Originalartikel lesen - Österreichische Ärztezeitung

Helicobacter
Weltweit ist Magenkrebs
immer noch die zweithäufigste
Karzinom-bedingte Todesursache.
Neben der klassischen Eradikationstherapie sollte man heute bei allen
Rheumapatienten vor Gabe eines
NSAR Helicobacter eradizieren.
Von Günter J. Krejs*
26
S österreichische ärztezeitung Å 8 Å 25. april 2006
©
Contrast
DFP - Literaturstudium
pylori
I
m Jahr 1910 prägte Karl Schwarz in Laibach (damals österreichische Monarchie) das berühmte
Diktum „Ohne Säure kein Ulkus.“ Die Therapie
richtete sich folglich gegen die Säure, was einerseits
medikamentös vorangetrieben wurde und andererseits
durch die Billroth'schen Operationen erreicht wurde.
Medikamentös wurden Atropin und neuere Anticholinergika wie Pirenzepin, Speisesoda und „richtige“
Antazida, dann in den 1970iger Jahren die H2-Rezeptoren-Blocker und seit den 1980iger Jahren die Protonenpumpenhemmer zur Anwendung gebracht. Letztere, die durch die direkte Hemmung des Enzyms, der
H+/K+-ATPase an der Parietalzelle wirken, werden
für lange Zeit der Goldstandard der antisekretorischen Therapie im Magen sein. Bis zur Entwicklung
der H2-Blocker und Protonenpumpenhemmer wurde
auch sehr häufig operiert, man wusste genau, dass beispielsweise durch eine Billroth I oder Billroth II-Operation durch Ausschalten der gastralen Phase die stimulierte Magensekretion auf etwa 50 Prozent reduziert werden konnte. Besonders Patienten nach einer
Ulcus-Blutung wurden häufig operiert, was heute angesichts der therapeutischen Endoskopie und der Protonenpumpenhemmer bereits als Geschichte der Medizin anmutet.
Ein anderer Aspekt der Ulcusbehandlung, der sehr
interessant war, war das von André Robert konzipierte
Prinzip der Zytoprotektion, wobei zytoprotektive Medikamente oft auch eine antisekretorische Komponente haben. Dazu gehören die Prostaglandin-Analoga, Sulfalcrat und Wismut. Der schnelle Vormarsch
der Protonenpumpenhemmer hat jedoch die zytoprotektiven Medikamente bei der Behandlung des Magen- und Zwölffingerdarmgeschwürs in den Schatten
gestellt.
S österreichische ärztezeitung Å 8 Å 25. april 2006
27
Krejs
©
Abb. 1. Helicobacter pylori: Spiralige Bakterien mit Geißeln
Während die Säurehemmung die
Ulcera gut zum Abheilen brachte, war
ein bekanntes klinisches Phänomen die
häufige Rezidivrate. 70 bis 80 Prozent
der Ulcus duodeni-Patienten wiesen innerhalb eines Jahres ein Rezidiv auf.
Wie wir heute wissen, ist für das Rezidiv
die Infektion der Magenschleimhaut
mit Helicobacter pylori verantwortlich,
da in dieser resistenzgeminderten
Schleimhaut es eher zur Ausbildung eines Ulcus kommt.
Helicobacter pylori
Der Keim ist ein mikroaerophiles
Bakterium von spiraliger Konfiguration
(Abb. 2), das mit Geißeln ausgestattet
ist. Helicobacter pylori hat als besonderes biochemisches Armamentarium eine
Urease. Diese erlaubt es, vom Blut in
den Magensaft diffundierten Harnstoff
zu spalten, den dadurch gebildeten Ammoniak in der Verbindung mit Wasserstoff zu einem alkalischen Ammoniumion werden zu lassen. Das wiederum bereitet ein Mikromilieu für den Helicobacter, das die Säure in seiner unmittelbaren Umgebung neutralisiert („Ammoniak-Wolke“). Daneben hat er eine
Alkoholdehydrogenase, Phospholipase
und Katalase zum Schutz gegen freie
Radikale.
Das Genom des Helicobacters wurde
bereits 1997 sequenziert. Es besteht aus
1,7 Millionen Nukleotiden und ist damit „nicht überaus groß". Helicobacter
kann gewisse Virulenzmerkmale tragen,
wie zum Beispiel CagA oder VacA, die
besondere Bedeutung bei der Ulcerogenese oder auch bei der Karzinomentstehung haben.
28
Ein Problem für Barry Marshall, die
medizinische Welt von der Wichtigkeit
des Helicobacter zu überzeugen, bestand darin, dass auch sehr viele asymptomatische Personen den Keim im Magen haben. In zivilisierten Ländern wie
Österreich beträgt die Chance dafür,
positiv zu sein: etwa Alter des Patienten
minus zehn. Also haben 50jährige eine
40prozentige Chance positiv zu sein.
Grazer Medizinstudenten sind im Alter
von 24 Jahren zu zwölf Prozent Helicobacter positiv (Atemtest). In Entwicklungsländern mit schlechten hygienischen Verhältnissen wie etwa in Peru haben 30jährige bereits zu 70 Prozent eine
Infektion. Die Ansteckung erfolgt wohl
hauptsächlich in der Kindheit, entweder
durch Erbrochenes oder durch die fäkoorale Übertragung. Helicobacter pylori
kann nur im Magen des Menschen gut
leben. Sobald er in den Dünndarm abwandert, wird er im Stuhl ausgeschieden und lauert darauf, wieder in den
Magen eines anderen Menschen zu
kommen. Dennoch ist die Infektiosität
nicht sehr hoch, in Ländern wie Österreich beträgt die Reinfektionsrate nach
erfolgreicher Behandlung heute etwa
ein Prozent pro Jahr.
Pathophysiologie
Die Patienten, die Helicobacter im
Magen haben, haben diesen jedoch
nicht als Kommensalen, sondern er löst
immer eine Gastritis aus, auch wenn die
betroffenen Personen das oft nicht wissen oder spüren. Ins Gewebe dringt Helicobacter nicht ein, aber er bringt die
tight junctions (Kittleisten) zwischen
den Epithelzellen und die Oberfläche
der Schleimhaut durcheinander. In der
Schleimhaut erfolgt eine deutliche entzündliche Infiltration. So hat sich heraus gestellt, dass Helicobacter in mehr
als 90 Prozent der Fälle für die Antrumgastritis verantwortlich ist. Bei Ulcus
duodeni-Patienten besteht eine Hp-positive Rate, die früher 80 bis 90 Prozent
betrug, jetzt aber gesunken ist, da die
Helicobacter-Eradikation langsam greift
und auch nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) für einen beträchtlichen Teil
der Ulcera verantwortlich sind. Bei einem Magengeschwür sind etwa 70 Prozent der Fälle positiv und selbst bei der
Non-Ulcer-Dyspepsie oder dem Reizmagen finden sich 60 Prozent der Patienten mit Infektion.
Es hat sich gezeigt, dass es bei einem
peptischen Geschwür unbedingt notwendig ist, Helicobacter pylori durch
zwei Antibiotika (bevorzugt Amoxicillin
plus Clarithromycin) zusammen mit einem Protonenpumpenhemmer zu geben. Der Protonenpumpenhemmer
schafft im Magen einen neutralen pHWert, das Milieu des Wirkungsoptimums der Antibiotika. Mit einer solchen Dreierkombination ist in 80 bis 90
Prozent mit einer einwöchigen Behandlung eine Eradikation zu erwarten. Dabei ist auch zu bedenken, dass von Region zu Region unterschiedliche Resistenzen bestehen, zum Beispiel für Metronidazol in Österreich etwa 25 Prozent, in
Entwicklungsländern 70 Prozent, für
Clarithromycin in Österreich derzeit etwa acht Prozent Resistenz und für Amoxicillin gibt es praktisch noch keine Resistenz.
Durch die Gegenwart von Helicobacter im Magen kommt es nicht
S österreichische ärztezeitung Å 8 Å 25. april 2006
Magenbiopsie vor H.p.-Eradikation (1994). Abb. 2: li.: In der H.E.-Färbung sieht man ein „Nest von Helicobacter-Bakterien“ nahe der
Epitheloberfläche. Abb. 3: re.: Giemsa-Färbung: Ein Lymphfollikel ist auf der rechten Bildseite erkennbar Histologische Präparate: Prof. Martin Klimpfinger
nur zur Gastritis, sondern es folgt
auch eine Immunantwort. Das Ausmaß
dieser Gastritis ist für die klinischen Folgen entscheidend: Bei Antrumgastritis
kommt es eher zum Ulcus duodeni, eine
atrophische Pangastritis führt eher zum
Magenkarzinom. Die Immunantwort ist
von sowohl zellulärer als auch humoraler
Natur.
In der Magenschleimhaut kommt es
zur Ansammlung von Lymphozyten
und bei chronischer Infektion bilden
sich auch Lymphfollikel aus (Abb. 3),
die sonst in der Magenschleimhaut nicht
vorhanden sind, sondern vorwiegend im
Dünndarm angetroffen werden. Falls
dieses lymphatische Gewebe zu proliferieren beginnt, kommt es in seltenen
Fällen zu dem, was man früher Pseudolymphom nannte und jetzt als MALTLymphom klassifiziert.
Es gibt auch eine humorale Antwort,
die im Serum diagnostisch genutzt werden kann, um IgA- und IgG-Antikörper
gegen Helicobacter zu bestimmen. Trotz
dieser zellulären und humoralen Immunantwort ist die Helicobacter pyloriInfektion eine derjenigen Infektionen,
die der Körper nicht eliminieren kann,
ähnlich wie in manchen Fällen von Tuberkulose oder Herpes simplex-Infektionen oder wahrscheinlich auch bei Infektionen durch das Hepatitis-B-Virus.
Diagnostik
Zur Diagnostik des Helicobacters
stehen erstens die Serum-Antikörper
zur Verfügung (diese sind zur Erstdia-
30
gnostik, aber nicht zur Beurteilung eines Therapieerfolges geeignet), zweitens der 13CO2-Atemtest, der das Prinzip der Urease verwendet, um das aus
dem Harnstoff abgespaltete 13CO2 in
der Atemluft zu messen, falls nach Einnahme eines entsprechenden Probetrunks dieser auf Helicobacter im Magen trifft. Drittens gibt es die Stuhlantigenbestimmung, die heute auch eine
sehr verlässliche Methode ist und viertens die konventionelle Histologie.
Man kann auch einen GewebeSchnelltest durchführen: Eine Biopsie
wird eingebettet in Harnstoff mit Indikator, falls Urease vorhanden ist, ergibt
sich eine Rotfärbung.
Wenn die zelluläre Immunantwort
überschießt und autonom wird, führt
dies zum MALT-Lymphom, das ein BZell-Lymphom der Magenwand ist.
Dabei ist von großem Interesse, dass
hier eine Infektion zu einem Malignom führt und in einer niedrigmalignen Form durch Antibiotika-Therapie und Helicobacter-Eradikation in
etwa 75 Prozent der Fälle Reversibilität
besteht. Bei der hochmalignen Form
ist die klassische Lymphombehandlung
mit Operation und Chemotherapie
notwendig.
1994 hat die WHO Helicobacter pylori bereits als Klasse-I-Karzinogen eingestuft. Dies beruhte auf epidemiologischen Studien, die zeigten, dass bei Patienten mit Magenkarzinom Serum,
das im Durchschnitt 13 Jahre früher
abgenommen wurde, in mehr als 90
Prozent auf Helicobacter-Antikörper
positiv war. Bei einer entsprechenden
Kontrollbevölkerung mit ähnlichem
Alter wiesen aber nur 70 Prozent
Serumantikörper auf. Dieser hochsignifikante Unterschied ergab ein erhöhtes Risiko bei lebenslanger Helicobacter-Infektion, das etwa vier- bis
sechsfach über jenem von Helicobacter
pylori-negativen Personen liegt. Da das
Magenkarzinom jedoch eine rückläufige Tendenz zeigt und man zur Karzinomprophylaxe etwa ein Drittel unserer Population behandeln müsste, ist
das Thema Helicobacter-Eradikation
zur Magenkrebsprophylaxe ein sehr aktuelles und eignet sich besonders gut
für Streitgespräche bei Kongressen
(„debates“ mit Pro- und Kontra-Reden). Wenn man jedoch weiß, dass jemand Helicobacter-positiv ist, dann
empfiehlt sich unbedingt die Eradikation. Schließlich gibt es kein Karzinom
bei dem durch eine einwöchige Behandlung, die etwa 70 Euro kostet, das
Risiko um einen Faktor vier bis sechs
reduziert werden kann.
Magenkrebs
NSAR und Helicobacter
Weltweit ist Magenkrebs immer
noch die zweithäufigste Karzinom-bedingte Todesursache. Wahrscheinlich
sind 95 Prozent aller Magenkarzinome
durch Helicobacter pylori bedingt.
Lange hat man gedacht, dass NSAR
und Helicobacter pylori getrennte und
unabhängige Risikofaktoren zur Entwicklung eines Ulcus darstellen. Es ist
jedoch zumindest so, dass es bei
MALT-Lymphome
S österreichische ärztezeitung Å 8 Å 25. april 2006
DFP - Literaturstudium
Hp-Eradikation
Aufgrund des Maastricht Consensus-Reports ist eine H.p.-Eradikation unbedingt erforderlich
bei:
Ulcus duodeni/ulcus ventriculi (aktuell oder anamnestisch)
Niedrig malignem Magenlymphom vom MALT-Typ
Gastritis mit hochgradigen morphologischen Veränderungen
Zustand nach Magen-Teilresektion
Positiver Familienanamnese in Bezug auf Magenkrebs
•
•
•
•
•
Weiters wird bei folgenden Indikationen eine H.p.-Eradikation empfohlen, obwohl die wissenschaftliche Evidenz schwächer ist:
Refluxösophagitis unter Dauertherapie mit PPI
Magenkarzinom-Prophylaxe
Reizmagen
Konventionelle NSAR-Therapie bei Risikofaktoren
Tab. 1
•
•
•
•
helicobacterpositiven NSAR-Ulcera
eher zu einer Blutung kommt und dass
sich doch Synergismen zeigen lassen.
Es ist ein Punkt der Kontroverse, ob
man heute bei allen Rheumapatienten
vor Gabe eines NSAR Helicobacter
eradizieren soll – auch dieses Thema
eignet sich ausgezeichnet für debates.
Ich selbst neige hier zum Spruch „nur
ein toter Helicobacter ist ein guter.“
Gibt es auch positive Aspekte oder
Vorteile einer Helicobacter pylori-Infektion? Meine Antwort darauf: nein.
Die Diskussion über Vorteile einer Helicobacter pylori-Infektion hat mehrere
Wurzeln. Falls noch keine irreversible
Schleimhaut-Atrophie vorliegt, heilt die
Gastritis nach Helicobacter pylori-Eradikation aus und es kann auch wieder
mehr Säure produziert werden. Eine
lang bestehende gastroösophageale Refluxkrankheit (GERD) kann über die
Barrett-Mucosa zu einem Adenokarzinom des Ösophagus führen, dessen Inzidenz im Zunehmen ist. Das Risiko,
ein Magenkarzinom zu entwickeln, ist
bei H.p.-Positivität jedoch mehr als
zehnfach höher, als bei HelicobacterNegativität ein Adenokarzinom des
Ösophagus zu bekommen! Während
anfangs einzelne Studien mehr GERD
nach Helicobacter-Eradikation zeigten,
sagen die jetzigen systematischen Reviews zu diesem Thema, dass es keine
signifikante Zunahme der gastroösophagealen Refluxkrankheit nach Helicobacter-Eradikation gibt.
Ein weiterer Diskussionspunkt war
die Vermehrung der Prostaglandine in
der Schleimhaut durch HelicobacterInfektion, die als Schutzfaktor – etwa
bei NSAR – fungieren könnten. Auch
diese Argumentation hat sich zerschlagen. Helicobacter pylori und NSAR
führen eher synergistisch zum Schleimhautschaden. Die von Helicobacter pylori befreite Magenschleimhaut produziert auch mehr vom Hormon Grehlin,
das Appetit steigert. Gewisse Personen
meinen daher, dass die Helicobacter
pylori-Eradikation für die Übergewichtsepidemie in industrialisierten
Staaten verantwortlich sein könnte!
Ausblick
Die Helicobacter-Eradikation lohnt
sich, weil wir in Österreich nur eine
einprozentige Reinfektionsrate pro Jahr
haben. Bei Patienten, die eine Ulcusanamnese haben oder früher sogar eine
Ulcusblutung, lohnt sich eine search
and treat-Strategie. Das heißt: Man soll
nach der Infektion mit Helicobacter
suchen zum Beispiel durch nichtinvasive Methoden (Atemtests, Stuhlantigen,
Serumantikörper) und dann ohne Endoskopie zur Zeit asymptomatische Patienten behandeln, um Ulcusrezidive
oder Rezidivblutungen in der Zukunft
zu vermeiden. Die Empfehlungen zur
Eradikation wurden in drei Maastricht
Konsensuskonferenzen formuliert und
sind in Tab. 1 zusammengefasst. Da es
wichtig ist, den Helicobacter los zu
werden, soll der Therapieerfolg immer
mit einem nichtinvasiven Test kontrolliert werden. Bei Therapieversagen
folgt eine zweite medikamentöse Behandlung in modifizierter Form.
S österreichische ärztezeitung Å 8 Å 25. april 2006
Die Entwicklung einer Impfung hat
sich verzögert; dabei würde es sich um
eine therapeutische Impfung bei Infizierten handeln. Dass dies ein schwieriges Unterfangen ist, ist nicht verwunderlich, da die eigene Immunantwort
den Helicobacter nicht eliminieren
kann. Die durch Impfung induzierten
Antikörper, die zum Beispiel gegen Virulenzfaktoren wie CagA gerichtet
sind, gelangen zu wenig in den Magensaft beziehungsweise Magenschleim,
um dort Konzentrationen zu erreichen,
die dem Helicobacter richtig anhaben
können. Falls es eines Tages eine erfolgreiche therapeutische Impfung geben
wird oder falls eine Monotherapie in
der Zukunft zur Verfügung steht, wird
man sicher die Indikation zur allgemeinen Helicobacter pylori-Eradikation
mit Blick auf die Magenkarzinomprophylaxe viel liberaler stellen.
*) Univ. Prof. Dr. Günter J.Krejs, Medizinische
Universität Graz/Klinische Abteilung für
Gastroenterologie und Hepatologie,
Auenbruggerplatz 15, 8036 Graz;
Tel.: 0316/385/43 88 Fax-DW 43 87
E-Mail: [email protected]
Herausgeber: Gesellschaft für Innere
Medizin an der Universität Graz
Lecture board:
Univ.Prof. Dr. Thomas Hinterleitner,
Univ.Prof. Dr. Christoph Högenauer,
Univ. Doz. Dr. Heimo Wenzl,
Alle: Klinische Abteilung für Gastroenterologie/Medizinische Universitätsklinik Graz
Diesen Artikel finden Sie auch im Web unter
www.arztakademie.at/ls
31