Follikuläre Lymphome - Inzidenz, Pathogenese, Diagnostik

I m Fo k u s : M a l i g n e Ly m p h o m e u n d m u l t i p l e s M ye l o m
Follikuläre Lymphome
Inzidenz, Pathogenese, Diagnostik, Therapiestrategien
Follikuläre Lymphome bilden die zweithäufigste Gruppe der Non-Hodgkin-Lymphome. Im Stadium I und II kann die Bestrahlung eine kurative Chance bieten, während die Heilung bei
den fortgeschrittenen Stadien noch unerreicht ist. Rituximab hat seinen festen Platz in der
Erstlinien- wie auch in der Erhaltungstherapie. Die Radioimmunbehandlung gewinnt zunehmend an Bedeutung. Der Stellenwert der konventionellen Zytostatika wird in Zukunft neu zu
definieren sein.
WALTER MINGRONE, ALDEN MOCCIA
Die follikulären Lymphome (FL) bilden die zweithäufigste Gruppe der Non-Hodgkin-Lymphome (NHL). Innerhalb der lymphoproliferativen Malignome stellen die
FL nach den diffus grosszelligen NHL, den Plasmazellerkrankungen und der CLL/SLL die vierthäufigste
Gruppe dar. Die Inzidenz beträgt in der weissen Bevölkerung der westlichen Welt rund 3,8/100 000, ist
weiterhin steigend und fällt gegenüber den asiatischen und afroamerikanischen Einwohnern nahezu
doppelt so hoch aus (1–3).
Im Gegensatz zu anderen Formen der NHL konnte
bei den FL keine Assoziation mit kongenitalen oder
erworbenen Formen der Immundefizienz, mit Atopien oder Autoimmunerkrankungen nachgewiesen
werden. Unklar bleibt, ob der Gebrauch von Haarfärbemitteln das Auftreten von FL begünstigt (4). Die
Anamnese eines an FL erkrankten Familienangehörigen erhöht das prädisponierende Risiko um den Faktor 2,6 (5).
Pathogenese, Histopathologie und
Mikroinvironment
Das FL entstammt den B-Zellen des Keimzentrums in
den Follikeln der Lymphknoten. In 80 bis 90% der
Fälle ist es durch die Translokation t(14; 18) charakterisiert, die letztlich dazu führt, dass das anti-apoptotisch wirkende bcl-2 Protein überexprimiert wird (6).
Die morphologische Einteilung der FL in die Grade
1 bis 3 richtet sich nach der durchschnittlichen Zahl
der Zentroblasten in zehn untersuchten neoplastischen Follikeln bei 40-facher Vergrösserung (high power microscopic field [HPF]) und hat prognostische
Bedeutung (7) (Tabelle 1). So weisen FL Grad 3 ein
aggressives Verhalten auf, sie werden in der Regel
analog den diffus grosszelligen NHL behandelt.
2
ONKOLOGIE 4/2008
Die histologische Diagnostik erfordert eine Lymphknotenbiopsie. Eine übereinstimmende Gradierung
durch verschiedene Pathologen ist allein aufgrund
der Histomorphologie schwierig zu erzielen. Die Immunhistochemie kann zur eindeutigeren Klassifizierung beitragen (8).
Zunehmende Beachtung gewinnt das sogenannte
Mikroinvironment, das heisst das Gewebe rund um
die malignen Zellen. So konnte in retrospektiven Studien gezeigt werden, dass eine hohe Zahl CD8+-TZellen oder Foxp3-exprimierende T-Zellen (Tregcells, regulatorische T-Zellen) mit einer besseren
Prognose einhergehen (9, 10). Anderseits vermochte
eine grosse Untersuchung an 289 Patienten keinen
bedeutsamen Einfluss der T-Zellen auf das Outcome
der FL nachzuweisen (11). Es konnte auch gezeigt
werden, dass Rituximab die prognostisch ungünstige
Infiltration durch Makrophagen wieder auszugleichen vermag (12).
Möglicherweise liegt im Mikroinvironment der
Schlüssel zum Verständnis des Phänomens, dass bei
FL gelegentlich spontane Remissionen beobachtet
werden.
So bleibt die Abschätzung der Prognose weiterhin
durch die einfachen und gut reproduzierbaren klinischen Parameter gemäss dem Follicular Lymphoma
International Prognostic Index (FLIPI-Index) bestimmt.
Im Verlauf der Erkrankung ist die Transformation des
FL in ein diffus grosszelliges Lymphom nicht selten;
dies tritt im Lauf der Erkrankung bei 40 bis 60% aller
Patienten ein (13).
Klinische Diagnostik und Staging
Das Krankheitsbild manifestiert sich typischerweise
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Tabelle 1:
Morphologische Einteilung der
follikulären Lymphome
Entsprechend der durchschnittlichen Zahl der
Zentroblasten in 10 untersuchten neoplastischen Follikeln
Grad 1:
Grad 2:
Grad 3:
Grad 3 a:
0 bis 5 Zentroblasten/HPF
6 bis 15 Zentroblasten/HPF
> 15 Zentroblasten/HPF
gemischt Zentrozyten und
Zentroblasten
Grad 3 b: ausschliesslich Zentroblasten
HPF = high power microscopic field
mit einer generalisierten und palpatorisch indolenten Lymphadenopathie. Zu
Beginn der Erkrankung ist der Allgemeinzustand in den meisten Fällen gut,
und nur in einer Minderheit werden
B-Symptome beklagt.
Die Festlegung des Stadiums nach Ann
Arbor umfasst die Abklärung des Stagings mittels Computertomografie von
Hals bis Becken und die Knochenmarkuntersuchung. Im Labor werden neben dem Hämatogramm die Leber- und
Nierenfunktionswerte, die LDH, das ␤-2Mikroglobulin und Virusserologien für
Hepatitis B und C, EBV, CMV und HIV bestimmt. Ausserhalb von klinischen Studien wird die PET-Untersuchung nicht
empfohlen (14).
Die grosse Mehrheit (~80%) hat nach
Ann Arbor ein Stadium III oder IV. Die
Milz ist selten, das Knochenmark in rund
50% der Fälle befallen. Das Alter, Tumorstadium nach Ann Arbor, der Gehalt an
Hämoglobin, die LDH und die Anzahl
der befallenen Lymphknotenareale erlauben anhand des FLIPI-Scores, die Prognose des Patienten abzuschätzen (15)
(Tabelle 2). Die Aussagekraft des FLIPIScores bleibt auch bei einer Immunochemotherapie wie R-CHOP erhalten (16).
Gemäss FLIPI sind die prognostisch negativen Faktoren:
▲ Alter > 60 Jahre
▲ Ann-Arbor-Stadium III oder IV
▲ LDH > UNL
▲ Befallene Lymphknotenareale > 4
▲ Hämoglobingehalt < 120 g/l.
Allgemeine Therapiestrategien
Frühstadien
Für die Minderheit (10–15%) der Patienten mit FL, die sich bei Diagnose im Stadium I oder II befinden, ist die Bestrahlung («involved field») in kurativer
Absicht die Therapie der Wahl (17).
Eine retrospektive Analyse von Patienten
aus Stanford, die im Frühstadium der Erkrankung keine Behandlung erhielten,
ergab bezüglich Gesamtüberlebens vergleichbare Resultate wie bei behandelten Patienten (18). Im Einzelfall kann somit die Strategie des «watchful waiting»
erwogen werden.
Fortgeschrittene Stadien mit histologischem Grad 1 und 2
Patienten in fortgeschrittenem Stadium
können auch heute (noch) nicht geheilt
werden. Die Indikation zur Therapie und
die Wahl der individuell am besten geeigneten Behandlung richtet sich nach
dem Risiko gemäss dem FLIPI-Score,
dem Allgemeinzustand, den Begleiterkrankungen und nicht zuletzt nach den
Wünschen des Patienten. Patienten mit
tiefem und mittlerem Score haben eine
gute Langzeitprognose, weshalb bei
asymptomatischen Patienten mit der
Aufnahme einer Behandlung zugewartet
werden kann.
Patienten mit höherem FLIPI-Score haben ein medianes Überleben von rund
50% nach 5 Jahren, und nur etwas mehr
als ein Drittel der Patienten erreicht 10
Jahre. In einer solchen Situation ist auch
bei symptomfreien Patienten mit dem ra-
Tabelle 2:
Prognose (Gesamtüberleben) entsprechend FLIPI-Score
FLIPI-Score
0–1
2
3–5
Fünf-Jahres-Gesamtüberleben
91%
78%
53%
ONKOLOGIE 4/2008
Zehn-Jahres-Gesamtüberleben
71%
51%
36%
schen Auftreten von Beschwerden zu
rechnen. Bei diesen Patienten zielt die
Behandlung darauf, sowohl die beschwerdefreie Zeit als auch die gesamte
Lebenszeit zu verlängern. In der Regel
wird hierfür heute eine Polychemotherapie, kombiniert mit Rituximab, gewählt.
Die initiale Monotherapie mit Rituximab,
also ohne vorgängige Chemotherapie,
ist in der Schweiz (noch) nicht kassenpflichtig. Die Monochemotherapie mit
Chlorambucil oder Fludarabin als Erstlinientherapie wird heute kaum mehr
praktiziert, kann aber im Einzelfall eine
verhältnismässige Option sein.
Follikuläre Lymphome mit histologischem Grad 3
FL mit einer hohen Zahl an Zentroblasten
(>15/HPF) haben eine deutlich schlechtere Prognose. Sie werden analog zu den
diffus grosszelligen NHL mit Aussicht auf
eine langdauernde Remission und Heilung behandelt (19, 20).
Therapiemodalitäten
Klassische Strahlentherapie
Das FL zählt zu den radiosensibelsten
Neoplasien. Insbesondere in den Frühstadien können mit einer Gesamtdosis
von 36 bis 40 Gy und mit Involved-fieldBestrahlungen lang anhaltende Remissionen erzielt werden (21).
Tritt nach einer vorgängigen systemischen Behandlung ein lokal begrenztes
Rezidiv auf, kann dieses mit einer tief dosierten Bestrahlung mit 4 Gy erstaunlich
gut kontrolliert werden (komplette Remission in rund 60%; mediane Zeit bis zur
lokalen Progression von 42 Monaten bei
Patienten in lokaler CR) (22).
Radioimmunotherapie (RIT)
Die systemische Applikation eines gegen die Tumorzelle gerichteten Antikörpers in Konjugation mit einem Radioisotop erlaubt die gerichtete zytotoxische
Bestrahlung der Antigen-tragenden Zellen wie auch der unmittelbaren Umgebung (Cross-fire-Effekt).
Zurzeit sind zwei solche gegen die CD20positiven Lymphozyten gerichtete Substanzen auf dem Markt. Das Tositu131
®
momab ist mit I (Bexxar ) und das
90
Ibritumomab Tiuxetan mit Yttrium (Ze®
valin ) gebunden. Die Wirksamkeit dieser Behandlungen wurde zunächst beim
3
I m Fo k u s : M a l i g n e Ly m p h o m e u n d m u l t i p l e s M ye l o m
Tabelle 3:
Vergleichsstudien mit Rituximab-Chemotherapie versus alleinige Chemotherapie bei Patienten mit FL
Regime
Patientengruppe
MCP
unbehandelt
ORR %
R-Chemo
vs Chemo
92 vs 75, p < 0,0001
INF␣ + CHVP
unbehandelt
94 vs 85, p < 0,0001
CVP
unbehandelt
81 vs 57, p < 0,0001
CHOP + PBSCT
O INF-␣
unbehandelt
96 vs 90, p = 0,011
CHOP
Rezidiv
refraktär
Rezidiv
refraktär
82,9 vs 71,8
FCM
Rezidiv nachgewiesen (23, 24). In einer
131
Phase-II-Studie wurde die RIT mit I -Tositumomab in der Erstlinienbehandlung
des FL im Stadium III/IV bei 76 Patienten
untersucht. Die Gesamtansprechrate betrug 95%, und in 75% wurde eine komplette Remission erzielt. Das mediane
progressionsfreie Überleben lag bei 6,1
Jahren. Myelodysplasien wurden im berichteten Zeitraum nicht beobachtet (25).
Neuere Daten aus der Konsolidationsbehandlung mit RIT nach der Erstlinientherapie sind vielversprechend (26, 27). Beispielhaft sind die Resultate der bisher
grössten publizierten Studie von Press et
al. aufgeführt: Von insgesamt 90 Patienten mit FL erhielten diejenigen, die auf
CHOP eine partielle oder komplette Remission erzielten, vier bis acht Wochen
später eine einmalige Behandlung mit
131
I -Tositumomab. Es ergaben sich:
▲ eine Gesamtansprechrate nach sechs
Zyklen CHOP von 88%
▲ eine komplette Remission nach sechs
Zyklen CHOP bei 27%
▲ eine Gesamtansprechrate nach RIT
von 91%
▲ eine komplette Remission nach RIT
bei 69% der Patienten.
Bei einem medianen Follow-up von 5,1
Jahren wurde ein progressionsfreies Überleben von 67% und ein Gesamtüberleben
von 87% erreicht. Im Rahmen von Studien
werden Konzepte mit Immunochemothe-
4
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94 vs 79, p = 0,011
EFS, PFS,
TTF, TTP
Referenz
EFS% 2 Jahre
83 vs 43, p < 0,0001
EFS% 2,5 Jahre
78 vs 62, p = 0,03
TTF MEDIAN
Monate
33.6 vs 14.5, p < 0,0001
TTF MEDIAN
Monate
NR vs 31,2, p < 0,0001
PFS Monate
30 vs 20, p < 0,0007
PFS Monate
NR vs 21, p = 0,0139
Herold et al. (56)
rapie über nur drei Zyklen geprüft, auf die
eine RIT-Konsolidation folgt (28).
Chemotherapie
Mono-Chemotherapien:
Alkylanzien und Purinanaloga sind die
am häufigsten verwendeten Monotherapien in der Behandlung der FL. Bei bis zu
3 von 4 behandelten Patienten kann mit
diesen Monosubstanzen ein bedeutsames Ansprechen erzielt werden (29). Die
Vorteile der Behandlung mit Alkylanzien
(bspw. mit Chlorambucil oder Cyclophosphamid) sind die einfache Verabreichungsart, die gute Verträglichkeit mit
relativ wenigen Nebenwirkungen und
die Tatsache, dass sie gelegentlich beim
Rezidiv wieder erfolgreich eingesetzt
werden können.
Bei den Purinanaloga ist das Fludarabin
die am häufigsten verwendete Substanz.
In der Erstlinie können Ansprechraten im
Sinne von «clinical benefit» (CR/PR/SD)
von 30 bis 70% (30) und beim Rezidiv von
bis zu 64% (31) erzielt werden.
Chemotherapeutische Kombinationsbehandlungen (ohne Antikörper):
Verschiedene Kombinationsbehandlungen wie beispielsweise mit Cyclophosphamid, Vincristin und Prednison (CVP)
wurden gegenüber einer Monotherapie
verglichen (32, 33). Die Zugabe eines Anthrazyklins wie im CHOP-Schema führt zu
Salles et al. (57)
Marcus et al. (58)
Hiddemann et al. (59)
Van Oers et al. (60)
Forstpointner et al. (61)
höheren Responseraten und mässiger
Verbesserung des progressionsfreien
Überlebens, aber nicht (mit Ausnahme
der FL Grad 3) zur Verbesserung des Gesamtüberlebens (34, 35).
Weitere Kombinationsbehandlungen mit
Mitoxantron (MCP- und CNOP-Schema
[36, 37]) als auch Fludarabin-haltige Kombinationsbehandlungen (FC und FCM
[38, 39]) wurden als Erstlinientherapie geprüft; allerdings konnte das langfristige
Outcome gegenüber einer initialen
Zytostatikamonotherapie nicht entscheidend verbessert werden.
Hochdosistherapie mit autologer
Stammzellunterstützung
Bei Patienten mit FL in erster Remission
kann die konsolidierende Hochdosistherapie mit autologer Stammzellunterstützung (ASZT) die Remissionsdauer verlängern (40–42). Diesem Vorteil steht aber
eine höhere Inzidenz von Zweitneoplasien insbesondere nach TBI (Total-body
irradiation) gegenüber (43). Insgesamt
vermochte sich die ASZT nach einer initialen Induktionstherapie nicht durchzusetzen.
Beim Rezidiv des FL wurde in einer kleineren Studie mit 89 randomisierten und
evaluierbaren Patienten das progressionsfreie wie auch das Gesamtüberleben
durch die ASZT signifikant verlängert. Zum
Zeitpunkt der Studie waren Antikörperbe-
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handlungen aber noch nicht in der Klinik
eingeführt. Der Stellenwert der ASZT beim
Rezidiv bleibt deshalb unklar (44).
Immunotherapien
Interferon-alpha (INF-␣):
INF-␣ wurde sowohl in Kombination mit
Chemotherapie als auch als Einzelsubstanz in der Erhaltungstherapie geprüft.
Die Studienresultate sind teilweise widersprüchlich. In einigen Studien konnte
eine Verlängerung der Remissionsdauer
und des Gesamtüberlebens erzielt werden, doch scheint diese Wirkung vor allem mit der Intensität der verwendeten
Chemotherapie und mit derjenigen des
INF-␣ gekoppelt zu sein. INF-␣ trägt weder zu einer höheren Ansprechrate noch
zur Verbesserung des Gesamtüberlebens in der Erhaltungstherapie bei (45).
Mit dem Aufkommen von Rituximab hat
INF-␣ in der Klinik, vor allem wegen der
beträchtlichen Nebenwirkungen, seine
Bedeutung weitgehend verloren.
Rituximab:
Rituximab ist ein Anti-CD20-gerichteter
monoklonaler Antikörper. Das Antigen
CD20 findet sich auf den allermeisten
(> 90%) Lymphozyten. Die Wirkung beruht sowohl auf der Aktivierung des Komplements als auch auf einer antikörpervermittelten zellulären Zytotoxizität. Rituximab wird in der Regel sehr gut toleriert.
Beim Rezidiv des FL werden mit der Rituximab-Monotherapie Ansprechraten um
50% mit einer Remissionsdauer von rund
13 Monaten erzielt (46, 47). In der Erstlinienbehandlung steigt die Ansprechrate
mit dem Standardregime (d.h. 4 Applikationen Rituximab 375 mg/m2 in wöchentlichem Abstand) auf 70 bis 75%, und es
resultiert ein medianer Gewinn von 18
bis 24 Monaten bis zum Fortschreiten
der Krankheit (48–51).
Beim Rezidiv führt sowohl nach der Chemotherapie CHOP als auch nach CHOP
plus Rituximab die Erhaltungstherapie
mit Rituximab, in dreimonatigen Abständen über zwei Jahre, zu einer signifikanten Verbesserung des progressionsfreien
Überlebens von 23 auf 52 Monate (für RCHOP vorbehandelte Patienten) und
verbessert das Gesamtüberleben nach
drei Jahren signifikant von 77% auf 85%
(Zeitpunkt ab Randomisierung Rituximab
versus keine Erhaltungstherapie) (52).
ONKOLOGIE 4/2008
Die noch ausstehenden Daten der
PRIMA-Studie werden die Frage definitiv
klären, ob die Erhaltungstherapie mit Rituximab bereits nach der Erstlinientherapie von bedeutsamem Nutzen ist.
Die in präklinischen Untersuchungen erzielten Resultate mit neuen Antikörpern
geben Anlass zu Hoffnung, dass Rituximab durch noch wirksamere Substanzen
ersetzt werden kann (53).
Chemoimmunotherapie
Verschiedene Phase-III-Studien haben
den Nutzen einer Kombinationsbehandlung von Rituximab mit einer klassischen
Chemotherapie belegt. Praktisch immer
kann die Ansprechrate, das krankheitsfreie Überleben und nach längerer Beobachtungszeit zunehmend auch ein verbessertes Gesamtüberleben dokumentiert werden. Zwei Metaanalysen, die eine
mit 1943 Patienten und die andere mit 438
untersuchten Patienten, untermauern den
Nutzen von Rituximab in Kombination mit
Chemotherapie auf das Gesamtüberleben (54, 55). Ohne direkten Vergleich zwischen einer Polychemotherapie mit respektive ohne Anthrazyklin bleibt die
Wahl der besten Chemotherapie in Kom®
bination mit Rituximab eine ungeklärte
Frage. In Tabelle 3 sind wichtige Vergleichstudien mit Rituximab-Chemotherapie versus alleinige Chemotherapie
aufgeführt.
Im Rahmen von Studien werden neue
multimodale Behandlungskonzepte mit
Konsolidierung durch Radio-Immunound Hochdosistherapie geplant.
Offen ist, ob eine alleinige Antikörpertherapie mit Rituximab im langfristigen
Verlauf einer Immunochemotherapie gefolgt von einer Rituximab-Erhaltungstherapie ebenbürtig ist. Die SAKK-35-08Studie (in Planung) wird diese Frage
prüfen.
Allogene Transplantation
Die allogene Stammzelltransplantation
wird vor allem beim rezidivierenden
und/oder refraktären FL diskutiert. Der
Graft-versus-Lymphoma-Effekt kann zu
einer langdauernden Remission führen.
Da diese Behandlungsmodalität ein hohes Mortalitätsrisiko aufweist, ist die Indi▲
kation hierfür kritisch abzuwägen.
Dr. med. Walter Mingrone
Onkologische Abteilung
Medizinische Klinik
Kantonsspital Olten
4600 Olten
E-Mail:
[email protected]
und
Dr. med. Alden Moccia
Istituto Oncologico
della Svizzera Italiana (IOSI)
Ambulatorio di Oncologia
Ospedale La Carità
6601 Locarno
E-Mail: [email protected]
Merkpunkte
▲ In der Klinik ist der FLIPI-Score ein einfach zu bestimmender und verlässlicher prognostischer Parameter. Mit dem besseren Verständnis der Biologie wird in Zukunft mit grosser Wahrscheinlichkeit
eine akkuratere Diagnose, Prognose und individualisiertere Therapie als bis anhin möglich sein.
▲ Der verzögerte Behandlungsbeginn (d.h. erst beim Auftreten von Symptomen oder raschem Progress) hat nicht notwendigerweise einen ungünstigen Einfluss auf die Gesamtlebenszeit. Beschwerdefreie Patienten mit einem indolenten und langsamen Verlauf können zunächst mit dem «watchful waiting» betreut werden.
▲ Immunochemotherapien mit Rituximab führen zu einer höheren Ansprechrate und verlängern das
Gesamtüberleben. Bei therapiebedürftigen Patienten ist die Immunochemotherapie heute die Therapie der Wahl. Der Stellenwert der Anthrazyklin-haltigen Erstlinientherapie gegenüber einem Regime ohne Anthrazyklin bleibt offen.
▲ Zeitpunkt und optimale Dauer der Erhaltungstherapie mit Rituximab sind Gegenstand von Studien
(bspw. SAKK 35/03). In der Schweiz ist die Kostenübernahme durch die Krankenkassen für Rituximab als Erhaltungstherapie (nach einer vorgängigen Polychemotherapie des Rezidivs) zurzeit auf
zwei Jahre begrenzt.
▲ Radioimmunotherapien sind Erfolg versprechend und erweitern die therapeutischen Möglichkeiten.
Der optimale Einsatz ist Gegenstand der klinischen Forschung.
5
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