infecção por vírus respiratórios no paciente infectado pelo hiv

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Tendências
em
HIV•AIDS
Volume 3 - Número 3 - 2008
Editor chefe
Ricardo Sobhie Diaz – Universidade Federal de São Paulo
Corpo editorial
Adauto Castelo Filho – Universidade Federal de São Paulo
André Lomar – Hospital Israelita Albert Einstein
Artur Kalichman – Centro de Referência e Treinamento de DST/AIDS – SP
Artur Timerman – Hospital Heliópolis
Breno Riegel – Hospital Nossa Senhora da Conceição, Rio Grande do Sul
Celina Maria Pereira de Moraes Soares – Universidade Federal de São Paulo
Celso Ramos – Universidade Federal do Rio de Janeiro
Celso Francisco Hernandes Granato – Professor Adjunto da Universidade Federal de São Paulo
David Salomão Lewi – Universidade Federal de São Paulo – Hospital Israelita Albert Einstein
Eduardo Sprinz – Universidade Federal do Rio Grande do Sul
Érico A. Gomes de Arruda – Hospital São José de Doenças Infecciosas do Ceará
Esper George Kallas – Universidade Federal de São Paulo
Estevão Portella – Universidade Federal do Rio de Janeiro
Giovana Lótici Baggio-Zappia – Doutoranda da Disciplina de Infectologia, Universidade Federal de São Paulo
Guido Levi – Hospital do Servidor Público Estadual de São Paulo
João da Silva Mendonça – Hospital do Servidor Público Estadual de São Paulo
José Luiz de Andrade Neto – Universidade Federal do Paraná
Jeová Keny Baima Colares - Professor da Universidade de Fortaleza
Jorge Simão do Rosário Casseb – Médico Pesquisador do Laboratório de Imunologia 56 – LIM56 – Faculdade de Medicina da
Universidade de São Paulo
Márcia Rachid – Assessoria de DST/Aids da Secretaria do Estado do Rio de Janeiro
Marcos Montani Caseiro – Professor da Fundação Lusíadas, Santos, SP
Marcos Vitória – Organização Mundial de Saúde
Marinella Della Negra – Instituto de Infectologia Emílio Ribas
Paulo Feijó Barroso – Universidade Federal do Rio de Janeiro
Paulo Roberto Abrão - Médica-Pesquisadora da Universidade Federal de São Paulo
Reinaldo Salomão – Universidade Federal de São Paulo – Casa de Saúde Santa Marcelina
Ricardo Pio Marins – Organização Panamericana de Saúde
Rosana Del Bianco – Secretaria Municipal de Saúde de São Paulo
Shirley Cavalcante Vasconcelos Komninakis – Professora da Fundação Lusíadas, Santos – SP
Simone Barros Tenore - Médica-Pesquisadora da Universidade Federal de São Paulo
Unaí Tupinambás – Universidade Federal de Minas Gerais
Valdez Madruga – Centro de Referência e Treinamento de DST/AIDS – SP
ÍNDICE
RECEPTORES DO TIPO TOLL NO CONTEXTO DA INFECÇÃO PELO HIV ..................................................................................................... 5
Giovana L. Baggio-Zappia
PERSPECTIVAS E ESTRATÉGIAS NO DESENVOLVIMENTO DE UMA VACINA ANTI- HIV .......................................................................... 10
Daniela S. Rosa – Susan P. Ribeiro – Edecio Cunha-Neto
MANIFESTAÇÕES RENAIS EM PORTADORES DO HIV ................................................................................................................................. 21
Ciane Mackert – Patricia Albizu Piaskowy – Francisco Emanuel Almeida – Amanda Martins Pereira de Moraes
INFECÇÃO POR VÍRUS RESPIRATÓRIOS NO PACIENTE INFECTADO PELO HIV ...................................................................................... 24
Aripuanã Sakurada Watanabe – Emerson Carraro
DESTAQUES ..................................................................................................................................................................................................... 27
RESUMO DE TESES ......................................................................................................................................................................................... 29
Atha Comunicação & Editora
Planejamento Editorial, Diagramação e Produção Gráfica
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EDITORIAL
Nesta edição, o artigo da pesquisadora Giovana L. Baggio-Zappia explora um dos aspectos da
complexa inter-relação entre a imunidade inata e o HIV. A imunidade inata é aquela que já está
presente nos mamíferos por ocasião de seu nascimento e que pode reconhecer e eliminar patógenos. O sistema de receptores do tipo Toll, como o da APOBEC é um dos exemplos de mecanismos
relacionados com a imunidade inata. De forma simplificada, a família de receptores do tipo Toll
reconheceria padrões moleculares conservados derivados de bactérias, fungos e vírus, ativando
o sistema imune para a conseqüente eliminação destes patógenos. No caso específico do HIV, o
sistema Toll agiria possivelmente como um “tiro no pé”. Aliás, muitas das respostas do organismo
humano na tentativa de combater o HIV funcionariam como um “tiro no pé”. Como exemplo disto,
teríamos na fase mais precoce da infecção pelo HIV, a captura do vírus pelas células dendríticas,
como as células de Langherhans presentes no trato genital. O ciclo completo de infecção celular
pelo HIV não ocorre no momento da exposição ao vírus. Ao invés, as células dendríticas captam
poucas cepas virais e as levam aderidas em sua superfície para o linfonodo regional. O tempo
envolvido neste trajeto é de cerca de duas semanas. Isto ocorre no intuito de transportar o invasor aos linfócitos T e B para início da assim chamada resposta imune adaptativa. O primeiro “tiro
no pé”! Usando as células dendríticas como um cavalo de tróia, o HIV é capaz de infectar estas
células presentes no linfonodo regional e iniciar seu mecanismo de destruição celular. Em um
segundo momento, o HIV passa a destruir o principal órgão linfóide do corpo humano, o tecido
linfóide associado ao intestino, o GALT. Mais da metade das células T do organismo encontra-se
no GALT para prover o primeiro combate aos patógenos veiculados por alimentos. Esta destruição
da primeira barreira imune efetiva contra o meio externo, leva à invasão dos espaços linfáticos por
bactérias e liberação de LPS na circulação sanguínea. O sistema Toll passa então a reconhecer
este LPS e contribuir na produção do fenômeno conhecido como ativação celular. A ativação celular
normalmente é útil na eliminação de patógenos infecciosos, mas no caso do HIV está associado à
progressão acelerada da doença, diminuição de CD4 por falta de reposição adequada e aumento
da replicação viral. Desta forma o sistema Toll, que deveria ser protetor, pode contribuir para uma
resposta inadequada à infecção. De fato, alguns sinalizadores podem estar exclusivamente associados ao aumento de replicação do HIV. Finalmente, em um golpe de misericórdia do HIV contra
o corpo humano, nos estágios mais tardios da infecção, o vírus passa a destruir o órgão produtor
de células T naive mais importante do corpo humano: o timo. As células T chamadas de naive são
aquelas com capacidade de “aprender” a combater componentes antigênicos novos. Muito ainda
não está completamente definido em relação à imunidade inata, bem como o papel protetor ou
deletério do sistema Toll, ou mesmo sobre os mecanismos pelo qual o HIV se evadiria do efeito
protetor deste sistema. Entretanto, o entendimento deste tipo de conhecimento é promissor e pode
levar ao desenvolvimento de novos instrumentos terapêuticos.
Ricardo Sobhie Diaz
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RECEPTORES DO TIPO TOLL NO CONTEXTO
DA INFECÇÃO PELO HIV
TOLL-LIKE RECEPTORS IN THE CONTEXT OF THE HIV INFECTION
Giovana L. Baggio-Zappia
Laboratório de Virologia e Imunologia I, Universidade Federal de São Paulo – UNIFESP
RESUMO
Os membros da família de receptores do tipo toll (TLR) desempenham papel importante tanto na imunidade inata, quanto na
imunidade adaptativa. Os TLRs são receptores celulares, evolutivamente conservados, capazes de reconhecer uma ampla
variedade de padrões moleculares associados à patógenos. Esses receptores foram recentemente associados ao processo
de ativação imune crônica, característica marcante da infecção pelo HIV. Esta revisão aborda os aspectos gerais envolvidos no
reconhecimento viral pelos TLRs e o envolvimento desses receptores na infecção pelo HIV.
Descritores: resposta imune, TLR, PRR, PAMP
ABSTRACT
Members of the toll-like receptor (TLR) family play key roles in both innate and adaptive immune responses. TLRs are cellular
receptors, evolutionarily conserved, that enable host to recognize a large number of pathogen associated molecular patterns.
Recently, these receptors were associated with the state of chronic immune activation, a hallmark of the HIV infection. This
review presents the general aspects involved in virus recognition by TLRs and the role of these receptors in the context of HIV
infection.
Keywords: immune response, TLR, PRR, PAMP
Abreviaturas: DAI, DNA-dependent activator of IFN-regulatory factors; CDs, células dendríticas – dendritic cells; IRF3, interferon regulatory factor
3; LPS, lipopolissacarídeo; MDA5, melanoma differentiation associated gene 5; PRRs, pattern recognition receptors; RIG-I, retinoic acid inducible gene I; PAMPs, pathogen-associated molecular patterns; pDCs, células dendríticas plasmacitóides; Th1, resposta T helper 1; TIR, domínio
homólogo ao receptor Toll/IL-1 TLR, receptor do tipo toll - toll-like receptor; TRAF6, tumor necrosis factor receptor-associated factor 6.
Receptores de reconhecimento de patógenos
Nos últimos 10 anos houve muito progresso no entendimento
da imunidade inata e de como o sistema imune inato reconhece e reage aos patógenos. A identificação dos receptores
da imunidade inata e seus alvos fortaleceu a hipótese de que
esses receptores evoluíram para reconhecer padrões moleculares associados aos patógenos. Esse reconhecimento desencadeia a ativação de genes inflamatórios e o desenvolvimento
da resposta imune adquirida. As células do sistema imune inato possuem receptores de reconhecimento de padrões (PRRs,
pattern recognition receptors) que reconhecem padrões moleculares associados à patógenos (PAMPs, pathogen-associated
molecular patterns). Os PAMPs são estruturas moleculares
conservadas, como por exemplo, o lipopolissacarídeo (LPS),
parte da estrutura da parede celular de bactérias gram (-), o
peptidoglicano de bactérias gram (+), as lipoproteínas e os
ácidos nucléicos virais.
Enquanto o reconhecimento de produtos derivados de bactérias (como o LPS) e fungos ocorre sem maiores problemas, o reconhecimento viral pelos receptores da imunidade
inata é um desafio. Como os vírus subvertem a maquinaria
Tendências em HIV • AIDS (Volume 3 - Número 3 - 05-09)
celular do hospedeiro para sua própria replicação, suas estruturas moleculares são muito semelhantes às do hospedeiro(1), dificultando o seu reconhecimento pelo sistema imune.
Além disso, as altas taxas de mutações são incompatíveis
com o reconhecimento pelos receptores da imunidade inata
que possuem um padrão finito de reconhecimento de especificidades fixas. A solução para esse aparente paradoxo são
as várias formas de ácidos nucléicos virais, que são suficientemente conservados para permitir o reconhecimento pelos
receptores da imunidade inata. Os ácidos nucléicos virais
podem ser reconhecidos por PRRs como RIG-I, MDA5, Lgp2
e DAI, que pertencem à família das RIG-like helicases(2-8). A
PKR (proteína quinase R) também está envolvida no reconhecimento e iniciação da resposta imune contra os vírus.
Estes PRRs são proteínas encontradas no citoplasma de vários tipos celulares(9).
Além desses receptores de reconhecimento de patógenos, as
células do sistema imune como as células dendríticas (CDs),
células NK, linfócitos T e B, encarregadas de orquestrar a resposta imune, expressam outro tipo de receptores de reconhecimento de padrões, chamados de receptores do tipo toll(10). O
reconhecimento de patógenos através desses receptores não
5
requer exposição prévia aos antígenos, como ocorre com os
receptores das células T, e possibilita o desenvolvimento da
resposta imune adaptativa.
O receptor toll foi primeiramente caracterizado na Drosophila
melanogaster, atuando no desenvolvimento embrionário e na
imunidade inata. O primeiro homólogo humano do toll de drosófila foi descrito por Medzhitov e colaboradores em 1997(11)
e chamado de receptor do tipo toll ou TLR (Toll-like receptor).
Atualmente são conhecidos 13 TLRs, sendo 11 expressos em
humanos(12). Os TLRs são proteínas transmembrana ricas em
leucina, formadas por uma única α-hélice, com porção citoplasmática muito semelhante ao receptor de IL-1, denominada
domínio homólogo ao receptor Toll/IL-1 ou TIR(13) capazes de
induzir cascatas de sinalização e transdução de sinais intracelulares. Os TLRs reconhecem e respondem a vários patógenos, como LPS da parede das bactérias G (-), ssRNA, dsRNA
e DNA de vírus e fungos.
O reconhecimento de patógenos mediado pelos TLRs promove a ativação de uma complexa cascata de sinalização
celular via TIR com a expressão de genes envolvidos na
resposta imune(14-16). Após a ligação dos PAMPs, TIR recruta uma série de proteínas adaptadoras como MyD88 (utilizada por todos os TLRs à exceção do TLR3), TIRAP, TRIF e
TRAM. A sinalização via MyD88 utiliza quinases como IRAK1
e IRAK6 e TRAF6, promovendo uma cascata de sinalização
que culmina com a ativação de fatores de transcrição como
o NF-κB, e AP-1(1,17), também envolvidos na replicação do
HIV(18,19). A ativação dessa via, conhecida como via dependente de MyD88, controla a expressão de genes necessários
para a ativação de uma resposta de fase aguda com produção de citocinas pró-inflamatórias como IFN-α, IFN-β, IL-6,
IL-12 e TNF-α(20,21) e reações fisiológicas como a febre(22,23).
A ativação dessa resposta primária produzida pelo reconhecimento desses padrões moleculares é um pré-requisito para
o desenvolvimento da resposta imune adaptativa, mediada
pelas células B e T.
TLRs e reconhecimento viral
Os TLRs 3, 7, 8 e 9 desempenham papel importante nas respostas imunes contra vírus. Enquanto o TLR3 reconhece o
dsRNA viral, os TLRs 7 e 8 são capazes de induzir respostas
contra os ssRNAs(24,25) e o TLR9 reconhece motivos não metilados no DNA viral (CpG DNA)(26,27). Os TLRs 7, 8 e 9 formam um
subgrupo entre os TLRs e são expressos em compartimentos
endossômicos, ao contrário dos demais TLRs, expressos na
superfície celular. Evidências dessa localização foram fornecidas por estudos demonstrando que o tratamento de células
com inibidores lisossomais inibe a ativação desses receptores, e como conseqüência as respostas imunes aos vírus(27).
Já a localização do TLR3 varia de acordo com o tipo celular;
enquanto se localiza em vesículas endossômicas nas células
dendríticas, está presente na superfície de células como os
fibroblastos(28).
Embora os TLRs 3, 7, 8 e 9 apresentem a mesma localização
intracelular, são expressos por tipos celulares distintos. O TLR3
não é expresso em células dendríticas plasmacitóides (pDCs),
as quais expressam níveis elevados de TLR7 e TLR9(29), mas
é expresso em células dendríticas mielóides. Este perfil de
expressão reflete na indução de diferentes genes e com isso,
distintos padrões de resposta imune. As células pDCs são
6
capazes de produzir níveis elevados de interferons do tipo I,
especialmente IFN-α em resposta ao reconhecimento viral via
TLR7 ou TLR9, enquanto as células dendríticas mielóides são
eficientes produtoras de IL-12 e IFN-β após o reconhecimento
do estímulo via TLR3(30,31).
A ativação dos TLRs como resultado do reconhecimento dos
antígenos virais desencadeia uma complexa cascata de sinalização, envolvendo uma série de proteínas, que culmina
com a ativação de fatores de transcrição como NF-κB, AP-1 e
IRF3, e produção de citocinas pró-inflamatórias como IFN-γ,
IL-6 e TNF-α.
A liberação dessas citocinas induz a maturação das células
dendríticas, com aumento da expressão de moléculas co-estimulatórias como CD80, CD86 e CD40(32), bem como a apresentação de antígenos pelas moléculas do MHC de classe I,
favorecendo a resposta imune antiviral e a migração dessas
células para os tecidos infectados.
TLR3
O TLR3 foi o primeiro receptor do tipo toll relacionado ao reconhecimento de vírus. O TLR3 é expresso em células dendríticas
mielóides, macrófagos e linfócitos B e é capaz de mediar respostas aos vírus RNA de dupla fita (dsRNA). A maior parte dos
vírus de genoma dsRNA que infectam humanos pertencem à
família Reoviridae, no entanto, o dsRNA pode ser gerado durante o ciclo de replicação de muitos outros vírus, que dessa
forma podem ser reconhecidos pelo TLR3. O reconhecimento
do dsRNA pelo TLR3 resulta na ativação de uma cascata de
sinalização intracelular, com ativação de dois fatores de transcrição, NF-κB e IRF3, culminando na produção de citocinas
pró-inflamatórias(33-35). O dsRNA viral pode ser originário de
células lisadas ou proveniente da fagocitose por células dendríticas. Esse reconhecimento induz a maturação das CDs
com aumento da expressão de moléculas co-estimulatórias,
promovendo a ativação e a expansão clonal das células T
CD8 e a resposta imune celular específica. O dsRNA também
pode ser reconhecido pelas células teciduais que expressam
TLR3 e RIG-I e em resposta a esse reconhecimento produzem
citocinas que estimulam a maturação das CDs(9,36). As células
NK também expressam TLR3 e com isso também reconhecem
o dsRNA viral.
Alexopoulo e colaboradores demonstraram que macrófagos
estimulados com dsRNA sintético e com reovírus purificado
são capazes de produzir IFN-β, IL-6, IL-12 e TNF-α via TLR3(35).
Experimentos conduzidos em ratos tlr3 (-/-) demonstraram
que esses animais não são susceptíveis ao choque induzido
pelo dsRNA, sugerindo que este receptor está relacionado
às respostas ao dsRNA extracelular, in vivo(35). A equipe de
Doyle(37) demonstrou que a interação TLR3-poli I:C é capaz
de inibir a replicação do herpes vírus 68 em macrófagos murinos derivados da medula óssea, in vitro. Posteriormente,
vários outros experimentos demonstraram o envolvimento
do TLR3 na resposta imune antiviral(38-42). A estimulação do
TLR3 também desencadeia a apoptose via RIP-1 e caspase
8, desempenhando um papel fundamental da eliminação de
células infectadas por vírus(29,43). Enquanto a sinalização de
todos os TLRs parece ativar as mesmas cascatas culminando em uma resposta inflamatória, a sinalização pelo TLR3 e
também pelo TLR4 parece ser mais complexa. Enquanto os
demais TLRs utilizam a proteína adaptadora MyD88, os TLR3
e TLR4 podem ativar o fator de transcrição NF-κB por uma
via independente(44), através de outra proteína adaptadora, a
TIRAP/Mal(45).
TLR7, TLR8 e TLR9
Outros tipos de ácidos nucléicos de origem viral podem ser
reconhecidos pelos TLRs. A equipe de Lund(26) demonstrou
que as pDCs são capazes de reconhecer os motivos CpG
presentes no genoma de bactérias e de vírus através do TLR9
e que esse reconhecimento é necessário para que as células
produzam IFN-α. Oligonucleotídeos CpG sintéticos são eficientes na indução de respostas Th1 e podem ser empregados
como adjuvantes em vacinas. Da mesma forma que o CpG
derivado de bactérias e vírus, o CpG sintético também induz
a produção de IFN-α via TLR9(27,46-48).
O envolvimento do TLR7 no reconhecimento de ssRNA foi
demonstrado por Diebold e equipe(24). Os autores demonstraram que as pDCs são capazes de produzir IFN-α em resposta ao vírus influenza, sendo esta resposta dependente do
reconhecimento do ssRNA viral através do TLR7 e dependente de MyD88. Moléculas sintéticas de ssRNA também
são capazes de induzir resposta via TLR7. O estudo de Heil
e colaboradores(25) identificou o TLR8, além do TLR7, como
receptores responsáveis pelo reconhecimento de ssRNA viral. Neste experimento, os autores demonstraram que o ssRNA do HIV-1, rico em guanosina (G) e uridina (U), induziu a
produção de IFN-α pelas células dendríticas (DCs) e pelos
macrófagos. Esses resultados demonstram que o ssRNA é
um ligante natural para os receptores TLR7 e TLR8 e portanto, capaz de induzir resposta imune. O TLR8 é filogeneticamente relacionado ao TLR7. Experimentos demonstraram
que células deficientes de TLR8 reconhecem o ssRNA do HIV
através do TLR7(25). Esta inespecificidade, obviamente, traz
vantagens ao hospedeiro.
TLRs e HIV
A ativação imune crônica é uma característica marcante da infecção pelo HIV e está relacionada à diminuição da contagem
das células T CD4 e progressão da doença, em pacientes não
tratados. Este estado hiper-imune manifesta-se in vivo pela
hiperplasia folicular dos tecidos linfóides, ativação policlonal
das células B, com hipergamaglobulinemia e concomitante diminuição da produção de anticorpos antígeno específicos(49,50),
e aumento dos níveis plasmáticos de marcadores de ativação
como neopterina e β2-microglobulina(51), além do aumento
da expressão de marcadores de ativação das células T, como
CD38(52,53). A observação de que a ativação imune crônica
diminui rapidamente após a instituição da terapia antirretroviral(54-57) e aumenta novamente dentro de poucos dias após a
falha terapêutica, com ou sem interrupção da terapia antirretroviral(58), fornece fortes evidências da contribuição da replicação
viral nesse fenômeno.
Embora a replicação viral e a constante exposição aos antígenos do HIV sejam fatores importantes, mecanismos adicionais parecem estar envolvidos no estado de ativação
imune crônica. Estudos demonstraram o envolvimento das
infecções oportunistas e dos receptores do tipo toll nesse
processo(59-62) e dessa forma apontam novas estratégias que
podem ser utilizadas no tratamento da infecção pelo HIV. Os
primeiros indícios do envolvimento dos receptores do tipo toll
na indução da replicação do HIV foram publicados pela equipe de Pomerantz(63). Nesse estudo os autores demonstraram
que o LPS, derivado de bactérias gram (-) e reconhecido
pelo TLR4, é capaz de induzir a replicação do HIV através
da ativação do fator de transcrição NF-κB, em uma linhagem
de macrófagos U1 infectados pelo HIV, in vitro. Trabalhos
posteriores demonstraram que produtos bacterianos são capazes de induzir a replicação do HIV em linhagens previamente infectadas(64,65), corroborando os resultados obtidos
por Pomerantz e colaboradores(63). Com o descobrimento da
sinalização via TLRs em humanos(10) o envolvimento desses
receptores na indução da replicação do HIV ficou evidente
e em 2001 a equipe de Equils(66) demonstrou formalmente o
envolvimento de produtos bacterianos na indução da replicação do HIV via TLR4. Estudos posteriores demonstraram que
células mononucleares infectadas pelo HIV aumentam significativamente os níveis de replicação viral quando estimuladas
com agonistas dos TLR2, TLR4 e TLR9(67,68). Ainda que não
totalmente definidos, os mecanismos envolvem o aumento
da produção de citocinas pró-inflamatórias, especialmente
TNF-α e a ativação de fatores de transcrição como NF-κB e
AP-1, necessários para a replicação do HIV(18,69). Concordante com os estudos anteriores, a equipe de Báfica demonstrou que o aumento da replicação do HIV em pacientes coinfectados pelo Micobacterium tuberculosis é dependente de
TLR2(70). A co-infecção HIV/M. tuberculosis é endêmica em
certas regiões, sendo mais grave do que a infecção pelo HIV
ou pelo M. tuberculosis isoladas(71). Além da sinalização via
TLR2, glicolipídeos derivados de micobactérias são potentes
agonistas do TLR4(72), enquanto DNA micobacteriano é reconhecido pelo TLR9(73). Em um trabalho recente, a equipe de
Simard(74) demonstrou que o LPS promove a expressão dos
genes do HIV em monócitos infectados pelo HIV-1, enquanto
inibe a replicação viral em macrófagos também infectados.
Essa aparente contradição não se deve à incapacidade do
LPS em induzir a transcrição do HIV nessas células, mas à
capacidade de induzir a produção de interferons do tipo I,
através da ativação do fator de transcrição NF-κB, como resposta à ligação do LPS ao complexo CD14/TLR4. O envolvimento dessas citocinas na supressão da replicação do HIV-1,
mediada pelo TLR4, em macrófagos foi demonstrado pelo
uso do B18R, um receptor solúvel com afinidade para interferons tipo I, derivado do vírus vaccínia. A ligação do B18R
impede a ação antiviral do interferon, permitindo a replicação
viral(37). A ligação do LPS-CD14/TLR4 também é eficiente na
ativação de IRF3, um fator de transcrição importante na resposta imune antiviral(75), resultando na produção de IFN-α e
IFN-β(76). O LPS pode atingir níveis elevados em vários tecidos nos pacientes HIV soropositivos e com isso estimular a
replicação viral nas células da linhagem dos macrófagos. Em
indivíduos saudáveis, as pequenas quantidades de LPS são
continuamente depuradas no fígado pelas células do sistema
mononuclear fagocitário. Em indivíduos soropositivos, no entanto, quantidades pequenas como 10 pg/mL são suficientes
para interferir na replicação do HIV em macrófagos localizados no fígado, no intestino ou em outros tecidos(63). O aumento dos níveis circulantes de LPS ocorre como conseqüência da translocação bacteriana a partir do trato gastrointestinal(77,78) devido à perda da integridade e comprometimento
da imunidade de mucosas e se trata de um evento precoce
na infecção pelo HIV(79).
7
O advento da terapia antirretroviral altamente potente (HAART)
deixou claro que a infecção pelo HIV pode persistir mesmo
quando os níveis plasmáticos de RNA viral permanecem abaixo dos limites de detecção. O HIV pode persistir tanto em
compartimentos anatômicos específicos, onde as drogas antivirais penetram com mais dificuldade, quanto em células de
vida longa que permanecem infectadas em estado de latência.
Estudos demonstraram que as células T, os macrófagos, as
células dendríticas, os astrócitos, as células endoteliais e as
células da micróglia são suscetíveis à infecção pelo HIV(80-82).
Em um estudo recente, a equipe de Sundstrom(68) demonstrou
que os mastócitos também podem ser infectados pelo HIV e
que preenchem os requisitos de uma célula reservatório e,
mais importante, que a sinalização via TLR é capaz de ativar
a replicação do provírus integrado, in vitro. Essas células normalmente sofrem degranulação quando encontram o antígeno,
no entanto, nesse experimento, agonistas dos TLR2, TLR4 e
TLR9 induziram a replicação viral sem induzir a degranulação
ou a apoptose.
Considerações finais
Embora o estudo dos TLRs ainda esteja em desenvolvimento,
o descobrimento dessas moléculas e suas vias de sinalização intracelulares já forneceu novas informações acerca da
capacidade de reconhecimento e interação entre hospedeiro
e patógeno. Um melhor entendimento acerca da relevância
dessa sinalização no contexto da infecção pelo HIV pode levar
ao desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas.
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9
PERSPECTIVAS E ESTRATÉGIAS NO
DESENVOLVIMENTO DE UMA VACINA ANTI- HIV
PERSPECTIVES AND STRATEGIES IN THE DEVELOPMENT
OF AN ANTI-HIV VACCINE
Daniela S. Rosa1,3, Susan P. Ribeiro1,3, Edecio Cunha-Neto1,2,3*
1 – Laboratório de Imunologia Clínica e Alergia-LIM 60, Disciplina de Imunologia Clínica e Alergia, Departamento de
Clínica Médica;
2 – Instituto do Coração (InCor)-HCFMUSP, Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo;
3 – Instituto de Investigação em Imunologia, Institutos do Milênio, Brasil.
*enviar correspondência para Laboratório de Imunologia Clínica e Alergia-LIM 60 Fac. Medicina USP, Av. Dr. Arnaldo, 455
s. 3207/9 CEP 01246-903 - São Paulo - SP – Brasil Fone (011) 3061-8314 Fax: (011)3061-8315 [email protected]
RESUMO
A infecção pelo HIV foi responsável por mais de 20 milhões de mortes nas últimas décadas e atualmente existem aproximadamente 40 milhões de indivíduos infectados, a maioria deles em países em desenvolvimento. Em países onde o acesso ao
tratamento anti-retroviral pela população é limitado, somente uma vacina eficaz poderia fazer frente à epidemia. A despeito dos
avanços no conhecimento da patogenia do vírus e da resposta imune à infecção, até o momento não existe uma vacina eficaz
contra a infecção pelo HIV. Várias vacinas experimentais mostraram-se imunogênicas em ensaios clínicos de Fase I, porém a
grande maioria não mostrou qualquer proteção em ensaios de eficácia. Diversas vacinas experimentais têm como objetivo a
indução de forte resposta imune celular anti-HIV, que pode proporcionar uma proteção parcial, com diminuição da carga viral
resultando em redução da transmissão e progressão mais lenta para a AIDS. Este artigo visa demonstrar os obstáculos encontrados, o status atual, as estratégias e as perspectivas para o desenvolvimento de uma vacina contra a infecção pelo HIV.
Descritores: HIV, AIDS, vacinas, imunologia, imunidade celular, vetores, ensaios clínicos HIV, vaccine, AIDS, immunology,
cellular immunity, vectors
ABSTRACT
HIV infection has caused more than 20 million deaths in the last decades and approximately 40 million live with HIV infection,
most of them in developing countries. Only an effective vaccine could help to control the epidemic in countries where access
to antiretroviral therapy is limited. In spite of the recent advances in the knowledge of the pathogenesis of HIV infection and the
ensuing immune response, so far there is no effective vaccine against HIV infection. Several experimental vaccines have been
shown to be immunogenic in Phase I clinical trials, but the vast majority showed no protection in efficacy trials. Several experimental vaccines have been designed to induce strong HIV-specific cellular immune response, which can provide partial protection
leading to reduction of viral load with consequent reduction of transmission and slower progression to AIDS. This article aims to
demonstrate the obstacles, the current status, strategies and prospects for the development of a vaccine against HIV infection.
Keywords: HIV, vaccine, AIDS, immunology, cellular immunity, vectors, clinical trials
Introdução
A infecção pelo HIV foi responsável por mais de 20 milhões
de mortes nas últimas décadas e atualmente existem aproximadamente 40 milhões de indivíduos infectados. Segundo a
Organização mundial de Saúde (OMS), 600 novas infecções
pelo HIV ocorrem por hora no mundo sendo a maioria delas
em países em desenvolvimento. No ano de 2007 foram relatados cerca de 2,5 milhões de novas infecções e 2,1 milhões
de indivíduos morreram em decorrência de doenças relacionadas a síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS) (boletim
UNAIDS, 2007). Aproximadamente dois terços dos adultos e
das crianças infectadas pelo HIV vivem na África subsaariana.
10
Em países onde o acesso ao tratamento anti-retroviral pela
população é limitado somente uma vacina eficaz poderia fazer
frente à epidemia.
A despeito dos avanços no conhecimento da patogenia do
vírus e da resposta imune à infecção, até o momento não existe
uma vacina eficaz contra a infecção pelo HIV. Várias vacinas
experimentais que induziram imunidade celular mostraram-se
imunogênicas em ensaios clínicos de Fase I, porém a grande
maioria não mostrou qualquer proteção em ensaios de vacinação profilática, ou no controle duradouro da viremia, no caso
de vacinas terapêuticas (Cohen et al. 2003, Goujard et al., 2007,
Watkins, 2008, Priddy et al., 2008, Coutsinos et al., 2008).
Embora o desenvolvimento de uma vacina contra o HIV tenha
desafiado os esforços até o momento, alguns fatores sugerem
para a sua viabilidade (tabela 1) (AIDS vaccine Blueprint, 2006).
A OMS estima que, na ausência de uma vacina eficaz, surgirão cerca de 100 milhões de novos casos de infecção pelo
HIV. Sendo assim, o desenvolvimento de uma vacina contra
o HIV é uma prioridade de saúde pública global. Este artigo
visa demonstrar os obstáculos encontrados, o status atual, as
estratégias e as perspectivas para o desenvolvimento de uma
vacina contra a infecção pelo HIV.
Tabela 1. Fatores que sugerem a viabilidade do desenvolvimento de
uma vacina anti-HIV
• Um pequeno número de indivíduos não se infecta apesar da evidente
exposição repetida ao HIV (profissionais do sexo da África, casais
sorodiscordantes);
• Alguns indivíduos apresentam uma forte resposta imune celular anti-HIV
e são capazes de suprimir a carga viral a níveis indetectáveis, diminuindo
a progressão da doença e a transmissão do HIV;
• Durante o curso normal da infecção pelo HIV, a imunidade celular
suprime a replicação viral por um período de tempo, as vezes por uma
década;
• Imunização de primatas não humanos com vacinas de vírus atenuado
protegem contra desafio com SIV (vírus da imunodeficiência símia);
• Anticorpos neutralizantes contra o HIV são capazes de induzir proteção
total em primatas não humanos contra a infecção com vírus híbrido da
imunodeficiência símia-humana (SHIV)
1. Obstáculos para o desenvolvimento de uma vacina contra a infecção pelo HIV
Nos últimos anos, apesar de consideráveis progressos terem
sido alcançados no conhecimento da biologia do HIV e inúmeros ensaios clínicos com diversos candidatos à vacina terem
sido realizados, os diversos obstáculos ao desenvolvimento de
uma vacina anti-HIV eficaz ainda não foram superados adequadamente (Quadro 2). A determinação do tipo de imunidade
que deverá ser induzida por uma vacina eficaz assim como
quais os tipos de vacinação capazes de gerar essa imunidade
são questões importantes a serem respondidas.
Tabela 2. Principais obstáculos para o desenvolvimento de
uma vacina anti-HIV
Diversidade antigênica/genética dos isolados virais;
Hipervariabilidade e freqüência elevada de mutação no vírus;
2.1. Diversidade genética do vírus
A análise filogenética das inúmeras cepas de HIV-1 de origens
geográficas diversas permitiu a classificação em três grandes
grupos distintos de parentesco genômico denominados: M,
N e O. A maioria das cepas responsáveis pela pandemia pertencem ao grupo M, dentro do qual se é possível distinguir
11 subtipos (A ao K). No mundo inteiro, cerca de 50% dos
indivíduos estão infectados pelo HIV-1 subtipo C, enquanto o
subtipo B, predominante nos países industrializados, posiciona-se como o terceiro mais freqüente, com cerca de 12% dos
pacientes infectados. Entretanto, outros subtipos do HIV-1 (A,
D, F e recombinantes) estão amplamente disseminados na
África e Ásia. Com relação à prevalência dos subtipos virais
no Brasil, a estimativa mais recente de identificou subtipos
B (77.2%), C (3.3%), D (0.5%) e F (6.4%), bem como formas
recombinantes B/F e B/C em diferentes posições (Potts et
al., 1993; Morgado et al., 1994; Guimarães et al., 2002). A
diversidade de seqüências inter-subtipo pode chegar a 35%
e a intra-subtipo pode ser de até 20% (Gaschen et al., 2002),
sugerindo uma extensa variação de alvos antigênicos para
respostas imunes anti-HIV.
A variabilidade genética do HIV é o principal obstáculo à obtenção de uma vacina, porque as vacinas utilizam uma seqüência
viral fixa para estimular uma resposta imune que teria de ser
capaz de controlar posteriormente a infecção com qualquer
HIV ao qual o indivíduo se exponha, não importa o quão distinto do composto vacinal. Dado que a maioria das vacinas
experimentais é elaborada a partir de isolados específicos do
HIV-1 de subtipo B, o impacto de tamanha variação genética
deve ser reconhecido, já que divergências genéticas de até 2%
resultaram em um fracasso de uma vacina contra a infecção
pelo vírus da influenza (Gaschen et al., 2002). Vacinas que
protegeram primatas a desafio com SIV homólogo falharam
em prevenir a infecção através de um isolado heterólogo, apresentando pequenas diferenças de seqüência, não mostrando
nenhuma proteção ou controle da viremia (Peters, 2001). Mutações de escape pontuais (um único resíduo de aminoácidos)
resultaram em perda do reconhecimento por células T CD8+
e aumento na viremia plasmática em macacos Rhesus experimentalmente infectados com SIV (Barouch et al., 2003). Dois
casos de superinfecção em pacientes soropositivos para o
HIV-1 foram publicados, demonstrando que a resposta imune
que controlava o vírus da primeira infecção falhou em controlar
a superinfecção por um isolado diferente (Jost et al., 2002;
Altfeld et al., 2002). Uma vez que o reconhecimento cruzado
de células T para epítopos de diferentes subtipos do HIV-1
não é completo (Fernandez et al., 1997), atingindo no máximo
50-80% dos epítopos, alguns pesquisadores acreditam que
vacinas ideais deveriam corresponder aos subtipos de HIV
circulantes no local para aumentar as chances de proteção.
Destruição das células do sistema imune após infecção;
Escape viral ao controle pelo sistema imune;
Integração do provírus no genoma da célula hospedeira com geração de
reservatórios virais;
Ausência de correlatos de proteção;
Superinfecção possível com um segundo isolado de HIV;
Modelos animais imperfeitos
2.2. Mecanismos imunológicos contra o HIV
Outro importante motivo que contribui para a dificuldade na
produção de uma vacina eficaz é a inexistência de parâmetros
que definam quais mecanismos estão envolvidos na proteção
contra a infecção pelo HIV; a capacidade de desencadear
respostas imunes, isoladamente, não significa que a vacina
candidata tem capacidade protetora. Isso quer dizer que no
momento presente, não existem testes que definam se a vacina
é eficaz; somente um ensaio clínico de eficácia, medindo pro-
11
teção induzida pela vacina, pode avaliar isso. A conseqüência
é que em tese é necessário testar clinicamente cada vacina
candidata, em ensaios com milhares de pacientes e a um
custo de centenas de milhões de dólares cada. O estudo dos
mecanismos envolvidos na geração das respostas imunes,
juntamente com o desenvolvimento de diversas tecnologias
que permitem monitorar as respostas imunes induzidas após
a vacinação, contribui para a determinação de alguns correlatos de proteção durante a infecção natural pelo HIV e após
a vacinação. A identificação desses correlatos é um passo
fundamental no direcionamento de estratégias para o desenvolvimento de uma vacina eficaz contra o HIV, pois permitiria
avaliar vacinas candidatas em estágios anteriores.
Diversas linhas de evidência indicam que anticorpos neutralizantes, linfócitos T CD4+ e T CD8+ desempenham um importante papel na imunidade contra o HIV (revisto por Gandhi
& Walker, 2002). Os anticorpos são capazes de neutralizar o
HIV, impedindo dessa maneira a entrada do vírus na célula
hospedeira. Embora existam várias evidências que sugerem
que os anticorpos neutralizantes são capazes de prevenir a
infecção pelo HIV, até o momento não foi possível a produção
de um imunógeno capaz de induzir a produção de elevados
títulos de anticorpos que neutralizem diversos isolados de HIV
(revisto por Letvin, 2005).
Vacinas indutoras de respostas de células T podem diminuir
a viremia inicial e prevenir a destruição maciça e precoce de
células T CD4+ de memória, que auxiliam no controle da infecção e prolongam a sobrevida livre de doença. Além disso,
a transmissão secundária poderá ser reduzida se a vacina
auxiliar no controle da replicação viral. (Jonhston & Fauci,
2007). Os linfócitos T CD8+ citotóxicos (CTLs) têm um papel reconhecido no controle viral através da lise celular direta
(efeito citotóxico sobre células infectadas) e da secreção de
citocinas e quimiocinas que aumentam a imunidade antiviral
e suprimem a infecção (Walker et al, 1987; Plata et al., 1987;
Borrow et al, 1994; Cocchi et al, 1995). As células CD8+ vírus
específicas são capazes de lisar as células infectadas pelo
HIV através do reconhecimento de peptídeos virais expostos
na superfície da célula infectada juntamente com moléculas
de HLA de classe I. Dessa maneira, a resposta de CTL elimina as células infectadas antes que a progênie de vírions seja
liberada, demonstrando a potencial atividade antiviral dessas
células. Os linfócitos T CD8+ podem agir também inibindo a
replicação do HIV pela secreção de quimiocinas β, como MIP1α, MIP-1β e RANTES, as quais possuem a capacidade de se
ligar aos coreceptores do HIV nas células CD4+ bloqueando
então a entrada do vírus (revisto por Gandhi & Walker, 2002).
O papel das células T CD8+ específicas para o HIV-1 no controle da doença foi diretamente demonstrado em modelos
de infecção por SHIV em macacos (Koup et al., 1994). A depleção desse tipo celular com anticorpos monoclonais antiCD8 e posterior infecção com SIV, levou a uma incontrolada
replicação viral e acelerada mortalidade (Schmitz et al., 1999).
Durante a infecção aguda pelo HIV, a ativação e expansão
dos linfócitos T CD8+ HIV-específicos está relacionada com o
declínio da viremia (Borrow et al, 1994; Koup et al, 1994; Greenough et al, 1997; Ogg et al, 1998). Em modelos de infecção em primatas, as imunizações direcionadas à indução de
respostas mediadas por CTL são capazes de reduzir a carga
viral, mas não de conferir proteção estéril contra a infecção
pelo HIV (revisto por Letvin, 2005).
12
A importância de células T CD4+ vírus-específicas e sua associação com a resposta imune antiviral foi demonstrada em
camundongos e em humanos (Novy et al., 2007). Os linfócitos
T CD4+ HIV-específicos têm papel fundamental na atividade dos linfócitos T CD8+, através de auxílio na indução e/ou
manutenção das respostas dessas células, além de também
influenciar nas respostas de linfócitos B (produtores de anticorpos) e macrófagos e/ou pela mediação direta de suas
funções efetoras antivirais tais como produção de citocinas
e, eventualmente efeito citotóxico (Hogan & Hammer, 2001).
O controle da replicação do HIV-1 e consequente diminuição da carga viral foram associados a uma vigorosa resposta
linfoproliferativa HIV-1 específica em pacientes cronicamente
infectados e não tratados (Rosenberg et al., 1997 e revisto por
Gandhi & Walker, 2002). Essa importância é amparada pela
recente observação de que imunização capaz de preservar as
células T CD4+ de memória (Mattapallil et al., 2006), leva a
uma sobrevida aumentada após desafio de primatas com SIV
(Letvin et al., 2006). Um estudo recente utilizando clones de
células T CD4+ mostrou que essas são capazes de suprimir a
replicação viral e de lisar células T que expressam a proteína
p24 do HIV-1. Esses dados deram suporte ao conceito de que
as células T CD4+, além de prover o auxílio para a geração
de CTL, possuem um efeito direto no controle da replicação
viral in vivo (Norris et al., 2004). As demonstrações subseqüentes das potentes respostas de linfoproliferação em humanos
LTNP (long term non progressors) demonstraram o papel das
respostas T CD4+ em manter o controle da infecção por HIV
em humanos (Rosenberg et al., 1997). Respostas de células
T CD4+ antígeno específicas precoces podem também ser
utilizadas como um fator de bom prognóstico na infecção pelo
HIV (Pancré et al., 2007).
Sabe-se que um dos mecanismos pelos quais as células T
exercem a sua função efetora é através da secreção de citocinas. A capacidade funcional e o fenótipo das células T
são determinantes críticos na indução da imunidade celular
efetora. Todavia, devido à heterogeneidade da resposta de
citocinas geradas por diferentes vacinas, até o momento não
existem correlatos de proteção em infecções que necessitam
de respostas de células T. A recente técnica de citometria de
fluxo multiparamétrica vem sendo amplamente utilizada para
acessar simultaneamente múltiplas funções das células T. A
detecção de IFN-γ, IL-2 e TNFα por uma mesma célula podem
definir a qualidade da resposta de citocinas de células T CD4+
e T CD8+ inclusive em indivíduos imunizados contra a varíola
ou Mycobacterium tuberculosis (Darrah et al., 2007, Precopio
et al., 2007, Beveridge et al., 2007). Na infecção pelo HIV já
foi demonstrado que indivíduos não progressores mantém
preferencialmente células T CD8+ HIV-específicas com capacidade multifuncional (IFN-γ, IL-2, TNF-α, MIP-1β e degranulação)
cujo número se correlaciona inversamente com a carga viral
(Betts et al., 2006). Respostas multifuncionais de células T
CD4+ representam a maior porcentagem das respostas totais
de citocinas após exposição a vírus que são eliminados ou
que persistem em baixos níveis como vírus da influenza, vírus
Epstein-Barr (EBV), citomegalovírus do que se comparados a
indivíduos infectados pelo HIV com elevada carga viral (revisto
por Seder et al., 2008). Baseado nesses achados acredita-se
que a qualidade da resposta funcional de células T mais do
que a quantidade, seja um fator importante a ser analisado
para verificar a eficácia das vacinas.
2.4. Modelos animais de infecção pelo HIV
Os ensaios clínicos de segurança e imunogenicidade (fase I/
IIa) de todas as vacinas profiláticas candidatas podem requerer
o envolvimento grandes números de voluntários soronegativos, com altos custos. Portanto, estudos prévios realizados
em modelos animais são de extrema relevância. A falta de tais
modelos retarda o progresso do desenvolvimento de vacinas
(Eiben et al, 2002).
No caso da infecção pelo HIV a ausência de um modelo animal
que reproduza com exatidão a infecção em humanos é um fator limitante no teste de novas formulações vacinais. Embora o
chimpanzé seja susceptível a infecção pelo HIV, os isolados se
replicam a níveis baixos e, portanto não são capazes de induzir
um quadro de doença clínica. Os vírus da imunodeficiência
símia (simian immunodeficiency viruses - SIVs) são capazes
de desencadear em algumas espécies de macacos asiáticos
uma doença com similaridades àquelas observadas em humanos (revisto por Letvin, 2006) e alguns isolados podem até
desencadear imunodeficiência progressiva e morte. O vírus
quimérico, denominado vírus da imunodeficiência símia-humana (SHIV) é produzido em laboratório e contém a estrutura
do SIV e várias proteínas do envelope do HIV. Atualmente
o modelo de infecção de macacos Rhesus com o SIV tem
permitido a realização de avanços importantes no estudo de
novas formulações vacinais, entretanto os custos de aquisição
e manutenção de biotérios para primatas são elevados.
O estudo da patogênese do HIV também vem sendo realizado
em camundongos transgênicos que expressam co-receptores
celulares humanos, implicados na entrada do vírus nas células
hospedeiras, assim como em camundongos portadores de
imunodeficiência severa combinada (SCID) reconstituídos com
células do sistema imune humano (camundongos Scid-hu)
(Sun et al., 2007; Zhang et al, 2007). Os camundongos Scid-hu
infectados pelo HIV-1 desenvolvem elevada viremia no plasma,
com infecção produtiva em tecidos linfóides que perdura por
até 19 semanas. Esses animais podem servir como um modelo
in vivo para investigar os mecanismos e a imunopatogênese
da infecção pelo HIV, assim como auxiliar no desenvolvimento
de novos métodos de intervenção terapêutica.
3. Diferentes estratégias utilizadas para o desenvolvimento
de uma vacina anti-HIV
O desenvolvimento de novos candidatos à vacina anti-HIV
envolve diferentes etapas incluindo a pesquisa básica e a realização de ensaios clínicos para posterior liberação pelas
agências reguladoras (Figura 1).
Devido à biologia única do HIV e sua interação com o sistema
imune, as estratégias convencionais para vacinação não tem
se mostrado eficazes contra a infecção pelo HIV (Letvin et al.,
2005). Apesar de o uso de vírus vivo atenuado, vírus inativado
e proteína recombinante ser bastante eficaz contra outras doenças causadas por vírus, no caso do HIV essas estratégias
parecem ter eficácia limitada (Letvin, 2006) – e o uso de SIV-1
atenuado em macacos, que pode proteger da infecção aguda
por outro SIV patogênico, invariavelmente leva os animais à
morte pela perda da atenuação. Devido à limitação dessas
estratégias vacinais clássicas, diferentes abordagens vêm sendo investigadas com o objetivo de gerar novos imunógenos,
dentre elas, DNA plasmidial, vetores virais ou bacterianos, proteínas recombinantes, combinação de diferentes imunógenos
e estratégias de prime-boost heterólogo (Tabela 3).
Pesquisa básica
Estudo da patogênese e da
imunobiologia do HIV
Pesquisa aplicada
Aplicação da pesquisa básica no
desenho de imunógenos
Desenvolvimento pré-clínico
Análise dos imunógenos em animais
para determinar imunogenicidade,
segurança e proteção
Ensaios clínicos –
Pequena escala
Fase I e II – segurança e
imunogenicidade
Ensaios clínicos –
Grande escala
Fase IIb e III – eficácia
Produção
Produção em larga escala do
candidato à vacina sob condições BPF
(boas práticas de fabricação)
Licenciamento e distribuição
Figura 1. Etapas para o desenvolvimento de uma nova formulação vacinal.
Tabela 3. Principais estratégias vacinais
Vacinas virais
- HIV atenuado
- HIV inativado
- DNA plasmidial
Vacinas gênicas
- Vetores virais recombinantes(Poxvírus, Adenovírus,
Parvovírus, Flavivírus, Herpesvírus, etc)
- Vetores bacterianos recombinantes (BCG, Salmonella,
Listeria monocytogenes, etc)
- Proteínas naturais ou recombinantes
Vacinas protéicas - Peptídeos sintéticos
- Lipopeptídeos
Combinação de imunógenos e prime-boost heterólogo
3.1. Vírus inteiros
As estratégias tradicionalmente utilizadas para a imunização
contra infecções virais são baseadas na utilização de uma
forma atenuada (rubéola, febre amarela e etc) ou inativada
(poliomielite, gripe, hepatite A) do agente infeccioso. No modelo de infecção rhesus/SIV essas estratégias mostraram-se
eficazes, porém por razões associadas à reativação viral e
recombinação genética não são utilizadas para o HIV.
3.2. Proteínas recombinantes
Os primeiros ensaios clínicos com um candidato à vacina contra
a infecção pelo HIV utilizaram proteínas recombinantes representando proteínas do envelope viral (gp120/gp160). Esses imunógenos induziram anticorpos que não possuíam a capacidade
de neutralizar isolados primários do HIV e não foram capazes de
13
induzir uma resposta CTL. Na época, embora não se tenha obtido um amplo consenso científico, uma companhia de biotecnologia disponibilizou capital suficiente para realização de ensaios
clínicos. Os resultados de dois ensaios clínicos de eficácia realizados na Tailândia e nos Estados Unidos não demonstraram
proteção contra a infecção pelo HIV (Cohen, 2003).
Os lipopeptídeos são constituídos de peptídeos sintéticos ligados de maneira covalente a cadeias lipídicas e a sua utilização
como imunógeno vem sendo avaliada através de diferentes ensaios clínicos (Lévy et al., 2005; Gahery et al.,2006). A injeção
intradérmica de lipopeptídeos em voluntários sadios demonstrou ser bem tolerada, capaz de induzir uma reposta de linfócitos TCD8+ HIV-específica de mesma magnitude a observada
após imunização intramuscular mesmo em menores doses
(Launay et al., 2007). De maneira similar, ensaios clínicos utilizando lipopeptídeos em indivíduos cronicamente infectados
pelo HIV-1 e sobre tratamento, como vacina terapêutica, demonstraram a segurança e eficácia desta estratégia em reduzir
a carga viral (Lévy et al., 2006). Entretanto, a administração da
vacina em indivíduos tratados durante a infecção primária pelo
HIV não alterou a carga viral em estudo subseqüente realizado
pelos mesmos autores (Goujard et al., 2007).
3.3. Vetores recombinantes
As vacinas de DNA, vacinas de subunidade contendo DNA codificante de parte do patógeno, são vetores de expressão de
eucariotos, que utilizam sinais de tradução e transcrição, além
da maquinaria protéica da célula eucariótica transfectada, para
produzir os imunógenos. Com isso, quantidades suficientes de
proteínas são sintetizadas e uma resposta imune apropriada é
induzida. Dentre as vantagens da vacina de DNA podemos incluir
a fácil construção (manipulação de vetores), produção em larga
escala, maior estabilidade e uma maior segurança em relação às
vacinas de patógenos atenuados. Em humanos, embora tenha
sido demonstrado que as vacinas de DNA são capazes de induzir uma resposta imune antígeno-específica, a imunogenicidade
é limitada (Egan et al., 2006). As vacinas de DNA testadas até o
momento contra o HIV se mostraram imunogênicas em diversos
modelos animais e bem toleradas em humanos. Protocolos experimentais têm usado a imunoterapia baseada na administração
de vacinas de DNA em pacientes infectados com HIV juntamente
com o uso de terapia anti-retroviral altamente ativa (HAART).
Nesses estudos, vacinas de DNA foram capazes de aumentar
moderadamente a resposta imune mediada por células em uma
proporção dos voluntários (Estcourt et al., 2004; Lu, 2008)
Diversas abordagens vêm sendo avaliadas com o objetivo de
aumentar a imunogenicidade das vacinas de DNA como a eletroporação in vivo (Luckay et al., 2007), gene gun, aplicações
dérmicas através de tatuagens (Bins et al., 2005) e adição de
adjuvantes (Kwissa et al., 2007). A maneira mais eficiente de
aumentar a imunogenicidade das vacinas de DNA é o sistema
de prime-boost heterólogo. Este consiste na administração inicial de um antígeno através de um vetor e uma dose de reforço
utilizando o mesmo antígeno, porém, utilizando outro tipo de vetor. O DNA é, em geral, utilizado para as primeiras imunizações
(“DNA priming”), pois dessa maneira ele é capaz de gerar uma
resposta já direcionada para o padrão Th1/Tc1. Posteriormente
como dose de reforço, utiliza-se então um vírus recombinante.
Os vírus recombinantes também têm sido amplamente utilizados
nos protocolos de vacinas anti-HIV. Diversas linhas de evidências
sugerem que os vetores virais são capazes de induzir uma forte
14
resposta imune celular. Eles têm sido utilizados em sistemas
prime-boost homólogo ou heterólogo, nesse caso combinandose DNA e vírus ou dois vírus diferentes expressando o mesmo
antígeno. Sua principal característica é gerar maiores magnitudes resposta de célula T e de memória imunológica, que não
são obtidos em outros protocolos. Este aumento na resposta
imune é demonstrado pelo aumento de células T específicas,
aumento seletivo de células T de alta afinidade e maior eficácia
em desafios com patógenos (revisto por Woodland, 2004). Embora inicialmente este tipo de estratégia tenha sido utilizado para
indução de respostas de células T CD8+, mais recentemente foi
demonstrado que tanto células T CD8+ quanto CD4+ podem
ser induzidas utilizando-se estratégias apropriadas de primeboost. Experimentos com protocolos de prime-boost envolvendo
vacinas de DNA e vetores virais contendo insertos codificando
proteínas do HIV mostraram que os indivíduos imunizados mantiveram controle da carga viral por mais tempo do que os que
receberam placebo (Tubiana et al., 2005).
Os vetores virais recombinantes mais utilizados em ensaios de
vacina contra o HIV incluem o adenovírus do tipo 5 (Casimiro
et al., 2004), poxvírus atenuados (canarypox, Franchini et al.,
2004); vírus vaccinia (vacina NYVAC) e MVA (vírus da vaccinia
Ankara modificado) (Hanke et al., 2007; Ondondo et al., 2006).
Os vetores bacterianos recombinantes contendo antígenos do
HIV também vêm sendo avaliados em estratégia de prime- boost
heterólogo. A imunização com Listeria monocytogenes atenuada recombinante codificando para o gene gag foi capaz de
induzir uma reposta imune nos tecidos vaginais de linfócitos T
CD8+ HIV-específicos com atividade citotóxica (Li et al., 2008).
Tendo em vista que a infecção pelo HIV é também transmissível
pela via de mucosa, acredita-se que imunógenos capazes de
induzir uma resposta imune sistêmica e de mucosa desempenhariam um papel importante na indução de proteção.
3.4. Vacinas terapêuticas e imunoterapia
O curso da infecção pelo HIV tem sofrido consideráveis mudanças nos últimos anos devido ao uso de novos regimes de
tratamento anti-retroviral que combinam inibidores da transcrição reversa, clivagem de proteínas virais e inibição da entrada
do vírus. Os recentes avanços no desenvolvimento de novas
terapias anti-retrovirais são muitas vezes limitados pelos efeitos
colaterais e pela toxicidade das drogas (Autran et al., 2003).
Uma alternativa consiste no tratamento inicial com anti-retroviral a fim de restaurar a imunocompetência e posteriormente a
administração de vacinas terapêuticas para reforçar a resposta
imune HIV-específica (Autran et al., 2004). Como conseqüência ocorreria um aumento na resposta imune contra o vírus,
diminuição na progressão para a doença clínica e limitação do
uso subseqüente de drogas anti-retrovirais.
As respostas de células T HIV-específicas declinam em pacientes
sob terapia anti-retroviral, provavelmente devido à uma ausência
de antígeno viral. Acredita-se que a imunização terapêutica de
indivíduos infectados e tratados durante a infecção aguda pode
ser capaz de levar um controle da replicação viral após a interrupção do tratamento (revisto por Gandhi & Altfeld, 2005).
Existem vários candidatos a vacinas terapêuticas que já foram testadas ou estão em testes clínicos de fase I/II como:
ALVAC-HIV, Remune e células dendríticas autólogas pulsadas
com HIV inativado. A ALVAC-HIV é composta de um canarypox
modificado e que expressa os genes gag e env juntamente
com epítopos de pol e nef. A imunização com ALVAC-HIV
(vCP1452) juntamente com a proteína recombinante gp160 em
indivíduos agudamente infectados e tratados induziu respostas de células T CD8+ HIV-específicas, porém somente uma
resposta transitória de células T CD4+(Jin et al., 2002). Um
estudo mais recente de fase I avaliou o impacto da imunização
de indivíduos cronicamente infectados e tratados com a vacina
terapêutica ALVAC-HIV (vCP1433) sozinha ou em combinação
com lipopeptídeos do HIV (LIPO-6T) e administrada na presença de Interleucina 2 (IL-2). A imunização foi capaz de induzir
respostas de células T CD4+ e CD8+ HIV-específicas que
permitiram uma interrupção mais prolongada do tratamento
anti-retroviral (Lévy et al., 2006).Em contraste, uma avaliação
feita pelo mesmo grupo em indivíduos tratados logo após a
infecção primária demonstrou a ineficácia da mesma formulação no controle da replicação viral após a interrupção do
tratamento anti-retroviral (Goujard et al., 2007).
A Remune foi desenvolvida há aproximadamente 10 anos e
foi um dos primeiros candidatos à vacina terapêutica anti-HIV
a entrar em ensaios clínicos. A vacina é composta de um HIV
inativado (contendo env do clado A e gag do clado C), depletado da glicoproteína gp120 e emulsificado em Adjuvante
Incompleto de Freund. A imunização de indivíduos cronicamente infectados e tratados com a vacina Remune em ensaio
de fase I é capaz de aumentar a resposta de células T CD4+
HIV- específicas (Robbins et al., 2003). Em contraste, um estudo recente de fase I demonstrou a inabilidade da Remune
juntamente com a IL-2 em manter a resposta de células T HIVespecíficas (Hardy et al., 2007).
As vacinas terapêuticas baseadas em células dendríticas utilizam células autólogas pulsadas com peptídeos ou vírus inativado. Monócitos do sangue de voluntários são diferenciados
expandidos como células dendríticas in vitro; tais células são
incubadas com o imunógeno (peptídeo ou vírus inativado) e
então injetadas subcutaneamente. A imunização de indivíduos
cronicamente infectados em ensaio de fase I com células dendríticas pulsadas com HIV-1 inativado foi capaz de diminuir a
carga viral em uma proporção dos voluntários, e essa diminuição se correlacionou com a presença de uma robusta resposta
de células T CD4+ e CD8+ HIV-específicas (Lu et al., 2004).
Esses estudos demonstram um importante aspecto na avaliação das vacinas terapêuticas, que inclui a análise da imunogenicidade versus eficácia (revisto por Gandhi & Altfeld, 2005);
entretanto, como comentado anteriormente, a imunogenicidade
não garante eficácia vacinal. Os ensaios clínicos para avaliação
dos candidatos a vacinas terapêuticas devem ser realizados
com o objetivo de avaliar além da capacidade imunogênica da
formulação, a capacidade desta em reduzir a replicação viral.
3.5. Vacinas multiepitópicas e multialélicas
Dado o insucesso das vacinas testadas até o momento, tornou-se importante buscar novas estratégias inovadoras para
uma vacina. Ao longo do tempo, os patógenos desenvolveram
diversos mecanismos moleculares de escape contra o reconhecimento pelo sistema imune do hospedeiro. Esse fenômeno se baseia principalmente na capacidade do patógeno
em alterar a seqüência protéica antigênica impedindo assim
o reconhecimento e processamento pelas células do sistema
imune. É possível então que as dificuldades enfrentadas pelas
vacinas experimentais testadas até hoje sejam em parte derivadas do desenho de suas seqüências. Praticamente todas as
vacinas experimentais testadas foram baseadas em proteínas
ou genes inteiros do HIV-1. Vacinas de DNA, recombinantes
ou de vetores virais que codificam genes ou proteínas inteiras
do HIV-1 permitem a reprodução dos mecanismos de escape
molecular desenvolvidos pelo HIV-1 nativo ao longo da evolução do hospedeiro, em resposta às pressões imune e outras, o
que pode ser responsável pela ausência de proteção conferida
por tais vacinas. Uma vacina putativa baseada em epítopos
– apresentados fora do contexto das seqüencias flanqueadoras das proteínas nativas – poderia abolir os mecanismos de
escape do processamento, apresentação e reconhecimento
imunológicos, levando à indução de respostas imunes celulares amplificadas. Outro aspecto essencial é que tais epítopos devem ser reconhecidos pela totalidade – ou a grande
maioria – dos indivíduos, de forma a cobrir uma proporção
significante da população exposta. Em trabalho utilizando uma
vacina multivalente contendo 176 peptídeos lipidados ou não
lipidados, representando as regiões variáveis das proteínas
env e gag do HIV, observou-se que a imunização de primatas
e camundongos transgênicos foi capaz de induzir uma ampla
resposta imune humoral e celular contra diversos subtipos do
HIV (A-F) (Azizi et al., 2008). Em estudos anteriores, o nosso
grupo identificou epítopos imunodominantes novos, não previamente conhecidos, do HIV-1 reconhecidos por linfócitos
T CD4+, para um possível uso vacinal. Para tal, selecionamos 18 seqüências das regiões conservadas das proteínas
do HIV-1 capazes de se ligar a múltiplas moléculas HLA-DR,
comuns à grande maioria da população – e portanto capazes
de ser reconhecidas pelos linfócitos T da população geral.
Tais epítopos foram reconhecidos por linfócitos T de 90% de
indivíduos infectados pelo HIV-1 em diferentes estágios clínicos
da doença; cada paciente reconheceu em média 5 epítopos
(Fonseca et al., 2006). Com o intuito de avaliar a capacidade
imunogênica da combinação de 18 epítopos para linfócitos T
CD4+, desenhamos uma vacina de DNA contendo a seqüência nucleotídica que codifica para cada um dos 18 epítopos e
imunizamos diferentes linhagens de camundongos. A análise
preliminar dos resultados demonstrou que a vacina de DNA é
capaz de gerar uma resposta imune multiepitópica e multialélica, características desejáveis para uma vacina contra o HIV.
Acreditamos que o desenvolvimento de novas formulações
baseadas em regiões conservadas do HIV que visem o aumento da cobertura na população geneticamente heterogênea e a
abrangência da proteção mesmo quanto a isolados virais mais
distantes seria capaz de gerar uma vacina eficaz.
4. Ensaios Clínicos
Os ensaios clínicos vacinais contra o HIV são conduzidos de
maneira semelhante à observada contra outros patógenos. Os
ensaios clínicos de fase I se baseiam na segurança da formulação vacinal; fase II na segurança e imunogenicidade e fase
III na segurança, imunogenicidade e eficácia. Os primeiros ensaios clínicos vacinais para o HIV foram realizados em 1987. O
primeiro ensaio clínico de fase III realizado se baseou na imunização de 2500 voluntários com uma proteína recombinante
representando a gp120 do subtipo B. Esse ensaio demonstrou
a ineficácia da formulação vacinal em induzir proteção contra a
infecção pelo HIV ou redução da carga viral em indivíduos que
subseqüentemente se infectaram (AIDS vaccine Blueprint, 2006).
Outros ensaios clínicos de fase III utilizando a vacina Remune
(HIV inativado e depletado de gp120) já se encerraram e em
nenhum deles foi observado proteção (www.clinicaltrials.gov).
15
Durante o ano de 2007, mais de 30 ensaios clínicos foram realizados ou ainda estão em curso em mais de 26 países. Os detalhes
desses ensaios estão disponíveis no site International “Aids Vaccine Iniatiative” (IAVI) (http://www.iavireport.org/trialsdb). A maior
parte dos ensaios clínicos que vem sendo realizados atualmente
avalia imunógenos teoricamente capazes de induzir uma forte
resposta imune celular contra o HIV (Shiver et al., 2002; Boyer et
al., 2000; Cao et al., 2003; Wee et al., 2002). Essa estratégia tem
como objetivo a indução de uma proteção parcial, caracterizada
por uma diminuição da viremia e conseqüente menor progressão para a doença clínica (AIDS) (Figura 2). A indução de uma
forte resposta celular está correlacionada com uma baixa carga
viral em indivíduos infectados e estudos em primatas demonstraram que vacinas baseadas nesse tipo de resposta são capazes
de suprimir a carga viral e diminuir a transmissão (Wilson et al.,
2006). Ao diminuir a carga viral após a infecção, uma vacina
desse tipo permitirá também uma redução na taxa de transmissão do vírus (AIDS vaccine Blueprint, 2006) uma vez que já foi
demonstrado que indivíduos infectados e que possuem uma
baixa carga viral (<1.700 cópias/ml) não transmitiram o vírus
aos seus parceiros soronegativos (Gray et al., 2001). Modelos
matemáticos sugerem que uma redução de dez vezes na carga
viral pode ser suficiente para reduzir em aproximadamente 35%
a mortalidade associada ao HIV-1 nos primeiros 20 anos após a
introdução da vacina (Davenport et al., 2004).
AIDS
30.000
Vacinado <1.500
Tempo após infecção
Figura 2: O objetivo de uma vacina baseada em resposta de células
T é reduzir a replicação viral a um nível que reduza ou elimine a transmissão do HIV. Na prática isso seria uma redução de 30.000 cópias
de RNA/ml no plasma para <1.500 cópias/ml. A linha vermelha corresponde ao curso da infecção natural, a linha azul ao curso da infecção
em indivíduo vacinado. (adaptado de Watkins et al, 2008).
Diversos ensaios clínicos de fase I/ II estão sendo realizados
utilizando vetores virais recombinantes contendo antígenos do
HIV (http://www.iavi.org/). Existem atualmente 3 candidatos em
fase mais avançada de ensaio clínico (Tabela 4). Um ensaio
clínico de fase III, atualmente em andamento na Tailândia, com
16000 voluntários sob risco elevado de infecção pelo HIV, avalia
a eficácia da estratégia de prime-boost utilizando como imunógeno um vetor viral recombinante – poxvírus atenuado-canarypox (vacina ALVAC)- e a gp120 recombinante (AIDSVAX).
Com base no ensaio realizado em primatas, no qual a imunização com DNA prime e adenovírus recombinante boost
codificando gag foi capaz de reduzir a carga viral em 15 vezes nos primatas desafiados com SIVmac239 (Watkins et al.,
2008) uma estratégia vacinal semelhante foi selecionada para
posterior ensaio clínico de fase IIb pela empresa Merck. O
18
Tabela 4. Principais vacinas contra o HIV em ensaios clínicos avançados
Vetor
Antígeno/clado
Organizador/
Responsável
Fase
Poxvírus + proteína
recombinante
Env (E), Gag/Pol
(B), Env (B,E)
Aventis/Vaxgen
III
IAVI
II
VRC,NIAIDS,NIH
II
ANRS
II
Vírus recombinante
Gag (C), PR (C),
adeno-associado (AAV) TR (C)
DNA plasmidial +
Adenovírus
recombinante (rAd)
Gag (B), Pol (B),
Nef (B), Env (A,B,C)
Lipopeptídeos
Gag (B), Pol (B),
Nef (B)
Descrição das formulações vacinais que se encontram em ensaios clínicos
mais avançados de fase II ou III. A tabela mostra os antígenos e os vetores
utilizados assim como o órgão responsável. As letras em parênteses indicam
o clado de origem do antígeno. AAV, vírus adeno-associado; rAd, adenovírus
recombinante; Env, proteína do envelope; Gag,antígeno específico do grupo;
Nef, fator regulatório negativo; Pol, polimerase, PR, protease; TR, transcriptase
reversa. (adaptado de Douek et al., 2006)
ensaio clínico de fase IIb, chamado de “prova de conceito”,
é desenhado com o objetivo de obter indicações iniciais da
eficácia da vacina, utilizando um menor número de voluntários
sob elevado risco de infecção e com menor tempo de duração
(AIDS vaccine Blueprint 2006). A versão testada em humanos
foi desenhada com o objetivo de induzir uma forte resposta
celular e consistia em um mistura de três adenovírus recombinantes do sorotipo 5 (Ad5), expressando individualmente três
genes do HIV-1 subtipo B: gag, pol e nef (Sekaly, 2008; Priddy
et al., 2008, Watkins et al., 2008). O ensaio clínico envolveu a
imunização de aproximadamente 3000 indivíduos saudáveis
sob elevado risco de infecção pelo HIV. Em setembro de 2007,
o ensaio foi suspenso pelo comitê de segurança. Embora as
análises estatísticas não estejam completas, os resultados indicam que a vacina de adenovírus não foi capaz de conferir
proteção contra a infecção pelo HIV. Em adição, os indivíduos
com altos títulos de anticorpos contra o adenovírus apresentaram maior incidência de infecção pelo HIV do que aqueles
que apresentavam baixos títulos de anticorpos iniciais contra
o adenovírus.
Apesar das intensas investigações, nenhum mecanismo biológico ainda emergiu para explicar como a imunidade pré-existente contra o Ad5 poderia tornar as pessoas mais susceptíveis
ao HIV (Cohen, 2007; Sekaly 2008; Watkins et al., 2008). Uma
das possíveis explicações para a maior vulnerabilidade à infecção pelo HIV nos indivíduos com altos títulos de anticorpos
iniciais contra o Ad5 é devido a uma maior ativação do sistema
imune logo após a vacinação. Especificamente, o HIV estabelece a infecção através das células T CD4+CCR5+ ativadas. A
infecção natural com o adenovírus induz a formação de células
de memória que apresentam esse fenótipo. Teoricamente, os
antígenos do adenovírus codificados no vetor vacinal (Ad5)
poderiam ter ativado essas células de memória, levando à
expansão das mesmas, criando um ambiente propício para a
replicação do HIV. Entretanto, o que foi completamente inesperado, foi a possibilidade de que uma infecção prévia por adenovírus pudesse aumentar a susceptibilidade para a infecção
pelo HIV nos indivíduos vacinados.
A elevada prevalência de imunidade pré-existente ao adenovírus do sorotipo 5 (Ad5) na população humana pode limitar
substancialmente a utilização clínica de vacinas baseadas em
Ad5 para o HIV e outros patógenos. Uma alternativa promissora é a utilização de outros sorotipos de adenovírus menos
freqüentes como o Ad11 e Ad35 assim como vírus quiméricos
(Ad5/35) (Someya et al., 2007; Barouch et al., 2004).
5. O desenvolvimento da vacina anti-HIV pode se basear
nas outras vacinas eficazes?
Várias formulações vacinais que são eficazes contra diferentes vírus que infectam o homem (Febre amarela, Influenza,
Hepatite A e B, poliomielite, rubéola, etc). Essas vacinas são
capazes de induzir proteção através da geração de anticorpos neutralizantes, respostas celulares vírus-específicas ou
ambas. Recentemente, tem sido estudado o tipo de resposta
imune inata desencadeada por tais vacinas eficazes; a construção de uma vacina anti-HIV com um perfil semelhante poderia ser um caminho a trilhar. Também existe a possibilidade teórica da utilização desses vírus vacinais como vetores
para antígenos do HIV, o que resultaria em um imunógeno
“quimérico” que poderia em tese imunizar contra os dois
agentes simultaneamente.
6. Conclusões
Embora muitos avanços tenham sido obtidos nos últimos anos
para o desenvolvimento de uma vacina contra o HIV, ainda
perduram inúmeras barreiras científicas. A inabilidade dos imunógenos atuais em induzir a produção de elevados títulos de
anticorpos capazes de neutralizar diversos isolados de HIV é o
maior desafio a superar. Acredita-se que uma vacina capaz de
induzir uma forte resposta imune celular HIV-específica, um objetivo que pode ser alcançado com a tecnologia e conhecimento hoje disponíveis, pode ser suficiente para reduzir a viremia, a
progressão para AIDS e diminuir a taxa de transmissão do HIV.
A qualidade e a durabilidade da resposta imune induzida por
uma formulação vacinal poderão ser incrementadas devido
aos avanços no desenvolvimento das vacinas de DNA assim
como a geração de novos vetores virais que não sejam alvos
da ação da imunidade pré-existente. Embora a geração de
uma vacina eficaz seja um grande desafio, acredita-se que
o desenho das formulações vacinais utilizando seqüências
conservadas multialélicas e multiepitópicas, utilizando as novas tecnologias disponíveis para gerar respostas de células T
CD4+ e CD8+ anti-HIV multifuncionais e de memória, utilizando um vetor capaz de induzir o perfil adequado de resposta
inata, poderá auxiliar na consecução desse objetivo.
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RENAL MANIFESTATIONS IN HIV SEROPOSITIVE PATIENTS
Ciane Mackert1,2, Patricia Albizu Piaskowy1, Francisco Emanuel Almeida1, Amanda Martins Pereira de Moraes1
1 - Universidade Positivo
2 - Universidade Federal de São Paulo
RESUMO
A nefropatia associada ao HIV tipo 1 é a principal causa de doenças renais crônicas em pacientes com infecção pelo HIV-1,
sendo atualmente a terceira principal causa de falência renal em pacientes negros de 20 a 64 anos de idade. A prevalência
dessa doença aumentou devido a um aumento na sobrevida dos pacientes com a terapia com HAART. As manifestações renais
decorrentes do HIV são múltiplas e variadas, destacando-se a glomeruloesclerose focal segmentar - nefropatia associada ao
HIV (HIV-associated nephropathy – HIVAN - e a glomerulonefrite mediada por complexos imunes, havendo uma maior incidência
em pacientes negros. Sua patogenia é pouco conhecida, mas evidências crescentes sugerem que ela ocorre devido à infecção
pelo HIV-1 no tecido renal. Os pacientes acometidos pela nefropatia associada ao HIV tipicamente apresentam proteinúria severa, seguida de uma redução na taxa de filtração glomerular que progride para falência renal em poucas semanas ou meses.
A terapia para HIVAN tem sido realizada com corticosteróides, ciclosporina e terapia antiretroviral.
Descritores: HIV, Nefropatia, Nefropatia associada ao HIV, Glomeruloesclerose focal segmentar, HIVAN.
ABSTRACT
Human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1)–associated nephropathy is the chief cause of chronic renal disease in patients
with HIV-1 infection and is now the third leading cause of end-stage renal disease in blacks 20 to 64 years of age. As survival
has improved in the highly active antiretroviral therapy (HAART) era, the prevalence of kidney disease is increasing. The clinical
features due to the HIV infection are multiple and varied, eminently the focal segmental glomerulosclerosis (FSGS) [HIV-associated nephropathy (HIVAN)] and immune complex-mediated glomerulonephritis. There is a higher proportion of people of black
racial origin with HIVAN. The pathogenesis of HIV-1–associated nephropathy is poorly understood, but increasing evidence suggests it is due to HIV-1 infection of renal tissue. These patients typically have severe proteinuria followed by a reduction in the
glomerular filtration rate that progresses to end-stage renal disease in a few weeks or months. Therapy for HIVAN has included
corticosteroids, cyclosporine and antiretroviral therapy.
Keywords: HIV, Nephropathy, HIV-associated-nephropathy, Focal segmental glomerulosclerosis, HIVAN.
A nefropatia associada ao HIV tipo 1 é a principal causa de
doenças renais crônicas em pacientes com infecção pelo
HIV-1(1,13) com ou sem sinais e sintomas de AIDS, sendo atualmente a terceira principal causa de falência renal em pacientes
negros de 20 a 64 anos de idade(1,7,10). A prevalência dessa
doença também aumentou devido a um aumento na sobrevida
dos pacientes com o advento da terapia com HAART(9,10,18,20).
As manifestações renais decorrentes do HIV são múltiplas e
variadas, destacando a complexidade do processo desencadeado por este vírus. Dentre estas alterações estão a nefropatia associada ao HIV (HIV-associated nephropathy – HIVAN)(3)
e a glomerulonefrite mediada por complexos imunes, a qual
tem sido relata com mais freqüência na última década(5,10,12).
Um estudo feito com biópsias realizado em um hospital na
cidade de Soweto - África do Sul – evidenciou que a nefropatia associada ao HIV estava presente em 27% dos pacientes,
e associada ao complexo imune em 21%(3). A variação da
incidência e distribuiçao da nefropatia associada ao HIV tem
sugestionado uma susceptibilidade étnica – principalmente em
afrodescendentes e descendentes de Haitianos - como um dos
principais fatores contribuidores para o seu aparecimento(6,10).
Estudos em pacientes negros demonstraram que estes apresentam uma maior prevalência tanto de glomeruloesclerose
focal e proteinúria a níveis nefróticos quanto de disfunção renal
na presença de níveis pressóricos normais ou baixos(3). Uma
vez que os Afroamericanos constituem apenas 13% da população dos EUA, mas somaram aproximadamente 54% das novas
infecções por HIV em 2000, alguns estudiosos descreveram
a HIVAN como uma epidemia urbana emergente(10). Em comparação com a população em geral, fatores associados a um
maior risco do desenvolvimento da nefropatia relacionada ao
HIV incluem a etnia Africoamericana, baixo CD4+ e alta viremia
(sendo o CD4+ < 200 × 106 células/l um fator de risco mais
forte do que a alta carga viral), história prévia de uso de drogas
injetáveis e não ser homossexual(10,19). Uma influência genética
também parece estar relacionada, uma vez que familiares de
21
pacientes com HIV e nefropatia possuem chances cinco vezes
maiores de apresentarem nefropatia(14). A nefropatia associada
ao HIV pode também ser encontrada em crianças cujas mães
eram HIV positivas(13).
FISIOPATOGENIA
A patogenia desta nefropatia é pouco conhecida, mas evidências crescentes sugerem que ela ocorre devido a infecção pelo
HIV-1 no tecido renal(1,8). Muitos correlacionam a glomeruloesclerose focal segmentar a alterações nas células epiteliais
glomerulares, bem como a fatores associados ao ciclo viral.
Efeitos citopáticos dos produtos do gene do HIV, a apoptose
celular mediada pela infecção viral, a formação de citocinas
como resultado da produção proteica pelo vírus ou pelo hospedeiro em pacientes geneticamente suscetíveis à nefropatia
e a utilização da maquinaria metabólica e de síntese do hospedeiro pelo vírus podem ser suficientes para produzir uma
doença rapidamente progressiva. Boa parte do mecanismo
patogênico pode ser inferido, uma vez que a infecção pelo
HIV pode produzir efeitos citopáticos nas células epiteliais
glomerulares e a disfunção destas células está intimamente relacionada com a patogênese e progressão da doença
renal. À microscopia eletrônica, inclusões túbulo-reticulares
nas células renais epiteliais são um achado típico, mas não
patognomônico de HIVAN. Uma matriz mesangial aumentada
é comum, e a hiperplasia das células mesangiais pode ser
observada em alguns casos. Células do epitélio visceral glomerular demonstram vacuolização, hipertrofia e hiperplasia.
A resposta anormal dos podócitos tem sido considerada por
alguns como integralmente relacionada à patogenia da desordem(13). Recentemente, o HIV-1 foi detectado em podócitos
glomerulares e células renais epiteliais tubulares em pacientes
com esta nefropatia(1). A presença do RNA mensageiro e do
DNA proviral no tecido renal foi confirmado pelo PCR e pela
hibridização in situ, o que muitas vezes demonstra que os rins
podem servir como importantes reservatórios de longa-data
para o vírus(1,8,10). Alguns estudos realizados com transplante
inter-vivos demonstraram que a nefropatia relacionada ao HIV-1
ocorre apenas em rins que expressam o transgene do vírus(1),
embora apenas a presença do vírus no tecido renal não seja
suficiente para desencadear a nefropatia, uma vez que estudos
demonstraram a presença do genoma viral em biópsias renais
na ausência de nefropatia(13).
MANIFESTAÇÃO CLÍNICA
Os pacientes acometidos pela nefropatia associada ao HIV
tipicamente apresentam proteinúria severa, seguida de uma
redução na taxa de filtração glomerular que progride para falência renal em poucas semanas ou meses(1,2,4,7,8,12,15,17). Esta
nefropatia caracteriza-se morfologicamente por uma glomeruloesclerose focal segmentar (GEFS)(1,2,5,7,10,11,16,17), porém
que acomete todas as subunidades renais(13), associada a
um colapso capilar, microcistos tubulares, fibrose instersticial,
edema intersticial, cilindros hemáticos em todos os segmentos do néfron, associados a dilatação tubular pronunciada; e
inflamação(1,4,8,12), embora biópsias demonstrem um freqüência
variada de apresentações histológicas, como necrose tubular
aguda sem a identificação de etiologica hemodinâmica ou
nefrotóxica, nefrite intersticial e angiopatias micro-trombóticas(3,4,10,11). Estas alterações podem estar associadas ou não
22
a agentes oportunistas, como Cryptococcus sp, Histoplasma
sp, Candida sp, Paracoccidioides brasiliensis, Mycobacterium
e Citomegalovirus(11).
Em contraste com este quadro, a presença de alterações relacionadas a glomeruloesclerose ou anormalidades tubulointesticiais não foram evidenciadas em pacientes infectados com HIV
com a glomerulonefrite por imunocomplexos(4). Outra forma de
glomerulonefrite por imunocomplexos que tem sido descrita
nos pacientes com HIV é a com características semelhantes a
do Lupus (“lupus-like”), caracterizada por semelhanças histológicas, imunohistológicas e ultrasonográficas que remetem à
nefrite lúpica, mas que ocorrem em pacientes sem evidências
de LES. Há poucos relatos sobre a evolução clínica nesses
pacientes(5,17). Há também as formas de nefropatia não associadas diretamente à infecção viral, como as ocasionadas
por hipotensão, nefrolítiase pelo uso de indinavir ou mesmo a
nefrite intersticial por CMV(17).
As lesões da nefropatia associada ao HIV ocorreram em pacientes com AIDS, e em indivíduos clinicamente assintomáticos
para a infecção pelo HIV. Suas características morfológicas
nesses últimos são suficientes para permitir um diagnóstico
acurado da infecção pelo vírus da Imunodeficiência(4). Um estudo realizado há duas décadas atrás comparou as manifestações clínicas e a progressão de 26 pacientes HIV positivos
com GEFS comprovada por biópsia com as de 24 pacientes
também soropositivos sem nenhuma evidência de doença
glomerular. O estudo concluiu que a GEFS associada à infeccção pelo HIV pode ocorrer antes das manifestações da
AIDS, é mais comum em negros e usuários de drogas EV e
progride rapidamente para uremia(2,9,11,12,13,15,16,18). A sobrevida
do paciente depende do estágio da infecção pelo HIV no qual
ele se encontra(2).
A Sociedade Americana de Doenças Infecciosas (IDSA) determinou através de guidelines de 2005 que todos os indivíduos
no momento do diagnóstico do HIV deveriam ser investigados para uma doença renal, através da análise dos níveis de
proteinúria e cálculo estimado da função renal, uma vez que
as doenças renais são usualmente assintomáticas(3,9,18). Um
screening efetivo deve incluir também a análise de fatores de
risco, uma vez que alguns autores citam que a nefropatia pode
ser a primeira manifestação da infecção pelo HIV(9,12). Portanto,
qualquer paciente com proteinúria persistente, hematúria persistente ou com taxas de filtração glomerular menores que 60
mL/min por 1.73 m deve ser encaminhado para um especialista
para investigações específicas(3). A partir da identificação de
disfunção renal, o diagnóstico diferencial deve ser amplo, incluindo etiologias de doença renal comus na população geral,
bem como causas de doenças específicas do HIV. Apesar da
possibilidade da realização de um diagnóstico clínico, a biópsia renal freqüentemente é necessária(9,18). Independentemente
da causa da doença renal, uma identificação precoce, um
diagnóstico acurado e um conseqüente manejo apropriado
resultarão em melhores condições clínicas(9,18).
TRATAMENTO
O sucesso da terapia antiretroviral para a infecção pelo HIV-1
tem gerado um enorme interesse no mecanismos pelos quais
o HIV pode permanecer em alguns sítios anatômicos apesar das presença de drogas que efetivamente inibem fases
críticas do ciclo viral(8). A terapia para a HIVAN tem incluído
corticosteróides, ciclosporina e terapia antiretroviral(3,12,13,16,17).
Tratamentos contendo inibidores da protease têm demonstrado uma associação com a diminuição dos níveis de clearance
de creatinina(3). Alguns estudos citam a ação dos inibidores da
enzima conversora da angiotensina como um estabilizador na
função renal e retardador da evolução para em estágio terminal
de doença renal, mas não há muitos testes que comprovem estes resultados(10,12,17). Em estudo realizado com 3976 pacientes
HIV+ em Baltimore, EUA, no período de 1989 a 2001 demonstrou que 94 pacientes desenvolveram HIVAN. Em pacientes
com diagnóstico prévio de AIDS, a incidência de nefropatia
foi de 26,4‰ nos pacientes que não receberam terapia com
HAART, 14,4‰ nos que receberam tratamento exclusivamente
com análogos de nucleosídeos e 6,8‰ nos pacientes tratados com HAART. Em múltiplas análises, o risco de HIVAN foi
reduzido em 60% pelo uso de HAART, e nenhum paciente
desenvolveu a nefropatia quando a terapia com HAART foi
iniciada anteriormente ao desenvolvimento de AIDS(10).
Tanto a diálise peritoneal quanto a hemodiálise são apropriadas para o tratamento de pacientes HIV positivos em está-
gios finais de doenças renais(3,12). Dados recentes sugerem
que a sobrevida destes pacientes após um transplante renal seja similar aos de pacientes transplantados não infectados com HIV; embora taxas mais altas de rejeição aguda
ou crônica tenham sido relatados nos primeiros(3). O maior
conhecimento das doenças renais que afetam a população
com HIV é essencial para se confrontar com sucesso esse
problema crescente(9). É importante que se determine futuramente a presença de vírus mutantes resistentes no epitélio
renal e como a sua freqüência e evolução se comparam com
os vírus mutantes circulantes no tecido sanguíneo(8). Pesquisas são necessárias para determiner se o diagnóstico precoce de injúria glomerular, história familiar de doença renal
ou marcadores genéticos podem ser usados para prever a
predisposição da nefropatia associada ao HIV em pacientes
infectados com o HIV-1; bem como para determinar se as
lesões renais em indivíduos suscetíveis podem ser interrompidas ou meramente desaceleradas pelo uso do HAART, particularmente quando o controle da viremia é incompleto ou
intermitente(10).
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INFECÇÃO POR VÍRUS RESPIRATÓRIOS NO
PACIENTE INFECTADO PELO HIV
RESPIRATORY VIRAL INFECTIONS IN THE HIV INFECTED PATIENT
Aripuanã Sakurada Watanabe, Emerson Carraro
Laboratório de Virologia Clínica, Disciplina de Infectologia, Departamento de Medicina, UNIFESP.
RESUMO
O paciente infectado pelo HIV está exposto aos mesmos vírus respiratórios que circulam na comunidade. No entanto esse tipo de
paciente pode apresentar complicações muito mais freqüentes, principalmente quando infectados por vírus como o Vírus Sincicial
Respiratório (VSR), Influenza, Parainfluenza e Adenovírus, além de novos agentes recentemente descritos. As principais complicações são infecções no trato respiratório inferior, resultando em hospitalizações prolongadas e até o óbito. A hospitalização do paciente contribui para a transmissão hospitalar desses vírus para os profissionais de saúde e os demais pacientes. Com a instituição da
terapia antirretroviral combinada altamente efetiva houve uma preservação do sistema imunológico considerável nesses pacientes,
havendo, portanto, uma maior sobrevida. Contudo notou-se um aumento significante das hospitalizações por doenças respiratórias,
principalmente decorrentes de agentes não oportunistas, pois com a maior sobrevida, esses pacientes permanecem mais tempo na
comunidade, ficando sujeitos aos vírus circulantes. Em países com oferta de terapia antirretroviral aos pacientes infectados pelo HIV,
como o Brasil, a infecção respiratória é a principal causa de hospitalização. A apresentação clínica dos quadros de infecção respiratória aguda (IRA) é bastante variável, sendo necessários testes laboratoriais para a confirmação do agente etiológico. Nas últimas
décadas grandes avanços foram atingidos dentro dos laboratórios de virologia na elucidação da etiologia dos quadros respiratórios
suspeitos de infecção viral. Todos esses aspectos fazem com que o diagnóstico diferencial dessas viroses respiratórias em relação
às demais infecções oportunistas seja fundamental para o adequado manejo do paciente infectado pelo HIV.
Descritores: HIV, vírus respiratórios, diagnóstico laboratorial.
ABSTRACT
The HIV infected patient is exposed to the same viruses that circulate in the community. However, clinical complications are more frequent in this patient, especially when co-infected with Respiratoty Syncytial Virus (RSV), Influenza Virus, Parainfluenza Virus and Adenovirus, in addition to the newly described agents. The most common complications are the infections of the lower respiratory tract, resulting
in prolonged hospitalizations and also deaths. The hospitalization contributes to the respiratory viruses’ transmition to the health care
stuff and to the other hospitalized patients. The institution of HAART improved the conditions of the immune system, improving the life
span of the HIV infected patients. Conversely, hospitalizations due to respiratory diseases were also enhanced; particularly those caused
by non-opportunistic agents, since these patients remain for more time in the community and as a consequence are more exposed to
these viruses. In countries where antiretroviral is accessible to the patients, as is the case of Brazil, the respiratory infections is the main
cause of hospitalizations. The clinic manifestations of the acute respiratory infection (ARI) are variable, for the reason that laboratory test
are necessary to identify the etiological agent. The last decades have seen tremendous progress in laboratorial diagnosis, allowing the
elucidation of the etiology of respiratory symptoms that were suspicious of viral infection. In this context, the differentiation of the respiratory viral infections of those infections caused by opportunistic agents is of importance to adequately treat the HIV infected patient.
Keywords: HIV, respiratory viruses, laboratorial diagnosis.
INTRODUÇÃO
O paciente infectado pelo HIV está sujeito à doença respiratória
resultante de diferentes patologias. Dentre as mais variadas
patologias incluem: pneumonias virais e bacterianas, infecções
oportunistas, pneumonites intersticiais, além das causas não
infecciosas. Apesar das infecções oportunistas serem freqüentes no paciente imunocomprometido, o paciente HIV positivo
que convive na comunidade está exposto aos mesmos vírus
respiratórios que são responsáveis pelo aumento nas taxas de
atendimentos de saúde, doença e hospitalização que ocorrem
durante o inverno na população em geral (Franquet, 2004). No
entanto, esses pacientes apresentam complicações muito mais
freqüentes que a população da comunidade (Enarson, 1999),
principalmente quando infectados por vírus como o Vírus Sincicial Respiratórios (VSR), Influenza, Parainfluenza e Adenovírus,
além de novos agentes recentemente descritos (Kim, 2007).
24
Com a instituição da terapia antiretroviral combinada altamente
efetiva na redução da carga viral do HIV (“highly antiretroviral
therapy” – HAART) houve uma preservação do sistema imunológico considerável nesses pacientes. Além da redução na
mortalidade dessa população de pacientes, a chamada era
“HAART” também resultou na redução do número de hospitalizações devido às infecções por agentes oportunistas, ou
infecções definidoras de AIDS, como a pneumocistose, assim
como a necessidade de cuidados na terapia intensiva (Rosen,
2006). Contudo, notou-se um aumento significante das hospitalizações por doenças respiratórias, principalmente decorrentes de agentes não oportunistas (Escolano Hortelano, 2004).
Em países com oferta de terapia antiretroviral aos pacientes
infectados pelo HIV, como o Brasil, a infecção respiratória é a
principal causa de hospitalização (Thuler, 1998).
Vários são os relatos na literatura de casos de infecções graves
relacionados aos vírus respiratórios, tanto causando co-infecções com agentes oportunistas (Koopann, 2000), como sendo
o único agente etiológico encontrado (Malcolm, 2001; Maslo,
1997). Situações comuns ocorridas com os pacientes infectados pelo HIV são as recorrentes e prolongadas internações
hospitalares, aumentando em muito o risco da transmissão
nosocomial desses vírus respiratórios. Em locais de alta soroprevalência do HIV, a prevalência de VSR é cerca de três vezes
maior (11,8% vs. 38,9%) nessa população de crianças hospitalizadas com HIV, sendo a maioria (54%) dos casos de aquisição
nosocomial e com maior taxa de mortalidade (13%) (Madhi,
2004). De modo geral, estima-se que as infecções nosocomiais
nos pacientes com HIV sejam subestimadas, uma vez que a
apresentação clínica e o tempo decorrido entre o contato e o
início dos sintomas são atípicos em relação à população normal
(Laing, 1998). Outro aspecto importante a ser considerado no
manejo do pacientes infectados pelo HIV e hospitalizado devido
à infecção pelo vírus influenza é, além da maior gravidade da
doença, uma excreção prolongada desse vírus e o surgimento
de resistência aos inibidores da neuraminidase, antiviral específico contra o vírus influenza (Hayden, 1997).
Vírus Sincicial Respiratório (VSR)
Neonatos e crianças jovens com imunodeficiências congênitas, adquiridas ou induzidas por quimioterapia constituem
no grupo de maior risco para o desenvolvimento de doença
broncopulmonar grave como conseqüência da infecção pelo
VSR. A excreção de VSR nesses pacientes pode ocorrer por
mais de 112 dias, comparada aos 21 dias que ocorrem em
pessoas normais (Hall, 1986; Chandwani, 1990). As taxas de
mortalidade decorrentes da infecção por este vírus em crianças
infectadas pelo HIV são quatro vezes superiores as de crianças
sem o HIV (Madhi, 2002) e variam entre 15% e 78% (Chandwani, 1990; Hall, 1986; Madhi, 1990; Ogra, 1988).
Vírus Influenza
Crianças infectadas com o HIV apresentam maiores riscos de
hospitalização quando infectadas pelo vírus Influenza, atingindo
8,03 vezes maior risco de infecção no trato respiratório inferior,
quando comparadas a crianças não infectadas pelo HIV. Diferenças na apresentação clínica dos quadros de infecção no trato
respiratório inferior entre esses grupos de crianças, infectadas ou
não pelo HIV-1, indicam menor freqüência de chiado e maior evidência radiográfica de consolidação alveolar em crianças infectadas pelo HIV-1 (Madhi, 2001). Estudos anteriores descrevem
taxas de comprometimento do trato respiratório inferior grave
associada ao vírus Influenza de 1268 casos a cada 100.000 pacientes infectados com HIV-1, contra 148 a cada 100.000 pacientes não infectados (Madhi, 2000). Assim sendo, sem considerar
infecções e doenças simultâneas, alguns autores estimaram um
risco relativo de 33,7 vezes maior de evolução para o óbito em
crianças infectadas pelos vírus influenza e HIV (Madhi, 2002).
Vírus Parainfluenza
Novamente, a infecção pelos vírus Parainfluenza são associadas à maior morbidade e maior mortalidade em crianças
infectadas pelo HIV. Estima-se que o risco de hospitalização
decorrente da infecção por este vírus em crianças infectadas
pelo HIV com idade variando de 2 a 24 meses, seja 8,5 vezes
maior do que em crianças não infectadas (Madhi, 2000). Estudo realizado na África do Sul descreveu também maior duração
da hospitalização associada à infecção pelo vírus parainfluenza
em crianças HIV positivas, média de 11,5 dias em comparação
com 7,5 dias em crianças não infectadas (Madhi, 2002).
Adenovírus
Embora não existam estudos epidemiológicos de doenças
respiratórias em coortes de adultos e crianças infectados com
o HIV, estudos de autópsias nessa população têm apontado
os Adenovírus como responsáveis por pneumonia fatal em
crianças infectadas pelo HIV (Zar, 2001; Lucas, 1996; Chintu,
2002; Ansari, 2003).
Rinovírus
O principal agente causador de infecção respiratória aguda na
população da comunidade, o Rinovírus também é o agente
mais comum na população de pacientes infectadas pelo HIV.
Embora ainda tenha sua patogenicidade questionada, o rinovírus tem sido descrito como o único agente encontrado em
casos de óbitos em pacientes imunocomprometidos, incluindo
adultos infectados pelo HIV (Perelló, 2008).
Diagnóstico laboratorial
A apresentação clínica dos quadros de infecção respiratória
aguda (IRA) é bastante variável, sendo necessários testes laboratoriais para a confirmação do agente etiológico. Alguns
aspectos podem auxiliar na suspeita da etiologia viral em algumas situações. Fatores relacionados à epidemiologia, como
o perfil de circulação dos vírus respiratórios para uma determinada região geográfica, a idade e doença de base, podem
direcionar a suspeita clínica.
O diagnóstico das IRAs virais através de recursos laboratoriais
diagnósticos específicos ainda é limitado em nosso meio. O investimento público e privado nesta área diagnóstica é pequeno
se comparado aos países do hemisfério norte por limitações
de custo e disponibilidade técnica, mas, sobretudo, a etiologia
viral como agente de infecções respiratórias responsáveis por
hospitalizações é, via de regra, subestimada (Arnold, 2008).
Nas últimas décadas grandes avanços foram atingidos dentro
dos laboratórios de virologia na elucidação da etiologia dos
quadros respiratórios suspeitos de infecção viral. Quando a
detecção era limitada aos métodos do isolamento viral em cultura de células o número de agentes a serem investigados era
limitado, assim como o tempo para a obtenção do resultado era
demasiado longo (Leland, 2007). A introdução de metodologias
de detecção molecular, por exemplo, permitiu uma melhor investigação de vírus como o grupo dos Rinovírus, que passaram
de pouco detectados para os mais freqüentes nas infecções do
trato respiratório superior (Halonen, 1996). Ainda, a descrição
de novos agentes virais causando infecções respiratórias, entre
eles o novos Coronavírus NL63 e HKU, Bocavirus e o Metapneumovírus humano (hMPV), tem contribuído para o aumento da
elucidação etiológica dessas infecções. (Fouchier, 2005).
Assim, os testes laboratoriais atualmente utilizados são as
metodologias de detecção de proteínas virais ou ácidos nucléicos em secreções respiratórias dos pacientes. Os testes
de detecção de proteína viral podem ser realizados em várias
plataformas diferentes: detecção de proteínas intracelulares
de células recuperadas do próprio paciente e reveladas por
imunofluorescência (IF direta ou indireta); ou o reconhecimento das proteínas virais em membranas de diferentes composições, mas que indicam a visualização do resultado (sem
a necessidade de equipamentos) em poucos minutos após
uma reação enzimática (enzimoimunoensaio) ou pelo acúmulo
de partículas coloridas (imunocromatográfico). Estes últimos
foram desenvolvidos para fornecer um resultado no momento
do atendimento do paciente (resultado em poucos minutos),
são os classicamente chamados de “point of care” ou testes
rápidos. (Gavin, 2003). De modo geral, a capacidade desses
25
testes é menor, mas a perda em sensibilidade pode ser compensada pela rapidez na obtenção do resultado (Cox, 1999).
Já os diversos testes para detecção de ácidos nucléicos virais
comumente obtêm resultados de maior detecção que os testes
de detecção de proteínas virais (Rebelo-de-Andrade, 2000).
São testes desenvolvidos em laboratórios de pesquisa e têm
seu desempenho muito relacionado à escolha do gene viral
alvo para amplificação pela reação em cadeia da polimerase
(PCR). De modo geral, o gene alvo da amplificação deve ser
exclusivo do vírus que se deseja detectar (para família, gênero
ou espécie) e ao mesmo tempo conservado entre as diferentes
variantes desse agente, para que ocorra a detecção de todas
as cepas. Ainda são escassas as apresentações comerciais
destes testes, especialmente no Brasil, o que limita a oferta e
eleva o custo em laboratórios clínicos (Ieven, 2007).
Na prática clínica, os laboratórios que oferecem esse serviço
diagnóstico comumente aplicam os testes de detecção de antígenos virais (proteínas), principalmente a imunofluorescência
direta ou indireta. Utilizando-se estas ferramentas pode-se esclarecer em torno de 50% dos casos de IRA. Nos últimos anos
têm sido descrito vários agentes relacionados às infecções
respiratórias agudas, como Metapneumovíurs humano (Van
den Hoogen, 2001), os Coronavírus NL63 e HKU1, além do
Bocavírus humano (família Parvovírus), com patogênese ainda
a ser definida (Fouchier, 2004). Dessa forma, vários relatos da
literatura apontam para investigação etiológica de infecções
respiratórias agudas com detecção viral em mais de 60% dos
casos (Arden, 2006; Bellau-Pujol, 2005; Chung, 2007; Freymuth, 2006; Jacques, 2006; Koetz, 2006). No entanto, esses
resultados representam uma investigação exaustiva em laboratórios de pesquisa e aplicação de todos os ensaios disponíveis,
como a imunofluorescência e ensaios de PCR, independente
da análise do custo final por amostra identificada.
Os testes rápidos vêm sendo usados cada vez mais nos últimos
anos, pois permitem fornecer um resultado em tempo hábil para
o início do tratamento específico, que necessita ser precoce. No
entanto a grande limitação no uso desses testes é a disponibilidade para alguns poucos patógenos, como o VSR e o influenza.
Em recente revisão, a sensibilidade destes testes na detecção
de antígenos desses vírus em amostras clínicas de pacientes de
diferentes idades raramente foi inferior a 50% (Leland, 2007).
Conclusões
Pacientes que convivem com o HIV estão expostos aos vírus
respiratórios de modo similar à população da comunidade. No
entanto, uma vez infectado por estes vírus respiratórios o paciente
HIV positivo pode apresentar diversas complicações, principalmente infecções no trato respiratório inferior, resultando em hospitalizações prolongadas e até o óbito. A hospitalização do paciente
contribui para a transmissão hospitalar desses vírus para os profissionais de saúde e os demais pacientes. Todos esses aspectos
fazem com o diagnóstico diferencial dessas viroses respiratórias
em relação as demais infecções oportunistas seja fundamental
para o adequado manejo do paciente infectado pelo HIV.
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DESTAQUES
XVII INTERNATIONAL AIDS CONFERENCE
Por Mariana Leão de Lima, Laboratório de Retrovirologia, UNIFESP
A XVII International AIDS Conference, que aconteceu de 03 a 08 de agosto de 2008 na Cidade
do México (México), convocou todos os campos
de ação relacionados ao HIV/aids para uma ação
conjunta e ordenada (“Universal Action Now”)
de combate à infecção pelo HIV, ao preconceito e à falta de informação sobre a doença. Uma
característica sui generis dessa conferência é a
capacidade de reunir e integrar as diversas esferas relacionadas ao HIV, em que se destacam os
profissionais de saúde que atuam no tratamento
e nos cuidados do paciente com HIV/aids, núcleos de pesquisa em HIV/aids de todo o mundo,
ativistas, portadores do HIV, representantes de
diversos projetos sociais para prevenção contra
novas infecções pelo HIV e para luta pelos direitos
do indivíduo com HIV/aids. Com mais de 25.000
participantes, mais de 7.800 trabalhos em exposição e diversas conferências simultâneas, foram
levantadas muitas discussões sobre a epidemia de
HIV/aids. O Brasil levou contribuições para a Conferência, com cerca de 400 trabalhos abrangendo
tanto o âmbito de projetos de pesquisa como o de
projetos sociais.
Dentre os principais campos de discussão científica em HIV/aids, destacaram-se os temas relacionados ao ciclo biológico e diversidade genética do
HIV, imunologia da infecção, vacinas e terapias de
pré e pós-exposição, mecanismos de resistência
a antiretrovirais, novas metodologias de detecção
e monitoramento da infecção pelo HIV, interação
vírus-hospedeiro-droga, co-infecção e complicações metabólicas associadas ao tratamento do
paciente portador do HIV. Destacaremos alguns
dos trabalhos apresentados na XVII International
AIDS Conference.
A resistência primária é um importante fator causal
de falha terapêutica na HAART e deve ser considerado na predição de políticas públicas de utilização
de antiretrovirais para o tratamento da infecção
pelo HIV/aids. O estudo do brasileiro L.H. Gagliani
descreveu elevado índice de resistência primária
do HIV-1 em pacientes naive da cidade de Santos,
Brasil. Ao avaliar 41 pacientes para resistência primária em inibidores de transcriptase reversa nãonucleosídeos, inibidores de transcriptase reversa
nucleosídeos e inibidores de protease, foi encontrada resistência primária em 41,5% dos indivíduos
a pelo menos uma das classes de antiretrovirais
estudadas. Houve pacientes que apresentaram
resistência primária a uma classe de antiretrovirais
(27%) e resistência a duas classes de antiretrovirais (14,6 %). As classes de ARV que contribuíram
mais significativamente na indução de resistência
nessa população foram os inibidores de transcriptase reversa não-nucleosídeos (29,2%), inibidores
de transcriptase reversa nucleosídeos (21,9%) e
inibidores de protease (4,87%). Como uma das
justificativas para o elevado índice de resistência
primária apresentado, ressaltou-se que a cidade
de Santos foi a pioneira no Brasil a possuir programa de distribuição de medicamentos antiretrovirais
para tratamento de HIV.
A utilização da HAART está também associada com
diversas síndromes metabólicas, incluindo a dislipidemia. O estudo de A. Mangano acompanhou
87 crianças submetidas a HAART por dois anos,
em que 82 eram tratadas com regime de inibidores
de protease e 5 com inibidores de transcriptase
reversa não nucleosídeos. A genotipagem da proteína apo-C foi realizada por PCR-RFLP e os níveis
de colesterol e triglicérides foram correlacionados
com o polimorfismo 3’UTR 3238/GC. Demonstrouse associação do polimorfismo 3’UTR 3238G da
proteína apo-C com menores níveis de colesterol
e triglicérides totais em crianças infectadas pelo
HIV-1 na Argentina, sugerindo que polimorfismos
do gene Apo-C codificam para proteínas transportadoras de lipídeos com diferentes possibilidades
de interação com a HAART.
27
Com relação à perspectiva de aderência dos pacientes a projetos de pesquisa, apresenta-se o
estudo de J. Kraut-Becher, que trouxe achados
dentro do estudo HVTN 502 da Merck, realizado com 124 mulheres soronegativas da Filadélfia em potencial de alto risco de infecção pelo
HIV-1, por consumo de drogas injetáveis e sexo
desprotegido. Dentro do estudo HVTN 502, em
que foi comparada a capacidade da vacina profilática com o adenovírus 5 da Merck de induzir
proteção em relação a um placebo, foi avaliada a aderência das participantes. Como conclusão, o autor relatou que fatores que comumente
são relatados como interferentes potenciais em
estudos clínicos não se mostraram determinantes nesse estudo, sugerindo que pacientes de
comportamento de alto risco podem participar
significativamente de estudos para vacinas. Outro estudo, publicado por G. Vyas, demonstrou a
possibilidade de produção de partículas de HIV-1
inativadas que mantém intacta a estrutura quaternária das proteínas do envelope. Para preparar a partícula viral inativada, foram excisadas as
regiões p24, RT e o RNA viral e foram retidas as
estruturas quaternárias nativas das proteínas do
envelope. Para avaliação do potencial replicativo
das partículas inativadas, essas partículas foram
co-cultivadas com células mononucleares de
sangue periférico (PBMC), resultando em co-culturas consistentemente negativas, sugerindo que
a utilização dessas partículas para imunoterapia
é segura. Esses resultados serão submetidos ao
FDA para aprovação de ensaio clínico para avaliar o potencial de partículas de HIV-1 inativadas
de induzir produção de anticorpos protetores em
pacientes recebendo esquemas de terapias antiretrovirais.
O estudo de M. Litchterfeld buscou entender o
controle da infecção pelo HIV-1 em pacientes controladores de elite. Sabe-se que a resposta eficaz
de linfócitos T CD8+ é um fator importante na manutenção da baixa viremia nos controladores de
elite, embora as vias moleculares desse processo
são pouco elucidadas. Foi quantificada a expressão de mRNA genes de manutenção(hEST1A,
MRE11, RAD50, Ku80 e RPA1) e genes de prevenção do encurtamento dos telômeros (TRF1,
TRF2, hRAP1, TIN2, POT-1, TPP1) em linfócitos
T CD8+ de controladores de elite (RNA <50 cópias/mL, naive) e de indivídos com infecção em
28
progresso pelo HIV-1 (RNA > 30.000 cópias/mL)
por PCR em tempo real. Os resultados demonstraram maior expressão de mRNA para dois genes
de manutenção (RAD50 e RPA1) e para a maioria
dos genes de prevenção de encurtamemento telomérico (POT-1, TIN2, TPP1 e TRF2) avaliados,
sugerindo papel dos genes de manutenção e de
prevenção do encurtamento de telômeros na funcionalidade dos linfócitos T CD8+ e progressão
para a aids.
Por último destaca-se o estudo de K. Nagy e colaboradores, da Hungria. Sabe-se que, para que
ocorra a entrada do HIV-1 numa célula, o vírus
necessita de um receptor (CD4) e de um correceptor (CCR5 ou CXCR4 ou outro). A presença
de deleção de 32 nucleotídeos no gene que
codifica a quimiocina CCR5 (CCR5∆32) está associada a proteção parcial contra infecção pelo
HIV-1. É provável que essa deleção de 32 pares
de base tenha se originado recentemente em
indivíduos caucasianos e atualmente detecta-se
a frequência do alelo CCR5∆32 entre 15 e 4%
nessa população, decrescendo do Norte para o
Sul da Europa. Existem diversas teorias e inferências não confirmadas acerca da origem dessa deleção. O autor do trabalho pesquisou 256
corpos humanos naturalmente mumificados que
foram retirados da cripta de uma igreja da cidade de Vac, na Hungria. O DNA desses indivíduos foi extraído e avaliado para verificar a presença dessa deleção. Como resultado, a deleção
CCR5∆32 mais antiga foi encontrada em uma
mulher heterozigota, cujo corpo data de cerca
do ano de 1766.
Esses estudos e muitos outros compuseram a
pauta científica da XVII International AIDS Conference. Muitos esforços são reunidos para o
combate à epidemia de HIV/aids. A partilha de
conhecimentos científicos e tecnológicos e de
ações sociais num evento deste nível é fundamental para ajudar a realizar progressos na prevenção da infecção, terapêutica e na integração
do paciente com HIV/aids e para fazer com que
os resultados das pesquisas saiam dos laboratórios em direção às pessoas cujos comportamentos são considerados de risco para aquisição de
infecção pelo HIV e às já portadoras do vírus,
principalmente aquelas de maior vulnerabilidade
devido a menores condições de acesso à informação ou cuidado.
Resumo de Teses
Aluno: Christiano Maciel da Silva Bosco
Orientador: Dewton de Moraes Vasconcelos
Tese de Doutorado
Instituição: Faculdade de Medicina (FM) - USP
Título: Estudo do reconhecimento de epitopos das proteínas Gag e Nef do HIV-1 por linfócitos T em indivíduos
cronicamente infectados pelo HIV-1 não progressores por
longo tempo
Resumo:
Os linfócitos T têm um papel central no controle da infecção pelo HIV-1. As respostas mediadas por esses linfócitos contra epitopos do HIV-1 restritos a moléculas HLA
de classe I podem estar associadas à proteção natural
em indivíduos LTNP. Relatos sugerem que determinados
alelos HLA apresentamse mais representados entre os
LTNP. Para avaliar esses aspectos na coorte francesa ALT,
coletamos células mononucleares de sangue periférico
(CMSP) de 24 indivíduos LTNP e verificamos a freqüência
de respostas específicas para o HIV-1. Para isso, utilizamos pools de peptídeos sobrepostos de Gag e regiões
imunodominantes da RT e Nef, e identificamos epitopos
do HIV-1 restritos a moléculas HLA de classe I, associados
ou não à proteção, através do ensaio de ELISPOT IFN.
Todos os indivíduos apresentaram respostas específicas
aos pools testados, com uma mediana de 5 (2-12). Todas as proteínas do HIV-1 foram reconhecidas, sendo que
Gag-p24 e Nef foram as mais freqüentemente reconhecidas pelas CMSP dos indivíduos avaliados. A intensidade
total de resposta de linfócitos T específicos aos pools de
Gag, RT e Nef do HIV-1 em cada indivíduo variou de 160
a 12307 SFC/106 CMSP (mediana: 2025). Observamos o
reconhecimento de 22 epitopos já descritos na literatura,
contidos nas proteínas Gag-p17, Gag-p24 e Nef do HIV-1,
restritos a moléculas HLA de classe I, a maioria descrita
como protetoras da progressão para a doença. Quatro
novos epitopos ainda não descritos na literatura também
foram observados. Concluímos que: respostas específicas
mediadas por linfócitos T, eficazes e dirigidas contra um
amplo painel de epitopos do HIV-1, estão presentes nos
indivíduos LTNP; a presença de moléculas HLA de classe
I associadas à proteção favorece o reconhecimento preferencial de epitopos do HIV-1 restritos por elas na maioria
dos indivíduos LTNP; esses aspectos devem ser levados
em conta na perspectiva do desenvolvimento de uma vacina candidata contra o HIV-1.
Aluno: Viviane Kelly Alves Sousa
Orientador: Celso F.H. Granato
Dissertação de Mestrado
Co-Orientador: Shirley C.V. Komninakis
Instituição: Laboratório de Virologia, Disciplina de Infectologia, Universidade Federal de São Paulo - UNIFESP
Título: Desenvolvimento de técnica molecular para avaliação da carga viral do HGV/GBV-C em pacientes co-infectados pelo HIV-1.
Resumo:
Introdução: A infecção pelo HGV/GBV-C é comum em humanos e pode persistir por anos sem apresentar sintomas
clínicos evidentes. O HGV/GBV-C é um membro da família
Flaviviridae, que possui RNA de fita simples com polaridade
positiva, e é fortemente relacionado ao vírus da hepatite
C (HCV). Estudos recentes sugerem que a infecção pelo
HGV/GBV-C em pessoas HIV positivas está associada com
uma progressão mais lenta para a AIDS, indicando uma
menor carga viral do HIV e uma maior contagem de células
T CD4+ nesses indivíduos, embora muitos estudos tenham
falhado em demonstrar tais efeitos benéficos.
Objetivos: Padronização da técnica de PCR em tempo real
para estimar a prevalência e a carga viral do HGV/GBV-C
entre os pacientes infectados pelo HIV, comparando os
pacientes que apresentam infecção somente pelo HIV e os
co-infectados pelo HGV/GBV-C em termos de carga viral do
HIV e contagem de células T CD4+.
Métodos: A região genômica do HGV/GBV-C escolhida
para o desenvolvimento do estudo foi a 5´UTR. Foi necessária realização de uma clonagem molecular para
obtenção de um plasmídeo recombinante e produção de
grande quantidade deste por meio de uma transformação
bacteriana em cepa DH10B. O plasmídeo recombinante
foi linearizado e submetido à transcrição in vitro para obtenção e quantificação de RNA sintético para a construção
da curva de quantificação absoluta do sistema da PCR em
tempo real. Os pacientes foram submetidos ao ensaio e
seus resultados comparados à curva padrão para obtenção
das cargas virais.
Resultados: Uma diluição seriada em fator 10 do RNA
sintético produziu uma curva de quantificação com 9 ordens de magnitude, numa faixa de 102 a 1010 genomas
equivalentes/μL. Para o ensaio, a inclinação da reta foi de
-3,56, o intercepto foi de 45,56, o coeficiente de correlação de Pearson foi de r2=0,99 e a eficiência da reação
foi 90,9%. A reprodutibilidade do teste foi avaliada com
base numa reação em quadruplicata da curva de quantificação com média de coeficiente de variação de 1,2%.
Foram incluídos 102 pacientes no estudo, onde 57,8% do
sexo masculino e com média de idade 42±9 anos. Do total, 21% dos pacientes eram positivos para a presença de
RNA do HGV/GBV-C no plasma com média de carga viral
de 300.455 cópias/mL, e para o anticorpo anti-E2, 26,4%
eram positivos. Não houve diferença estatística quanto às
médias de carga viral do HIV-1 e contagem de células T
CD4+ quando comparados aos pacientes infectados somente pelo HIV, co-infectados pelo HGV/GBV-C ou com
presença de anticorpos anti-E2. Houve fraca correlação
negativa quando comparadas as cargas virais do HIV e
do HGV/GBV-C.
29
Conclusões: A padronização da técnica de PCR em tempo real pôde ser realizada e está de acordo com dados
de outros trabalhos realizados na mesma área. Assim
como descrito na literatura, existe alta prevalência de infecção pelo HGV/GBV-C entre indivíduos infectados pelo
HIV (21%). A fraca correlação negativa entre as cargas
virais do HIV e do HGV/GBV-C confere com os dados da
literatura podendo sugerir efeito benéfico em relação à
progressão para a AIDS, entretanto, outros fatores também podem estar relacionados e mais estudos nessa
área são necessários para melhor entendimento dessa
interação viral.
Aluno: Janie Maria de Almeida
Orientador: Neide de Souza Praça
Tese de Doutorado
Instituição: Escola de Enfermagem (EE) – USP
Título: Projeto transmissão vertical zero: expectativas e
ações de pais soropositivos para o HIV à espera do diagnóstico do filho
Resumo:
O trabalho realizado pelo Projeto Transmissão Vertical
Zero de Sorocaba, SP, e o elevado número de crianças
expostas ao vírus da AIDS, no país, motivaram a realização deste estudo quanti-qualitativo que teve como objetivo geral compreender a vivência da mãe-pai enquanto
aguardam o diagnóstico definitivo do lactente exposto
à transmissão vertical do HIV. Esta pesquisa teve como
referencial teórico a Antropologia Médica e a Narrativa
como referencial metodológico. Os dados foram coletados em 2006. O momento quantitativo do estudo constou
de caracterização das gestantes matriculadas no citado
Projeto, no período de 1998 a 2004. O momento qualitativo contou com a participação de 11 mães e sete pais
de lactentes expostos ao HIV. Os dados nessa fase foram
coletados por meio de técnica projetiva (colagem) com
gravação dos relatos sobre o sentido atribuído à construção. Com o tratamento dos dados qualitativos, emergiram seis temas: Sentimentos de esperança e confiança;
ansiedade e expectativa; Espiritualidade e Religiosidade;
Apoio; Preocupação com a saúde do filho; Preconceito e Fazendo analogia, que possibilitaram identificar as
expectativas e as ações adotadas pelos pais enquanto
aguardavam a confirmação do diagnóstico da criança. Os
resultados mostraram que a vivência do núcleo familiar
é marcada por intensa mobilização de sentimentos, preocupação com a saúde da criança e crença no tratamento. O preconceito e o estigma à AIDS revelaram-se como
principais fontes estressoras, acarretando sofrimento e
sentimento de culpa, que exigem empenho dos pais para
se adaptarem ao Enfrentamento a cada nova situação cotidiana. Portanto, o Enfrentamento emergiu como tema
central e mostrou que o cotidiano do binômio mãe-pai é
vivido com ambigüidade de sentimentos. A tolerância às
adversidades e aos transtornos é motivada pela afetividade e dedicação ao filho. A maneira de encarar e resistir
30
ao infortúnio constituiu-se no Enfrentamento que gera
atitudes paliativas ou de afastamento do convívio social,
representadas pela busca de apoio espiritual e religioso,
e também suporte social. Para os binômios atendidos no
Projeto Transmissão Vertical Zero, o principal sustentáculo do Enfrentamento diante da indefinição do diagnóstico do filho é representado pela fé religiosa e pela crença
em um Ser superior. As implicações destes achados são
importantes para a enfermagem, que pode implementar
cuidados culturalmente embasados, com a possibilidade
de intervenções mais adequadas à clientela.
Aluno: Roberto Maximiliano Carrasco Navarro
Orientador: Antonio Alci Barone
Tese de Doutorado
Instituição: Faculdade de Medicina (FM) – USP
Título: Avaliação da progressão da fibrose hepática de pacientes co-infectados pelo HIV/HCV em serviços de atendimento a pacientes com HIV/AIDS
Resumo:
INTRODUÇÃO: Embora haja cada vez mais provas de
que a co-infecção pelo HCV piora a evolução da hepatotoxicidade relacionada ao HIV, as influências dos diferentes fatores associados a este permanecem mal
compreendidas. Este estudo está destinado a avaliar os
dados epidemiológicos, laboratoriais e HAART e sua associação com a evolução da taxa de progressão da fibrose (FPR), em doentes co-infectados acompanhados
em centros de referência para o tratamento de HIV/VHC
na cidade de São Paulo, Brasil. MÉTODOS: 938 prontuários de patientes coinfectados foram revisados para
este estudo e 102 preencheram os critérios de inclusão.
Um estudo transversal, avaliando os aspectos sócioepidemiológicos, laboratoriais e biópsia hepática foi realizado e correlacionado o grau de fibrose hepática e a FPR
encontrada. RESULTADOS: A população foi caracterizada por indivíduos homens (83,3%), de meia-idade (42,9
anos), brancos (53,9%), com o principal fator de risco de
aquisição de ambas as infecções foi através da utilização
de drogas ilícitas (72,5%), principalmente intravenosa e
presença de consumo de álcool (75,5%), com predominância do genótipo 1 de HCV (56,9%) e tempo médio de
uso de antirretrovirals de 7,9 anos (DP = 3,6 a). A avaliação histológica não mostrou qualquer relação entre
maior grau de fibrose na biópsia hepática relacionados
com a exposição da antirretrovirals ou mesmo na FPR.
Abuso de drogas ilícitas, incluindo cocaína inalada e intravenosa relacionam-se com taxas mais elevadas fibrose hepática e FPR. CONCLUSÃO: Os resultados enfatizam a necessidade de incentivar a retirada do consumo
de drogas ilícitas da população de pacientes coinfectados HIV/VHC em uso de qualquer regime antirretroviral.
O nosso estudo não encontrou nenhuma relação entre
a utilização de regimes baseados em IP ou NNRTI e um
pior prognóstico da fibrose hepática ou FPR na população avaliada.
Documento Resumido do Produto Celsentri* (maraviroque)
Celsentri* (maraviroque) é uma molécula antagonista reversível da interação entre o CCR5 humano e o gp120 do HIV-1. O
bloqueio desta interação previne a entrada do vírus HIV-1 CCR5-trópico nas células. Indicações: em combinação com outros
medicamentos anti-retrovirais, é indicado para pacientes adultos, experientes no tratamento, e infectados somente com o vírus HIV1 CCR5-trópico detectado. Contra-indicações: pacientes com hipersensibilidade ao maraviroque ou a qualquer componente da
fórmula. Advertências e precauções: Celsentri* deve ser administrado como parte do regime anti-retroviral combinado e deve ser
utilizado apenas quando o vírus HIV-1 CCR-5 trópico é detectado (isto é, CXCR4-trópicos ou com tropismo duplo/misto não
detectado) conforme determinado por um método de detecção validado e sensível. Alterações no tropismo viral ocorrem ao longo
do tempo em pacientes infectados pelo HIV-1. Por esta razão, é necessário iniciar o tratamento logo após a obtenção do resultado
do teste de tropismo. Ajustes apropriados na dose de Celsentri* devem ser considerados quando este é administrado
concomitantemente com inibidores e/ou indutores do CYP3A4. Verifique as bulas dos outros medicamentos anti-retrovirais
utilizados em combinação. Os pacientes devem ser informados que as terapias anti-retrovirais, incluindo Celsentri*, não
demonstraram prevenir o risco de transmissão do HIV para os outros através de contato sexual ou contaminação sangüínea. Eles
devem continuar a usar as precauções apropriadas. Os pacientes também devem ser informados que Celsentri* não é uma cura
para infecção por HIV-1. Utilizar com cautela em pacientes com risco aumentado de eventos cardiovasculares e em pacientes com
histórico de hipotensão postural ou concomitantemente a medicamentos conhecidos por reduzir a pressão sangüínea. Em
pacientes infectados com HIV com deficiência imune grave no momento da instituição da terapia anti-retroviral altamente ativa
(HAART), uma reação inflamatória a patógenos oportunistas anteriormente assintomáticos ou residuais pode aparecer e causar
condições clínicas graves ou agravamento dos sintomas. Qualquer sintoma inflamatório deve ser avaliado e o tratamento deve ser
iniciado quando necessário. Pacientes com disfunção hepática pré-existente, inclusive hepatite crônica ativa, podem apresentar um
aumento na freqüência de anormalidades da função hepática durante o tratamento anti-retroviral combinado e devem ser
monitorados de acordo com a prática padrão. A segurança e eficácia de maraviroque não foram especificamente estudadas em
pacientes com insuficiência renal, portanto maraviroque deve ser usado com cautela nesta população.e/ou que também estejam
utilizando inibidores potentes do CYP3A4. Uso durante a Gravidez: nenhum dado clínico significativo sobre a exposição durante a
gravidez está disponível. Celsentri* deve ser utilizado durante a gravidez somente se o benefício potencial justificar o risco
potencial ao feto. Celsentri* é um medicamento classificado na categoria B de risco de gravidez. Portanto, este medicamento não
deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Uso durante a Lactação: não se sabe se maraviroque é secretado
no leite humano. As mães devem ser instruídas a não amamentar caso estejam recebendo Celsentri* devido ao potencial de
transmissão do HIV e qualquer efeito indesejado possível durante a amamentação do lactente. Efeitos na Habilidade de Dirigir ou
Operar Máquinas: não foram realizados estudos sobre os efeitos na habilidade de dirigir ou operar máquinas. Celsentri* pode
causar tontura. Os pacientes devem ser instruídos que caso eles apresentem tontura, eles devem evitar tarefas potencialmente
perigosas, tais como dirigir ou operar máquinas. Vide bula completa do produto com outras “Advertências e Precauções”.
Interações medicamentosas: maraviroque é um substrato do citocromo CYP3A4 e da Gp-P. O ajuste de dose de Celsentri* é
recomendado quando ele é administrado concomitantemente com inibidores e/ou indutores do CYP3A4. A administração
concomitante de maraviroque e Erva de São João (Hypericum perforatum) não é recomendada. Estudos demonstraram que o
maraviroque não inibe ou induz as enzimas P450 importantes em concentrações clinicamente relevantes. Em alta exposição ao
maraviroque uma inibição potencial do CYP2D6 não pode ser excluída. O clearance renal é estimado em aproximadamente 23%
do clearance total do maraviroque quando Celsentri* é administrado sem inibidores do CYP3A4. Vide tabela com interações
medicamentosas e doses recomendadas com outros medicamentos na bula completa do produto. Reações adversas: As
freqüências das reações adversas comuns ( 1/100 a < 1/10), assim como as taxas de interrupções em decorrência de qualquer
reação adversa foram maiores nos pacientes recebendo Celsentri* 300 mg a cada 12 horas + TBO comparado com àqueles
recebendo TBO isoladamente. Comum: foliculite; hipertrigliceridemia; insônia, sonhos anormais; neuropatia periférica, síncope,
hipoestesia, parestesia, disgeusia, sonolência; irritação no olho, olho seco; rubor; tosse, disfonia, congestão nasal; dor abdominal,
dispepsia, refluxo gastroesofágico, constipação; rash, lipodistrofia adquirida, lipohipertrofia, eritema, alopecia; espasmo muscular,
dor nas costas, dor nas extremidades; disfunção erétil; noctúria; astenia; aumento da alanina aminotransferase, da aspartato
aminotransferase, da gama-glutamiltransferase, creatinina fosfoquinase, triglicérides e diminuição do peso. Vide demais reações
adversas na bula completa do produto. ATENÇÃO: ESTE É UM MEDICAMENTO NOVO E, EMBORA AS PESQUISAS TENHAM
INDICADO EFICÁCIA E SEGURANÇA ACEITÁVEIS PARA COMERCIALIZAÇÃO, EFEITOS INDESEJÁVEIS E NÃO
CONHECIDOS PODEM OCORRER. Posologia: o tratamento com Celsentri* deve ser iniciado por um médico com experiência na
condução da infecção por HIV. A dose padrão recomendada de Celsentri* é de 150 mg, 300 mg ou 600 mg a cada 12 horas,
dependendo das interações com a terapia anti-retroviral e outros medicamentos administrados concomitantemente. Celsentri* pode
ser administrado com ou sem alimentos. Vide demais situações posológicas na bula completa do produto. Superdose: a maior
dose administrada em estudos clínicos foi 1200 mg. A reação adversa dose limitante foi hipotensão postural que foi observada com
a dose de 600 mg. Não há antídoto específico para superdosagem com Celsentri*. O tratamento da superdosagem deve consistir
de medidas gerais de suporte incluindo a manutenção do paciente na posição supina, cuidadosa avaliação dos sinais vitais do
paciente, pressão sangüínea e ECG. Caso seja indicado, a eliminação de maraviroque ativo não absorvido deve ser obtida através
da emese ou lavagem gástrica. A administração de carvão ativado também pode ser utilizada para ajudar na remoção do fármaco
não absorvido. Apresentações: comprimidos revestidos de 150 mg ou 300 mg em embalagens contendo 60 unidades. USO
ADULTO. USO ORAL. USO SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA COM RETENÇÃO DA RECEITA. ATENÇÃO – O USO INCORRETO
CAUSA RESISTÊNCIA DO VÍRUS DA AIDS E FALHA NO TRATAMENTO. A persistirem os sintomas, o médico deverá ser
consultado. Para maiores informações, consulte a bula completa do produto (ces06). Documentação científica e informações adicionais estão à disposição da
classe médica mediante solicitação. Laboratórios Pfizer Ltda., Rua Alexandre Dumas, 1860 – Chácara Santo Antônio, São Paulo, SP – CEP 04717-904. Tel.: 080016-7575. www.pfizer.com.br. Celsentri*. MS – 1.0216.0217
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Código: 199629 - VOLUME 3 Nº 03
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