Beobachtungsplan, NIS 227 - Paul-Ehrlich
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Beobachtungsplan, NIS 227 - Paul-Ehrlich
® Version 001.0 1221. MaiFebruar 2013 Xolair Beobachtungsplan Beobachtungsplan Xolair® Nicht-interventionelle Studie zur Bewertung von patienten-bezogenen Langzeitergebnissen zu Xolair® bei Patienten mit schwerem allergischem Asthma (SAA) Studien-Nr.: CIGE025ADE16 Sponsor: Novartis Pharma GmbH Roonstraße 25 90429 Nürnberg Versionsnummer: 1.000 Datum: 1221. MaiFebruar 2013 1 ® Version 001.0 1221. MaiFebruar 2013 Xolair Beobachtungsplan Unterschriften Dieser Beobachtungsplan wurde freigegeben von: 2 ® Version 001.0 1221. MaiFebruar 2013 Xolair Beobachtungsplan Inhalt 1. Verantwortlichkeiten ............................................................................................................................................. 43 2. Abkürzungsverzeichnis ........................................................................................................................................ 54 3. Zusammenfassung ............................................................................................................................................... 65 4. Einführung und Begründung ................................................................................................................................ 87 5. Studienziele .......................................................................................................................................................... 98 6. Begründung für die Wahl des Studiendesigns einer NIS.................................................................................... 109 6.1 Studienzentren und Patienten .................................................................................................................. 109 6.2 Sicherstellung der Repräsentativität der Stichprobe (Zentren und Patienten) und Begründung der Fallzahl ................................................................................................ 1110 6.3 Beobachtungsdauer................................................................................................................................ 1110 6.4 Beobachtungsparameter ........................................................................................................................ 1110 6.4.1 Baseline (Beobachtungsbeginn, Visite 1) ........................................................................................... 1312 6.4.2 Verlaufskontrolle während des Beobachtungszeitraumes .................................................................. 1413 6.4.3 Beobachtungsende (Abschluss-Visite) ............................................................................................... 1514 6.5 Arzneimittel ............................................................................................................................................. 1615 6.6 Erhebungsunterlagen ............................................................................................................................. 1615 6.7 Studienlogistik ........................................................................................................................................ 1716 6.8 Aufwandsentschädigung......................................................................................................................... 1716 7. Unerwünschte Ereignisse................................................................................................................................. 1716 7.1 Definition ................................................................................................................................................. 1716 7.2 Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse ........................................................................................... 1917 7.3 Nicht schwerwiegende unerwünschte Ereignisse ................................................................................... 2018 7.4 Angabe der Kausalitätsbewertung .......................................................................................................... 2119 7.5 Umgang mit anderen Arzneimitteln von Novartis .................................................................................... 2219 7.6 Arzneimittelnebenwirkungen von Medikamenten anderer Hersteller ...................................................... 2219 7.7 Progression der Grunderkrankung.......................................................................................................... 2220 7.8 Abnormale Laborwerte oder Testergebnisse .......................................................................................... 2220 7.9 Dokumentation von Expositionen während der Schwangerschaft (maternal/ paternal) sowie Anwendungen während der Stillzeit ............................................................. 2320 7.10 Zusatzfragebögen für spezielle unerwünschte Ereignisse ...................................................................... 2321 7.11 Patientenfragebögen .............................................................................................................................. 2321 8. Ethik ................................................................................................................................................................. 2321 8.1 Beratung durch Ethikkommission ........................................................................................................... 2321 8.2 Patienteninformation und Einwilligungserklärung ................................................................................... 2421 8.3 Datenschutz ............................................................................................................................................ 2421 9. Rechtliche und regulatorische Grundlagen, Anzeigepflicht .............................................................................. 2422 10. Daten Management .......................................................................................................................................... 2422 10.1 Daten Management Plan ........................................................................................................................ 2422 10.2 Datenerfassung und Datenquery ............................................................................................................ 2522 11. Monitoring / Abgleich mit der Patientenakte (SDV) .......................................................................................... 2522 12. Statistischer Analyse Plan ................................................................................................................................ 2523 12.1 Statistische Auswertungsrationale .......................................................................................................... 2523 12.2 Deskriptive statistische Methoden .......................................................................................................... 2623 12.3 Fehlende Werte und Therapieabbrüche ................................................................................................. 2624 12.4 Analysesets ............................................................................................................................................ 2624 12.5 Auswertungssoftware ............................................................................................................................. 2724 13. Abschlussbericht und Publikation ..................................................................................................................... 2724 14. Dokumentation und Archivierung ..................................................................................................................... 2724 15. Literatur ............................................................................................................................................................ 2725 3 ® Version 001.0 1221. MaiFebruar 2013 Xolair Beobachtungsplan 1. Verantwortlichkeiten Sponsor Novartis Pharma GmbH Roonstraße 25 D-90429 Nürnberg Contract Research Organisation (CRO) Pierrel Research Europe GmbH Zeche Katharina 6 D-45307 Essen 4 ® Version 001.0 1221. MaiFebruar 2013 Xolair Beobachtungsplan 2. Abkürzungsverzeichnis ACQ-6 AMG BAnz BfArM CFR COPD CRO DMP EC FDA FEV1 FSA GINA GOÄ GVP MBOÄ MedDRA Mini-AQLQ NIS PEI PT SAA SAP SDV SOC SOP SUAW SUE UAW UE VFA Fragebogen Asthmakontrolle (Asthma Control Questionnaire-6) Arzneimittelgesetz Bundesanzeiger Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Code of Federal Regulations Chronic Obstructive Pulmonary Disease Contract Research Organisation Disease Management Programm European Parliament and of the Council Food and Drug Administration Einsekundenkapazität (Forced Expiratory Volume in 1 second) Freiwillige Selbstkontrolle für die Arzneimittelindustrie Global Initiative for Asthma Gebührenordnung für Ärzte Good Pharmacovigilance Practice Musterberufsordnung für Ärzte Medical Dictionary for Regulatory Activities Fragebogen zur Lebensqualität (Mini Asthma Quality of Life Questionnaire) Nicht-interventionelle Studie Paul-Ehrlich-Institut Preferred Term (MedDRA) Schweres allergisches Asthma Statistischer Analyseplan Source Document Verification System Organ Class (MedDRA) Standard Operating Procedure Schwerwiegende unerwünschte Arzneimittelwirkung Schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis Unerwünschte Arzneimittelwirkung Unerwünschtes Ereignis Verband Forschender Arzneimittelhersteller 5 ® Version 001.0 1221. MaiFebruar 2013 Xolair Beobachtungsplan 3. Zusammenfassung Arzneimittel dieser nicht-interventionellen Studie (NIS): Das in dieser NIS beobachtete Arzneimittel ist Xolair®. Xolair® enthält den Wirkstoff Omalizumab, einen monoklonalen Anti-IgE Antikörper, d.h. er bindet zirkulierende IgE Antikörper, so dass deren Bindung an die entsprechenden Effektorzellen verhindert wird und somit die Freisetzung allergiefördernder Mediatoren (z.B. Histamin) abnimmt. Dadurch werden sowohl unmittelbare (sofort einsetzende) als auch verzögerte allergische Reaktionen vermindert (1). Xolair® wird subkutan verabreicht. Die Dosierung beträgt zwischen 75 mg und 600 mg alle 2 – 4 Wochen abhängig von Gewicht und Gesamt-IgE-Spiegel, welcher vor Behandlungsbeginn ermittelt wird. Im Juli 2005 wurde Xolair® in Deutschland als Zusatztherapie zur verbesserten Asthmakontrolle bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit schwerem allergischem Asthma (SAA) zugelassen (1). Im Juli 2009 erfolgte die Zulassung für Kinder von 6 bis <12 Jahren. Ziele dieser NIS: In dieser NIS soll der Einfluss von Xolair® auf die Asthma-Kontrolle und Lebensqualität bei Patienten mit SAA untersucht werden, um verlässliche Daten zur nachhaltigen Therapiekontrolle und zum Patientennutzen zu erhalten. Dazu wird im Verlauf der praxisüblichen Behandlung die patienten-bezogene Bewertung der Asthma-Kontrolle sowie die Einschätzung der allgemeinen Lebensqualität mithilfe von zwei Fragebögen erfasst. Zusätzlich sollen Daten zur Langzeit-Anwendung und -Verträglichkeit von Xolair® aus der täglichen Praxisroutine ausgewertet werden. Primärer Zielparameter: - Bewertung der patienten-bezogenen Asthma-Kontrolle mithilfe des Fragebogens „Asthma Control Questionnaire-6“ (ACQ-6). Sekundäre Zielparameter: - Bewertung der patienten-bezogenen Lebensqualität mithilfe des Fragebogens „Mini Asthma Quality of Life Questionnaire“ (MiniAQLQ). - Analyse der gesundheitlichen Situation und Begleiterkrankungen des Patienten. - Dosis und Frequenz von Xolair® und der Begleitmedikation. - Bewertung von Exazerbationen. - Korrelation des angewandten Xolair® Therapieschemas bei und der Begleitmedikation mit den patienten-bezogenen Ergebnissen (Asthma-Kontrolle und Lebensqualität). - Nachverfolgung hinsichtlich aller asthma-relevanter Parameter bei Aussetzen oder Abbruch der Xolair®-Therapie, - Beurteilung der Behandlungswirksamkeit von Xolair®. Zentren, Patienten und Beobachtungsdauer: Diese NIS soll multizentrisch in ca. 30 pädiatrischen und pneumologischen Praxen/Kliniken durchgeführt werden und repräsentiert somit weitestgehend die Population der SAA Patienten. Insgesamt sollen etwa 150 Patienten beobachtet werden. Geeignete Patienten müssen zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie unter SAA leiden. Sowohl Patienten, die bereits länger mit Xolair® behandelt werden als auch Patienten, die erst zu Studienanfang eine Therapie mit Xolair® beginnen, können in die Studie eingeschlossen werden. Die geplante Beobachtungsdauer umfasst einen Zeitraum von 3 Jahren (Januar 2013 – Dezember 2016). Die Zeitspanne zwischen 2 Visiten wird anhängig vom 6 ® Version 001.0 1221. MaiFebruar 2013 Xolair Beobachtungsplan Behandlungsschema der Xolair®-Therapie voraussichtlich zwischen 2 und 4 Wochen betragen. Auswertungsparameter: Zur Auswertung der primären und sekundären Zielparameter werden folgende Daten vom Arzt erhoben und direkt in den elektronischen Dokumentationsbögen (eCRF) dokumentiert: - Demographische Daten (Alter, Geschlecht, Größe, Gewicht, Rauchgewohnheiten). - Anamnese (Medizinische Vorgeschichte). - Allergiebezogene Vorgeschichte: IgE-Spiegel: IgE-Werte sollen einmal zu Beginn der Beobachtung in den eCRF eingetragen werden (bei Patienten, die zu Beginn der Beobachtung bereits mit Xolair® behandelt werden, können das auch Werte vorheriger Messungen sein). Weitere IgE-Werte, die vom Arzt während der 3-jährigen Beobachtung zusätzlich und innerhalb seiner routinemäßigen Patientenversorgung erhoben werden, sollen dokumentiert werden, RAST (nur wenn dieser Wert innerhalb der routinemäßigen Patientenversorgung gemessen wird; es können auch Werte vorheriger Messungen verwendet werden), Haut Pricktest (nur wenn dieser Test innerhalb der routinemäßigen Patientenversorgung durchgeführt wird; es können auch Ergebnisse vorheriger Tests verwendet werden). - Retrospektive Erfassung (während der letzten 12 Monate) der : Gesundheitssituation (Notfallbehandlungen und Krankenhausaufenthalte, Fehlzeiten in der Schule / bei der Arbeit), Exazerbationen (Gabe von oralen Steroiden, ungeplante Arztbesuche, Hospitalisierungen / Notfallbehandlungen, Abfall der FEV1 < 60% des persönlichen Bestwertes), Lungenfunktion (frühere Messungen), Bei non-Xolair® Patienten: Abfrage nach unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAWs) mit Novartis Präparaten, Bei Xolair® Patienten: Abfrage nach unerwünschten Ereignissen (UEs) / schwerwiegenden UEs (SUEs), die in (zeitlichem) Zusammenhang mit Xolair® standen, z.B. Exazerbation unter Xolair®, sowie Abfrage nach UAWs mit anderen Novartis Präparaten, Xolair® Therapieschema (Dosisanpassungen). - UEs / SUEs. - Gesundheitssituation (z.B. Notfallbehandlungen und Krankenhausaufenthalte, Fehlzeiten in der Schule / bei der Arbeit), - Exazerbationen (Gabe von oralen Steroiden, ungeplante Arztbesuche, Hospitalisierungen / Notfallbehandlungen, Abfall der FEV1 < 60% des persönlichen Bestwertes), - Lungenfunktion (frühere Messungen), - Xolair® Therapieschema (Dosisanpassungen). - Begleiterkrankungen, (v.a. allergische Begleiterkrankungen wie z.B. allergische Rhinitis, atopische Dermatitis, Nahrungsmittelallergie, Tierhaarallergie). - Begleitmedikation, - Beurteilung der Behandlungswirksamkeit durch den Arzt. Zusätzlich sind folgende Dokumente von den Patienten selbst in einem zur Verfügung gestellten Tablet-PC (iPad) auszufüllen: - Fragebogen zur Asthma-Kontrolle (ACQ-6). 7 ® Version 001.0 1221. MaiFebruar 2013 Xolair Beobachtungsplan - Fragebogen zur Lebensqualität (MiniAQLQ). Statistische Methoden: Die NIS wird unter Anwendung epidemiologischer Methoden unter primärem Einsatz deskriptiver statistischer Verfahren analysiert. Die Ergebnisse werden stratifiziert ausgewertet nach Therapie-Dauer und Alter der Patienten (Kinder und Erwachsene). Weitere Angaben zur Auswertung können dem statistischen Analyseplan (SAP) entnommen werden. Ethische Anforderung und Regularien: Die NIS wird gemäß FSA-Kodex (vom 07.05 2008, BAnz., Nr. 68, S. 1636) und entsprechend der Empfehlungen des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte und des Paul-Ehrlich-Instituts zur Planung, Durchführung und Auswertung von Anwendungsbeobachtungen vom 7. Juli 2010 sowie den VFA-Empfehlungen zur Verbesserung der Qualität und Transparenz von nicht-interventionellen Studien vom 27.03.2012 durchgeführt: - Vor Beginn der Studie wird die für den ärztlichen Leiter der NIS zuständige, nach Landesrecht gebildete Ethikkommission beratend hinzugezogen. - Dem Patienten wird eine schriftliche Patienteninformation zu Datenschutz und Einsichtnahme in seine Patientenakte sowie eine Einwilligungserklärung zur Unterschrift vorgelegt. Die schriftliche Einwilligung ist Voraussetzung für den Einschluss des Patienten in diese NIS. - Die NIS wird vor Beginn der zuständigen Bundesoberbehörde, der kassenärztlichen Bundesvereinigung, dem Spitzenverband Bund der Krankenkassen und dem Verband der Privaten Krankenkassen e.V. entsprechend § 67, Abs. 6 des Arzneimittelgesetzes (AMG) angezeigt. Dabei sind Ort, Zeit, Ziel und Beobachtungsplan der NIS anzugeben und die beteiligten Ärzte namentlich mit Angabe der lebenslangen Arztnummer zu nennen. Weiterhin werden Art und Höhe der Entschädigung angegeben sowie eine Ausfertigung des mit den teilnehmenden Ärzten geschlossenen Vertrages übermittelt. - Ebenfalls wird die Studie vor Beginn in das öffentlich zugängliche Register für NIS beim VFA eingetragen (http://www.vfa.de/de/forschung/nisdb/). - Alle Zentren werden im Verlauf der NIS einmal monitoriert (10 Zentren/Jahr). Diese OnSite-Monitoring Besuche zur Verifizierung der erhobenen Daten durch den Abgleich mit der original Patientenakte in der Arztpraxis (Source Data Verification [SDV]) werden von geschulten Monitoren durchgeführt. Zeitplan: Die NIS beginnt im Januar 2013 und endet im Dezember 2016. 4. Einführung und Begründung Allergisches Asthma ist eine chronische entzündliche Erkrankung der Atemwege, welche durch eine IgE-vermittelte Allergie ausgelöst wird. In Deutschland sind etwa 4-5% der erwachsenen Bevölkerung und 10% der kindlichen Bevölkerung betroffen (2). Xolair® wurde entwickelt, um durch die Kontrolle der Symptome von schwerem allergischem Asthma einer Verschlechterung des Asthmas vorzubeugen. Im Juli 2005 erhielt Xolair® in Deutschland die Zulassung als Zusatztherapie zur verbesserten Asthmakontrolle bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit SAA (1), die Zulassung für Kinder von 6 bis <12 Jahren erfolgte im Juli 2009. Die Wirkung von Xolair® erfolgt durch die Blockade einer Substanz, die Immunglobulin E (IgE) genannt wird. IgE wird vom Körper produziert und spielt eine wichtige Rolle bei der Entstehung von allergischem Asthma. Xolair® enthält den Wirkstoff Omalizumab, einen 8 ® Version 001.0 1221. MaiFebruar 2013 Xolair Beobachtungsplan monoklonalen Anti-IgE Antikörper, der subkutan injiziert wird. Seine Bindung an zirkulierende IgE Antikörper vermindert die Freisetzung allergiefördernder Mediatoren aus entsprechenden Effektorzellen. Dadurch werden sowohl unmittelbare (sofort einsetzende) als auch verzögerte allergische Reaktionen vermindert. In verschiedenen Studien konnte die Wirksamkeit von Xolair® bei der Indikation „schlecht kontrollierbares schweres persistierendes Asthma“ nachgewiesen werden. In diesen Studien wurde gezeigt, dass die Häufigkeit schwerer Asthma Exazerbationen signifikant gesenkt werden konnte (3). Die Nachhaltigkeit der Wirksamkeit von Xolair® wird zurzeit in mehreren Langzeitstudien untersucht, z.B. in den Studien Excels and eXpeRience in den USA. Die vorliegende, in Deutschland durchzuführende NIS wurde geplant und entworfen, um erstmalig prospektiv Daten aus der Praxisroutine über die patienten-bezogenen Ergebnisse der Asthma-Kontrolle sowie über die Lebensqualität während der Langzeittherapie mit Xolair® zu erhalten. Die Patienten werden hierzu gebeten, zwei verschiedene Fragebögen auszufüllen, den ACQ-6 zur Einschätzung ihrer Asthma Kontrolle und den MiniAQLQ mit Angaben zu ihrer Lebensqualität. Dazu werden die Angaben von den Patienten in der Praxis direkt in einen Tablet-PC (iPad) eingegeben. Außerdem sollen allgemeine Daten zum Therapiemanagement mit Xolair® insbesondere zur Dosierung und Frequenz erhoben werden, um die Versorgungsrealität innerhalb pädiatrischer und pneumologischer Praxen abbilden zu können. Des Weiteren werden alle diejenigen Werte dokumentiert, die im Verlauf einer normalen routinemäßigen Versorgung in pädiatrischen und pneumologischen Praxen erhoben werden, wie z.B. Lungenfunktionswerte (FEV1) und IgE Werte. Außerdem werden alle UEs und SUEs während des Beobachtungszeitraums erfasst. Da die NIS den normalen Praxisalltag widerspiegeln soll, sind sowohl ein Wechsel, ein Austausch, eine Ergänzung oder eine Unterbrechung in der Xolair®-Therapie möglich. Die Entscheidung darüber liegt einzig und allein im Ermessen des Arztes. Im Fall einer Therapieunterbrechung oder eines Therapieabbruchs sind die Gründe vom Arzt zu dokumentieren. Der Patient soll auch im Falle eines Abbruchs der Xolair®-Therapie gemäß des aufgeführten Ablaufschemas (Tabelle 1Tabelle 1) bis zum geplanten Studienende nach 3 Jahren nachbeobachtet werden. In diese Studie werden sowohl Patienten eingeschlossen, die bereits länger mit Xolair® behandelt werden als auch Patienten, die zu Beginn der Studie mit der Therapie beginnen. Geplant ist, dass insgesamt 150 Patienten unter Berücksichtigung der Ein- und Ausschlusskriterien in die Studie eingeschlossen werden. Durch die vorliegende NIS sollen Erkenntnisse über die Langzeitwirkung von Xolair® unter realen Bedingungen im Praxisalltag erweitert und ergänzt werden. Darüber hinaus ist es Ziel dieser NIS, durch den Einsatz der patienten-bezogenen Fragebögen, eine umfassendere Beurteilung der Kontrolle und des Nutzens der Xolair®-Therapie für die Patienten zu erhalten. 5. Studienziele In dieser NIS soll der Einfluss von Xolair® auf die Asthma-Kontrolle und Lebensqualität bei Patienten mit SAA untersucht werden, um verlässliche Daten zur nachhaltigen Therapiekontrolle und zum Patientennutzen zu erhalten. Dazu wird im Verlauf der praxisüblichen Behandlung die patienten-bezogene Bewertung der Asthma-Kontrolle sowie die Einschätzung der allgemeinen Lebensqualität mithilfe von zwei Fragebögen erfasst. Zusätzlich sollen Daten zur Langzeit-Anwendung und -Verträglichkeit von Xolair® aus der täglichen Praxisroutine ausgewertet werden. Primärer Zielparameter: - Bewertung der patienten-bezogenen Asthma-Kontrolle mithilfe des Fragebogens „Asthma Control Questionnaire-6“ (ACQ-6). 9 ® Version 001.0 1221. MaiFebruar 2013 Xolair Beobachtungsplan Sekundäre Zielparameter: - Bewertung der patienten-bezogenen Lebensqualität mithilfe des Fragebogens „Mini Asthma Quality of Life Questionnaire“ (MiniAQLQ). - Analyse der gesundheitlichen Situation und Begleiterkrankungen des Patienten. - Dosis und Frequenz von Xolair® und der Begleitmedikation. - Bewertung von Exazerbationen. - Korrelation des angewandten Xolair® Therapieschemas bei und der Begleitmedikation mit den patienten-bezogenen Ergebnissen (Asthma-Kontrolle und Lebensqualität). - Nachverfolgung hinsichtlich aller asthma-relevanter Parameter bei Aussetzen oder Abbruch der Xolair®-Therapie. - Beurteilung der Behandlungswirksamkeit von Xolair®. 6. Begründung für die Wahl des Studiendesigns einer NIS Die Zielsetzung dieser NIS, die die Versorgungsrealität in pädiatrischen und pneumologischen Praxen von Patienten mit SAA und Xolair®-Therapie über 3 Jahre beurteilen soll, erfordert ein nicht-interventionelles Design. Im Gegensatz zum experimentellen Charakter einer klinischen Prüfung erlaubt die NIS die Beurteilung einer Therapie unter naturalistischen Bedingungen, spiegelt also die tatsächlich routinemäßige Versorgung der Patienten wider und nicht die Versorgung basierend auf den Vorgaben eines Studienprotokolls. Nur so lässt sich die patienten-bezogene Asthmakontrolle unabhängig von den kontrollierenden Vorgaben eines Protokolls bewerten und liefert Aussagen zur tatsächlichen Asthmakontrolle in der täglichen Praxis. 6.1 Studienzentren und Patienten Diese NIS wird multizentrisch in ca. 30 Zentren (Schwerpunkt: pneumologische Praxen) in Deutschland durchgeführt. Es sollen prospektiv Behandlungsverläufe von insgesamt etwa 150 Patienten dokumentiert werden. Einschlusskriterien: Patienten, welche die folgenden Kriterien erfüllen, können in die NIS eingeschlossen werden: - Die Patienten haben die Einwilligung zur Dokumentation unterschrieben. - Die Patienten leiden an schwerem allergischem Asthma, weshalb sie mit inhalativen Kortikosteroiden und lang wirksamen β2-Agonisten (Global Initiative for Asthma (GINA) Step 4 or 5) behandelt werden. - Die Patienten werden bereits über einen längeren Zeitraum mit Xolair® behandelt oder beginnen die Therapie zu Studienbeginn. - Die Patienten sind zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie mindestens 6 Jahre alt. Ausschlusskriterien: Patienten, welche die folgenden Kriterien erfüllen, sind von einer Teilnahme an der NIS ausgeschlossen: - Patienten mit einer chronisch obstruktiven Lungenkrankheit (COPD) in der Vorgeschichte oder einer anderen Lungenkrankheit, mit Ausnahme von allergischem Asthma. - Jegliche Kontraindikation/Gegenanzeige gemäß der Fachinformation von Xolair®. Hinweise über die Indikation von Xolair® sowie Gegenanzeigen und mögliche Nebenwirkungen können der beiliegenden Fachinformation entnommen werden. Die 10 ® Version 001.0 1221. MaiFebruar 2013 Xolair Beobachtungsplan Therapie mit dem Medikament darf nicht die Aufnahme in diese NIS zum Zweck haben. Die Therapie erfolgt ausschließlich gemäß medizinisch-therapeutischer Notwendigkeiten. 6.2 Sicherstellung der Repräsentativität der Stichprobe (Zentren und Patienten) und Begründung der Fallzahl Um repräsentative Daten über die Behandlung mit Xolair® bei Patienten mit schwerem allergischen Asthma zu erhalten, werden ca. 30 Zentren (Schwerpunkt: pneumologische Praxen) in ganz Deutschland an dieser NIS teilnehmen. Da etwa 300 pneumologische Praxen (ausgenommen Kliniken) in Deutschland Xolair® verordnen, sind durch die ausgewählten Zentren etwa 10% der Xolair® verordnenden Ärzte repräsentiert. Da die teilnehmenden Ärzte die erhobenen Daten online in elektronische Dokumentationsbögen (eCRF) eingeben, muss sichergestellt sein, dass die technischen Voraussetzungen hierfür im Zentrum gegeben sind (z.B. Internetanschluss). Alternativ können die Eintragungen der Ärzte auch über den Tablet-PC (iPad) erfolgen, dessen Übertragung über eine mobile UMTS-Karte erfolgt, die vom Sponsor zur Verfügung gestellt wird. Vor Beginn der NIS und nach Unterzeichnung des Vertrags zur Durchführung der NIS erhält jedes Zentrum die erforderlichen Dokumentationsmaterialien (eCRF, iPad). 6.3 Beobachtungsdauer Gemäß der praxisüblichen Routine unter Alltagsbedingungen sind Injektionen mit Xolair® alle 2 bis 4 Wochen vorgesehen. Die Befunde und Eintragungen der Fragebögen werden jeweils zum Einschlusszeitpunkt (Visite 1), während der Folge-Visiten sowie bei der Abschlussvisite, etwa 3 Jahre nach Behandlungsbeginn, dokumentiert. Zeitlicher Ablauf der NIS: Beginn der Patientenbeobachtungsphase: Ende Patienteneinschluss: Ende der Beobachtungsphase (letzter Patient, letzte Visite): Letzter Eingang der Dokumentationsbögen: Abschlussbericht: März 2013 Dezember 2013 Dezember 2016 Februar 2017 Juni 2017 Beobachtungsbögen, die nach dem 28. Februar 2017 bei dem beauftragten Forschungsinstitut (Contract Research Organisation [CRO]) eingehen, können für die statistische Auswertung und Aufwandserstattung nicht mehr berücksichtigt werden. 6.4 Beobachtungsparameter Im Rahmen dieser NIS werden ausschließlich die diagnostischen Maßnahmen sowie medizinisch indizierten Untersuchungen dokumentiert, die entsprechend der täglichen Praxisroutine durchgeführt werden. Folgende Parameter werden vom Arzt erhoben und direkt im eCRF dokumentiert: - Demographische Daten (Alter, Geschlecht, Größe, Gewicht, Rauchgewohnheiten). - Anamnese (Medizinische Vorgeschichte). - Allergiebezogene Vorgeschichte: IgE-Spiegel: IgE-Werte sollen einmal zu Beginn der Beobachtung in den eCRF eingetragen werden (bei Patienten, die zu Beginn der Beobachtung bereits mit Xolair® behandelt werden, können das auch Werte vorheriger Messungen sein). Weitere IgE-Werte, die vom Arzt während der 3-jährigen Beobachtung zusätzlich und 11 ® Version 001.0 1221. MaiFebruar 2013 Xolair Beobachtungsplan - - innerhalb seiner routinemäßigen Patientenversorgung erhoben werden, sollen dokumentiert werden, RAST (nur wenn dieser Wert innerhalb der routinemäßigen Patientenversorgung gemessen wird; es können auch Werte vorheriger Messungen verwendet werden), Haut Pricktest (nur wenn dieser Test innerhalb der routinemäßigen Patientenversorgung durchgeführt wird; es können auch Ergebnisse vorheriger Tests verwendet werden). Retrospektive Erfassung (während der letzten 12 Monate) der : Gesundheitssituation (Notfallbehandlungen und Krankenhausaufenthalte, Fehlzeiten in der Schule / bei der Arbeit), Exazerbationen (Gabe von oralen Steroiden, ungeplante Arztbesuche, Hospitalisierungen / Notfallbehandlungen, Abfall der FEV1 < 60% des persönlichen Bestwertes), Lungenfunktion (frühere Messungen), Bei non-Xolair® Patienten: Abfrage nach unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAWs) mit Novartis Präparaten, Bei Xolair® Patienten: Abfrage nach unerwünschten Ereignissen (UEs) / schwerwiegenden UEs (SUEs), die in (zeitlichem) Zusammenhang mit Xolair® standen, z.B. Exazerbation unter Xolair®, sowie Abfrage nach UAWs mit anderen Novartis Präparaten, Xolair® Therapieschema (Dosisanpassungen). UEs / SUEs. Gesundheitssituation (Notfallbehandlungen und Krankenhausaufenthalte, Fehlzeiten in der Schule / bei der Arbeit), Exazerbationen (Gabe von oralen Steroiden, ungeplante Arztbesuche, Hospitalisierungen / Notfallbehandlungen, Abfall der FEV1 < 60% des persönlichen Bestwertes), Lungenfunktion (frühere Messungen), Xolair® Therapieschema (Dosisanpassungen). Begleiterkrankungen, (v.a. allergische Begleiterkrankungen wie z.B. allergische Rhinitis, atopische Dermatitis, Nahrungsmittelallergie, Tierhaarallergie). Begleitmedikation, Beurteilung der Behandlungswirksamkeit durch den Arzt. Zusätzlich sind folgende Dokumente von den Patienten selbst in einem zur Verfügung gestellten Tablet-PC (iPad) auszufüllen: - Fragebogen zur Asthma-Kontrolle (ACQ-6). - Fragebogen zur Lebensqualität (MiniAQLQ). 12 ® Version 001.0 1221. MaiFebruar 2013 Xolair Beobachtungsplan Tabelle 1: Ablaufschema der Beobachtung Visitenbezeichnung Untersuchung Patienteninformation und Einverständniserklärung Baseline/ Visite 1 Tag 1 Abschluss Folge-Visiten Alle 2 – 4 Viertel- Wochen jährlich visite Jährlich Nach 3 Jahren X Ein-/Ausschlusskriterien X Demographie X Anamnese X X1 X1 X3 X3 X X X X X X X X X X X Allergische Vorgeschichte (RAST, Haut Pricktest, IgE- X2 Spiegel) Gesundheitliche Situation X2 X ® Xolair Therapieschema (Dosisanpassungen) X2 Begleiterkrankungen X Begleitmedikation X UEs / SUEs 2 X X X X X ACQ-6-Fragebogen X X X X X MiniAQLQ-Fragebogen X X X X X X X X3 X3 X3 X X X 2 Exazerbationen X Lungenfunktion X2 X Beurteilung der Behandlungswirksamkeit DMP Registrierung (ja/nein) X Abschlussdokumentation X 1 nur Gewicht auch retrospektiv möglich bei zurückliegendem Therapiebeginn bzw. Ergebnisse früherer Messungen. 3 Nur dann sind Werte zu dokumentieren, wenn sie vom Arzt während der 3-jährigen Beobachtung zusätzlich und innerhalb seiner routinemäßigen Patientenversorgung erhoben werden. 2 Die Abschlussvisite findet regulär nach 3 Jahren statt und wird auch bei vorzeitigem Abbruch der Behandlung mit Xolair® zu diesem Zeitpunkt durchgeführt. 6.4.1 Baseline (Beobachtungsbeginn, Visite 1) Folgende Parameter sind vom Arzt direkt in den eCRF einzutragen: - Patienteninformation und Einverständniserklärung. Ein-/ Ausschlusskriterien, Demographische Daten (Alter, Geschlecht, Größe, Gewicht, Rauchgewohnheiten). Anamnese (Medizinische Vorgeschichte). Allergie-bezogene Vorgeschichte: 13 ® Version 001.0 1221. MaiFebruar 2013 Xolair Beobachtungsplan IgE-Spiegel (bei Patienten, die zu Beginn der Beobachtung bereits mit Xolair® behandelt werden, können das auch Werte vorheriger Messungen sein), RAST (nur wenn dieser Wert innerhalb der routinemäßigen Patientenversorgung gemessen wird; es können auch Werte vorheriger Messungen verwendet werden), Haut Pricktest (nur wenn dieser Test innerhalb der routinemäßigen Patientenversorgung durchgeführt wird; es können auch Ergebnisse vorheriger Tests verwendet werden). Retrospektive Erfassung (während der letzten 12 Monate) der: Gesundheitssituation der Patienten (Notfallbehandlungen und Krankenhausaufenthalte, Fehlzeiten in der Schule / bei der Arbeit), Exazerbationen (Gabe von oralen Steroiden, ungeplante Arztbesuche, Hospitalisierungen / Notfallbehandlungen, Abfall der FEV1 < 60% des persönlichen Bestwertes), Lungenfunktion (frühere Messungen), Bei non- Xolair® Patienten: Abfrage nach UAWs mit Novartis Präparaten, Bei Xolair® Patienten: Abfrage nach UEs/SUEs, die in (zeitlichem) Zusammenhang mit Xolair® standen, z.B. Exazerbation unter Xolair®, sowie Abfrage nach UAWs mit anderen Novartis Präparaten, Xolair® Therapieschema (Dosisanpassungen). Xolair® Therapieschema (Dosisanpassungen). Begleiterkrankungen (v.a. allergische Begleiterkrankungen wie z.B. allergische Rhinitis, atopische Dermatitis, Nahrungsmittelallergie, Tierhaarallergie). Begleitmedikation. Dokumentation von Asthma bronchiale im Disease-Management-Programm (DMP). - - Folgende Parameter sind vom Patienten direkt im iPad auszufüllen: - Patientenfragebogen zur Asthma-Kontrolle (ACQ-6). - Patientenfragebogen zur Lebensqualität (MiniAQLQ). 6.4.2 Verlaufskontrolle während des Beobachtungszeitraumes Folge-Visiten (alle 2 – 4 Wochen) Folgende Parameter sind vom Arzt direkt in den eCRF einzutragen: - Gesundheitssituation der Patienten (Notfallbehandlungen und Krankenhausaufenthalte, Fehlzeiten in der Schule / bei der Arbeit). - Datum und Dosis Xolair® Injektion. - Erhebung UEs / SUEs. Folgender Parameter ist vom Patienten direkt im iPad auszufüllen: - Patientenfragebogen zur Asthma-Kontrolle (ACQ-6). Folge-Visiten (vierteljährlich) Folgende Parameter sind vom Arzt direkt in den eCRF einzutragen: - Gesundheitssituation der Patienten (Notfallbehandlungen und Krankenhausaufenthalte, Fehlzeiten in der Schule / bei der Arbeit). - Xolair® Therapieschema (Dosisanpassungen). - Begleitmedikation. - Erhebung von UEs / SUEs. 14 ® Version 001.0 1221. MaiFebruar 2013 Xolair Beobachtungsplan - Exazerbationen (Gabe von oralen Steroiden, ungeplante Arztbesuche, Hospitalisierungen / Notfallbehandlungen, Abfall der FEV1 < 60% des persönlichen Bestwertes). - IgE-Werte (nur wenn diese vom Arzt während der 3-jährigen Beobachtung zusätzlich und innerhalb seiner routinemäßigen Patientenversorgung erhoben werden) - Lungenfunktion (nur wenn dieser Test innerhalb der routinemäßigen Patientenversorgung durchgeführt wird). - Beurteilung der Behandlungswirksamkeit durch den Arzt. Folgende Parameter sind vom Patienten direkt im iPad auszufüllen: - Patientenfragebogen zur Asthma-Kontrolle (ACQ-6). - Patientenfragebogen zur Lebensqualität (MiniAQLQ). Folge- Visiten (jährlich) Folgende Parameter sind vom Arzt direkt in den eCRF einzutragen: - Gewicht. - IgE Werte, RAST, Haut Pricktest (nur wenn diese vom Arzt während der 3-jährigen Beobachtung zusätzlich und innerhalb seiner routinemäßigen Patientenversorgung erhoben werden). - Gesundheitssituation der Patienten (Notfallbehandlungen und Krankenhausaufenthalte, Fehlzeiten in der Schule / bei der Arbeit). - Xolair® Therapieschema (Dosisanpassungen). - Begleiterkrankungen. - Begleitmedikation. - Erhebung UEs / SUEs. - Exazerbationen (Gabe von oralen Steroiden, ungeplante Arztbesuche, Hospitalisierungen / Notfallbehandlungen, Abfall der FEV1 < 60% des persönlichen Bestwertes). - Lungenfunktion (nur wenn dieser Test innerhalb der routinemäßigen Patientenversorgung durchgeführt wird). - Beurteilung der Behandlungswirksamkeit durch den Arzt. Folgende Parameter sind vom Patienten direkt im iPad auszufüllen: - Patientenfragebogen zur Asthma-Kontrolle (ACQ-6). - Patientenfragebogen zur Lebensqualität (MiniAQLQ). 6.4.3 Beobachtungsende (Abschluss-Visite) Die Abschlussuntersuchung soll ca. 3 Jahre nach Beginn der Behandlung mit Xolair® durchgeführt werden. Folgende Parameter sind vom Arzt direkt in den eCRF einzutragen: - Gewicht. - IgE Werte (nicht zwingend notwendig). - Gesundheitssituation der Patienten (Notfallbehandlungen und Krankenhausaufenthalte, Fehlzeiten in der Schule / bei der Arbeit). - Xolair® Therapieschema (Dosisanpassungen). - Begleiterkrankungen. - Begleitmedikamente außer Xolair®. - Erhebung von UEs / SUEs. - Exazerbationen (Gabe von oralen Steroiden, ungeplante Arztbesuche, Hospitalisierungen / Notfallbehandlungen, Abfall der FEV1 < 60% des persönlichen Bestwertes). - Lungenfunktion (nicht zwingend notwendig). 15 ® Version 001.0 1221. MaiFebruar 2013 Xolair Beobachtungsplan - Beurteilung der Behandlungswirksamkeit durch den Arzt. - Abschlussdokumentation. Folgende Parameter sind vom Patienten direkt im iPad auszufüllen: - Patientenfragebogen zur Asthma-Kontrolle (ACQ-6). - Patientenfragebogen zur Lebensqualität (MiniAQLQ). 6.5 Arzneimittel ® Xolair wird subkutan verabreicht. Die Dosierung beträgt zwischen 75 mg und 600 mg alle 24 Wochen in Abhängigkeit des Gewichts und des Gesamt-IgE-Spiegels, welcher vor Behandlungsbeginn ermittelt wird. Im Juli 2005 wurde Xolair® in Deutschland als Zusatztherapie zur verbesserten Asthmakontrolle bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit SAA zugelassen (1). Im Juli 2009 erfolgte die Zulassung für Kinder von 6 bis <12 Jahren. Bei Xolair® handelt es sich um einen monoklonalen Anti-IgE Antikörper, der IgE Antikörper bindet. Dadurch wird die Bindung an die Effektorzellen verhindert, womit die Freisetzung allergiefördernder Mediatoren (z.B. Histamin) abnimmt. Durch die Reduktion der zirkulierenden IgEs werden sowohl unmittelbare (sofort einsetzende) wie auch verzögerte allergische Reaktionen vermindert (1). Die Anwendung von Xolair® wird entsprechend der gängigen Praxisroutine und den Empfehlungen der Fachinformation verschrieben und erfolgt ausschließlich gemäß medizinisch-therapeutischen Notwendigkeiten. Die Patienten werden mit kommerziell erhältlicher Handelsware behandelt. Informationen zu Dosierung, Warnhinweisen, Vorsichtsmaßnahmen, Kombinationsbehandlung und Kompatibilität mit anderen Medikamenten finden sich in der beiliegenden Fachinformation. 6.6 Erhebungsunterlagen Die Studiendokumente bzw. -materialien umfassen: - die Teilnahmevereinbarung (Durchschriftsatz: Original bitte an die Pierrel Research GmbH [die von der Novartis Pharma GmbH beauftragte CRO] senden, Durchschlag ist für Ihre Unterlagen bestimmt). - die Patienteninformation und –einwilligungserklärung (Durchschriftsatz: Durchschlag ist für den Patienten, das Original ist für Ihre Unterlagen bestimmt. Bitte beachten Sie: die schriftliche Patienteneinwilligungserklärung muss von Ihnen archiviert werden). - den Beobachtungsplan. - die Dokumentationsmaterialien: iPad (Patientenfragebögen „Asthma Control Questionnaire-6“ [ACQ-6] und „Mini Asthma Quality of Life Questionnaire“ [MiniAQLQ]) eCRF. Die Fachinformation wird beigefügt. Alle Daten, die im Verlauf dieser NIS erhoben werden, werden in einem eCRF mittels Hypernet XMR® Technologie dokumentiert und gespeichert. Sowohl Studien- als auch Patientennummer werden automatisch vom System angezeigt. Die Patientennummer wird individuell für jedes Zentrum in aufsteigender Folge vergeben. Für die Identifikation eines Patienten im Rahmen eines möglichen Abgleichs der erhobenen Daten mit der Patientenakte (Source Data Verification [SDV]) ist vom teilnehmenden Arzt eine separate Identifikationsliste zu führen, die die praxisinterne Zuordnung der Patientennummer eines bestimmten Patienten zu dessen Name, Geburtsdatum, Alter und Geschlecht ermöglicht. Die Identifikationsliste ist ausschließlich zum Verbleib beim teilnehmenden Arzt bestimmt. 16 ® Xolair Beobachtungsplan 6.7 Version 001.0 1221. MaiFebruar 2013 Studienlogistik Alle an dieser NIS beteiligten Monitore der Novartis Pharma GmbH werden hinsichtlich rechtlicher Rahmenbedingungen, FSA-Kodex und Empfehlungen des BfArM/PEI und des VFA geschult. Die Studienunterlagen und -materialien werden durch die Monitore der Novartis Pharma GmbH an interessierte Ärzte übergeben. Entsprechend der regulatorischen Vorgaben werden durch die Novartis Pharma GmbH Monitore ausschließlich administrative und informative Tätigkeiten durchgeführt. Jegliche Werbeaktivitäten zum untersuchten Arzneimittel dieser NIS sind im zeitlichen oder sachlichen Zusammenhang mit studienbezogenen Tätigkeiten des Monitors unzulässig. Der Arzt entscheidet frei über seine Teilnahme, jegliche Form der Beeinflussung des Arztes ist zu unterlassen. Das Arzneimittel wird ausschließlich aus der allein vom Arzt zu verantwortenden Entscheidung nach der therapeutischen Notwendigkeit verordnet. Nach Unterzeichnung der Teilnahmevereinbarung, erhalten die Ärzte den Zugang zu einem online-gestützten eCRF, in dem sie alle erforderlichen Informationen und Daten über den Patienten dokumentieren. Die Patienten tragen ihre Bewertungen der Asthma Kontrolle (ACQ-6 Fragebogen) sowie die Beurteilung der Lebensqualität (Mini AQLQ Fragebogen) direkt in einen Tablet-PC (iPad) ein. Es handelt sich hierbei um einen tragbaren, flachen Computer mit einem TouchscreenDisplay, der den Patienten an jeder Visite vom Arzt ausgehändigt wird. 6.8 Aufwandsentschädigung Die Aufwandsentschädigung für den Arzt beträgt 150 € pro Einschlussdokumentation. Die nachfolgenden 2 – 4 wöchentlichen Visiten werden mit je 25 € pro Dokumentation, die vierteljährlichen Visiten (einschließlich der jährlichen Visiten) und die Abschlussvisite mit je 50 € pro Dokumentation vergütet. Der Aufwand im Rahmen des durchgeführten On-site Monitorings wird zusätzlich mit 150 € kompensiert. Diese Aufwandsentschädigung rechtfertigt sich als Kompensation des entstandenen Zeitaufwands für die Dokumentation sowie die Patientenaufklärung und die Einholung der schriftlichen Einwilligung. Die Grundlage der Leistungsbemessung ist die Gebührenordnung für Ärzte (GOÄ). 7. Unerwünschte Ereignisse 7.1 Definition Der Begriff „Unerwünschtes Ereignis“ beschreibt jedes nachteilige und unbeabsichtigte Anzeichen (z.B. ein anormaler Laborbefund), Symptom oder jede Erkrankung in zeitlichem Zusammenhang mit der Anwendung eines Novartis Arzneimittels oder des/der in dieser NIS untersuchte(n) Arzneimittel (Xolair®), unabhängig davon, ob ein Zusammenhang mit dem Novartis Arzneimittel vermutet worden ist. Das in dieser NIS untersuchte Arzneimittel bezieht sich auf das Arzneimittel, das Gegenstand der Studie ist (Xolair ® ) und auf Kombinations- oder Vergleichspräparate sofern diese als Teil des Studienziels spezifiziert wurden. Medizinische Zustände oder Erkrankungen, die vor der Erstanwendung des/der untersuchten Arzneimittel in dieser Studie bereits bestanden, werden nur dann als „Unerwünschtes Ereignis“ betrachtet, wenn sie sich nach Anwendungsbeginn des/der untersuchten Arzneimittel verschlechtert haben. Zusätzlich werden alle nachstehend aufgeführten Ereignisse bzw. Situationen als UE betrachtet, unabhängig davon ob ein klinisches Symptom aufgetreten ist oder nicht: 17 ® Xolair Beobachtungsplan Version 001.0 1221. MaiFebruar 2013 Wechselwirkung mit Beteiligung von Novartis-Arzneimitteln bzw. Medizinprodukten, inklusive Wechselwirkung mit anderen Substanzen oder Produkten (seien es Arzneimittel, Medizinprodukte oder aber Nahrungs- oder Genussmittel, Getränke, Kosmetika usw.) Wechselwirkung zwischen Arzneimitteln und/oder zwischen Arzneimittel(n) und Nahrungsmittel(n), mit oder ohne klinische Symptomatik; Arzneimittelexposition während einer Schwangerschaft oder während Stillzeit (jeweils unabhängig vom Ausgang); Anwendung durch den Vater (im zeitlichen Zusammenhang) vor oder bei Zeugung eines Kindes und unabhängig vom Ausgang der Schwangerschaft; Unzureichende oder fehlende Wirksamkeit eines Präparates nach Ausschöpfung des empfohlenen Dosisbereichs, mit oder ohne klinische Symptomatik; Versehentliche oder beabsichtigte Überdosierung, mit oder ohne klinische Symptomatik; Arzneimittelmissbrauch und Arzneimittelfehlgebrauch, Abhängigkeit Entzug / Absetz-/Reboundphänomen jeweils mit oder ohne Symptomatik; Medikationsund Verabreichungsfehler, d.h. fehlerhafte oder versehentliche Verabreichung, einschließlich der Einnahme von Medikamenten einer anderen Person, Ausgabe-/Abgabefehler, oder Namensverwechslungen (z.B. Lamisil verwechselt mit Lamictal), jeweils mit oder ohne Symptomatik. Fortschreiten oder Verschlechterung der Grunderkrankung (Unerwartete) positive Wirkungen Berufliche Exposition Qualitätsmängel Unerwünschte Ereignisse werden in schwerwiegende (SUE, siehe 7.2) und nicht schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (nsUE, siehe 7.4) unterschieden. Alle auftretenden UEs sind nach Art des Ereignisses, erstem Auftreten, Dauer und der Intensität im Patientenbogen (eCRF) zu dokumentieren. Ferner ist zu dokumentieren, ob und ggf. mit welchem Medikament ein Zusammenhang gesehen wird (siehe 7.4). Über die eingeleiteten Gegenmaßnahmen (z. B. medikamentöse Behandlung, Dosisanpassung/ Absetzen/Pausieren der Medikation, relevante Begleitmedikation, relevante Untersuchungsund Laborbefunde) und den Ausgang des unerwünschten Ereignisses ist ebenfalls zu berichten. Bitte beachten Sie, dass bei gewissenhafter und vollständig ausgefüllter Dokumentation eine schnelle und sachgerechte Erfassung und ggf. Meldung ermöglicht wird und (etwaige) zeitraubende Nachfragen (Follow Up) verhindert werden können. Die Evaluation der Inzidenz und des Profils der während der Beobachtungsperiode aufgetretenen UEs erfolgt auf Basis der nach der aktuell gültigen MedDRA Version kodierten Verbatims (SOC und PT). Bitte beachten Sie, dass die Ereignisse vollständig auf dem Erfassungsbogen (eCRF) eingetragen werden sollten, im Sinne einer klaren Zuordnung (z.B. vorbestehende Erkrankungen, beobachtetes UE) und Bewertung (z.B. Kausalität) aus der Sicht des 18 ® Version 001.0 1221. MaiFebruar 2013 Xolair Beobachtungsplan berichtenden Mediziners/Angehörigen der Fachkreise. Krankenhaus-, sonstige BefundBerichte bzw. Laborresultate sollten nur auf Anforderung an Novartis gesendet werden. Nach Beendigung der im Beobachtungsplan festgelegten Beobachtungsdauer müssen berichtete unerwünschte Ereignisse (SUEs und nsUEs) unabhängig vom Kausalzusammenhang bis 30 Tage nach Beobachtungsende innerhalb dieser NIS aufgenommen und nach den unten beschriebenen Prozessen bearbeitet werden. Nach Ablauf dieser 30 Tage werden alle danach berichteten unerwünschten Ereignisse (SUEs und nsUEs) an Novartis als Spontanreports außerhalb dieser NIS weitergeleitet. Grundsätzlich ist zwischen schwerwiegenden (SUE) und nicht schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen (nsUE) zu unterscheiden. 7.2 Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUEs) sind alle Ereignisse, die - tödlich sind, - lebensbedrohlich1 sind, - eine stationäre Behandlung oder Verlängerung der stationären Behandlung erforderlich machen, - zu Arbeitsunfähigkeit2, bleibender oder schwerwiegender Behinderung3 oder Invalidität führen, - eine kongenitale Anomalie oder einen Geburtsfehler zur Folge haben, - medizinisch bedeutsam sind4. 1 2 3 4 bezieht sich auf ein UE, das für den Patienten zum Zeitpunkt der Reaktion ein tödliches Risiko ausmacht. Es bezieht sich nicht auf eine Reaktion, die hypothetisch zum Tode führen könnte, wenn sie sich zu einem höheren Schweregrad fortentwickelt und u.U. zu Komplikationen geführt hätte. hierbei ist die Arbeitsunfähigkeit als Folge einer bleibenden Schädigung der Gesundheit zu verstehen. mit Behinderung ist eine erhebliche Behinderung oder ein Dauerschaden gemeint. medizinisch bedeutsame UEs sind UEs, die nicht sofort tödlich oder lebensbedrohlich sind oder zu einer stationären Behandlung führen müssen, aber den Patienten erheblich beeinträchtigen können. Medizinisch bedeutsam sind UEs auch dann, wenn sie eine Intervention/Behandlung zur Verhinderung eines Zustandes erfordern, der den in der Definition eines SUE genannten Kriterien entspricht. Stationäre Behandlungen werden nicht als SUEs betrachtet, wenn einer der folgenden Punkte zutrifft: - Krankenhausaufenthalte, die bereits vor der Aufnahme in die Anwendungsbeobachtung geplant wurden. - elektive Krankenhausaufnahmen zur Behandlung vorbestehender Leiden, die nicht im Zusammenhang mit der in der Anwendungsbeobachtung untersuchten Erkrankung oder der Studienmedikation stehen. - ambulante Krankenhausbehandlungen, die nicht zu einer Einweisung führen (in diesem Zusammenhang ist jedoch zu überprüfen, ob eines der anderen Kriterien vorliegt, z.B. wenn es sich um ein lebensbedrohliches Ereignis handelt). - Krankenhausbehandlungen, die Teil der normalen Behandlung oder Überwachung der in der Anwendungsbeobachtung untersuchten Erkrankung sind und nicht durch eine Verschlechterung der Erkrankung bedingt sind. - Krankenhausaufnahmen aus sozialen Gründen (z. B. Pflegebedürftigkeit) ohne Vorliegen einer Verschlechterung des Allgemeinzustandes des Patienten oder der in dieser Studie untersuchten Erkrankung. Die Beurteilung, ob es sich um ein SUE handelt, ist nur davon abhängig, ob eines der oben erwähnten formalen Kriterien vorliegt und unabhängig von der Beurteilung der Frage, ob 19 ® Version 001.0 1221. MaiFebruar 2013 Xolair Beobachtungsplan ein kausaler Zusammenhang zwischen der Einnahme eines Medikaments und dem Auftreten des SUE vermutet wird. Meldefristen für SUE Alle schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse sind auf dem eCRF unter dem beigefügten Reiter für „Unerwünschte Ereignisse“ vollständig zu dokumentieren und innerhalb von 24 Stunden nach Bekanntwerden im System abzusenden: Ausnahmefall: Für den Fall, dass die Eingabe eines SUE in den eCRF aus technischen oder anderen Gründen nicht möglich ist, kann das SUE auch auf einer papiergestützten "Meldung eines SUE" direkt an die Pierrel Research Europe GmbH gefaxt werden. Pierrel Research Europe GmbH Pharmacovigilance Zeche Katharina 6 45307 Essen Fax: 0201 4260099 Das Original des Meldebogens ist im Fall des Faxversands mit dem Faxdatum zu versehen und verbleibt nach dem Versand an die CRO in den Studienunterlagen. Für den Fall, dass die Informationen zum schwerwiegenden unerwünschten Ereignis vorläufigen Charakter haben, sind sie sobald wie möglich zu vervollständigen und innerhalb von 24 Stunden nach Bekanntwerden der neuen Information als SUE-Follow-Up an Novartis zu senden. Wiederkehrende Manifestationen, Komplikationen oder ein Voranschreiten bzw. eine Verschlechterung des initialen SUE müssen als Follow-Up der ursprünglichen Meldung an Novartis innerhalb von 24 Stunden nach Bekanntwerden berichtet werden. Ein als vollständig unabhängig zu einem zuvor berichteten SUE beurteiltes SUE sollte als neues Ereignis gemeldet werden. Für den Fall, dass die Informationen zum SUE vorläufigen Charakter haben, sind sie sobald wie möglich zu vervollständigen und als SUE-Follow-Up an Novartis zu senden. 7.3 Für Ereignisse von besonderem Interesse (RMP-Events) Xolair® gibt es einen sog. Risk Management Plan (RMP), der Teil der Zulassungsunterlagen ist. Im RMP sind bestimmte UE beschrieben, die aus Sicht von Novartis bzw. aus Sicht der Aufsichtsbehörden einem besonderen Interesse (sog. RMP Events) unterliegen. Diese RMP-Events müssen Bekanntwerden an die Pierrel Research innerhalb von 24 Stunden nach Europe GmbH Arzneimittelsicherheit von Novartis weitergeleitet werden, oder die Abteilung auch wenn keines der Formalkriterien für ein schwerwiegendes Ereignis erfüllt ist (siehe 7.2) und unabhängig von einem vermuteten Kausalzusammenhang zwischen dem RMP-Event und dem Xolair®. Die Meldung erfolgt gemäß dem unter 7.2 beschriebenen Meldeprozedere für SUEs. Eine Liste der UE von besonderem Interesse ist diesem Beobachtungsplan als 20 ® Version 001.0 1221. MaiFebruar 2013 Xolair Beobachtungsplan Anhang 1 angefügt. Für diese bestimmten unerwünschten Ereignisse ist vorgesehen, dass umfangreichere Daten mit speziellen Fragebögen erhoben werden, als dies auf dem üblichen (S)UE-Bogen der Fall ist. Diese Fragebögen werden, sofern erforderlich, direkt von der Abteilung Arzneimittelsicherheit der Novartis Pharma GmbH oder der Pierrel Research Europe GmbH an die betreffenden Ärzte verschickt und sind Bestandteil der vollständigen Studiendokumentation. Sofern aus Sicht von Novartis erforderlich, können im Verlauf der nicht-interventionellen Studie jederzeit weitere UE von besonderem Interesse definiert oder bestehende herausgenommen werden. Die Aktualisierung wird von Novartis oder der Pierrel Research Europe GmbH in Form eines aktualisierten Anhangs 1 mitgeteilt. 7.37.4 Nicht schwerwiegende unerwünschte Ereignisse Nicht schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (nsUE) erfüllen nicht die unter 7.2 genannten formalen Kriterien Meldefristen für nsUE Alle nicht schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse sind innerhalb von 10 Tagen nach Bekanntwerden im System zu dokumentieren und abzusenden: Ausnahmefall: Für den Fall, dass die Eingabe eines nsUE in den eCRF aus technischen oder anderen Gründen nicht möglich ist, kann das nsUE auch auf einer papiergestützten "Meldung eines nsUE" direkt an die Pierrel Research Europe GmbH gefaxt werden. Pierrel Research Europe GmbH Pharmacovigilance Zeche Katharina 6 45307 Essen Fax: 0201 4260099 Das Original des Meldebogens ist im Fall des Faxversands mit dem Faxdatum zu versehen und verbleibt nach dem Versand an die CRO in den Studienunterlagen. Für den Fall, dass die Informationen zum nsUE vorläufigen Charakter haben, sind sie sobald wie möglich zu vervollständigen und als nsUE-Follow-Up an Novartis zu senden. 7.47.5 Angabe der Kausalitätsbewertung Für die Beurteilung des Kausalzusammenhangs zwischen Xolair® und/oder anderen BegleitmMedikationen und dem aufgetreten Ereignis gibt es die Auswahlmöglichkeit zwischen „kein Kausalzusammenhang“ oder „Kausalzusammenhang vermutet“. Eine ärztliche Kausalitätsbewertung ist zwingend erforderlich und muss in jedem Fall dokumentiert werden. Zusammenhang zu Xolair® und/oder anderen BegleitmMedikationen Es ist zu beachten, dass viele verschiedene Aspekte bei der Kausalitätsbewertung eine Rolle spielen. Diese Aspekte können unter anderem den individuellen Patienten, die Grunderkrankung, Begleiterkrankungen, eine eventuell vorhandene Begleitmedikation oder auch nicht medikamentöse Faktoren betreffen. 21 ® Version 001.0 1221. MaiFebruar 2013 Xolair Beobachtungsplan Kein Kausalzusammenhang Es besteht keine begründete Möglichkeit eines ursächlichen Zusammenhangs zwischen Xolair® und/oder anderen BegleitmMedikationen und dem UE. Kausalzusammenhang vermutet Es besteht die begründete Möglichkeit eines ursächlichen Zusammenhangs zwischen Xolair® und/oder anderen BegleitmMedikationen und dem UE. 7.57.6 Umgang mit Arzneimittelnebenwirkungen anderern Arzneimitteln von Novartis Verdachtsfälle von Arzneimittelnebenwirkungen unter einem Novartis-Medikament, die dem teilnehmenden Arzt bereits vor oder während der Eingangsuntersuchung zur Kenntnis gelangt sind und die noch nicht gemeldet worden sind, sollten unabhängig von dem oben genannten Prozedere mit Angabe des/der verabreichten Novartis-Präparats/e sowie einer Kausalitätsbeurteilung an die Novartis Pharma GmbH, Abteilung Arzneimittelsicherheit, Roonstraße 25, 90429 Nürnberg (Fax: 0911-273 12985 oder 12703) berichtet werden. Dort kann bei Bedarf auch ein Dokumentationsbogen für diesen Zweck angefordert werden. 7.67.7 Arzneimittelnebenwirkungen von Medikamenten anderer Hersteller Verdachtsfälle von Arzneimittelnebenwirkungen im Zusammenhang mit Arzneimitteln anderer Hersteller, die nicht Bestandteil der Zieldefinition bzw. der Fragestellung der nichtinterventionellen Studie sind, müssen vom teilnehmenden Arzt entweder an die Bundesoberbehörde (BfArM bzw. PEI), die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) oder an den Zulassungsinhaber des jeweiligen Produkts gemeldet werden (Ausnahme: Verdacht einer Wechselwirkung mit einem Novartis-Präparat, vgl. 7.5). Arzneimittel der vorliegenden NIS ist Xolair®. 7.7 Progression der Grunderkrankung Eine Verschlechterung der Grunderkrankung während der Behandlung mit Xolair® muss nur dann als UE dokumentiert werden, wenn ein kausaler Zusammenhang mit der Xolair®Behandlung vermutet wird oder wenn infolge der Krankheitsprogression eines oder mehrere der unter Punkt 7.2 genannten, formalen Kriterien für ein SUE zutreffen. 7.8 Abnormale Laborwerte oder Testergebnisse Abnormale Laborwerte oder Testergebnisse sollten nur dann als ein UE dokumentiert werden, wenn sie - zuvor festgelegte Grenzwerte (s. Anhang 1) unter- oder überschreiten UND - eine Veränderung im Sinne einer Verschlechterung des jeweiligen Parameters gegenüber dem Ausgangsbefund (Baseline-Visite) darstellen. Diese Bedingung entfällt, sofern es keinen Vorwert aus der Baseline gibt. UND - die veränderten Laborparameter als klinisch relevant eingestuft werden ODER mit klinischen Anzeichen oder Symptomen einhergehen ODER eine therapeutische Intervention erfordern ODER zu einer Dosisreduktion und/oder der temporären Unterbrechung bzw. dauerhaftem Absetzen des in der NIS untersuchten Xolair® führt. In diesen Fällen müssen sie im eCRF unter „Unerwünschte Ereignisse“ dokumentiert werden. 22 ® Version 001.0 1221. MaiFebruar 2013 Xolair Beobachtungsplan Veränderungen eines quantifizierbaren Parameters sind in folgenden Fällen als SUE zu dokumentieren: - bei Über- bzw. Unterschreitung der für den jeweiligen Parameter vorab festgelegten Grenzwerte - wenn formale Kriterien des SUE erfüllt sind (vgl. 7.2) Meldefristen und Meldeprozedere entsprechen denen im Kapitel 7.2 (SUEs) und Kapitel 7.3 4 (nsUEs) genannten. 7.9 Dokumentation von Expositionen während der Schwangerschaft (maternal/ paternal) sowie Anwendungen während der Stillzeit Alle Schwangerschaften, die während dieser NIS bestanden haben oder neu aufgetreten sind, müssen unabhängig davon, ob diese mit einem UE/SUE in Beziehung stehen oder nicht, innerhalb von 24 Stunden nach Bekanntwerden auf dem dafür vorgesehenen Meldebogen für Schwangerschaften an o. g. Adresse der Novartis Pharma GmbH weitergeleitet werden. Des Weiteren muss eine Anwendung während der Stillzeit in gleicher Weise dokumentiert und weitergeleitet werden. Neben der maternalen Exposition ist auch eine paternale Exposition zu dokumentieren. D. h. Fälle, in denen bekannt geworden ist, dass der potentielle Vater vor oder bei Empfängnis Xolair® eingenommen hat, müssen an o. g. Adresse der Novartis Pharma GmbH weitergeleitet werden. Im Falle einer Schwangerschaft, die im Verlauf dieser NIS auftritt, wird die gesamte Schwangerschaft bis hin zur Niederkunft und darüber hinaus verfolgt und beobachtet, um das Wohlergehen von Mutter und Kind zu gewährleisten. 7.10 Zusatzfragebögen für spezielle unerwünschte Ereignisse Für bestimmte unerwünschte Ereignisse müssen umfangreichere Daten mit speziellen Fragebögen erhoben werden, als dies auf dem üblichen (S)UE-Bogen der Fall ist. Diese Fragebögen werden, sofern erforderlich, direkt von der Abteilung Arzneimittelsicherheit der Novartis Pharma GmbH oder der beauftragten CRO an die betreffenden Ärzte verschickt und sind Bestandteil der vollständigen Studiendokumentation. 7.117.10 Patientenfragebögen Die in den validierten und standardisierten Patientenfragebögen ACQ-6 und MiniAQLQ abgefragten Ereignisse müssen nicht zusätzlich als UEs im eCRF dokumentiert werden. Diese Einträge beschreiben das jeweilige Krankheitsbild und dessen Verlauf und werden daher separat ausgewertet und dargestellt. Der teilnehmende Arzt sichtet jedoch die vollständig ausgefüllten Fragebögen - auch unter Berücksichtigung der Antworten des zum vorherigen Erhebungszeitpunkt ausgefüllten Patientenfragebogens - auf das Vorliegen von UEs und meldet diese durch Dokumentation im eCRF. Außerhalb des jeweils vorgegebenen Fragebogenlayouts vorgenommene Ergänzungen werden vom teilnehmenden Arzt auf das Vorliegen eines UE bzw. SUE geprüft und ggf. im eCRF dokumentiert. 8. Ethik 8.1 Beratung durch Ethikkommission Gemäß den gemeinsamen Empfehlungen von BfArM und PEI zur Planung, Durchführung und Auswertung von Anwendungsbeobachtungen sowie den VFA-Empfehlungen zur Verbesserung der Qualität und Transparenz von nicht-interventionellen Studien, wird vor Beginn eine für den ärztlichen Leiter der NIS zuständige, nach Landesrecht gebildete Ethikkommission beratend hinzugezogen. 23 ® Version 001.0 1221. MaiFebruar 2013 Xolair Beobachtungsplan 8.2 Patienteninformation und Einwilligungserklärung Jeder Patient ist vor Aufnahme in die NIS vom behandelnden Arzt schriftlich über deren Ziele sowie Art und Umfang der Dokumentation aufzuklären. Da im Rahmen der NIS ein zugelassenes Arzneimittel beobachtet wird, ist eine spezielle Patienteninformation, die über den Informationsumfang der Fachinformation hinausgeht, nicht notwendig. Ohne die schriftliche Einwilligung des Patienten für die Dokumentation seiner Daten im Rahmen der NIS sowie die Einsichtnahme in seine Patientenakte zum Datenabgleich darf er nicht in die NIS einbezogen werden. Die Behandlung seiner persönlichen Daten im Rahmen des Abgleichs der erhobenen Daten mit seiner Patientenakte (SDV) unterliegt der EURichtlinie 95/46/EC sowie den nationalen Bestimmungen zum Datenschutz. 8.3 Datenschutz Der Schutz der Daten des Patienten wird gewährleistet. Die im Rahmen der NIS erhobenen Patientendaten werden in pseudonymisierter Form im eCRF dokumentiert, d.h. nur mit einer Kennziffer (Patientennummer) und ohne Nennung des Namens, der Initialen, des Geburtsdatums oder der Anschrift des Patienten. Im Falle einer Veröffentlichung der Studienergebnisse dürfen die personenbezogenen Daten nur in anonymisierter Form verwendet werden. Einsicht in personenbezogene Daten dürfen nur autorisierte und zur Verschwiegenheit verpflichtete Beauftragte des Auftraggebers, sowie die zuständigen Überwachungsbehörden nehmen, soweit dies für die Überprüfung der ordnungsgemäßen Durchführung der NIS erforderlich ist. Das für die Übertragung der Daten aus der Patientenakte zuständige medizinische Personal ist über seine datenschutzrechtliche Verantwortlichkeit aufzuklären. 9. Rechtliche und regulatorische Grundlagen, Anzeigepflicht Diese NIS wird entsprechend den Novartis Pharma GmbH internen Standard Operating Procedures (SOPs) durchgeführt, die auf folgenden Empfehlungen und Leitlinien basieren: - Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council und Änderung mit Directive 2010/84/EU of the European Parliament and of the Council. - Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP), Module VI- Management and reporting of adverse reactions to medicinal products. - Guideline on GVP Module VIII – Post-authorisation safety studies. - Gemeinsame(n) Empfehlung des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte und des Paul-Ehrlich-Instituts zur Planung, Durchführung und Auswertung von Anwendungsbeobachtungen (7.7.2010). - VFA-Empfehlungen zur Verbesserung der Qualität und Transparenz von nichtinterventionellen Studien vom 31.01.2007 und 23.04.2007. - FSA-Kodex zur Zusammenarbeit mit Fachkreisen – Bundesanzeiger vom 07.05.2008. 10. Daten Management 10.1 Daten Management Plan Alle qualitätssichernden Maßnahmen im Rahmen des Datenmanagements werden in einem projektspezifischen Daten Management Plan festgelegt und für die einzelnen Phasen des Datenmanagements spezifiziert: - Data Validation Plan, mit Katalog der Fragen, die zu Queries beim Studienzentrum führen. - Implementierung eines Audit-Trails gemäß FDA CFR21 Part 11 Standard. - Sicherung der Datenintegrität durch dokumentierte Datenbankschließung. - Data Handling Report für den Umgang mit nach Datenbankschließung fortbestehenden auswertungsrelevanten Dateninkonsistenzen. Der Data Handling Report ist integraler Bestandteil des SAPs. 24 ® Xolair Beobachtungsplan Version 001.0 1221. MaiFebruar 2013 Allen Datenmanagement-Prozessen liegen die SOP der beauftragten CRO zugrunde und sie müssen GCP-Standards erfüllen. 10.2 Datenerfassung und Datenquery Alle Daten werden in einem eCRF mittels Hypernet XMR® Technologie dokumentiert und gespeichert. Die Daten werden ausschließlich von befugten Personen (dem Arzt selbst oder autorisiertem Studienpersonal) mit Zugangsberechtigung in den eCRF eingetragen. FollowUp Prozeduren und Berichtsrichtlinien für SUE-Meldungen und für das kumulative UEReporting folgen den entsprechenden SOPs der Novartis Pharma GmbH. Plausibilitätskontrollen sind im eCRF hinterlegt und werden automatisch vom System überprüft sobald der Arzt die Daten abspeichert (Edit Checks). Die Plausibilitätskontrollen erfolgen gemäß der im Data Validation Plan festgelegten Regeln. Unvollständig dokumentierte UEs bzw. versteckte UEs werden im Rahmen des Plausibilitätschecks gemäß der entsprechenden SOPs der Novartis Pharma GmbH kontrolliert. 11. Monitoring / Abgleich mit der Patientenakte (SDV) Alle Zentren werden im Verlauf der NIS einmal monitoriert (10 Zentren/Jahr). Die Zentren werden unter Wahrung der geltenden datenschutzrechtlichen Vorschriften zur Gewährleistung der Vertraulichkeit der persönlichen Daten der Patienten vor Ort monitoriert. Ziele der im Rahmen des Monitoring vorzunehmenden SDV sind: - Überprüfung des Vorliegens der schriftlichen Einwilligungserklärung des Patienten für die SDV. - Abgleich von Erhebungsdaten und Source Data in den folgenden Variablen: Demografische Daten, Untersuchungszeitpunkte inkl. der zu diesen Zeitpunkten durchgeführten Untersuchungen, Dokumentation von (S)UEs, Begleiterkrankungen, Begleitmedikation. Die Monitore der Novartis Pharma GmbH werden im Rahmen eines Monitoring-Trainings geschult und zertifiziert. Die Ergebnisse der SDV werden in einem Monitoring-Report dokumentiert. Als Kompensation des Zeitaufwands für den Monitorbesuch wird dem Studienzentrum auf Grundlage der Leistungsbemessung der GOÄ eine Aufwandsentschädigung von 150 € gezahlt. 12. Statistischer Analyse Plan Ein detaillierter SAP wird von der CRO vor Beginn der NIS erstellt in dem - die der Auswertung zugrunde liegende statistische Datenbank spezifiziert wird, inklusive aller Bereinigungen, Umsetzungen und der Berechnung abgeleiteter Größen. - die Festlegung der Auswertungskollektive detailliert dargelegt wird. - die (inferenz)statistischen Verfahren spezifiziert werden. 12.1 Statistische Auswertungsrationale Alle in dieser NIS erhobenen Variablen werden mit adäquaten statistischen Methoden ausgewertet und berichtet. Die NIS wird unter Anwendung epidemiologischer Methoden unter primärem Einsatz deskriptiver statistischer Methoden analysiert. Sofern 25 ® Xolair Beobachtungsplan Version 001.0 1221. MaiFebruar 2013 inferenzstatistische Methoden zur Ermittlung von Konfidenzintervallen, Parametervergleichen unter Angabe von Überschreitungswahrscheinlichkeiten oder (multivariate) statistische Verfahren zur Evaluation von Kovariaten eingesetzt werden, verstehen sich deren Ergebnisse ebenfalls rein deskriptiv. P-Werte werden in ihrer Gesamtheit und ihrem Pattern zur Interpretation der Hauptergebnisse der Studie herangezogen. In diesem explorativen Zusammenhang finden keine alpha-Adjustierungen im Rahmen multipler statistischer Vergleiche statt. 12.2 Deskriptive statistische Methoden Variablen auf mindestens Intervall-Niveau werden unter Angabe ihrer Stichprobenkennwerte (Anzahl gültiger und fehlender Werte, Minimum, Maximum, 5%-Perzentil, 1-tes Quartil, 3-tes Quartil, 95%-Perzentil, Median, Mittelwert, Standardabweichung), tabellarisch dargestellt. Für Variablen auf Nominal- und Ordinalniveau werden Verteilungen der absoluten und relativen Häufigkeiten ausgegeben. Für unerwünschte Ereignisse werden Inzidenzen auf der Basis der eingeschlossenen Patientenpopulation sowie Inzidenzdichten (Anzahl Ereignisse/Summe der Personenzeiten in Jahren) nach MedDRA System Organ Class und Preferred Term für UEs, SUEs, UAWs und schwerwiegende UAWs (SUAWs) berichtet. Bezüglich des ACQ-6 Fragebogens werden neben einer deskriptiven Auswertung der Items und des Gesamtscores an allen Visiten auch die prä-post Differenzen des Gesamtscores an den einzelnen Visiten dargestellt und explorativ mit einem Wilcoxon-Rangtest auf Unterschiede zu 0 getestet. Zusätzlich wird an jeder Visite nach folgender Aufteilung bestimmt, ob das Asthma adäquat kontrolliert wird: - < 0.75: Adäquat kontrolliert - 0.75 – 1.50: Grenzbereich - > 1.50: Nicht adäquat kontrolliert Die Frequenzen dieser Kategorisierung werden entsprechend für jede Visite ausgewertet. Zusätzlich werden die Häufigkeiten klinisch relevanter Unterschiede (definiert als Unterschiede von mindestens 0.5) bestimmt. Bezüglich des Mini-AQLQ werden neben einer deskriptiven Auswertung der Items, der einzelnen Domain Scores und des Gesamtscores an allen Visiten auch die prä-post Differenzen der Domain Scores und des Gesamtscores an den einzelnen Visiten dargestellt und explorativ mit einem Wilcoxon-Rangtest auf Unterschiede zu 0 getestet. Die Unterschiede zwischen verschiedenen Visiten werden zusätzlich nach dem folgenden Schema kategorisiert und deskriptiv ausgewertet: - Änderung um mindestens 0.5: Klinisch bedeutsame Verbesserung / Verschlechterung - Änderung um mindestens 1.0: Moderate Verbesserung / Verschlechterung - Änderung um mindestens 1.5: Markante Verbesserung / Verschlechterung Die statistische Auswertung anderer sekundärer Parameter wird in Abhängigkeit von den im CRF verfügbaren Datenfeldern im Statistischen Analyseplan definiert. 12.3 Fehlende Werte und Therapieabbrüche Der Umgang mit fehlenden Werten und Therapieabbrechern ist im statistischen Analyseplan zu beschreiben und zu begründen. 12.4 Analysesets Die Analyse basiert auf der Population der Patienten mit dokumentierter Einnahme/Verordnung von Xolair® für die mindestens ein Follow-Up unter Therapie vorliegt. 26 ® Version 001.0 1221. MaiFebruar 2013 Xolair Beobachtungsplan Adäquate Rekrutierung vorausgesetzt, sollen zwei Subgruppen-Analysen durchgeführt werden: stratifiziert nach Alter (Kinder / Erwachsene) und nach bereits behandelten Patienten / neu behandelten Patienten. 12.5 Auswertungssoftware Die Daten werden statistisch mit SAS® V9.2. (oder höher) ausgewertet. 13. Abschlussbericht und Publikation Der Projektleiter ist dafür verantwortlich, den Abschlussbericht spätestens 6 Monate nach Datenbankschluss vorzulegen. Die Studienergebnisse werden gemeinsam veröffentlicht. Vor Publikation durch den ärztlichen Leiter der Studie wird der Novartis Pharma GmbH das Recht eingeräumt, zu dem Manuskript/Abstract Stellung zu nehmen. Außerdem sind jährliche Zwischenauswertungen geplant. 14. Dokumentation und Archivierung Der Auftraggeber ist für die Archivierung der Studienunterlagen über einen Zeitraum von mindestens 15 Jahren verantwortlich. Gemäß der Musterberufsordnung für Ärzte (MBOÄ) ist der teilnehmende Arzt verpflichtet, die Identifizierungsliste und die Dokumentation der im Rahmen der NIS durchgeführten Behandlung mindestens 10 Jahre lang zu archivieren. Weitere Verpflichtungen der teilnehmenden Ärzte zur Archivierung der Studiendokumente von NIS existieren nicht. 15. Literatur 1. European Medicines Agency (EMA). Xolair: Zusammenfassung der Merkmale eines Arzneimittels - Anhang I. 2010. 2. Buhl R et al. Leitlinie zur Diagnostik und Therapie von Patienten mit Asthma. Pneumologie 2006; 60:139-183. Georg Thieme Verlag. 3. Twarock S. Omalizumab (Xolair®) - Neue Hoffnung für austherapierte Asthmatiker? Apothekenmagazin. 2006;24:80-81. 27