Efeitos da ubiquinona (coenzima Q10)

Efeitos da ubiquinona (coenzima Q10) em miopatia em usuários
de estatinas
Carel F. Schaars and Anton F.H. Stalenhoef
Department of Internal Medicine, Radboud University Nijmegen Medical Centre, Nijmegen, The Netherlands
Propósito da revisão
Estatinas são associadas a reclamações musculares, inclusive miosite. O mecanismo pelo qual o uso de estatinas
causa toxicidade muscular é desconhecido. Uma das teorias é que a terapia com estatinas reduz o nível de
coenzima Q10 nas mitocôndrias musculares conduzindo a dano muscular e miopatia. O alvo do presente artigo é
revisar dados publicados da associação entre coenzima Q10 e miopatia associada às estatinas.
Achados recentes
Os estudos têm mostrado constantemente que as estatinas reduzem o nível de coenzima Q10 no soro e que a
suplementação com coenzima Q10 aumenta estes níveis. Porém, o efeito da terapia com estatinas no nível da
coenzima Q10 no músculo é conflitante. Recentemente foram publicados dois estudos piloto da suplementação
com coenzima Q10 em miopatia induzida por estatinas e um estudo do efeito da suplementação com coenzima
Q10 nos níveis das enzimas musculares no soro. Estes três estudos foram os primeiros trabalhos randomizados
com suplementação com coenzima Q10 em pacientes hipercolesterolêmicos tratados com estatinas. Os
resultados destes trabalhos foram contraditórios; considerando que um parece apoiar a suplementação com
coenzima Q10, e os outros dois não.
Resumo
Esta revisão resume a atual evidência da suplementação com coenzima Q10 em miopatia induzida por estatinas.
Nós concluímos que a presente evidência não apóia a suplementação com coenzima Q10 em miopatia induzida
por estatinas. Current Opinion in Lipidology 2008, 19:553-557.
Palavras chave
coenzyme Q10, hypercholesterolemia, myopathy, statin therapy, ubiquinone
Introdução
Atualmente, são dispensadas milhões de prescrições
de estatinas por ano [1]. Estatinas ou inibidores da
enzima 3-hidroxi-3-metilglutaril redutase coenzima
A (HMG-CoA) geralmente são bem toleradas.
Porém, a complacência para o uso de estatinas pode
ser influenciada negativamente pelos efeitos
adversos. Reclamações musculares são um sintoma
bem conhecido com o início do tratamento com
estatinas. Em dois grandes estudos observacionais,
10-15% dos pacientes não selecionados tiveram
reclamações de miopatia [2,3]. A ocorrência de uma
forma extrema de miopatia, rabdomiólise, é
informada em um a três casos por 100.000 pacientes
ano [4,5].
Conhece-se pouco sobre o mecanismo pelo qual o
uso de estatinas conduz à toxicidade muscular.
Várias teorias foram propostas, como o bloqueio da
síntese de colesterol pelas estatinas, causando uma
redução no conteúdo de colesterol das membranas
celulares do músculo esquelético, tornando-as
instáveis. Uma outra é a diminuição de farnesil
pirofosfato e geranilgeranil pirofosfato, que
normalmente ativam proteínas regulatórias ligantes
ao trifosfato de guanosina (GTP) - que promovem a
manutenção e o crescimento da célula, e ao mesmo
tempo diminuem a apoptose. Finalmente, a depleção
da coenzima Q10 (CoQ10) na mitocôndria muscular
possivelmente pode causar miopatia [6]. Neste artigo
nós proveremos uma avaliação do conhecimento
atual e da evidência da CoQ10 em relação a miopatia
associada às estatinas com um foco em estudos
humanos.
Metabolismo e função da coenzima Q10
Correspondence to Professor Anton F.H. Stalenhoef, MD,
PhD, FRCP, Department of Internal Medicine, 463, Radboud
University Nijmegen Medical Centre, P.O. Box 9101, 6500
HB Nijmegen, The Netherlands Tel: +31 243618819; fax:
+31 243541734;
e-mail: [email protected]
Current Opinion in Lipidology - 2008.
CoQ10 ou ubiquinona é um produto final do caminho
do mevalonato. Inibidores da HMG-CoA, ou
estatinas, bloqueiam a produção de mevalonato da
HMG-CoA (Fig. 1). Mevalonato é utilizado para
sintetizar isoprenóides esteróis, como colesterol, e
isoprenóides não-esteróis, como a ubiquinona ou
CoQ10.
1
Figura 1 Caminho da biossíntese do colesterol
Dolichol
Esqualeno
sintetase
HMG-CoA
redutase
Acetil
CoA
HMGCoA
Mevalonato
Farnesil
pirofosfato
Esqualeno
Colesterol
Proteínas
geranilgeraniladas
Geranilgeranil
pirofosfato
Ubiquinona
HMG-CoA, 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A.
Ubiquinona é um componente do sistema de
transporte mitocondrial de elétrons. Participa do
transporte de elétrons durante a fosforilação
oxidativa na mitocôndria. Uma redução na CoQ10
poderia causar uma função respiratória mitocondrial
anormal e poderia resultar em disfunção mitocondrial
[7 ]. É sugerido que 50% da ubiquinona somos
obtidas por ingestão de lipídios e os outros 50% por
síntese endógena [8].
músculo, e foi iniciada suplementação com 250
mg/dia de CoQ10. Os níveis musculares de CoQ10
aumentaram e os sintomas diminuíram neste
paciente. Foi teorizado que o tratamento a longo
prazo com simvastatina revelou uma desordem
mitocondrial subclínica [12].
No final dos anos 80, surgiu a teoria de que a
deficiência de ubiquinona induzida pelas estatinas
estava envolvida na patogênese da miopatia induzida
pelas estatinas [9,10]. Esta teoria foi apoiada por
alguns relatos de casos publicados durante aquele
tempo. Um deles descreve um paciente
hipercolesterolêmico de 48 anos tratado com
lovastatina que desenvolveu miopatia muscular e um
aumento da creatina quinase. Os sintomas musculares
continuaram após a lovastatina ter sido
descontinuada, e as reclamações diminuíram apenas
após a suplementação diária com CoQ10. Foi
sugerido que a CoQ10 poderia ter potencial para
aliviar a miopatia em usuários de estatinas [10].
Outro artigo daquele tempo relatou uma família com
acidose lática, miopatia mitocondrial e encefalopatia.
Foram encontrados níveis muito baixos de CoQ10 na
mitocôndria muscular desta família com níveis
séricos normais de CoQ10. Os autores concluíram
que a causa da citopatia mitocondrial foi a depleção
de CoQ10. O encorajador desta teoria foi que a
suplementação com CoQ10 pareceu diminuir os
sintomas nesta família [11]. Depois, outro relato de
caso descreveu um paciente com tratamento com
simvastatina a longo prazo que apresentou
rabdomiólise aguda, que no final, resultou em
miopatia mitocondrial, encefalopatia, acidose láctica
e episódios tipo acidente vascular (MELAS). Foram
encontradas concentrações baixas de CoQ10 no
Evidências extensas mostram que as estatinas
diminuem os níveis séricos de CoQ10 [8,9,1328,29 ,30 ,31-34,35 ,36]. Apenas alguns estudos
pequenos não mostraram qualquer mudança
significativa na CoQ10 no soro após tratamento com
estatinas [37-39]. Isto pode ser explicado em parte
pelo pequeno número de participantes e a baixa dose
de estatinas utilizada nestes estudos. A maior parte da
redução da CoQ10 no soro pelas estatinas é causada
pela diminuição do colesterol LDL. CoQ10 no soro é
carreada pelas lipoproteínas, principalmente LDL e
alguma quantidade por HDL, VLDL e IDL [40].
Current Opinion in Lipidology - 2008.
Estatinas e coenzima Q10 no soro, músculos e
mitocôndria
Vários estudos informaram uma discrepância entre o
nível de CoQ10 no soro e músculo após tratamento
com estatinas [17,21,26]. Em 20 pacientes
hipercolesterolêmicos, antes e após o tratamento com
simvastatina 20 mg/dia durante 4 semanas, foi
encontrada uma diminuição significativa na CoQ10
sérica e um aumento significativo na CoQ10 no
músculo [17]. Estes achados foram reproduzidos em
um estudo com 19 pacientes com 20 mg/dia de
simvastatina com um acompanhamento maior que 6
meses [21]. Outro artigo de tratamento com
atorvastatina em alta dose não informou uma
mudança no nível de CoQ10 nos músculos [26]. De
modo contraditório aos estudos mais precoces,
encontrou uma diminuição significativa da CoQ10
2
muscular nos pacientes tratados com simvastatina 80
mg/dia.
efeito colateral do tratamento com simvastatina e
discutiram que a disfunção mitocondrial é a causa.
Em outro estudo, os níveis de Q10 foram dosados em
biópsias musculares de 18 pacientes com sintomas
musculares associados a estatinas ou creatina quinase
sérica alta ou a ambos. Nenhuma diferença foi
encontrada entre o nível intramuscular de CoQ10 no
grupo do estudo e 118 controles [41].
Suplementação oral com coenzima Q10 e miopatia
associada a estatinas
Um relato de quatro pacientes com reclamações de
miopatia durante o tratamento com estatina, com
níveis de creatina quinase sérica normal encontrou
aumento dos estoques de lipídios, miofibras
negativas em citocromo oxidase e fibras vermelhas
rotas na biópsia muscular [42]. Todas estas
características foram informadas anteriormente em
pacientes com deficiência de CoQ10 [11], e todos
estes são sugestivos de um defeito na função da
cadeia respiratória mitocondrial, na qual a CoQ10
possui uma função [42].
Em um estudo realizado por de Pinieux et al. foram
encontrados outros argumentos para a disfunção
mitocondrial [22]. Foi encontrado um aumento na
relação lactato/piruvato após tratamento com
estatinas em pacientes hipercolesterolêmicos tratados
com
estatinas,
comparado
a
pacientes
hipercolesterolêmicos sem estatinas e controles. Esta
relação às vezes é utilizada para mostrar uma
mudança para o metabolismo anaeróbico e poderia
ser um marcador de possível prejuízo da função
mitocondrial [22]. Goli et al. [43] relataram sobre um
paciente que desenvolveu acidose lática como um
Vários estudos informaram que a suplementação oral
com CoQ10 reverte a diminuição no nível sérico de
CoQ10 pelas estatinas [9,14,28,29 ,32,34,37]. De
nosso conhecimento, até o momento, não foi
publicado nenhum relatório relatando o nível de
CoQ10 no músculo após a suplementação com
CoQ10. Um trabalho aberto fase I em pacientes com
câncer avaliou o efeito de doses muito altas de
lovastatina (até 35 mg/kg) com ou sem
suplementação com CoQ10 240 mg/dia [28]. A
suplementação com CoQ10 não diminuiu a
incidência de toxicidade no músculo esquelético,
porém, reduziu significativamente sua severidade.
Estudos recentes de suplementação com coenzima
Q10 e o efeito em miopatia por estatinas
Recentemente foram publicados três artigos de
miopatia associada a estatinas (Tabela 1)
[29 ,30 ,35 ]. Dois estudos piloto investigaram a
suplementação com CoQ10 e seu efeito nos sintomas
musculares em pacientes tratados com estatinas.
Young et al. [30 ] relataram um trabalho duplo-cego,
controlado por placebo em pacientes com miopatia
prévia associada a estatinas. No total, 44 pacientes
foram randomizados a CoQ10 (200 mg/dia) ou
placebo durante 12 semanas em combinação com
simvastatina. A dose de simvastatina foi titulada para
cima a cada 4 semanas, de 10 a 40 mg/dia.
Tabela 1 Estudos recentes de miopatia associada a estatina e suplementação de coenzima Q10
Estudo
Intervenção
Duração
Estudo grupo
Resultado
CoQ10 200
12
44 pacientes
Nenhuma diferença na mudança da
Young et al. [30 ]
mg/dia vs.
semanas
hipercolesterolêmicos com
contagem de miopatia ou no
placebo
miopatia tratados com
número de pacientes que toleram
simvastatina
40 mg/dia de simvastatina ou no
número de pacientes que
permanecem em terapia
CoQ10 100
30 dias
32 pacientes
Diminuição da severidade da dor
Caso et al. [35 ]
mg/dia vs.
hipercolesterolêmicos com
em 40% (P < 0.001) e interferência
vitamina E 400
miopatia tomando várias
da dor nas atividades diárias em
UI/dia
estatinas diferentes
38% (P < 0.02) no grupo com
CoQ10.
No grupo com vitamina E,
nenhuma severidade da dor nem
interferência da dor nas atividades
diárias mostrou qualquer mudança
significativa
16
49 pacientes
Nenhuma diferença significativa na
Mabuchi et al. [29 ] CoQ10 100
mg/dia vs.
semanas
hipercolesterolêmicos
AST, ALT e creatina quinase entre
placebo
tratados com atorvastatina 10
os grupos
mg/dia
ALT, alanina aminotransferase; AST, aspartato aminotransferase; CoQ10, coenzima Q10.
No grupo placebo o nível sérico de CoQ10 diminuiu
em contraste com o grupo suplementado com
CoQ10, no qual os níveis séricos de CoQ10
aumentaram. Porém, nenhuma diferença foi
encontrada na contagem de mialgia entre os dois
Current Opinion in Lipidology - 2008.
grupos [30 ]. Por volta do mesmo tempo foi
publicado um trabalho duplo-cego, controlado,
randomizado, administrado por Caso et al. [35 ] em
32 pacientes hipercolesterolêmicos com sintomas
miopáticos. Os pacientes foram tratados com 100 mg
3
de CoQ10 ou 400 UI de vitamina E. A severidade da
dor foi informada no início e após 30 dias. Foi
encontrada uma diminuição de 40% na severidade da
dor e de 38% na interferência da dor com as
atividades diárias no grupo com CoQ10 em contraste
com a ausência de diferença na severidade da dor ou
interferência da dor no grupo com vitamina E. Eles
concluíram que a suplementação com CoQ10 poderia
diminuir as dores musculares associadas ao
tratamento com estatina [35 ]. Outro trabalho
randomizado, controlado, duplo-cego, de placebo vs.
CoQ10 100 mg/dia relatou diferenças nos níveis
séricos
de
creatina
quinase,
aspartato
aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase
(ALT). Foi administrado em 49 pacientes
hipercolesterolêmicos tratados com atorvastatina 10
mg/dia. Foi encontrado um aumento significativo na
concentração plasmática de CoQ10 no grupo
tomando CoQ10, porém, nenhuma diferença entre os
grupos foi achada nos níveis séricos de creatina
quinase, AST ou ALT [29 ].
Discussão
Muito tem sido escrito sobre estatinas e miopatia e o
possível papel da CoQ10. A teoria de que as estatinas
causam depleção de CoQ10 nos músculos e
especificamente nas mitocôndrias musculares é
plausível, pois as estatinas bloqueiam a produção de
mevalonato, um dos precursores da CoQ10.
Depleção de CoQ10 em mitocôndria mostrou ter um
papel em alguma doença miopática mitocondrial
[11,12,44]. Estatinas diminuem o nível sérico de
CoQ10, mas vários estudos não puderam confirmar
uma diminuição dos níveis de CoQ10 nos músculos
durante a terapia com estatinas [17,21,26]. A maioria
da diminuição da CoQ10 sérica pode ser explicada
pela diminuição das lipoproteínas do soro, as
transportadoras de CoQ10 [40]. Pesquisas iniciais no
caminho do mevalonato sugeriram que a afinidade
para o mevalonato talvez seja mais alta para o
caminho da CoQ10 do que para outros caminhos
[45]. Conforme sugerido por relatos de casos
anteriores, isto poderia sugerir que as estatinas
poderiam causar miopatia apenas em pacientes com
um armazenamento já depletado de CoQ10 [12,43].
Os três trabalhos controlados, randomizados,
administrados recentemente não puderam fornecer
uma resposta clara sobre este assunto [29 ,30 ,35 ]. É
possível que no presente, dois trabalhos em
andamento realizados por Retterstøl na Noruega e
Kondrack em Nebraska, USA, espalhem uma luz
clara e definida sobre o assunto de suplementação
com CoQ10 em miopatia causada por estatinas [46].
Em nossa visão, a evidência atual disponível não
apóia a suplementação com CoQ10 em pacientes
com miopatia por estatinas.
Conclusão
Current Opinion in Lipidology - 2008.
A causa de miopatia associada às estatinas ainda é
obscura. Três recentes trabalhos de suplementação
com CoQ10 em miopatia associada às estatinas
encontraram resultados contraditórios. Não há
nenhuma resposta definitiva se a depleção de CoQ10
na mitocôndria muscular causa miopatia e possa ser
tratada pela suplementação com CoQ10. A atual
evidência disponível não apóia a suplementação com
CoQ10 em pacientes com miopatia por estatinas.
Reconhecimento
Não há nenhum conflito de interesse.
Referências e leitura indicada
Papers of particular interest, published within the
annual period of review, have been highlighted as:
of special interest
of outstanding interest
Additional references related to this topic can also be
found in the Current World Literature section in this
issue (p. 603).
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