Konformität gemäß Vorschrift

THORNTON
Konformität gemäß Vorschrift
Leading Pure Water Analytics
Konformität von Pharmawasser
gemäß weltweit geltender Pharmakopöen
Inhaltsverzeichnis
Seite
1.
Standards für Wasserreinheit
2.
Was ist USP?
3
2.1
Leitfähigkeit und Gesamtgehalt
organischen Kohlenstoffs (TOC) zur
Überwachung der Wasserreinheit:
3
3.
ziele der USP <645>
4
3.1
USP <645> Leitfähigkeit
4
3.1.1
Vorteile der Online-Prüfung
4
3.2
Temperatur und USP <645>
5
3.3
<645> Leitfähigkeitsmessung
5
3.3.1
Stufe 1
5
3.3.2
Stufen 2 und 3
6
3.4
Übersicht der Kalibrieranforderungen
gemäß USP <645>
6
3.5
Empfohlenes Kalibrierverfahren
7
3.5.1
Kalibrierung von Transmitter oder Messelektronik
7
3.5.2
Sensorkalibrierung
8
3.5.3
Häufig verwendete Methoden zur Verifizierung/
Kalibrierung der Zellkonstanten von Sensoren
8
Häufig verwendete Methode zur Verifizierung/
Kalibrierung des Temperaturfühlers im Sensor (RTD)
9
Kalibrierung der Zellkonstanten digitaler
Leitfähigkeitssensoren
9
3.5.6
Kalibrierhäufigkeit
9
4.
Temperatur und USP <1644>
10
5.
USP <643> Gesamtgehalt an
organischem Kohlenstoff (TOC)
11
Nachweis der Systemeignung
(System Suitability Test, SST)
11
5.1.1
Das SST-Verfahren
11
6.
Validierung der abschließenden
Spülung für Cleaning-in-place (CIP)
12
EP, JP, ChP, IP und weitere anforderungen
gemäß Pharmakopöen anforderungen
14
Konformität mit FDa 21 CFR Part 11 und
EC GMP anhang 11
17
8.1
Wann gilt 21 CFR Part 11?
17
8.2
Systemzugriff und Datenschutz
17
9.
METTLER TOLEDO Thornton Beiträge zur Normenentwicklung
18
3.5.4
3.5.5
5.1
7.
8.
2
METTLER TOLEDO
Konformität von Pharmawasser
3
Thornton wurde 1964 von Dr. Richard
Thornton (Professor am Massachusetts
Institute of Technology, MIT) gegründet
und gehört seit 2001 zur Division
Prozessanalytik von METTLER TOLEDO.
Das Unternehmen hat sich eine Stellung
als Marktführer durch innovative
Analysegeräte und Sensoren für Reinund Reinstwasseranwendungen erarbeitet,
die in zahlreichen Branchen Anwendung
finden: Pharmaindustrie, Biotechnologie,
Mikroelektronik und Stromerzeugung.
Mitarbeiter von METTLER TOLEDO Thornton
engagieren sich in den verschiedensten
wissenschaftlichen Organisationen wie z.B.
ASTM, ISPE, PDA, AIChE, SEMI und USP.
Schwerpunkte unserer umfangreichen Forschungen:
• Leitfähigkeit von Reinstwasser
• Reinstwasser mit hoher Temperatur
• TOC und Ozon (O3)
• Gelöster Sauerstoff und CO2
• Kalibrierung und Temperaturkompensation
ISM® bietet weitaus mehr
als nur eine Messung
Intelligent Sensor Management (ISM)
ist eine bewährte Technologie integriert
in einen Sensor, der ein stabiles
digitales Signal ausgibt, einzigartige
Werks- und aktuelle Kalibrierdaten
speichert und Voraussagen zum
Wartungsbedarf eines Sensors sowie
zu Kalibrierung oder Austausch liefert.
Standards für Wasserreinheit und USP
1. Standards für Wasserreinheit
Reinwasser (PW), hochgereinigtes Wasser
(HPW), Wasser für Injektionszwecke (WFI)
und Reindampf werden weltweit in Herstellungsprozessen der Pharmaindustrie eingesetzt.
Sowohl nationale als auch internationale
Behörden haben Qualitätsstandards für Wasser,
Reinwasser und andere Wasserqualitäten
aufgestellt. Dazu zählen:
United States Pharmacopeia (USP)
Europäisches Arzneibuch
(European Pharmacopeia, EP)
Japanese Pharmacopeia (JP)
Chinese Pharmacopeia (ChP)
Indian Pharmacopeia (IP)
2. Was ist USP?
Die USP (United States Pharmacopeia) ist eine regierungsunabhängige und offizielle öffentliche
Normierungsbehörde für alle verschreibungspflichtigen und rezeptfreien Arzneimittel, Kosmetika und
andere Produkte der Gesundheitsfürsorge, die in den USA hergestellt und verkauft werden. Die USP
legt ebenfalls weithin anerkannte Normen für Lebensmittelzutaten und Nahrungsergänzungsmittel
fest. Des Weiteren besteht ihre Aufgabe in der Vorgabe von Normen bezüglich Qualität, Reinheit,
Konzentration und Konsistenz dieser Produkte, die wichtig für die öffentliche Gesundheit sind.
USP-Standards werden weltweit in mehr als 130 Ländern anerkannt und umgesetzt. Diese Standards
tragen seit nahezu 200 Jahren zur Sicherung der öffentlichen Gesundheit auf der ganzen Welt bei.
2.1 Leitfähigkeit und Gesamtgehalt organischen Kohlenstoffs
(TOC) zur Überwachung der Wasserreinheit
Die Leitfähigkeit und der Gesamtgehalt organischen Kohlenstoffs (TOC) dienen zur Messung
von Verunreinigungen mit Ionen und organischen Verbindungen in Reinwasser, Wasser zu
Injektionszwecken (WFI) und Reindampfkondensaten. Mit den Kapiteln <645> Wasserleitfähigkeit
und <643> Gesamtgehalt organischen Kohlenstoffs der United States Pharmacopeia wurden
erstmals Prüfmethoden zur Anlagenverifizierung, Online-Prozesssteuerung und Freigabe von
Wasser für die Produktion eingeführt. USP-Spezifikationen führen weder zu einer Einschränkung
noch zu einer Unterbindung der Verwendung alternativer Techniken. Sie bieten eine Hilfestellung
bei der Qualifizierung dieser Analysesysteme, der Interpretation von Geräteergebnissen und legen
Normen für die Messgeräteausstattung fest, die zur Bestimmung von TOC- und Leitfähigkeitswerten
eingesetzt werden, wie z.B. der Nachweis der Systemeignung (System Suitability Test - SST),
Nachweisgrenzen, Auflösung und Kalibrieranforderungen für Sensoren und Transmitter oder
die Messelektronik.
Konformität von Pharmawasser METTLER TOLEDO
3
Ziele der USP <645>
3. ziele der USP <645>
1. Sicherstellung der Integrität bestehender Wasserqualität
2. Ersatz für veraltete nasschemische Analysemethoden
3. Quantifizierung von Prüfergebnissen
4. Förderung der Online-Prüfung
5. Reduzierung der erforderlichen Prüfhäufigkeit
6. Verbesserung der Zuverlässigkeit von Prüfungen
3.1 USP <645> Leitfähigkeit
Die Wasserqualitäten für pharmazeutische Zwecke umfassen Wasser für Injektionszwecke (Water For
Injection, WFI), hochgereinigtes Wasser (Highly Purified Water, HPW), Reinwasser (Purified Water, PW)
und Reindampf. Die meisten Pharmakopöen weltweit haben Vorgaben für die Herstellung dieser
Wasserqualitäten aufgestellt. In den USA sind die Vorschriften zur Leitfähigkeit in der US- Pharmakopöe
in Kapitel <645> niedergelegt, das mit den anderen, weltweit geltenden Pharmakopöen harmonisiert
ist. Leitfähigkeitsprüfungen sind gemäß USP eine der Anforderungen für Reinwasser, Wasser
für Injektionszwecke und Reindampfkondensate. Die USP <645> ist eine 3-stufige Prüfmethode,
die entweder Online- oder Offline-Prüfungen erfordert. In Stufe 1 erfolgen Online-Leitfähigkeitsprüfungen.
Die Stufen 2 und 3 umfassen Offline-Prüfungen. Im Dezember 2008 wurde die USP <645> zur
Förderung des Einsatzes von Online-Prüfungen geändert:
«Die Online-Leitfähigkeitsprüfung sind Messungen in Echtzeit. Sie bieten
Möglichkeiten der Prozesssteuerung, Entscheidungsfindung und Eingriffen.
Bei der Entnahme von Wasserproben für Offline-Leitfähigkeitsmessungen
ist auf besondere Sorgfalt zu achten. Die Probe könnte durch die
Probeentnahmemethode, den Probenbehälter und Umweltfaktoren wie
dem Kohlendioxidgehalt der Umgebungsluft und Dämpfe, die organische
Bestandteile enthalten, beeinträchtigt werden.»
3.1.1
Vorteile der Online-Prüfung
Online-Prüfungen bieten zahlreiche Vorteile. Ein wesentlicher Vorteil liegt darin, dass bei OnlinePrüfungen Fehler im Zusammenhang mit der Entnahme, der Handhabung und dem Transport
der Probe begrenzt bzw. ausgeschlossen werden. Außerdem ermöglichen Online-Prüfungen auch
bei kontinuierlicher Wasserproduktion und fortlaufendem Verbrauch die Messung von Daten in Echtzeit.
Sie lassen sich aufzeichnen und analysieren und liefern Prozessinformationen in Echtzeit sowie eine
lückenlose Protokollierung aller Daten zur Wasseraufbereitung. Online-Prüfungen bieten eine einfache,
kostengünstige Alternative zu Messungen mittels Offline-Prüfungen.
Einhaltung von Vorschriften
leicht gemacht
ISM vereinfacht die Einhaltung
behördlicher Vorschriften durch
Speicherung der Daten zur Kalibrierung
im Sensor. Das bedeutet weniger
handschriftlichen Protokollbedarf.
4
METTLER TOLEDO
Konformität von Pharmawasser
Ziele der USP <645>
3.2 Temperatur und USP <645>
Einer der wichtigsten Parameter bei der Erfassung von Änderungen in der Wasserqualität ist die
Temperatur. Sie hat einen maßgeblichen Einfluss auf Leitfähigkeitsmessungen von Wasserproben.
USP <645> beschreibt die Bedeutung der Temperatur wie folgt:
«Da die Temperatur einen erheblichen Einfluss auf Leitfähigkeitsmesswerte
von Wasserproben hat, insbesondere bei hohen und tiefen Temperaturen,
korrigieren viele Geräte automatisch den tatsächlichen Messwert und zeigen
einen theoretischen Wert an, der einer Temperatur von 25 °C entspricht.
In der Regel geschieht dies durch den Einsatz von Temperaturfühlern, die
in den Leitfähigkeitssensor eingebaut sind sowie mithilfe eines algorithmus
im Geräte-Messkreis. Dieser algorithmus zur Temperaturkompensation ist
möglicherweise nicht genau genug. Bei den mit dieser Methode gemessenen
Leitfähigkeitswerten handelt es sich um nicht-temperaturkompensierte Messungen.»
Anders ausgedrückt erfordert USP <645> aufgrund der unzureichenden Vergleichbarkeit
der Algorithmen für die Temperaturkompensation verschiedener Hersteller nicht-temperaturkompensierte
Leitfähigkeitsmessungen. Geräte von METTLER TOLEDO Thornton protokollieren sowohl nicht
kompensierte als auch kompensierte Messungen unter Verwendung desselben Transmitters
und Sensors.
3.3 <645> Leitfähigkeitsmessung
3.3.1
Stufe 1
Stufe 1 befasst sich mit der Online-Messung.
Es werden die Online-Temperatur und die nicht-temperaturkompensierte Leitfähigkeit gemessen.
Der gemessene Temperaturwert wird auf das nächste 5 °C-Intervall abgerundet, und der berichtigte
Temperaturwert ist der untenstehenden Tabelle zu entnehmen. Wenn die gemessene Leitfähigkeit
kleiner als der in dieser Tabelle angegebene Grenzwert ist, entspricht das Wasser den Anforderungen
gemäß <645>.
Stufe 1: anforderungen an Temperatur und Leitfähigkeit
Temperatur
(°C)
Maximale Leitfähigkeit
(µS/cm)
Temperatur
(°C)
Maximale Leitfähigkeit
(µS/cm)
0
0,6
55
2,1
5
0,8
60
2,2
10
0,9
65
2,4
15
1,0
70
2,5
20
1,1
75
2,7
25
1,3
80
2,7
30
1,4
85
2,7
35
1,5
90
2,7
40
1,7
95
2,9
45
1,8
100
3.1
50
1,9
Konformität von Pharmawasser METTLER TOLEDO
5
Ziele der USP <645>
3.3.2
Stufen 2 und 3
Die Anforderungen an Offline-Prüfungen sind unterschiedlicher Natur. Die Ermittlung der Ergebnisse
kann gewisse Schwierigkeiten mit sich bringen. In den beiden Stufen 2 und 3 wird die Probe zunächst
gerührt (um die Wasserprobe mit CO2 aus der Umgebungsluft ins Gleichgewicht zu bringen).
Die Temperatur wird auf 25 ° ± 1 °C eingestellt. Wenn die Leitfähigkeit weniger als 2,1 μS/cm beträgt,
entspricht das Wasser den Anforderungen gemäß <645>.
Liegt die Probe über 2,1 μS/cm, geht der Anwender zu Stufe 3 über. In Stufe 3 wird die Probentemperatur
von 25 °C ± 1 °C beibehalten. Der Wasserprobe wird gesättigte KCl-Lösung zugesetzt und der pH-Wert
auf 0,1 pH genau gemessen. Wenn der Messwert für die Leitfähigkeit aus Stufe 2 nicht über dem
Referenzwert für die Leitfähigkeit bei einem gegebenen pH-Wert liegt (siehe Tabelle 2 in USP <645>),
entspricht er den Anforderungen gemäß <645>. Wenn die gemessene Leitfähigkeit über diesem Wert
liegt oder sich der pH-Wert außerhalb eines Bereichs von 5,0 - 7,0 befindet, entspricht das Wasser
nicht den Anforderungen für die Leitfähigkeit gemäß <645>.
3.4 Übersicht der Kalibrieranforderungen gemäß USP <645>
Die Leitfähigkeit von Wasser ist unter Verwendung kalibrierter Geräte exakt zu messen. USP <645>
enthält Kalibrieranforderungen für Transmitter, Messelektronik und Sensor. Die Anforderungen für
Transmitter oder Messelektronik (für digitale Sensoren) umfassen:
• Der Messkreis für die Temperaturmessung ist geprüft/verifiziert.
• Protokollierung der nicht-kompensierten Leitfähigkeit oder
des Widerstands.
• Anzeigenauflösung von 0,1 μS/cm. Eine Auflösung von
1,0 μS/cm ist nicht ausreichend.
• Leistungsverifizierung auf ± 0,1 µS/cm durch Austausch
des Sensors gegen einen Widerstand mit rückverfolgbarer
Genauigkeit (± 0,1 %). Zum Beispiel: 50 kΩ Widerstand mit
0,1 cm-1 Zellkonstante muss anzeigen: 2,0 ± 0,1 μS/cm.
anforderungen an Transmitter und Transmitter von METTLER TOLEDO Thornton
USP-Spezifikation
Widerstände entsprechen mit maximal
0,1 % Abweichung dem angegebenen
Wert, rückführbar gemäß NIST oder
anderen nationalen Behörden
Gerätegenauigkeit ohne Sensor bei
1,3 μS/cm ist ± 0,1 μS/cm
Geräteanzeige
Auflösung von 0,1 μS/cm
Muss nicht-temperaturkompensierte
Leitfähigkeit oder Widerstand protokollieren
6
METTLER TOLEDO
Konformität von Pharmawasser
M800 (ISM®)
M300 (ISM®)
M300 (Analog)
0,05 % - 0,1 % NIST rückführbar
± 0,004 μS/cm (± 0,3 % des aktuellen Messwerts)
0,001 μS/cm
Protokolliert nicht-temperaturkompensierte
und kompensierte Leitfähigkeit oder Widerstand
Ziele der USP <645>
Die USP <645> Kalibrieranforderungen für Leitfähigkeitssensoren umfassen:
• Temperaturgenauigkeit von ± 2 °C.
• Die Zellkonstante ist auf ± 2 % genau bestimmt.
• Kalibrieren Sie den Sensor in einer Lösung mit bekannter Leitfähigkeit
(von NIST, dem chemischen Zulieferer usw.).
• Kalibrieren Sie den Sensor in einer Lösung, die mit einer spezifischen
Leitfähigkeit hergestellt ist (ASTM D1125 Standard oder Reinstwasser).
• Kalibrieren Sie den Sensor gegen einen anderen kalibrierten Sensor,
in der Regel vom gleichen Hersteller.
3.5 Empfohlenes Kalibrierverfahren
Ein vollständiges Messsystem besteht üblicherweise aus folgenden Komponenten: der Messelektronik
oder dem Transmitter, der üblicherweise den Messkreis, den Sensor und das Anschlusskabel für
den Sensor am Transmitter enthält. Ein kalibriertes System ergibt sich aus der kompletten Kalibrierung
folgender Parameter:
1. Der Messelektronik oder dem Temperaturmesskreis
2. Der Widerstandsschaltung der Messelektronik
3. Dem Temperaturelement des Sensors
4. Der Zellkonstanten des Sensors
UniCond® Kalibrator
anforderungen an Sensoren und Sensoren von METTLER TOLEDO Thornton
USP-Spezifikation
Unsicherheit der Zellkonstanten: ± 2 %
unter Verwendung einer Referenzlösung
(z.B. ASTM D1125 oder andere
Referenzlösung)
UniCond® Sensoren
Unsicherheit der Zellkonstanten ± 1 %
Kalibrierung rückführbar gemäß ASTM D1125, D5391
und Reinstwasser
Temperaturgenauigkeit: ± 2 °C
3.5.1
analoge Sensoren
± 0,1 °C bei 25 °C
Temperatur rückführbar gemäß NIST
Kalibrierung von Transmitter oder Messelektronik
Nach der Kalibrierung von Transmitter oder Messelektronik ist es wichtig,
alle Widerstandsbereiche und den internen Messkreis zu überprüfen und
zu kalibrieren. Dies erfolgt in der Regel mithilfe einer Widerstandsdekade
oder eines Kalibriergeräts des Herstellers. In diesen Geräten werden
rückführbare Widerstände verwendet, um Temperatur und Leitfähigkeit
zu simulieren. Die gemessene Temperatur und Leitfähigkeit werden dann
mit der rückführbaren Temperatur und dem Widerstand verglichen.
Anschließend werden gegebenenfalls Anpassungen zur Kalibrierung des
elektronischen Schaltkreises vorgenommen.
Rückführbarkeit der
Transmitter
Konformität von Pharmawasser METTLER TOLEDO
7
Ziele der USP <645>
3.5.2
Sensorkalibrierung
Zellkonstante: Obwohl eine Sensor-Zellkonstante einen Nennwert
von z.B. 0,1 cm-1 aufweisen kann, wird die präzise Zellkonstante
üblicherweise individuell kalibriert, um eine höhere Genauigkeit zu
erzielen. Dazu wird eine bekannte Lösung im Vergleich zu einem
anderen kalibrierten Messsystem verwendet. Werksseitige Kalibrierungen
der Zellkonstanten sind zertifiziert und rückführbar auf einen ASTMStandard, wohingegen die Temperatur gemäß NIST rückführbar ist.
Thornton Leitfähigkeitssensor mit
zellkonstante 0,1 cm-1
Rückführbarkeit der Sensoren
Darstellung der Zellkonstanten
1 cm
zellkonstante =
der Leitfähigkeit
A
1 cm
3.5.3
d
0,1 cm
Kleinere innere
Elektrode 0,1 cm-1
Länge
Bereich
=
0,1 cm
1 cm2
= 0,1 cm-1
Länge – Abstand zwischen den Elektroden
Bereich – effektive Querschnittsfläche der
Flüssigkeit zwischen den Elektroden
Häufig verwendete Methoden zur Verifizierung/Kalibrierung der zellkonstanten von Sensoren
1 cm
A
Die Kalibrierung der Zellkonstanten eines Sensors kann durch die verschiedensten Methoden erfolgen.
1 cm
d
0,01 cm
1. Überprüfung oder Kalibrierung des Sensors gegen einen anderen kalibrierten Sensor.
2. Überprüfung oder Kalibrierung des Sensors in einer Lösung mit bekannter Leitfähigkeit.
Leitfähigkeitslösungen für diesen Verwendungszweck können entweder käuflich erworben oder
mit einem spezifischen Leitfähigkeitswert unter Verwendung von ASTM-Standardmethoden oder
Reinstwasser vorbereitet werden.
Bei der Kalibrierung der Zellkonstanten des Sensors ist ein kalibrierter Transmitter und ein Kabel
gleicher Länge zu verwenden.
Einfache Sensorhandhabung
ISM®-Sensoren sind vorkalibriert
und zeichnen sich durch fehlerfreien
Betrieb mit einfacher Plug and
Measure-Funktionalität aus.
8
METTLER TOLEDO
Konformität von Pharmawasser
Ziele der USP <645>
3.5.4
Häufig verwendete Methode zur Verifizierung/Kalibrierung des Temperaturfühlers (RTD) im Sensor
Bei der Temperaturkalibrierung wird üblicherweise die gemessene Temperatur mit einer
Referenztemperatur verglichen. Bei der Überprüfung und Kalibrierung der Temperatur ist ein
kalibrierter Transmitter oder eine Messelektronik und ein Kabel gleicher Länge zu verwenden.
Das Temperaturbezugssystem muss sich in derselben Flüssigkeit und demselben Behälter befinden.
3.5.5
Kalibrierung der zellkonstanten digitaler Leitfähigkeitssensoren
Bei den fortschrittlichen UniCond®-Leitfähigkeits-/Widerstandssensoren ist der Messkreis im Sensor
bereits voll integriert. Sensor und Messkreis sind untrennbar miteinander verbunden und bereits im
Werk als ganzes System vorkalibriert. Es gibt also nur noch eine einzige Fehlergrenze, ganz wie bei
herkömmlichen analogen Einzelsensoren. Der digitale Transmitter ist in diesem Fall nicht Bestandteil
des Messkreises und stellt daher auch keine Fehlerquelle dar.
Die Konformität gemäß USP <645> erfordert sowohl eine Kalibrierung der Sensor-Zellkonstanten als
auch des Messkreises. Der Messkreis ist rückführbar gemäß NIST und die Zellkonstante gemäß ASTM.
Der Messkreis eines UniCond®-Sensors wird vor der Montage kalibriert.
Bei UniCond®-Sensoren ist der Messkreis direkt in den Sensor eingebaut und befindet sich nicht
im Transmitter. Das UniCond®- Kalibriermodul eignet sich hervorragend zur Kalibrierung eines im
Prozess integrierten Messkreises.
3.5.6
Kalibrierhäufigkeit
Die Prüfrichtlinien gemäß USP und gute Metrologie-Praktiken schreiben eine regelmäßige Kalibrierung
vor. Die meisten Pharmakopöen, einschließlich der USP, geben jedoch nicht vor, wie häufig diese
Kalibrierung stattfinden muss. Dies wird den Empfehlungen der einzelnen Hersteller überlassen.
Industrienormen legen üblicherweise die Durchführung jährlicher Kalibrierungen nahe.
UniCond® Sensor für hygienische
Anwendungen
Konformität von Pharmawasser METTLER TOLEDO
9
Temperatur und USP <1644>
4. Temperatur und USP <1644>
Kapitel <1644> wurde unlängst von der USP veröffentlicht. Das Kapitel liefert eine technische
Anleitung für Anwender in der Pharmaindustrie zu Theorie, Betrieb, Kalibrierung und Wartung
von Leitfähigkeitsmesssystemen. Ein zu berücksichtigender Aspekt des Kapitels betrifft die Diskussion
um den Einsatz der Temperaturkompensation bei der Überwachung von Pharmawassersystemen.
USP <1644> empfiehlt die Temperaturkompensation an allen Messstellen mit Ausnahme derer,
die gemäß USP <645> betrieben werden. USP <645> schreibt für Messstellen, die der Prüfung/
Dokumentation dienen, die Messung der Leitfähigkeit von Wasser für Injektionszwecke (WFI)
und Reinwasser (PW) ohne Temperaturkompensation vor. Üblicherweise befinden sich diese im
Rücklauf zum Tank nach der letzten Entnahmestelle. Die Anforderungen der Europäischen Pharmakopöe
(EP) entsprechen USP <645>, erlauben jedoch die Temperaturkompensation an allen Messstellen
nach entsprechender Validierung.
4.1 Warum müssen Sie eine Leitfähigkeitsmessung mit
Temperaturkompensation durchführen?
Die Antwort: Um den Prozess zu steuern. Die Leitfähigkeitsmessung wird durch die Wassertemperatur
beeinflusst. Die Temperaturkompensation beseitigt diesen Einfluss auf die Messung und liefert einen
festen Schwellenwert für Steuerung und Alarme. Eine Temperatur von 25 °C ist in der Pharmaindustrie
weltweit standardmäßig als Referenztemperatur festgelegt. Mit der Kompensation von Leitfähigkeitsmessungen in Reinwasser und Reinstwasser auf diese Referenztemperatur unterliegt das gesamte
Wassersystem vollständig der Prozesssteuerung.
Die Transmitter von METTLER TOLEDO Thornton sind flexibel. Sie liefern an ein und derselben Messstelle
die Werte für temperaturkompensierte Leitfähigkeit, nicht-temperaturkompensierte Leitfähigkeit
und Temperatur. Das bedeutet, dass die Messstelle zur Prüfung/Dokumentation im Rücklauf nicht
nur die nicht-temperaturkompensierte Leitfähigkeit und Temperatur von WFI und PW aufzeichnet,
sondern mithilfe der temperaturkompensierten Messwerte gleichzeitig der Systemüberwachung dient.
Unsere Transmitter verfügen über eine einzigartige Funktion, nämlich einen Sollwert für USP-Alarm.
Das erleichtert die Einhaltung der Konformität gemäß USP <645> und USP <644> erheblich.
M800 Transmitter und UniCond®
Sensor für hygienische Anwendungen
10
METTLER TOLEDO
Konformität von Pharmawasser
USP <643> Gesamtgehalt organischen Kohlenstoffs
5. USP <643> Gesamtgehalt organischen
Kohlenstoffs
Beim Gesamtgehalt organischen Kohlenstoffs werden organische Verunreinigungen im
Pharmawasser anhand des Gehalts an Kohlenstoff gemessen. Organische Moleküle werden
in das Wasser eingebracht. Sie stammen aus dem Rohwasser, aus Werkstoffen der Aufreinigungsund Verteilsysteme und den sich im System bildenden Biofilmen.
Es stehen zahlreiche zulässige Methoden zur TOC-Messung zur Verfügung. USP Kapitel <643>
bevorzugt keine Methode im Vergleich zu einer anderen, noch schränkt es Methoden ein, sondern
bietet Hilfestellung bei der Qualifizierung der Technologien und gibt an, wie deren Ergebnisse für
den Einsatz zur Grenzwertermittlung zu interpretieren sind. Alle Methoden müssen unterscheiden
können zwischen anorganischem Kohlenstoff, der im Wasser aus Quellen wie etwa gelöstem CO2
und Bikarbonat stammt und CO2, das bei der Oxidation organischer Moleküle entsteht.
USP <643> gibt folgende Abnahmekriterien vor, um die Zulässigkeit eines TOC-Messgeräts zu bestimmen:
1. Nachweisgrenze von <0,05 mg Kohlenstoff/Liter bzw. 50 ppb TOC
2. Muss in Übereinstimmung mit den Empfehlungen des Herstellers kalibriert sein
3. Muss zwischen anorganischem Kohlenstoff, d.h. CO2, HCO3 , und CO2, das durch Oxidation
organischer Moleküle entsteht, unterscheiden können
4. Muss in regelmäßigen Abständen einen Nachweis der Systemeignung
(System Suitability Test, SST) bestehen
5.1 Nachweis der Systemeignung (System Suitability Test, SST)
Da organischer Kohlenstoff in den unterschiedlichsten Formen in der Natur und auch in der
Wasseraufbereitung vorkommt, liegen im Probenwasser die unterschiedlichsten Oxidationsstufen
und chemischen Erscheinungsformen vor. Zweck des Nachweises der Systemeignung ist die Prüfung
des TOC-Messgeräts. Dabei wird geprüft, ob es gleichermaßen auf die zwei verschiedenen organischen
Verbindungen reagiert, die es messen soll. USP <643> gibt in diesem Fall als chemische Verbindung
Saccharose und p-Benzochinon an. Aufgrund ihres unterschiedlichen chemischen Aufbaus eignen
sich Saccharose und p-Benzochinon hervorragend zur Prüfung der bindungsbrechenden und
oxidativen Eigenschaften der TOC-Messtechnik. USP <643> schreibt einen regelmäßigen Nachweis
der Systemeignung (SST) mit einem kalibrierten Gerät vor.
5.2 Das SST-Verfahren
1. Messung des TOC-Werts von Wasser, das zur Vorbereitung dieser Lösungen eingesetzt wird, Rw
(Rw darf nicht über 0,1 mg C/Liter (100 ppb) liegen)
2. Messung eines TOC-Werts von 0,50 mg C/Liter
(500 ppb C als Saccharose), Rs
3. Messung des TOC-Werts von 0,50 mg C/Liter
(500 ppb C als p-Benzochinon), Rss
4. Response muss zwischen 85 und 115 % liegen
Response = 100 x
(
Rss - Rw
Rs - Rw
)
Analyzer 5000TOCi
Konformität von Pharmawasser METTLER TOLEDO
11
Validierung der abschließenden Spülung
6. Validierung der abschließenden Spülung
für Cleaning-in-place (CIP)
Die Herausforderung: Die Qualität des Wassers für die abschließende Spülung muss exakt der Qualität
des in der Produktion verwendeten Wassers entsprechen. Der Anwender muss die abschließende
Spülung validieren und das System möglichst rasch wieder in die Produktion einbinden. Die Richtlinie
zum Reinigen und Spülen schreibt vor, dass die abschließende Spülung für Anlagen, Behälter,
Verschlüsse und Gefäße mit derselben Wasserqualität zu erfolgen hat, wie sie in der letzten Stufe bei
der Produktion pharmazeutischer Wirkstoffe oder Trägersubstanzen für Medizinprodukte eingesetzt wird.
Die Validierung der abschließenden Spülung für CIP stellte einen erheblichen Engpass für
Pharmaunternehmen dar, die mit Offline-Prüfung arbeiten. Wenn die abschließende Spülung nicht
vor Ort, sondern in einem Labor validiert wird, kann dies zu Verzögerungen im Produktionszyklus
führen. In vielen Pharmaunternehmen besteht keine Klarheit bezüglich der Anforderungen beim
Spülen. Daher wird dann entweder gar nicht geprüft oder einfach mehrfach gespült, was eine
Verschwendung des teuren und hochwertigen Pharmawassers bedeutet. Nachfolgend sind die
Richtlinien für die abschließende CIP-Spülung aufgeführt und die Vorgaben gemäß Pharmakopöen
für Wasser für Injektionszwecke (WFI) und Reinwasser (PW). Die Richtlinien für die Reinigung
beschränken sich allein auf die abschließende Spülung und nicht die bis dahin erfolgten
Reinigungsschritte. Die Validierung bezieht sich also auf die Wasserqualität bei der abschließenden
Spülung, nicht jedoch auf den CIP-Prozess.
Der 450TOC-Analyzer von METTLER TOLEDO Thornton ist ein tragbares Gerät zur gleichzeitigen
Überwachung von TOC und Leitfähigkeit. Er stellt sicher, dass die abschließende Spülung den
Vorgaben gemäß Pharmakopöen für Wasser für Injektionszwecke WFI und PW erfolgt.
ziele des anwenders für CIP:
• Überwachung der Wasserqualität während der abschließenden
Spülung, um die Qualität zu verifizieren
• Prüfung der Qualität vor dem Einbringen in die Produktion
• System möglichst rasch wieder in die Produktion einbinden
Warum ein tragbares Gerät für die TOC-Messung?
• Gleichzeitige Prüfung von TOC und Leitfähigkeit
• Ergebnisse bereits nach wenigen Sekunden, nicht erst nach Stunden
• Eliminieren von Fehlern bei Handproben
• Stillstandzeiten minimieren durch Validierung direkt vor Ort
TOC
C
Testen der Gefäße für abschließende
CIP-Spülung
12
METTLER TOLEDO
Konformität von Pharmawasser
Validierung der abschließenden Spülung
anleitung für die abschließende CIP-Spülung
Reinigung/Spülung von anlagen,
Behältern, Verschlüssen
Produkt
Mindestanforderung an die
Wasserqualität
API
Gleiche Wasserqualität,
wie bei der Herstellung der API
Abschließende Spülung einschließlich
CIP von Anlagen, Behältern und
Verschlüssen, falls zutreffend
Pharmazeutische
Produkte – nicht
steril
Entweder ist Reinwasser oder Wasser
der gleichen Wasserqualität wie zur
Herstellung von Medizinprodukten
zu verwenden. Bei höherer Qualität
in jedem Fall Reinwasser
Erste Spülung einschließlich CIP von
Anlagen, Behältern und Verschlüssen,
falls zutreffend
Sterile Produkte
Reinwasser
Abschließende Spülung einschließlich
CIP von Anlagen, Behältern und
Verschlüssen, falls zutreffend
Sterile,
nicht-parenterale
Produkte
Entweder ist Reinwasser oder Wasser
der gleichen Wasserqualität wie
zur Herstellung von Medizinprodukten
zu verwenden. Bei höherer Qualität
in jedem Fall Reinwasser
Abschließende Spülung einschließlich
CIP von Anlagen, Behältern und
Verschlüssen, falls zutreffend
Sterile, parenterale
Produkte
WFI
Abschließende Spülung
Richtlinien gemäß Pharmakopöe für WFI und PW
Herstellungsverfahren
Wasser für
Injektionszwecke (WFI)
Reinwasser
(PW)
Herstellungsverfahren
Destillation
Geeignetes Verfahren
US, EU, Japan, WHO
Trinkwasser
US, EU, Japan, WHO
Trinkwasser
Aerobe Keime (KBE/100 ml)2
10
NA
Aerobe Keime (KBE/ml)
NA
100
1,3 (Stufe 3) bei 25 °C
1,3 (Stufe 3) bei 25 °C
EP 5,1 (Stufe 1)
TOC (mg/l)
0,5
0,5
Bakterielle Endotoxine (EU/ml)
0,25
NA
Nitrate (ppm) – nur EP
0,2
0,2
Bakterielle Endotoxine (EU/ml)
NA
< 0,1 ml 0,02 KMnO4
Wasserquelle
2
Leitfähigkeit (μS/cm bei 25 °C)
4
Tragbarer 450TOC-Analyzer
Konformität von Pharmawasser METTLER TOLEDO
13
Globale Anforderungen gemäß Pharmakopöe
7. EP, JP, ChP, IP und weitere anforderungen
gemäß Pharmakopöen
Ziel der länderspezifischen Pharmakopöe ist ein gesetzliches Kompendium* an durchsetzbaren
Standards zu Herkunft, Reinheit und Konzentration eines Produkts, d.h. seiner Qualität, zu schaffen.
Wenn Produkte in einem Land vermarktet werden sollen, ist die Einhaltung des in dem Land geltenden
Kompendiums erforderlich. Weltweit existieren mehr als 40 Kompendien, von denen ein Großteil
in mehreren Ländern durchsetzbar ist. Hieraus ergibt sich für Sie als Hersteller von Produkten,
die in mehreren Ländern vertrieben werden sollen, die Notwendigkeit, Kompendien zahlreicher
Länder einhalten zu müssen.
Die USP hat über die letzten zwei Jahrzehnte im Rahmen der Pharmacopeia Discussion Group
(PDG) eng mit der europäischen Pharmakopöe (EP) und der japanischen Pharmakopöe (JP)
zusammengearbeitet. Diese Gruppe strebt eine «Harmonisierung» der Monographien und
allgemeinen Kapitel an. Harmonisierung wird in diesem Sinne wie folgt definiert: «Ein allgemeines
Pharmakopöe-Kapitel oder sonstiges Pharmakopöe-Dokument gilt als harmonisiert, wenn eine
pharmazeutische Substanz oder ein pharmazeutisches Produkt gemäß den harmonisierten Verfahren
mit vergleichbaren Ergebnissen geprüft wurde und dabei dieselben Akzeptanz-/AblehnungsEntscheidungen getroffen wurden». Harmonisierung zielt darauf ab, einheitliche Spezifikationen,
Prüfungen/Verfahren und Abnahmekriterien für pharmazeutische Substanzen und Arzneimittel zu
entwickeln. Die Vorteile für die Pharmaindustrie liegen in der Schaffung einheitlicher Prüfreihen
und der Vermeidung vieler unterschiedlicher Prüfungen, sodass eine Prüfreihe die Anforderungen
jedes Landes bezüglich Herkunft, Reinheit und Konzentration erfüllt und gleichzeitig kostspielige
Prüfungen reduziert und vereinfacht werden.
Bei der Harmonisierung handelt es sich um einen fortlaufenden Prozess. Die Anwendung auf
Pharmawasser wird bereits seit dem Jahr 2000 bearbeitet. Die Bemühungen zur Harmonisierung
von Pharmawasser wurden primär im Bereich Reinwasser und Wasser zu Injektionszwecken
unternommen, den häufigsten Wasserformen in der Herstellung von Pharmazeutika. Da diese
Wasserqualitäten bei jedem pharmazeutischen Hersteller produziert und verwendet werden,
ist die Industrie ganz besonders daran interessiert, harmonisierte Prüfungen für Reinwasser und
Wasser zu Injektionszwecken zu unterstützen. Die USP bemüht sich seit 1996 darum, veraltete
nasschemische Prüfverfahren durch Prüfungen der Grenzwerte für Leitfähigkeit und TOC-Gehalt
zu ersetzen, die mit entsprechenden Gerätespezifikationen einhergehen. Die EP begann im Jahr
2000 mit der Einführung ähnlicher Prüfungen von Leitfähigkeit und TOC-Gehalt, die jedoch nicht
identisch mit denen der USP sind. Ende 2000 führte auch die JP ähnliche Prüfungen ein.
In einzelnen Details mögen sich die Pharmakopöen zwar unterscheiden, doch die «3 großen»
Pharmakopöen haben sich von einer vollkommen fehlenden Harmonisierung in den 90er-Jahren
zu einem sehr hohen Harmonisierungsgrad weiterentwickelt. So sind zum Beispiel die chemischen
(Leitfähigkeit und TOC) und mikrobiellen Reinheitsprüfungen für WFI vollständig harmonisiert,
wenn auch die zulässigen Produktionsverfahren variieren. Andererseits sind die zulässigen
Verfahren für die Produktion von Reinwasser über die drei Regionen hinweg einheitlich, selbst wenn
die Leitfähigkeitsgrenzen gemäß EP höher sind als die Leitfähigkeitsgrenzen gemäß USP und JP.
14
METTLER TOLEDO
Konformität von Pharmawasser
Globale Anforderungen gemäß Pharmakopöe
Da die industrielle Fertigung einen zunehmend globalen Charakter annimmt, gewinnen andere
Pharmakopöen, wie z.B. die indische (IP) und chinesische (ChP), immer mehr an Bedeutung.
Die Pharmakopöen dieser Länder sind zwar keine offiziellen Mitglieder des PDG, folgen jedoch dem
eingeschlagenen Weg der anderen Pharmakopöen. Diese und andere Pharmakopöen übernehmen
dieselben Reinheitsstandards für Chemikalien, wie sie in der Vergangenheit und auch heute noch von der
USP vorgegeben werden. Obwohl einige chemische Prüfungen weiterhin gelten, bleiben Leitfähigkeit und
TOC die primären Indikatoren für chemische Reinheit und die Prozesssteuerung von Wassersystemen.
*Die hier beschriebenen Prüfungen oder Spezifikationen gelten vorbehaltlich von Änderungen. Aktuell geltende Spezifikationen
entnehmen Sie bitte den entsprechenden Pharmakopöen.
Reinwasser und Wasser für Injektionszwecke
Merkmal
Quellwasser für PW
und WFI
USP
EP
JP
ChP
IP
US, EU,
Wasser zum
Japan,
menschlichen
WHO
Verbrauch
Trinkwasser
JP Spezifikation
für Wasser
Trinkwasser
oder Reinwasser
Trinkwasser
oder
Reinwasser
Geeignetes
Verfahren
Destillation,
Ionenaustausch,
Ultrafiltration
oder eine
Kombination
daraus
Destillation,
Destillation,
Ionenaustausch Ionenaustausch
oder geeignetes oder geeignetes
Verfahren
Verfahren
Reinwasser
Herstellungsverfahren
Aerobe Keime (KBE/ml)
Leitfähigkeit
(μS/cm bei 25 °C)
TOC (mg/l)
Geeignetes
Verfahren
100
100
100
100
100
1,3 (Stufe
3)
5,1 (Stufe 1)
1,3 Online oder
2,1 Offline
5,1 (Stufe 1)
1,3 (Stufe 3)
0,5
0,5 (optional)
0,5 (0,3 für
Steuerung)
0,5
0,5
0,2
Erforderlich
Nitrate (ppm)
0,2
Säure/Base
Erforderlich
Ammonium (ppm)
Oxidierbare Substanzen
0,2
Erforderlich
Erforderlich
Wasser für Injektionszwecke
Herstellungsverfahren
Destillation
oder
geeignetes
Verfahren
Destillation
Destillation oder
Umkehrosmose
mit Ultrafiltration,
aus Reinwasser
Destillation
Destillation
10
10
10
10
10
1,3 (Stufe
3)
1,3 (Stufe 3)
1,3 Online oder
2,1 Offline
1,3 (Stufe 3)
1,3 (Stufe 3)
TOC (mg/l)
0,5
0,5
0,5 (0,3 für
Steuerung)
0,5
0,5
Bakterielle Endotoxine
(EU/ml)
0,25
0,25
0,25
0,25
0,25
0,2
Erforderlich
Aerobe Keime (KBE/100 ml)
Leitfähigkeit
(μS/cm bei 25 °C)
Nitrate (ppm)
0,2
Schwermetalle
Erforderlich
Säure/Base
Erforderlich
* Grau unterlegte Felder – keine
Prüfung erforderlich
Ammonium (ppm)
0,2
Konformität von Pharmawasser METTLER TOLEDO
15
Globale Anforderungen gemäß Pharmakopöe
Pharmakopöe Kalibrier- und Prüfanforderungen für Leitfähigkeit
LEITFÄHIGKEITSELEKTRONIK (WIDERSTANDSMESSUNG)
• Kalibrierung erforderlich, Frequenz nicht angegeben, bestimmt durch Benutzer, jährliche Kalibrierung zulässig.
• Der Messkreis für die Temperaturmessung ist zu prüfen.
• Gerät protokolliert die nicht kompensierte Leitfähigkeit bzw. den Widerstand.
• Angezeigte Auflösung mindestens 0,1 µS/cm. Eine Auflösung von 1,0 µS/cm ist nicht ausreichend.
• Leistungsverifizierung auf ± 0,1 µS/cm durch Austausch des Sensors gegen einen Widerstand mit rückverfolgbarer
Genauigkeit (± 0,1 %). Zum Beispiel: 50 kΩ Widerstand mit 0,1 cm-1 Zellkonstante muss 2,0 ± 0,1 μS/cm
anzeigen.
LEITFÄHIGKEITSSENSOR
• Zellkonstante auf ± 2 % bekannt.
• Kalibrieren Sie den Sensor in einer Lösung mit bekannter Leitfähigkeit
(von NIST oder einer zertifizierten Lösung).
• Kalibrieren Sie den Sensor in einer Lösung, die mit einer spezifischen Leitfähigkeit hergestellt ist
(ASTM D1125 Rein- oder Reinstwasser).
• Kalibrieren Sie den Sensor gegen einen anderen kalibrierten Sensor – wird inline oder im Labor
vorgenommen bzw. Rücksendung an den Hersteller.
• Temperaturgenauigkeit von ± 2 °C.
Pharmakopöe Kalibrierung und Anforderungen für TOC
TOC-aNFORDERUNGEN
• Gerät muss eine Nachweisgrenze von 0,050 mg C/Liter (50 ppb TOC) aufweisen.
• Kalibrieren Sie entsprechend der Empfehlungen des Herstellers.
• Muss anorganischen Kohlenstoff, z.B. CO2, HCO3 von organischem Kohlenstoff unterscheiden können.
• Muss regelmäßig dem Nachweis der Systemeignung (System Suitability Test, SST) standhalten.
NaCHWEIS DER SYSTEMEIGNUNG (SST)
• Messung des TOC-Wertes von Wasser, das zur Vorbereitung dieser Lösungen verwendet wird, Rw.
Darf 100 ppb nicht überschreiten.
• Messung des TOC-Wertes von Lösungen, die mit einer Konzentration von 0,50 mg Kohlenstoff/Liter vorbereitet
werden (als Saccharose), RS.
• Messung des TOC-Wertes von Lösungen, die mit einer Konzentration von 0,50 mg Kohlenstoff/Liter vorbereitet
werden (als p-Benzochinon), RSS.
• Die zulässige Prüfhäufigkeit entspricht dem UV-Lampenwechsel.
• Response muss zwischen 85 und 115 % liegen.
Response = 100 x
16
METTLER TOLEDO
Konformität von Pharmawasser
(
Rss - Rw
Rs - Rw
)
21 CFR Part 11 und EC GMP Anhang 11
8. Konformität mit FDA 21 CFR Part 11
und EC GMP Anhang 11
Im Jahr 1997 veröffentlichte die FDA die Richtlinie 21 CFR Part 11 mit Kriterien bezüglich der Handhabung
von elektronischen Aufzeichnungen an Stelle von Papieraufzeichnungen in der Absicht, einen möglichst
umfassenden Gebrauch elektronischer Technologie zuzulassen und gleichzeitig die Anforderungen gemäß
FDA einzuhalten. Nach dem Inkrafttreten von Part 11 kam es bezüglich möglicher falscher Auslegungen
der Richtlinien zu vielen Diskussionen innerhalb der Behörde und in der Pharmaindustrie. Aufgrund der
herrschenden Unklarheit entschloss sich die FDA zu einer gründlichen Überprüfung und Klarstellung der
Richtlinie 21 CFR Part 11. Im Jahr 2003 veröffentlichte die FDA eine «Guidance for Industry»:
«Im Rahmen der eng gefassten Auslegung des Geltungsbereichs von Part 11
hinsichtlich der Aufzeichnungen, die vorschriftsgemäß aufzubewahren oder an die
FDA zu senden sind, für den Fall, dass elektronische Aufzeichnungen anstelle von
Papieraufzeichnungen erstellt werden, trifft Part 11 zu. Verwenden Einzelpersonen
Computer, um von elektronischen Aufzeichnungen Papierausdrucke zu erstellen, und
entsprechen diese Papierausdrucke allen Anforderungen der anwendbaren Regeln,
und arbeiten Einzelpersonen mit diesen Ausdrucken, um regulierte Tätigkeiten
auszuführen, betrachtet die FDA diese Einzelpersonen nicht als solche, die «... elektronische Aufzeichnungen anstelle von Papieraufzeichnungen verwenden ...».
8.1 Wann gilt 21 CFR Part 11?
Die Richtlinien gelten ausschließlich für Geräte, die Messdaten speichern. Daher gelten sie nicht für
Transmitter von METTLER TOLEDO Thornton, da diese Messdaten lediglich an PLC, SCADA, usw. weiterleiten. Wenn ein Gerät oder System eines Herstellers Daten speichert, die als Aufzeichnungen Verwendung
finden und nicht gegen unbefugten Zugriff, Veränderung oder Löschen gesichert sind, gilt 21 CFR Part 11,
und zahlreiche Kriterien hinsichtlich Validierung, Sicherheit und Qualifizierung derartiger Aufzeichnungen
sind zu berücksichtigen. Bitte beachten Sie, dass 21 CFR Part 11 nicht für alle Messungen gilt, sondern
nur für solche, für die ein Qualitätsnachweis zu führen ist. Die Betriebskosten für den Unterhalt eines
Geräts oder Systems, das elektronische Aufzeichnungen verwendet sind höher als für eines ohne. Das
liegt an den Kosten für Validierung, Sicherheit und Aufzeichnung der Qualifizierung gemäß 21 CFR Part 11.
8.2 Systemzugriff und Datenschutz
FDA 21 CFR Part 11 und EC GMP Anhang 11 schreiben den Schutz vor unbefugtem Zugriff und damit
vor Veränderung der Daten vor. Transmitter von METTLER TOLEDO Thornton sind mit einem mehrstufigen
Passwortschutz ausgestattet. So sind sie vor unbefugtem Zugriff auf die Messeingänge (Kalibrierfaktoren
der Sensoren) und die Transmitterausgänge (Sollwerte, Relais, analoge Eingänge und digitale Ausgänge)
geschützt und entsprechen damit den Anforderungen an den Zugriffschutz gemäß 21 CFR Part 11.
Transmitter und Messgeräte speichern üblicherweise keine elektronischen Aufzeichnungen oder
Messdaten, die versehentlich verändert oder gelöscht werden könnten. Daher erfüllen Transmitter
die Anforderungen an den Datenschutz gemäß 21 CFR Part 11. Transmitter und Messgeräte bieten
dem Anwender die Möglichkeit, eine grafische Darstellung der Messparameter über einen vorgewählten
Zeitraum einzusehen.
Werden die Daten von Transmittern und Messgeräten über eines der verschiedenen
Kommunikationsprotokolle an ein PLC, SCADA oder Datenerfassungssystem (Data Collection System,
DCS) übertragen und erfolgt dort die elektronische Aufzeichnung an Stelle von Papieraufzeichnungen,
gelten die Anforderungen gemäß 21 CFR Part 11 auch für die aufzeichnenden technischen Einrichtungen
(PLC, SCADA oder DCS) des Wassersystems, nicht jedoch den Transmitter/das Messgerät selbst.
Konformität von Pharmawasser METTLER TOLEDO
17
Der Beitrag von METTLER TOLEDO Thornton
9. METTLER TOLEDO Thornton - Beiträge
zur Normenentwicklung
Als man 1991 vorschlug, nasschemische Prüfmethoden durch Leitfähigkeit und TOC zu ersetzen,
nahm METTLER TOLEDO Thornton bereits eine Vorreiterrolle in der Branche und bei der Entwicklung
von Standards ein. ASTM-Methoden für Leitfähigkeit stützen sich auf Arbeiten von Dr. Richard Thornton,
unserem Firmengründer, aus dem Jahr 1989 und den Vorjahren. Die technische Führungsposition des
Unternehmens wurde 1994 mit Veröffentlichungen der Doktoren Morash und Bevilacqua und 2004
durch Veröffentlichungen der Doktoren Licht, Light, Bevilacqua und Morash, die in der von Experten
begutachteten Wissenschaftszeitschrift «Electrochemical and Solid-State Letters» weiter ausgebaut.
Diese technischen Artikel, in Verbindung mit der Führungsposition von Thornton im Bereich
der Leitfähigkeits-/Widerstandsmesssysteme für die Halbleiterindustrie, waren der Wegbereiter
für den Beitrag zur USP. Die Veröffentlichungen konzentrierten sich auf Leitfähigkeitsmessungen,
um den Bedarf an Reinstwasser der Halbleiterindustrie zu decken. Der riesige Bedarf der Industrie
an nachweisbar ionenfreiem Wasser war bestens bekannt, so wie auch die Führungsposition von
Thornton auf dem Gebiet der Reinstwasser-Chemie. Schlussendlich motivierte die Rezension der
wissenschaftlichen Fachliteratur von Thornton die Pharmaindustrie und die USP dahingehend, die
entsprechende Expertise von Thornton im Bereich Analysegeräte und Wasseraufbereitung einzuholen.
Konformität leicht gemacht mit Intelligent Sensor
Vertrauen mit
System
ISM hilft bei der
Überwachung und
Steuerung im
Produktionsprozess.
Für maximale
Produktqualität und
höchste Ausbeute.
Der Transmitter M800
Transmitter M300
• Mehrkanal-Transmitter (2 oder 4) mit
Multiparameter-Messflexibilität
• Intelligent Sensor Management (ISM)
• Plug and Measure
• iMonitor – vorausschauende Wartung
• Dynamische Anzeige der Restlebensdauer (DLI)
• Trendgrafiken für alle Sensoren
• Gewährleistete Konformität mit Vorgaben
der Pharmakopöen
• Mehrkanal Transmitter (2) mit
Multiparameter-Messflexibilität
• Intelligent Sensor Management (ISM)
• Plug and Measure
• Erste Messwerte stehen bereits wenige
Sekunden nach dem Anschließen zur Verfügung
• Entspricht allen Kalibrieranforderungen
gemäß Pharmakopöen
Einfache Menübedienung mit einzigartigen
Leistungen und höchster Genauigkeit.
18
METTLER TOLEDO
Konformität von Pharmawasser
Schnelle und einfache Installation dank
«Plug and Measure» Sensorfunktionalität.
Der Beitrag von METTLER TOLEDO Thornton
Unsere Bemühungen begannen 1994 mit der Umstellung der chemischen Prüfungen auf eine
aussagekräftige Prüfung des Grenzwerts für die Leitfähigkeit. Eine bestandene Prüfung der
Leitfähigkeit würde zwangsläufig bedeuten, dass auch alle sechs existierenden chemischen
Prüfungen bestanden wurden. Die Einführung der Leitfähigkeitsprüfung hat seitdem die sechs
chemischen Prüfungen abgelöst. Durch die technischen Herausforderungen, die sich aus der
Temperaturkompensation ergaben, entwickelte Thornton ebenfalls ein Verfahren zur Schaffung
einer Reihe von temperaturabhängigen Grenzwerten für die Online-Leitfähigkeit, mit denen
Leitfähigkeitsmessungen bei herrschender Prozesstemperatur ohne Temperaturkompensation
erfolgen können.
Im Jahr 2000 rief die USP das Pharmaceutical Waters Expert Committee ins Leben, ein neu
geschaffenes Komitee mit der Aufgabe, die gesetzlichen Definitionen für Wassermonographien
und ihre entsprechenden Prüfkapitel zu entwickeln und zu verwalten. Die USP wählte für eine
5-jährige Amtszeit einen Mitarbeiter von METTLER TOLEDO Thornton in den Vorstand. Dieser
wurde auch für weitere 5 Jahre, von 2005 bis 2010, wiedergewählt. Dieses Expertenkomitee ist
inzwischen als eigenständige Gruppe aufgelöst worden. Die Verantwortung für die «Wasseraufsicht»
liegt jedoch noch bei denselben Experten von METTLER TOLEDO Thornton im USP Chemical
Analysis Expert Committee.
Die Arbeiten von METTLER TOLEDO Thornton und die Führungsrolle der USP führten zu einer
Erweiterung der Leitfähigkeits- und TOC-Prüfungen der USP. Diese als <643> Gesamtgehalt
organischen Kohlenstoffs und <645> Wasserleitfähigkeit bekannten Prüfungen führten zu einer
Übernahme der Grenzwerte in die EP, JP und weitere Pharmakopöen weltweit. Heute stützen
sich diese Prüfungen für Pharmakopöen weltweit auf die Pionierarbeit der letzten 50 Jahre
von Dr. Richard Thornton und seinen Nachfolgern.
Management (ISM®) von METTLER TOLEDO Thornton
5000TOCi mit ISM
UniCond® mit ISM
Ozon mit ISM
• Umfassende Prozesssteuerung und
präzise Trenderkennung
• Plug and Measure-Funktionalität
• Unverzügliche Warnung vor Überschreitungen
• Vereinfachte Protokollfunktion für SST und CAL
• Störungsfreie Wartung
• Robustes, zuverlässiges Design, das fast
völlig frei von beweglichen Teilen ist
• Erfüllt alle Vorgaben der Pharmakopöen
• Werksseitige Leitfähigkeitskalibrierung Daten werden im Sensor gespeichert
• Plug and Measure-Funktionalität
• Eingebaute Hochleistungselektronik
• Störfester digitaler Signalausgang
• Umfassende Kalibrierung zur Einhaltung
pharmazeutischer Anforderungen
• Schnelles, genaues Ansprechverhalten
• Einfache Wartung dank
austauschbarem Membrankörper
• Plug and Measure-Funktionalität
• Eindeutige Null-Erkennung
• Gewährleistet Konformität mit der Vorschrift
«keine beigefügten Fremdstoffe»
Um die Konformität sicherzustellen, wird die
Kalibrierung vom iMonitor (M800) aufgezeichnet.
Überwacht zuverlässig die vollständige
Desinfektion und dient der Sicherstellung
des Ozonabbaus.
Verbindet die Leistungsfähigkeit eines
Analyzers mit dem Komfort eines Sensors.
Konformität von Pharmawasser METTLER TOLEDO
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gestellte Fragen zu Pharmawasser bezüglich Vorschriften,
Anwendungen und Kalibrierung.
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www.mt.com/ism-pharma
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