Jahresbericht 2010 - RWTH Aachen University

Transcrição

JAHRESBERICHT 2010
Interdisziplinäres Zentrum für Klinische Forschung
der Medizinischen Fakultät der RWTH Aachen
Jahresbericht IZKF Aachen 2010
Vorwort
Vorstand
des IZKF Aachen
oben v.l.n.r.:
Prof. Dr. Andreas Ludwig, Prof. Dr. Gabriele Thumann, PD Dr. Frank Tacke, Prof. Dr. Stefan Uhlig, Prof. Dr.
Andreas Schober, Karen De Bruyne, Sabine Dzuck (Forschungskoordinatorinnen, Gäste im Vorstand)
unten v.l.n.r.:
Prof. Dr. Thomas Gries, Prof. Dr. Peter Walter, Prof. Dr. Klaus Willmes-von Hinckeldey
weitere Vorstandsmitglieder, nicht auf dem Foto:
Prof. Dr. Bernhard Lüscher, Prof. Dr. Martin Zenke, Prof. Dr. Stefan Jockenhövel, Prof. Dr. Jürgen Bernhagen,
Prof. Dr. Joachim Weis
IZKF Aachen Jahresbericht 2010
Vorwort
Vorwort
Univ.-Prof. Dr. Peter Walter
(Sprecher des IZKF)
Liebe Freunde und Partner des IZKF Aachen,
das Jahr 2010 war für das IZKF Aachen ein
besonderes Jahr: Die Ende 2009 gemeinsam
mit Dekanat und Fakultät beschlossenen Änderungen in der strategischen Ausrichtung des
IZKF sind schrittweise realisiert worden und zeigen bereits erste Erfolge.
Für jeden offensichtlich wurde das „IZKF Biomat.“
zum „IZKF Aachen“. Damit dokumentieren wir
auch nach außen, dass das IZKF keine Institution
zur Erforschung von Biomaterialien ist, sondern
allen Forschungsschwerpunkten der Medizinischen Fakultät dient. Eine neue Satzung und
Geschäftsordnung definieren klar den Zweck des
IZKF und fassen verschiedene Aspekte von der
Mitgliedschaft bis zur Antragstellung eindeutiger,
als es bisher der Fall war.
Das IZKF Aachen versteht sich nun als Entwicklungs- und Strategieprogramm der Medizinischen
Fakultät der RWTH zur Förderung exzellenter
Forschungsprojekte und Core Facilities. Auf diese Weise sollen Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler in die Lage versetzt werden, hochvolumige Drittmittelprojekte erfolgreich für den
Standort Aachen einzuwerben. In diesem Sinne
haben START und IZKF Aachen ihre Förderlinien
und ihren Fokus deutlicher getrennt: START dient
dem medizinischen Nachwuchs zum Einstieg in
die Forschung. Das IZKF konzentriert sich dagegen auf die Förderung der erfahrenen und bereits
erfolgreichen Wissenschaftler. Dementsprechend
wurden Rotationsstellen und das Nachwuchswissenschaftlerprogramm in START integriert.
In 2010 konstituierte sich der neue interne
Forschungsrat. Gleichzeitig wurde mit Wirkung
zum 1. Januar 2011 ein neuer externer Beirat
gewählt und von Fakultät und Rektorat bestätigt. Im Sinne der besseren Transparenz ist im
internen Forschungsrat kein Vorstandsmitglied
des IZKF mehr vertreten. Und: Für die För-
derperiode 2011/2014 wurde ein neues Vorbegutachtungsverfahren eingeführt, mit dem der
Forschungsrat im Sommer 2010 die Projektanträge ausgewählt hat, die dem externen Beirat
zur endgültigen Bewertung vorzulegen sind.
2011 steht das IZKF Aachen vor weiteren großen Herausforderungen: Nach der externen
Begutachtung startet zum 1. Juli die Förderphase 2011/2014 – für Projekte, aber auch für die
Core Facilties. Letztere müssen sich in Zukunft
stärker refinanzieren und entsprechende Konzepte vorlegen. Investitionen, Rücklagen und
eine Verbesserung der Budgetkontrolle sind
wichtige Themen für 2011.
Ich möchte mich an dieser Stelle ausdrücklich
für die exzellente Arbeit der Mitarbeiterinnen der
Geschäftsstelle bedanken, namentlich bei
unseren Geschäftsführerinnen Frau Dzuck und
Frau De Bruyne sowie bei Frau Solom und Frau
Duchemin, weiter bei den Kolleginnen und Kollegen des IZKF-Vorstandes für die vertrauensvolle,
offene und konstruktive Arbeit, bei Herrn Prof.
Noth, der auch in 2010 als Dekan das IZKF mit
voller Kraft unterstützt hat, und bei den Mitgliedern des IZKF, den Leitern der Core Facilities
und den Mitarbeitern auf der zentralen Laborfläche für ihre ausgezeichneten Beiträge.
Besonderer Dank gilt auch den Mitgliedern des
internen Forschungsrates und des externen
Beirats für ihr großes Engagement.
Das IZKF Aachen ist dank Ihrer Leistungen weiter
auf einem guten Weg und ich freue mich, diesen
Weg noch etwas begleiten zu dürfen.
Ihr Prof. Dr. Peter Walter
Sprecher des IZKF Aachen
Impressum
Jahresbericht 2010
Herausgegeben von der Geschäftsstelle des
Interdisziplinären Zentrums für Klinische Forschung (IZKF) Aachen
im Auftrag des Sprechers Univ.-Prof. Dr. Peter Walter
Pauwelsstraße 30
D-52074 Aachen
Tel.: 0241 – 80 80034
Fax: 0241 – 80 82497
E-Mail: [email protected]
www.izkf-aachen.de
Redaktion, Text:
Layout:
Druck:
Auflage:
Sabine Dzuck M.A. (Forschungskoordinatorin und Leiterin der Geschäftsstelle)
sabinebergs Konzept + Design, Aachen
Druckerei Mainz, Aachen
150
Aachen, April 2011
Um einen guten Lesefluss zu ermöglichen, wird im vorliegenden Jahresbericht an einigen Stellen
die männliche Form für beide Geschlechter verwendet. Für die Inhalte der einzelnen Berichte und
die entsprechenden Angaben wie eingeworbene Drittmittel, Publikationen usw. sind die jeweiligen
Projektleiter verantwortlich.
Inhalt
Inhalt
Jahresbericht 2010
1.
Allgemeines
1.1.
1.2.
Grundsätzliche Aufgaben und Ziele
Das IZKF Aachen im Jahr 2010
2.
Projektförderung
2.1.
2.2.
2.3.
2.4.
Schwerpunkt 1: Medizin und Technik
Schwerpunkt 2. Kardiovaskuläre Forschung
Schwerpunkt 3: Klinische Neurowissenschaften
Schwerpunkt 4: Entzündung und Folgen
3.
Nachwuchsförderung
100
3.1.
3.2.
3.3.
3.4.
Nachwuchsgruppen
Nachwuchswissenschaftler
Rotanten
Diplomarbeiten, Dissertationen, Habilitationen
102
112
128
130
4.
Core Facilities
136
4.1.
4.2.
4.3.
4.4.
4.5.
4.6.
4.7.
Zentrale Laborfläche
Chip Facility
Immunhistochemie Facility
Funktionelle Bildgebung
Hochleistungs-Ultraschall/Kleintiertbildgebung
Two-Photon Microscopic Imaging Core Facility
Transgener Service
138
144
150
152
156
157
160
5.
Geschäftsbericht
164
5.1.
5.2.
5.3.
5.4.
Finanzierung
An der Förderung beteiligte Institute und Kliniken
Forschungs-Output
Organisation, Gremien und Mitglieder
166
170
173
174
6.
Publikationen 2010
185
7.
Anhang
193
7.1.
Satzung und Geschäftsordnung IZKF Aachen
194
2
4
Thematisch orientiert an den Schwerpunkten der Fakultät
10
32
50
82
Karriereförderung von der Doktorarbeit bis zur Gruppenleitung
Geräte und Expertise für die Forschung
1.1.
Allgemeines
|
Etabliert im Jahr 1995 ist das Aachener Interdisziplinäre Zentrum für Klinische Forschung (IZKF)
heute eines von bundesweit neun IZKFs an Hochschulstandorten. Alle sind aus der Initiative „Gesundheitsforschung 2000“ des Bundesministeriums für Bildung und Forschung hervorgegangen
und haben ihre eigenen Förderschwerpunkte und Strukturen entwickelt.
Das IZKF Aachen versteht sich als internes Entwicklungs- und Strategieprogramm der Medizinischen Fakultät der RWTH und strebt an, durch die Förderung erstklassiger Forschungsvorhaben
die Chancen auf die Einwerbung hochvolumiger externer Drittmittelprojekte entscheidend zu verbessern.
Mission Statement
des Aachener IZKF
Vier Forschungsschwerpunkte
2
Aufgabe und Ziel des IZKF ist es, die von Grundlagenforschung und Klinik ausgehende translationale medizinische Forschung zu stärken. Der Schwerpunkt liegt
dabei auf den Förderinstrumenten Projektförderung,
Nachwuchsförderung und Core Facilities. Zentraler
Orientierungspunkt aller IZKF-Aktivitäten ist stets die
strategische Weiterentwicklung der Medizinischen Fakultät an der RWTH Aachen.
Die geförderten Projekte sollten thematisch an die vier
Forschungsschwerpunkte der Medizinischen Fakultät
gekoppelt sein:
• Medizin und Technik,
• Kardiovaskuläre Forschung,
• Klinische Neurowissenschaften,
• Entzündung und Folgen.
In Ausnahmefällen können Projekte auch schwerpunktunabhängig gefördert werden.
Allgemeines
Eine Förderphase erstreckt sich im IZKF Aachen für
Projekte und Core Facilities in der Regel über drei Jahre. Abhängig von den zur Verfügung stehenden Mitteln
können zudem in einer laufenden Förderphase Projekte von kürzerer Dauer bewilligt werden. Die aktuelle
Förderphase läuft bis zum 31. Juni 2011.
Alle Projektanträge durchlaufen ein zweistufiges Begutachtungsverfahren, in dem die Forschungsvorhaben auf ihre Exzellenz und Realisierbarkeit geprüft
werden:
Im ersten Schritt sichtet der interne Forschungsrat die
entsprechenden Projektskizzen. Aus den fakultätsinternen Gutachten wird ein Ranking erstellt, auf dessen
Basis der IZKF-Vorstand die Antragsteller der am besten bewerteten Vorhaben zum Einreichen eines Vollantrags auffordert.
Im zweiten Schritt beurteilt der externe wissenschaftliche Beirat die Vollanträge und gibt die endgültige
Förderempfehlung. Negative Voten des Beirats sind
bindend. Die Anzahl der positiv bewerteten und auch
bewilligten Projekte wird bestimmt durch das jährliche Fördervolumen des Aachener IZKF in Höhe von
4.300.000 Euro aus dem Fakultätshaushalt. Hinzu
kommen eventuell Rücklagen aus der vorangehenden
Förderphase.
Neben der Projektförderung im Allgemeinen und der
Nachwuchsförderung im Speziellen finanziert das IZKF
auch die Einrichtung und Weiterführung von „Core Facilities“. Das sind zentrale Service-Einheiten, in denen
Geräte, Expertise und Methoden vorgehalten werden,
über die in der Regel Einzelne nicht verfügen können,
die jedoch im Interesse der Fakultät liegen. Die Core
Facilities stehen daher auch nicht nur den IZKF-Projektleiterinnen beziehungsweise -leitern und den Mitarbeitern von IZKF-Projekten zur Verfügung. Sie können von allen Mitgliedern der Medizinischen Fakultät
genutzt werden.
|
1.1.
Zweistufiges
Begutachtungsverfahren
Core Facilities:
Service für die Forschung
3
1.2.
Allgemeines
|
Im Jahr 2010 hat sich das IZKF Aachen in wesentlichen Bereichen neu aufgestellt. Somit wurden
konsequent die Änderungen umgesetzt, die 2009 im Rahmen einer intensiven Strategiediskussion
erarbeitet worden waren.
Auftakt im Berichtsjahr war die IZKF-Mitgliederversammlung im Januar: Hier wurde die neue, im
Anhang dieses Bandes abgedruckte Satzung verabschiedet. Nach der Zustimmung des Rektors
der RWTH trat sie im Frühjahr in Kraft. Die neue Satzung bildet den Strategieprozess ab, definiert
klar die Förderziele und schafft insgesamt mehr Transparenz. Und: Das „IZKF Biomat.“ wurde zum
„IZKF Aachen“.
Im Frühjahr 2010 startete zudem die Antragsrunde für die Förderphase 2011/2014. Der interne Forschungsrat bewertete dabei die Projektskizzen mit einem neuen Begutachtungsverfahren.
Der interne Forschungsrat des IZKF Aachen besteht
aus zwölf Mitgliedern der Medizinischen Fakultät der
RWTH (je drei pro Forschungsschwerpunkt) und hat
die Aufgabe, die auf Basis eines Templates erstellten
Projektskizzen zu bewerten. Das Ergebnis der fakultätsinternen Begutachtung entscheidet darüber, wer
einen Vollantrag an den externen Beirat stellen kann
und so in die Endrunde gelangt.
Neu ist, dass in den vier schwerpunktspezifischen
Fachgruppen des internen Forschungsrates zunächst
eine Vorauswahl der Anträge getroffen wird. Danach
beurteilt jeder interne Gutachter jede der dabei ausgewählten Skizzen. Für die Vorauswahl in den Fachgruppen prüft der Sprecher des IZKF die Zuordnung
der Anträge zu den Forschungsschwerpunkten und
schnürt entsprechende Antragspakete.
Neues internes
Begutachtungsverfahren
Neu ist auch, dass dem internen Forschungsrat keine
IZKF-Vorstandsmitglieder mehr angehören. Die Erweiterung des Gremiums auf zwölf Mitglieder und die
Entkopplung vom Vorstand sollen die Transparenz des
Begutachtungsprozesses erhöhen. Mitglieder des internen Forschungsrates sind:
• Medizin und Technik
– Prof. Tim Henrik Bruemmendorf,
Medizinische Klinik IV
– Prof. Horst Fischer,
Lehr- und Forschungsgebiet Zahnärztliche
Werkstoffkunde und Biomaterialforschung
4
Allgemeines
|
1.2.
5
– Prof. Fabian Kiessling, Lehrstuhl für
Experimentelle Molekulare Bildgebung
• Kardiovaskuläre Forschung
– Prof. Rüdiger Autschbach,
Klinik für Thorax-, Herz- und Gefäßchirurgie
– Prof. Nikolaus Marx, Medizinische Klinik I
– Prof. Andreas Schober,
Institut für Molekulare Herz-Kreislaufforschung
• Klinische Neurowissenschaften
– Prof. Frank Schneider,
Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie
– Prof. Jörg B. Schulz, Neurologische Klinik
– Prof. Stefan Gründer, Institut für Physiologie
• Entzündung und Folgen
– Prof. Michael Huber,
Institut für Biochemie und Molekularbiologie
– Prof. Norbert Wagner,
Klinik für Kinder- und Jugendmedizin
– Prof. Ralf Weiskirchen,
Institut f. Klinische Chemie
Bei der Vorauswahl stützen sich die Gutachter auf
einen an DFG-Kriterien angelehnten Katalog. Jeder
Antrag wird mit A, B oder C bewertet. Die mit C bewerteten Anträge scheiden bereits an dieser Stelle aus.
Zu jedem Antrag ist ein kurzes, die Bewertung begründendes Statement zu formulieren.
Neben den Projekten werden auch die Verbünde an
sich mit A, B oder C bewertet. Wird ein Verbund von der
betreffenden Fachgruppe mit C bewertet, sind in der
Gesamtbegutachtung die Projekte als Einzelprojekte
zu betrachten, ein Verbund kommt dann nicht zustande. Wird der Verbund mit A oder B bewertet, kommt er
zustande.
Ziel der Vorauswahl ist es, die Anzahl der durch jeden
Gutachter zu bewertenden Anträge zu reduzieren und
zugleich den fachfremden Gutachtern eine Orientierungshilfe zu geben.
1.2.
Allgemeines
|
Jeder Gutachter beurteilt jetzt jede mit A oder B bewertete Skizze und gibt individuell seine Benotung ab. In
diesem Schritt der Begutachtung ist sichtbar, ob ein Antrag von der Fachgruppe ein A oder B erhalten hat. Die
Vorbewertung der Fachgruppe ist eine unverbindliche
Orientierungshilfe. Pro Antrag werden wie folgt Punkte
vergeben:
2 Punkte, wenn das Projekt der Einschätzung nach zu
den besten 25 Prozent aller A-B-Projekte gehört oder
1 Punkt, wenn es im 2. Quartal eingeordnet wird. Ansonsten erhält das betreffende Projekt keinen Punkt.
Jeder Gutachter gibt pro Skizze ein kurzes, seine Bewertung begründendes Statement ab.
Ziel des neuen Begutachtungsverfahrens ist es auch,
weg zu kommen von einer breiten Punkteskala, die
erfahrungsgemäß sehr unterschiedlich ausgeschöpft
wird, hin zu einer auch relativen Bewertung der Projektanträge.
Nach der Punktevergabe wird entsprechend der erzielten Mittelwerte der Projektanträge ein vorläufiges
Ranking erstellt. Es dient als Diskussionsbasis für die
durch den IZKF-Sprecher moderierte Sitzung des internen Forschungsrates. Dabei werden auch die Mittelwerte betrachtet, die sich ergeben, wenn man befangene Gutachter herausrechnet. So sollen mögliche
Inkonsistenzen in der Beurteilung aufgedeckt und diskutiert werden. Der Forschungsrat bestimmt auf seiner
Sitzung dann das endgültige Ranking. Dieses Ranking
ist wiederum die Basis für die Förderempfehlung, die
der IZKF-Vorstand dem externen Beirat gibt (mögliches
Finanzvolumen plus Summe X).
Im Anschluss an die interne Begutachtung 2010 und
die darauf folgende Vorstandssitzung wurden 35 von
67 Antragstellern zur Vollantragstellung aufgefordert.
Das Antragsvolumen beläuft sich auf insgesamt 2 Mio.
Euro:
• Medizin und Technik:
8 Anträge (2 Verbünde, 1 Einzelprojekt)
• Kardiovaskuläre Forschung:
6 Anträge (1 Verbund, 1 Einzelprojekt)
6
Allgemeines
|
1.2.
• Klinische Neurowissenschaften:
10 Anträge (2 Verbünde, 1 Einzelprojekt)
• Entzündung und Folgen:
11 Anträge (1 Verbund)
Zudem stellten sechs Core Facilities mit einem Antragsvolumen von insgesamt 1,18 Mio. Euro Vollanträge an
den externen Beirat:
• Chip Facililty
• Immunhistochemie/
Konfokale Laser-scanning Mikroskopie
• Brain Imaging (bisher „funktionelle Bildgebung“)
• Two-Photon Imaging Facility
• Transgener Service
• Proteomics
Im Rahmen der Vor-Ort-Begutachtung im März 2011
gibt der externe Beirat die endgültige Förderempfehlung. Dabei gilt: Negative Voten sind bindend, die Zahl
der positiv bewerteten und auch bewilligten Projekte
wird bestimmt durch das jährliche Budget des IZKF
Aachen in Höhe von 4,3 Mio. Euro. Aus diesem Topf
finanziert das IZKF Aachen neben den Projekten und
Core Facilities auch in der nächsten Förderphase zwei
bis vier Nachwuchsgruppen. Zudem fallen Kosten für
die Zentrale Laborfläche und die Geschäftsstelle an.
Nachdem der „1. Tag der Medizinischen Forschung“
2009 von Teilnehmern und Besuchern sehr gut angenommen worden war, folgte im November 2010 die
Neuauflage: Auf dem „2. Tag der Medizinischen Forschung“ stellten sich wieder die laufenden IZKF- und
abgeschlossene START-Projekte vor. Wie auch im Vorjahr richteten dazu Forschungsdekanat und IZKF gemeinsam eine postergestützte Veranstaltung aus. Die
besten Poster wurden mit jeweils 1.000 Euro prämiert.
Die IZKF-Preisträger 2010 sind:
• Medizin und Technik:
Prof. Dr. Stefan Jockenhövel (Projekt T6, s. S. 24)
• Kardiovaskuläre Forschung:
PD Dr. Felix Vogt (Projekt K1-3, s. S. 39)
• Klinische Neurowissenschaften:
Prof. Dr. Kerstin Konrad (Projekt N2-1, s. S. 62)
• Entzündung und Folgen:
Prof. Dr. Andreas Ludwig (Nachwuchsgruppe, s. S. 107)
2. Tag der
Medizinischen Forschung
7
1.2.
Allgemeines
|
Fördermaßnahmen 2010 in Kürze
Projektförderung
34 Forschungsvorhaben (davon 19 im Rahmen von Verbünden)
(48 Prozent des Gesamtfinanzvolumens im Berichtszeitraum)
Nachwuchsförderung
12 Nachwuchswissenschaftlerinnen und -wissenschaftler
2 Rotationsstellen mit insgesamt 14,5 Mann-Monaten
2 Nachwuchsgruppen
(insgesamt 22 Prozent des Gesamtfinanzvolumens im Berichtszeitraum)
Core Facilities / Zentrale Service-Einrichtungen
Chip Facility
Hochleistungs-Ultraschall / Kleintierbildgebung
Transgener Service
(insgesamt 26 Prozent des Gesamtfinanzvolumens im Berichtszeitraum)
Für die Geschäftsstelle und zentrale Mittel wurden 4 Prozent des Gesamtfinanzvolumens im Berichtszeitraum verausgabt.
„2. Tag der Medizinischen Forschung“ am Uniklinikum Aachen im November 2010:
Die besten Posterpräsentationen aus START- und IZKF-Projekten wurden mit jeweils 1.000 € prämiert.
(v.l.: IZKF-Sprecher Prof. Dr. Peter Walter und Preisträgerin Prof. Dr. Kerstin Konrad)
8
1.2.
9
B E R IC H T E Z U L A U FE N D E N P R OJE K TE N
S. 12
T1 | Sechi | 01.07.2008 - 30.06.2011
Biomaterial-induced alterations of DC functions and their implication in the onset of
inflammatory and fibrotic responses to medical implants
S. 15
T2 | Zenke | 01.07.2008 - 30.06.2011
Reprogrammierte hämatopoetische Stammzellen in nanostrukturierten 3D scaffolds
T3 | Bidzhekov | 01.07.2008 - 30.06.2011
(verantwortliche Projektleitung ab dem 01.12.2010: E. Günther)
Plasmazytoide Dendritische Zellen und Plaqueinstabilität
S. 19
S. 20
T4 | von Hundelshausen | 01.07.2008 - 30.06.2011
(verantwortliche Projektleitung ab dem 01.12.2010: H. Noels)
Rolle von Thrombozyten und thrombozytären Chemokinen für die Rekrutierung von
dendritischen Zellen
T5 | Koenen | 01.07.2008 - 30.06.2011
(verantwortliche Projektleitung ab dem 01.12.2010: H. Noels)
Bildgebung und Rolle von junctional adhesion molecule A (JAM-A) im atherogenen
Krankheitsprozess
S. 22
T6 | Jockenhövel | 01.07.2008 - 30.06.2011
Der Vitalstent – Entwicklung einer selbstexpandierenden Kompositstruktur aus
tissue engineerter Gefäßprothese und selbstexpandierendem Stent
S. 24
T7 | Zenke | 01.07.2009 - 30.06.2011
Stamm- und Immunzell-Markierung mit funktionalisierbaren Eisenoxid-Nanopartikeln (magnetic nanoparticles, MNPs) für in vivo cell tracking
S. 28
T8 | Kiessling | 01.07.2009 - 30.06.2011
Combined NIRF-OT and OCT for the staging of bladder carcinoma
S. 30
P R O J E K T- F Ö R D E R U N G
Medizin und Technik
2010 hat das IZKF Aachen im Schwerpunkt Medizin und Technik
acht Projekte mit insgesamt 485.534 Euro gefördert.
2.1.
Projektförderung
|
Medizin und Technik
| T1
Biomaterial-induced alterations of DC functions and their
implication in the onset of inflammatory and fibrotic
responses to medical implants
A. Sechi (Institut für Biomedizinische Technologien – Zellbiologie)
M. Zenke (Institut für Biomedizinische Technologien – Zellbiologie)
Despite the widespread use of biomaterials,
the reaction of the host immune system against
implants still constitutes a problem sometime
leading to an implant failure. Here we investigated the interactions between chemically and
physically diverse biopolymers and dendritic cells
(DCs), immune cells that are crucial for the regulation of the immune response. By using several
mouse knockout models (in collaboration with Dr.
C. Coban and Prof. S. Akira, Osaka University,
Japan), we found that DCs could sense biomedical polymers through a mechanism involving multiple TLR/MyD88-dependent signalling pathways,
in particular TLR2, TLR4 and TLR6 (Shokouhi et
al. 2010). TLR-biomaterial interactions induce
the expression of activation markers and pro-inflammatory cytokines and are sufficient to confer
on DCs the ability to activate antigen-specific T
cells. This takes place through direct biomaterial-
12
DC interactions although, for degradable biomaterials, soluble polymer molecules can also alter
DC function possibly via endosomal TLR7 and
TLR9 (Fig. 1; Shokouhi et al. 2010). Moreover,
the activation of TLRs by biomaterials profoundly
alters DC adhesive properties by affecting podosome formation (Fig. 1; Shokouhi et al. 2010).
Our findings should be useful for designing structure-function studies aimed at developing more
bioinert materials. Moreover, given the major role
of TLR2, TLR4 and TLR6 in the alteration of DC
functions by biomaterials shown in this work, we
also envisage the possibility to design biomaterials that specifically activate TLR2 or TLR4 to
achieve antigen-specific TH1- or TH2-type immune responses, respectively.
Projektförderung
|
Medizin und Technik
| T1
2.1.
Laufzeit des Forschungsvorhabens im IZKF:
01.07.2008 - 30.06.2011
Personal:
½ TV-L 13 (B. Shokouhi)
Sachmittel 2010:
23.900 €
Figure 1. (A, B) Biomaterial-induced expression of cytokines in DCs depends on intra- and extracellular
TLR signalling pathways. (C-E) The typical sparse and discrete podosomes assembled in control DCs (C,
arrow in inset) was clearly altered in DCs plated on biomaterials (D: PDMS; E: PET) resulting in larger and
clustered podosomes (C-E, arrows in insets). Scale bar: 5 μm (2.5 μm for insets).
Publikationen aus dem Berichtsjahr 2010
IZKF-relevante, projektassoziierte Originalartikel, die seit Januar 2010 aus dem IZKF-Projekt
entstanden sind
1. Würflinger T, Gamper I, Aach, T and Sechi AS
(2010). Automated segmentation and tracking
for large scale analysis of focal adhesion dynamics. J. Microsc. 241: 37-53 [IF: 1.612]
2. Schwarz N, Pruessmeyer J, Hess FM, Dreymüller D, Pantaler E, Koelsch A, Windoffer R,
Voss M, Sarabi A, Weber C, Sechi AS, Uhlig
S and Ludwig A (2010). Requirements for leukocyte transmigration via the transmembrane
chemokine CX3CL1. Cell. Mol. Life Sci. 67:
4233-4248 [IF: 6.09]
3. Shokouhi B, Coban C, Hasirci V, Aydin E, Dhanasingh A, Shi N, Koyama S, Akira S, Zenke
M and Sechi AS (2010). The role of multiple
Toll-like receptor signalling cascades on interactions between biomedical polymers and
dendritic cells. Biomaterials 31: 5759-5771
[IF: 7.365]
4. Pruessmeyer J, Martin C, Hess FM, Schwarz
N, Schmidt S, Kogel T, Hoettecke N, Schmidt
B, Sechi AS, Uhlig S and Ludwig A (2010).
The disintegrin and metalloproteinase 17
(ADAM17) mediates inflammation-induced
shedding of syndecan-1 and -4 by lung epithelial cells. J. Biol. Chem. 285: 555-564 [IF:
5.328]
13
2.1.
Projektförderung
|
Medizin und Technik
| T1
Im Rahmen des IZKF-Projektes erfolgte und geplante Drittmittelanträge
(nur DFG, BMBF, EU, Stiftungen)
S. Neuss-Stein,
T. Hieronymus,
M. Zenke
Biomaterial scaffolds for CB-HSC
expasion
BMBF
03/200902/2012
259.500 €
A. Zernecke,
T. Hieronymus,
M. Zenke
Dendritische Zellen und ihre
Chemokine in der Pathogenese
der Atherosklerose
DFG/FOR809
ZE 827/1-1
03/200702/2010
259.900 €
A. Zernecke,
M. Zenke,
S. Jung
Vaskuläre dendritische Zellen in der
Atherosklerose
DFG/FOR809
ZE 827/1-2
03/201002/2013
280.000 €
M. Zenke
Der TGF-beta/Id2 Signaltransduktions- DFG/SFB 542
weg bei der Entwicklung antigenB10
präsentierender dendritischer Zellen
07/200806/2011
377.100 €
M. Zenke
Reprogramming of and programming
by mesenchymal stem cells (MSC)
10/201009/2013
195.000 €
DFG Ze 432/6-1
Nachwuchsförderung
Doktorarbeiten im Rahmen der Projektförderung
(im Berichtsjahr abgeschlossene und laufende Arbeiten)
B. Shokouhi
14
laufend
RWTH Aachen,
Biologie
Influence of biomaterials on dendritic cell function
Projektförderung
|
Medizin und Technik
| T2
2.1.
01.07.2008 - 30.06.2011
Personal:
1 TV-L 9 (S. Brosig)
Sachmittel 2010:
10.600 €
Reprogrammierte hämatopoetische Stammzellen in nanostrukturierten 3D scaffolds
M. Zenke (Institut für Biomedizinische Technologien – Zellbiologie)
S. Neuß-Stein (Institut für Pathologie)
Projektziele: Es sollen Biomaterialien aus einer
etablierten Biomaterialbank (Neuss et al., Biomaterials 29, 302-313, 2008; Shokouhi et al., Biomaterials 31, 5759-5771, 2010) identifiziert werden,
die (i) ein feeder-freies Wachstum reprogrammierter pluripotenter Stammzellen ermöglichen
und/oder (ii) eine spezifische Differenzierungsrichtung einleiten, wie z. B. die kardiomyogene
Differenzierung.
Ergebnisse: Reprogrammierte hämatopoetische
Stammzellen (Flt3+ HSC/ESC Fusionszellen),
induzierte pluripotente Stammzellen (iPS-Zellen)
und germline-derived pluripotente Stammzellen
(gPS-Zellen) wurden hergestellt und auf den
Polymeren der Biomaterialbank hinsichtlich ihrer
Eignung für das tissue engineering untersucht.
Geeignete Kombinationen wurden identifiziert.
Es konnten außerdem Polymere identifiziert
werden, die ein feeder-freies Wachstum der pluripotenten Stammzelltypen über einen Zeitraum
von mindestens 11 Tagen ermöglichen (siehe
Abb. 1). Auch konnte gezeigt werden, dass unter
Differenzierungsbedingungen spezifische Gene,
wie alpha-MHC Biomaterial-abhängig exprimiert
werden.
Das Projekt wird in Kooperation mit Jürgen
Groll und Martin Möller vom Deutschen Wollforschungsinstitut an der RWTH Aachen (Biomaterialien) sowie mit Kinarm Ko, Jeong Beom Kim
und Hans R. Schöler vom Max Planck Institut für
Molekulare Biomedizin, Münster (iPS- und gPSZellen) durchgeführt.
Abb.: nächste Seite
15
2.1.
Projektförderung
|
Medizin und Technik
| T2
Abb. 1: Reprogrammierte Stammzellen (Flt3+ HSC/ESC Fusionszellen, iPS-Zellen und gPS-Zellen) werden unter Zugabe von
LIF (leukemia inhibitory factor) auf Biomaterialien kultiviert (Wachstumsbedingungen, links) oder als embryoid bodies (EB) auf
Biomaterialien ohne LIF (Differenzierungsbedingungen, rechts). Unter Wachstumsbedingungen exprimieren iPS-Zellen auf
Biomaterialien im Vergleich zu Kontrollen auf feeder-Zellen gleiche Mengen an Oct-4 und α-myosin heavy chain (alpha-MHC),
während unter Differenzierungsbedingungen auf den Biomaterialien das Pluripotenz-assoziierte Gen Oct-4 herabreguliert wird
und spezifische Gene, wie alpha-MHC in Abhängigkeit des Biomaterials heraufreguliert werden (n=4).
16
|
| T2
2.1.
17
Projektförderung
Medizin und Technik
entstanden sind
1. Shokouhi B, Coban C, Hasirci V, Aydin E, Dhanasingh A, Shi N, Koyama S, Akira S, Zenke
M, Sechi AS (2010) The role of multiple toll-like
receptor signalling cascades on interactions
between biomedical polymers and dendritic
cells. Biomaterials 31:5759-5771 [IF 7,365]
2. Schneider RK, Anraths J, Kramann R, Bornemann J, Bovi M, Knüchel R, Neuss S (2010)
The role of biomaterials in the direction of
mesenchymal stem cell properties and extracellular matrix remodelling in dermal tissue engineering. Biomaterials 31:7948-59 [IF 7,365]
3. Schneider RK, Puellen A, Kramann R, Raupach K, Bornemann J, Knüchel R, Perez-Bouza A, Neuss S (2010) The osteogenic differentiation of adult bone marrow and perinatal
umbilical mesenchymal stem cells and matrix
remodelling in three-dimensional collagen
scaffolds. Biomaterials 31:467-80 [IF 7,365]
4. Schneider RK, Püllen A, Kramann R, Bornemann J, Knüchel R, Perez-Bouza A, Neuss S
(2010) Long-term survival and characterisation
of human umbilical cord-derived mesenchymal
stem cells on dermal equivalents. Differentiation 79:182-193 [IF 3,311]
5. Pfannkuche K, Neuss S, Pillekamp F, Frenzel LP, Attia W, Hannes T, Salber J, Hoss M,
Zenke M, Fleischmann BK, Hescheler J, Saric
T (2010) Fibroblasts facilitate the engraftment
of embryonic stem cell-derived cardiomyocytes on three-dimensional collagen matrices
and aggregation in hanging drops. Stem Cells
Dev 19:1589-1599 [IF 4,146]
03/200902/2012
259.500 €
In vivo Rekrutierung mesenchymaler
DFG
Stammzellen mittels Wachstumsfaktorbeladener Biomaterialien zur verbesserten Geweberegeneration
04/201103/2014
400.000 €
S. Neuss-Stein
Textile Medizinprodukte aus biomime- Hightech.NRW
tisch hergestellter Seide mit integrierten
Wirkstoffen für die innovative Behandlung chronischer Wunden
04/201103/2013
133.242 €
A. Zernecke,
T. Hieronymus,
M. Zenke
Dendritische Zellen und ihre Chemokine in der Pathogenese der Atherosklerose
DFG/FOR809
ZE 827/1-1
03/200702/2010
259.900 €
A. Zernecke,
M. Zenke,
S. Jung
Atherosklerose
DFG/FOR809
ZE 827/1-2
03/201002/2013
280.000 €
M. Zenke
Reprogramming and somatic memory
in ES cell/hematopoietic cell hybrids
DFG/SPP 1356
Ze 432/5-1
04/200804/2011
331.560 €
M. Zenke
Der TGF-beta/Id2 Signaltransduktions- DFG/SFB 542
weg bei der Entwicklung antigen-präB10
sentierender dendritischer Zellen
07/200806/2011
377.100 €
S. Neuss-Stein,
T. Hieronymus,
M. Zenke
expasion
S. Neuss-Stein
BMBF
2.1.
Projektförderung
|
Medizin und Technik
| T2
M. Zenke
Reprogramming of and programming
by mesenchymal stem cells (MSC)
DFG Ze 432/6-1
10/201009/2013
195.000 €
M. Zenke,
W. Wagner
StemCellFactory: Automatisierte
Herstellung, Expansion und Differenzierung von induzierten pluripotenten
Stammzellen (iPS Zellen)
Bio.NRW
11/201010/2013
441.000 €
Nachwuchsförderung
M. Hoß
laufend
RWTH Aachen,
Biologie
Germline-derived pluripotent stem cells for tissue
engineering
J. Qin
laufend
RWTH Aachen,
Biologie
The impact of biomaterials on human iPS cells
Habilitationen (im Berichtsjahr abgeschlossene oder laufende Habilitationen)
S. Neuss-Stein
18
2010
RWTH Aachen,
Medizin
Mesenchymale Stammzellen und deren Interaktionen mit Biomaterialien für Tissue Engineering
Anwendungen
Projektförderung
|
Medizin und Technik
| T3
2.1.
01.07.2008 - 30.06.2011
Personal:
1 TV-L 9 (Y. Jansen)
Sachmittel 2010:
11.600 €
Plasmazytoide Dendritische Zellen und Plaqueinstabilität
K. Bidzhekov (Institut für Molekulare Herz-Kreislauf-Forschung)
E. Günther (Institut für Molekulare Herz-Kreislauf-Forschung):
verantwortliche Projektleitung ab dem 01.12.2010
Die Atherosklerose muss als ein chronischer Entzündungsprozess verstanden werden. Die inflammatorische Rekrutierung leukozytärer Zellen ist dabei
von zentraler Bedeutung für die Initiierung und
Progression atherosklerotischer Läsionen. Mononukleäre Zellen in atherosklerotischen Läsionen bestehen zu etwa 80% aus Monozyten/Makrophagen
und zu 10-20% aus Lymphozyten. In den letzten
Jahren zeigten verschiedene Studien, dass auch
dendritische Zellen (DC) in atherosklerotischen
Läsionen detektiert werden können, wodurch eine
Beteiligung an der Atherogenese nahe gelegt worden ist. Die Mechanismen der Rekrutierung bzw.
Differenzierung wie auch der genauen Funktion von
DC und deren unterschiedlicher Subtypen in der
Pathogenese der Atherosklerose sind bislang jedoch nicht untersucht. Neben dem myeoliden (und
lymphoiden) DC-Subtyp, gibt es auch den Subtyp
der plasmazytoiden DC (pDC). Es ist beschrieben
worden, dass pDC, die sich durch eine hohe Sekretion von Interferon-α auszeichnen, in humanen,
fortgeschrittenen atherosklerotischen Läsionen
akkumulieren und über die Produktion von Interferon-α die zytotoxische T-Zell- und B-Zellfunktion im
atherosklerotischen Plaque modulieren. So könnten
inflammatorisch rekrutierte pDC nach Aktivierung
und Apoptoseinduktion von Plaquezellen, insbesondere von glatten Muskelzellen, zur Entstehung und
Instabilität atherosklerotischer Läsionen beitragen.
In dem vorliegenden Projekt konnten wir zeigen,
dass pDC auch in atherosklerotischen Läsionen der
Aortenwurzel in Apolipoprotein-E-defizienten Mäusen nachweisbar sind und deren Zahlen im Verlauf
der Erkrankung ansteigen. Die Häufigkeit von pDCs
in der Milz und im Lymphknoten hingegen fällt im
Verlauf der Erkrankung ab. Weiter konnten wir zeigen, dass pDCs verschiedene kostimulatorische
Moleküle exprimieren und in der Lage sind, eine antigen-abhängige Proliferation von CD4+ T-Zellen in
vivo zu induzieren. Somit könnten pDC eine spezifische Immunantwort in der Atherosklerose induzieren. Diese Frage soll nun abschließend untersucht
werden.
Erst durch ein genaues Verständnis der Entstehung
und Progression der Atherosklerose können neue
Strategien, z.B. über eine Modulation der Immunantwort oder Impfungen, in der Behandlung entwickelt
werden.
entstanden sind
1. Lievens D, Zernecke A, Seijkens T, Soehnlein
O, Beckers L, Munnix IC, Wijnands E, Goossens P, van Kruchten R, Thevissen L, Boon L,
Flavell RA, Noelle RJ, Gerdes N, Biessen EA,
Daemen MJ, Heemskerk JW, Weber C, Lutgens E (2010) Platelet CD40L mediates thrombotic and inflammatory processes in atherosclerosis. Blood. 116:4317-27 [IF 10.555]
Nachwuchsförderung
Doktorarbeiten im Rahmen des Projektes
M. Sanati
laufend
RWTH Aachen,
Biologie
Role of NETs in atherosclerosis
S. Vijayan
laufend
RWTH Aachen,
Biologie
Role of CTLA-4 in atherosclerosis
19
2.1.
Projektförderung
|
Medizin und Technik
| T4
Rolle von Thrombozyten und thrombozytären Chemokinen
für die Rekrutierung von dendritischen Zellen
P. von Hundelshausen (Institut für Molekulare Herz-Kreislauf-Forschung)
H. Noels (Institut für Molekulare Herz-Kreislauf-Forschung):
Atherosklerose entsteht durch ein komplexes
Zusammenspiel metabolischer, vaskulärer und
inflammatorischer Faktoren. Eine Schlüsselrolle
üben Monozyten und wie unlängst dokumentiert auch dendritische Zellen aus. Die Rekrutierungsmechanismen in die Gefäßwand sind von
entscheidender Bedeutung für das Verständnis
der Pathogenese und für die Entwicklung therapeutischer Ansätze. Thrombozyten sind über ihre
zentrale Rolle für die Blutgerinnung und Gefäßverletzung hinaus an der Adhäsion von Leukozyten an der Gefäßwand beteiligt1. Insbesondere
die Sekretion von Chemokinen die synergistisch
durch Bildung von Chemokin-Heterodimeren die
Adhäsion von Leukozyten steigern ist hier wich-
Abb. 1: Isolation von humanen pDC verschiedener Spender
20
tig. Wir konnten zeigen, dass CXCL4 und CCL5
Heterodimere bilden, die synergistisch Monozytenadhäsoin steigern. Neben den Monozyten
isolierten wir plasmazytoide dendritische Zellen.
Dabei stellt der geringe prozentuale Anteil an der
Gesamtleukozytenzahl eine methodische Herausforderung dar (Abb. 1). Aus frischem Vollblut
wurden mit Hilfe paramagnetischer Antikörper
(CD11c, BDCA-1, BDCA-2, BDCA-4, HLA-DR)
plasmazytoide DC isoliert. Nach Stimulation mit
thrombozytären Chemokinen wurde die Expression von Molekülen auf mRNA-Ebene mit unstimulierten DCs verglichen. Es zeigte sich ein der
Anstieg von CCR7 und von CXCL8. Möglicherweise wichtig für die nachfolgende Rekrutierung
|
Projektförderung
Medizin und Technik
| T4
2.1.
01.07. 2008 - 30.06.2011
Personal:
½ TV-L 9 (S. Winkler)
Sachmittel 2010:
30.800 €
von CXCR1 und CXCR2 positiven Leukozyten
wie z.B. Neutrophile und Monozyten. Interessanterweise führte die Stimulation von CCL5 und
CXCL4 auch zu einer gesteigerten Transkription
von CCR5. Diese Veränderungen auf werden in
funktionelle Zellrekrutierungs- Assays auf ihre biologische Relevanz überprüft werden.
entstanden sind
1. Sarabi A, Kramp BK, Drechsler M, Hackeng
TM, Soehnlein O, Weber C, Koenen RR, Von
Hundelshausen P (2011) CXCL4L1 inhibits
angiogenesis and induces undirected endo-
thelial cell migration without affecting endothelial cell proliferation and monocyte recruitment.
J Thromb Haemost. 9:209-219 [IF 6,069]
P. von
Hundelshausen
Thrombozytäre Chemokine in der
Atherogenese
Hu 1618/1-2
DFG
01/201112/2013
ca.
600.000 €
21
2.1.
Projektförderung
|
Medizin und Technik
| T5
Bildgebung und Rolle von junctional adhesion molecule A
(JAM-A) im atherogenen Krankheitsprozess
R. R. Koenen (Institut für Molekulare Herz-Kreislauf-Forschung)
H. Noels (Institut für Molekulare Herz-Kreislauf-Forschung):
Die Einwanderung inflammatorischer Blutzellen in
die Gefäßwand ist kritisch und verantwortlich für
das Fortschreiten der Atherosklerose, und wird von
Adhäsionsmolekülen auf der Oberfläche der Gefäßwand gefördert. Das Junktionale Adhäsionsmolekül A (JAM-A) ist auf der Oberfläche einer Vielzahl
von Zelltypen vorhanden. In Endothelzellen der
Gefäßwand befindet JAM-A sich in den interzellulären Junktionen und reguliert die Permeabilität der
Zellschicht. Unter entzündlichen Bedingungen kann
JAM-A jedoch zur apikalen Seite der Endothelzellen
umverteilen und dort die Rekrutierung von Blutzellen
steuern. Die intravaskuläre Präsentation von JAM-A
könnte in verschiedenen Stadien der Atherogenese
variieren und daher eine potenzielle Nutzbarkeit
als Markermolekül für das Fortschreiten der Atherosklerose darstellen. In diesem Teilprojekt wird die
Expression, Funktion und Dynamik von JAM-A im
Kontext der Atherosklerose untersucht.
Die folgenden Programmziele sollen bearbeitet werden:
(1) Einfluss von atherogenen Mediatoren auf die
JAM-A Expression
(2) Etablierung der Detektion von JAM-A in atherosklerotischen Gefäßen in der kardiovaskulären Bildgebung
Abb.1: Entzündliche Änderungen von Endothelzellen in vitro
22
(3) Einfluss von JAM-A–Defizienz in Tiermodellen der nativen Atherosklerose
Um die Expression von JAM-A unter atherogenen
Bedingungen zu untersuchen, wurden aortale Endothelzellen mit oxidiertem LDL (oxLDL) oder LDL
behandelt. Befunde aus qPCR und Westernblotting
Versuchen zeigten, dass Behandlung mit oxLDL,
im Gegensatz zu LDL, die Expression von JAM-A
erhöhte.
Behandlung mit oxLDL führte zudem zu einer endothelialen Permeabilitätserhöhung, (Abb.1A) die
mit einer wahrgenommenen erhöhte Präsentation
von JAM-A auf der Oberfläche der Endothelzellen
zusammenhängen könnte (Abb.1B). Diese erhöhte
Zellschichtpermeabilität und Präsentation von JAMA könnten der Zunahme der transendothelialen
Migration isolierter humaner Monozyten zugrunde
liegen (Abb.1C).
Weiterhin konnte JAM-A in der intakten und atherosklerotisch veränderten Gefäßwand der Maus
mittels fluoreszenter Antikörper in den endothelialen
Zellkontakten lokalisiert werden, weil JAM-A von
atherosklerotisch veränderter Gefäßwand relokalisiert auf das Lumen der Zellen.
|
Projektförderung
Medizin und Technik
| T5
2.1.
01.07.2008 - 30.06.2011
Personal:
½ TV-L 9 (S. Winkler)
Sachmittel 2010:
30.800 €
Insgesamt zeigen unsere Befunde, dass die Expression, Lokalisation und Präsentation von JAM-A
in vitro stark von den herrschenden Bedingungen
abhängig ist. Diese Eigenschaft könnte als Aus-
gangsposition genommen werden, um Änderungen
in JAM-A als klinischen Marker für die vaskuläre
Entzündung und mglw. auch für das Fortschreiten
der Atherosklerose zu erforschen.
entstanden sind
1. Sarabi A, Kramp BK, Drechsler M, Hackeng
TM, Soehnlein O, Weber C, Koenen RR, Von
Hundelshausen P (2011) CXCL4L1 inhibits
angiogenesis and induces undirected endothelial cell migration without affecting endothelial cell proliferation and monocyte recruitment.
J Thromb Haemost. 9:209-219 [IF 6,069]
2. Liehn EA, Piccinini AM, Koenen RR, Soehnlein O, Adage T, Fatu R, Curaj A, Popescu A,
Zernecke A, Kungl AJ, Weber C (2010) A new
monocyte chemotactic protein-1/chemokine
CC motif ligand-2 competitor limiting neointima
formation and myocardial ischemia/reperfusion injury in mice. J Am Coll Cardiol 56:18471857 [IF 12,640]
3. Berres ML, Koenen RR, Rueland A, Zaldivar
MM, Heinrichs D, Sahin H, Schmitz P, Streetz
KL, Berg T, Gassler N, Weiskirchen R, Proudfoot A, Weber C, Trautwein C, Wasmuth HE
(2010) Antagonism of the chemokine Ccl5
ameliorates experimental liver fibrosis in mice.
J Clin Invest 120:4129-4140 [IF 15,387]
Übersichtsartikel
1. Kramp BK, Sarabi A, Koenen RR, Weber C
(2010) Heterophilic chemokine receptor interactions in chemokine signaling and biology.
Exp Cell Res in press [IF 3,589]
2. Vasina E, Heemskerk JW, Weber C, Koenen
RR (2010) Platelets and platelet-derived microparticles in vascular inflammatory disease. Inflamm Allergy Drug Targets. 9:346-354 [IF -]
3. Koenen RR, Weber C (2010) Platelet-derived
chemokines in vascular remodeling and atherosclerosis. Semin Thromb Hemost. 36:163169 [IF 3,214]
4. Koenen RR, Weber C (2010) Manipulating the
chemokine system: therapeutic perspectives
for atherosclerosis. Curr Opin Investig Drugs.
11:265-272 [IF 3,549]
5. Koenen RR, Weber C (2010) Therapeutic targeting of chemokine interactions in atherosclerosis. Nat Rev Drug Discov. 9:141-153 [IF
29,059]
R.R. Koenen,
L. Fraemohs,
C. Weber
Charakterisierung alternativer LFA-1
Liganden bei entzündlicher und
atherogener Zellrekrutierung
DFG 2948/1-2
01/201101/2014
220.000 €
Nachwuchsförderung
M. Schmitt
laufend
RWTH Aachen,
Biologie
Rolle und Dynamik von JAM-A in der atherogenen
Entzündung
23
2.1.
Projektförderung
|
Medizin und Technik
| T6
Der Vitalstent – Entwicklung einer selbstexpandierenden
Kompositstruktur aus tissue engineerter Gefäßprothese und
selbstexpandierendem Stent
S. Jockenhövel (L&F Tissue Engineering & Textile Implants, Institut für Angewandte Medizintechnik)
T. Gries (Institut für Textiltechnik)
A. Mahnken (Klinik für Diagnostische und Interventionelle Radiologie)
Die percutane Stent-Angioplastie der peripheren
Gefäße hat sich inzwischen als Routineverfahren
in der Klinik etabliert. Dennoch sind die Offenheitsraten insbesondere in der femoralen, bzw.
femeropoplitealen Strombahn unbefriedigend.
Verschlussraten von über 20% nach 6 Monaten
könnten durch eine vitale Stentprothese mit intakter, funktionell aktiver Endothelzellschicht in
Zukunft reduziert werden.
Abb. 1: Vitalisierte Stentstruktur auf der Basis einer Fibrin-Gel-Matrix (A) mit Entwicklung einer dünnen, vitalen Beschichtung (B) (HE
Übersichtsaufnahme). In den Falt- und Freisetzungsstudien zeigt sich
keine wesentliche Beeinträchtigung der endothelialien Beschichtung
des Lumens (C vor Faltprozess, D nach der Freisetzung)
24
Das angestrebte Konzept basiert auf einer Kombination der Stenttechnologie mit den Prinzipien
des Tissue Engineerings: Das Tissue Engineering
von Gefäßprothesen auf der Basis einer autologen Fibrin-Gel-Matrix erlaubt die vollständige Integration selbstexpandierender Stentstrukturen in
die Gefäßwandung (Abb. 1A+B). Hierdurch wird
zum einen der atherosklerotische Wandabschnitt
vollständig aus der Blutstrombahn exkludiert und
andererseits die Blutseite mit einer intakten Endothelzellschicht unmittelbar nach der Stentfreisetzung ausgekleidet.
Im Rahmen des Projektes konnte die reproduzierbare Herstellung eines solchen vital-beschichteten Stents realisiert werden. Darüber hinaus
wurde die Endothelialisierung mit humanen Endothelzellen und endothelialen Progenitorzellen,
bzw. die Kombination beider Zellquellen intensiv
evaluiert. Die Entwicklung und Herstellung eines
Applikator-Prototypens als Katheter-Stempel-System erfolgte entsprechend der Anforderungen an
das vitalen Systems. In in vitro Untersuchungen
wurde das Verhalten des Neogewebes und der
auskleidenden Endothelzellschicht während des
Falt- und Freisetzungsprozesses untersucht.
Hierbei konnten keine nennenswerten Beeinträchtigungen der luminalen Endothelzellschicht
und der vitalen Grundstruktur beobachtet werden
(Abb. 1C+D). Im letzten Projektjahr erfolgt nun
die in vivo Evaluation im ovinen Tiermodell als
Stent in der Art. carotis. Als Kontrolle werden auf
der kontralateralen Seite konventionelle Stentprothesen implantiert.
Projektförderung
|
Medizin und Technik
| T6
2.1.
01.07.2008 - 30.06.2011
Personal:
½ TV-L 13 (S. Diamantouros, L. Rongen)
½ TV-L 13 (F. Schreiber)
Sachmittel 2010:
12.200 €
Aus patentrechtlichen Gründen konnte bisher keine Publikation eingereicht werden. Erst mit dem
Einreichungsdatum der PCT-Anmeldung vom 22.12.2010 ist eine Publikation ohne Gefährdung der
Erfinderrechte möglich geworden.
Preise
1. Posterpreis für den Bereich Medizin & Technik 2010 am „2. Tag der Medizinischen Forschung“
2. AKM Innovationspreis 2010/2011 Lisanne
Rongen, Stefan Weinandy (Institut für Angewandte Medizintechnik) und Fabian Schreiber
(Institut für Textiltechnik)
Konsortialführer:
C. Weber,
M. Möller
Teilprojektleiter:
W. Michaeli,
D. Klee, J. Groll,
S. Jockenhövel
Cell Adhesion at Vascular Interfaces
DFG/RWTH
2009- AG
Exzellenzinitiative 2012 Jockenhövel
MTBo07
84.305 €
T. Koeppel,
S. Jockenhövel,
J. Groll
Aptamerfunktionale Hydrogelbeschichtung alloplastischer Gefäßimplantate
zur autologen Endothelialisierung
und Reduktion der neo-intimalen
Hyperplasie
DFG/RWTH
2009- 60.000 €
Exzellenzinitiative 2010
Pathfinder Project
davon AG
2009-2010
Jockenhövel
20.000 €
Projektleitung:
F. Kiesling,
S. Jockenhövel
Partner:
EMI, Chirurgie,
IMCAR, NUK,
Fraunhofer ILT, ITA,
3T GmbH, Matricel
GmbH, Pharmed
Artis GmbH,
Philips Techonologie
GmbH
Patientenadaptierte Medizintechnische Ziel2.NRW
InnoMet
Lösungen für die kardiovaskulären
Therapie
EU / Land NRW
Entwicklung & Bildgebung
patientenoptimierter Implantate
2010- 4.484.492 €
2013
davon AG
Jockenhövel
395.780€
Eingereichte Projektanträge
S. Jockenhövel
(Coordinator)
UKAachen
RWTH Aachen,
NUI Galway, IRL
Univ. Utrecht, NL
NonWoTecc, D
Vysera Biomed., IRL
3T GmbH, D
Epithelix SARL, CH
PULMOSTENT
Development & Evaluation of a
Viable Stent Device for the Treatment
of BronchoTracheal Cancer
EU-FP7
2011-2014
NMP-2011-2.2-2
2011- 3.895.000 €
2014
davon AG
Jockenhövel
656.000€
now in the
2nd stage
25
2.1.
Projektförderung
|
Medizin und Technik
Univ. of Limerick
(Coordinator)
S. Jockenhövel,
R. Tolba
UK Aachen
et al.
| T6
ANTI-MICROBIAL STENT
A Clean-on–Demand, Biofilm-resistant
Indwelling Device (CODID)
4.254.000 €
EU-FP7
2011-2014
HEALTH.
2011.2.3.1-5
davon AG
Jockenhövel,
Tolba
432.000 €
2nd stage
proposal
submitted
B. Chichkov,
A. Haverich,
M. Wilhelmi,
S. Jockenhövel,
K. Sternberg
Bioartifizielle Gefäßprothese
DFG
SFB-TR37Teilprojekt C1
DFG 1.130.000 €
20112015 davon AG
Jockenhövel
128.600 €
S. Jockenhövel,
C. Klopsch,
R. Zeigerdt
Conductive Tissue Device –
Biologische Rekonstruktion der
kardialen Reizleitung
DFG
DFG 671.900 €
20112015 davon AG
Jockenhövel
157.600 €
Projektleiter:
K. Sternberg,
A. Haverich,
M. Möller
Beteiligter Wiss.:
S. Jockenhövel
et al.
Bioresorbierbare, minimalinvasiv implantierbare Mitralklappenprothese
DFG
DFG 588.000 €
20112015 davon AG
Jockenhövel
98.000 €
Patente und Lizenzen
(seit Januar 2009)
Titel:
BioStent – Implantat, Verfahren zum Herstellen eines solchen Implantats
sowie Verwendung
Autoren:
S. Jockenhövel, T. Deichmann, T. Schmitz-Rode, T. Gries, A. Mahnken, S. Weinandy
Angemeldet am: 22.12.2010
Bei:
Deutsches Patent- und Markenamt
Patentnummer:
Aktenzeichen:
PCT/DE 2010/001506
Anerkannt am:
26
Projektförderung
|
| T6
2.1.
27
Medizin und Technik
Nachwuchsförderung
Diplomarbeiten im Rahmen des Projektes
L. Rongen
2010
Universität
Düsseldorf,
Biologie
Untersuchung zum Einfluss verschiedener Zell/
Stammzelltypen zur Endothelialisierung tissue
engineerter, vasculärer Oberflächen
T. Deichmann
laufend
RWTH Aachen,
Medizin
F. Schreiber
laufend
RWTH Aachen, Modell zur wirtschaftlichen und qualitätsgesicherten
Maschinenwesen Herstellung kundenspezifischer Nitinolstents unter
Verwendung neuer 3D-Flechtverfahren
Prüf- und Bewertungsmethoden zur Charakterisierung textiler Implantate für den Weichgewebeersatz
S. Jockenhövel
2010
RWTH Aachen,
Medizin
Kardiovaskuläres Tissue Engineering auf der Basis
einer Fibrin-Gel-Matrix
Berufungen (im Rahmen des Projektes abgeschlossene Rufe)
S. Jockenhövel
aus dem
Institut für
Angewandte
Medizintechnik
Ruf an die
2010
Medizinische
Hochschule
Hannover
Respiratory
Tissue Engineering
W2
abgelehnt
RWTH Aachen
2010
FB10
Tissue Engineering
& Textile Implants
W2
angenommen
11.02.2011
2.1.
Projektförderung
|
Medizin und Technik
| T7
Stamm- und Immunzell-Markierung mit funktionalisierbaren
Eisenoxid-Nanopartikeln (magnetic nanoparticles, MNPs) für
in vivo cell tracking
M. Zenke (Institut für Biomedizinische Technologien - Zellbiologie)
Die Transplantation von Stammzellen und Zellen
des Immunsystems in zellulären Therapieverfahren wird z. Zt. intensiv erforscht und in klinischen
Studien erprobt. Die genaue Positionierung und
funktionelle Integration der transferierten Zellen
im Zielorgan kann dabei entscheidend für den
Therapieerfolg sein. Mit Hilfe der molekularen
Bildgebung soll erreicht werden, transplantierte
Zellen (i) in Verbindung mit detaillierten räumlichen und anatomischen Informationen zu detektieren und (ii) ihren funktionellen Status zu
bestimmen. Ziel dieses Projektantrags ist es,
optimale Markierungsstrategien von Zellen mit
MNP Kontrastmittel zu entwickeln, um diese
nach Transplantation über einen langen Zeitraum
in vivo lokalisieren zu können.
Im Rahmen dieses Projekts wurden MNPs mittels Layer-by-Layer (LbL)-Technik (in Zusammenarbeit mit Prof. W. Richtering, IPC, RWTH
Aachen) mit synthetischen und natürlichen
Polyelektrolyten bezüglich Partikelgröße, Oberflächenladung und -chemie modifiziert. Der Einfluss dieser Parameter auf MNP Aufnahme durch
dendritische Zellen und Detektion mittels Magnet
Resonanz Tomographie (MRT) wurden systematisch untersucht.
Abb. 1: Polyelektrolyt-modifizierte MNPs sind intrazellulär unterschiedlich dicht gepackt (a-c) und
dies beeinflusst die Kontrasteigenschaften in der
MRT (d, e).
28
|
Projektförderung
Medizin und Technik
| T7
2.1.
01.07.2009 - 30.06.2011
Personal:
½ TV-L13 (S. Schwarz)
½ TV-L9 (N. Mertens)
Sachmittel 2010:
20.500 €
S. Schwarz
The impact of TLRs and TLR signaling
pathways on the interaction of magnetic
nanoparticles with dendritic cell
functions (In Zusammenarbeit mit
S. Akira, Universität Osaka, Japan)
Japan Society for 09/2010the Promotion
01/2011
of Science,
Pre-doctoral
fellowship
17.500 €
S. Neuss-Stein,
T. Hieronymus,
M. Zenke
expasion
BMBF
03/200902/2012
259.500 €
M. Zenke,
W. Richtering
Developing iron-oxide based
engineered nanoparticles for
biomedical applications using stem
cells and immune cells
DFG Exzellenzinitiative/Seed
Fund
01/200901/2010
70.000 €
A. Zernecke,
T. Hieronymus,
M. Zenke
Dendritische Zellen und ihre Chemokine in der Pathogenese der Atherosklerose
DFG/FOR809
ZE 827/1-1
03/200702/2010
259.900 €
A. Zernecke,
M. Zenke,
S. Jung
Atherosklerose
DFG/FOR809
ZE 827/1-2
03/201002/2013
280.000 €
Nachwuchsförderung
S. Schwarz
laufend
RWTH Aachen,
Biologie
Funktionelle in vivo NMR-Bildgebung dendritischer
Zellen mittels konditionell aktivierbarer Kontrastmittel
29
2.1.
Projektförderung
|
Medizin und Technik
| T8
01.07.2009 - 30.06.2011
Personal:
½ TV-L 13 (W. A. Rawashdeh)
½ TV-L 9 (N. Labude)
Sachmittel 2010:
15.000 €
Combined NIRF-OT and OCT for the staging of bladder
carcinoma
F. Kiessling (Experimentelle Molekulare Bildgebung)
R. Knüchel-Clarke (Institut für Pathologie)
F. Spöler (Institut für Halbleitertechnik)
A. Heidenreich (Urologische Klinik)
In bladder cancer, the differentiation between
pre-invasive and invasive tumor stages is crucial
for the therapeutic approach and currently is only
available by an invasive biopsy. Combining morphological and molecular information obtained
from Optical Coherence Tomography (OCT) and
Near-InfraRed-Functional Optical Tomography
(NIRF-OT), respectively, will be an important step
for non-invasive diagnosis. A major improvement
will be a direct combination of both modalities.
Since the analysis of the MMP activity in blad-
der carcinoma turned out to be more complicated
than expected, we have turned our focus to the
technical aspect of a direct combination of the
two modalities. Therefore, we developed a novel
dual modality blood pool contrast agent.
Particles were tested for their scattering properties in OCT in various phantoms in vitro (Picture
1). The particles with the best back scattering
properties in vitro showed also a good contrast in
vivo. After coupling of an NIRF-dye, the particles
will be tested for dual-modality imaging.
Picture 1: Representative OCT phantom:
Left tube: Swine blood. Right tube: Swine blood mixed with polymeric particles.
Note the good OCT contrast between the
two tubes.
Nachwuchsförderung
W. Al
Rawashdeh
30
laufend
RWTH Aachen,
Biologie
Combined NIRF-OT and OCT for the staging of
bladder neoplasia
2.1.
31
B E R IC H T E Z U L A U FE N D E N P R OJE K TE N
K1 | Weber | 01.07.2008 - 30.06.2011
(verantwortliche Verbundleitung ab dem 01.12.2010: A. Schober)
Molekular und technisch unterstützte Therapie mit endothelialen Vorläuferzellen
S. 34
K1-1 | Weber | 01.07.2008 - 30.06.2011
(verantwortliche Projektleitung ab dem 01.12.2010: A. Schober)
EPC Subpopulationen und Endothelfunktion bei Gefäßverletzung und Myokardinfarkt
S. 35
K1-2 | Liehn | 01.07.2008 - 30.06.2011
Mechanismen der Rekrutierung endothelialer Progenitorzellen nach Myokardinfarkt
S. 37
K1-3 | Vogt | 01.07.2008 - 30.06.2011
Mechanismen zur Entwicklung proendothelialer Stents
S. 39
K1-4 | Bernhagen | 01.07.2008 - 15.08.2011
Rolle von MIF bei der Transplantation von eEPCs im murinen und porcinen Infarktmodell
S. 41
K1-5 | Hristov | 01.07.2008 - 30.06.2011
(verantwortliche Projektleitung ab dem 01.12.2010: E. Günther)
Wirkmechanismen von biofunktionalen pro-EPC
(Endotheliale Progenitorzellen) Mini-Stents in der Maus
S. 45
K2 | Schober | 01.07.2009 - 31.10.2011
CXCR7 und vaskuläre Wundheilung durch Progenitorzellen von glatten Muskelzellen
S. 46
K3 | Suschek | 01.07.2009 - 30.11.2011
Beeinflussung des lokalen sowie systemischen stickstoffmonoxidabhängigen Stoffwechsels
durch transkutane Applikation von NO
S. 47
Kardiovaskuläre Forschung
2010 hat das IZKF Aachen im Schwerpunkt Kardiovaskuläre Forschung
sieben Projekte mit insgesamt 450.108 Euro gefördert.
2.2.
Projektförderung
|
|
K1
01.07.2008 - 30.06.2011
Sachmittel 2010 für den Verbund insgesamt:
177.948 €
Molekular und technisch unterstützte Therapie mit
endothelialen Vorläuferzellen
C. Weber (Institut für Molekulare Herz-Kreislauf-Forschung)
A. Schober (Institut für Molekulare Herz-Kreislauf-Forschung):
verantwortliche Verbundleitung ab dem 01.12.2010
Die Rolle der endothelialen Vorläuferzellen
(EPCs) bei der Atherosklerose und ihren Folgen,
wie Myokardinfarkt und Restenose, ist ein intensiv
beforschtes Feld von großer klinischer Relevanz.
Es bleiben aber nach wie vor noch viele Fragen
offen. In der primären Atherosklerose wird die
pathogenetische Rolle der EPCs aufgrund noch
inkonklusiver Befunde aus tierexperimentellen
und patientennahen Studien kontrovers diskutiert Auch wird die exakte Identität und Funktion
eher heterogener Subpopulationen adulter EPCs
im Vergleich zu embryonalen EPCs untersucht.
Auf einer interdisziplinären Plattform zur Analytik
und Präparation humaner, muriner und porciner
EPCs wurden bisher und sollen weiter in diesem
Verbundvorhaben folgende Aspekte untersucht
werden:
• die Rolle zirkulierender, phänotypisch überlappender CD45+CD14+ monozytärer versus
CD45-CD34+ EPC Subpopulationen in der endothelialen Regeneration und Dysfunktion sowie in der Restenose nach Stentimplantation in
KHK Patienten (VV B113-a)
• die molekularen Rekrutierungsmechanismen
für EPCs nach Myokardinfarkt und arterieller
Gefäßverletzung in transgenen Mausmodellen
(VV B113-d)
• die Entwicklung segmentierter proendothelialer
Polyurethanstents zur Bildgebung im Schweinmodel (VV B113-e)
• die MIF-vermittelte parakrine Mechanismen
adulter und embryonaler EPCs, die eine myokardiale Funktionsverbesserung nach Infarkt
beeinflussen können (VV B113-f)
• die Entwicklung und in vivo Charakterisierung proendothelialer,
EPC biofunktionalisierter MiniNitinolstents für die Maus (VV
B113-g)
Abb. 1: Synopse der EPC
Rekrutierung und Differenzierung
34
Projektförderung
|
|
K1-1
2.2.
01.07.2008 - 30.06.2011
Personal:
1 TV-L 9 (S. Schmitz)
Sachmittel 2010:
31.500 €
EPC Subpopulationen und Endothelfunktion bei Gefäßverletzung und Myokardinfarkt
A. Schober (Institut für Molekulare Herz-Kreislauf-Forschung):
M. Hristov (Institut für Molekulare Herz-Kreislauf-Forschung)
R. Blindt (Medizinische Klinik I)
Wir haben bis dato die Rekrutierung isolierter
angiogener Zellen aus humanem Peripherblut
nach arterieller Gefäßverletzung untersucht. Diese Zellen wiesen Expression myeloider (CD45,
CD14, CD16) und endothelialer Marker (CD31,
Tie2, VEGFR2) auf und konnten über therapeutische Infusion die neointimale Hyperplasie nach
Drahtverletzung der A. carotis in der Nacktmaus
reduzieren. Die Rekrutierung wurde signifikant
von dem löslichen CD40L beeinträchtigt, dessen
Plasmaspiegel bei Entzündung und endothelialer
Dysfunktion bekannterweise erhöht sind. Diese
Befunde konnten weiterhin in CD40-/- Mäusen
bestätigt werden, wo im Vergleich zur Wildtypmaus eine Reduktion der Neointima zusammen
mit verbesserter Reendothelialisierung nach
arterieller Drahtverletzung zu beobachten war.
Zudem haben wir ein sensitives, einheitliches
und klinisch-relevantes Protokoll für durchflusszytometrische Bestimmung zirkulierender
angiogener Tie2+CD14++CD16+ Monozyten
und CD45-CD34+VEGFR2+ EPCs entwickelt.
Dieses optimierte Protokoll erlaubt ebenso eine
exakte Quantifizierung der Monozytensubsets
(CD14++CD16-, CD14++CD16+, CD14lowCD16+) im
Peripherblut. Eine erste Kohorte von 80 Patienten
mit stabiler KHK wurde auch bereits rekrutiert.
Bei diesen Patienten wurden die Monozytensubsets mittels FACS quantifiziert. Diese Subsets
werden dann zu dem kardiovaskulären Risikoprofil (einzeln und kumulativ) und dem Ausmaß
der Gefäßerkrankung statistisch korreliert.
Abb. 1: Durchflusszytometrische ex vivo Bestimmung von CD45-CD34+VEGFR2+ EPC aus
Peripherblut.
35
2.2.
Projektförderung
|
|
K1-1
entstanden sind
1. Hristov M, Gümbel D, Lutgens E, Zernecke
A, Weber C (2010) Soluble CD40 ligand impairs the function of peripheral blood angiogenic outgrowth cells and increases neointimal formation after arterial injury. Circulation.
121:315-324 [IF 14,595]
Übersichtsartikel
1. Hristov M, Weber C (2009) Progenitor cell
trafficking in the vascular wall. J Thromb Haemost. 7 Suppl 1:31-4 [IF 6,291]
Weber
Rolle der SDF-1-Cxcr4 Achse für die
vaskuläre Zellhomöostase
DFG/We1913/11- 20071
2010
400.000 €
Weber
Zentralprojekt Transgene Mäuse
DFG/We1913/12- 20071
2010
120.000 €
Weber, Koenen
JAM-A bei entzündlicher und
atherogener Zellrekrutierung
DFG/We1913/9-1 2006Ko2948/1-1
2010
400.000 €
Weber, von
Hundelshausen
Interaktionen thrombozytärer
Chemokine in der Atherogenese
DFG/We1913/5-2 2005Hu1618/1-1
2010
400.000 €
Weber, Mertens
YB-1 und RANTES Gefäßverletzung
DFG SFB542C12
240.000 €
20052010
Nachwuchsförderung
Doktorarbeiten im Rahmen der Projektförderung (laufende und in 2010 abgeschlossene)
D. Gümbel
36
2010
RWTH Aachen,
Medizin
Effekte der CD40/sCD40 Ligand-Achse auf die
Rekrutierung endothelialer Progenitorzellen und die
Neointimabildung nach arterieller Gefäßverletzung
Projektförderung
|
|
K1-2
2.2.
01.07.2008 - 30.06.2011
Personal:
2 SHK (A. Kroh, S. Konschalla)
Sachmittel 2010:
50.748 €
Mechanismen der Rekrutierung endothelialer Progenitorzellen nach Myokardinfarkt
E. A. Liehn (Medizinische Klinik I, Institut für Molekulare Herz-Kreislauf-Forschung)
Zell-gestützte Therapien stellen einen viel versprechenden Ansatz bei kardiovaskulären Erkrankungen und insbesondere beim Myokardinfarkt dar. Eingesetzt werden u.a. sogenannte
endotheliale Progenitorzellen (EPC). Bei der Mobilisation, Rekrutierung und Differenzierung von
EPC spielen im Rahmen von inflammatorischen
Prozessen auftretende Chemokine eine zentrale Rolle. Die transiente Expression des für die
Kardio- und Vaskulogenese bedeutsamen CXCChemokins stromal cell derived factor-1 alpha
(SDF-1α) ist bei Myokardinfarkt induzierbar. Für
die SDF-1α / CXCR4 Achse konnte ein protektiver Effekt im Rahmen des I/R Schaden nachgewiesen werden, der auf die Augmentation antiapoptotischer Kinasen zurückzuführen ist. Erste
Daten im Infarktmodel der Ratte und der Maus
deuten ferner darauf hin, dass die lokale Applikation von (Protease-resistenten) SDF-1α zu einer
gesteigerten Rekrutierung von Stammzellen und
hierüber zu einer verbesserten linksventrikulären
Funktion nach Myokardinfarkt führt. Bisher haben
wir das angiogene Potential von murinen EPCs
in vitro und in vivo analysiert. Es wurden Chemotaxis, Tansmigration und Matrigel Experimente
durchgeführt únd konnte das angiogene Potential von mehreren Chemokinen bestätigt werden,
wie: VEGF, SDF-1α, KC und MIF.
Die cxcr4 heterozygote Mäuse besitzen nur 50%
Rezeptor Expression. 4 Wochen nach Myokard-
infarkt Induktion, zeigen die cxcr4 heterozygote
Mäuse kleinere Infarkte bei unveränderter Herzfunktion. Langendorff Experimente zeigen einen
reduzierten Koronarfluss nicht nur 4 Wochen
nach Infarktinduktion, sondern auch schon basal kleineren Koronarfluss. Sofort nach Ligature
wird den gleichen Koronarfluss entfernt, aber
nur Wildtyp Mäuse können diesen Fluss, nach
4 Wochen partial aufbauen. Die Gesamtkörper
Perfusion ist bei den cxcr4+/- Mäusen ebenfalls
reduziert (Laser Doppler Untersuchungen). Eine
Analyse der Gefäßneubildung in der Narbe, zu
verschiedene Zeitpunkten nach Myokardinfarkt,
zeigt eine reduzierte Angiogenese in cxcr4 heterozygote Mäuse im Vergleich mit Wildtypen. Weitere in vitro Experimenten zeigen dass die Reduktion der Cxcr4 Expression keine Einfluss auf
die Reifung der EPC hat. Obwohl die Rekrutierung der cxcr4+/- EPCs nur partial gegen SDF-1,
aber nicht gegen VEGF, verhindert ist, zeigen in
vitro, aber auch in vivo Matrigel Experimente eine
deutliche Verhinderung der Gefäßneubildung bei
cxcr4+/- EPCs.
Zusammenfassend ist die cxcr4-SDF-1a Achse
sehr wichtig für die Reendothelialisierung nach
Gefäßschädigung und für die Gefäßneubildung
nach Myokardinfarkt. Deshalb sollen weitere Studien therapeutische Mittel entwickeln, die diese
Achse beeinflussen können.
entstanden sind
1. Liehn EA, Piccinini AM, Koenen RR, Soehnlein O, Adage T, Fatu R, Curaj A, Popescu A,
Zernecke A, Kungl AJ, Weber C (2010) A new
MCP-1/CCL2 competitor limiting neointima
formation and myocardial ischemia-reperfusion injury in mice. J Am Coll Cardiol 56:1847-57
[IF 11.460]
Übersichtsartikel
1. Kanzler I, Liehn EA, Koenen RR, Weber
C (2010) Anti-inflammatory therapeutic approaches to reduce acute atherosclerotic complications. Curr Pharm Biotech, in press [IF
3.404]
37
2.2.
Projektförderung
|
|
K1-2
J.Bernhagen,
E. Liehn
Strukturelle und funktionelle
Charakterisierung der MIF/
Chemokinrezeptor-Achse bei
Atherosklerose und
Myokardinfarkt
DFG
01/201112/2013
Nachwuchsförderung
A. Kroh
laufend
RWTH Aachen,
Medizin
Myokardiale Regeneration nach der Transplantation
modifizierter endothelial Progenitozellen in Ratten
Myokardinfakt Modell
S. Konschalla
laufend
RWTH Aachen,
Medizin
Die Rolle der SDF-1 bei der endothelialen
Progenitorzellen Transplantation in Maus Myokardinfarkt Modell
E. A. Liehn
38
laufend
RWTH Aachen,
Medizin
Die Rolle von Chemokinen im Trafficking von
Immunzellen nach Gefäß- und Myokardschädigung
Projektförderung
|
|
K1-3
2.2.
01.07.2008 - 30.06.2011
Personal
½ TV-L 13 (M. Borinski)
Sachmittel 2010:
34.100 €
Mechanismen zur Entwicklung proendothelialer Stents
F. Vogt (Medizinische Klinik I)
Die Restenose nach Stentimplantation stellt die
Achillesferse der interventionellen Kardiologie
dar. Medikamenten-freisetzende Stents (DES)
reduzierten die Restenoserate, zeigen aber späte
oder sehr späte Stentthrombosen, die u.a. mit
verzögerter Reendothelialisierung in Verbindung
gebracht wurden. Alternativen zu metallbasierten DES stellen Formgedächtniseffekt-Polymere
(FGP) sowie bioresorbierbare Polyesteramide
dar. Das FGP Polyurethan (PU, Carbothan, Lubrizol) sowie bioresorbierbares Polyesteramid (PA,
BAK, Bayer) sollen durch neuartige Verarbeitungsmethoden an dreidimensionalen Wirk- und
Flechtmaschinen am Institut für Textiltechnik zu
vaskulären Implantaten weiterverarbeitet werden. Vor kurzem konnte gezeigt werden, dass
sich Endotheliale Progenitor Zellen (EPC) zu
reifen Endothelzellen ausdifferenzieren können.
Die Mechanismen der Rekrutierung von EPC an
vaskuläre Implantate sollen genauer untersucht
werden, um eine akzelerierte Implantatreendothelialisierung zu ermöglichen.
Es konnte im Rahmen dieses Projektes gezeigt
werden, dass PU-Monofilamente zu geeigneten
vaskulären Strukturen mittels 3D-Flechten verarbeitet werden können (Abb.1). In vitro- Proliferationstests zeigten keinen signifikanten Einfluss von PU auf EPC/HuSMC im Vergleich zu
anderen Materialien (Vicryl). PU beeinflusste
die Migrationsaktivität von stimulierten und nicht
stimulierten HUVEC in vitro nicht signifikant.
Die Migrationsaktivität von stimulierten, jedoch
nicht von nicht stimulierten EPC wurde durch
PU eingeschränkt. Adhäsionsassays von EPC
(7d) an Extrazellulärmatrix (EZM)- Komponenten (Vitronektin, Collagen, Fibronektin) sowie an
Plastik zeigten eine maximale Adhäsion nach 30
min. Adhäsionsassays von EPC (7d und 14d) an
mit EZM- Komponenten beschichteten PU Netzen zeigten, dass eine Beschichtung des PU die
Adhäsion – im Vergleich zur unbeschichteten
PU - Kontrolle - nicht erhöht. PU ist daher zur
Herstellung vaskulärer Implantate geeignet. Modifikationen der neuartigen 3D-Flechttechniken,
insbesondere der Prozesstemperatur, ermöglichten es, PU-Stents mit Formgedächtniseffekt und
adäquater Stabilität reproduzierbar herzustellen.
In weiteren Schritten werden Mechanismen der
EPC-Rekrutierung in Abhängigkeit der Integrinfunktion an die PU-Stents evaluiert. Eine durch
direkte Rekrutierung an das Implantat akzelerierte Reendothelialisierung soll so ermöglicht
werden, womit die Inzidenz von späten bzw. sehr
späten Stentthrombosen und die Restenoserate
im Vergleich zu konventionellen Metallstents bzw.
DES reduziert werden könnte.
Abb. 1 A: Herstellung von Monofilamenten und von vaskulären Implantaten aus Monofilamenten mithilfe
3D-Flechttechniken, B: verschiedene Stent Prototypen B: vor und C: nach Wärmebehandlung
39
2.2.
Projektförderung
|
|
K1-3
entstanden sind
1. Vogt F, Borinski M, Schreiber F, Flege C, Krott
N, Gries T, Weber C, Hoffmann R, Marx N,
Blindt R (2010) Development and characterization of a shape-memory polymer-based
coronary stent with endothelial progenitor celladhesive capacity. Atherosclerosis Supplements, Volume 11, Issue 2, June 2010, Page
178 [IF 4,522]
2. Schreiber F, Schuster P, Borinski M, Vogt F,
Blindt R, Gries T (2010) Improving the mechanical properties of braided shape memory
polymer stents by heat setting. Autex Journal
2010 AUTEX Research Journal, Vol. 10, No.3,
September 2010 © AUTEX [IF 0,565]
Preise
1. Borinski M, Krott N, Flege C, Schreiber F, Gries
T, Zernecke A, Weber C, Hoffmann R, Marx N,
Blindt R, Vogt F (2010) Preis des Schwerpunkts
„Kardiovaskuläre Forschung“. Titel: Mechanismen zur Entwicklung proendothelialer Stents.
2. Tag der Medizinischen Forschung der Medizinischen Fakultät der Universitätsklinik Aachen, 26.11.2010
F. Vogt,
R. Blindt,
T. Gries
Interaktion residenter und zirkulierender DFG
endothelialer Zellen mit vaskulären
Implantaten
geplant
nicht
bewilligt
Nachwuchsförderung
M.Borinski
laufend
RWTH Aachen,
Biologie
Interaktion endothelialer Progenitorzellen mit
alternativen vaskulären Implantaten
C. Flege
laufend
RWTH Aachen,
Medizin
Entwicklung und Evaluation eines neuen,
mittels Selektivem Laser Melting (SLM) erzeugtem
Koronarstents auf Poly-L-Laktidsäure/Caprolaktone
Copolymer Basis
A. Grahl
laufend
RWTH Aachen,
Medizin
AAMP Expression in und AAMP-abhängige Adhäsion
von vaskulären Vorläuferzellen
F. Vogt
40
2010
RWTH Aachen,
Medizin
Interaktionen von Endothelzellen und glatten
Gefäßmuskelzellen im klinischen Kontext von
Atherosklerose und koronarer Restenose
Projektförderung
|
|
K1-4
2.2.
01.07.2008 - 15.08.2011
Personal:
1 TV-L 9 (B. Hoch, L.Decker)
1 SHK (A. Kroh)
Sachmittel 2010:
30.000 €
Rolle von MIF bei der Transplantation von eEPCs im
murinen und porcinen Infarktmodell
J. Bernhagen (Institut für Biochemie und Molekulare Zellbiologie)
W. Schäfer (Klinik für Nuklearmedizin)
K. C. Koch (Medizinische Klinik I)
Angiogene endotheliale Progenitorzellen (EPCs)
werden bei Myokardinfarkt (MI) mobilisiert und weisen ein vielversprechendes therapeutisches Potential auf. „Embryonale“ EPCs (eEPCs) zeichnen
sich durch ein vorteilhaftes Wachstumsverhalten
aus und sind nach in vitro-Expansion für syn- oder
xenogene Transplantationen geeignet. Nachdem
sich gezeigt hat, dass eEPCs als pro-angiogenes
cargo neben VEGF-B und weiteren angiogenen
Faktoren vor allem auch das chemokinartige Zytokin macrophage migration inhibitory factor (MIF),
welches protektive Wirkungen beim MI ausübt,
prominent exprimieren und ausschütten, wird im
Projekt die Rolle von MIF bei der Transplantation
von eEPCs im murinen und porcinen MI-Modell un-
tersucht. Da wir kürzlich zeigen konnten, dass MIF
als non-cognate Ligand an die CXC-Chemokinrezeptoren CXCR2 und CXCR4 bindet und diese
Rezeptoren für die EPC-Rekrutierung als kritisch
gelten, wird im Projekt die Rolle der MIF/CXCR2und CXCR4-Achsen bei der Transplantation von
eEPCs im Myokardinfarktmodell untersucht.
MIF, welches nach hypoxischer Stimulation aus
Endothelzellen (HUVEC und aortale ECs, HAoECs) ausgeschüttet wird, fördert die Chemotaxis
isolierter primärer humaner AcLDL+ KDR+ CD31+
EPCs sowie muriner eEPCs dosisabhängig. Die
prochemotaktischen Effekte von MIF auf EPCs
ließen sich durch neutralisierende anti-MIF- und
anti-CXCR4-Antikörper blockieren (Abb. 1).
Abb. 1: MIF/CXCR4-vermittelte Chemotaxis von EPCs nach Hypoxie-induzierter Sekretion von MIF aus Endothelzellen (HUVECs). Abb. aus Simons et al., JCMM 2010.
Ähnliche Ergebnisse wurden mit eEPCs erzielt.
MIF, CXCL12 und CXCL1 erhöhten die chemotaktische Wanderung von eEPCs im Vergleich zur
Kontrolle signifikant. Die untersuchten Chemokine waren zudem in der Lage die Transmigration
der eEPCs durch eine Endothelschicht zu fördern
41
2.2.
Projektförderung
|
|
K1-4
(Abb. 2). FACS-Messungen zeigten zudem, dass
eEPCs im hypoxischen Zustand (48 h bei 2% O2)
die funktionellen MIF-Rezeptoren CXCR2 und
CXCR4 hoch regulieren; Ergebnisse für den Co-
Rezeptor CD74 stehen noch aus sowie auch hypoxische Stimulationsversuche zur Untersuchung
der Produktion von MIF und anderen angiogenen
Chemokinen aus eEPCs (Abb. 2).
Abb. 2: MIF/CXCR4-vermittelte Chemotaxis von EPCs nach Hypoxie-induzierter Sekretion von MIF aus
Endothelzellen (HUVECs).
In Kooperation mit der Klinik für Plastische Chirurgie wurden zudem Korrelationen zur MIF-vermittelten EPC-Rekrutierung in der Wundheilung
in vivo in Patienten gezogen (Abb. 3).
Abb. 3: Korrelation zwischen zirkulierenden EPCZahlen und Serum-MIF-Werten in Patienten nach
free flap-Operation. Die Daten stammen von Seren der Gruppe C-Patienten (microvascular free
flap or free DIEP-Flap). Das Inset beschreibt die
Korrelation am Tag 1 nach der OP. Die Korrelation wurde mit Pearson’s bivariate correlation
coefficient berechnet. Abb. aus Grieb et al., Surgery 2010.
42
Projektförderung
|
|
K1-4
2.2.
43
entstanden sind
1. Gerrit G, Simons D, Piatkowski A, Bernhagen
J, Steffens GCM, Pallua N (2010) Macrophage migration inhibitory factor—A potential diagnostic tool in severe burn injuries? Burns
36:335-342 [IF 1,605]
2. Simons D, Grieb G, Hristov M, Pallua N, Weber
C, Bernhagen J, Steffens G (2010) Hypoxiainduced endothelial secretion of macrophage
migration inhibitory factor and role in endothelial
progenitor cell recruitment. J Cell Mol Med Feb
22., Epub ahead of print [IF 5,228]
3. Grieb G, Piatkowski A, Simons D, Hörmann N,
Dewor M, Steffens G, Bernhagen J, Pallua N
(2010) Macrophage migration inhibitory factor is
a potential inducer of endothelial progenitor cell
mobilization after flap operation. Surgery Dec
28., Epub ahead of print [IF 3,603]
Übersichtsartikel
1. Kanzler I, Liehn EA, Koenen RR, Weber C
(2010). Anti-inflammatory therapeutic approaches to reduce acute atherosclerotic complications. Curr. Pharm. Biotech.; in press [IF
3.404]
Preise/Auszeichnungen
1. Dr. med. David Simons: DFG-Stipendium für
einen 1-jährigen Forschungsaufenthalt an der
Stanford University, CA, USA
2. Hannah Gaffga, cand. med.: DAAD-Stipendium
für einen 5-monatigen Forschungsaufenthalt an
der Monash University, Melbourne, Australien
3. Simons D, Grieb G, Pallua N, Weber C, Steffens G, Bernhagen J; 21st Annual EURAPS
Meeting, Manchester, UK; Price lecture as
ECSAPS price winner; Hypoxia-induced secretion of MIF and role in ischemia-dependent EPC
recruitment
J. Bernhagen Regulation of NFκB/RelA activation by
MIF/CD74 and crosstalk with the CXC
chemokine receptor axis In der
Transregio SFB-Initiative TRR116:
Signal integration, crosstalk
mechanisms and networks in
inflammatory cytokine function
Prospektives Projekt 01/2012P08 im TCRC “Signal 12/2015
integration, crosstalk
mechanisms and networks in inflammatory
cytokine function”
beantragt:
311.200 €
2.2.
Projektförderung
|
|
K1-4
Nachwuchsförderung
Diplomarbeiten im Rahmen der Projektförderung (in 2010 abgeschlossene)
S. Alempour
2010
RWTH Aachen,
Biologie
Effekt von CXCR7 und dem heteromeren CXCR7/
CXCR4 Komplex auf die Aktivität von
CXC- und CLF-Chemokinen
N. Hörmann
2010
RWTH Aachen,
Biotechnologie
Expression von MIF in murinen Endothelzellen
und eEPCs
Doktorarbeiten im Rahmen der Projektförderung (in 2010 abgeschlossene)
D. Simons
2010
RWTH Aachen,
Medizin
Expression von MIF im ischämischen Endothel und
bei der Rekrutierung endothelialer Progenitorzellen
Arbeit in 2009 abgeschlossen; Rigorosum in 2010
Berufungen (Rufe, abgeschlossene im Rahmen des Projektes)
Univ.-Prof. Dr.
Christian Weber
Molekulare
Herzkreislaufforschung
Prof. Dr. Dr.
Klinik für
Wolfgang Schäfer Nuklearmedizin
44
Ruf nach
2010
W3
abgelehnt
Uni Münster
LMU München
2010
W3
angenommen
zum 1.11.2010
Chefarzt
2010
Kliniken Maria Hilf,
Mönchengladbach
Projektförderung
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K1-5
2.2.
01.07.2008 - 30.06.2011
Personal:
1 TV-L 9 (J. Tupiec)
Sachmittel 2010:
31.600 €
Wirkmechanismen von biofunktionalen pro-EPC
(Endotheliale Progenitorzellen) Mini-Stents in der Maus
M. Hristov (Institut für Molekulare Herz-Kreislauf-Forschung)
E. Günther (Institut für Molekulare Herz-Kreislauf-Forschung):
D. Klee, M. Möller (Institut für Technische und Makromolekulare Chemie)
T. Gries, F. Schreiber (Institut für Textiltechnik der RWTH Aachen)
Die koronare Herzkrankheit mit der Entwicklung
von atherosklerotischen Läsionen, die die Arterie
stark verengen, kann eine perkutane transluminale Koronarangioplastie und Stentimplantation
erforderlich machen. Der Langzeit-Effekt einer
solchen Behandlung ist allerdings limitiert durch
ein exzessives arterielles Remodeling und so der
Entstehung einer Restenose, an der verschiedene
chemotaktische Faktoren und Zelltypen beteiligt
sind. Die Erfolgsrate einer spezifischen Stentbeschichtung, um z.B. die Re-Endothelialisierung
zu verbessern, ist schwer einzuschätzen, zumal
involvierte Signalwege unzureichend verstanden
sind. Die Bestimmung der Effekte solcher Modifikationen ist hilfreich, um neuartige und verbesserte
Beschichtungen für Stents zu entwickeln. In vitro
Studien haben gezeigt, dass unter Verwendung
des zyklischen Arg-Gly-Asp-Peptids und des Chemokins Gro-α, angebunden an mit sternförmigem
Polyethylenglykol beschichtete Nitinol-Folien, eine
Erhöhung der Adhäsion von humanen umbilikalvenösen endothelialen Zellen und endothelialen
Vorläuferzellen zu beobachten war, während unter
den gleichen Bedingungen eine Abnahme der Adhäsion von glatten Muskelzellen und MonoMac6Zellen verglichen zur Kontrolloberfläche, die mit
Fibronektin oder Collagen beschichtet war, erzielt
werden konnte. Diese Ergebnisse liefern eine potente Quelle für eine schnelle Re-Endothelialisierung nach Stentimplantation durch eine spezifische
Beschichtung. Daher haben wir für in vivo Studien
einen miniaturisierten Nitinol-Stent entwickelt, der
in die Arterie Carotis (A. carotis) der Maus implantiert werden kann. Nach Einbettung in Technovit
9100 und Schnitten sind wir nun in der Lage, die
Ausmaße des arteriellen Remodelings und die
zelluläre Plaquezusammensetzung zu bestimmen.
Zukünftig werden wir verschiedene Stentbeschichtungen und ihre molekularen und zellulären Effekte
nach einer Implantation unter Verwendung dieses
Stentmodells in unterschiedlichen knock out-Mäusen austesten. Die Aufdeckung der Rolle verschiedener Signalmoleküle und ihrer Effekte in den
Stent-Modifikationen auf das exzessive Plaquewachstum nach einer Stentimplantation wird bei
der Entwicklung von neuartigen und verbesserten
Stentbeschichtungen Richtung weisend sein und
zu Vorteilen bei der Langzeit-Behandlung von Patienten mit fortgeschrittener Atherosklerose führen.
Abb. 1: Immunohistochemische Analyse der A. carotis. Querschnitte
3 Wochen nach Stent-Implantation in der Maus. Färbung von Makrophagen (Mac-2, grün) und vaskulären glatten Gefäßmuskelzellen (αsmooth muscle actin, rot). Die Zellkernfärbung mit DAPI (blau)
Nachwuchsförderung
Doktorarbeiten im Rahmen der Projektförderung (in 2010 abgeschlossene)
S. Simsekyilmaz
laufend
RWTH Aachen,
Biologie
Effekte von biofunktionalisierten, beschichteten
Mini-Stents im Maus-Modell
45
2.2.
Projektförderung
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K2
01.07.2009 - 31.10.2011
Personal:
1 TV-L 9 (A. Thiemann)
Sachmittel 2010:
31.000 €
CXCR7 und vaskuläre Wundheilung durch Progenitorzellen
von glatten Muskelzellen
A. Schober (Institut für Molekulare Herz-Kreislauf-Forschung)
The chemokine receptor CXCR7 plays a role in
cell survival, adhesion, tumor growth and development by binding to CXCL12 (SDF-1α) and
CXCL11 (I-TAC). CCX771 is a highly specific
CXCR7 ligand, which has been shown to affect
SDF-1α/ITAC binding to CXCR7 and modulate βarrestin coupling. We studied the role of CCX771
in atherosclerotic vascular disease, such as neointima formation after vascular injury and dietinduced atherosclerosis.
Wire-induced injury of the carotid artery was
performed in Apoe-/- mice on western-type diet.
Mostly endothelial CXCR7 immunostaining was
evident at 1 week after injury. Mice were treated
with CCX771 (10mg/kg/d or 30mg/kg/d, s.c.) or
the solvent Captisol (10%) for 28 days. Plasma
CCX771 levels were sufficiently high to provide
full receptor coverage at trough. CCX771 reduced neointima formation by 35% in the low dose
and by 47% in the high dose group due to a diminished neointimal macrophage content. Whereas
the SMCl content was not affected by CCX771,
46
the neointimal T-cell content was significantly increased after treatment with 30mg/kg/d CCX771.
CXCL12-mediated mobilization of Sca-1+/Linprogenitor cells 24h after injury was similar in
CCX771- and Captisol-treated mice.
In the atherosclerosis model, Apoe-/- mice on highfat diet were treated with CCX771 (10mg/kg/d,
s.c., n=10) or Captisol (10%, n=10) for 3 months.
Analysis of the en face prepared thoracoabdominal aorta after Oil-Red-O staining demonstrated a 41% decrease of aortic lipid deposition in
CCX771-treated mice (P<0.05). Furthermore,
the plaque area in the aortic root was reduced by
39% through CCX771 (P<0.05). Determination of
body weight, serum AST, ALT, creatinine, and Creactive protein revealed no differences between
CCX771- and Captisol-treated mice in the wireinjury and atherosclerosis model.
We demonstrate a protective role of the CXCR7
ligand CCX771 in atherosclerotic vascular disease.
Projektförderung
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K3
2.2.
01.07.2009 - 30.11.2011
Personal:
1 TV-L 13 (Ch. Opländer)
Sachmittel 2010:
8.200 €
Beeinflussung des lokalen sowie systemischen stickstoffmonoxidabhängigen Stoffwechsels durch transkutane
Applikation von NO
C.V. Suschek (Klinik für Plastische Chirurgie, Hand- und Verbrennungschirurgie)
Im Rahmen des Projektes überprüfen wir, ob eine
lokale und systemische Erhöhung von NO-Derivaten über die Haut (transkutan) möglich ist, und
ob durch diese Maßnahmen NO-abhängige physiologische Prozesse erfolgreich und nachhaltig
moduliert werden können. Mittels Chemolumineszenz-Detektion konnten wir anhand von NOFreisetzungskinetiken eine auf nitritbasierende,
verbesserte Rezeptur als kostengünstigen NODonor für eine topische Anwendung entwickeln.
Zusätzlich haben wir eine kostengünstige Methode zur Herstellung von NO-haltigen und NO-Isotopen-haltigen Gasen etabliert. Es zeigte sich in
EPR-spektroskopischen Auswertung, dass eine
Anwendung von NO-freisetzenden Cremes zu
eine Dosis- und Rezeptur-abhängigen NO-Penetration in die Haut kommt. Mit Hilfe von FranzKammer-Diffusions-Versuchen konnten wir die
NO-Penetration durch die Epidermis von intakter Haut ebenfalls bestätigen. Diese Penetration geht mit einer S-Nitrosierung von Proteinen
des Hautgewebes einher. Parallel untersuchten
wir die Auswirkung von Antioxidanzien und UVA
auf die NO-Freisetzung aus Nitrit in humanen
Hautpräparaten und humaner Hautzellen und
stellten bei einer erhöhten NO-Freisetzungsrate
auch eine erhöhte toxische Phenoxyl-Radikalbildung bei der Verwendung des Vitamin E-Analogs
Trolox fest.
In einer Reihe von Selbstversuchen konnten
wir eine mindestens 30 Minuten andauernde,
signifikante Erhöhung der lokalen dermalen
Durchblutung bereits nach 5-minütiger Applikation von definierten NO-freisetzenden Cremes
beobachten. In weiteren Versuchen wurde nach
Creme-Applikation in einem venös-abgestauten
Unterarm eine vielfache (2-3-fach) Konzentrationserhöhung der Nitroso-Verbindungen und des
(4-10-fach) Nitrits im Blutplasma gemessen. Damit haben wir erstmals nachgewiesen, dass eine
Erhöhung der NO-Derivate im Blut durch eine
dermale Applikation eines NO-Donors möglich
ist. Wir konnten des Weiteren nachweisen, dass
die gesehene lokale Erhöhung von NO-Derivaten
antithrombotisch wirksam ist, bzw. das Ausmaß
einer induzierten Thrombozytenaggregation senken kann. In der Vorbeugung und Behandlung von
durchblutungsgestörten Hauttransplantationen
konnten wir einen positiven Effekt einer dermalen
NO-Applikation im Rahmen eines ärztlichen Heilversuches an unserer Klinik demonstrieren. Die
Durchblutung eines venös perfusionsgestörten
Lappens war nach Applikation einer NO-freisetzenden Nitritcreme wieder voll gewährleistet.
Aufgrund der bis dato erhobenen Befunde und
der darauf basierenden Berechungen haben wir
deutlich zeigen können, dass eine systemische
Erhöhung bioaktiver NO-Derivate nach transkutaner Applikation von NO möglich ist und zu einer
Erhöhung der systemischen NO-Verfügbarkeit
führen kann. In weiteren Studien wollen wir die
Effekte einer dermalen NO-Applikation auf den
Blutdruck und die Muskeldurchblutung untersuchen.
entstanden sind
1. Opländer C, Baschin C, van Faassen EE, Born
M, Möller M, Pallua P, Suschek CV (2010):
A new method for sustained generation of
ultra-pure nitric oxide-containing gas mix-
47
2.2.
Projektförderung
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K3
tures via controlled UVA-photolysis of nitrite
solutions. Nitric Oxide 23:275–283, 2010 [IF
2,509]
2. Volkmar CM, Vukadinovi -Walter B, Opländer
C, Bozkurt A, Korth HG, Kirsch M, Mahotka
C, Pallua N, Suschek CV (2010) UVA-induced
phenoxyl radical formation: A new cytotoxic
principle in photodynamic therapy. Free Radic
Biol Med. 49:1129-1237, 2010 [IF 6.081]
C. Opländer
Methoden zur in vivo Bestimmung von
Stickstoffmonoxid-Derivaten in der
humanen Haut
DFG-OP 207 2-1 08/201011/2010
100.00 €
C.V. Suschek,
C. Opländer
New aspects of the role of intracellular
nitric oxide derivates in the physiology
and pathophysiology of skin fibroblast
DFG-OP 207 1-2 geplant
11/201110/2013
220.000 €
Nachwuchsförderung
S. Weber
2010
RWTH-Aachen,
Biologie
Untersuchung von Nitrit-Transportmechanismen
in Zellen der menschlichen Haut
Analysis of mechanisms of transport of nitrite into
human skin cells
48
M.Baschin
laufend
RWTH-Aachen,
Medizin
A new method for sustained generation of ultra-pure
nitric oxide-containing gas mixtures via controlled
UVA-photolysis of nitrite solutions
A. Römer
laufend
RWTH-Aachen,
Medizin
Cutaneous application of acidified or pH-neutral
nitrite: Nitric oxide but not nitrite rapidly penetrates
human epidermis and alters local and systemic
status of nitrogen oxide species in vivo
B. VukadinovićWalter
laufend
RWTH-Aachen,
Medizin
UVA-induced phenoxyl radical formation: A new
cytotoxic principle in photodynamic therapy
J. Rösner
laufend
RWTH-Aachen,
Medizin
Redox-depend metal induced nitric oxid formation
A. Gombert
laufend
RWTH-Aachen,
Medizin
Method for the measurement of antioxdative capacity
in human blood plasma via nitric oxide formation
2.2.
49
BERICHTE ZU LAUFENDEN PROJEKTEN
N1 | Weis | 01.07.2008 - 30.06.2011
Zelluläre und molekulare Pathogenese der Motoneurondegeneration
S. 52
N1-1 | Weis | 01.07.2008 - 30.01.2013
Axonale Transportvorgänge in der Pathogenese der ALS
S. 53
N1-2 | Beyer | 01.07.2008 - 30.06.2011
Molekulare Mechanismen der geschlechtsspezifischen Genese der Amyotrophen
Lateralsklerose
S. 55
N1-3 | Lüscher | 01.07.2008 - 30.06.2011
Funktion und Regulation der NAD+-abhängigen Deacetylase SIRT2 in der Degeneration
von Motoneuronen
S. 57
N1-4 | Zerres | 01.07.2008 - 30.06.2011
Identifizierung und Charakterisierung von Genen für Motoneuronerkrankungen
S. 58
N2 | Konrad | 01.07.2008 - 30.06.2011
Neurale Korrelate der interpersonalen Kommunikation und ihrer Störungen
S. 60
N2-1 | Konrad | 01.07.2008 - 30.06.2011
Neuronale Korrelate von “expressed emotions” in der Mutter-Kind Interaktion
S. 62
N2-2 | Huber | 01.07.2008 - 30.06.2011
Neurale Substrate des Sprecherwechsels und seiner Störungen
S. 65
N2-3 | Mathiak | 01.07.2008 - 30.06.2011
Neurale Korrelate von sprachbegleitender Gestik im interpersonellen Dialog
S. 69
N2-4 | Mathiak | 01.07.2008 - 30.06.2011
Die dynamischen Eigenschaften des Spiegelneuronen-Systems während sozialer
Interaktion
S. 71
N2-5 | Willmes | 01.07.2008 - 30.06.2011
Die Verarbeitung sprachlicher und nichtsprachlicher Schlüsselreize in Textaufgaben
S. 73
N2-6 | Habel | 01.07.2008 - 30.06.2011
Zerebrale Korrelate der Verarbeitung emotionaler Mimik in sozialen Situationen als
Auslöser von Empathie
S. 75
S. 78
N3 | Gauggel | 01.07.2008 - 30.06.2011
Neuronale Korrelate des multimodalen semantischen Priming bei Gesunden und Patienten mit
Panikstörung
Klinische Neurowissenschaften
2010 hat das IZKF Aachen im Schwerpunkt Klinische Neurowissenschaften elf
Projekte mit insgesamt 739.745 Euro gefördert.
2.3.
Projektförderung
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N1
01.07.2008 - 30.06.2011
69.000 €
Zelluläre und molekulare Pathogenese der Motoneurondegeneration
J. Weis (Institut für Neuropathologie)
Die ALS ist eine der häufigsten und schwersten
neurodegenerativen Krankheiten. Sie ist als selektive Motoneuron-Degeneration definiert. Etwas 10% der ALS-Fälle sind familiär. Die Spinale
Muskelatrophie (SMA) ist ebenfalls durch eine
nahezu selektive Degeneration der Motoneurone
charakterisiert, betrifft aber nahezu selektiv nur
das zweite Motoneuron und ist in der Regel erblich. Die genetische Analyse erblicher Fälle, die
neuropathologische Analyse von ALS-Geweben
sowie zellbiologische Untersuchungen an in vitro
und in vivo-Modellen haben gezeigt, daß die Motoneurondegeneration mit Störungen des intrazellulären Transports, des oxidativen Stoffwechsels
und der Wirkung von Nervenwachstumsfaktoren
und Sexualhormonen auf Motoneurone zusammenhängt.
Wir kombinieren neuropathologische,
biochemisch-zellbiologische, neuroanatomische und
neurogenetische Expertisen, um
diese Aspekte der Pathogenese der
Motoneuronerkrankungen zu untersuchen und neue pathogenetisch
relevante Mechanismen zu finden.
Wir haben dafür mehrere Zellkulturund Tiermodelle der Motoneurondegeneration etabliert und erweitern
ständig unsere bereits umfangreiche Gewebebank von ALS- und
SMA-Fällen (Muskel-, Nerven- und
Hautbiopsien sowie Autopsiematerial) im Rahmen der jetzt BMBF-geförderten UKA-Biobank.
Im Jahr 2010 haben wir bei der DFG einen Antrag auf Förderung einer Klinischen Forschergruppe
(„Neuromuscular Disease: From Molecular Mechanisms to Therapeutic Strategies“; Sprecher: J. Schulz
und J. Weis). Dieser Antrag wurde zwar abgelehnt; eine erneute Antragstellung wird aber von der DFG
unter Verweis auf die in Aachen bereits geschaffene gute Ausgangsposition ausdrücklich befürwortet.
52
Projektförderung
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N1-1
2.3.
01.07.2008 - 30.01.2013
Personal:
1 TV-L 13 (T. Nachreiner)
Sachmittel 2010:
21.000 €
Axonale Transportvorgänge in der Pathogenese der ALS
J. Weis (Institut für Neuropathologie)
Störungen des vesikulären axonalen Transports
in Motoneuronen sind wichtige Ereignisse in der
Pathogenese der Amyotrophen Lateralsklerose
(ALS). Die Mutation des Vesikel-assoziierten Proteins VAPB verursacht eine spät einsetzenden,
autosomal dominant erbliche ALS (ALS8). Dieses
Teilprojekt ist darauf ausgerichtet, die Pathogenese der ALS8 aufzuklären und die Rolle von VAPB
in der viel häufigeren sporadischen ALS zu charakterisieren. Im Focus unserer zellbiologischen
Experimente stehen vor allem Auswirkungen der
VAPB-Mutation auf Transport- und Abbauvorgänge in neuronalen Zellen. Bisher wurden folgende
Meilensteine erreicht:
• Identifikation der ersten ALS8-Familie in Europa mit Nachweis eines neuen, zweiten „Founders“ und damit Bestätigung der Pathogenität
der VAPB-Mutation (Funke et al., 2010)
• Nachweis von neuen VAPB-Spleißvarianten in
humanen Geweben, von denen eine (VAPB4,5)
interessanterweise wie die zur ALS8 führende
VAPB-Mutante zytoplasmatische Aggregate
bildet (Abb. 1; Nachreiner et al., 2010)
• Generierung von
– lentiviralen shRNA-Vektoren zur Hemmung
der der VAPB-Proteinexpression. Diese wurden (in Kooperation mit Prof. Sendtner und
Dr. Drepper, Würzburg) zur Transfektion von
primären murinen Motoneurone verwendet.
VAPB-knockdown führte in ersten Experi-
menten zu einem verminderten Neuritenaussprossen der Neurone.
– iPS-Zellen aus Fibroblasten eines ALS8Patienten (in Kooperation mit Prof. Brüstle,
Bonn)
– VAPB-Knockout-Mäusen (in Kooperation mit
Prof. Tolba, Dr. Teubner und Frau Tropartz,
Institut für Versuchstierkunde)
– vier verschiedenen hVAPB-transgenen
Drosophila-Linien (in Kooperation mit Prof.
Schulz und Dr. Voigt, Neurologische Klinik)
Abb. 1:
Die AVPB4,5-Spleißvariante aggregiert in transfizierten Zellen
entstanden sind
1. Funke AD*, Esser M*, Krüttgen A, Weis J, Mitne-Neto M, Lazar M, Nishimura AL, Sperfeld
AD, Trillenberg P, Senderek J, Krasnianski M,
Zatz M, Zierz S, Deschauer M. Equal contribution. The P56S mutation in the VAPB gen is
not due to a single founder: the first European
case. Clin Genet 77: 302-3, 2010 [IF 3,3]
2. Nachreiner T, Esser M, Tenten V, Troost D,
Weis J, Krüttgen A. Novel splice variants of the
amyotrophic lateral sclerosis-associated gene
VAPB expressed in human tissues. Biochem
Biophys Res Commun 394(3): 703-8, 2010 [IF
2,5]
53
2.3.
Projektförderung
|
|
N1-1
Nachreiner,
Weis
Auswirkungen der
Mutation des VAPBProteins in der
Pathogenese der ALS8
Deutsche
7/2010-6/2011,
Gesellschaft evtl. 6/2012
für Muskelkranke (DGM)
Weis, Krüttgen, Pathogenesis of hereDFG; WE
Zerres
ditary sensory and motor 1406/13-1
neuropathies: Integrating
neuropathology and
molecular genetics
20102013
Weis,
Nachreiner
ALS-linked VAPB
proteinopathy
DFG
Weis, Katona,
Senderek
Axoglial pathology of
unmyelinated nerve
fibers in Charcot-MarieTooth neuropathies
BMBF
eingereicht
15.02.2011
Weis,
Kretzschmar
(München),
Thal (ULM)
The German MND
Tissue Bank
BMBF
eingereicht
15.02.2011
15.000 € bewilligt,
weitere 15.000 €
für zweite Förderperiode bei Erreichen
von Meilensteinen
~ 400.000€
Bestandteil des
Neuromuskulären
Forschergruppenantrags (s. Einleitende
Verbundbeschreibung)
2010 nicht bewilligt,
aber Wiedereinreichung
möglich
Nachwuchsförderung
54
E. Bushuven
laufend
RWTH Aachen,
Medizin
VAPB in der Pathogenese der ALS
S. Nikolin
laufend
RWTH Aachen,
Medizin
Das Muster charakteristischer Muskelbiopsieveränderungen bei ALS
S. Wagner
laufend
RWTH Aachen,
Medizin
ALS: Klinisch-neuropathologische Korrelation
I. Katona
laufend
RWTH Aachen,
Medizin
Pathogenesis of HSANs
Projektförderung
|
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N1-2
2.3.
01.07.2008 - 30.06.2011
Personal:
1TV-L 13 (S. Johann)
Sachmittel 2010:
20.000 €
Molekulare Mechanismen der geschlechtsspezifischen
Genese der Amyotrophen Lateralsklerose
C. Beyer (Institut für Neuroanatomie)
S. Arnold (Institut für Neuroanatomie)
Transgene SOD1- Mäuse, ein Mausmodell für
Behandlung mit E bestätigt werden. Erst kürzlich
die ALS Erkrankung, entwickeln einen fortschreikonnten wir nachweisen, dass E die Expression
tenden Verlust von Motorneuronen einhergehend
der Cholinen Acetyltransferase (ChAT) in vitmit Muskeldegeneration, ähnlich dem Krankheitsro und in vivo reguliert. Neueste Ergebnisse in
verlauf beim Menschen. Die Rolle von EntzünForm eines Affymetrix Genchip Arrays zeigen,
dungs-Mediatoren bei der ALS ist zurzeit nicht
das Entzündungsprozesse eine wichtige Rolle
ausreichend verstanden, jedoch ist Beteiligung
im Krankheitsverlauf bei SOD1 Tieren spielen.
des Immunsystems bei ALS-Patienten durch eine
Untersucht wurden das Rückenmark und der
starke Gliazellaktivierung charakterisiert. Die geWadenmuskel von prä-syptomatischen und
naue Rolle von Gliazellen im Degenerationsprospät-symptomatischen SOD1 Tieren. Hier wurzess von Motoneuronen ist dabei noch unzureide deutlich, dass vor allem die Expression von
chend geklärt. Als Zielorgan der Motoneurone ist
Chemokinen im Muskel und im Rückenmark sich
auch der Skelettmuskel mit der motorische Endwährend des Krankheitsverlaufs verändert. Aufplatte von großem Interesse. Durch Störung der
grund unserer Ergebnisse stellt die Modulation
physiologischen Funktion von Muskelzellen bei
von Entzündungs-prozessen durch weibliche
der ALS-Erkrankung könnte es zu einem “dying
Geschlechtshormone einen wichtigen therapeuback“ Mechanismus, also einer durch den Mustischen Ansatzpunkt dar.
kel ausgehenden Degeneration der
Motoneuron-Axone kommen. Weibliche Sexualhormone wie 17β-Östradiol (E) haben eine wichtige protektive
Funktion im zentralen Nervensystem
(ZNS) und im Skelettmuskel wo sie
inflammatorische Prozesse abmildern
und Regeneration fördern können. In
unserer Arbeitsgruppe haben wir uns
mit der neurotrophen Wirkung von E.
Ein Schwerpunkt unserer Arbeit ist
der Einfluss von E auf die mitochondriale Funktion in primären Glia- und
Neuronenkulturen aus dem Rückenmark. Für beide Zelltypen konnte die
Expression der Östrogenrezeptoren
(ER) alpha und beta gezeigt werden.
Die Behandlung mit E führte zu einer
erhöhten Transkription bestimmter
mitochondrialer Atmungskettenenzym-Untereinheiten und der ATP Abb 1: In vivo Wirkung von E auf das Rückenmark der Maus. Expression von ER-α
Produktion in Neuronen, jedoch nicht (A) und ER-β (B). Effekt von E auf die Expression mitochondrialer Atmungskettein Astrozyten. Diese in vitro Studien nenzyme (C). Regulation der ChAT Protein Expression durch E (D). C= Kontrolle;
konnten auch in vivo an Mäuse nach E= E-behandelt
55
2.3.
Projektförderung
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N1-2
entstanden sind
Originalartikel
1. Johann S, Dahm M, Kipp M, Beyer C, Arnold
S (2010) Oestrogen regulates mitochondrial respiratory chain enzyme transcription in
the mouse spinal cord. J. Neuroendocrinol.
22:926-35 [IF 3,700]
2. Misiak M, Beyer C, Arnold S (2010) Genderspecific role of mitochondria in the vulnerability
of 6-hydroxydopamine-treated mesencephalic
neurons. Biochim. Biophys. Acta 1797:11781188 [IF 3.688]
3. Misiak M, Singh S, Drewlo S, Beyer C, Arnold
S (2010) Brain region-specific vulnerability of
astrocytes in response to 3-nitropropionic acid
is mediated by cytochrome c oxidase isoform
expression Cell Tissue Res. 341:83-93 [IF
2.308]
4. Singh S, Misiak M, Beyer C, Arnold S (2010)
Brain region specificity of 3-nitroproprionic
acid-induced vulnerability of neurons involves cytochrome c oxidase. Neurochem. Int.
57:297-305 [IF 3.541]
Preise
1. Arnold S: Posterpreis Tag der Medizinischen
Forschung IZKF 2010
Nachwuchsförderung
M. Dahm
laufend
RWTH Aachen,
Medizin
Effect of estrogen on ChAT expression in NSC34
cells and in the spinal cord
O. Maier
laufend
RWTH Aachen,
Medizin
Effect of steroid hormones on chemokine expression
in ALS mice
C. Beyer
56
Institut für
Neuroanatomie
Ruf nach
Universität Basel
2010
W3
keine
Entscheidung
Projektförderung
|
|
N1-3
2.3.
01.07.2008 - 30.06.2011
Personal:
½ TV-L 13 (F. Flick)
Sachmittel 2010:
16.000 €
Funktion und Regulation der NAD+-abhängigen Deacetylase
SIRT2 in der Degeneration von Motoneuronen
B. Lüscher (Institut für Biochemie und Molekularbiologie)
Die amyotrophe Lateralsklerose (ALS) ist eine
degenerative Erkrankung des motorischen Nervensystems mit rasch progressivem Verlauf und
dem Verlust der willkürlichen Muskelbewegung.
Die Ursache(n) sowohl der sporadischen wie
auch der familiären ALS sind nur ungenügend
verstanden, wobei Excitotoxizität, erhöhter oxidativer Stress, Proteinaggregationen und verminderter axonaler Transport wichtige Hypothesen darstellen, die molekular untersucht werden.
Sirtuine sind NAD+-abhängige Deacetylasen, die
vielfältige Funktionen in der posttranslationalen
Regulation von Proteinen wahrnehmen. SIRT2
ist das einzige Sirtuin-Familienmitglied, das vor
allem im Cytosol lokalisiert ist. Hier deacetyliert
SIRT2 α-Tubulin und reguliert dadurch die Stabilität von Mikrotubuli.
Wir haben SIRT2 in einem Screen für Substrate Cyclin-abhängiger Kinasen (CDK) gefunden
und beobachtet, dass sowohl CDK2 wie auch
CDK5 SIRT2 an Serin 331 phosphorylieren und
dadurch die enzymatische Aktivität reduzieren.
Die Überexpression von SIRT2 in postmitotischen hippocampalen Neuronen reduziert das
Neuritenwachstum. Dieser Effekt wird durch die
CDK5-abhängige Phosphorylierung blockiert.
Dies legt eine neuronale postmitotische Funktion
für SIRT2 nahe, die durch CDK5 reguliert wird.
Störungen des CDK5-SIRT2 Signalweges sind
deshalb eine mögliche Ursache für Neuropathien
mit degenerativem Hintergrund.
Bei der weiteren Analyse der CDK5-abhängigen
Regulation von SIRT2 konnten wir eine zusätzliche Phosphorylierungsstelle in SIRT2 identifizieren. Diese wird downstream von CDK5 möglicherweise durch CDK16 phosphoryliert. Zudem
wird CDK5 durch GCN5 acetyliert und diese Acetylierung wird von SIRT2 antagonisiert. Dieses
sind Hinweise auf ein Zusammenspiel von SIRT2
und CDK5 und wir postulieren einen positiven
feedback loop zwischen SIRT2 und CDK5. In
Zukunft wollen wir die Bedeutung der Wechselwirkung dieser beiden Proteine in Stresssituation
und in der Neurodegeneration untersuchen.
Abb. 1: SIRT2-regulierbare CDK5-Acetylierung durch GCN5 an K33.
A) Co-Expression von GCN5 führt zur Acetylierung von CDK5 in HCT116-Zellen. Die Co-Expression von
CBP oder die Behandlung mit Deacetylase-Inhibitoren Trichostatin A (TSA) und Nicotinamid (NAM) zeigen
keinen Einfluss auf den Acetylierungsstatus von CDK5. B) Kartierung der Acetylierungsstelle von CDK5 an
Lysin 33. GCN5-Überexpression kann die CDK5-K33T-Mutante nicht mehr acetylieren. C) Die zusätzliche
Überexpression von SIRT2 antagonisiert die GCN5-vermittelte Acetylierung von CDK5. NAM-Behandlung
reduziert den SIRT2-Effekt.
57
2.3.
Projektförderung
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N1-4
Identifizierung und Charakterisierung von Genen für
Motoneuronerkrankungen
K. Zerres (Institut für Humangenetik)
J. Senderek (Institut für Humangenetik)
Die Fortschritte bei der Identifizierung von Krankheitsgenen haben in den vergangenen Jahren
wesentliche Einblicke in die Pathogenese von
Motoneuronerkrankungen ermöglicht. Hierdurch
erhalten die relativ seltenen monogen erblichen
Formen der Motoneuronerkrankungen auch
erhebliche Bedeutung für das Verständnis der
häufigeren sporadischen Formen. Ziel unseres
Teilprojekts ist der Nachweis krankheitsverursachender oder prädisponierender genetischer
Faktoren für Motoneuronerkrankungen. Hierzu
werden derzeit folgende Untersuchungen durchgeführt:
• Identifizierung des Gens für eine autosomalrezessiv erbliche syndromale Form der Motoneuronerkrankung mit kongenitaler Katarakt.
Inzwischen konnte in der Familie eine Mutation
im SYNE1-Gen nachgewiesen werden, die sehr
wahrscheinlich für das Krankheitsbild verantwortlich ist. Derzeit werden weitere Familien
mit passendem Phänotyp auf Mutationen im
SYNE1-Gen untersucht, um die Ergebnisse
zu validieren und zu erweitern. In der Literatur
wurden SYNE1-Mutationen interessanterweise
bereits bei anderen erblichen Krankheitsbildern
berichtet, bei denen sich die Erkrankung als
Kleinhirnatrophie bzw. Muskeldystrophie manifestierte.
• Mutationsanalyse von funktionalen Kandidatengenen, die in den anderen Teilprojekten
bearbeitet werden (TRKB (N1-1, Weis), GLT1
(N1-2, Beyer/Arnold), SIRT2 und PARP10 (N13, Lüscher)) bei familiären ALS-Fällen. In einer
Serie von 25 Indexpatienten aus ALS-Familien
konnten keine relevanten Sequenzveränderungen in den untersuchten Genen nachgewiesen werden. Gemeinsam mit N1-1 (Weis) waren
wir an der Beschreibung einer weiteren Familie
mit Mutation im VAPB-Gen beteiligt (Funke et
al., 2010).
• Aufklärung des genetischen Defekts bei Patienten mit hereditärer motorischer Neuropathie (HMN) mit prädominanter Beteiligung der
Handmuskeln (HMN V, Silver-Syndrom). Bei
einem Teil der Patienten konnten Mutationen
im GARS- und BSCL2-Gen nachgewiesen
werden. In weiteren Familien ohne bekannte
Genmutation werden derzeit im Rahmen einer
Kooperation (Frau Prof. Auer-Grumbach, Graz)
genomweite Kopplungsanalysen durchgeführt.
• Mutationsanalyse eines neuen Krankheitsgens
bei Patienten mit hereditärer motorischer Neuropathie (HMN). Wir waren im Rahmen einer Kooperation mit der Arbeitsgruppe von Frau Prof.
Auer-Grumbach (Graz) an der Identifizierung
von Mutationen des TRPV4-Gens bei Patienten
mit Motoneuronerkrankungen und peripheren
Neuropathien beteiligt (Auer-Grumbach et al.,
2010). Derzeit untersuchen wir weitere Familien
mit entsprechendem klinischem Phänotyp auf
Mutationen in diesem Gen.
entstanden sind
1. Rudnik-Schöneborn S, Vogelgesang S, Armbrust S, Graul-Neumann L, Fusch C, Zerres K.
Digital necroses and vascular thrombosis in
severe spinal muscular atrophy.Muscle Nerve.
58
2010 42:144-7.
2. Rudnik-Schöneborn S, Schaupp M, Lindner
A, Kress W, Schulze-Bahr E, Zumhagen S,
Elbracht M, Zerres K. Brugada-like cardiac
Projektförderung
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N1-4
2.3.
01.07.2008 - 30.06.2011
Personal:
1 TV-L 9 (I. Diepolder)
Sachmittel 2010:
12.000 €
disease in myotonic dystrophy type 2: report
of two unrelated patients. Eur J Neurol. 2010
May 18 [Epub ahead of print]
3. Auer-Grumbach M, Olschewski A, Papić L,
Kremer H, McEntagart ME, Uhrig S, Fischer
C, Fröhlich E, Bálint Z, Tang B, Strohmaier H,
Lochmüller H, Schlotter-Weigel B, Senderek
J, Krebs A, Dick KJ, Petty R, Longman C, Anderson NE, Padberg GW, Schelhaas HJ, van
Ravenswaaij-Arts CM, Pieber TR, Crosby AH,
Guelly C (2010) Alterations in the ankyrin do-
main of TRPV4 cause congenital distal SMA,
scapuloperoneal SMA and HMSN2C. Nat Genet 42:160-164
4. Funke AD, Esser M, Krüttgen A, Weis J, MitneNeto M, Lazar M, Nishimura AL, Sperfeld AD,
Trillenberg P, Senderek J, Krasnianski M, Zatz
M, Zierz S, Deschauer M (2010) The p.P56S
mutation in the VAPB gene is not due to a
single founder: the first European case. Clin
Genet 77:302-3
Senderek,
Zerres
Identification of genes for non-5q BMBF
geplant
spinal muscular atrophy
(Förderschwerpunkt
2012„Seltene Erkrankungen“) 2014
Antrag
eingereicht
Nachwuchsförderung
S. Amin
laufend
RWTH Aachen,
Medizin
Identifizierung des Gens für eine Form der Pontocerebellären Hypoplasie mit Spinaler Muskelatrophie
(PCH1) auf Chromosom 1
A. Bodsch
laufend
RWTH Aachen,
Medizin
Identifizierung des Gens für eine Form der Pontocerebellären Hypoplasie mit Spinaler Muskelatrophie
(PCH1) auf Chromosom 20
59
2.3.
Projektförderung
|
|
N2
Neurale Korrelate der interpersonalen Kommunikation und
ihrer Störungen
K. Konrad (LFG Klinische Neuropsychologie des Kindes- und Jugendalters/
Klinik für Kinder- und Jugendpsychiatrie und -psychotherapie)
W. Huber (LFG Neurolinguistik / Neurologische Klinik)
U. Habel (LFG Neuropsychologische Geschlechterforschung/
Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie)
Einfaches Modell der Ebenen von Kommunikation und Zugehörigkeit der Teilprojekte
Zielsetzung des Verbundprojekts N2 ist die Erforschung der funktionellen Architektur von interpersoneller Kommunikation im menschlichen Gehirn
mittels bildgebender Verfahren (fMRT, MEG).
Insbesondere wird der Frage nachgegangen, ob
ein supramodales Kernnetzwerk mit modalitätsspezifischen Teilsystemen interagiert. Neben der
Untersuchung von gesunden Probanden werden
auch Patienten mit Kommunikationsstörungen
bei psychiatrischen und neurologischen Erkrankungen in die Untersuchungen eingeschlossen.
Weiterhin werden der Einfluss von Kommunikation auf Empathie, die Regulationsfähigkeit des
emotionalen/motivationalen Systems bei Kindern
und die Lösung von Textaufgaben untersucht.
60
Ferner wird versucht, möglichst natürliche Interaktionssituationen zu simulieren.
Aktuell sind die Pilot- und Verhaltensstudien
in allen Teilprojekten abgeschlossen und die
fMRT-Studien mit gesunden Probandengruppen
implementiert, sowie größtenteils gemessen und
ausgewertet. Auch liegen in einigen Teilprojekten
erste fMRT-Ergebnisse aus Stichproben mit
psychiatrischen Patienten vor.
Im Projekt N2-1 wurde untersucht, inwieweit
sich ungünstige familiäre Kommunikationsmuster („expressed emotions“), die beispielsweise
mit einer hohen Kritik am Kind einhergehen, auf
die neuralen Korrelate in Belohnungssituationen
auswirken. Die Ergebnisse zeigen, dass das neu-
Projektförderung
|
|
N2
2.3.
01.07.2008 - 30.06.2011
Personal:
½ TV-L 13 (A. Pohl)
10.090 €
ronale Netzwerk für Belohnung bei Kindern aus
Familien mit ungünstigen Kommunikationsstrategien signifikant schwächer auf Belohnungsreize
anspricht. Die verringerte Modulierbarkeit des
Belohnungssystems ist unabhängig von der Art
der Belohnung (monetär, sozial-bekannt, sozialunbekannt). Die neuronalen Korrelate des Sprecherwechsels werden von den Mitarbeitern des
Projektes N2-2 derzeit mittels fMRT-Messungen
an gesunden Probanden untersucht. Hierfür
wurde in einer Pilotstudie die Standardisierung
biographischer Interviews durchgeführt, um eine
auf zeitlichen Parametern beruhende Trennung
von Redebeitrag und Rückmeldung zu etablieren. In diesem Jahr wurde im Projekt N2-3 eine
neue fMRT-Studie zur interaktiven verbalen und
emotionalen Kommunikation implementiert und
gemessen. Hierbei wurde eine Bedingung, in der
emotionale Prosodie interaktiv generiert wurde
mit einer reinen Imitationsbedingung verglichen.
Erste deskriptive Ergebnisse zeigen, dass in der
Interaktionsbedingung ein insgesamt breiteres
neuronales Netzwerk aktiviert wird. MEG Studien
zur Wahrnehmung und zur Imitation von Emotionen wurden in N2-4 durchgeführt. Die Stimuli
wurden entweder nur in der auditorischen oder
visuellen Modalität, oder in Kombination präsentiert. Vorläufige Resultate zeigen die Aktivierung
modalitätsspezifischer neuronaler Netwerke für
die Imitation von Emotionen. In N2-5 konnte in
neu angelegten Verhaltensstudien gezeigt werden, dass verschiedene Aspekte der Informationsstruktur von Textaufgaben einen signifikanten
Einfluss auf die Lösungsgeschwindigkeit und
die Genauigkeit der Lösungen haben. Die Messungen der fMRT-Untersuchungen zu dieser
neuen Studie sind abgeschlossen und werden
derzeit ausgewertet. Im Projekt N2-6 konnte nach
der abschließenden Analyse der Verhaltensdaten
mittels einer fMRT-Studie gezeigt werden, welche Kortexareale differentiell auf die Kommunikationskanäle Mimik, Prosodie und Inhalt der
Sprache reagieren. Es fand sich zum Beispiel
eine verminderte Aktivierung des inferioren Temporallappens bei neutralem Sprachinhalt. Dies
könnte ein Hinweis auf die Beteiligung dieses
Areals an der Verarbeitung emotionaler Semantik sein. Derzeit ist in diesem Teilprojekt auch die
fMRT-Untersuchung mit depressiven Patienten
abgeschlossen, an Schizophrenie erkrankte Patienten werden weiterhin erhoben.
Verbundübergreifend und in Kooperation mit dem
Humtec Natural Media-Projekt wurde im März
2010 das vom Exploratory Research Space geförderte Symposium „Communication, Technology and Brains“ abgehalten. Das anderthalbtägige
Symposium umfasste drei Vortragssitzungen
mit den Themenschwerpunkten ‚Rechenbetonte
Erforschung von Kommunikation’, ‚Zwischenmenschliche Interaktion und Bildgebung’ und
‚Gesten und Gehirn’, sowie eine Postersitzung
und eine moderierte Diskussionsrunde. Ziel war
es, neue Forschungsinitiativen zu generieren
und den Austausch zwischen den einzelnen Projekten des Verbunds zu stärken. Auch für 2011
ist eine Durchführung eines wissenschaftlichen
Symposiums geplant. Dieses wird von Humtec
Natural-Media in Kooperation mit unserem Verbund organisiert und findet am 08. und 09. April
statt.
61
2.3.
Projektförderung
|
|
N2-1
Neuronale Korrelate von “expressed emotions” in der MutterKind Interaktion
K. Konrad (LGF Klinische Neuropsychologie des Kindes- und Jugendalters,
Klinik für Psychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie des Kinder- und Jugendalters)
B. Herpertz-Dahlmann (Klinik für Psychiatrie, Psychosomatik und
Psychotherapie des Kinder- und Jugendalters)
Einleitung: Die Interaktion zwischen Eltern und
Kind ist die erste und wichtigste soziale Erfahrung
des Menschen und formt maßgeblich die Regulationsfähigkeit unseres emotional/motivationalen
Systems. Die familiäre Interaktion kann mit Hilfe
von Verhaltensdimensionen (z.B. Wärme, Kritik, emotionale Überbeteiligung) charakterisiert
werden, die man unter dem Begriff „expressed
emotions“ (EE) subsumiert. Empirische Studien
haben gezeigt, dass diese Faktoren mit dem Verlauf von psychiatrischen Erkrankungen bei Kindern und Jugendlichen assoziiert sind. Die neurobiologische Basis für diesen Zusammenhang
ist jedoch bislang weitestgehend ungeklärt. Insbesondere stellt sich die Frage, ob das familiäre
Klima sich auf die Entwicklung der funktionellen
Architektur des Belohungssystems auswirkt.
Methodik: Untersucht wurden 40 Kinder und
Jugendliche im Alter von 8 bis 12 Jahren aus
high- und low-EE-Familien. Alle Probanden und
deren Mütter wurden umfassend psychopathologisch diagnostiziert. Der EE-Status wurde mit
Hilfe eines standardisierten Verfahrens (Five-Minutes-Speech Sample) durch zwei unabhängige
Rater erfasst. Die Modulierbarkeit des motivationalen Systems wurde mit Hilfe eines Reward-
Paradigmas untersucht, bei dem der Einfluss von
sozialer Belohnung durch die Mutter, durch eine
fremde Person sowie der Einfluss von Geld auf
die Inhibitionsleistung erfasst wurde.
Ergebnisse: Obwohl sich Kinder aus H-EEFamilien nicht von Kindern aus L-EE in ihrer
Inhibitionsfähigkeit in der Baseline-Bedingung
unterschieden, zeigten sie eine verminderte Modulierbarkeit der Leistung durch Belohung. Auf
neuronaler Ebene zeigte sich eine Hypoaktivierung der Belohnungsareale im Mittelhirn (SN und
VTA) und im dorsalen Striatum (Putamen und N.
caudatus) bei Kindern aus H-EE-Familien.
Diskussion: Die vorliegenden Ergebnisse sprechen dafür, dass das familiäre Klima die Modulierbarkeit des Belohnungssystem bei Kindern
beeinflusst. Unabhängig von der Art der Belohnung (Geld, sozial-bekannt, sozial-unbekannt)
zeigten Kinder aus H-EE-Familien ein insgesamt
reduziertes Ansprechen auf Belohnungsreize im
Vergleich zu Kindern aus L-EE-Familien. D.h. zusammenfassend sprechen unsere Befunde dafür, dass Umweltvariablen, wie z.B. das familiäre
Klima die funktionelle Architektur des Gehirns,
insbesondere das emotional/motivationale System nachhaltig beeinflussen.
entstanden sind
1. Greimel E, Schulte-Rüther M, Kircher T,
Kamp-Becker I, Remschmidt H, Fink GR, Herpertz-Dahlmann B, Konrad K (2010) Neural
mechanisms of empathy in adolescents with
autism spectrum disorder and their fathers.
Neuroimage, 49, 1055-65 [IF 5.739]
62
2. Brieber S, Herpertz-Dahlmann B, Fink GR,
Kamp-Becker I, Remschmidt H, Konrad K
(2010) Coherent motion processing in autism
spectrum disorder (ASD): An fMRI study. Neuropsychologia 48:1644-1651 [IF 4.345]
3. Greimel E, Schulte-Rüther M, Kircher T, Fink
Projektförderung
|
|
N2-1
2.3.
01.07.2008-30.06.2011
Personal:
¾ TV-L 13 (E. Greimel)
¼ TV-L 13 (V. Pütz)
Sachmittel 2010:
900 €
GR, Piefke M, Herpertz-Dahlmann B & Konrad
K (2010) Development of neural correlates of
empathy from childhood to early adulthood: an
fMRI study in boys and adult men. J Neural
Transm, 117: 781-91 [IF 2.259]
4. Vloet TD, Marx I, Kahraman-Lanzerath B, Zepf
FD, Herpertz-Dahlmann B, Konrad K (2010)
Neurocognitive Performance in Children with
ADHD and OCD. J Abnorm Child Psychol 38:
961-9 [IF 2.966]
5. Greimel E, Schulte-Rüther M, Kamp-Becker I,
Remschmidt H, Herpertz-Dahlmann B & Konrad K (in press) Selbst- und Fremdbeurteilung
der Empathie bei Jugendlichen mit Autismus.
Zeitschrift für Kinder- und Jugendpsychiatrie
und –psychotherapie [IF 1.41]
6. Greimel E, Wanderer S, Rothenberger A, Herpertz-Dahlmann B, Konrad K & Roessner V
(in press) Attentional performance in children
and adolescents with tic disorder and co-occurring attention-deficit/hyperactivity disorder:
new insights from a 2x2 factorial design study.
J Abnorm Child Psychol. [IF 2.966]
Übersichtsartikel
1. Konrad K & Eickhoff S (2010) Is the ADHD
brain wired differently? A review on structural
and functional connectivity in Attention Deficit
Hyperactivity Disorder (ADHD). Human Brain
Mapping 31:904-16 [IF]
Buchbeiträge
1. Ellen Greimel (in press) Sozial-affektive Entwicklung im Jugendalter. In: Das Adoleszente
Gehirn (Eds: PJ Uhlhaas & K Konrad) Kohlhammer Verlag
2. Kerstin Konrad (in press) Strukturelle Hirnentwicklung in der Adoleszenz. In: Das Adoleszente Gehirn (Eds: PJ Uhlhaas & K Konrad).
Kohlhammer Verlag.
3. Beate Herpertz-Dahlmann (in press) Psychiatrische Erkrankungen der Adoleszenz. In:
Das Adoleszente Gehirn (Eds: PJ Uhlhaas &
K Konrad) Kohlhammer Verlag
Preise
1. Preis am 2. Tag der Medizinischen Forschung,
IZKF Aachen 2010
Konrad
Bilateral Collaborations
DFG
08/201007/2011
22.100 €
Konrad
Long-term Safety of MPH
EU
10/201009/2015
320.000 €
Konrad,
HerpertzDahlmann
Optimizing family-based youth
welfare interventions for child
maltreatment
BMBF
beantragt
HerpertzDahlmann,
Konrad
Understanding and Breaking the
Intergenerational Cycle of Abuse
(UBICA)
BMBF
beantragt
63
2.3.
Projektförderung
|
|
N2-1
Nachwuchsförderung
B. Morsbach
2010
Universität
Münster,
Fachbereich
Psychologie
Der Einfluss von Expressed Emotion auf die
psychische Gesundheit von Kindern und familienbezogene Merkmale
64
E. Greimel
2010
RWTH Aachen,
Medizin
An fMRI approach to dysfunctions in the neural
mechanisms of empathy in autism spectrum disorder
M. Böttcher
2010
RWTH Aachen,
Medizin
Erkennung und Imitation von Gesichtsausdrücken
bei Jugendlichen mit Autismus-Spektrumstörung
sowie bei gesunden Kindern und Jugendlichen im
Entwicklungsverlauf
V. Pütz
laufend
RWTH Aachen,
Medzin
Neuronal correlates of social pain in children in care
Projektförderung
|
|
N2-2
2.3.
01.07.2008 - 30.06.2011
Personal:
1 TV-L 13 (J. Klann)
2 SHK (A.Wegner, E.- M. Haber)
Sachmittel 2010:
1.600 €
Neurale Substrate des Sprecherwechsels und seiner
Störungen
W. Huber (Klinische Kognitionsforschung Neurolinguistik, Neurologische Klinik)
K. Konrad (Klinik für Kinder- und Jugendpsychiatrie und -psychotherapie)
K. Mathiak (Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie)
Untersucht werden die neuralen Substrate des
Sprecherwechsels (Turn-Taking) und seiner Störungen bei verschiedenen theoretisch wie klinisch
relevanten Syndromen. Dabei werden erstmals
Aktivierungen online während eines Gesprächs zwischen zwei Personen (inund außerhalb des Scanners) registriert (Versuchsaufbau: s. Abb1, linke
Seite). Es wird postuliert, dass dem Turn-Taking ein
Aktivierungsfocus im medialen Präfrontalhirn (Theory of Mind) und/oder im prämotorischen Cortex
von Hand und Sprache (Spiegelneuronensystem)
zugrunde liegen.
Abb. 1: Versuchsaufbau (oben); Häufigkeit und Dauer der Sprecheranteile zur Auslese von Turns und Rückmeldungen (unten)
65
2.3.
Projektförderung
|
|
N2-2
Durch eine Pilotstudie konnte die Methode des
biographischen Interviews im Kontrast mit dem
autobiographischen Monolog semi-standardisiert
werden. Dabei wurde sichergestellt, dass eine Interviewlänge von 10-15 Minuten ausreicht, um genügend Sprecherwechsel für eine Ereignis relatierte
Auswertung der fMRT-Daten zu elizitieren. Über
aufwändige psycholinguistische Untersuchungen
und linguistische Analysen war es möglich, eine
neue, rein auf zeitlichen Parametern beruhende
Methode zur Trennung von Redebeitrag (Turn) und
kurzer Rückmeldung (Backchanneling) zu etablieren. Die Abbildung (s. Abb. 1, rechte Seite) zeigt die
Anzahl der Redebeiträge (y-Achse) nach Sekunden
abgetragen (x-Achse). Als Schnittpunkt der Kurven
kasuistisch analysierter Turns einerseits und Rückmeldungen andererseits konnte der Zahlwert von
1,2 Sekunden ausgemacht werden (s. Abb. 1, rechte Seite). Dieser Wert gilt als kritischer Cut-off Wert
zur quantitativen Unterscheidung zwischen Turn
und Rückmeldung, da hier eine sehr geringe bzw.
kleinste Menge falscher Zuordnungen garantiert
ist. Dies entspricht den Ergebnissen einer neueren
computerlinguistischen Arbeit zur Spracherkennung
(Sajjanhar & Ward 2006; Technical Report UTEPCS-06-22, University of Texas). Derzeit werden die
Untersuchungen mit fMRT abgeschlossen und ausgewertet.
(E. Greimel)
entstanden sind
1. Klann J, Huber W (in press) Situationsmodell
und narrative Shifts: Voruntersuchungen zur
Diagnostik von sprachlichen und kognitiven
Verstehensproblemen bei hirngeschädigten
Patienten. Sprache Stimme Gehör [IF 0,172]
Buchbeiträge
1. Klann J (accepted) Psycholinguistik und Neurolinguistik der Gebärdensprachen. In Heßmann J, Eichmann, H. & Hansen M (eds.):
Handbuch der Gebärdensprache. Hamburg:
Signum.
Auszeichnungen
1. Klann J (12/2010) Senior Fellowship zum
Abhalten des Workshops „Klassifikation in
verschiedenen Modalitäten: Wie verarbeitet
das Gehirn medial differente Klassifikationssysteme?“ für Dozenten und Doktoranden des
Exzellenzclusters TOPOI an der HumboldtUniversität Berlin (Prof. Kammerzell)
2. Klann J (06/2010) EU-Einladung: Diskutantin zum Thema “Classification and the brain”
(EU-Cost-Action “Stability and Adaptation of
Classification Systems in a Cross-cultural Perspective (A31)”)
66
Binkofski
Through the looking glass:
Entwicklung und Erprobung einer
neuen Spiegeltherapie zur Rehabilitation bei Aphasie und Apraxie
DFG
in Vorbereitung
Mittelberg,
Huber, Klann,
Habel
The neural substrate of emotional
and linguistic mimic in German Sign
Language (Neurale Substrate
emotionaler und sprachlicher Mimik
in der Deutschen Gebärdensprache)
DFG (TP der
Forschergruppe
“Nonmanuals in
sign languages“)
Skizzen eingereicht
(07/2010)
Projektförderung
|
N2-2
2.3.
67
Jäger, Huber,
Willmes-von
Hinckeldey
AILB III: Vibelle-Info 2.0 und
Vibelle–elearning 2.0 (Aachener
Internet-Lernsoftware zur Berufsqualifizierung von Gehörlosen)
Bundesministerium für
Gesundheit
und soziale
Sicherung
05/200904/2012
875.200 €
Huber
Mechanismen der Hirnreorganisation
im sprachlichen Netzwerk - Modellbasierte Therapie: Verhaltensmodulation
des sprachlichen Netzwerkes
(Einzelprojekt 3)
BMBF/
01GW0662
02/200701/2010
1.116.497 €
Jäger, Huber,
Willmes-von
Hinckeldey
Ausbau Aachener InternetLernsoftware zur Berufsqualifizierung
von Gehörlosen (AILB II)
Bundesministerium für
Gesundheit
und soziale
Sicherung/
Va3-58330/173AILB II
05/200604/2009
875.200 €
Huber
Modellorientierte Behandlung von
DFG/ HU 292/10- 08/2006Wortproduktionsstörungen bei Aphasie 1
07/2008
Huber, Radach
Lesen bei Aphasie: Experimentelle
Untersuchungen zu Wortverarbeitung
und okulomotorischer Steuerung
|
63.470 €
DFG/ HU 292/9-1 03/200602/2009
194.100 €
Summe
3.124.467 €
Nachwuchsförderung
Diplomarbeiten & Bachelorarbeiten im Rahmen des Projektes
S. Gosewinkel
laufend
RWTH Aachen,
Lehr-und
Forschungslogopädie
Anbahnung des „Picture Exchange Communication
Systems (PECS)“ bei einem vierjährigen Jungen mit
Dandy-Walker-Syndrom
A. Leszczenski
2010
RWTH Aachen,
Lehr-und
Der Einsatz Gebärden-unterstützter Kommunikation
(GuK) zur Anbahnung des Spracherwerbs bei einem
21/2-jährigen Late talker
M. Beckers
laufend
Faculteit
Logopedie,
Hogeschool Zuyd,
Heerlen
Die Kommunikation von Pflegepersonal in
Nordrhein-Westfalen mit Menschen mit Aphasie in
der akuten Phase: Evaluation von Gruppendaten
(B. Sc.)
A. Daniels
2010
Faculteit
Logopedie,
Hogeschool Zuyd,
Heerlen
Die Kommunikation von Pflegepersonal in
Nordrhein-Westfalen mit Menschen mit Aphasie in
der akuten Phase: Entwicklung und Durchführung
eines Seminars (B. Sc.)
2.3.
Projektförderung
|
|
N2-2
E. Meyer
2010
RWTH Aachen,
Lehr-und
Modell geleitete Aphasietherapie nach Modak
(B. Sc.)
C. Grebe
2010
RWTH Aachen,
Lehr-und
Therapie von phonologischen Störungen bei
Aphasie (B. Sc.)
E.-M. Haber
laufend
RWTH Aachen,
Lehr-und
Untersuchungen zum Benenntraining bei Aphasie
mit und ohne motorische Hilfe (Dipl.)
J. Walbergs
laufend
RWTH Aachen,
Lehr-und
Einfluss von Musikalität auf die Aphasierückbildung
(Dipl.)
A.-J. Pockett
laufend
RWTH Aachen,
Lehr-und
Narrative Shifts: Ein Vergleich zwischen Bild- und
Textrezeption im Finnischen und Deutschen.
68
J. Klann
2010
Universität
zu Köln,
Allgemeine
Sprachwissenschaft
Die Struktur der Deutschen Gebärdensprache
I. Thorun-Rogge
laufend
RWTH Aachen,
Medizin
FMRT-Untersuchung zur Aktivierung des Spiegelneuronensystems in der aphasischen Reorganisation nach Benenntherapie mit motorischen Hilfen
J. Goldhorn
laufend
RWTH Aachen,
Medizin
FMRT-Untersuchung zur Aktivierung des Spiegelneuronensystems in gesunden Probanden;
Medizinische Fakultät, RWTH Aachen
Projektförderung
|
|
N2-3
2.3.
01.07.2008-30.06.2011
Personal:
½ TV-L 13 (G. Isman)
½ TV-L 13 (M. Klasen)
Sachmittel 2010:
780 €
Neurale Korrelate von sprachbegleitender Gestik im interpersonellen Dialog
K. Mathiak (Klinik für Psychiatrie, Psychotherapie und Psychosomatik)
Ziele dieses Projektes sind a) ein besseres Verständnis der Integration von Sprache und Gestik
auf neuronaler Ebene und b) als konzeptuelle
Erweiterung die Untersuchung der neuronalen
Korrelate interpersoneller Kommunikation. Von
besonderem Interesse sind hierbei die Aktivierungsmuster während eines interaktiven Dialoges.
Die bisherigen Resultate des Projektes zeigen
spezifische neuronale Grundlagen der Integration von Sprache und Gestik auf. Bemerkenswert
ist hierbei, dass Gestik großen Einfluss auf die
kortikale Aktivierung in sprachverarbeitenden
Arealen hat, was Einblicke in die Prozesse supramodaler semantischer Integration gestattet.
Im weiterführenden Interaktionsparadigma liegt
der Focus auf der Interaktivität der Sprache in
der dyadischen Kommunikation mit dem Ziel,
den Beitrag der oben diskutierten Cortexareale
zur aktiven Teilnahme an einem Dialog besser zu
verstehen. Hierzu wurden bereits Daten von 20
Probanden erhoben.
Die vorläufige Auswertung eines Pilotprobanden
zeigt die Aktivitätsmuster während zweier verschiedener Bedingungen verbaler Kommunikation. Im Besonderen wurden linkshemispärische
auditorische sowie primär rechtshemisphärische
präfrontale Aktivität nachgewiesen. Die interaktive
Generierung (Abbildung rechts) aktivierte verglichen mit der Imitationsbedingung (Abbildung
links) zusätzlich zu den klassischen Spracharealen ein ausgedehntes Netzwerk einschließlich
des rechten Gyrus frontalis inferior. Diese Korrelate stimmen mit neurobiologischen Modellen für
die Sprach- und Prosodiewahrnehmung sowie
deren Produktion überein und gewähren einen
Einblick in kommunikationsspezifische Aktivierungsmuster in diesen Arealen.
Abb. 1: Aktivierungsmuster während Imitation (links) und während interaktiver Generierung (rechts) emotionaler Prosodie (Pilotdaten)
69
2.3.
Projektförderung
|
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N2-3
entstanden sind
1. Sachs O, Weis S, Zellagui N, Sass K, Huber
W, Zvyagintsev M, Mathiak K, Kircher T (2010)
How different types of conceptual relations
modulate brain activation during semantic
priming. Journal of Cognitive Neuroscience,
doi:10.1162/jocn.2010.21483 [IF 5.382]
2. Thönnessen H, Boers F, Dammers J, Chen
YH, Norra C, Mathiak K (2010) Early sensory
encoding of affective prosody: Neuromagnetic
tomography of emotional category changes.
NeuroImage 50:250-259 [IF:5,74]
3. Zvyagintsev M, Klasen M, Mathiak KA, Weber
R, Edgar JC, Mathiak K (2010) Real-time noise
cancellation for speech acquired in interactive
fMRI studies. Journal of Magnetic Resonance
Imaging 32:705-713 [IF: 2.77]
70
Frühe Verarbeitung emotionaler
Prosodie bei Depression und
serotonerge Modulation der Mismatch
Negativity: Kombinierte funktionelle
Bildgebung mit MEG und fMRT
Ma2631-4/1,
DFG
Weber,
Mathiak
Neural Correlates of Message
Effectiveness, Message Sensation
Value, and Argument Strength in
Anti-Marijuana Public
National Science 2008Foundation
2009
20.000 €
Ravaja,
Mathiak
“FUGA: Fun of Gaming”
European Union, 2006FP6
2009
2.000.000 €
Mathiak
„Virtual social interactions reflect
emotional-cognitive interactions and
their modulation by quetiapine“
AstraZeneca
89.800 €
20102013
273.600 €
Mathiak,
Thönneßen
20062010
Projektförderung
|
|
N2-4
2.3.
01.07.2008 - 30.06.2011
Personal:
1 TV-L 13 (V. Markov)
Sachmittel 2010:
4.600 €
Die dynamischen Eigenschaften des SpiegelneuronenSystems während sozialer Interaktion
K. Mathiak (Klinik für Psychiatrie, Psychotherapie und Psychosomatik)
Ziel des Projektes ist die Darstellung der neuralen
achten. Nach Präsentation der Gesichter wurde
Korrelate des Spiegelneuronen-Systems (MNS)
eine Beurteilung via Knopfdruck abgegeben, wie
während sozialer Interaktion. Es wurde in zwei
positiv bzw. wie negativ die präsentierten Stimuli
Studien mit Magnetenzephalographie (MEG) aus
empfunden wurden. Die Muskelbewegungen im
demselben Projekt festgestellt, dass die WahrGesicht wurden mit Hilfe einer Gesichts-Elektronehmung und Exekution von Handlungen zu
myographie (EMG) aufgezeichnet.
Überschneidungen neuraler Repräsentationen
Die vorläufigen Ergebnisse zeigen Unterschiede
führen. Ziel der momentanen fMRI-Studie ist es,
in der Gehirnaktivierung bezüglich unterschieddiese neuralen Korrelate mit höherer räumlicher
licher Kommunikationsmodi in der Bedingung
Auflösung zu erfassen. Emotionale GesichtsausAusführung von Mimik mit sozialer Relevanz. Didrücke eines Senders rufen schnelle, unwillentese Unterschiede korrelierten nicht mit den elekliche und verdeckte Gesichtsreaktionen im Emptromyographischen Signalen. Nach Abschluss
fänger hervor, die mit der emotionalen Valenz des
der fMRT-Messungen erfolgt die Integration der
gesendeten Gesichtsausdrucks übereinstimmen.
Ergebnisse mit den MEG-Daten.
Dieser Mechanismus ist von großer Bedeutung
für empathische Vorgänge und wird dem MNS
zugeordnet. Manche psychische Erkrankungen gehen mit
atypischen emotionalen Gesichtsreaktionen während einer
sozialen Interaktion einher, das
mit einer Störung des MNS in
Verbindung gebracht wird. Folgende Fragestellungen sind zu
untersuchen: 1. Welche neurale
Netzwerke sind bei der Interaktion zwischen Beobachtung
und Ausführung von Mimik mit
sozialer Relevanz involviert?
und 2. Korrelieren neurale und
elektromyographische (EMG)
Signale?
Gesichtausdrücke mit unterschiedlichen emotionalen (freudige, wütende und neutrale)
Valenzen und Kommunikationsmodi (auditiv, visuell und audiovisuell) wurden präsentiert.
Während der Präsentation der
Stimuli wurden die Probanden Abb. 1:
aufgefordert den Gesichtsaus- Gehirnaktivierung bezüglich unterschiedlicher Kommunikationsmodi in der Bedingung Ausdruck zu imitieren oder zu beob- führung von Mimik mit sozialer Relevanz.
71
2.3.
Projektförderung
|
|
N2-4
entstanden sind
1. Chen YH, Edgar JC, Holroyd T, Dammers J,
Thönnessen H, Roberts TP, Mathiak K (2010)
Neuromagnetic oscillations to emotional face
and prosody. European Journal of Neuroscience 31:1818-1827 [IF:4.68]
2. Thönnessen H, Boers F, Dammers J, Chen
YH, Norra C, Mathiak K (2010) Early sensory
encoding of affective prosody: Neuromagnetic
tomography of emotional category changes.
NeuroImage 50:250-259 [IF:5,74]
W, Zvyagintsev M, Mathiak K, Kircher TTJ
(2010) Conceptual relations modulate brain
activation during semantic priming. Journal of
Cognitive Neuroscience, (Epub ahead of print)
[IF:5,38]
4. Zvyagintsev M, Klasen M, Mathiak KA, Weber
R, Edgar JC, Mathiak K (2010) Real-time noise
cancellation for speech acquired in interactive
fMRI studies. Journal of Magnetic Resonance
Imaging 32:705-713 [IF: 2.77]
5. Mathiak K, Ackermann H, Rapp A, Mathiak KA,
Shergill S, Riecker A, Kircher TTJ. Neuromagnetic oscillations and hemodynamic correlates
of P50 suppression in schizophrenia. Psychiatry Research: Neuroimaging, accepted [3.435]
Mathiak,
Thönneßen
Frühe Verarbeitung emotionaler
Prosodie bei Depression und
serotonerge Modulation der Mismatch
Negativity: Kombinierte funktionelle
Bildgebung mit MEG und fMRT
DFG
20102013
273.600 €
Mathiak
Virtual social interactions reflect
emotional-cognitive interactions and
their modulation by quetiapine
AstraZeneca
20062010
89.800€
Nachwuchsförderung
Y-H. Chen
72
2010,
summa
cum
laude
RWTH Aachen,
Medizin
Die zeitliche Dynamik der Insula-Aktivität bei der
Verarbeitung freudiger und ekelerfüllter Gesichtsausdrücke: Eine Magnetoenzephalographie Studie
Projektförderung
|
N2-5
2.3.
73
|
01.07.2008 - 30.06.2011
Personal
1 TV-L 13 (D. Rath, F. Domahs)
Sachmittel 2010:
410 €
Die Verarbeitung sprachlicher und nichtsprachlicher
Schlüsselreize in Textaufgaben
K. Willmes-von Hinckeldey (Lehr- und Forschungsgebiet Neuropsychologie/Neurologie)
Ziele
In diesem Teilprojekt wird der Einfluss von Informationsstruktur, Gestik und Prosodie auf die
kognitive Verarbeitung mathematischer Textaufgaben überprüft. Verhaltensstudien konnten bisher zeigen, dass mit Hilfe dieser Schlüsselreize
mentale Modelle aktiviert werden, die ein besseres und schnelleres Verarbeiten ermöglichen.
Die zugrunde liegenden Prozesse im Gehirn sind
bisher jedoch weitgehend unerforscht.
Ergebnisse 2010
Verhaltensexperiment
Zunächst wurde in einem Verhaltensexperiment
untersucht, welchen Einfluss unterschiedliche
Faktoren der Informationsstruktur mathematischer Textaufgaben auf das Lösen durch gesunde Rezipienten (n = 33) ausüben. Dazu haben wir
die Position der Frage (voran- vs. nachgestellt),
die Klammerung der beiden ersten oder letzten
Positionen und die Verwendung verbaler cues
wie „mehr als“ oder „weniger als“ variiert.
Die Verhaltensdaten zeigen sowohl für Reaktionszeiten als auch für Anzahl Richtiger einen
deutlichen Vorteil für das Lösen von Aufgaben mit
vorangestellter Frage im Vergleich zu Aufgaben
mit nachgestellter Frage (1194.9 ms vs. 2092.3
ms, p < .001; 94% vs. 85%, p < .01; siehe Abbildung 1).
Weiterhin können Textaufgaben, in denen das
Geld der beiden ersten Personen addiert werden
muss, schneller und korrekter gelöst werden als
Probleme, in denen das Geld der beiden letzten Personen aufsummiert wird (1285.3 ms vs.
2001.9 ms, p < .001; 93% vs. 85%, p < .001).
Quantifikatoren wie „mehr als“ oder „weniger als“
Abb. 1: Mittlere Reaktionszeiten (in ms) für richtig beantwortete Aufgaben (n = 33); vorangestellte (in blau)
vs. nachgestellte Frage (in rot), „structure 1 + 2“ = Klammerung der beiden ersten Personen vs. „structure
2 + 3“ = Klammerung der beiden letzten Personen; „mehr als“ ( ) vs. „weniger als“ (■).
2.3.
Projektförderung
|
|
N2-5
scheinen hingegen keinen Einfluss auf das Lösen
der Probleme zu haben (1603.21 vs. 1684.00, n.
s.; 89% vs. 90%, n. s.).
fMRT-Experiment
Im Anschluss an das Verhaltensexperiment wurden gesunde Kontrollprobanden beim Lösen derselben Aufgaben im fMRT untersucht (n = 19).
Diese Daten werden jedoch derzeit noch ausgewertet. Wir erwarten vor allem Effekte für die
Position der Frage, da die Verhaltensdaten hier
darauf schließen lassen, dass unterschiedliche
Lösungsstrategien angewendet werden. So kann
bei Voranstellung der Frage schon zu Beginn ein
Modell erstellt werden, in das die numerische Information im Anschluss eingefügt wird, was einfacher ist als die numerische und die strukturelle
Information im Kurzzeitgedächtnis zu halten und
das Modell erst zum Ende aufzubauen, wenn die
Frage nachgestellt ist.
Ziele für 2011
In weiteren fMRT-Analysen wird der Einfluss der
Gestik und prosodischer Cues zur Externalisierung von numerischer Information und damit zur
Unterstützung heuristischer Prozesse bei gesunden Personen zu untersuchen sein.
Nachwuchsförderung
H. Becker
74
laufend
RWTH Aachen,
Lehr- und
Der Einfluss der Informationsstruktur auf die
Verarbeitung von Textaufgaben bei Patienten mit
Frontalhirnschädigung
Projektförderung
|
|
N2-6
2.3.
01.07.2008 - 30.06.2011
Personal:
½ TV-L 13 (D. Schneider),
½ TV-L 13 (C. Schirk), ½ SHK (J. Albers)
Sachmittel 2010:
1.800 €
Zerebrale Korrelate der Verarbeitung emotionaler Mimik in
sozialen Situationen als Auslöser von Empathie
U. Habel (Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie)
Ziel des Projektes ist die Erforschung behavioraler, physiologischer und zerebraler Korrelate
einer experimentell hergestellten Gesprächssituation. Dabei wird der spezifische Einfluss
von Sprachinhalt, Mimik und Prosodie mit Hilfe
dynamischen Stimulusmaterials in den Emotionskategorien Freude, Trauer, Angst und Ekel
untersucht. Neben einer kongruent emotionalen
und einer kongruent neutralen Bedingung dienen
4 weitere Vergleichsbedingungen zur Differenzkontrastierung von verbalen, nonverbalen und
paraverbalen Informationskanälen.
Nach Validierung des Stimulusmaterials (96 Videosequenzen / n=28) erfolgte die Pilotstudie auf
Verhaltensebene mit zusätzlicher Erhebung physiologischer Daten (EDA und HR) bei Patienten
mit Depression (n=29) und Schizophrenie (n=15)
sowie gesunden Kontrollprobanden (n=38). Es
konnte gezeigt werden, dass die Erkennung
einer Emotion sowie die gefühlte Reaktion am
höchsten ist wenn alle Kommunikationskanäle
kongruent emotional (Inhalt, Mimik, Prosodie)
dargeboten werden. Bei inkongruenter Darbietung sinkt die Erkennungsleistung und fällt am
stärksten ab sobald die Mimik oder der Satzinhalt
neutral gehalten wird. Dieser Effekt war nicht nur
in der gesunden Kontrollgruppe, sondern auch
bei beiden Patientengruppen vorhanden. Die
Ergebnisse bei Gesunden sowie die differentielle
Wirkung der Stimulus Kategorien bei Patienten
mit Depression befinden sich in Veröffentlichung.
Kanal neutral gehalten wurde, beziehen, zeigen
deutliche Aktivierungen der jeweiligen Verarbeitungsmodalität emotionaler Mimik, Prosodie,
oder Sprachverarbeitung. So zeigt emotionale
Mimik vor allem Aktivierungen in bilateralen superior temporalen Regionen auf, in exrastriatalen
Bereichen, sowie auf subkortikaler Ebene in den
Basalganglien und angrenzenden parahippocampalen Gebieten. Für emotionale Prosodie
weisen die Ergebnisse bilaterale Aktivierung des
Heschlschen Gyrus (superior temporal, medial)
auf, sowie die Aktivierung der Basalganglien.
Emotionaler Sprachinhalt aktiviert vor allem linkshemisphärisch lokalisierte ventrale sowie dorsale
Sprachverarbeitungswege.
Die Erhebung von Daten für die fMRI Studie wurde im Jahr 2009 begonnen und für die gesunde
Kontrollgruppe (N=29), sowie für die Patientengruppe mit Depression (N=24) abgeschlossen.
Die Analyse der gesunden Kontrollprobanden
(siehe Abb.) zeigt eine Verarbeitung des Stimulusmaterials abhängig von der emotionalen Beteiligung der Kommunikationskanäle: Kontraste,
die sich auf den Vergleich der natürlichen emotionalen Bedingung mit einer, in der jeweils ein
75
2.3.
Projektförderung
|
|
N2-6
Die im Kernspintomographen erhobenen Verhaltensdaten stützen die Ergebnisse der reinen
Verhaltensstudie.
Der aktuelle Stand des Projekts ist die Veröffentlichung der fMRT Daten der gesunden und
depressiven Stichprobe, sowie die Vervollständigung und Analyse der Patientengruppe mit
Schizophrenie für die Verhaltens- und die fMRT
Studie.
entstanden sind
1. Habel U, Chechko N, Pauly K, Koch K, Backes
V, Seiferth N, Shah NJ, Stöcker T, Schneider
F, Kellermann T. Neural correlates of emotion
recognition in schizophrenia. Schizophrenia
Research 2010; 122:113-123
2. Derntl B, Habel U, Schneider F. Funktionelle
Magnetresonanztomographie in der Psychiatrie und Psychotherapie. Nervenarzt 2010; 81:
16-23
3. Derntl B, Finkelmeyer A, Eickhoff S, Kellermann T, Falkenberg DI, Schneider F, Habel
U. Multidimensional assessment of empathic
abilities: Neural correlates and gender differences. Psychoneuroendocinology 2010;
35: 67-82
Jäger, Jarke,
Schneider,
Habel, Willmes,
Koch, Huber
Natural Media and Engineering:
RWTH Project
10/08Emotion-Cognition Interactions and House “Human
09/11
their Modification
Technology”
(HumTec)-Exzellenz
Initiative des Bundes
und der Länder
Koch, Habel,
Phillipp,
Schneider
Common coding in the perception
and the execution of socially relevant actions
300.000 €
DFG
76
BMBF: Looking
01/08behind the mirror:
12/10
Neuro-cognitive
mechanisms of
social actions and
their dysfunctions in
schizophrenia
FKZ 01GW0751
179.000 €
Projektförderung
Habel,
Hoffmeister
Gender in leadership: effects on
moral reasoning and gender
stereotyped self-concept (GiL)
|
N2-6
2.3.
77
Pathfinder Project- 2009Exzellenz Initiative 2010
des Bundes und der
Länder
DFG, ZUK 32/1
|
70.000 €
Nachwuchsförderung
A. Bartsch
2010
Maastricht
University,
Faculty of
Psychology and
Neuroscience
Are depressive patients less empathic than the
normal population – The role of communication
modality on emotion recognition and affective
responses in human dyadic interactions
C. Schirk
2010
Universität
zu Köln
Empathie: Erfassung, Operationalisierung und
neuronale Korrelate
U. Habel
Klinik für Psychiatrie,
Psychotherapie
und Psychosomatik
– UKA
Ruf auf eine W32009
Professur für
NeuropsychologischGeschlechterforschung,
primo loco
W3
angenommen
2.3.
Projektförderung
|
|
N3
Neuronale Korrelate des multimodalen semantischen Priming
bei Gesunden und Patienten mit Panikstörung
S. Gauggel (Medizinische Psychologie und Medizinische Soziologie)
T. Kircher (Psychiatrie und Psychotherapie, Phillips-Universität Marburg)
W. Huber (Neurolinguistik/ Neurologie)
Emotionen beeinflussen unser Leben auf verschiedenste Art und Weisen. Modelltheoretisch
sind Emotionen wie in einem semantischen
Netzwerk miteinander verbunden, wobei stimmungskongruente Informationen einen Verarbeitungsvorteil gegenüber stimmungsinkongruenten
Informationen aufweisen (Bower, 1981). Des
Weiteren sind positive und negative Informationen unterschiedlich organisiert und mit dem
klassischen semantischen Netzwerk verbunden.
Auf Basis dieser Verbindungen kommt es bei Er-
krankungen wie Depression oder Panikstörung
zu spezifischen Defiziten im Bereich der semantischen Verarbeitung bzw. im Assoziationsverhalten (z.B. zeigen depressive Patienten eine
erhöhte Zuwendung zu negativen Informationen
[„Negativity Bias“] und Panikpatienten „verbinden“ harmlose Ereignisse mit katastrophalen
Ergebnissen). Ziel des Projektes ist es, die neuronalen Korrelate emotionaler und semantischer
Assoziationen mittels semantischem Priming
bei Gesunden und Patienten zu untersuchen.
Abb. 1: Neuronale Korrelate der semantischen Verarbeitung bei Depression und gesunden Kontrollen (Links A-C). Gruppenunterschiede der emotionalen Verarbeitung bei Depression und gesunden Kontrollen (Rechts A-B)
78
Projektförderung
|
|
N3
2.3.
01.07.2008 - 30.06.2011
Personal:
1 TV-L 13 (K. Saß)
Sachmittel 2010:
1.966 €
Mit Hilfe einer lexikalischen Entscheidungsaufgabe (nicht-emotionales Paradigma) wurden im
Rahmen einer ersten Studie bisher 16 gesunde
Probanden untersucht, sowie in einer zweiten
Studie 19 depressive Patienten und 19 demographisch angepasste gesunde Kontrollen. Folgende Bedingungen wurden im 3T-Kernspintomographen präsentiert: positiv/ negativ/ neutral
verbundene bzw. unverbundene Wortpaare und
eine Pseudowort-Bedingung. Die Resultate der
ersten Studie an Gesunden zeigte, dass Emotionen einen Einfluss auf die semantische Verarbeitung haben: Während positive und neutrale
Informationen ein gemeinsames semantisches
Netzwerk teilen, scheinen negative Informationen zusätzliche kompensatorische Mechanismen zu induzieren. Die neuronalen Korrelate
spiegeln ein weit verteiltes Netzwerk wider, welches hauptsächlich Aufmerksamkeits-, Gedächtnis- und Emotionsverbundene Areale in medial
fronto-parietalen Regionen aktiviert. Positive
und negative Informationen weisen des Weiteren
eine Unterscheidung in den anterioren (positiv)
und posterioren (negativ) Regionen des medial
frontalen Kortex auf, wobei negative Information
zu höheren kognitiven Anforderungen führen. In
der zweiten Studie zeigte sich, dass emotionale
Information bei Depression zu einer Hyperak-
tivierung des dorsolateral präfrontalen Cortex
(DLPFC) für positive Emotionen führen, was auf
höhere kognitive Anforderungen bei der Verarbeitung hinweist. Zusätzlich zeigte sich ein Zusammenhang zwischen aktueller Stimmung und den
neuronalen Primingeffekten, d.h. auf neuronaler
Ebene kam es zu einer Modulation der Signalveränderung, je mehr oder weniger positiv bzw.
negativ die Stimmung war. Im Gruppenvergleich
zeigte sich, dass auf neuronaler Ebene Patienten
einen höheren negativen Primingeffekte in der
Amygdala und einen höheren positiven Primingeffekte im DLPFC aufweisen, was die emotionalen Beeinträchtigungen und den „Negativity
Bias“ bei Depression untermauert. Insgesamt
scheint somit die semantische Verarbeitung bei
Depression erhalten zu sein, wird jedoch stark
von emotionalen Informationen beeinflusst. Stimmungskongruente Informationen führen dabei
zu einem „automatischen“ Aufmerksamkeitsshift
auf emotionale Informationen - auch wenn der
aktuelle Fokus nicht-emotional ist. Die Stimmung
korrelierte darüber hinaus mit verringerten Primingeffekten für positive und erhöhten Primingeffekten für negative Stimuli bei Depression, d.h.
Emotionen werden stimmungskongruent verarbeitet mit einem Vorteil für negative Information
in Depression.
entstanden sind
1. Sass K, Habel U, Huber W, Sachs O, Gauggel
S, Kircher T (in press) The influence of emotional associations on the neural correlates of
semantic priming. Human Brain Mapping. doi:
10.1002/hbm.21241 [IF 6.256]
2. Sass K, Heim S, Sachs O, Theede K, Krach S,
Mühlhaus J, Kircher T (in press) Why the leash
constrains the dog: Investigating the impact of
semantic associations and distractor modality
on sentence production. Acta Neurobiologiae
Experimentalis 70, 435-453 [IF 1.337]
W, Zvyagintsev M, Mathiak K, Kircher T (2010)
How different types of conceptual relations
modulate brain activation during semantic
priming. Journal of Cognitive Neuroscience,
doi:10.1162/jocn.2010.21483 [IF 5.382]
Preise
1. 12.2009: Posterpreis, „1. Tag der Medizinischen Forschung“, RWTH Aachen University, Aachen, Germany
79
2.3.
Projektförderung
|
|
N3
Nachwuchsförderung
S. Oetken
laufend
RWTH Aachen,
Medizin
Shared intentions and gestures: the neurodevelopmental effects in mentalizing network
F. Kintzel
laufend
RWTH Aachen,
Medizin
The influence of semantic categories on single word
production in schizophrenia and healthy controls
K. Fetz
laufend
RWTH Aachen,
Medizin
Emotional verbal fluency in psychiatric patients
and healthy controls
J. Mühlhaus
80
laufend
RWTH Aachen,
Medizin
Neural correlates of the impact of semantic
associations on sentence production
2.3.
81
BERICHTE ZU LAUFENDEN PROJEKTEN
E1 | Tacke | 01.07.2008 - 30.06.2011
Akute Organschädigungen
S. 84
E1-1 | Lüdde | 01.07.2008 - 30.06.2011
Molekulare Mechanismen der hepatischen Ischämie/Reperfusionsschädigung
S. 85
E1-2 | Ostendorf | 01.07.2008 - 30.06.2011
Mechanismen der entzündlichen Podozytenschädigung
S. 87
E1-3 | Uhlig | 01.07.2008 - 30.06.2011
Pathomechanismen der Spätphase des Akuten Lungenversagens
S. 88
E1-4 | Wasmuth | 01.07.2008 - 30.06.2011
Die Bedeutung des „scavenger“ Chemokinrezeptors D6 für die akute Organschädigung
der Leber
S. 90
E2 | Tenbrock | 01.07.2008 - 30.06.2011
Relevance of CREM a in the T-cell pathophysiology of SLE
S. 92
E3 | Möller | 01.07.2009 - 30.06.2011
Akute glomeruläre Läsionen im Glomerulus der Niere
S. 94
E4 | Streetz | 01.07.2009 - 30.06.2011
Charakterisierung von Mechanismen der HGF/c-Met-abhängigen Zytoprotektion in
Hepatozyten während der Leberentwicklung und im Modell der experimentellen
Steatohepatitis
S. 95
E5 | Wasmuth | 01.07.2009 - 30.06.2011
Die funktionelle Bedeutung des Chemokins RANTES und seiner Rezeptoren für
Fettlebererkrankungen und Adipositas
S. 97
Entzündung und Folgen
2010 hat das IZKF Aachen im Schwerpunkt Entzündung und Folgen
acht Projekte mit insgesamt 487.165 Euro gefördert.
2.4.
Projektförderung
|
Entzündungen und Folgen
|
E1
01.07.2008 - 30.06.2011
119.000 €
Akute Organschädigungen
F. Tacke (Medizinische Klinik III)
M. Möller (Medizinische Klinik II)
Akute Organschädigungen, meist ausgelöst durch
entzündliche, ischämische, toxische oder traumatische Mechanismen, sind aufgrund der hohen akuten Mortalität und möglichen chronischen
Langzeitorganschäden von überragender klinischer und volkswirtschaftlicher Bedeutung. Im
Verbundvorhaben E1 haben sich Arbeitsgruppen
mit exzellenter Kompetenz für die „Modellorgane“
Lunge, Leber und Niere zusammengefunden, um
in einem interdisziplinären Konsortium gemeinsam organübergreifend relevante Schädigungsmechanismen in vivo zu untersuchen.
Im Fokus des Verbundes (vgl. Abb.) stehen die
Etablierung innovativer Schädigungsmodelle in
transgenen Mäusen zur Untersuchung der Regulation der humoralen (Chemokine, Zytokine,
Sauerstoffradikale) und der immunologischen
Antwort (Zellinfiltration, Makrophagenaktivierung)
sowie resultierender Reaktionen intrinsischer
Organzellen auf Schädigungen (z.B. Nekrose,
84
Apoptose, oxidativer Stress). 2009 wurde das
Quereinsteiger-Projekt von PD Dr. Möller (S.
94) zusätzlich in den Verbund integriert. In enger Kooperation der beteiligten Gruppen werden
gemeinsam Methoden, molekulare tools, MausModelle und Ideen genutzt. Der Verbund versteht
sich als Weiterentwicklung der im Rahmen des
SFB 542 geschaffenen Ressourcen und möchte
durch die enge Verzahnung eine kritische Masse
neuer Modellsysteme entwickeln, die interdisziplinär genutzt werden können. Der Verbund hat
Projekte und Kooperationen initiiert, die als Nukleus für den Vorantrag für eine SFB-Neugründung zum Schwerpunkt „Entzündung“ in Nachfolge des spätestens 2011 auslaufenden SFB 542
sowohl inhaltlich als auch methodisch nützlich
waren. Die Ergebnisse und Fortschritte der Einzelprojekte (Drittmitteleinwerbungen, Publikationen, betreute Diplom- und Doktorarbeiten) sind
bei den entsprechenden Projekten aufgelistet.
Projektförderung
|
|
E1-1
2.4.
01.07.2008 - 30.06.2011
Personal:
½ TV-L 13 (J.Janssen)
Sachmittel 2010:
28.900 €
Molekulare Mechanismen der hepatischen Ischämie/
Reperfusionsschädigung
T. Lüdde (Medizinische Klinik III)
C. Trautwein (Medizinische Klinik III)
In dem vorliegenden Projekt sollen molekulare
Mechanismen der hepatischen Ischämie-Reperfusionsschädigung untersucht werden. Grundlage waren dabei Ergebnisse, dass die NF-kappaB
aktivierende Kinase-Untereinheit NEMO eine
Rolle in diesem Prozess spielt, aber die molekularen Mechanismen dieser Funktion bisher unbekannt waren. In unseren Arbeiten konnten wir
zeigen, dass in der I/R-Schädigung ein Caspase8-unabhängiger Zelltod auftritt, der a.e. einer
programmierten Nekorse entspricht und nicht wie
bisher geglaubt primär apoptotisch abläuft (siehe
vorheriger Bericht).
In der Förderperiode 2010 haben wir diesen Signalweg genauer untersucht und konnten zeigen,
dass die Rolle von NEMO in der programmierten
Nekrose abhängig ist vom Molekül TAK1. Überraschenderweise zeigten Mäuse mit einer Deletion
von TAK1 eine spontane Nekrose von Hepatozy-
ten, welche morphologisch identisch zum hepatischen Ischämie-Reperfusionsschaden ist (Abb
1). In weiteren genetischen und molekularen
Untersuchungen konnten wir aufzeigen, dass
NEMO in Abhängigkeit der Aktivität von TAK1
nicht nur - wie bisher vermutet - die NF-kappaB-Aktivierung und damit die zelluläre Apoptose
kontrolliert, sondern zusätzlich einen bisher unbekannten Signalweg reguliert, der unabhängig von
NF-kappaB die programmierte zelluläre Nekrose
und Hepatokarzinogenese beeinflusst. Diese
Ergebnisse konnten in der zurückliegenden Förderperiode in der Zeitschrift Cancer Cell (IF 25,2)
publiziert werden. In der ausstehenden Zeit des
Antrages sowie in einem Folgeantrag sollen die
Zielmoleküle von NEMO in dem TAK1-KnockoutModell auf molekularer sowie genetischer Ebene
weiter charakterisiert werden.
Abb. 1.: Histologische Analyse von 6 Wochen alten murinen WT, TAK1LPC-KO und
NEMO/TAK1LPC-KO Lebern. Nekrotische Areale sind durch Pfeile gekennzeichnet.
entstanden sind
1. Bettermann K,Vucur M, Haybaeck, Koppe C,
Janssen J, Heymann F, Weber A, Weiskirchen
R, Liedtke C, Gassler N, Müller M, de Vos
R, Wolf MJ, Boege Y, Seleznik G, Zeller N,
Erny D, Fuchs T, Zoller S, Cairo S, Buendia
M-A, Prinz M, Akira S, Tacke F, Heikenwalder
85
2.4.
Projektförderung
|
|
E1-1
M, Trautwein C and Luedde T (2010) TAK1
controls a NEMO-dependent, but NF-kappaB
independent pathway to liver cancer. Cancer
Cell 17(5):481-96 [IF 25,2]
Buchbeiträge
1. Luedde T*, Trautwein C. 2010. Chapter 13:
NF-κB.In: Signaling Pathways in Liver Diseases, pp. 201 – 214. ed. JF Dufour, PA Clavien. 2nd edition. Heidelberg: Springer-Verlag.
*Corresponding Author
Übersichtsartikel
1. Luedde T, Schwabe RF. NF-κB in the liver—
linking injury, fibrosis and hepatocellular carcinoma. Nature Reviews Gastroenterology &
Hepatology 2011. In press [IF 4.52]
2. Vucur M, /… and Luedde T. Mouse models of
hepatocarcinogenesis: What can we learn for
the prevention of human hepatocellular carcinoma? Oncotarget 2010; 1: 373 – 378
Preise
1. 2010: Auszeichnung für die beste grundlagenwissenschaftliche Studie beim Jahreskongress
der Europäischen Lebervereinigung (EASL) in
Wien/Österreich
2. 2010: Auszeichnung als „Rising Star“ der Europäischen Gesellschaft für Gastroenterologie
(ASNEMGE)
3. 2010: Friedrich-Wilhelm-Preis der RWTH
Aachen
T. Lüdde
The role of inflammatory signaling
pathways in acute and chronic liver
diesease and liver cancer
ERC Starting
grant 208237
09/2008- bewilligt
08/2013 1.600.356 €
Nachwuchsförderung
K. Bettermann
laufend RWTH Aachen,
Naturwissenschaft
The role of TAK1 in liver cancer
J. Janssen
Naturwissenschaft
Molekulare Mechanismen der hepatischen Ischämie/
Reperfusionsschädigung
T. Lüdde
86
2010
RWTH Aachen,
Medizin
Untersuchungen zur Rolle inflammatorischer
Signalwege in Erkrankungsmodellen der leber
Projektförderung
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|
E1-2
2.4.
01.07.2008 - 30.06.2011
Personal:
½ TV-L 10 (G. Dietzel), ½ TV-L 10
(N. Bataille), ¼ TV-L 8 (C. Gianussis)
Sachmittel 2010:
28.300 €
T. Ostendorf (Medizinische Klinik II)
J. Floege (Medizinische Klinik II)
Die meisten Nierenerkrankungen beginnen im
Glomerulus. Podozyten können nur sehr begrenzt
nach Schäden adaptieren und stellen die glomeruläre „Achillesferse“ dar. Sowohl der Versuch der
Zellteilung (mit Verlust der Zellen in den Urin) als
auch Nekrose/Apoptose tragen zur Podozytopenie
bei, die als zentraler Mechanismus der Glomerulosklerose gilt. Zur Rolle von podozytären Caspasen
bzw. deren NFκB-Weg existieren in vivo keine Daten, obwohl Caspase-8 und NFκB von Podozyten
exprimiert werden. Eine Podozyten-spezifische
Deletion von Caspase-8 sollte vor einer Apoptose
schützen, während das Fehlen von NEMO eine
TNF-induzierte Apoptose begünstigen sollte.
In diesem Projekt wurden bereits transgene Mäuse mit einer Podozyten-spezifischen Deletion von
Caspase-8- bzw. Nemo- generiert. Beide Mausstämme (Nemo-/- und Caspase 8-/-) sind lebensfähig, fertil und bis zu einem Alter von 30 Wochen
makroskopisch nicht von Wildtyp-Geschwistertieren zu unterscheiden. Glomeruli wurden aus den
Nieren der Tiere mit Hilfe einer in vivo-DynabeadPerfusionstechnik aufgereinigt und anschließend
glomeruläre RNA sowie glomeruläre Proteinlysate
isoliert. Mittels spezifischer RT-PCR konnte anschließend die erfolgreiche Rekombination und
somit die Deletion von Exon 2 des Nemo-Genes
bzw. Exon 3/4 des Caspase-8-Genes durch die
Cre-Rekombinase in den Glomeruli der Nemo-/-bzw. Caspase-8-/--Mäuse nachgewiesen werden.
Zum Nachweis eines spontanen renalen Phänotyps werden die Nieren unbehandelter Nemo-/-und Caspase 8-/--Mäuse im Alter von 15, 20 und
30 Wochen charakterisiert. Bislang konnte in histologischen PAS-Übersichtsfärbungen kein Unterschied zwischen Wildtyp- und den jeweiligen Podozyten-spezifischen knockout-Tieren festgestellt
werden. Eine eingehendere Charakterisierung
erfolgt hier durch quantitative immunhistologische
Untersuchungen. Zur Analyse der Rolle von Caspase-8 und NEMO für das podozytäre Überleben
liegt der Schwerpunkt derzeit auf dem Mausmo-
dell der nephrotoxischen Nephritis (anti-GBM-Nephritis). In zwei weiteren Podozyten-Schädigungsmodellen, der Adriamycin-Nephritis und dem
Neuraminidase-Modell sind noch zusätzliche Dosisfindungsstudien erforderlich. In der anti-GBMNephritis konnten wir jetzt Gewebe von n=18
Cre-positiven- und n=20 Cre-negativen Caspase8-/--Tieren asservieren, sowie von n=4 Cre-positiven und n=10 Cre-negativen Nemo-/--Mäusen, die
derzeit ausgewertet werden. Erste Auswertungen
zur Nierenfunktion zeigten überraschende Daten:
Die Proteinurie am Tag 7 nach Krankheitsinduktion war sowohl in den Cre-positiven Nemo- als
auch in den Cre-positiven Caspase 8- defizienten
Mäusen gegenüber den jeweiligen Cre-negativen
Wildtypen deutlich und signifikant reduziert. Es
werden dazu aktuell (immun)histologisch die Zahl
der glomerulären Halbmonde („Crescents“) sowie
der tubulointerstitielle Schaden, Fibrinogen, die
Zahl der Podozyten (WT1-positive Zellen), Podozytenaktivierung (Desmin), renale infiltrierende
Monozyten/Makrophagen (Ly6G, ERHR3), T-Zellen (CD3), Proliferation (PCNA) und Apoptose
(Gesamt-Caspase 3 und 8, aktivierte Caspase 3,
Caspase 3,7,8-Assay in glomerulären Lysaten)
am Tag 14 nach Krankheitsinduktion quantifiziert.
Der podozytäre Schaden (abgeflachte Fußfortsätze), die Dicke der glomerulären Basalmembranen
und Autophagosomen werden zudem jetzt elektronenmikroskopisch in Kollaboration mit dem Institut
für Pathologie, RWTH Aachen (Zusammenarbeit
mit Dr. Bornemann) quantifiziert. Zur Identifikation beteiligter Schadensmechanismen werden
unsere Versuche durch in vitro-Untersuchungen
ergänzt: Die Schädigung kultivierter Podozyten
durch Puromycin führte zur Überexpression von
NEMO-Transkripten sowie zu einer Suppression der Caspase-8 mRNA. Gegenwärtig werden
konditional immortalisierte Podozyten mit NEMObzw. Caspase-8-spezifischen siRNAs transfiziert
und nach Puromycin-Aktivierung auf Apoptose
und Autophagosomen untersucht.
87
2.4.
Projektförderung
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E1-3
Pathomechanismen der Spätphase des Akuten
Lungenversagens
S. Uhlig (Institut für Pharmakologie und Toxikologie)
Untersuchungen zur Pathogenese des Akuten
Lungenversagens (ARDS) haben sich bisher vor
allem auf die hyperinflammatorische Frühphase
innerhalb der ersten 24 Stunden fokussiert. Im
vorliegenden Projekt suchen wir nach den Mechanismen, die für die Entwicklung des ARDS als
Teil eines Multiorganversagens 7 Tage nach dem
initialen septischen Insult verantwortlich sind.
Dazu verwenden wird das Modell der Zymosaninduzierten generalisierten Entzündungsreaktion.
In diesem Modell kommt es nach Injektion von Zymosan zu einer akuten Entzündungsreaktion an
Tag 1-3, einer Erholung der überlebenden Tiere
zwischen Tag 3-7 und einem sich progredient
entwickelnden Multiorganversagen incl. Akutem
Lungenversagen zwischen Tag 7-14. Die klinisch
wichtige Frage, wieso es unter bestimmten Umständen (z.B. Endotoxinämie) nach der Frühphase zur endgültigen Erholung und in dem anderen
Fall (Zymosan) zur Ausbildung einer Spätphase
mit Lungen- und Multiorganversagen kommt, ist
bisher ungeklärt. Wir untersuchen daher die Faktoren, die für die Progredienz im Zymosanmodell
verantwortlich sind.
Neben histologischen und funktionellen Erhebungen (Organversagen, Lungenfunktionen Vitalparameter) sollte mit einem Genarray die Frage
geklärt werden, wie es zu dem unterschiedlichen
Entzündungsverlauf während einer Lipopolysaccharid (LPS)- und Zymosan-Sepsis kommt, um
Abb. 1: Differentielle Genexpression 14 Tage nach i.p. Gabe von Zymosan oder Lipopolysaccharid (LPS). Gezeigt sind die
Ergebnisse von 29 Genarrays nach 3 (D3), 7 (D7) oder 14 (D14) Tagen. Nach 14 Tagen war das Genexpressionsprofil der
LPS-behandelten Tiere kaum von den Kontrollen zu unterscheiden. Die Zymosan-behandelten Tiere zeigten dagegen ein ganz
charakteristisches Profil mit einer Vielzahl von hochregulierten Genen.
88
Projektförderung
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E1-3
2.4.
01.07.2008 - 30.06.2011
Personal:
½ TVL 13 (J. Gao, bis Juli 2010)
Sachmittel 2010:
23.900 €
Kandidatengene zu identifizieren, die die Spätphase (>7d) regulieren.
Die verwendeten Dosen von LPS (35 mg/kg) und
Zymosan (400 mg/kg gelöst in Paraffinöl) führten
in C57/BL6-Mäusen zu einer vergleichbaren Mortalität (35-40%) in den ersten drei Tagen. Zymosan führte zu einem Lungenschaden, der nach
14 Tagen durch verdickte Septen, erhöhte Zellularität und alveoläre Ödeme gekennzeichnet war.
Vergleichende Untersuchungen mit LPS zeigten
zwar eine ähnliche Mortalität, aber im Gegensatz
zu den Zymosan-behandelten Mäusen zeigten
die überlebenden, mit LPS-behandelten Tiere
nach 14 Tagen weitestgehend normale Lungen.
Ein zur Klärung der Unterschiede im Verlauf dieser pathologischen Veränderungen durchgeführter Genarray verglich das Expressionsprofil von
Kontrolle vs LPS vs Zymosan zu unterschiedlichen Zeitpunkten. Dabei haben wir viele signifikante Unterschiede in der Genexpression ab Tag
7 gefunden (Abb. 1). Viele der aktivierten Gene
(>1000) gehören zum inflammatorischen Kreis
und zeigten einen hochsignifikanten Anstieg der
Expression, dabei werden besonders IFN- - abhängige Gene verstärkt exprimiert. Gegenwärtig
untersuchen wir die Bedeutung der identifizierten
Gene für den progredienten Verlauf im Zymosanmodell.
Zusammengefaßt stellen wir fest, daß sich das
Zymosanmodell zur Untersuchung der Spätphase des ARDS eignet. Die von uns identifizierten
Kandidatengene erlauben eine Reihe neuer Hypothesen zur Genese der Spätphase.
geplant DFG Einzelantrag in 2011
Nachwuchsförderung
Frau Jie Gao arbeitete bis zum Juli 2010 als Doktorandin auf diesem Projekt
89
2.4.
Projektförderung
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E1-4
Die Bedeutung des „scavenger“ Chemokinrezeptors D6 für
die akute Organschädigung der Leber
H. E. Wasmuth (Medizinische Klinik III)
F. Tacke (Medizinische Klinik III)
Ziel des Projekts ist die Charakterisierung von
Scavenger Rezeptoren bei akuten inflammatorischen Krankheitsbildern der Leber. Hierzu hatten wir Mäuse mit einer Deletion von D6, einem
Chemokin Scavenger Rezeptor für das Projekt
zur Verfügung. In diesen Tieren konnten wir in
der Tat eine vermehrte Infiltration der Leber durch
Immunzellen und in der Folge einen vermehrten
Leberschaden detektieren (Berres et al. Biol
Chem 2009). Diese Ergebnisse konnten erstmals
die funktionelle Bedeutung eines Chemokin Scavenger Rezeptors im Tiermodell eine akuten Leberschädigung zeigen und bestätigten weiterhin
unsere genetischen Ergebnisse zur Bedeutung
dieses Rezeptors bei Patienten mit Hepatitis C
induzierter Leberschädigung (Wiederholt et al.
Hum Immunol 2008). Im Laufe des Projekts wurde die Rolle des Rezeptors wie beantragt noch
in weiteren Modellen einer chemischen Leberschädigung untersucht, jedoch zeigte sich hier
erstaunlicherweise keine wesentliche Bedeutung
von D6, so dass dessen Einfluss sehr kontextund modelspezifisch zu sein scheint.
Zur weiteren Untersuchung des Prinzips von
Chemokinscavenging untersuchten wir aktuell
noch einen funktionellen Poylmorphismus in
einem weiteren Scavenger Rezeptor, dem Duffy
Antigen Receptor of Chemokines (DARC). An
diesen Rezeptor binden analog zu D6 verschiedene Chemokine, für die eine wichtige Rolle in
der Leberschädigung bekannt ist. Im Rahmen
der zunehmenden Leberschädigung waren diese
Chemokine (z.B. CCL2) tatsächlich in erhöhten
Konzentrationen im Serum der Patienten nachweisbar, jedoch war der Anstieg unabhängig von
einem funktionellen Polymorphismus im DARC
Gen (Lettow et al. 2010). Auch dieser Scavenger
Rezeptor scheint daher nur eine geringe Bedeutung im Rahmen der Leberschädigung durch
Chemokine zu spielen.
entstanden sind
1. Lettow I, Berres ML, Schmitz P, Müller T, Berg
T, Neumann UP, Trautwein C, Wasmuth HE
(2010) A Duffy antigen receptor for chemokines (DARC) polymorphism which determines
pro-fibrotic chemokine serum concentrations is
not directly associated with severity of hepatitis
C infection. Hum Immunol, 72: 273-7 [IF 2.55]
90
Übersichtsartikel
1. Weber SN, Wasmuth HE (2010) Liver fibrosis:
from animal models to mapping of human risk
variants. Best Pract Res Clin Gastroenterol
24:635-646 [IF 2.48]
Projektförderung
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E1-4
2.4.
01.07.2008 - 30.06.2011
Personal:
½ TV-L 13 (M. Moreno Zaldivar)
Sachmittel 2010:
23.900 €
H.E. Wasmuth
Thrombozytäre Chemokine bei akuter
biliärer Entzündung
DFG
eingereicht
285.000 €
Nachwuchsförderung
I. Lettow
laufend
RWTH Aachen,
Medizin
Bedeutung eines funktionellen DARC Polymorphismus bei Patienten mit Hepatitis C Infektion
91
2.4.
Projektförderung
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E2
Relevance of CREM a in the T-cell pathophysiology of SLE
K. Tenbrock (Klinik für Kinder- und Jugendmedizin)
Interleukin 17 producing T cells represent a distinct
group of T cells serving different functions in antimicrobial defense and autoimmunity. Systemic lupus erythematosus (SLE) is the prototype autoimmune disease in which T cells produce decreased
amounts of IL-2 but increased amounts of IL-17.
Overexpression of the cAMP response element
modulator CREMα in human SLE T cells may represent a possible link for this antithetic interleukin
production.
In order to understand how CREM influences the
immune response in SLE as a part of this IZKF
project we are currently:
1. identifying binding sites of CREM by ChIP on
Chip analysis,
2. crossing the CREM -/- mouse into the mrl/lpr lupus strain to restore IL-2 production and investigate the disease activity of these mice and
3. characterizing 2 transgenic mice, one with a
constitutive overexpression of CREMα in T cells under control of the CD2 promoter and one
with a constitutive overexpression of CREMα in
all hematopoietic cells under control of the vav
promoter.
Regarding part 1 we are currently collecting samples of patients with SLE in collaboration with Medizinische Klinik II, Prof. Floege. Interestingly, not
only T cells but also antigen-presenting cells of
patients with SLE show a strongly enhanced production of CREM.
Regarding part 2 the animals are currently investigated by Dr. Thomas Rauen, Medizinische Klinik II
in a collaboration project, the animals show striking
differences in germinal center architecture and
production of autoantibodies.
Regarding part 3 both animals have been bred.
The vav-CREM animals have been generated recently and show signs of enhanced inflammation
in animal models of contact dermatitis and experimental colitis. The CD2 animals overexpressing
CREMα in T cells are characterized by enhanced
IL-17 and IL-21 production (manuscript submitted).
Furthermore we bred the mice into a fas-/- strain.
These mice show a severe amplification of lymphoproliferation and splenomegaly with a massive
expansion of pathogenic CD4-CD8- double negative T cells.
entstanden sind
Preise
1. Forschungspreis der Gesellschaft für Kinder
und Jugendrheumatologie, Jahrestagung
92
Hamburg 2010:
Overexpression of CREM alpha accelerates
lymphoproliferation in a mouse model of SLE.
Projektförderung
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E2
2.4.
01.07.2008 - 30.06.2011
Personal:
1 TV-L 8 (K. Maschke-Neuss)
Sachmittel 2010:
15.000 €
DFG
Regulation of the immune response
by CREM
TE 339 4/3
10/200810-2011
292.650 €
Nachwuchsförderung
K. Ohl
laufend
RWTH Aachen,
Biologie
Relevanz von CREM für die Regulation von CD4
CD25 Foxp3 positiven Zellen
93
2.4.
Projektförderung
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E3
01.07.2009 - 30.06.2011
Personal:
½ TV-L 13 (E.-M. Sicking)
Sachmittel 2010:
14.000 € (integriert in den Verbund E1)
Akute glomeruläre Läsionen im Glomerulus der Niere
M. Möller (Medizinische Klinik II)
In unseren bisherigen Arbeiten des hier geförderten IZKF Projekts konnten wir zeigen, dass parietale Epithelzellen im Glomerulus der Niere eine
zentrale Rolle bei der Entstehung pathologischer
Proliferate im Rahmen einer Glomerulonephritis
spielen (Smeets et al., JASN, 2009). Im ersten
Jahr konnte bereits bewiesen werden, dass im
Rahmen rapid progressive Glomerulonephritis
(RPGN) Parietalzellen an der Bildung der zellulären Halbmonde beteiligt sind.
Um die funktionelle Bedeutung dieser Zellen
genauer untersuchen zu können, wurde nun ein
transgenes System zu induzierbaren Ablation von
Parietalzellen entwickelt. Diese 4-fach transgene
Maus exprimiert induzierbar nach Cre-Rekombination parietalzell-spezifisch Diphtherietoxin, so
dass die Zielzellen absterben (Abb. A). So haben
wir ein Modell erfolgreich entwickelt, mit dem die
Folgen einer selektiven Parietalzellablation untersucht werden können. Zunächst wurden die
Auswirkungen des Parietalzellverlustes auf die
gesunde Niere mittels histologischer und elektronenmikroskopischer Techniken untersucht.
U.a. wurde eine Proliferation von Parietalzellen in
Glomeruli, mit einer inkompletten Ablation beobachtet (B). Aktuell wird unser transgenes Mausmodell mit einem murinen Krankheitsmodell für
die FSGS kombiniert, um zu sehen ob sich der
Parietalzellverlust positiv auf die Entwicklung der
Glomerulusschädigung auswirkt. Das würde die
Bedeutung der Parietalzelle als therapeutisches
target beweisen.
Abb. 1:TEM (A) Transgen induzierte Nekrose spezifisch der Parietalzellen (Pfeile). (B) Regneration durch
Parietalzellproliferation: die gesunde Parietalzelle (PA) wächst über nekrotische Parietalzellen (PZ). In beiden Abbildungen sieht man intakte Podozyten (P). E: Erythrozyt, BK: Bowman’sche Kapsel
Nachwuchsförderung
E.-M. Sicking
94
laufend
RWTH Aachen,
Medizin
Die Bedeutung der parietalen Progenitorzellen im
renalen Glomerulus
Projektförderung
|
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E4
2.4.
01.07.2009 - 30.06.2011
Personal:
1 TV-L 13 (A. Giebeler)
Sachmittel 2010:
26.600 €
Charakterisierung von Mechanismen der HGF/c-Metabhängigen Zytoprotektion in Hepatozyten während der
Leberentwicklung und im Modell der experimentellen
Steatohepatitis
K. Streetz (Medizinische Klinik III)
HGF/c-Met and IL-6/gp130 mediate hepatic cytoprotection. In our earlier work Gp130 and c-Met/
gp130 deficient mice displayed increased lethality
due to severe bacteraemia during the early phase after bile duct ligation (BDL), while c-Met∆hepa
and wildtype mice showed normal survival. BDL
was performed in conditional hepatocyte specific
(∆hepa) c-Met, gp130 and c-Met/gp130 knockout mice (Cre-loxP system). Animals and primary
hepatocytes were stimulated with LPS and target
genes were analysed. After BDL c-Met/gp130∆hepa
mice showed >10-fold more bacterial colonies in
liver lysates compared to wildtype controls. To
explain our findings we studied the regulation
of antibacterial signalling in these animals. We
found a specific regulation of the LPS-binding
protein (LBP, gp130 dependent) and its coreceptor CD14 (c-Met dependent). A more detailed
analysis of the TLR4 pathway displayed impaired
MyD88 activation regulated by gp130. Furthermore, downstream signalling kinases of the TLR4
pathway such as Irak4 and the adaptor molecule
Traf6 showed significantly decreased expression
as evidenced by real time PCR and western blot
analysis. Additionally, p38MAPK, JNK and STAT3
activation where impaired in gp130∆hepa and cMet∆hepa mice. In contrast, TNF-α dependent NFκB activation is enhanced in animals with deleted
c-Met and/or gp130 signalling.
During the antibacterial response hepatocytes
and recruited neutrophils produce and secrete
antimicrobial peptides. Interestingly the cathelicidin-related antimicrobial peptide (Cramp) displayed increased hepatic activation in our model.
This correlated with the strength of the bacterial
infection and was associated with TNF- activation. Our results were further confirmed after
LPS stimulation of primary hepatocytes derived
from c-Met∆hepa, gp130∆hepa and c-Met/gp130∆hepa
animals. Gp130 and c-Met-dependent pathways
play an essential role in controlling the antibacterial response in hepatocytes. They differentially
regulate pathogen recognition (LBP, CD14) and
95
2.4.
Projektförderung
|
|
E4
are involved in the induction of the innate immune response via TLR4 pathway. Deletion of both
receptors results a downregulation of the acute
phase response and an impaired antibacterial
response triggering severe hepatic cholestasis
and sepsis.
PD Dr. K. Streetz,
PD Dr. L.
Brandenburg
Die Kontrolle und Modulation des
Inflammasomkomplexes in der Leber
durch HGF/c-Met
DFG
geplant
Nachwuchsförderung
A. Giebeler
96
2010
RWTH Aachen,
Biologie
HGF/c-Met and IL-6/gp130 mediated signalling
pathways in a model of acute and chronic cholestatic
liver injury in mice
Projektförderung
|
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E5
2.4.
01.07.2009 - 30.06.2011
Personal:
1 TV-L13 (H. Sahin)
Sachmittel 2010:
23.000 €
Die funktionelle Bedeutung des Chemokins RANTES und
seiner Rezeptoren für Fettlebererkrankungen und Adipositas
H. E. Wasmuth (Medizinische Klinik III)
Das Ziel des vorliegenden Projekts ist die Charakterisierung der funktionellen Bedeutung des
pro-inflammatorischen Chemokins Ccl5 (Rantes)
in murinen Modellen der Fettleberhepatitis und
die Evaluation von Ccl5-antagonistischen Strategien zur Verbesserung der Leberschädigung. Wir
konnten bisher ein Fettlebermodell (Fütterung
mit einer Methionin und Cholin-defizienten Diät)
in Ccl5-knockout Mäusen charakterisieren. Hierbei zeigte ich in Ccl5-/- Tieren ein deutlich verminderter fibrotischer Leberschaden und auch eine
etwas verminderte Einlagerung von Triglyceriden
in die Leber im Vergleich zu den Wildtyptieren.
Diese Ergebnisse in den Ccl5-/- Tieren konnten
wir auch durch Anwendung eines Antagonisten
gegen Ccl5 bestätigen. Hierzu wurde den Tieren
über 8 Wochen täglich Met-CCL5, ein kompetitiver Antagonist, injiziert. Im Vergleich zu den
mit PBS behandelten Tieren war auch hier ein
deutlich verminderter Leberschaden nachweisbar. Dies war sowohl hinsichtlich der Fibrose in
der Leber, aber auch in Bezug auf die Infiltration
durch Immunzellen und die entzündliche Aktivität nachweisbar. Zusammenfassend konnten wir
in diesem Modell somit erstmals die funktionelle
Rolle von Ccl5 in einem murinen Modell der Fettleberhepatitis nachweisen. Diese Ergebnisse
haben wesentlich zu unserer Publikation der
Rolle dieses Chemokins bei Lebererkrankungen
im Journal of Clinical Investigation beigetragen.
Wir werden im weiteren Verlauf des Projekt nun
noch die Rolle von Ccl5 in einem weiteren Modell
überprüfen, welches im Gegensatz zur MCD Diät
auch mit einer Gewichtszunahme der Tiere verbunden ist, und daher das human Krankheitsbild
der Fettleber noch besser widerspiegelt.
entstanden sind
1. Berres ML, Koenen RR, Rueland A, Zaldivar
MM, Heinrichs D, Sahin H, Schmitz P, Streetz
KL, Berg T, Gassler N, Weiskirchen R, Proudfoot A, Weber C, Trautwein C, Wasmuth HE
(2010) Antagonism of the chemokine Ccl5
ameliorates experimental liver fibrosis in mice.
J Clin Invest 120: 4129-4140 [IF 15,387]
Übersichtsartikel
1. Sahin H, Trautwein C, Wasmuth HE (2010)
Functional roles of chemokines in liver disease models. Nat Rev Gastroenterol Hepatol
7: 682-690 [IF 4.5]
2. Wasmuth HE, Tacke F, Trautwein C (2010)
Chemokines in liver inflammation and fibrosis.
Sem Liver Dis 30: 215-225 [IF 5.17]
97
2.4.
Projektförderung
|
|
E5
H.E. Wasmuth
Funktionelle Bedeutung der inter- Else Kröneragierenden Chemokine CCL5 und Fresenius-Stiftung
CXCL4 bei Fettlebererkrankungen
eingereicht
Nachwuchsförderung
A. Rüland
98
laufend
RWTH Aachen,
Medizinische
Fakultät
Bedeutung von Ccl5 für Leberfibrose
234.000 €
2.4.
99
NACHWUCHSGRUPPEN
Thumann
Regeneration okulärer Zellverbände durch biohybride Implantate und Modulation der
extrazellulären Matrix
S. 103
Ludwig
Vaskuläre Pharmakologie:
Rolle der Metalloproteinasen ADAM10 und ADAM17 bei Entzündungsprozessen
S. 107
NACHWUCHSWISSENSCHAFTLER
100
Sanati, Vijayan
S. 113
Hoss
S. 114
Kanzler
S. 115
Li
S. 116
Nazari
S. 118
Subramanian
S. 120
Clemens
S. 122
Schock
S. 124
Otten
S. 125
Ehedego
S. 126
Kraaz
S. 127
R O TA N T E N
S. 128
D I P L O M A R B E I T E N , D I S S E R TAT I O N E N ,
H A B I L I TAT I O N E N
S. 130
NACHWUCHSFÖRDERUNG
Von der Doktorarbeit bis zur Gruppenleitung
2010 hat das IZKF Aachen mit insgesamt 1.018.573 Euro zwölf Nachwuchswissenschaftlerinnen und -wissenschaftler gefördert, zwei
Rotationen ermöglicht und zwei Nachwuchsgruppen finanziert. Es
wurden zehn Diplomarbeiten, neun Dissertationen und vier Habilitationen abgeschlossen. Darüber hinaus wurde im Berichtszeitraum an 41 Dissertationen, zehn Diplomarbeiten und einer Habilitation gearbeitet.
101
3.1.
Nachwuchsförderung
|
Nachwuchsgruppen
NACHWUCHSFÖRDERUNG
Nachwuchsgruppen
Mit den Nachwuchsgruppen bietet das IZKF Aachen eine äußerst
attraktive Fördermöglichkeit für ambitionierte Wissenschaftler mit hervorragenden Leistungen: Die Nachwuchsgruppen werden einem Institut
oder einer Klinik zugeordnet und können dort selbständig arbeiten. Die
Gruppenleiter sind im Wesentlichen von ihren klinischen Verpflichtungen
befreit und können sich somit der Forschung widmen.
In der aktuellen Förderphase werden zwei Nachwuchsgruppen gefördert.
Die Gruppenleiter verfügen über eine erstklassige wissenschaftliche Qualifikation, Erfahrung im Drittmittelerwerb und wurden im Rahmen eines
Auswahlsymposiums unter Beteiligung des externen wissenschaftlichen
Beirates durch den IZKF-Vorstand ausgewählt.
Nach einer Laufzeit von drei Jahren hat der externe Beirat die beiden
Gruppen im Herbst 2008 einstimmig positiv evaluiert, so dass die Förderung jeweils um weitere drei Jahre bis ins erste Quartal 2012 verlängert
wurde.
102
Nachwuchsförderung
|
Nachwuchsgruppen
| Thumann
3.1.
01.03.2006 - 15.10.2012
Personal:
1 TV-L 13 (S. Johnen), 1 TV-L 13 (M. Stöcker),
½ TV-L 13 (A. Salz), 1 TV-L 9 (C. Stickelmann)
Sachmittel 2010:
30.000 €
Regeneration okulärer Zellverbände durch biohybride
Implantate und Modulation der extrazellulären Matrix
G. Thumann (Augenklinik)
AP 1: Konstruktion alternativer Plasmide
Klonierung von Transposon Plasmiden für
die stabile Transfektion von primären Zellen
Die zirkulären und linearisierten PEDF Plasmide
pMS-N-PEDF-H-IV und pMS-L-EGFP-PEDFH-IV können mit Hilfe der Elektroporation sehr
effizient in die humane RPE Zelllinie ARPE-19
transfiziert werden. Die Transfektion und anschließende Selektion oder FACS Sortierung resultiert
in Reinkulturen, welche das transfizierte rPEDF
Protein dauerhaft exprimieren, wenn linearisierte
Plasmide zum Einsatz kommen. Die Übertragung
dieser Technik auf die Transfektion primärer Zellen resultierte ebenfalls in der Expression des
rekombinanten Proteins, allerdings mit niedrigen
Effizienzraten von 5-12%. Die Verwendung von
neu generierten Plasmidkonstrukten, basierend
auf dem Sleeping Beauty System, pT3-N-PEDFIV, pT3-N-PEDFh-MH, pTG-N-PEDF-IV und
pTG-N-PEDF-MH führte zur erfolgreichen, hocheffizienten Transfektion von primären Zellen. Im
Vergleich zweier alternativer Promotoren (CAG
und CMV) stellte sich eine deutlich höhere Expression unter Verwendung des CMV Promoters
dar. In der bislang beobachten Kulturdauer von
bis zu 8 Monaten zeigte sich keinerlei Tendenz
zum internen Abschalten des Promoters bei den
transfizierten Zellen. Durch Anfertigung von Titrierkurven zur Dosierung des zu transfizierenden
Transposonplasmide und der Transposase
SB100X wurde zelltypspezifisch für ARPE-19,
primäre bovine IPE und RPE, Kaninchen IPE und
RPE sowie humanen IPE und RPE das jeweilige
optimale Konzentrationsverhältnis bestimmt.
Transfektion von frisch isolierten Zellen
Während bislang eine wenige Tage umfassende
Zwischenkultivierung der Zellen durchgeführt
wurde, um eine Transfektion erfolgreich durchzuführen, konnten wir mittels der SB100X basierten
Plasmide auch frisch isolierte Gewebszellen er-
folgreich transfizieren und in der anschließenden
Kultivierung die Translation und Sezernierung
des rekombinanten Proteins mittels Western Blot
nachweisen.
Ziele: In diesem Projektarm soll die Etablierung
eines Tetracyclin-basierten Steuerelements die
externe „Dosierung“ der Genexpression erlauben. Die Einfügung der Thymidinkinase Gensequenz soll ein gezieltes Abtöten der im späteren
Versuchsaufbau transplantierten Zellen ermöglichen, im Falle eines „Adverse events“. Zusätzlich
werden im nächsten Schritt die Plasmide durch
Insulator Sequenzen besser vom übrigen Genom
abgeschirmt und so eine unerwünschte Aktivität
des transfizierten Promoters verhindert.
AP2: Funktionalität in vitro und in vivo
In vitro Funktionalität des
rekombinanten PEDF
Die biologische Aktivität des rekombinanten
PEDF wurde in vitro auf dem Gebiet der Inhibierung von Endothelzell-Chemotaxis, Gefäßbildung
und Endothelzellapoptose mit Bevacizumab,
einem klinisch eingesetzten VEGF Antagonisten, verglichen. Rekombinantes PEDF, von den
Zellen exprimiert und mit einer Rate von 32ng
PEDF/Stunde/100.000 Zellen ins Zellkulturmedium sezerniert, konnte über einen Zeitraum von
1,5 Jahren bzw. multiple Passagen nachgewiesen werden. Rekombinantes PEDF inhibiert in
vitro Endothelzellproliferation, Chemotaxis und
Gefäßbildung. Im Vergleich ist rPEDF in allen
Aspekten der in vitro Angiogenesehemmung um
den Faktor 2000 wirksamer als Bevacizumab.
In vivo Funktionalität
Eine vorläufige Auswertung zeigt klare anti-angiogene Wirksamkeit des rekombinanten Proteins sowie transplantierter transfizierter Zellen in
103
3.1.
Nachwuchsförderung
|
Nachwuchsgruppen
| Thumann
einem choroidalen Neovaskularisationsmodell
der Ratte sowie einem cornealen Neovaskularisationsmodell des Kaninchens.
Ziele: Neben der Auswertung der anti-angiogenen Wirksamkeit der Transplantation PEDFtransfizierter Zellen soll die neuroprotektive Wirkkomponente in vivo untersucht werden. Hierzu
ist die Transplantation in der Royal Collage of
Surgeons Ratte, einem etablierten Degenerationsmodell, geplant.
AP 3: Herstellung von Bioreaktoren
Genexpressionsstudie von
Pigmentepithelzellen auf Biomaterialien
Bei der Herstellung somatischer Bioreaktoren
basierend auf autologen Zellen des Patienten, ist
neben der erfolgreichen Transfektion der Zellen
und der erfolgreichen Kultivierung der Zellen auf
dem Material auch die genetische Stabilität von
entscheidender Bedeutung. Hierzu wurde ein
Array von Biomaterialien mit primären bovinen
IPE und RPE Zellen besiedelt und nach Erreichen eines konfluenten Monolayers anhand der
Genexpression auf eine RPE-charakteristische
Differenzierung hin untersucht. Hierfür wurde die
Methode der quantitative Real-Time-PCR eingesetzt, bei der diskrete Expressionsunterschiede
104
erkannt werden können. Ein Vergleich der Genexpression von IPE und RPE Zellen auf Substraten bestehend aus Kollagen Typ 1 Membran,
humaner Amnionmembran, Seidenmembran und
Vliesen aus elektrogesponnenen Poly-L-Lactid
(PLLA) Nanofasern zur Standardkultivierung in
Plastik-Kulturschalen wurde so möglich. Die untersuchten Gene berücksichtigten verschiedene
Aspekte von RPE Zellen, wie die charakteristische Physiologie (RPE65, CRALBP, CathD), das
Zytoskelett (KRT8 und ZO-1), die Produktion von
Wachstumsfaktoren (VEGF und PEDF) und die
immunmodulatorische Eigenschaft (CD86).
Alle untersuchten Biomaterialien sind geeignet, um
ein RPE charakteristisches Genexpressionspro l
von kultivierten Pigmentepithelzellen zu erhalten
bzw. zu begünstigen. Dabei beein ussen sie die
Expression der untersuchten Gene unterschiedlich. Der differenzierte Status von RPE und IPE
Zellen wird insgesamt auf Kollagen und Amnion am besten erhalten. IPE Zellen exprimieren
ebenfalls RPE charakteristische Gene und verstärken die Expression von RPE65, CRALBP,
PEDF und ZO-1 auf den Materialien teilweise
mehr als RPE Zellen. Dies wird in der Abbildung
am Beispiel der Expression des Schlüsselenzyms des Retinolstoffwechsels RPE65 und des
Wachstumsfaktors PEDF deutlich (A und B: RPE,
C und D: IPE).
Nachwuchsförderung
Transepithelialer Widerstand (TER)
Eine Methode zur Untersuchung der RPE typischen Funktion von Zellen ist die Messung des
transepithelialen Widerstands. Dies wurde mit
der humanen RPE Zelllinie ARPE-19 auf den vier
Biomaterialien durchgeführt.
Auf Kollagen, Amnion und Seide entwickeln
ARPE-19 Zellen aufgrund der Ausbildung von
tight junctions dichte Verbände, die über eine
Kultivierungszeit von vier Wochen einen messbaren Widerstand aufbauen. Dies spricht für eine
korrekt ausgebildete Polarität der Zellen und ihre
Funktionalität als wasserdichte Barriere ähnlich
der Blut-Retina-Schranke.
Subretinale Transplantation:
Kollagen- und Amnionmembranen wurden im Kaninchenauge subretinal implantiert, um die Positionierung der Materialen und ihre Verträglichkeit
im Zielgewebe zu untersuchen. Über eine Nachbeobachtungszeit von neun Monaten zeigen
beide Materialien eine glatte Lage im subretialen
|
Nachwuchsgruppen
| Thumann
3.1.
105
Raum. Ödeme, Blasenbildung, Blutungen oder
eine Nekrose der Netzhaut werden klinisch zu
keiner Zeit beobachtet. Im Langzeitverlauf kommt
es erwartungsgemäß bei beiden Biomaterialien
zur partiellen Degeneration der Retina im Bereich
der äußeren und inneren nukleären Schicht, da
durch das Material (ohne Pigmentepithelzellen)
eine räumliche Trennung von RPE und Netzhaut
verursacht wird. Peripher vom Implantat zeigen
alle Netzhäute eine natürliche Morphologie und
auch die Choroidea stellt sich durch Vorkommen
von Blutgefäßen und Melanozyten unbeeinträchtigt dar.
Die Biomaterialien Kollagen und Amnion sind
schlussfolgernd geeignet für eine erfolgreiche
Transplantation in den subretinalen Raum.
Ziele: Die in vitro Untersuchungsmethoden sollen von primären bovinen Zellen auf humane
RPE und IPE Zellen aus Spenderaugen übertragen werden.
entstanden sind
1. Thumann G, Stöcker M, Maltusch C, Salz AK,
Barth S, Walter P, Johnen S: High efficiency
non-viral transfection of retinal and iris pigment
epithelial cells with pigment epithelium-derived
factor. Gene Ther 2010;17:181-9 [IF 4.224]
2. Johnen S, Wickert L, Meier M, Salz AK, Walter
P, Thumann G. Presence of Xenogenic Mouse
RNA in RPE and IPE Cells Cultured on Mitotically Inhibited 3T3 Fibroblasts. Invest Ophthalmol Vis Sci 2011 Jan 10 [IF 3.582] Epub ahead
of print
3. Johnen S, Armogan N, Stöcker M, Stickelmann C, Kazanskaya O, Walter P, Thumann
G. Endogenic Regulation of Proliferation and
Zinc Transporters by Pigment Epithelial Cells Non-Virally Transfected with PEDF. Invest
Ophthalmol Vis Sci, in revision
Preise
1. S. Johnen, DOG Posterpreis, World Ophthalmology Congress, Berlin, 07.06.2010: Strategies for successful ex vivo genetic engineering
of pigment epithelial cells.
3.1.
Nachwuchsförderung
|
Nachwuchsgruppen
| Thumann
12/1011/13
265.000 €
Proof-of-Concept Studie zur Eignung BMWi
von Seidenmembranen (ST-OSR)
als temporäre Wundauflage bei
Augenhornhautverletzungen
10/0909/10
165.000 €
G. Thumann
Biokompatibilität von bovinem
Kollagenmaterial
F&E Vertrag
Naturin GmbH,
Bezirksregierung
Navarra
07/0806/10
138.000 €
G. Thumann
AMDTreat
EU
geplant,
2. Antragsphase
G. Thumann
Charakterisierung von NetzhautDegenerationsmodellen in vitro
G. Thumann
DFG;
TH603/15-1
Nachwuchsförderung
106
A. C. Rieck
2010
RWTH Aachen,
Medizin
A. K. Salz
2010
RWTH Aachen,
Vergleichende in vitro und in vivo Studie von
Naturwissenschaften Pigmentepithelzellen und Biomaterialien zur
Entwicklung eines Transplantates im
subretinalen Raum
Bovines Kollagen als Trägermaterial für die
Transplantation von Pigmentepithelzellen in den
subretinalen Raum
Nachwuchsförderung
|
Nachwuchsgruppen
|
Ludwig
3.1.
01.06.2006 - 31.03.2013
Personal:
1 TV-L 13 (D. Dreymüller),
1 TV-L 13 (J. Prüßmeyer), MTA (T. Kogel)
Sachmittel:
30.000 €
Vaskuläre Pharmakologie: Rolle der Metalloproteinasen
ADAM10 und ADAM17 bei Entzündungsprozessen
A. Ludwig (Institut für Pharmakologie und Toxikologie)
Bei Entzündungen wird die Rekrutierung von
Leukozyten durch Endothel und Epithel von Zytokinen, Chemokinen und Adhäsionsmolekülen
gesteuert. Viele dieser Moleküle kommen als
transmembrane Proteine auf der Zelloberfläche
vor und können durch limitierte Proteolyse nahe
der Zellmembran (Shedding) in lösliche Proteine
überführt werden. Den spaltenden Proteinasen
kommt damit eine wichtige regulatorische Bedeutung zu.
Wir konnten zeigen, dass insbesondere die Disintegrine und Metalloproteinasen (ADAM) 10
und ADAM17 entscheidend zum Shedding von
Oberflächenmolekülen beitragen. Dies gelang
durch die Entwicklung spezifischer Inhibitoren
für ADAM10 bzw. ADAM17 sowie durch lentiviral
vermittelte Herabregulation der Proteinasen. Wir
haben fünf verschiedene Substrate auf Endotheloder Epithelzellen identifiziert, die durch ADAM10
oder ADAM17 gespalten werden. Es handelt sich
dabei um die transmembranen Chemokine CX3CL1 und CXCL16, das junktionale Adhäsionsmolekül JAM-A sowie um die Syndekane 1 und 4.
Diese Moleküle steueren die Interaktion von Leukozyten mit Endothel oder Epithelien. Wir konnten in Migrations- und Adhäsionsstudien mit isolierten Leukozyten auf kultiviertem Endothel bzw.
Epithel nachweisen, dass diese Funktion über die
Spaltung durch ADAM10 und 17 reguliert wird.
Im Berichtsjahr 2010 standen 1) die Regulation
der Metalloproteinasen durch proinflammatorische Zytokine 2) die intramembrane Proteolyse der Syndekane 1 und 4 und 3) die Rolle von
ADAM17 bei pulmonaler Entzündung im Fokus
der Untersuchungen innerhalb der Nachwuchsgruppe.
Zur Untersuchung der Regulation von ADAM10
und ADAM17 wurde ein Nachweissystem mit
einem fluorogenen Peptid etabliert, das es gestattet, die Aktivität der Protease in einer Zeitkinetik fluoreszenzoptisch zu untersuchen. Es
zeigte sich, dass die Stimulation mit proinflamm-
atorischen Mediatoren wie IFN und TNF die
proteolytische Aktivität von ADAM17 nicht jedoch
von ADAM10 verstärkt. Hierbei wirken die beiden
Zytokine kooperativ. Die Untersuchungen wurden durch Spaltungsversuche mit den ADAM17
Substraten Syndekan 1 und 4 sowie JAM-A bestätigt. Expressionsstudien zeigten, dass die
Regulation von ADAM17 nicht auf mRNA Ebene,
sondern auf posttranslationaler Ebene erfolgte.
Als ein möglicher Mechanismus der Regulation
wurde eine verstärkte Oberflächenexpression
nach Zytokinstimulation beobachtet. Laufende
Untersuchungen befassen sich mit eventuellen
posttranslationalen Modifikationen der Protease wie z.B. Phosphorylierung am intrazellulären
C-Terminus. In diesem Zusammenhang steht
möglicher Weise auch die Beobachtung, dass die
Überexpression der Kinase DYRK1A zur Aufregulatiuon der ADAM17 Aktivität führt (Kooperation mit Prof. Becker, Institut für Pharmakologie).
Die Überexpression dieser Kinase führt in Neuroblastomzellen zur verstärkten Abspaltung des
Amyloidvorläuferproteins und verhindert die Entstehung von amyloidogenen Fragmenten durch
andere Proteasen (BACE und Presenilin).
Die Spaltung von Syndekanen erfolgt durch
ADAM17 und nach neueren Befunden auch durch
ADAM 9. Mittels C-terminaler Markierung und
zellulärer Fraktionierung konnten wir das nach
der Spaltung auf der Zelloberfläche verbleibende
Fragment in der Membran darstellen und zeigen,
dass dieses Fragment durch intramembrane Proteolyse abgebaut wird. Inhibitionsversuche und
die Verwendung von Knock-Out Zelllinien ergaben, dass hierfür die Protease Presenilin verantwortlich ist. Auf diese Weise wird ein cytoplasmatisches Fragment freigesetzt, das - wie weitere
Inhibitionsversuche zeigten -Ubiqutin-abhängig
im Proteasom abgebaut wird. Laufende Untersuchungen gehen der Frage nach, ob dieses Fragment bei der durch Syndekane vermittelten intrazellulären Signaltransduktion eine Rolle spielt.
107
3.1.
Nachwuchsförderung
|
Nachwuchsgruppen
|
Ludwig
Die Funktion von ADAM17 bei akuter pulmonaler Entzündung wurde am Modell des LPS-induzierten Lungenschadens untersucht. Nach
intranasaler Applikation von LPS wurde die
Ödembildung, Zytokinproduktion und Leukozyteninfiltration im Lungengewebe und im Bronchoalveolarraum bestimmt. Hemmversuche mit
intranasal applizierten Inhibitoren zeigten, dass
ADAM17 relevant für die Permeabilitätsregulation, die Bildung entzündlicher Mediatoren (TNFα
und IL6) und die Rekrutierung von Leukozyten
aus den Blutgefäßen ist. Durch Kreuzung von
Adam17flox/flox Mäusen mit Tie2-cre bzw. Taglncre Mäusen wurde die Expression von ADAM17
in Endothelzellen bzw. glatten Muskelzellen
ausgeschaltet. An diesen Tieren wurde gezeigt,
dass ADAM17 auf beiden Zelltypen zum Entzündungsprozess beiträgt. Laufende Arbeiten befassen sich mit der Rolle von leukozytärer ADAM17,
die durch entsprechende Kreuzung von Adam17flox/flox Mäusen mit Vav-cre Mäusen und durch
spezifische Herabregulation von ADAM17 mittels
lentiviral transduzierter shRNA untersucht wird.
Die Experimente sollen darüber Aufschluss geben, ob ADAM17 als potentielles Ziel für eine antientzündliche Therapie in der Lunge angesehen
werden kann.
Abb.1: Rolle von ADAM17 bei der pulmonalen
Leukozytenrekrutierung: Wildtyp Mäuse oder
Mäuse mit ADAM17-Defizienz in Endothelzellen
(Tie2) bzw. glatten Muskelzellen (Tagln) wurden intranasal mit ADAM17/ADAM10 Inhibitor (A10/17)
oder DMSO behandelt und anschließend wurde
durch intranasale Gabe von LPS ein akuter Lungeschaden hervorgerufen. Kontrolltiere erhielten
PBS.. Anschließend, wurde die Rekrutierung von
Leukozyten mittels bronchoalveolärer Lavage
und Durchflusszytometrie bestimmt. Dargestellt
sind Mittelwerte und Standardfehler der Zellzahlbestimmung von jeweils drei Tieren pro Gruppe.
entstanden sind
1. Pruessmeyer J, Martin C, Hess FM, Schwarz
N, Schmidt S, Kogel T, Hoettecke N, Schmidt
B, Sechi A, Uhlig S, Ludwig A (2010) The disintegrin and metalloproteinase 17 (ADAM17)
mediates inflammation-induced shedding of
syndecan-1 and -4 by lung epithelial cells. J
Biol Chem 285:555-64 [5,328]
108
2. Gutwein P, Schramme A, Abdel-Bakky MS,
Doberstein K, Hauser IA, Ludwig A, Altevogt P,
Gauer S, Hillmann A, Weide T, Jespersen C,
Eberhardt W, Pfeilschifter J (2010) ADAM10
is expressed in human podocytes and found
in urinary vesicles of patients with glomerular
kidney diseases. J Biomed Sci 17:3 [2,007]
Nachwuchsförderung
3. Hoettecke A, Foro S, Ludwig A, Schmidt B
(2010) Improved synthesis of the ADAM10 inhibitor GI254023X. Neurodegener Dis 7:232-8
[3,496]
4. Andrzejewski MG, Koelsch A, Kogel T, Dreymueller D, Schwarz N, Ludwig A (2010) Distinct
role of the intracellular C-terminus for subcellular expression, shedding and function of the
murine transmembrane chemokine CX3CL1.
Biochem Biophys Res Commun. 395:178-84
[2,548]
5. Lizama C, Rojas D, Antonelli M, Ludwig A,
Bustamante X, Brouwer-Visser J, Moreno R
(2010) TACE/ADAM17 is involved in germ cell
apoptosis during rat spermatogenesis. Reproduction 140:305-17 [2,579]
6. Schwarz N, Pruessmeyer J, Hess MF, Pantaler E, Windoffer R, Voss M, Sarabi A, Weber
C, Sechi A, Uhlig S, Ludwig A (2010) Sequential steps of leukocyte recruitment via the trans-
|
Ludwig
3.1.
109
Nachwuchsgruppen
|
membrane chemokine CX3CL1. Mol Cell Life
Sci 67:4233-48 [6,090]
7. Lizama C, Ludwig A, Moreno R (2010) Etoposide induces apoptosis and upregulation
of TACE/ADAM17 and ADAM10 in an in vitro
male germ cell line. Biochim Biophys Acta BBA
- Molecular Cell (Epub) [4,375]
Buchbeiträge
1. Ludwig A, Sommer A, Uhlig, S (2010) Assessment of endothelial permeability and leukocyte
transmigration in human endothelial cell monolayers, Methods in Molecular Biology, Springer, NY(in press)
Preise
1. Posterpreis, 2. Tag der Medizinischen Forschung, RWTH Aachen, an Dr. Daniela Dreymüller
A. Ludwig, Shedding proinflammatorischer
C. Weber Mediatoren durch die Metalloproteinasen ADAM10 und ADAM17
bei der entzündlichen Leukozytenrekrutierung
DFG: TP A12
SFB 542
07/200806/2010
ca. 100.600 €
p.a., davon
2 x E13/2 und
25.000 €
Sachmittel
A. Ludwig, Shedding of proatherogenic mediators
Hackeng from vascular cells
DFG:
TP 5
GRK 1508
08/200807/2010
ca. 49.000 €
p.a. davon
1 x E13/2
A. Ludwig Funktion von transmembranen
Chemokinen beim entzündlichen
Lungenschaden
DFG:
GRK 1690
in
ca. 50.000 €
Begutachtung p.a davon
1 x E13/2
A. Ludwig Rolle von ADAM Proteasen beim
entzündlichen Lungenschaden
DFG:
Lu869/5-1
Beginn
in 2011
ca. 115.000 €
p.a., davon
2 x E13/2
und 1 x E9
A. Ludwig, Rolle von ADAM10 und ADAM17
C. Weber bei der Spaltung vaskulärer
Oberflächenmoleküle
DFG
Lu869/4-1
07/200806/2010
ca. 80.600 €
p.a. davon
1 x E13/2 und
20.000 €
Sachmittel
3.1.
Nachwuchsförderung
|
Nachwuchsgruppen
|
Ludwig
Nachwuchsförderung
Diplomarbeiten im Rahmen der Projektförderung
H. Alert
laufend
RWTH Aachen,
Biologie
Rolle von ADAM 8 und 9 beim Shedding von
Aadhäsionsmolekülen
C. Haselier
laufend
RWTH Aachen,
Biologie
Die Funktion von CXCL16 als Chemokin und
Adhäsionsmolekül
J. Prüßmeyer
2010
RWTH Aachen,
Biologie
Entstehung und Funktion löslicher Formen von
vaskulären Adhäsionsmolekülen
N. Schwarz
2010
RWTH Aachen,
Biologie
CX3CR1 Signaltransduktion bei vaskulärer
Entzündung
F. M. Hess
laufend
RWTH Aachen,
Biologie
Funktion der Metalloproteinasen ADAM10 und
ADAM17 bei der Migration von Leukozyten
S. Dhawan
laufend
RWTH Aachen,
Biomed. Ing.
Funktion von CX3CR1 bei pulmonaler Entzündung
110
A. Ludwig
Institut für
Pharmakologie
und Toxikologie
Ruf an die
Universität Bonn
(Biochemie)
2010
W2
abgelehnt
A. Ludwig
Institut für
Pharmakologie
und Toxikologie
Ruf an die RWTH
Aachen
(Entzündungspharmakologie)
2010
W2
angenommen
3.1.
111
3.2.
Nachwuchsförderung
|
NACHWUCHSFÖRDERUNG
Das Nachwuchswissenschaftler-Programm wurde als Instrument der
Schwerpunktförderung konzipiert: Jedem Forschungsschwerpunkt wurden zwei Personalstellen nach TV L-13 zugewiesen, wobei auch halbe
Stellen besetzt werden konnten.
Die Nachwuchswissenschaftler sind für die Dauer von jeweils drei Jahren
eingestellt und werden durch die Schwerpunktkoordinatoren und/oder die
Projektleiter wissenschaftlich betreut. Bearbeitet werden mit laufenden
IZKF-Projekten assoziierte Subprojekte. Im Rahmen des Programms
nehmen die Nachwuchswissenschaftler obligat am MD/PhD-Programm
teil und genießen darüber hinaus eine spezialisierte Graduiertenausbildung in schwerpunktassoziierten Kollegs. Für die Projektarbeit wird jedem Nachwuchswissenschaftler jährlich ein Budget in Höhe von 7.668
Euro zur Verfügung gestellt.
Das Nachwuchswissenschaftler-Programm wird zur nächsten Förderphase ab dem 1. Juli 2011 nicht wieder aufgelegt. Promotionsstellen werden künftig ausschließlich aus den Projekten heraus vergeben.
112
Nachwuchsförderung
|
|
Vijayan & Sanati
3.2.
Role of plasmacytoid dendritic cells (pDC) in atherosclerosis
S. Vijayan (Institut für Molekulare Herz-Kreislauf-Forschung)
M. Sanati (Institut für Molekulare Herz-Kreislauf-Forschung)
Coronary heart disease is the most common cause
of death in the western hemisphere. Its main cause,
atherosclerosis, is a chronic inflammation1. Central
to the induction and progression of atherosclerosis
is the infiltration of the arterial wall by immune cells
which will induce sustained inflammation2. Besides
monocytes and T cells, DC have been shown to
reside in atherosclerotic vessels in close proximity to T cells. However, as of now it is unclear as
to how these cells are recruited to the arterial wall
and what function they might carry out3. DC are in
general specialized in the uptake, processing and
presentation of antigens. Antigen-presenting cells
(APC) transport antigens in secondary lymphoid
organs to induce a specific inflammatory immune
response via attraction and activation of T cells4.
DC, however, are a heterogeneous cell population
consisting of myeloid DC, lymphoid DC, as well as
plasmacytoid DC, all of which have different migratory and functional properties5, 6.
pDC are characterized by production of vast
amounts of Typ I Interferon in response to certain
antigens. Potent antigens are viral (ssRNA) and
bacterial (CpG) motives, which will be recognized
via Toll-like receptor 7 and 97. pDC progenitors as
well as their potency in inducing a direct T cell response is disputed upon8. In addition, recruitment
mechanisms as well as the functional importance
of pDC in atherosclerosis are unknown. However,
pDC have been identified in the advanced human
atherosclerotic plaque and it is to be expected that
the production of interferon-alpha by pDC leads
to enhanced cytotoxic activity of T cells. This may
relate to induction of apoptosis of smooth muscle
cells and subsequent plaque instability9. Of note,
the number of circulating pDC is reduced in patients with atherosclerosis and is further negatively
correlated with plaque stability10.
To assess the prevalence of pDCs in murine atherosclerotic aortas, we fed Apoe-/- mice a high-fat
diet. After three months aortas were excised,
enzymatically digested, stained with antibodies
to CD45, CD11c, MHCII, PDCA, and 440c and
subsequently analyzed by FACS. Using such approach, we found that about 0.75% of CD45+ cells
were pDCs. To further study recruitment of these
cells we will use intravital fluorescence microscopy
and 2-photon microscopy. In addition, we will use
FACS and real time PCR to analyse chemokine receptor expression on pDCs. Subsequently, we will
analyse the recruitment of pDCs in mice lacking
specific chemokine receptors.
The importance of pDCs during onset and progression of atherosclerosis is evaluated in mice depleted of pDCs or in mice where pDCs are activated by
injection of CpG. Preliminary data suggest that depletion of pDC in mice that had been on diet for four
weeks have a lower atherosclerosis burden when
compared to control mice. In contrast, pDC activation by application of CpG increases the degree of
atherosclerosis suggesting that pDCs do exert proatherogenic effects. In further experiments we will
study the stage specific effect of pDCs.Mechanistically, pDCs may be activated by proatherogenic
factors such as oxidatively-modified LDL. In deed
we found that pDCs effectively take up fluorescent
oxLDL. However, this interaction does not result in
induction of IFN-alpha or costimulatory molecule
expression. Nevertheless, in an OT-II OVA II antigen-specific T cell proliferation assay we found that
pDCs treated with oxLDL/OVA II resulted in enhanced T cell proliferation in comparison to pDCs loaded with OVA II only. In these assays, however, the
exposure of pDCs to oxLDL/OVA II does not affect
cytokine secretion, suggesting that oxLDL may
enhance OVA II uptake leading to increased T cell
proliferation. In conclusion, it seems that oxLDL per
se may not activate pDCs to enhance IFN-alpha
secretion. However, other factors relevant to atherosclerosis such as neutrophil-derived granule proteins (LL37/CRAMP) or autoimmune complexes
may promote pDC activation. Further experiments
shall shed light on the importance of these factors
to pDC activation in atherosclerosis.
113
3.2.
Nachwuchsförderung
|
|
Hoß
Biomaterialien für die gerichtete Differenzierung
pluripotenter germline stem cells
M. Hoß (Institut für Biomedizinische Technologien - Zellbiologie)
In dem vorliegenden Projekt werden Studien
zur Interaktion von germline-derived pluripotent
stem cells (gPS-Zellen) mit Biomaterialien durchgeführt, um Biomaterialien zu identifizieren, die
entweder Feeder-freies Wachstum ermöglichen
(gPS-Zell-Expansion), oder eine gerichtete Differenzierung von gPS-Zellen unterstützen.
Expansions-Experimente haben gezeigt, dass
die Materialien PTFE und PVDF nicht als FeederSubstitut geeignet sind. Jedoch zeigten die gPSZellen auf Resomer LR704 ihre typische Morphologie für undifferenzierte Kolonien und ließen
sich als pluripotent (Oct4-eGFP positiv) charakterisieren. Nachdem in Differenzierungs-Versuchen
die spontane kardiomyogene Differenzierung der
gPS-Zellen auf Resomer LR704 festgestellt werden konnte, folgten molekularbiologische und
immunhistochemische Versuche, um Charakte-
114
ristika für Kardiomyozyten nachzuweisen. Aktuell
werden Methoden zur Bestimmung des Aktionspotenzials der schlagenden gPS-Zell-Areale auf
Resomer LR704 durchgeführt. Rasterelektronenmikroskopische Aufnahmen sollen die kardiomyozytentypischen kontraktilen Einheiten der Zellen
(Sarkomere) zeigen. Desweiteren laufen Untersuchungen mit murinen embyionalen Stammzellen (HM1-Linie) auf Resomer LR704, um die
Vergleichbarkeit der gPS-Zellen zu embryonalen
Stammzellen zu dokumentieren. Microarrays von
differenzierten gPS-Zellen auf Resomer LR704,
von reifen Kardiomyozyten und undifferenzierten
gPS-Zellen sind in Planung. Das Projekt zielt darauf ab geeignete biohybride Systeme bestehend
aus Biomaterialien und gPS-Zellen für biomedizinische Applikationen im Bereich von Transplantationstherapien zu entwickeln.
Nachwuchsförderung
|
|
Kanzler
3.2.
Rolle von MIF bei der Transplantation von eEPCs im
murinen Infarktmodell
I. Kanzler (Institut für Biochemie und Molekulare Zellbiologie
und Institut für Molekulare Herz-Kreislauf-Forschung)
Endotheliale Progenitorzellen (EPCs) sind angiogen
und kardioprotektiv und werden bei Myokardinfarkt
(MI) mobilisiert. Ihr therapeutischer Einsatz gilt bei
Myokardschädigung als sehr vielversprechend. Die
molekularen Mechanismen der myokardialen EPCRekrutierung, ihrer endothelialen Differenzierung
und ihres intrinsischen angiogenen Potentials sind
jedoch noch weitgehend unverstanden. „Embryonale“ EPCs (eEPCs) zeichnen sich durch ein gutes
Wachstumsverhalten und genetische Manipulierbarkeit aus, exprimieren frühe endotheliale Marker
und können in hypoxische Areale rekrutiert werden.
Klonal in vitro-expandierte eEPCs sind für syngene
und -xenogene Transplantationen geeignet und
exprimieren angiogene Faktoren wie z.B. VEGFB, aber auch macrophage migration inhibitory
factor (MIF), ein pleiotropes Zytokin mit Chemokin-ähnlichen Funktionen, das in die Funktionsklasse der chemokine-like function (CLF)-Chemokine eingruppiert wurde. Unsere Ergebnisse
zeigen, dass eEPCs das Potential haben, sowohl
unter normoxischen als auch unter hypoxischen
Konditionen mit angiogenen Chemokinen wie MIF,
CXCL12, CXCL1 oder VEGF zu interagieren. Die
untersuchten Zytokine/Chemokine waren in der
Lage, die Chemotaxis sowie die Transmigration
der eEPCs zu fördern. Weiterhin zeigten FACSMessungen, dass eEPCs im hypoxischen Zustand
(48 h bei 2% O2) die funktionellen MIF-Rezeptoren
CXCR2 und CXCR4 hoch regulieren.
Weitere in vitro-, sowie in vivo-Matrigel-Experimenten zeigten, dass MIF ein erhöhtes angiogenes
Potential, vorwiegend bei Hypoxie, in Vergleich zu
anderen Zytokinen hat (Abb. 1).
Diese Ergebnisse könnten
von
großer
Bedeutung für
die weitere Entwicklung neuer
Zell-Therapien
beim Myokardinfarkt sein.
Abb.1. In vitro Matrigel-Experimente zeigen ein erhöhtes angiogenes
Potential von MIF in Vergleich mit anderen Zytokinen/Chemokinen.
entstanden sind
1. Kanzler I, Liehn EA, Koenen RR, Weber
C (2010) Anti-inflammatory therapeutic approaches to reduce acute atherosclerotic complications. Curr. Pharm. Biotech.; in press (IF
3.404)
2. Kanzler I, Bernhagen J, Weber C: Angiogenic
potential of eEPCs increases under hypoxic
conditions. Lecture at the Annual Symposium
of the German Cardiology Society, Mannheim,
Germany, 2010.
115
3.2.
Nachwuchsförderung
|
|
Li
The molecular effects of biofunctional pro-EPC mini stents
X. Li (Institut für Molekulare Herz-Kreislauf-Forschung)
Percutaneous transluminal coronary angioplasty
(PTCA) and stent implantation play an important
role in the treatment of obstructive coronary atherosclerosis1. The re-narrowing of dilated coronary
arteries called restenosis, however, limits the long
term success of stent implantation in 30-40% of
patients necessitating repeated interventions2. As
a response to acute mechanical injury predominantly smooth muscle cells (SMCs) accumulate
in the intimal region of the vessel wall resulting
in neointimal hyperplasia and stenosis3, 4. Implantation of metal stents prevents the elastic recoil
of the artery after PTCA reducing the incidence
of restenosis to 25-30%5. The pathogenesis and
morphology of the restenotic lesions differ from
primary atherosclerotic plaques. After endothelial
denudation with exposure of extracellular matrix,
platelet aggregation is activated by the interaction of glycoprotein Ib and thrombocytes6. The
activated platelets in turn, secrete pro-inflammatory mediators and growth factors, e.g. RANTES
or platelet-derived growth factor (PDGF) and
mediate the recruitment of leukocytes. There is
increasing evidence that the expression of specific chemokines (eg IL-8, MCP-1) and adhesion
molecules, such as ICAM-1, a member of the
Immunoglobulin (Ig)-family, after vascular injury
regulate cell migration and neointima formation7.
The accumulation of monocytes stimulates the
secretion of cytokines and growth factors enhancing the actual vascular repair by the neointimal
accumulation of proliferating SMCs. Both resident
SMCs and circulating SMC progenitor cells contribute to neointimal hyperplasia8. Finally, secretion
of collagen type I from neointimal SMCs and the
reendtohelialization by activated endothelial cells
terminate the vascular wound healing9. Antiproliferative agents such as sirolimus or paclitaxel
released from coated stents (DES) effectively inhibit the proliferation of SMCs, which results in a
reduced restenosis rate of approximately 5-10%1.
However, due to incomplete reendothelialization,
late stent thrombosis is a significant problem after
DES implantation necessitating long term anti-
116
platelet therapy10-12. A more recent approach used
stents coated with integrin-binding cyclic Arg-GlyAsp, which accelerated the endothelial recovery
by the recruitment of endothelial progenitor cells
and inhibited neointimal hyperplasia13. To investigate the molecular mechanisms of neointima
formation, a variety of knock-out mouse models
are available. Although aortas which were carotid interposition grafted were stented in a murine
model14, there is no established mouse model of
stent implantation in native arteries, which would
be a valuable tool to study new treatment options
of in-stent restenosis.
(PTCA) and stent implantation play an important role in the treatment of obstructive coronary
atherosclerosis. The re-narrowing of dilated coronary arteries called restenosis, however, limits
the long term success of stent implantation in
30-40% of patients necessitating repeated interventions. Unspecific antiproliferative agents such
as sirolimus or paclitaxel released from coated
stents (DES) effectively inhibit the proliferation
of SMCs, which results in a reduced restenosis
rate of approximately 5-10%. However, due to
incomplete reendothelialization, late stent thrombosis is a significant problem after DES implantation necessitating long term anti-platelet therapy.
Star-PEG is resistant to unspecific adsorption of
proteins and might therefore be suitable for stent
coating due to the reduced binding of pro-thrombotic and inflammatory molecules. This hypothesis will be explored by implanting starPEG coated stents into murine carotid arteries. Targeted
recruitment of circulating EPCs by stents coated
with e.g. the RGD peptide appears to be a promising alternative to the currently used compounds.
We want to further clarify the role of RGD peptide
immobilized on starPEG coated stents in the recruitment of EPCs to prevent in-stent restenosis in
our newly developed murine stent model.
In addition, we assume that the coating of the
highly active truncated form of the CXC chemokine KC in addition to the RGD peptide can en-
Nachwuchsförderung
hance the recruitment of EPCs and thus inhibits
the neointima formation. KC is in involved in arterial wound healing an exogenously applied KC
enhances the recruitment of injected EPCs in a
CXCR2-dependent manner. The truncated KC
appears to be much more potent as compared
to the full length KC, but the effect on endothelial recovery after vascular injury, e.g. by stent
implantation remains undefined. Because KC
does not support the adhesion of progenitor cells,
we suggest that combined immobilization of the
RGD peptide which interacts with the adhesion
molecule ICAM-1 and the truncated KC might be
more effective in recruiting EPCs as compared to
either RGD peptide or the truncated KC alone.
Another interesting concept to enhance EPC recruitment is the stent coating with CD31+specific
aptamers, which have been shown to enhance
CD31+ EPC adhesion in vitro. We assume that
CD31+-specific aptamers coated on starPEG
stents also effectively supports EPC recruitment
and re-endothelialization in vivo. This might result
in a reduced accumulation of SMCs and diminished neointima formation.
After performing in vitro assays demonstrating
the immobilization and biological effect of the
compounds, we implant the coated stents in
murine carotid arteries and analyze the effect on
the endothelial coverage of stent struts, thrombus formation, inflammation, and neointimal hyperplasia. We aim to establish a stent coating,
which specifically recruits EPCs and thereby
accelerates endothelial wound healing and inhibits neointima formation. We use the following
stent coatings: 1) star-shaped poly(ethylene glycol) (starPEG) to reduce unspecific absorption
of pro-thrombotic and inflammatory molecules;
2) Arg-Gly-Asp (RGD)-peptide to increase the
recruitment of circulating EPCs; 3) the truncated
KC with and without the RGD peptide to further
enhance the EPC recruitment; 4) CD31+-specific
aptamers, which might improve the adhesion of
CD31+ EPCs to the stent surface.
To prove the reduced absorption of proteins on
sternPEG coated stents we incubate the stents
with various fluorescence conjugates and analyze the binding by fluorescence microscopy. In
|
|
Li
3.2.
117
addition, we use cell culture techniques to study
stern PEG coated stents. In contrast to sternPEG stents coated with the RGD peptide, stern
PEG stents without the RGD peptide should not
support the adhesive growth of for instance fibroblasts in vitro. To evaluate the immobilization of
the truncated KC on starPEG coated stents, we
perform flow chamber assays to study the effect
of the truncated KC on the adhesion of EPCs. Furthermore, we add RGD peptide to detect any additive effect on EPC adhesion. We conjugate the
truncated KC with a fluorescent dye and analyze
the binding to the stent surface by fluorescence
microscopy. The immobilization of the aptamer
will be studied by incubation of the stents with
whole blood or isolated EPCs. Adherent CD31+
cells will be quantified after immunostaining.
The carotid bifurcation area will be surgically exposed. The internal and common carotid arteries
are transiently tied with a ligature to interrupt the
blood flow. The external carotid artery is permanently ligated and a tube containing the stent is
introduced through an arteriotomy. The tube is
then retracted while a guide wire keeps the stent
in place. After removing the tube and the guide
wire the arteriotomy is closed with a suture. The
blood perfusion is re-established by removing the
ligatures at the internal and common carotid artery. The following mouse strains are used: wildtype, hyperlipidemic ApoE-/-, Tie-2Cre/loxP-GFP,
and ApoE-/- mice with Tie-2Cre/loxP-GFP bone
marrow cells with and without EPC injection
At 1 day, 1 week, 2 weeks, and 4 weeks after stent
implantation the mice are perfusion-fixated with
paraformaldehyde. The common carotid artery
is removed and embedded in Technovit 9100 for
further sectioning. The neointimal area is determined by planimetry of histologically stained sections
(Toloidin Blue or Movat’s pentachrome). To analyze the cellular composition of the neointimal tissue
and the rate of endothelial recovery immunostaining for cell-specific antibodies, such as endothelial CD31, the macrophage markers MOMA-2 or
Mac-2, or the smooth muscle marker alpha-actin.
The activation of platelets is studied by immunostaing for platelet-specific CD41 or thrombin.
3.2.
Nachwuchsförderung
|
|
Nazari
EPC subpopulations and endothelial function after stent
implantation and myocardial infarction
M. Nazari-Jahantigh (Institut für Moleklare Herz-Kreislauf-Forschung)
Endothelial progenitor cells (EPCs) are the most
thoroughly investigated progenitor cell population in adult bone marrow and peripheral blood1.
According to the expression of characteristic
surface markers, human circulating EPCs have
been defined as CD133+/CD34+/VEGFR2+ or
CD34+/VEGFR2+1. Recent publications, however, indicate that CD14+ myeloid cells in the
peripheral blood contain pluripotent progenitor
cells as an alternative origin of functional EPCs2.
CD14+ cells for instance differentiate into mature
endothelial cells after the addition of the vascular
endothelial growth factor (VEGF)2. In particular,
the circulating CD14+CD34low and the CD14+
VEGFR2+ cells were recently identified as EPC
subgroups3, 4. A specific subpopulation of CD16+
monocytes with low CD14 expression differs from
the classical CD14high monocytes, which are especially involved in the inflammatory response5,
6
. Of note, these CD16+ monocytes are promoting tumor angiogenesis implying pro-angiogenic
properties7-9. Moreover, the CD14lowCD16+ monocytes express lower levels of CCR2, but higher
levels of CX3CR1, CCR5, CXCR4, and Tie-2 as
compared to CD14high monocytes5, 7, 8. In analogy,
whereas CCR2 is barely detectable on murine
Gr-1low monocyte population compared with Gr1high monocytes, CCR5 and CX3CR1 is highly
expressed supporting the homing of Gr-1low monocyte to the myocardium and blood vessels6,
10
. After myocardial infarction, for instance, proinflammatory Gr-1high monocytes with proteolytic
function dominate in the early phase, followed
by the rather pro-angiogenic Gr-1low population11.
The role of CD14lowCD16+ monocytes in the pathogenesis of endothelial dysfunction and regeneration, however, remains unresolved. In addition to the CD14lowCD16+ monocyte population,
mononuclear cells (MNC) comprise progenitor
cells, which can differentiate into EPCs in vitro1.
After 4 to 7 days in culture typical spindle-shaped
cells can be detected representing early endothe-
118
lial outgrowth cells1. These cells characteristically
express monocytic (CD11b, CD11c, CD14) and
endothelial (VEGFR2, CD31, VE-cadherin, lectin) markers, show functional characteristics of
endothelial cells (ac-LDL uptake, NO production)
and secrete angiogenic growth factors1, 12-15. After
3 to 4 weeks in culture, CD14neg late endothelial
outgrowth cells can be found, which exhibit proliferative properties as well as morphological and
functional characteristics of mature endothelial
cells1, 16. Beneficial effects after transplantation
of ex vivo expanded EPCs with enhanced endothelial regeneration and neovascularisation have
been described in animals and humans13, 17, 18.
Peripheral EPC cell counts can be used as a
marker for diagnostic reasons and clinical prognosis assessment. For example, EPC are mobilized after acute myocardial infarction or vascular
injury19, 20 and decreased numbers of EPCs are
associated with the extent of vascular disease
and other cardiovascular events21. The correlation between EPC numbers and cardiovascular
(cumulative) risk factors, however, remains in
part contradictory22. In addition, the relevance of
the different EPC subpopulations as a biomarker
for vascular disease is undefined.
We suggest that the number of peripheral CD14lowCD16+ monocytes in contrast to CD14high
monocytes and classical CD34+VEGFR2+ EPCs
specifically correlate with the endothelial function
in patients with coronary heart disease and can
predict future cardiovascular events. In addition,
we assume that CD14lowCD16+ monocytes were
mobilized into the circulation after an initial expansion of CD14high monocytes in patients with
acute myocardial infarction. Alternatively, the
studied cell populations might quantitatively vary
according to the presence of cardiovascular risk
factors. We plan to study patients after acute myocardial infarction and patients with stable coronary heart disease. By analyzing the flow-mediated
dilatation of arteries and the intima-medial thick-
Nachwuchsförderung
ness of the carotid artery with ultrasonography
we can detect endothelial dysfunction and subclinical atherosclerosis. Moreover, the presence of
cardiovascular risk factors and the plasma levels
of NO, SDF-1alpha and angiopoetin will be correlated with the different EPC subpopulations.
(PTCA) and stent implantation play an important role in the treatment of obstructive coronary atherosclerosis. The re-narrowing of dilated
coronary arteries called restenosis, however,
limits the long term success of stent implantation in 30-40% of patients necessitating repeated
interventions. Reendothelialization after coronary
stent implantation is critical for the long term success of this therapeutic approach, since incomplete endothelial coverage is associated with late
stent thrombosis and might also limit restenosis23. We therefore want to test the hypothesis
that CD34+VEGFR2+ EPCs and CD14lowCD16+
monocytes in the peripheral blood of patients after coronary stent placement inversely correlate
with the risk for in-stent restenosis. The results
of this study should enable the use of number of
circulating EPCs as a predictive marker for the
development of restenosis.
We study the number of peripheral CD14lowCD16+
monocytes in contrast to CD14high monocytes and
classical CD34+VEGFR2+ EPCs and correlate
the number of each subpopulation with the endothelial function as determined by flow-mediated
dilatation of arteries and the intima-medial thickness of the carotid artery with ultrasonography in
patients with coronary heart disease. Alternatively, the studied cell populations will be correlated
with presence of cardiovascular risk factors. In
addition, we analyze the fraction of peripheral
CD14lowCD16+ and CD14high monocytes in the
circulation of patients with acute myocardial infarction. Moreover, the the plasma levels of NO,
SDF-1alpha and angiopoetin will be correlated
with the different EPC subpopulations. We also
evaluate whether CD34+VEGFR2+ EPCs and
CD14lowCD16+ monocytes in the peripheral blood
of patients after stent placement inversely correlate with the risk for in-stent restenosis.
We perform flow cytometry measurements of citrate-anticoagulated whole blood of patients with
|
Nazari
3.2.
119
|
stable coronary heart disease (n=100) and patients after acute myocardial infarction (n=100).
Approximately 100μl of whole blood will be incubated with the respective antibodies or isotype
controls for 30 min on ice. Erythrocytes will then
be lysed using a lyse-no-wash technique at room
temperature. The CD34+VEGFR2+ EPCs, the
CD14lowCD16+ monocytes and the CD14high monocytes will be quantified by using a FACSCanto
flow cytometer and the FACSDiva analysis software with the appropriate compensation of the
fluorescent dyes.
After centrifugation of whole blood anticoagulated with citrate, plasma will be further used for
the quantification of SDF-1 and angipoetin by enzyme-lined immunosorbent assay.
First we use the flow-mediated dilatation method to determine the ability of the endothelium
by release of NO to elicit this physiological response. Reduced flow-mediated dilatation has
been shown to closely correlate with endothelial
dysfunction. In detail, we non-invasively perform
ultrasonography measurements of the diameter
of the brachial artery. To induce transient ischemia (5 minutes) a blood pressure cuff will be applied and the pressure increased to values above
the systolic blood pressure. The difference of the
vessel diameter before and after ischemia will be
determined and the FMD expressed as percentage of the basal diameter. To investigate NO-independent FMD, glycerolnitrate will be given to
the patients and the FMD measured. In addition
the intimal-medial thickness of the carotid artery
will be determined by ultrasonography in patients
with coronary heart disease.
To evaluate the significance of peripheral CD14lowCD16+ monocytes, CD14high monocytes
and CD34+VEGFR2+ EPCs in patients after coronary stent implantation, we study approximately
100 patients after elective coronary stent implantation. The EPC subpopulations will be quantified
before, one day after stent implantation and 6
month after stent implantation. The in-stent restenosis will be measured by quantitative coronary
angiography during stent implantation and at the
follow-up coronary angiography after 6 month.
3.2.
Nachwuchsförderung
|
|
Subramanian
EPC subpopulations and endothelial function after stent
implantation and myocardial infarction
P. Subramanian (Institut für Molekulare Herz-Kreislauf-Forschung)
Endothelial progenitor cells (EPCs) are the most
thoroughly investigated progenitor cell population
in adult bone marrow and peripheral blood1. According to the expression of characteristic surface markers, human circulating EPCs have been defined as
CD133+/CD34+/VEGFR2+ or CD34+/VEGFR2+1.
Recent publications, however, indicate that CD14+
myeloid cells in the peripheral blood contain pluripotent progenitor cells as an alternative origin of
functional EPCs2. CD14+ cells for instance differentiate into mature endothelial cells after the addition
of the vascular endothelial growth factor (VEGF)2.
In particular, the circulating CD14+CD34low and the
CD14+ VEGFR2+ cells were recently identified as
EPC subgroups3, 4. A specific subpopulation of
CD16+ monocytes with low CD14 expression differs
from the classical CD14high monocytes, which are
especially involved in the inflammatory response5,
6
. Of note, these CD16+ monocytes are promoting
tumor angiogenesis implying pro-angiogenic properties7-9. Moreover, the CD14lowCD16+ monocytes
express lower levels of CCR2, but higher levels of
CX3CR1, CCR5, CXCR4, and Tie-2 as compared
to CD14high monocytes5, 7, 8. In analogy, whereas
CCR2 is barely detectable on murine Gr-1low monocyte population compared with Gr-1high monocytes,
CCR5 and CX3CR1 is highly expressed supporting
the homing of Gr-1low monocyte to the myocardium
and blood vessels6, 10. After myocardial infarction,
for instance, pro-inflammatory Gr-1high monocytes
with proteolytic function dominate in the early phase, followed by the rather pro-angiogenic Gr-1low
population11. The role of CD14lowCD16+ monocytes
in the pathogenesis of endothelial dysfunction and
regeneration, however, remains unresolved. In addition to the CD14lowCD16+ monocyte population,
mononuclear cells (MNC) comprise progenitor cells, which can differentiate into EPCs in vitro1. After
4 to 7 days in culture typical spindle-shaped cells
can be detected representing early endothelial outgrowth cells1. These cells characteristically express
monocytic (CD11b, CD11c, CD14) and endothelial
120
(VEGFR2, CD31, VE-cadherin, lectin) markers,
show functional characteristics of endothelial cells
(ac-LDL uptake, NO production) and secrete angiogenic growth factors1, 12-15. After 3 to 4 weeks in
culture, CD14neg late endothelial outgrowth cells
can be found, which exhibit proliferative properties
as well as morphological and functional characteristics of mature endothelial cells1, 16. Beneficial
effects after transplantation of ex vivo expanded
EPCs with enhanced endothelial regeneration and
neovascularisation have been described in animals
and humans13, 17, 18.
(PTCA) and stent implantation play an important
role in the treatment of obstructive coronary atherosclerosis. The re-narrowing of dilated coronary
arteries called restenosis, however, limits the long
term success of stent implantation in 30-40% of patients necessitating repeated interventions. Reendothelialization after coronary stent implantation is
critical for the long term success of this therapeutic
approach, since incomplete endothelial coverage
is associated with late stent thrombosis and might
also limit restenosis. In animal studies, the injection of different cell populations containing EPCs
after vascular injury enhanced endothelial recovery
and reduced neointimal hyperplasia. However, it is
unclear which EPC subpopulation is most suitable
for a therapeutic approach after stent implantation. A specific subpopulation of CD16+ monocytes
with low CD14 expression differs from the classical
CD14high monocytes, which are especially involved
in the inflammatory response. Of note, these CD16+
monocytes are promoting tumor angiogenesis implying pro-angiogenic properties. Moreover, the
CD14lowCD16+ monocytes express lower levels
of CCR2, but higher levels of CX3CR1, CCR5,
CXCR4, and Tie-2 as compared to CD14high monocytes. Therefore, we study different human EPCs
populations such as CD14lowCD16+ monocytes in
comparison to CD14high monocytes. We propose
that CD14lowCD16+ monocytes give rise to mature
Nachwuchsförderung
endothelial cells in vivo after endothelial denudation in athymic mice and can thus effectively inhibit
neointima formation. The molecular mechanisms
of EPCs recruitment to denuded arteries will be
further investigated. We suggest that chemokine
receptors, such as CXCR4, CXCR2, CX3CR1 or
CCR5 play a crucial role in this process.
In analogy to human CD14lowCD16+ monocytes,
murine Gr-1low monocyte population express low
levels of CCR2, but high levels of CCR5 and CX3CR1 compared with Gr-1high monocytes, which
might support the homing of Gr-1low monocyte to
the myocardium and blood vessels. To further study the mechanism of monocytic EPC recruitment
to injured arteries in more detail we isolate murine Gr-1low and Gr-1high monocytes from wild-type,
CCR2-/-, CCR5-/-, and CX3CR1-/- mice and inject
these cells after fluorescent labelling intravenously
into ApoE-/- mice after carotid wire-injury. Using
this approach we can clearly dissect the relevance
of various chemokine-chemokine receptor axes,
which are known to affect neointima formation, in
EPC-dependent re-endothelialization.
With the results of this study it might be possible
to establish a new protocol for directed EPC recruitment after coronary stent placement, which reduces the incidence of late stent thrombosis and
inhibits neointima formation. This can be a promising alternative approach to the currently used
coating of stents with unspecific antiproliferative
compounds, such as Rapamycin or Paclitaxel.
We evaluate the role of human monocytic EPCs
such as CD14lowCD16+ monocytes in comparison to
CD14high monocytes in the re-endothelialization after
carotid wire injury in athymic mice. We propose that
CD14lowCD16+ monocytes give rise to mature endothelial cells in vivo and can thus effectively inhibit
neointima formation. The molecular mechanisms of
EPCs recruitment, e.g. the involvement of chemokine receptors like CXCR4, CXCR2, CX3CR1 or
CCR5 to denuded arteries will be further investigated by using blocking antibodies. Through injection
of fluorescently labelled murine Gr-1low monocyte
compared with Gr-1high monocytes from wild-type,
CCR2-/-, CCR5-/-, and CX3CR1-/- mice intravenously into ApoE-/- mice after carotid wire-injury.,
we further aim to identify the molecular mechanism
of monocytic EPC recruitment to injured arteries.
|
|
Subramanian
3.2.
121
First, we study the expression of chemokine receptors (CXCR2 and CXCR4) and angiogenic
markers, such as Tie-2, CD31, and VEGFR2 on
human CD14lowCD16+ and CD14high monocytes
from the peripheral blood by flow cytometry. Second, we isolate CD14lowCD16+ and CD14high monocytes from healthy volunteers by Ficoll centrifugation and subsequently by flow cytometric sorting
according to the CD14 and CD16 expression. The
isolated cells are then cultured in endothelium-specific medium for 7 days. The expression of stem
cell markers and endothelial-specific markers is investigated by flow cytometry and quantitative RTPCR. Functional assays to evaluate the endothelial phenotype, such as transwell migration assays,
NO synthesis, or the ability to form capillary-like
structures in Matrigel will be performed.
To establish the in vivo recruitment of CD14lowCD16+
and CD14high monocytes to injured arteries, we
inject the sorted cells after fluorescence labelling
into athymic mice 24 hours after carotid wire injury.
At 7 days the incorporation of injected cells into
the endothelial lining and the endothelial recovery
will be determined by fluorescence microscopy.
Furthermore, in vivo adhesion of CD14lowCD16high
and CD14high monocytes to the denuded artery will
be studied by intravital microscopy using blocking
antibodies for β2 integrins, CXCR4 or CCR5.
We isolate Gr-1high and Gr-1low monocytes from the
spleen of wild-type mice and mice expressing GFP
under the control of an endothelial-specific promoter (Tie-2). In analogy to the human monocyte subsets, the murine monocytes will be cultured in endothelium-specific medium and the differentiation
into endothelial determined. In addition functional
studies, such as capillary sprouting in Matrigel will
be performed.
Following separation of murine Gr-1low and Gr-1high
monocytes from wild-type mice and Tie-2-GFP
mice, cells are labelled with a fluorescence dye
and intravenously injected into ApoE-/- mice after
carotid wire injury. At 1 week, 2 weeks and 4 weeks
the injured arteries are harvested and analyzed for
incorporation into the endothelial layer. In addition,
murine Gr-1low and Gr-1high monocytes are isolated
from the spleen of CCR2-/-, CCR5-/-, CXCR2-/and CX3CR1-/- mice and the recruitment to the
injured artery is studied.
3.2.
Nachwuchsförderung
|
|
Clemens
An fMRI investigation on how attentional networks can be
examined with novel, clinically relevant assessment
paradigms in healthy participants
B. Clemens (Neurological Clinic – Section Neuropsychology)
Within this project we want to find out whether attentional functions, as employed in diagnostic test
and therapeutic training paradigms (CogniPlus;
WAF; Sturm, 2007) from clinical practice, share
the same neurofunctional architecture. Moreover,
the project is aimed at examining the overlap
between present results (attentional functions
assessed with ‘clinically relevant’ paradigms),
and the results of previous neuroimaging studies
(attentional functions assessed with standard
experimental paradigms, e.g. Attention Network
Test). Thereby, we plan to directly examine the
potential differences and similarities in the neural
representation of an attentional function when it
is examined with different kinds of paradigms (diagnostic test or training vs. standard paradigm).
Functional magnetic resonance imaging (fMRI)
is employed to evaluate changes in brain activity
associated with alertness, focused, and divided
attention in healthy participants (20yrs - 40yrs). A
high degree of overlap of brain activity between
test- and training networks corresponding to the
same attentional function is expected. The functional neuroanatomy of alertness, focused and
divided attention will be compared between different groups of participants, whereas the test- and
training networks corresponding to the same aspect of attention (e.g. alertness test vs. alertness
training) will be compared within the same group
of participants. Furthermore, we propose to use
Granger causality mapping (GCM) to study the
presence and direction of influences between
neural populations (effective connectivity) involved in attentional networks. Subsequently, all
results will be compared with a group of older
participants (50-70 years) to study age-related
differences in attentional processing. Especially divided and focused attention conditions are
expected to result in behavioural and neuronal
differences between young and old participants.
122
Overall, we propose to use a comprehensive
methodological approach to delineate different
attentional functions within the brain as precisely
as possible, including data-driven, multivariate
analysis techniques, such as independent component analysis (ICA), hypothesis-driven BOLD
signal analysis using the general linear model
(GLM), in addition to the effective connectivity
analyses using GCM.
At the moment, the results concerning the functional neuroanatomy of intrinsic alertness, as
studied with (diagnostic) assessment paradigms
(WAF), have been analyzed and are being prepared for publication. An overview of all activated
brain regions for the contrast ‘”Intrinsic Alertness
Task > Control Task” can be seen in Figure 1.
Left-hemispheric activations might be related to
co-activation of the phasic alertness network due
to the switch between rest and task conditions,
functioning as an external warning cue, triggering
left-hemispheric activations related to phasic alertness. Thus, one could conclude that a more bilateral fronto-parietal-cingulate-thalamic-brainstem
network represents the functional neuroanatomy
of intrinsic alertness, if assessed with block design paradigms in fMRI studies. In addition to this
part of the analysis, we are almost finished with
analyzing the data for both paradigms (WAF and
CogniPlus) for all three attentional functions (alertness, focused, and divided attention). The first
results for divided attention indicate, as previously expected, a broad overlap for both assessment
paradigms, with common activations at the left
inferior and superior parietal lobule, the right supplementary motor area around the middle frontal
gyrus, the right claustrum and the anterior lobe
of the cerebellum. Activations close to the thalamus and the brainstem were also present in both
paradigms, but they varied slightly with regard to
the exact localisation of the respective clusters
Nachwuchsförderung
of activation. Overall, these findings corroborate
our hypothesis, postulating a common neuronal
substrate for basic attentional functions even if
they were experimentally induced (operationalized) with different assessment paradigms. According to our interpretation, this common neural
substrate should thus be independent of the operationalization used to assess it, and it should be
reliably accessible in different experiments using
|
Clemens
3.2.
123
|
different assessment paradigms, because it represents the core of the functional neuroanatomy
of the respective attentional function. Additionally, the present results for intrinsic alertness also
highlight the potential explanatory value of using
more clinically relevant and neuropsychologically
motivated assessment paradigms within the filed
of cognitive neuroscience.
Figure 1:
Whole-brain results of the fMRI analysis (RFX-GLM; n=16). The displayed clusters of activation result
from the contrast (Intrinsic Alertness Task > Control Task), showing all cortical activations related to the
processing of intrinsic alertness. For visualization, results were projected onto the optimized 3D surface
reconstruction which represents the average brain of all participants. At the individual voxel-level, activations were thresholded at p=0.05 (uncorrected). Subsequently, a cluster-size threshold of k=34 voxels was
applied, which together resulted in a cluster-level false-positive rate of 5% (whole-brain corrected p=0.05).
The first two rows show lateral and medial views of the brain, the third row shows the front and back view of
the brain, and the fourth row depicts top and bottom view of the brain. (A = anterior; BA = Brodmann area;
P = posterior; R = right hemisphere; L = left hemisphere)
3.2.
Nachwuchsförderung
|
|
Schock
Lateralisierte Aufmerksamkeit bei Depression und
stimmungsabhängige Modulation räumlicher
Aufmerksamkeit
L. Schock (Klinik für Psychiatrie, Psychotherapie und Psychosomatik)
Räumliche Aufmerksamkeit und Hemisphärenlateralität bei kognitiven Funktionen ist ein viel
beachtetes Thema in den Neurowissenschaften
und wurde sowohl bei affektiven Erkrankungen
als auch bei induzierter Stimmung untersucht,
meist auf einer expliziten Verarbeitungsebene.
Bei Patienten mit Depression hing visuell-räumliche Aufmerksamkeit von alertness und Depressivität ab (Schock et al., submitted). In unserer
Bildgebungsstudie widmeten wir uns räumlicher
Aufmerksamkeit in der auditorischen Modalität
auf einer frühen Verarbeitungsstufe bei induzierter Stimmung.
Wir präsentierten Gesichtsausdrücke verschiedener Emotionen im Blockdesign bei gleichzeitiger Stimulation mit Silben im dichotic listening
oddball Design. Eine häufig vorkommende Standard-Silbe wurde von seltener auftretenden deviants abgewechselt, welche erfahrungsgemäß
eine mismatch response im auditorischen Kor-
tex auslösen. Die gesunden Probanden wurden
dazu angehalten, sich in die den Bildern entsprechende Stimmung hineinzuversetzen und die
Sprachlaute zu ignorieren. Wir erwarteten eine
stimmungsabhängige Modulation der Verarbeitung der deviants.
Es wurde Aktivierung in visuellen und limbischen
Arealen festgestellt, welche aus früheren Studien
als emotionsverarbeitende Areale bekannt sind
(siehe Abb. 1a, b, c). Außerdem wurde eine robuste
Aktivierung auf die deviants im auditorischen Kortex gefunden (siehe Abb. 1d). Des Weiteren spiegelte sich die Verarbeitung der deviants in einer
Modulation im visuellen System wider (siehe Abb.
1e). Interaktionen von Stimmung und Lateralität
zeigten sich vor allem bei Traurigkeit modalitätsübergreifend. Darüber hinaus bestätigte gesteigerte Konnektivität des auditorischen Kortex während
der Stimmungsinduktion die stimmungsabhängige
Distribution von räumlicher Aufmerksamkeit.
Abb. 1: Effekte der Induktion von a) Traurigkeit, b) Fröhlichkeit and c) Neutralität: bilaterale Amygdala
Aktivität bei Traurigkeit und bilaterale Hippocampus Aktivität bei Fröhlichkeit bekräftigen die erfolgreiche
Stimmungsinduktion; deviants verursachten unabhängig von der Stimmungsbedingung Aktivierungen im
d) auditorischen Kortex und e) visuellen Kortex.
124
Nachwuchsförderung
|
|
Otten
3.2.
Funktion und Regulation der NAD+-abhängigen Deacetylase
SIRT2 in der Degeneration von Motoneuronen
D. Otten (Institut für Biochemie und Molekularbiologie)
Viele neurodegenerative Erkrankungen wie die
Amyotrophe Lateralsklerose (ALS), Chorea Huntington oder Morbus Parkinson sind durch die
Akkumulation von fehlerhaften Proteinen gekennzeichnet. Trotz intensiver Forschung ist bis heute
nicht geklärt, in wieweit diese Aggregate die Zellphysiologie beeinflussen und zur Pathogenese
beitragen. Viel versprechende Hypothesen richten
sich auf Veränderungen des Zytoskeletts und Störungen des intrazellulären Transports und Proteinabbaus. Dabei sind insbesondere die Prozesse
der Autophagie in den Fokus gerückt.
SIRT2 gehört zu einer Familie von Deacetylasen
mit vielfältigen Funktionen in der posttranslationalen Regulation von Proteinen, wobei SIRT2 als
einziges der Sirtuine hauptsächlich im Zytoplasma
lokalisiert ist. Dort reguliert es die Stabilität der Mikrotubuli über die Deacetylierung von α-Tubulin.
Bisher konnte außerdem gezeigt werden, dass
SIRT2 das Auswachsen von Neuriten während der
Zelldifferenzierung hemmt.
SIRT2 besitzt verschiedene Interaktionspartner
mit wichtigen Funktionen in neurodegenerativen
Prozessen und Proteinabbau. So wird die Aktivität
von SIRT2 mittels Phosphorylierung durch CDK5
reguliert (Pandithage et al., 2008). Die Kinase fördert u. a. auch den Abbau von Proteinaggregaten
in Huntington-Modellen (Kaminosono et al., 2008).
Darüber hinaus führt die Dissoziation von SIRT2
und FoxO1 zur Aktivierung von Autophagie (Zhao
et al., 2010). Wichtig ist außerdem das Zusammenspiel von SIRT2 und HDAC6, eine andere
Deacetylase, welche ebenfalls auf α-Tubulin wirkt.
Zudem ist der Einfluss von HDAC6 auf axonalen
Transport und die Klärung fehlerhafter Proteine
aus dem Zytoplasma mehrfach beschrieben. Das
Netzwerk dieser Proteine und ihr Einfluss auf
Mechanismen der Proteindegradation stehen daher im Fokus der Arbeit. In Huntington-Modellen
(Abbildung 1a) zeigte sich eine Reduktion von Aggregaten bei SIRT2-Knockdown, die jedoch zum
Anstieg der Zytolyse führte. Weitere Ergebnisse
indizieren eine Beeinträchtigung der HDAC6Tublin-Interaktion durch SIRT2 (Abb.1b), was sich
negativ auf den axonalen Transport fehlgefalteter
Proteine auswirken könnte. Zukünftig soll der Einfluss von SIRT2 in weiteren Aggregationsmodellen
(TDP-43, α Synuclein) bestätigt und das Zusammenspiel mit HDAC6 im Hinblick auf axonalen
Transport genauer analysiert werden.
Abb. 1: SIRT2 beeinflusst Huntingtin-Aggregation und HDAC6/Tubulin-Interaktion.
a) HEK293-Zellen wurden mit den angegebenen Plasmiden transfiziert, ggf. mit dem Autophagie-Inhibitor Bafilomycin A behandelt und
die Zelllysate durch eine Nitrozellulosemembran gesaugt. SDS-unlösliche Huntingtin-Aggregate verblieben in der Membran und konnten
mittels spezifischem Antikörper detektiert werden. b) HEK293-Zellen wurden mit SIRT2 und/oder HDAC6 exprimierenden Plasmiden transfiziert, mit einem α-Tubulin Antikörper immunpräzipitiert und die Expression mit spezifischen Antikörpern kontrolliert (TCL: Ganzzelllysat).
125
3.2.
Nachwuchsförderung
|
|
Ehedego
Relevanz von Zellzyklusregulatoren für die Progression
der NEMO∆hepa induzierten akuten und chronischen
Lebererkrankung
H. Ehedego (Medizinische Klinik III)
Im Rahmen dieser Forschungsarbeit soll geklärt werden, ob sich der dramatische spontane
Phenotyp in NEMO knockout Mäusen (massive
Apoptose und Proliferation, chronische Leberentzündung, Leberfibrose und Tumorentstehung)
durch die gleichzeitige Inaktivierung von Cyclin
E1, E2 oder p21 in knockout Mäusen verändern
lässt. Hierfür wurden entsprechende doppelknockout Mauslinien (NEMO∆hepa, NEMO∆hepa E1-/, NEMO∆hepa E2-/- und NEMO∆hepa p21-/-) generiert,
um den Effekt der gleichzeitigen Inaktivierung zu
untersuchen.
Erste Ergebnisse zeigen das 8 Wochen alte
NEMO∆hepa E1-/- Mäuse signifikant reduzierte
ALT-Serum-Spiegel aufweisen im Vergleich
zu NEMO∆hepa, NEMO∆hepa E2-/- und NEMO∆hepa
p21-/- Mäusen. Es handelt sich hierbei um das
Enzym Alanin-Aminotransferase (ALT), das vor
allem im Zytoplasma von Leberzellen vorkommt.
Erhöhte ALT-Werte deuten immer auf eine Le-
bererkrankung hin, bei der Leberzellen geschädigt wurden. Außerdem konnten wir anhand von
HE-Färbungen und quantitativen Real Time Analysen deutlich weniger entzündliches Infiltrat in
NEMO∆hepa E1-/- Mäuse nachweisen.
Desweiteren konnten wir zeigen das in 13 Wochen alten NEMO∆hepa E1-/- und NEMO∆hepa p21/Mäusen die Fibroseprogression in der Leber
gegenüber NEMO∆hepa Mäusen schwächer ist.
Dies konnte mithilfe von Sirius Red Färbungen
nachgewiesen werden.
Zusätzlich untersuchen wir im LPS Model die
Sensitivität an NEMO∆hepa p21-/- Mäuse, da sie
bereits unbehandelt eine höhere Apoptoserate
gegenüber NEMO∆hepa Mäusen aufweisen. Wie
die Quantifizierung der Tunel-Färbung ergab.
LPS induziert eine Leberschädigung durch die Aktivierung von TNF und simuliert gleichzeitig eine
bakterielle Infektion (Sepsis). Hier konnten wir für
NEMO∆hepa p21-/- Mäuse eine höhere Sensitivität
gegenüber LPS anhand von
z.B. erhöhten Transaminasen und Tunel positiven Zellen nachweisen.
In weiterführenden Experimenten soll mithilfe von
molekularbiologischen, histologischen und immunologischen Methoden mögliche
Ursachen für die erhöhte
Sensitivität gegenüber LPS
in NEMO∆hepa p21-/- Mäusen
untersucht werden.
Abb. 1: Alanin-Aminotransferase (ALT) Werte im Serum unterschiedlicher knockout Mauslinien.
126
Nachwuchsförderung
|
|
Kraaz
3.2.
127
V. Kraaz (Medizinische Klinik II)
Zur Verhinderung des terminalen Nierenversagens
sind neue Therapie-Ansätze dringend erforderlich.
Dabei sind insbesondere die durch Podozytenverlust gekennzeichneten primären und sekundären
Formen der fokal segmentalen Glomerulosklerose (FSGS) fester Bestandteil der meisten chronischen, progressiven renalen Erkrankungen.
Podozyten können als glomeruläre „Achillesferse“
nur sehr begrenzt nach Schäden regenerieren.
Sowohl der Versuch der Zellteilung als auch Nekrose/Apoptose tragen zur Podozytopenie bei.
Dieser Prozess gilt als zentraler Mechanismus der
Glomerulosklerose, der einer mesangialen Expansion vorangeht. Pro-apoptotische Signale durch z.
B. FAS- oder TNF-R-Signaling münden schließlich
in eine Aktivierung von Caspase-3. Die Aktivierung
des Transkriptionsfaktors NF-κB zeigt vorwiegend
anti-apoptotische Effekte, die z. B. durch TGF-β
und Smad-7 inhibiert werden. Obwohl diese Proteine von Podozyten exprimiert und aktiviert werden,
gibt es in vivo zur Rolle der podozytären Caspasen
und des podozytären NF-κB nahezu keine Daten.
Zum besseren Verständnis dieser in vielen renalen
Erkrankungen entscheidenden Prozesse sollen
im vorliegenden Projekt die Auswirkungen eines
Podozyten-spezifischen knockouts von sowohl
Caspase-8 (einer für die Aktivierung der zentralen
Caspase-3 übergeordneten Caspase) als auch
NEMO (IKKγ, die regulatorische Untereinheit der
NF-κB-aktivierenden I-κB-Kinase) in podozytären
Schädigungsmodellen untersucht werden. Dabei,
so unsere Hypothese, sollte eine Podozyten-spezifische Deletion von Caspase-8 vor Apoptose
schützen, während das Fehlen von NEMO eine
TNF-induzierte Apoptose begünstigen sollte.
Im Rahmen des Projektes wurden transgene Mäuse mit einer Podozyten-spezifischen Deletion von
Caspase-8- bzw. Nemo- generiert. Die Mausstämme (Nemo-/- und Caspase 8-/-) sind lebensfähig,
fertil und bis zu einem Alter von 30 Wochen makroskopisch nicht von Wildtyp-Geschwistertieren
zu unterscheiden. Glomeruli aus den Nieren der
Tiere wurden aufgereinigt und glomeruläre RNA sowie glomeruläre Proteinlysate isoliert. Spezifische
RT-PCR führte zum Nachweis der erfolgreichen
Rekombination und somit Deletion von Exon 2 des
Nemo-Genes bzw. Exon 3/4 des Caspase-8-Genes
durch die Cre-Rekombinase in den Glomeruli der
Nemo-/-- bzw. Caspase-8-/--Mäuse. Derzeit wird ein
spontaner renaler Phänotyp bei unbehandelten
Nemo-/-- und Caspase 8-/--Mäusen im Alter von 15,
20 und 30 Wochen untersucht. Bislang konnte hier
jedoch kein Unterschied zwischen Wildtyp- und den
jeweiligen knockout-Tieren festgestellt werden. Ergänzende quantitative immunhistologische Untersuchungen werden derzeit durchgeführt. Im Hinblick
auf die Rolle(n) von Caspase-8 und NEMO für das
podozytäre Überleben liegt der Schwerpunkt der
Untersuchungen derzeit auf dem Mausmodell der
nephrotoxischen Nephritis (anti-GBM-Nephritis).
Hier konnte Gewebe von n=18 Cre-positiven- und
n=20 Cre-negativen Caspase-8-/--Tieren, sowie von
n=4 Cre-positiven und n=10 Cre-negativen Nemo/-Mäusen asserviert werden, welches derzeit ausgewertet wird. Es werden dazu (immun)histologisch
die Zahl der glomerulären Halbmonde („Crescents“)
sowie der tubulointerstitielle Schaden, Fibrinogen,
die Zahl der Podozyten (WT1-positive Zellen),
Podozytenaktivierung (Desmin), renale infiltrierende Monozyten/Makrophagen (Ly6G, ERHR3), TZellen (CD3), Proliferation (PCNA) und Apoptose
(Gesamt-Caspase 3 und 8, aktivierte Caspase 3,
Caspase 3,7,8-Assay in glomerulären Lysaten) am
Tag 14 nach Krankheitsinduktion quantifiziert. Der
podozytäre Schaden (abgeflachte Fußfortsätze),
die Dicke der glomerulären Basalmembran und Autophagosomen werden zudem derzeit elektronenmikroskopisch quantifiziert. In vitro-Untersuchungen
in Podozyten ergänzen unsere Studien im Hinblick
auf die Identifikation möglicher Mechanismen bei
der Schadensinduktion. Die Schädigung kultivierter
Podozyten durch Puromycin führte zur Überexpression von NEMO-Transkripten sowie zu einer Suppression der Caspase-8 mRNA. Podozyten werden
mit NEMO- bzw. Caspase-8-spezifischen siRNAs
bei gleichzeitiger Puromycin-Behandlung transfiziert und in Hinblick auf Apoptose und die Bildung
von Autophagosomen untersucht.
3.3.
Nachwuchsförderung
|
Rotationsprogramm
NACHWUCHSFÖRDERUNG
Rotationsprogramm
Das IZKF-Rotationsprogramm ermöglicht es jungen Medizinern, im Rahmen von Teilprojekten grundlagenorientiert wissenschaftlich zu arbeiten,
freigestellt von Verpflichtungen in der Klinik und für maximal zwei Jahre.
Die im Berichtszeitraum vergebenen Stellen wurden für ein definiertes
Forschungsthema bewilligt, das unter Anleitung eines qualifizierten Wissenschaftlers an der gastgebenden Einrichtung bearbeitet werden soll
beziehungsweise sollte. Bedingung war das Rotieren in eine Abteilung
außerhalb der eigenen Klinik. Das vorhandene Forschungspotential der
gastgebenden Einrichtungen soll der qualifizierten Weiterbildung der
Rotanten dienen, so dass als Folge neue innovative Techniken an der
Medizinischen Fakultät etabliert werden können.
Für eine Rotation im Rahmen der IZKF-Förderung standen bisher
fünf Stellen zur Verfügung, die allerdings nicht alle genutzt wurden.
Das Rotations-Programm wird zur nächsten Förderphase ab dem
1. Juli 2011 nicht wieder aufgelegt. Rotantenstellen vergibt dann ausschließlich die Medizinische Fakultät, um doppelte Strukturen beziehungsweise Angebote innerhalb der Fakultät abzubauen.
128
|
Rotationsprogramm
3.3.
129
Nachwuchsförderung
Rotanten
Folgende Wissenschaftler wurden im Berichtszeitraum vom Klinikdienst freigestellt:
K1-2
Britta Butzbach
Medizinische Klinik I
vom 15.10.2009
bis 14.04.2010
E2
Eva Verjans
Institut für
Pharmakologie und
Toxikologie
vom 01.02.2010
bis 31.01.2011
3.4.
Nachwuchsförderung
|
NACHWUCHSFÖRDERUNG
Diplomarbeiten
130
T6
L. Rongen
2010
Uni Düsseldorf,
Biologie
Untersuchung zum Einfluss verschiedener
Zell/Stammzelltypen zur Endothelialisierung
tissue engineerter, vasculärer Oberflächen
K1-4
A. Alempour 2010
RWTH Aachen,
Medizin
Effekt von CXCR7 und dem heteromeren
CXCR7/CXCR4 Komplex auf die Aktivität von
CXC- und CLF-Chemokinen
K1-4
N. Hörmann 2010
RWTH,
Biotechnologie
Expression von MIF in murinen Endothelzellen und eEPCs
K3
S. Weber
RWTH Aachen,
Biologie
Untersuchung von Nitrit-Transportmechanismen in in Zellen der menschlichen Haut/
Analysis of mechanisms of transport of nitrite
into human skin cells
N2-1
B. Morsbach 2010
Universität Münster,
Fachbereich
Psychologie
Der Einfluss von Expressed Emotion auf die
psychische Gesundheit von Kindern und
familienbezogene Merkmale
N2-2
C. Grebe
Therapie von phonologischen Störungen bei
RWTH Aachen,
Aphasie
Lehr- und
N2-2
E.-M. Haber laufend RWTH Aachen,
Lehr- und
Forschungsgebiet
Neurolinguistik
Untersuchungen zum Benenntraining bei
Aphasie mit und ohne motorische Hilfe
N2-2
A. Daniels
2010
Die Kommunikation von Pflegepersonal
in Nordrhein-Westfalen mit Menschen mit
Aphasie in der akuten Phase: Entwicklung
und Durchführung eines Seminars
N2-2
M. Beckers
laufend Faculteit Logopedie,
Hogeschool Zuyd,
Heerlen
N2-2
A.
Leszczensk
2010
N2-2
A.-J. Pockett laufend RWTH Aachen,
Narrative Shifts: Ein Vergleich zwischen
Lehr- und
Bild- und Textrezeption im Finnischen und
Forschungslogopädie Deutschen
N2-2
J. Walbergs
laufend RWTH Aachen,,
Der Einfluss von Musikalität auf die
Lehr- und
Rückbildung bei Aphasie
N2-5
H. Becker
Der Einfluss der Informationsstruktur auf die
Lehr- und
Verarbeitung von Textaufgaben bei Patienten
Forschungslogopädie mit Frontalhirnschädigung
2010
2010
Faculteit Logopedie,
Hogeschool Zuyd,
Heerlen
Die Kommunikation von Pflegepersonal in Nordrhein-Westfalen mit Menschen mit Aphasie in
der akuten Phase: Evaluation von Gruppendaten
RWTH Aachen,
Der Einsatz Gebärden-unterstützter KommuLehr- und
nikation (GuK) zur Anbahnung des SpracherForschungslogopädie werbs bei einem 21/2-jährigen Late talker
Nachwuchsförderung
|
N2-6
A. Bartsch
2010
Maastricht University,
Faculty of
Psychology and
Neuroscience
Are depressive patients less empathic than
the normal population – The role of
communication modality on emotion
recognition and affective responses in human
dyadic interactions
N2-6
C. Schirk
2010
Universität zu Köln
Empathie: Erfassung, Operationalisierung
und neuronale Korrelate
N3
S. Oetken
Medizin
Shared intentions and gestures: the neurodevelopmental effects in mentalizing network
N3
F. Kintzel
Medizin
The influence of semantic categories on
single word production in schizophrenia and
healthy controls
N3
K. Fetz
Medizin
Emotional verbal fluency in psychiatric
patients and healthy controls
H. Alert
NWG
Ludwig
Biologie
Rolle von ADAM 8 und 9 beim Shedding von
Aadhäsionsmolekülen
C. Haselier
NWG
Ludwig
Biologie
Die Funktion von CXCL16 als Chemokin und
Adhäsionsmolekül
3.4.
Dissertationen
T1
B. Shokouhi laufend RWTH Aachen,
Medizin
Influence of biomaterials on dendritic cell
functions
T2
M. Hoß
Biologie
Germline-derived pluripotent stem cells for
tissue engineering
T2
J. Qin
Biologie
The impact of biomaterials on human iPS
cells
T3
S. Vijayan
Biologie
Role of CTLA-4 in atherosclerosis
T3
M. Sanati
Biologie
Role of NETs in atherosclerosis
T5
M. Schmitt
Biologie
Rolle und Dynamik von JAM-A in der atherogenen Entzündung
T6
T.
Deichmann
Medizin
Prüf- und Bewertungsmethoden zur
Charakte-risierung textiler Implantate für den
Weichgewebeersatz
T6
F. Schreiber
Maschinenwesen
Modell zur wirtschaftlichen und qualitätsgesicherten Herstellung kundenspezifischer
Nitinolstents unter Verwendung neuer
3D-Flechtverfahren
131
3.4.
132
Nachwuchsförderung
|
T7
S. Schwarz
Biologie
Funktionelle in vivo NMR-Bildgebung
dendritischer Zellen mittels konditionell
aktivierbarer Kontrastmittel
T8
W. Al
Rawashdeh
Medizin
Combined NIRF-OT and OCT for the staging
of bladder neoplasia
K1-1
D. Gümbel
2010
Effekte der CD40/sCD40 Ligand-Achse auf
die Rekrutierung endothelialer Progenitorzellen und die Neointimabildung nach
arterieller Gefäßverletzung
K1-2
A. Kroh
Medizin
Myokardiale Regeneration nach der Transplantation modifizierter endothelial Progenitozellen in Ratten Myokardinfakt Modell
K1-2
S.
Konschalla
Medizin
Die Rolle der SDF-1 bei der endothelialen
Progenitorzellen Transplantation in Maus
Myokardnfarkt Modell
K1-3
M. Borinski
Biologie
Interaktion endothelialer Progenitorzellen mit
alternativen vaskulären Implantaten
K1-3
C. Flege
Medizin
Entwicklung und Evaluation eines neuen,
mittels Selektivem Laser Melting (SLM)
erzeugtem Koronarstents auf Poly-L-Laktidsäure/Caprolaktone Copolymer Basis
K1-3
A. Grahl
Medizin
AAMP Expression in und AAMP-abhängige
Adhäsion von vaskulären Vorläuferzellen
K1-5
S. Simsekyilmaz
Medizin
In vivo Wirkmechanismen eines biofunktionalen Mini-Stents im Mausmodell
K3
M. Baschin
Medizin
A new method for sustained generation of
ultra-pure nitric oxide-containing gas mixtures
via controlled UVA-photolysis of nitrite solutions
K3
A. Römer
Medizin
Cutaneous application of acidified or pH-neutral nitrite: Nitric oxide but not nitrite rapidly
penetrates human epidermis and alters local
and systemic status of nitrogen oxide species
in vivo
K3
B.
VukadinovićMedizin
Walter
UVA-induced phenoxyl radical formation:
A new cytotoxic principle in photodynamic
therapy
K3
J. Rösner
Medizin
Redox-depend metal induced nitric oxid
formation
K3
A. Gombert
Medizin
Method for the measurement of antioxdative
capacity in human blood plasma via nitric
oxide formation
N1-1
E. Bushuven laufend RWTH Aachen,
Medizin
RWTH Aachen,
Medizin
VAPB in der Pathogenese der ALS
Nachwuchsförderung
|
N1-1
S. Nikolin
Medizin
Das Muster charakteristischer Muskelbiopsieveränderungen bei ALS
N1-1
S. Wagner
Medizin
ALS: Klinisch-neuropathologische Korrelation
N1-1
I. Katona
Medizin
Pathogenesis of HSANs
N1-2
M. Dahm
Medizin
Effect of estrogen on ChAT expression in
NSC34 cells and in the spinal cord
N1-2
O. Maier
Medizin
Effect of steroid hormones on chemokine
expression in ALS mice
N1-4
S. Amin
Medizin
Identifizierung des Gens für eine Form der
Pontocerebellären Hypoplasie mit Spinaler
Muskelatrophie (PCH1) auf Chromosom 1
N1-4
A. Bodsch
Medizin
Identifizierung des Gens für eine Form der
Pontocerebellären Hypoplasie mit Spinaler
Muskelatrophie (PCH1) auf Chromosom 20
N2-1
E. Greimel
2010
RWTH Aachen,
Medizin
An fMRI approach to dysfunctions in the
neural mechanisms of empathy in autism
spectrum disorder.
N2-1
M. Bötticher
2010
RWTH Aachen,
Medizin
Erkennung und Imitation von Gesichtsausdrücken bei Jugendlichen mit Autismus-Spektrumstörung sowie bei gesunden Kindern und
Jugendlichen im Entwicklungsverlauf
N2-1
V. Pütz
Medizin
Neuronal correlates of social pain in children
in care
N2-2
J. Goldhorn
Medizin
FMRT-Untersuchung zur Aktivierung des Spiegelneuronensystems in gesunden Probanden;
Medizinische Fakultät, RWTH Aachen
N2-2
I. ThorunRogge
Medizin
FMRT-Untersuchung zur Aktivierung des
Spiegelneuronensystems in der aphasischen
Reorganisation nach Benenntherapie mit
motorischen Hilfen
N2-4
Y.-H. Chen
2010
Die zeitliche Dynamik der Insula – Aktivität bei
der Verarbeitung freudiger und ekelerfüllter
Gesichtsausdrücke: Eine Magnetoenzephalographie Studie
N3
J. Mühlhaus laufend RWTH Aachen,
Medizin
Neural correlates of the impact of semantic
associations on sentence production
E1-1
K.
Bettermann
Naturwissenschaft
The role of TAK1 in liver cancer
E1-1
J. Janssen
Naturwissenschaft
Molekulare Mechanismen der hepatischen
Ischämie/Reperfusionsschädigung
RWTH Aachen,
Medizin
3.4.
133
3.4.
Nachwuchsförderung
|
E1-4
I. Lettow
Medizin
Bedeutung eines funktionellen DARC
Polymorphismus bei Patienten mit Hepatitis
C Infektion
E2
K. Ohl
Biologie
Relevanz von CREM für die Regulation von
CD4 CD25 Foxp3 positiven Zellen
E3
E.-M. Sicking laufend RWTH Aachen,
Medizin
Die Bedeutung der parietalen Progenitorzellen im renalen Glomerulus
E4
A. Giebeler
2010
HGF/c-Met and IL-6/gp130 mediated
signalling pathways in a model of acute and
chronic cholestatic liver injury in mice
E5
A. Rüland
Medizin
Bedeutung von Ccl5 für Leberfibrose
NWG
Thumann
A. Salz
2010
RWTH Aachen,
Medizin
Vergleichende in vitro und in vivo Studie von
Pigmentepithelzellen und Biomaterialien
zur Entwicklung eines Transplantates im
subretinalen Raum
NWG
Thumann
A. C. Rieck
2010
RWTH Aachen,
Medizin
Bovines Kollagen als Trägermaterial für die
Transplantation von Pigmentepithelzellen in
den subretinalen Raum
N. Schwarz
NWG
Ludwig
2010
RWTH Aachen,
Biologie
CX3CR1 Signaltransduktion bei vaskulärer
Entzündung
F. M. Hess
NWG
Ludwig
Biologie
Funktion der Metalloproteinase ADAM10 bei
vaskulärer Entzündung
J.
NWG
Ludwig Prüßmeyer
2010
Entstehung und Funktion löslicher Formen
von vaskulären Adhäsionsmolekülen
S. Dhawan
NWG
Ludwig
Biologie
RWTH Aachen,
Biologie
RWTH Aachen,
Biologie
Funktion von CX3CR1 bei pulmonaler
Entzündung
Habilitationen
134
T2
S.
2010
Neuss-Stein
RWTH Aachen,
Medizin
Mesenchymale Stammzellen und deren Interaktionen mit Biomaterialien für Tissue
T6
S.
2010
Jockenhövel
RWTH Aachen,
Medizin
Kardiovaskuläres Tissue Engineering auf der
Basis einer Fibrin-Gel-Matrix
K1-2
E. A. Liehn
Medizin
Die Rolle von Chemokinen im Trafficking von Immunzellen nach Gefäß- und Myokardschädigung
K1-3
F. Vogt
2010
RWTH Aachen,
Medizin
Interaktionen von Endothelzellen und glatten
Gefäßmuskelzellen im klinischen Kontext von
Atherosklerose und koronarer Restenose
E1-1
T. Lüdde
2010
RWTH Aachen,
Medizin
Untersuchungen zur Rolle inflammatorischer
Signalwege in Erkrankungsmodellen der leber
3.4.
135
ZENTRALE LABORFLÄCHE
S. 138
C H I P FA C I L I T Y
S. 144
IMMUNHISTOCHEMIE
S. 150
FUNKTIONELLE BILDGEBUNG
S. 152
H O C H L E I S T U N G S - U LT R A S C H A L L /
KLEINTIERTBILDGEBUNG
S. 156
TWO-PHOTON MICROSCOPIC
I M A G I N G C O R E FA C I L I T Y
S. 157
TRANSGENER SERVICE
S. 160
C O R E FA C I L I T I E S
Geräte und Expertise für die Forschung
2010 hat das IZKF Aachen mit insgesamt 1.187.606 Euro zentrale Einrichtungen finanziert, in denen Geräte und Expertise für die
Forschung vorgehalten werden: Die Dienstleistungen diese „Core
Facilities“ können nicht nur im Rahmen von IZKF-Projekten genutzt
werden. Sie stehen allen Mitgliedern der Medizinischen Fakultät zur
Verfügung.
4.1.
Core Facilities
|
Leitung:
G. Thumann
A. Ludwig
Serviceaufgaben
Auf der Zentralen Laborfläche (ZLF) werden verschiedene Geräte vorgehalten, die keiner Core
Facility zugeordnet sind. Genau wie die Core Facilities steht auch die ZLF nicht nur den Projektleiterinnen und -leitern sowie den Mitarbeitern der
IZKF-Projekte zur Verfügung, sondern allen Mitgliedern der Medizinischen Fakultät. Zudem können die Geräte auch von anderen an der RWTH
Nutzer der ZLF
Aachen beschäftigten Wissenschaftlerinnen und
Wissenschaftlern auf Anfrage genutzt werden,
vorausgesetzt, die vorhandenen Ressourcen lassen dies räumlich und personell zu.
Insgesamt bietet die ZLF Infrastruktur, Laborplatz
und Know-how. Die Mitarbeiter der ZLF erbringen
eine Dienstleistung für die Forschung, helfen in
diesem Sinne bei der Gerätenutzung und beraten
Die ZLF wurde 2010 von 183 Mitarbeitern aus verschiedenen Instituten und Kliniken genutzt:
138
Core Facilities
|
4.1.
Personelle Zusammensetzung:
1 TV-L 14 (G. Zwadlo-Klarwasser)
½ TV-L 9 (B. Kratz), 7h TV-L 9 (M. Tappe)
Sachmittel 2010:
47.130 €
Investitionsmittel 2010:
25.000 €
in wissenschaftlichen Fragen. Das Konzept zielt
damit auf die Bewältigung organisatorischer und
technisch-methodischer Aufgaben und soll die
Mitarbeiter der IZKF-Projekte unterstützen und
entlasten. Zudem wird durch die Zentralisierung
von Geräten und Expertise das Einsparen von
Ressourcen angestrebt.
Durch die Zusammenarbeit von Forschungsgruppen und Core Facilities entstehen Synergieeffekte, die zur gegenseitigen technisch-methodischen Unterstützung genutzt werden und
so Forschung und Service auf hohem Niveau
halten.
Ausstattung und Ansprechpartner
Die Geräte beziehungsweise Labore der ZLF können von allen Wissenschaftlern nach Absprache
mit der IZKF-Geschäftsstelle und mit dem entsprechenden Ansprechpartner genutzt werden. Zur
Verfügung stehen unter anderem:
Mikroskope
B. Kratz / S. Ensslen
Western Blot Dokumentationssystem LAS 3000
B. Kratz
Durchflusszytometrie: FACS Calibur/FACS Canto
M. Tappe
Agilent Bioanalyser 2100
B. Kratz
7300 Real Time PCR Taq Man
B. Denecke / K. Pietsch
Fluorostar Optima
B. Kratz
Nanodrop
B. Kratz
Photometer
M. Tappe
HPLC/FPLC Anlage
M. Haupt / G. Zwadlo-Klarwasser
MALDI-TOF-System
C. Henkel
Geldoc – DNA und Protein
S. Ensslen
Autoklaven
M. Tappe
MilliQAnlage
B. Kratz
Zellkulturlabor
B. Kratz
Thermokonstantraum
B. Denecke
139
4.1.
Core Facilities
|
Nutzung der Geräte
Die folgende Übersicht zeigt eine Auswahl der Geräte auf der ZLF und die Nutzung in 2010:
Gerät
Mikroskope
LAS3000 (Western Blot)
FACS Canto
FACS Calibur
Agilent
Real Time PCR/Taq Man
Fluorostar 498
Nanodrop
Zellkulturbänke
HPLC/FPLC Anlage
nutzende Kliniken/Institute/Firmen
16
13
6
5
3
9
10
12
5
3
Nutzungstermine insgesamt
856
963
603
178
82
318
160
416
392
41
Geleistete Serviceaufgaben
Gabriele Zwadlo-Klarwasser
apl. Prof. Dr. rer. nat., Immunpharmakologie
• Sicherheitsbeauftragte und stellvertretende
Gentechnikbeauftragte
• Beratende Tätigkeiten:
Anleitung zum wissenschaftlichen Arbeiten:
Versuchs- und Projektplanung, Auswertung
und Darstellung experimenteller Daten, Vortragsvorbereitung, Manuskripterstellung, Beratung in methodischen Fragestellungen: Zellbiologie (Isolierung von Zellen, Zellkultur und
Phänotypisierung), Proteinbiochemie, Pharmakologische und toxikologische Methoden,
Immunologische Techniken
• Lehrtätigkeiten:
– Vorlesung Qualifikationsprofil Biowerkstoffe:
Biokompatibilitätsaspekte von Implantaten
und Biowerkstoffen (SS)
– Vorlesung „Biocompatibility“ (Biomaterials)
im BME Masterstudiengang (SS)
– Vorlesung Molekulare Medizin (SS)
– Vorlesung/Übung Implantologie/Biomedical
Engineering (V2,Ü1, WS)
– Seminar zur Implantologie für Schüler (nach
Vereinbarung, zirka fünf Mal im Jahr) Ringvorlesung im Graduiertenkolleg Biointerface
140
Bernd Denecke
Dr. rer. nat., Leiter der Chip Facility/
Molekularbiologisches Labor
• Projektleiter GenTSV für die Zentrale Laborfläche: Überwachung, Belehrung, und Einweisung in die Sicherheitsbestimmungen
• Betreuung der Nachwuchswissenschaftler
– methodisch und bei praktischen Fragen
• Beratung bzgl. molekularbiologischer, immunologischer und zellbiologischer Fragestellungen, Vermittlung von Methoden
• Real-Time PCR
• Lehrtätigkeiten:
– Praktikum Tissue Engineering (Biomedical
Engineering Master Studiengang)
– Methods Seminar of the MD PhD program at
the UKA „Basics of array technology“
– interne Fortbildungen – siehe Chip Facility
• Eigene Forschungsprojekte:
– Plastizität mesenchymaler Stammzellen
– Einfluß unterschiedlicher Biomaterialien auf
das ex vivo Wachstum endothelialer Vorläuferzellen (endothelial colony-forming cells
(ECFCs)
– „Gene Expression profiling of remyelination
failure in Multiple Sclerosis – role of FABP7“
Core Facilities
Start
– „ChIP-on Chip Analyse des ASH2-Komplexes“ Start
• Vernetzungen:
– Mitglied
– im „Stammzellnetzwerk NRW“
– in der „Deutschen Gesellschaft Biomaterialien e. V.
– Mitglied in der „DGBMT Working Group
Biomaterialien“
– in der „Deutschen Gesellschaft für Stamzellforschung GSZ“
– Reviewtätigkeit für die Fachjournale
– „Stem Cells“
– „Tissue Engineering“
– „Stem Cell Reviews and Reports“
– „Journal of Neuroscience Research“
Silke Ensslen
Dr. rer. nat.,
Leiterin der Immunhistochemie Facility,
Beratung und Vermittlung von Methoden:
• zum Umgang mit Mäusen (allgemeine und
spezielle Präparationstechniken)
• spezielle Zellkultur (mES, mEF, mSC)
• zur Durchführung von histologischen und immunhistologischen Untersuchungen (Fixieren,
Entwässern, Einbetten, Schneiden, Färben)
• in der Mikroskopie
• Zuständigkeiten:
– Ikotron-Schliessanlage
– Stickstofftank-Register
– -80oC Truhe
– Kühlraum
– Mikroskope
– Labor Raum 6 und R 3
– IHF-Labor
• Lehrtätigkeit:
– Praktikums-Betreuung für BME Master Studiengang
– Schülerseminare (Bistum Aachen)
– Betreuung der Nachwuchswissenschaftler
– methodisch und bei praktischen Fragen
• Kooperationen:
– Bedeutung der Transporterproteine TAP1/2
(transporters associated with antigen processing) in der Onkogenese und adjuvanten
|
4.1.
Immuntherapie des malignen Melanoms
(Jens Baron/Ruth Heise, Hautklinik)
– Bedeutung von IL-31 bei der allergenvermittelten Soforttypsensibilisierung und spezifischen Immuntherapie (Ruth Heise/Jens
Baron)
Beate Kratz
MTA, Zellkultur, Mikroskopie,
DNA-Chip Facility
• Einweisung Zellkultur:
Steriles Arbeiten an der Werkbank mit unterschiedlichen Zellarten, Abfallentsorgung im
Bereich der Zellkultur
• Zellkultur allgemein
• Einweisung Mikroskope,
Diskus-Aufnahmeeinrichtung:
Aufnahme mit Kamera,
Bearbeitung der Bilder,
Speicherung der Bilder,
Umgang mit Inversmikroskop und Mikroskop,
Fluoreszenzmikroskopie
• Praktikanten/innen, Studierende – Einweisung
in die Zellkultur, die Mikroskopie und in allgemeine Laborarbeiten
• Betreuung des Bioanalyzers der Fa. Agilent
und Einweisung
• Betreuung des LAS 3000 und Einweisung
• Betreuung des NanoDrop der Fa. peqLab und
Einweisung
• Betreuung des FLUOstar der Fa. BMG Labtech
und Einweisung
• Betreuung der Reinstwasseranlage der Fa.
Sartorius
• Fortbildungsveranstaltungen:
16. bis 17. April 2010:
Stammzellkongress Herne
28. September 2010:
Zellbasierte Assays, Fa Promega
Martina Tappe
MTA, Zellkultur, Immunhistochemie Facility,
Durchflusszytometrie
• Bestellungen für die Zentrale Laborfläche
(Fertigvorrat, Apotheke, Reparaturen)
• Prüfung, Wartung und Reinigung von Auto-
141
4.1.
Core Facilities
|
klaven, Paraffinausgussstation, Schlittenmikrotom, Entwässerungsautomat, Kryotome,
Entsorgung der Lösungsmittel, Gerätewart,
Ultraschall, Photometer
• Einweisung in die Zellkultur und in histologischen Techniken
142
• Anleitung und Einweisung zur Histologie (Kryostatschnitte, Paraffinschnitte, Immunhistochemie)
• Betreuung der Durchflusszytometrie und Einweisung der Nutzer
Core Facilities
|
4.1.
Mitarbeiter der ZLF/Publikationen in 2010
Gabriele Zwadlo-Klarwasser
• Bartneck M, Keul HA, Zwadlo-Klarwasser G,
Groll J. Nanoparticle Clearance by Human Immune Cells. Nano Lett 10, 59-63 (2010)
• Bartneck M, Keul HA, Smriti S, Czajak, Bornemann J, Bockstaller M, Moeller M, ZwadloKlarwasser G, Groll J. Rapid uptake of gold
nanorods by primary human blood phagocytes
and immunomodulatory effects of surface chemistry. ACS Nano 6, 3073-3086 (2010)
• Bartneck M, Schulte VA, Paul NE, Deiz M,
Lensen MC, Zwadlo-Klarwasser G. Induction
of specific macrophage subtypes by defined
micropatterned structures. Acta Biomat 10,
3864-72 (2010)
• Zwadlo-Klarwasser G, Bartneck M, Groll J,
Heffels KH. Degradation of three-dimensional
nanofibers and cytokine release controlled by
nanofiber morphology. Biomaterialien 11, 117
(2010)
• Zwadlo-Klarwasser G, Bartneck M, Groll J,
Heffels KH. Hydrogel coating with Star PEG
delays the attachment of macrophages and
induces CD163 expression. Biomaterialien 11,
120 (2010)
Bernd Denecke
• Denecke B, Wickert L, Liu Y, Ciuclan L, Dooley
S, Meindl-Beinker NM:
Smad7 dependent expression signature highlights BMP2 and HK2 signaling in HSC transdifferentiation.
World Journal of Gastroenterology, 16 (41)
5211-5224 (2010)
• van Neerven S, Nemes A, Imholz P, Regen T,
Denecke B, Johann S, Beyer C, Hanisch U-K,
Mey J:
Inflammatory cytokine release of astrocytes in
vitro is reduced by all-trans retinoic acid.
Journal of Neuroimmunology, Sep 6
Epub ahead of print (2010) doi:10.1016/
j.neuroim.2010.08.05
• Spengler S, Schönherr N, Binder G, Wollmann
H, Fricke-Otto S, Mühlenberg R, Denecke B,
Baudis M, Eggermann T:
Submicroscopic chromosomal imbalances
in idiopathic Silver-Russel syndrome (SRS):
the SRS phenotype overlaps with the 12q14
microdeletion syndrome.
Journal of Medical Genetics, 47 (5) 356-360
(2010)
• Hemmrich K, Denecke B, Paul NE, Hoffmeister D, Pallua N:
RNA Isolation from adipose tissue: An optimized procedure for high RNA yield and integrity.
Laboratory Medicine, 41 (2) 104-107 (2010)
• Eggermann T, Schönherr N, Spengler S, Jäger
S, Denecke B, Binder G, Baudis M:
Identification of a 21q22 duplication in a Silver-Russell syndrome patient further narrows
down the Down syndrome critical region.
American Journal of Medical Genetics Part A,
152A (2) 356-359 (2010)
• Kramer M, Dang J, Baertling F, Denecke B,
Clarner T, Kirsch C, Beyer C, Kipp M:
TTC staining of damaged brain areas after
MCA occlusion in the rat does not constrict
quantitative gene and protein analysis.
Journal of Neuroscience Methods, 187 (1) 8489 (2010)
• Denecke B & Schwengberg S:
Part 4: Embryonic stem cells as a tool for drug
screening and toxicity testing.
In: Stem Cell Engineering - Principles and Applications. Eds. Artmann GM, Minger S, Hescheler J - Springer - ISBN: 978-3-642-11864-7,
473 - 500 (2010)
• Gan L & Denecke B:
Blitzlicht miRNA-Normalisierung:
MicroRNA-Array-Analysen – Einfluss der Normalisierungsmethode.
Laborwelt, (Jg. 11) 2, 26-28, (2010)
143
4.2.
Core Facilities
|
Chip Facility
Chip Facility
Leitung:
Fachaufsicht:
B. Denecke
M. Zenke
Serviceaufgaben
• Präexperimentelle Beratung - Hilfestellung bei
der Erstellung des „Experimentellen Designs“,
Kostenanalyse, Planung und Umsetzung der
Experimente (individuelle Termingestaltung).
• Probenvorbereitung - Zellkultur, Gewebe,
Blutproben; Aufarbeitung gemäß favorisierter Standardprozeduren (total RNA, mRNA,
miRNA, DNA, ggf. Protein).
• Qualitätskontrolle - Bestimmung der RNA
Qualität durch Agilent Bioanalyser 2100 Messungen, RNA Quantifizierung mit Hilfe des Nanodrops, Austesten der RNA Qualität mit Hilfe
eines Test-Chips, Vorabkontrolle von „Housekeeping“-Genen, interne „Spike“ Kontrollen,
interne polyA + Kontrollen
• Probenmarkierung - Chip- bzw. Nachweisspezifisch
• Messung - Hybridisierung, Waschen, Antikörperfärbung und Scannen der Chips
• Primärauswertung - Erstellen von Reportfiles, Analyse der wichtigsten „Housekeeping“-Gene, Archivieren der Daten auf
Datenträger (CD/DVD-ROM), Zur Verfügungstellung der Expressionsdaten im Excel-lesbaren Format
• Protokollierung - des/der Experimente (MIAME-Standard)
• Sekundärauswertung - Hilfe bei der Sekundärauswertung, Zuordnung zu „gene ontolo-
144
gy terms“, Zuordnung zu spezifischen „Pathways“, Identifizierung von „Splice“-Varianten,
Identifizierung von „single nucleotide polymorphisms“, „copy number variants“, „insertions/
deletions“ und „segmental duplications“, etc.
• Sonstiges/Bemerkungen - Besonderes Augenmerk muss auf ein sorgfältiges experimentelles Design, eine standardisierte Isolierung/
Weiterbehandlung und Lagerung der isolierten
RNA gelegt werden! Für die von der Chip-Facility durchgeführten Arbeiten wird lediglich der
Selbstkostenpreis für die Materialien berechnet.
Weiterhin wurde eine Vielzahl von individuellen
Beratungsgesprächen bzgl. der Möglichkeiten
der Chip-Technologie, des Experimentdesigns,
der Dateninterpretation, der Publikation der ChipDaten, etc. durchgeführt.
Veranstaltungen – 2010 – der Chip Facility
• Joint Workshop hosted by Affymetrix
and IZKF Chip Facility
(May 6th 2010, 16:00 Uhr)
• Cytogenetics Research Solution Training
(June 8th-10th 2010)
• „2. Tag der Medizinischen Forschung“
(November 26th)
Core Facilities
|
Chip Facility
4.2.
1 TV-L 14 (B. Denecke)
¾ TV-L 13 (L. Gan), ½ TV-L 9 (B.Kratz)
½ TV-L 9 (K. Pietsch)
Sachmittel 2010:
27.400 €
Fig. 1: Chip Facility Performances
145
4.2.
Core Facilities
|
Chip Facility
Kundenliste
Medizinische Fakultät der RWTH Aachen / Universitätsklinikum:
• Hautklinik (Baron, J.M., Merk, H.F., v. Felbert, V.)
• IBMT - Zellbiologie
(Hieronymus, T., Ober-Blöbaum, J., Zenke, M., Baden, S., Baek, J.-H., Ding, X., Jaenti, P.,
Sere, K., Wagner, W.)
• Institut für Biochemie und Molekularbiologie
(Hein, N., Hochdörfer, T., Huber, M., Lüscher-Firzlaff, J.M., Lüscher, B., Schaper, F., Hartkamp, J.,
Mukherje, O.)
• Institut für Humangenetik (Eggermann, T., Spengler, S.)
• Institut für Molekulare Herzkreislauf-Forschung
(Bidzhekov, K., Schumann, U., Jahntish, M.N., Schober, A.,Wie, Y.)
• Institut für Pathologie (Dahl, E., Neuss-Stein, S.)
• Institut für Pharmakologie und Toxikologie (Dassow, C., Uhlig, S.)
• Institut für Medizinische Psychologie (Krag, C.)
• Institut für Neuroanatomie
(Beckmann, R., Gingele, S., Pott, F., Dang, J., Kipp, M., Arnold, S., Fahlenkamp, A.)
• Institut für Anatomie und Zellbiologie (Beyer, C., Johann, S.)
• IZKF Aachen (Zwadlo-Klarwasser, G., Bartneck, M.)
• Klinik für Anästhesiologie (Röhl, A.B.)
• Klinik für Chirurgie (Lynen-Jansen, P., Neumann, U.P.)
• Klinik für Kinder- und Jugendmedizin (Tenbrock, K., Ohl, K.)
• Klinik für Operative Intensivmedizin Erwachsene (Marx, G., Ostarek, D., Ostarek-Lederer, A.)
• Klinik für Plastische Chirurgie, Hand- und Verbrennungschirurgie (Hofmeister, D.)
• Klinik für Zahnerhaltung und Paradontologie und Präventive Zahnheilkunde
(Apel, C., Smeets, R.)
• Lehr- u. Forschungsgebiet Zell- und Molekularbiologie an Grenzflächen
(Jahnen-Dechent, W., Pan, Y.)
• Med. Klinik I (Kelm, M., Steinmetz, E.L.)
• Med. Klinik II
(Mertens, E., Ostendorf, T., Rauen, T., v. Royen, C., Villa, L., Kunter, U., Kuppe, C., Möller, M.,
Mühlfeld, A., Raffetseder, U.)
• Med. Klinik III (Berger, K., Lüdde, T., Liedtke, C., Roderburg, C.)
• Med. Klinik IV (Gökkurt, E., Ziegler, P.)
• Molekulare und Zelluläre Anatomie (Krusche, C.A.)
Folgende Kunden sind ausgeschieden:
• Derma, UK-Aachen (Wiederholt, T.)
• IZKF „BIOMAT.“, UK-Aachen (Döll, M.)
• IZKF „BIOMAT.“, UK-Aachen (Wöltje, M.)
• Urologische Klinik, UK-Aachen (Becker, C.)
• Med. Klinik II, UK-Aachen (Hempfing, G.B.)
• Med. Klinik II, UK-Aachen (Westenfeld, R.)
• Institut für Kardiovaskuläre Molekularbiologie, UK-Aachen (Weber, C.)
• Institut für Pathologie, UK-Aachen (Wiesmann, F.)
• Zellbiologie, UK-Aachen (Ensenat-Waser, R.)
• Augenklinik, AG Thuman, UK-Aachen (Franke, T.)
146
•
•
•
•
|
Chip Facility
4.2.
147
Core Facilities
Biochemie, UK-Aachen (Hein, N.)
Biochemie, UK-Aachen (Heinrich, P.)
Klinik für Plastische Chirurgie, Hand- und Verbrennungschirurgie, UK-Aachen (Hemmrich, K.)
Lehr- u. Forschungsg. Zell- und Molekularbiologie an Grenzflächen, UK-Aachen (Schäfer, C.)
Andere Fakultäten der RWTH Aachen:
• Institut für Pflanzenphysiologie, Bio III (Delventhal, R., Löhrer, M.)
• Institut für Biologie II (Kampmann, E., Mey, J.)
• Institut für Biologie IV (Hoffmann, K.)
RWTH-externe Nutzer:
• Axiogenesis AG, Köln (Kettenhofen, R., Tressat, K.)
• Biochemie, Universität Kiel (Just, U., Meier-Stiegen, F., Schwabenbeck, R.)
• Dermatologische Klinik, UK Erlangen (Steinkasserer, A.)
• Edinger Institut, Universität Frankfurt (Momma, S.)
• Institut I für Anatomie, Universität zu Köln (Arnhold, S.)
• Institut für Anatomie und Zellbiologie, Uni-Ulm (Liebau, S.)
• Institut für Tierzucht (FAL), Mariensee (Hermann, D., Kues, W., Niemann, H.)
• Institut für Transfusionsmedizin, Charité, Berlin (Moldenhauer, A.)
• Institut für Virologie, UK Köln (Smola, S.)
• Institut für Zellkulturtechnik, Universität Bielefeld (Noll, T.)
• Institute of Molecular Biology, University of Zürich (CH) (Baudis, M.)
• LEBAO, MH-Hannover (Jara Avaca, M.)
• LIMES, Bonn (Staratschek-Jox, A.)
• Molekulare Endokrinologie, UK Dresden (Ehrhardt-Bornstein, M., Vukicevic, V.)
• MPI für Hirnforschung, Frankfurt (Betz, H., Weltzien, F.)
• MPI für molekulare Biomedizin, Münster
(Kim, J.B., Kinarm, K.o.K., Sterneckert, J., Sutter, J., Schölar, H.R., Sinohara, T.)
• MPI für molekulare Zellbiologie und Genetik, Dresden (O´Sullivan, G.)
• Neurologie, Universität Würzburg (Müller, A., Vallabhapuapn, D.)
• Pharmakologie, Universitätsmedizin Göttingen (Zimmermann, W.)
• Rebirth, MH-Hannover (Schmeckebier, S.)
• Universität Düsseldorf (Bojar, H., Röder, G.)
• Zellmorphologie und Molekulare Neurobiologie, RU-Bochum (Faissner, A., Karus, M.)
4.2.
Core Facilities
|
Chip Facility
Entwicklung der Chip Facility
Auch im Laufe des Jahres 2010 wurde eine Reihe von Markierungsverfahren umgestellt. Hierdurch wurde nochmals die Menge an benötigtem
Ausgangsmaterial für die Durchführung von Array Experimenten reduziert. Ziel für das laufende
Jahr (2011) ist es, die benötigte Gesamt-RNA
Menge für Expressionsexperimente auf 50 Picogram zu reduzieren.
Seit Juli 2008 ist die Chip-Facility des IZKF „BIOMAT.“ Mitglied des Affymetrix CoreLab Programms.
• 5th Annual Meeting German Society
of Stem Cell Research
(30. September bis 2. Oktober 2010)
• Klausurtagung „Kompetenznetzwerk NRW“
(16. bis 17. April 2010)
• 12th Status Seminar
„Chip Technologies, Sequencing
and Functional Genomics“
(4. bis 5. Februar 2010)
Sonstiges
Einwerbung von Projekten:
Denecke: Zusammen mit Jörg Vervoorts (Biochemie) wurde ein Start Einzelprojekt eingeworben
„ChIP on Chip Analyse des ASH2-Komplexes“.
Fördersumme: 24.900 €.
148
Denecke: Start Einzelprojekt „Gene Expression
profiling of remyelination failure in Multiple Sclerosis – role of FABP7“ Fördersumme 24.050 €.
Core Facilities
|
Chip Facility
4.2.
Fig. 2: Chip Facility Statistics
149
4.3.
Core Facilities
|
Immunhistochemie
Immunhistochemie
Leitung:
Fachaufsicht:
S. Ensslen (IZKFAachen)
R. Knüchel-Clarke (Institut für Pathologie)
Serviceaufgaben
Die Immunhistochemie Facility bietet die Möglichkeit klassische Färbeverfahren und immunhistochemische Färbungen gegen eine Kostenpauschale durch das Personal der Facility
durchführen zu lassen. In Absprache und nach
erfolgter Schulung können Interessierte ihre Experimente auch selbst auf der zentralen Laborfläche des IZKF Aachen durchführen.
Bei allen Arbeitsschritten – von der Gewebeentnahme bis zur Färbung - wird fachkundige Unterstützung durch das Personal geboten.
Durch die Facility können folgende Leistungen erbracht werden:
• Prä-experimentelle Beratung
• Hilfestellung bei der Entnahme von Proben
und Geweben und bei der Proben- Vorbereitung (Wahl geeigneter Fixier- bzw. Gefriermedien)
• Entwässerung und Einbettung von fixierten
Geweben in Paraffin
• Anfertigung von Gewebeschnitten
• Färbeverfahren: Histologische Färbungen
(H&E, EvG, Giemsa, PAS, u.a.), direkte und
indirekte Immunfluoreszenz-Färbungen und
Immunenzymatische Färbungen
• Austestung von Antikörpern
(nur nach Absprache)
• Mikroskopie und Dokumentation
(nur nach Absprache)
Durch die Anbindung an die Pathologie ist es
außerdem möglich, Immunhistochemische Färbungen mit Antikörpern, die in der Pathologie
etabliert sind, in Färbeautomaten (Immunostainer) durchführen zu lassen.
Im Jahr 2010 wurde die IHF von 74 Kunden aus
23 verschiedenen Kliniken/Instituten sowie einer
externen Firma genutzt.
Es wurden 10.349 Gewebeproben entwässert
und eingebettet, und 12.927 Gewebeschnitte
hergestellt.
Histologische Färbungen
wurden an 4.192 Objektträgern durchgeführt.
Insgesamt wurden 11
immunhistochemische
Aufträge (273 gefärbte
Objektträger) bearbeitet,
wobei es sich jeweils um
Austestungen von Antikörpern an Geweben aus
Maus, Ratte oder Kaninchen handelte.
Interne Schulungen und
Beratungen finden bei
Bedarf durch das Personal der IHF statt.
150
Core Facilities
|
Immunhistochemie
4.3.
1 TV-L 14 (S. Ensslen)
½ TV-L 9 (M. Tappe)
1 TV-L 6 ( J. Wüffel)
Sachmittel 2010:
5.000 €
Kundenliste
IZKF-intern:
• Augenklinik
(Bierwagen, J., Bozlu, L., Carstesen, D., Etzkorn, C., Kazanskaya, O., Kürten, D., Pollmann, L.,
Salz, A., Thumann, G., Wüffel, J.)
• Institut für Biochemie und Molekulare Zellbiologie (Bernhagen, J., Schütz, A.)
• Institut für Molekulare Herz-Kreislaufforschung (Schober, A.)
• Institut für Pharmakologie und Toxikologie (Dreymüller, D., Gao, J., Uhlig, S.)
• IZKF Aachen (Denecke, B., Ensslen, S.)
• Klinik für Kinder- und Jugendmedizin (Tenbroeck, K.)
• Med. Klinik II (Moeller, M., Ostendorf, T.)
• Med. Klinik III (Streetz, K., Tacke, F.)
IZKF-extern, Medizinische Fakultät der RWTH Aachen:
• AME/CVE (Merten, S., Steinseifer, U.)
• Augenklinik (Zaragatzki, E.)
• Chirurgische Klinik (Lynen-Jansen, P.)
• Hautklinik (Heise, R., Megahed, M.)
• Institut für Biomedizinische Technologien-Zellbiologie
(Dietzel, E., Herrmanns, M., Jahnen-Dechent, W., Kinkeldey, A.)
• Institut für Klinische Chemie und Pathobiochemie (Borkham, E., Meurer, S.)
• Institut für Pharmakologie und Toxikologie (Rieg, A.)
• Institut für Physiologie (Gründer, S., Reska, A.)
• Institut für Versuchstierkunde (Schulz, M., Tolba, R.)
• Klinik für Anästhesiologie (Röhl, A.)
• Klinik für Gefäßchirurgie (Koeppel, T., Neuberger, N., Roller, M.)
• Klinik für Kinder- und Jugendmedizin (Schippers, A., Schmitz, C.)
• Klinik für Operative Intensivmedizin (Schürholz, T.)
• Klinik für Orthopädie (Garvenis, C., Steinebach, S.)
• Klinik für Plastische Chirurgie (Breuer, B., Grieb, G., Paul, N.)
• Med. Klinik II
(Bataille, N., Dietzel, G., Esser, M., Fuß, A., Härthe, K., Hanßen, L., Kaesler, N., Krüger, T., Kunter, U.,
Raffetseder, U., Spann, S.)
• Med. Klinik III
(Ehedego, H., Erschfeld, S., Kaldenbach, M., Liedtke, C., Schneider, C., Zimmermanns, L.)
• Urologische Klinik (Braasch, S., Grosse, J., Läufer, T., Montzka, K.)
• ZMKPG (Smeets, R.)
• ACTO (Frentz, M.)
151
4.4.
Core Facilities
|
Technische Leitung:
Methodische Leitung:
Fachaufsicht:
R. Schnitker
M. Zvyagintsev
K. Mathiak
M. Wiesmann
K. Willmes-von Hinckeldey
Serviceaufgaben
152
Die Core Facility „Brain Imaging“ ist die zentrale
Institution innerhalb des Universitätsklinikums der
Medizinischen Fakultät der RWTH Aachen für die
Konzeption, Durchführung und Auswertung von
funktionellen Magnet-Resonanz-Tomographie
(fMRT) Studien. Die Kernaufgaben umfassen dabei nachfolgende Serviceleistungen:
• Technische Beratung der fMRT-Projekte bei
der Wahl des Stimulationsequipments
• Unterstützung der fMRT-Projekte bei der Wahl
der MRT-Messparameter
• Wissenschaftliche Beratung, Einführung und
Unterstützung bei der Auswertung der Studiendaten
• Betrieb, Wartung und Optimierung von 20 Auswertungsplätzen für funktionelle MRT-Daten
inkl. umfangreicher Sicherung von Mess- und
Studiendaten
• Bereitstellung und Wartung der zur Durchführung von fMRT-Studien notwendigen Software
(Presentation, Matlab, SPM, BrainVoyager,
MRIcro, SPSS, ViewPoint)
• Entwicklung von Software zur Automatisierung
der Datenauswertung für SPM 5/8
• Entwicklung und Optimierung von fMRT-Messmethoden (z.B. real-time fMRT, Diffusion-Tensor-Imaging)
• Durchführung von Pilotstudien zur Integration
neuer Methoden und Techniken
• Durchführung von funktionellen MRT-Messungen durch geschulte MTRA an derzeit zwei
1.5T und zwei 3T Magnet-Resonanz-Tomographen
• Durchführung und Auswertung von Qualitätssicherungsmessungen
• Entwicklung und Beschaffung von Stimulations-Hardware und Komponenten zur Integration dieser Hardware in bestehende Systeme
• Beratung von fMRT-Projekten bei der Konzeption der Untersuchungsdesigns
Fortbildungen
Die Service Einheit „Core Facility“ führt regelmäßig Schulungen und Kurse zu den nachfolgenden
Themenbereichen durch:
• Auswertung von fMRT-Daten mit SPM8 (Anfänger- und Fortgeschrittenen-Kurse)
• Erstellung von fMRT-Paradigmen mit der Stimulationssoftware „Presentation“
• Auswertung von fMRT-Daten mit „BrainVoyager“ und „Turbo-BrainVoyager“
• Programmierung mit Matlab
• Einführung in Linux
Während des Semesters findet regelmäßig montags in den Räumen der Service-Einheit das
„Neuromedizinische Kolloquium“ statt, bei dem
Vorträge von internen und externen Referenten
zu fMRT-bezogenen Themen gehalten, laufende
Projekte besprochen und diskutiert sowie neue
Projektideen vorgestellt werden. Das Kolloquium
steht allen Interessenten offen. Die Vorstellung
anlaufender Projekte, sowie deren Zwischen und Endergebnisse ist für alle verbindlich.
Core Facilities
|
4.4.
1TV-L 14 (R. Schnitker), 1 TV-L 14 (M. Zvyagintsev), ½ TV L 13
(M.Schwenzer, M. Pustelniak, A. Schüppen, P. Mols), 1 TV-L 11
(D. Weyer), 1 TV-L 10 (G. Eder), ½ TV-L 10 (K. Arnolds), ½ SHK
(D. Steiner), ½ SHK (K. Adigüzel), ½ SHK (M. Pustelniak, A. Wafo),
½ SHK (L. Koch, F. Kölzer), ½ SHK (I. Weinrich), ½ SHK (A. Piskin)
Sachmittel 2010: 12.800 €
Investitionen 2010: 36.000 €
Kundenliste
IZKF-intern:
• siehe Teilprojekte lt. Antragsband
IZKF-extern, Medizinische Fakultät der RWTH Aachen:
• siehe Forschungsberichte der Kliniken (u.a. alle mit Drittmitteln geförderten fMRT-Projekte)
• Klinik für Kinderkardiologie (Hövels-Gürich, H.)
• Klinische Kognitionsforschung (Binkofski, C., Huber, W.)
• Lehr- und Forschungsgebiet Neuropsychologie (Willmes-von Hinckeldey, K.)
• Klinische Neuropsychologie (Sturm, W.)
• Institut für Medizinische Psychologie und Medizinische Soziologie (Gauggel, S.)
• Lehr- und Forschungsgebiet Klinische Neuropsychologie des Kinder- und Jugendalters
(Konrad, K.)
• Lehr- und Forschungsgebiet experimentelle Verhaltenspsychobiologie (Mathiak, K.)
• Lehr- und Forschungsgebiet neuropsychologische Geschlechterforschung (Habel, U.)
• Lehr- und Forschungsgebiet Translationale Hirnforschung in Psychiatrie und Neurologie
(Eickhoff, S.)
• Lehr- und Forschungsgebiet Experimentelle Neuropsychiatrie (Gründer, G.)
• Lehr- und Forschungsgebiet Strukturell-funktionelles Brain Mapping (Amunts, K.)
• Klinik für Psychiatrie, Psychotherapie und Psychosomatik (Schneider, F.)
• Klinik für diagnostische und interventionelle Neuroradiologie (Wiesmann, M.)
• Klinik für Zahnerhaltung, Parodontologie und Präventive Zahnheilkunde (Yekta, S.S.)
IZKF-extern, andere Fakultäten der RWTH Aachen:
• Brain-Concept-Writing, Projekthaus HumTec, RWTH-Aachen (Herrmann, K.)
• Institut für interdisziplinäre Musik- und Sprachtherapie, Essen (Jungblut, M.)
• Hochschule für Musik, Detmold (Kob, M.)
Firmenkooperationen
•
•
•
•
•
Clinical Science Group, Philips, Best Niederlande (Dr. Ruud de Boer)
Leiter MR-Abteilung, Philips Forschungslabor, Hamburg (Dr. Dye Jensen)
Zertrox GmbH & Co. KG, Mess- und Steuerungstechnik, Aachen (Klaus Vietzke)
Brain Innovation, Maastricht Niederlande (Armin Heinecke)
Produktmanager Technologieprojekte, Sennheiser GmbH & Co. KG, Wedemark
(Prof. Dr. Jürgen Peissig)
• Head of Plattform Development, Sennheiser GmbH & Co. KG, Wedemark
(Dipl.-Ing. Manfred Bleichwehl)
• Brain Products, München (Erich Svojanovsky)
• Resonance Technology, USA (Mokhtar Ziarati)
153
4.4.
Core Facilities
|
Sonstiges
Ausgewählte Ergebnisse 2010:
• Testung und Bereitstellung mehrerer Softwarepakete zur Auswertung funktioneller MRT-Daten mit Hilfe der Multi-Voxel-Pattern-Analyse
• Entwicklung einer SPM8-basierten Toolbox
zur Auswertung von MEG und EEG-Daten
• Implementierung der Auswertung von Diffusion-Tensor-Imaging (DTI) Daten mit Hilfe von
TrackVis und BrainVoyager
• Bereitstellung von Lösungen zur Auswertung
von physiologischen Daten (Atmung, Herzschlag) in SPM8 und BrainVoyager.
• Automatisierung der Auswertung von Resting
State Daten
• Optimierung der funktionellen Messprotokolle
an den Philips und Siemens MRTs.
• Umrüstung der selbst gebauten Triggermodule von Parallelport- auf USB-Betrieb
• Verbesserung der lichtleiterbasierten Reaktionstaster in Bezug auf Handhabung und Haltbarkeit
• Erweiterung der Festplattenkapazitäten für die
Auswertung der Bildgebungsdaten
• Optimierung und Erweiterung der Datensicherung
Entwicklung des Messzeitbedarfs:
Im Jahr 2010 ist die Anzahl der mit Hilfe der Core
Facility „Brain Imaging“ durchgeführten funktionellen Messungen abermals deutlich angestiegen. Neben einem Anstieg des Messaufkommens
hat auch die Komplexität der durchgeführten
Studien deutlich zugenommen, so dass sich der
Beratungsbedarf ebenfalls stark erhöht hat. Abb.
1 gibt eine Übersicht über die Entwicklung des
Messaufkommens in 2010.
Abb. 1: Entwicklung des Messaufkommens der Core Facility „Brain Imaging“ von 2008 bis zum 31.12.2010.
(MR3T Philips 3T MRT, MRL/MRF = Philips 1.5T MRT, MRS = Siemens 3T MRT)
154
Core Facilities
Publikationen mit Unterstützung
der Core Facility:
Mit der Unterstützung der Core Facility konnten
im Verlauf der aktuellen Förderperiode, zwischen
07/2008 und 10/2010, insgesamt 127 wissenschaftliche Publikationen erstellt werden. Die
mittleren Impaktfaktoren pro Jahr liegen dabei
|
4.4.
zwischen 3,9 und 4,7 (Summe-IF: 583,1). In
2010 entstanden bis einschließlich Oktober 41
Publikationen mit einem mittleren Impaktfaktor
von 3,9 (Summe-IF: 198,4). Diese Liste liegt dem
IZKF-Vorstand vor, ist aber auch aus den Einzelprojekten zu ersehen.
Abb. 2: Publikationen mit Unterstützung der Core Facility im Zeitraum von 07/2008 bis 10/2010 (die Anzahl
der Publikationen in 2010 konnte bis zur Erstellung des Berichts noch nicht abschließend erfasst werden)
155
4.5.
Core Facilities
|
Hochleistung-Ultraschall / Kleintierbildgebung
2010 hat das IZKF für diese Facility
insgesamt 13.348 € verausgabt
(Wartungsvertrag).
Personalkosten fielen nicht an.
Das Gerät wurde 2007 vollständig aus IZKFMitteln finanziert.
Hochleistung-Ultraschall Kleintierbildgebung
Mikro-Ultraschall-Plattform Vevo 770
(VisualSonics Inc., Toronto, Canada)
Wissenschaftliche Leitung und Fachaufsicht :
Fachaufsicht:
Technische Leitung:
E. Liehn
R. Tolba
I. Moshkova
Serviceaufgaben
Das Mikro-Ultraschall ist eines der am schnellsten
wachsenden vorklinischen Bildgebungsverfahren. Diese Technologie ermöglicht die Forschung
z. Bsp. in Bezug auf Herz- und Kreislauferkrankungen, Krebs, Stammzellforschung sowie Entwicklungsbiologie. Im Vergleich zu anderen Bildgebungsverfahren verfügt nur Mikro-Ultraschall
über die Kombination aus hoher Auflösung,
Bildgebung in Echtzeit, In-vivo-Bestimmung und
-analyse, in Kombination mit günstigen Kosten,
Bedienerfreundlichkeit und Portabilität ohne negative biologische Wirkungen.
Das Vevo770 – ist ein hochauflösendes, auf Ultraschall basierendes Mikro-Bildgebungssystem,
welches von Visualsonics speziell für die nicht
invasive Applikation in der Forschung entwickelt
wurde.
Damit wird es Forschern ermöglicht beispielsweise die präklinische genetische Forschung,
phänotypische Studien und Arzneimittelentwicklung voranzutreiben. Mit dieser Technik können
kleinste physiologische Strukturen und der Blutfluss in Echtzeit anzeigt und quantifiziert werden.
Es ist möglich vitales Gewebe sowie den Blutfluss mit nahezu mikroskopischer Auflösung (bis
zu 30 μm) abzubilden. Wie beim Ultraschall für
den Menschen, ist die Modalität vollkommen sicher in der Anwendung, so dass im Laufe der Zeit
wiederholt Bilder des gleichen Patienten oder im
Verlauf gemacht werden können.
Durch die präklinische Forschung wird Forschern
daher die Möglichkeit geboten, langfristige Studien an demselben Testsubjekt durchzuführen. So
können genauere vorklinische Daten zu geringeren Kosten als mit anderen Methoden gesammelt
werden und dies im Sinne des Tierschutzes.
Kundenliste
IZKF-intern:
• Institut für Molekulare Herz-Kreislaufforschung (Liehn, E., Moshkova, I., Schober, A.)
• Institut für Biochemie und Molekularbiologie (Bernhagen, J.)
• Med. Klinik II (Krüger, T.)
• Institut für Biomedizinische Technologien/Zell- und Molekularbiologie an Grenzflächen
(Schäfer, C., Jahnen-Dechent, W.)
156
Core Facilities
| Two-Photon Microscopic Imaging Core Facility
4.5.
½ TV-L 14 (R. Megens)
In 2010 trug das IZKF weder Sachnoch Investitionsmittel für diese Facility.
Technische Leitung:
Wissenschaftliche Leitung:
Fachaufsicht:
R. Megens
M. van Zandvoort
Ch. Martin
R. Tolba
Serviceaufgaben
Imaging techniques such as magnetic resonance
imaging, computer tomography, positron emission spectroscopy, or ultrasound, enable non-invasive visualization of various functional and structural aspects of samples. However, the spatial
resolution of these imaging modalities does not
allow visualization of subcellular structures. Moreover, they sometimes lack the specificity that
is required for visualization of delicate molecular
properties of samples. These requirements are
met by optical fluorescence microscopy which
combines subcellular resolution (< 1μm) with
molecular selectivity and sensitivity. However,
with classical fluorescence microscopic techniques visualization of structures deep in intact
viable samples cannot be performed, even when
using optical techniques such as laser scanning
confocal microscopy. Two-photon laser scanning microscopy (TPLSM) however, meets the
requirements for studying intact viable samples
at subcellular resolution. TPLSM is based on the
principle of two-photon excitation where simultaneous absorption of two near-infrared photons
(total energy is equivalent to that of a single photon at half the wavelength as used in classical
fluorescence microscopy) leads to the excited
state of fluorescent molecules in the sample.
Since two-photon excitation only occurs in the
focal position of the microscope, out of focus absorption and excitation are absent. As a result,
TPLSM possesses enhanced depth penetration,
good optical sectioning, and good resolution in
three dimensions. Moreover, photo-bleaching,
photo-damage, and photo-toxicity are reduced
outside the area of interest. The latter combination of features makes TPLSM advantageous over
other microscopic techniques for visualization of
structures located deeper in viable scattering or
vulnerable tissues in three dimensions.
The two-photon core facility is equipped with two
modern two-photon laser scanning microscope
systems. A Lavision Biotec Trimscope two-photon microscope (2008) has a unique beam splitting device for simultaneous scanning of 64 foci
enabling fast image acquisition (up to 35Hz) in
a single channel up to a depth of 100μm in tissue (strongly dependent on type of sample) and
makes it is very well suited for in vivo imaging.
The second multiphoton system is an Olympus
Fluoview 1000 MPE (2009) and is the best choice
when maximal penetration depth (> 250μm deep
in atherosclerotic plaques, > 600μm in brain) is
required because of its highly efficient optics and
its powerful laser. Moreover, its flexible layout
allows simultaneous detection of a wide range
of fluorescent molecules and easy adaptation to
various preparation methods.
Both systems can be used for in vitro, ex vivo, in
situ, and in vivo experiments in are mainly prepared for imaging in rodents or isolated ‘whole
mount’ samples. Furthermore, we offer the option
for animal triggered in vivo imaging, where ECG
and respiration signals are used to limit the impact of motional disturbances that occur due to
the heart- and respiration cycle on the imaging.
The latter triggering method enables studying of
cardiovascular structures such as the large arteries in vivo.
157
4.6.
Core Facilities
Kundenliste
IZKF intern:
• IMCAR
– C.Weber
– Endothelial progenitor cell recruitment in carotid arteries
– Development permeability assay
– Smooth muscle progenitor cells in atherosclerosis
– A. Zernecke
– Detection dendritic cells in atherosclerotic lesions
– Permeability alterations in DC depleted carotid arteries
– RNA visualization in mice
– Ministent project: visualize coatings of stents (feasibility test)
– Functional structural coupling of arterial stiffness and ECM structure
– O. Söhnlein
– Contribution neutrophil extracellular traps (NETs) to acute inflammation and atherosclerosis
– PMN recruitment atherosclerosis
– Monocyte recruitment atherosclerosis
– Luminal chemokine deposition
– OxLDL uptake by neutrophils
– Transcytosis of granule proteins in the endothelium
– Ministent project: test various coatings of stents
– A. Schober
– LPS1&3 contribution to neointima formation
– LacZ detection in Endothelium of various mouse models
– R. Koenen
– JAM-A expression in vitro and in viable healthy and atherosclerotic carotid arteries ex vivo
– M. van Zandvoort
– Visualization of angiogenesis in atherosclerosis
(in collaboration with Cardiovascular Research Institute Maastricht, the Netherlands)
– Evaluation of multimodal contrast agents
(fluoresence microbubbles; collaboration with F. Kiessling)
– Optimization of in vivo imaging methodology for studying atherosclerotic prone large arteries
• Thorax, Herz, Gefäßchirurgie / Angewandte Medizintechnik
– S. Jockenhövel
– Visualization of tissue engineered blood vessels
• Medizinische Klinik III
– F. Tacke
– Migration and interaction of cells in liver tissue in vivo.
• Pharmakologie and Toxikologie
– S. Uhlig, C. Martin
– Calcium imaging in airway smooth muscle cells
– Nerves in vital lung tissue
– Mechanostimulation
(monoaxial and 3D stretching) of vital lung tissue (in collaboration with Prof. Wall, LMU Munich)
158
Core Facilities
4.6.
• Chirurgische Klinik
– P. Lynen Jansen
– Feasibility tests in vivo and in situ visualization of (artificial) mesh transplantation in abdominal wall
• Zahnärztliche Werkstoffkunde und Biomaterialforschung
– H. Fischer
– Feasibility tests detection of cell driven breakdown of dental (bio) materials
Firmenkooperationen
• Media Cybernetics Inc., USA: DVC machine vision, NL: Beta-customer: advanced user actively
involved in development of new software versions of the ImagePro analyzer and Autoquant image
processing software
Publikationen
1. Subramanian P, Karshovska E, Reinhard
P, Zhou Z, Megens RTA, Akhtar S, Li X, van
Zandvoort M, Ludin M, Weber C, Schober A.
Lysophosphatidic acid receptors LPA1 and
LPA3 promote CXCL12-mediated smooth
muscle progenitor cell recruitment in neointima formation Circ. res. 2010 Jul 9;107(1):96105. Epub 2010 Apr 1
2. Drechsler M, Megens RTA, van Zandvoort M,
Weber C, Soehnlein O. -Neutrophils promote
atherogenesis in mice. Circulation. 2010 Nov
2;122 (18):1837-45. Epub 2010 Oct 18
3. van Triest HJW, Megens RTA, van Zandvoort
MAMJ, van Assen HC, ter Haar Romeny HM.
Arterial radius estimation from microscopic
data using a new algorithm for circle parameter estimation J. Biomed. Opt. Vol. 15, 026012
(Mar. 23, 2010)
4. Dassow C, Weichert L, Martin C, Schumann
S, Müller-Newen G, Pack O, Guttmann J, Wall
WA, Uhlig, S. Biaxial distension of precesioncut lung slices. J Appl. Phys 2010: Epub
2010
5. Zhou Z, Subramanian P, Sevilmis G, Globke
B, Söhnlein O, Karshovska E, Megens RTA,
Heyll K, Reinholz M, van Zandvoort M, Weber C, Schober A. Lipoprotein-derived lysophosphatidic acid enhances atherosclerosis
through release of CXCL1 from endothelium.
Cell metabolism 2011: accepted
159
4.7.
Core Facilities
| Transgener Service
Transgener Service
Leitung und Fachaufsicht:
Technische Leitung:
R.Tolba
T. Tropartz
Serviceaufgaben
Der Transgene Service (TgS) unterstützt alle
wissenschaftlich tätigen Mitarbeiter im Universitätsklinikum Aachen bei der Herstellung gentechnisch veränderter (transgener oder K.O.) Mauslinien. Dabei werden klonierte DNA-Sequenzen
in das Erbgut der Tiere übertragen. Je nach
wissenschaftlicher Fragestellung wird das eingefügte Gen in ein biologisch wirksames Protein
übersetzt oder ein bestimmtes Gen des Empfängertieres verändert oder stillgelegt. Bei der Herstellung gentechnisch veränderter Mäuse (z.B.
als Modellsysteme zur Erforschung menschlicher
Erkrankungen) werden überwiegend zwei Methoden genutzt:
Vorkern-Injektion:
Transgene DNA-Konstrukte werden in den Vorkern befruchteter Eizellen injiziert. Diese Genkonstrukte können sowohl spezies-fremde wie
-eigene Gene unter Kontrolle eines fremden oder
eigenen Promoters enthalten. Die transgenen
Embryonen werden dann von Foster Mäusen
(Ammen) ausgetragen. Ein Teil der neugeborenen Mäuse hat das Transgen in die eigenen
Erbanlagen integriert. Diese Founder sind die
Ursprungstiere der dann folgenden Transgenen
Zucht.
Homologe Rekombination (HR):
Embryonale murine Stammzellen, in denen das
Zielgen durch HR ausgeschaltet wurde, werden
in frühe Mausembryonen (Blastozysten) injiziert.
Die Zellen mit dem Knockout-Allel können zur
Bildung der Keimbahn beitragen. So lassen sich
Mäuse mit Mutationen in bestimmten Genen erzeugen (z.B. „Knock-out“-Mäuse), die diese Mutationen an die Nachkommen weitergeben können. Die beobachteten Defekte bei Mäusen mit
solchen Knock-out-Mutationen erlauben Rückschlüsse über die biologische Funktion, die das
stillgelegte Gen ausübt.
160
Der Transgene Service ist außerdem für die Kryokonservierung und Archivierung von Mauslinien zuständig, indem hormonisierte Wildtyp
Spenderweibchen mit den passenden Spendermännchen verpaart werden. Die daraus resultierenden Embryonen werden in speziellen Medien
isoliert und mit der Low-Rapid Freezing Methode
in einem Propylene-Glycol Medium eingefroren.
Die Embryonen werden bei einer Temperatur
von 0,3 – 0,8°C/min auf -30°C runtergekühlt und
anschließend zur Langzeitlagerung in Flüssigem
Stickstoff (-196 °C) aufbewahrt.
Durch den langsameren Einfrierprozess soll die
Kristallisierung in den Embryonen reduziert und
somit die Überlebensrate beim Auftauen erhöht
werden.
Durch das Einfrieren von verschiedenen Mauslinien werden die Gesundheitsrisiken für eine
Tierhaltung erheblich reduziert und auch die
Haltungskosten für die jeweiligen Nutzer werden
gesenkt.
Zudem können bei Anfragen von anderen Instituten, statt Lebende Tiere nur noch eingefrorene
Embryonen verschickt werden, da die Einfuhr
von Tieren in andere Tierhaltungen nur über
aufwendige Sanierungsmaßnahmen möglich
sind. Bei einem Versand von Kryokonservierten
Embryonen brauchen diese nur in eine Scheinschwangere Maus implantiert und von der Amme
ausgetragen werden.
Ein weiterer Schwerpunkt unserer Service Einheit ist die Sanierung von Mauslinien aus Hygienischen oder Stammerhaltenden Gründen.
Dabei werden hormonisierte Spenderweibchen
mit den entsprechenden Spendermännchen in
unserer Quarantänehaltung verpaart. Die Embryonen werden aus dem Uterus des Spenderweibchens entnommen und über einen Uterustransfer
in eine Schweinschwangere Amme implantiert.
Die Nachkommen werden nach Absetzen von
der Mutter genotypisiert und die Amme aus hygi-
Core Facilities
4.7.
½ TV-L 14 (R. Megens)
1TV-L 9 (T. Tropartz)
1TV-L 5 (F. Siebert)
In 2010 trug das IZKF weder Sachnoch Investitionskosten für diese Facility.
enischen Gründen in unserer Mikrobiologischen
Abteilung untersucht.
Ein weiterer Service unserer Core-Facility ist seit
diesem Jahr die In-vitro Fertilisation (IVF). Bei
dieser Methode, werden einem Spendermännchen die Spermien aus den Vas deferens und
der Cauda Epididymis entnommen und mit geeigneten Oozyten eines Spenderweibchens in
einem speziellen Medium über mehrere Stunden
im Brutschrank inkubiert. Die befruchteten Eizel-
len können entweder bis zur Blastocyste im Brutschrank weiter inkubiert werden oder die Eizellen
werden in ein scheinschwangeres Ammentier
implantiert.
Der Transgene Service, hat im Jahr 2010 zahlreiche Arbeitsgruppen zu verschiedenen Serviceleistungen beraten. Da diese Beratungen
sehr individuell waren, wird auf eine spezielle
Auflistung verzichtet.
Kundenliste
IZKF intern:
• Klinik für Kinder- und Jugendmedizin (Wagner, N., Schippers, A., Tenbrock, K., Honke, N.)
• Institut für Anatomie (Leube, R., Kant, S., Creutz, V.)
• Med. Klinik III
(Trautwein, C., Lüdde, T., Tacke, F., Liedtke, C., Giebeler, A., Hatting, M., Streetz, K.,
Koppe, C., Kreggenwinkel, K., Sackett)
• Institut für Biochemie (Huber, M.)
• Institut für Biomedizinische Technologien-Zellbiologie
(Zenke, M., Sechi, A., Hieronymus, T., Chauvistré, H., Séré)
• Institut für Biochemie und Molekularbiologie
(Lüscher, B., Bernhagen, J., Lüscher-Firzlaff, J., Ullius, A., Lennartz, B.)
• Med. Klinik II (Möller, M., Tenten, V., Ostendorf, T., van Roeyen, Martin, I.)
• Institut für Molekulare Herz-Kreislaufforschung
(Weber, C., Schober, A., Söhnlein, O., Zernecke, A., Döring, Y.)
• Institut für Anatomie (Pufe, T., Wruck, C., Brandenburg, L.)
• Institut für Pathologie (Gaßler, N., Reinartz, A.)
• Institut für Neuropathologie (Weis, J., Katjna, I., Nachreiner, T.)
• Institut für Klinische Chemie (Weiskirchen, R.)
• Institut für Biomedizinische Technologien – Zell- und Molekularbiologie an Grenzflächen
(Jahnen-Dechent, W., Dietzel, E.)
Kooperationen mit anderen Universitäten:
• Universität Maastricht (Frijnts, R.)
• Universität Bonn (Zimmer)
• Institut für Biologie II (Zoologie)
Lehr-und Forschungsgebiet Zelluläre Neurobionik, Fakultät 1, RWTH Aachen (Baumgartner)
161
4.7.
Core Facilities
Sonstiges
Frau Tropartz besuchte im März 2010 das Transgenic Technologie Meeting am MDC in Berlin. Mit anderen
Kollegen anderer Transgenen Core Facilitys, leitete Sie einen Kurs zum Erlernen der Mirkroinjektion in
Blastocysten.
Außerdem besuchte Frau Tropartz das 7. Wissenschaftliche Symposium von Tecniplast in Varese, Italien
im September 2010.
Um weitere Serviceleistungen für die Arbeitsgruppen des Universitätsklinikum Aachen anzubieten, besuchten Frau Siebert und Frau Tropartz im November 2010 die Interfakultäre Biomedizinische Forschungseinrichtung (IBF) in Heidelberg um die Intra-Zytoplasmische Spermienkopfinjektion sowie die Ovarientransplantation zu erlernen.
Die im Jahr 2010 abgeschlossenen Servicearbeiten waren:
Sanierung von Mauslinien
30
Generierung von Knock-out / Knock-in Mäusen
2
Generierung von transgenen Mäusen
4
Kryokonservierung von Mauslinien
8
Revitalisierungen
3
(Servicearbeiten die noch nicht beendet sind, werden nicht aufgeführt)
Um den hohen Hygienestandard in unseren Barrieren weiterhin zu verbessern bzw. beizubehalten, wurden
durch den Transgenen Service 66 Gesundheitskontrollen in Auftrag gegeben.
Die dadurch entstanden Kosten, inklusive Wartungsarbeiten an Geräten, Investitionen etc. konnten mit den
Einnahmen aus den Servicearbeiten wieder eingebracht werden.
Sachmittel:
Tierhaltungskosten:
Investitionen:
Gesundheitskontrollen:
Einnahmen:
13.611,92 €
12.231,81 €
4.274,96 €
6.201,36 €
43.361,13 €
Der Überschuss von 7.041,08 € wurde für die Investition eines Objektives von Zeiss in Höhe von 3.772,30 €
und einem Konverterkit TEC2000 von der Firma German Cryo in Höhe von 589,80 € zur Qualitätskontrolle
der Lagertanks unserer eingefroren Mausstämme, verwendet.
162
4.7.
163
FINANZIERUNG
S. 166
AN DER PROJEKTFÖRDERUNG
BETEILIGTE INSTITUTE UND KLINIKEN
S. 170
FORSCHUNGS-OUTPUT
S. 173
O R G A N I S AT I O N E N , G R E M I E N U N D M I T G L I E D E R
S. 174
GESCHÄFTSBERICHT
Im Jahr 2010 erhielt das Aachener IZKF aus dem Landeszuschuss
für Forschung und Lehre des Ministeriums für Wissenschaft und
Forschung NRW per Landeshaushaltsvermerk festgeschriebene
Mittel in Höhe von 3.175.380 Euro. Die Medizinische Fakultät stellte
zusätzlich 1.124.620 Euro zur Verfügung. Mit der Rückstellung von
514.284 Euro aus dem Vorjahr verfügte das IZKF damit in 2010 über
insgesamt 4.814.284 Euro.
5.1.
Geschäftsbericht |
Finanzierung
Finanzierung
Im Berichtszeitraum wurden 4.553.671 Euro oder 95 Prozent des Gesamtbudgets verausgabt. Somit beläuft sich die Rückstellung aus 2010 auf insgesamt 260.613 Euro.
166
Geschäftsbericht |
Finanzierung
5.1.
Von den Gesamtausgaben 2010 in Höhe von 4.553.671 Euro wurden 48 Prozent für die Projektförderung, 22 Prozent für die
Nachwuchsförderung und 26 Prozent für Core Facilities und Zentrale Laborfläche verwendet. Weitere 4 Prozent entfallen auf
die Geschäftsstelle und zentrale Kosten. Zu den zentralen Kosten 2010 gehören: der Reisemittelpool für die wissenschaftlichen Mitarbeiter von IZKF-Projekten, Kosten für Stellenanzeigen und Kosten für den ein Mal jährlich ausgerichteten „Tag der
Medizinischen Forschung“.
Für die Projektförderung wurden 2010 insgesamt 2.168.000 Euro aufgewendet. Die vier vom IZKF unterstützten Schwerpunkte
entsprechen den Forschungsschwerpunkten der Medizinischen Fakultät der RWTH Aachen: Medizin und Technik, Kardiovaskuläre Forschung, Klinische Neurowissenschaften sowie Entzündung und Folgen.
167
5.1.
Geschäftsbericht |
Finanzierung
Für die Nachwuchsförderung hat das IZKF Aachen im Jahr 2010 insgesamt 1.018.573 Euro ausgegeben. Im Oktober 2008
hatte das neue Nachwuchswissenschaftler-Programm angefangen. 2010 waren insgesamt zwölf Nachwuchswissenschaftler
Projekt-assoziiert eingestellt. Das Nachwuchswissenschaftler-Programm wird zur nächsten Förderphase ab dem 1. Juli 2011
nicht wieder aufgelegt. Promotionsstellen werden dann ausschließlich aus den Projekten heraus vergeben.
Die Nachwuchsgruppen von Prof. Thumann und Prof. Ludwig werden noch bis in das 1. Quartal 2012 hinein gefördert.
Core Facilities und Zentrale Laborfläche wurden in 2010 mit insgesamt 1.187.606 Euro gefördert.
Die Funktionelle Bildgebung, die Chip Facility und die Immunhistochemie sind reine IZKF-Core-Facilities. Für die über IZKFMittel angeschaffte Mausechokardiographie hat das IZKF im Berichtszeitraum ausschließlich den Wartungsvertrag getragen.
Den Transgenen Service und die Two-Photon Mikroscopic Imaging Core Facility unterstützt das IZKF mit Personalmitteln
– diese beiden Facilities werden gemeinsam mit der Fakultät unterhalten.
168
Geschäftsbericht |
Finanzierung
5.1.
169
Finanzielle Übersicht 2010
Gesamtbudget
4.814.284 Euro
Ausgaben
4.553.671 Euro
Summe Projektförderung
2.168.000 Euro
485.534 Euro
Schwerpunkt 2: Kardiovaskuläre Forschung
450.108 Euro
739.745 Euro
487.165 Euro
Mittel für die Projektförderung 2009, gebucht in 2010
Summe Nachwuchsförderung
5.448 Euro
1.018.573 Euro
Nachwuchsgruppen
504.643 Euro
Nachwuchswissenschaftler-Programm
438.375 Euro
Rotations-Programm
Core Facilities und Zentrale Laborfläche
75.556 Euro
1.187.606 Euro
216.726 Euro
Chip Facility
231.830 Euro
153.652 Euro
433.351 Euro
Transgener Service
107.248 Euro
31.451 Euro
Hochleistungs-Ultraschall / Kleintierbildgebung
13.348 Euro
Geschäftsstelle und zentrale Kosten*
179.492 Euro
Rückstellungen
260.613 Euro
übertragbare projektgebundene Mittel
189.445 Euro
übertragbare nicht-projektgebundene Mittel
71.168 Euro
*Geschäftsstelle, Veranstaltungen, Preisgelder, Stellenanzeigen, Reisemittelpool etc.
5.2.
Geschäftsbericht | An der Förderung beteiligte Institute und Kliniken
An der Projektförderung beteiligte Institute und Kliniken
2010 an IZKF-Projekten beteiligte Einrichtungen der Medizinischen Fakultät:
170
Institute mit Aufgaben in der Krankenversorgung
Institut für Arbeitsmedizin und Sozialmedizin
Institut für Humangenetik
Institut für Hygiene und Umweltmedizin
Institut für Klinische Chemie und Pathobiochemie
Institut für Medizinische Mikrobiologie
Institut für Molekulare Herz-Kreislaufforschung
L+F Virologie
Institut für Neuropathologie
Institut für Pathologie
L+F Pathologie (Molekulare und ultrastrukturelle Pathologie)
L+F Pathologie (Zytologie)
Transfusionsmedizin
X
X
X
X
-
Institute ohne Aufgaben in der Krankenversorgung
Institut für Anatomie
Institut für Anatomie und Zellbiologie
Institut für Biochemie und Molekularbiologie
Institut für Biomedizinische Technologien – Lehrstuhl Zellbiologie
IBMT - Lehrstuhl für Angewandte Medizintechnik
IBMT - Lehrstuhl für Experimentelle Molekulare Bildgebung
L+F Zell- und Molekularbiologie an Grenzflächen
Institut für Flugmedizin
Institut für Geschichte, Theorie und Ethik der Medizin
Institut für Immunologie
Institut für Medizinische Informatik
Institut für Medizinische Psychologie und Medizinische Soziologie
Institut für Medizinische Statistik
Institut für Neuroanatomie
Institut für Pharmakologie und Toxikologie
L+F Molekulare Pharmakologie
Institut für Physiologie
L+F Physiologie
L+F Physiologie, insb. Herz- und Kreislaufphysiologie
Institut für Versuchstierkunde sowie Zentrallaboratorium für Versuchtiere
Institut für Zelluläre und Molekulare Anatomie
Lehrgebiet Allgemeinmedizin
X
X
X
X
X
X
X
X
-
Fachkliniken
Augenklinik
Brustzentrum
Chirurgische Klinik
Frauenklinik – Gynäkologie und Geburtshilfe
Frauenklinik – Endokrinologie und Reproduktionsmedizin
Hautklinik
Klinik für Anästhesiologie
Klinik für Gefäßchirurgie
Klinik für Hals-, Nasen-, Ohrenheilkunde & Plastische Kopf- und Halschirurgie
Klinik für Kieferorthopädie
Klinik für Kinderkardiologie
Klinik für Kinder- und Jugendmedizin
Klinik für Kinder- und Jugendpsychiatrie
Klinik für Neugeborenen- und Konservative Kinderintensivmedizin
Klinik für Nuklearmedizin
Klinik für Palliativmedizin
Klinik für Phoniatrie und Pädaudiologie und Kommunikationsstörungen
Klinik für Plastische Chirurgie, Hand- und Verbrennungschirurgie
Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie
L+F Experimentelle Neuropsychiatrie
L+F Experimentelle Psychopathologie
L+F Experimentelle Verhaltenspsychologie
L+F Strukturell-funktionelles Brain Mapping
Klinik für Psychosomatik und Psychotherapeutische Medizin
Klinik für Radiologische Diagnostik
Klinik für Strahlentherapie
Klinik für Herz- und Thoraxchirurgie
Klinik für Urologie
Klinik für Zahn-, Mund-, Kiefer- und Plastische Gesichtschirurgie
Klinik für Zahnärztliche Prothetik
L+F Zahnärztliche Werkstoffkunde
Klinik für Zahnerhaltung und Paradontologie und Präventive Zahnheilkunde
L+F Orale Mikrobiologie und Immunologie
Medizinische Klinik II
Medizinische Klinik III
Medizinische Klinik IV
Neurochirurgische Klinik
L+F Experimentelle Neurochirurgie
Neurologische Klinik
5.2.
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
171
5.2.
L+F Neurolinguistik und Neuropsychologie
Neuroradiologie
Orthopädische Klinik
Unfallchirurgische Klinik
X
X
-
Sonstige:
Institut für Biologie I
Institut für Textiltechnik der RWTH Aachen
Lehranstalt für Logopädie UK Aachen
Kulturwissenschaftliches Forschungskolleg „Medien und kulturelle Kommunikation“
Universität Köln
X
X
X
X
Folgende Grafik stellt die Beteiligung der Kliniken und Institute an IZKF-Projekten dar:
172
Geschäftsbericht |
Forschungs-Output
5.3.
Forschungs-Output
Die folgende Tabelle gibt eine Übersicht über
die Leistungen des Aachener IZKF im Laufe der
letzten 15 Jahre. Details zu den verschiedenen
Parametern, wie etwa die Titel der Arbeiten und
Publikationen sowie deren Zuordnung zu den
Projekten, können den einzelnen Berichten des
vorliegenden Bandes entnommen werden.
Veröffentlichungen, wissenschaftliche Abschlüsse, Berufungen
Parameter
Veröffentlichungen*
Wissenschaftliche Abschlüsse**
Berufungen
Art
Originalartikel
Diplomarbeiten
Dissertationen
Habilitationen
1996-2006
303
38
64
18
k.A.
2007
60
6
5
2
6
2008
81
3
12
0
6
2009
49
7
9
3
7
2010
61
10
9
4
8
* Eine Unterstützung durch das IZKF Aachen muss laut Satzung bei Publikationen und Präsentationen
erwähnt werden. Als IZKF-relevant gelten dementsprechend alle Veröffentlichungen, in denen die Unterstützung im Acknowledgement und / oder in der Affiliation vermerkt ist.
Die Anzahl der Publikationen schwankt zwischen den einzelnen Berichtsjahren unter anderem abhängig
davon, in welchem Abschnitt einer Förderphase sich die Projekte befinden. So ist die Zahl der Veröffentlichungen 2008 deshalb deutlich höher als 2009 und 2010, weil in 2008 die Förderphase 2005 bis 2008
ausgelaufen ist und nach drei Jahren Förderung entsprechend viele Ergebnisse publiziert werden konnten.
Die aktuelle Förderphase läuft zum 30. Juni 2011 aus.
** Informationen über die im Jahr 2010 laufenden Diplomarbeiten (10) und Dissertationen (41) sind in den
einzelnen Berichten des vorliegenden Jahresberichts abgedruckt, sowie unter 3.4. (S.130 ff).
173
5.4.
Geschäftsbericht |
Die Organe des IZKF Aachen sind laut Satzung der Vorstand, der externe wissenschaftliche Beirat und die
Mitgliederversammlung. Die Struktur des IZKF ist in der folgenden Grafik dargestellt:
174
Geschäftsbericht |
5.4.
Vorstand
Der Vorstand des Aachener IZKF wird aus den
Projektleitern der geförderten Forschungsvorhaben für eine Amtsperiode von drei Jahren gewählt. Er trägt die Gesamtverantwortung für das
IZKF, führt die Geschäfte, soweit sie nicht dem
operativen Tagesgeschäft zuzuordnen sind, und
ist an die Empfehlungen des externen wissenschaftlichen Beirates gebunden.
Die Forschungskoordinatorin übernimmt nach
Absprache mit dem Vorstand die operative Geschäftsführung in Verbindung mit der Drittmittelverwaltung des Universitätsklinikums.
Der Vorstand setzte sich im Berichtszeitraum wie folgt zusammen:
Sprecher
Prof. Dr. Peter Walter
Augenklinik
stv. Sprecher
Prof. Dr. Bernhard Lüscher
Institut für Biochemie
Ingenieurwiss. Prof. Dr. Thomas Gries
Vertreter
Institut für Textiltechnik (ITA)
Prof. Dr. Martin Zenke (SP1)
Prof. Dr. Christian Weber (SP2)
bis 31.10.2010
Prof. Dr. Andreas Schober (SP2)
ab 01.11.2010
Prof. Dr. Klaus Willmes (SP3)
PD Dr. Frank Tacke (SP4)
IBMT – Zellbiologie
Institut für Molekulare Herz-Kreislauf-Forschung
stv.
Schwerpunktkoordinatoren
Prof. Dr. Stefan Jockenhövel (SP1)
Prof. Dr. Jürgen Bernhagen (SP2)
Prof. Dr. Joachim Weis (SP3)
Prof. Dr. Stefan Uhlig (SP4)
IBMT- Angewandte Medizintechnik
Institut für Pharmakologie
Leiter der
Nachwuchsgruppen
Prof. Dr. Andreas Ludwig
Prof. Dr. Gabriele Thumann
Augenklinik
Beratende
Mitglieder
Prof. Dr. Johannes Noth
Prof. Dr. Jürgen Floege
Prof. Dr. Klaus Zerres
Prof. Dr. Frank Schneider
Prof. Dr. Christian Trautwein
Dekan
Prodekan für Forschung und wissenschaftlichen Nachwuchs
Prodekan für Struktur und Finanzen
Sprecher Graduiertenkolleg, Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie
Sprecher SFB/TR 57, Medizinische Klinik III
Gäste
Karen De Bruyne M.A.
Sabine Dzuck M.A.
Forschungskoordinatorinnen des IZKF
Schwerpunktkoordinatoren
Institut für Molekulare Herz-Kreislauf-Forschung
L&FG Neuropsychologie
Medizinische Klinik III
175
5.4.
Geschäftsbericht |
Externer wissenschaftlicher Beirat
Der externe wissenschaftliche Beirat setzt sich
aus erfahrenen Gutachtern zusammen und repräsentiert die Forschungsschwerpunkte des
IZKF, die seit 2009 mit den Forschungsschwerpunkten der Medizinischen Fakultät der RWTH
Aachen übereinstimmen.
Der Beirat überprüft die inhaltliche Konzeption
der Schwerpunkte und der Projekte sowie die
wissenschaftliche Arbeit und die strukturelle Entwicklung des IZKF. Er bewertet die Projektanträge und gibt eindeutige Förderempfehlungen oder
Ablehnungen heraus. Negative Voten des Beirats
sind bindend. Positive Voten sind nach den finanziellen Möglichkeiten des IZKF umzusetzen.
Folgende externe Gutachter waren Mitglieder des
wissenschaftlichen Beirats im Berichtszeitraum
(der Beirat im Berichtszeitraum wird hier noch
entsprechend der im Dezember 2008 aufgelösten Schwerpunkte aufgeführt. Der im Anschluss
aufgeführte Beirat für die nächste Förderphase
ab Mitte 2011 wird entsprechend der neuen Forschungsschwerpunkte aufgelistet):
Beiratsmitglieder bis zum 31.12.2010
Für die Themenbereiche „Medizin und Technik“ und „Molekulare Krankheitsentstehung“:
176
Prof. Dr. Georg Peters
(Beiratsvorsitzender)
Universität Münster
Institut für Medizinische
Mikrobiologie
Domagkstraße 10
48149 Münster
Tel: +49 251 8355360
Prof. Dr. Jürgen Hescheler
Institut für Neurophysiologie
Medizinische Fakultät der
Universität Köln
Robert-Koch-Strasse 39
50931 Köln
Tel: +49 221 4786960
Prof. Dr. Dr. Gerd Heusch
Zentrum für Innere Medizin
Institut für Pathophysiologie
Hufelandstrasse 55
45122 Essen
Tel.: +49 201 7234480
Prof. Dipl. Ing. Dr. techn.
Gerhard A. Holzapfel
Institut für Biomechanik
der Technischen Universität
Graz
Kronesgasse 5/l
A-8010 Graz
Österreich
Tel: +43 316/873 - 1625
Prof. Dr. Klaus Jandt
Institut für Materialwissenschaft und
Werkstofftechnologie
Universität Jena
Löbdergraben 32
07743 Jena
Tel.: +49 3641 9477-30 oder -36
Prof. Dr. Dr.
Friedrich W. Neukam
Universitätsklinikum Erlangen Glückstraße 11
Mund-, Kiefer- und Gesicht- 91054 Erlangen
schirurgische Klinik
Tel: +49 9131 8539333
E-Mail: [email protected].
uni-erlangen.de
Geschäftsbericht |
5.4.
Friedrichring 8
79098 Freiburg
Tel.: +49-171-7813665
Prof. Dr. Clemens Sorg
Für den Themenbereich „Klinische Neurowissenschaften“:
Prof. Dr. med.
Bernhard Blanz
Direktor der Klinik für Kinderund Jugendpsychiatrie
Hans-Berger-Kliniken –
Friedrich-Schiller-Universität
Jena
Philosophenweg 3/5
07743 Jena
Tel: +49 3641 936581
Prof. Dr. med.
Marianne Dieterich
Direktorin der
Neurologischen Klinik
Johannes Gutenberg
Universität
Langenbeckstraße 1
55099 Mainz
Tel: +49 6131 177155
E-Mail: [email protected].
uni-mainz.de
Prof. Dr. Peter Falkai
Direktor der Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie
Georg-August-Universität
Göttingen
von-Siebold-Str. 5
37075 Göttingen
Fon: +49 551 396601
Prof. Dr. Wolfgang Grodd
Sektion für Exp.
Kernspinnresonanz des ZNS
Klinik für Neuroradiologie –
Universität Tübingen
Hoppe-Seyler-Straße 3
72074 Tübingen
Tel.: +49 7071 2987694
E-Mail: wolfgang.grodd@med.
uni-tuebingen.de
Prof. Dr. Heinrich Sauer
Direktor der Klinik für
Psychiatrie am Klinikum
der FSU Jena
Postfach
07740 Jena
Tel: +49 3641 935242
Die Satzung des IZKF sieht vor, dass der wissenschaftliche Beirat für die Bewältigung seiner Aufgaben
vorübergehend weitere Fachgutachter hinzuziehen soll, sollte sich der Beirat für die detaillierte Beurteilung einzelner Anträge nur eingeschränkt kompetent fühlen. Folgende zusätzliche Gutachter wurden bei
der letzten Begutachtung vom Beiratsvorsitzenden eingeladen:
Prof. Dr. Bernhard Bogerts Direktor der Universitätsklinik
für Psychiatrie, Psychotherapie und Psychosomatische Medizin
Otto-von-Guericke
Universität Magdeburg
Leipziger Strasse 44
39120 Magdeburg
Tel.: +49-391-67-15029
Fax: +49-391- 67 -15223
E-mail: Bernhard.Bogerts@Medizin.
Uni-Magdeburg.de
177
5.4.
Geschäftsbericht |
PD Dr. Thomas Müller
(als Vertreter für Herrn
Prof. Dr. Thomas Dierks)
Department of Psychiatric
Neurophysiology
University Hospital of
Psychiatry Waldau
CH-3000 Bern 60
Switzerland
Tel.: +41 31 9309 716
E-mail: [email protected]
Prof. Dr. Hartmut Schmidt
Experimentelle
Domagkstraße 3A
Transplantations-Hepatologie 48149 Münster
Tel: +49 251 83 57770
Fax: +49 251 83 56233
E-mail: [email protected]
Prof. Dr. Peter Young
Albert-Schweitzer-Str. 33
Universitätsklinikum Münster 48129 Münster
Tel.: +49 251-83-48331
Beiratsmitglieder ab dem 01.01.2011
Prof. Dr. Georg Peters, Münster, bleibt Beiratsvorsitzender. Auf der Fakultätsratssitzung vom
01.02.2010 wurden im Benehmen mit dem Dekanat und mit Wirkung zum 01.01.2011 folgende, vom
IZKF-Vorstand benannte Kandidaten für den wissenschaftlichen Beirat gewählt:
Beiratsvorsitzender:
Prof. Dr. Georg Peters
Universität Münster,
Institut für Medizinische
Mikrobiologie
Domagkstraße 10
48149 Münster
Tel.: +49 251 8355360
Fax: +49 251 8355350
[email protected]
178
Prof. Dr. Jürgen Hescheler
Institut für Neurophysiologie
Medizinische Fakultät der
Universität Köln
Robert-Koch-Strasse 39
50931 Köln
Tel.: +49 221 4786960
Fax: +49 221 4786965
[email protected]
Prof. Dr. Klaus Jandt
Institut für
Materialwissenschaft und
Werkstofftechnologie
Universität Jena
Löbdergraben 32
07743 Jena
Tel.: +49 3641 9477 -30 oder -36
Fax: +49 3641 9477 -32
[email protected]
Geschäftsbericht |
Prof. Dr. Wolfram-Hubertus Universität Göttingen
Abteilung Pharmakologie
Zimmermann
5.4.
Robert-Koch-Str. 40
37075 Göttingen
Tel.: +49 551 39 -5781
Fax: +49 551 39 -5699
[email protected]
Prof. Dr. med. Dr. rer. nat.
Wolfhard Semmler
Leiter der Abteilung für
Medizinische Physik in
der Radiologie (E020)
Forschungsschwerpunkt
Bildgebung und
Radioonkologie (E)
Deutsches
Krebsforschungszentrum
Im Neuenheimer Feld 280
69120 Heidelberg
Tel.1: +49 6221 42 -2550 direkt
Tel.2: +49 6221 42 -2552
Tel.3: +49 6221 42 -2553 Fr. Fritz
Fax: +49 6221 42 -2613
Mobile: +49 151 1464 1950
[email protected]
Prof. Dr. Katrin Sternberg
Institut für
Biomedizinische Technik
Arbeitsgruppe Biomaterialien
Universität Rostock
Friedrich-Barnewitz-Straße 4
18119 Rostock
Tel.: +49 381 54345 -525
Fax: +49 381 54345 -602
[email protected]
Prof. Dr. med.
Wolfgang-Michael Franz
am Klinikum der
Universität München
Campus Großhadern
Marchioninistraße 15
81377 München
Tel.: +49 89 7095 -6095
Fax: +49 89 7095 -6094
[email protected]
Prof. Dr.-Ing. Jörg Vienken
Fresenius Medical Care
Deutschland GmbH
61352 Bad Homburg
Tel.: +49 6172 6090 (Zentrale)
[email protected]
Prof. Dr. rer. nat.
Bernhard Wolf
Heinz Nixdorf-Lehrstuhl
für Medizinische
Elektronik der TU München
Theresienstraße 90 / N3
80333 München
Tel.: +49 89 / 289-22947
Fax: +49 89 / 289-22950
[email protected]
Weitere Fachgutachter:
179
5.4.
Geschäftsbericht |
Schwerpunkt 2: Kardiovaskuläre Forschung
Prof. Dr. Dr. Gerd Heusch
Institut für Pathophysiologie
Hufelandstrasse 55
45122 Essen
Tel.: +49 201 72344 -80
Fax: +49 201 72344 -81
[email protected]
Prof. Dr. Mat Daemen
Scientific Director CARIM
P.O. Box 616
6200 MD Maastricht
Tel.: +31 43-3881766
(Secretary Saskia Vocks)
[email protected]
Prof. Dr.
Bernhard Nieswandt
Rudolf-Virchow-Zentrum
Josef-Schneider-Straße 2
DFG-Forschungszentrum für Haus D15
Experimentelle Biomedizin
97080 Würzburg
Tel.: +49 9 31/ 31 - 80406
bernhard.nieswandt@
virchow.uni-wuerzburg.de
Prof. Dr. Klaus Preissner
Universität Giessen
Friedrichstr. 24
35392 Giessen
Tel.: +49 641 99 475 -01
Fax: +49 641 99 475 -09
[email protected]
Prof. Dr. med.
Ingrid Fleming
ECCPS Chair for
Vascular Signalling
Centre for
Molecular Medicine
Goethe University
Theodor-Stern Kai 7, Haus 75
60596 Frankfurt/Main
Tel.: +49 69 / 6301-6972 oder -6052
Fax: +49 69 / 6301-7668
[email protected]
Prof. Dr. Daniel Teupser
Universitätsklinikum
Leipzig AöR
Institut für
Laboratoriumsmedizin,
Klinische Chemie und
Molekulare Diagnostik
Liebigstraße 27
04103 Leipzig
Tel.: +49 341 97 222 -04
Fax: +49 341 97 222 -09
teupser medizin.uni-leipzig.de
Prof. Dr. Dr.
Stefan Engelhardt
und Toxikologie,
TU München
Biedersteiner Str. 29
80802 München
Tel.: +49 89 4140 3260
[email protected]
Prof. Dr. Christoph Bode
Universitätsklinikum Freiburg Hugstetterstr. 55
Medizin III
79106 Freiburg
Tel.: +49 761 2 70 34 41
[email protected]
180
Geschäftsbericht |
5.4.
Prof. Dr. med.
Bernhard Blanz
Direktor der Klinik für Kinderund Jugendpsychiatrie
Hans-Berger-Kliniken
– Friedrich-SchillerUniversität Jena
Philosophenweg 3/5
07743 Jena
Tel.: +49 3641 936581
Fax: +49 3641 936583
[email protected]
Prof. Dr. Peter Falkai
Direktor der Klinik für
Psychiatrie und
Psychotherapie
Georg-August-Universität Göttingen
von-Siebold-Str. 5
37075 Göttingen
Tel.: +49 551 396601
[email protected]
Prof. Dr. med.
Heinrich Sauer
Klinik für Psychiatrie
und Psychotherapie
Philosophenweg 3
07743 Jena
Tel.: +49 3641 9 35242
Fax: +49 3641 9 35280
[email protected]
Prof. Dr. Albert
Christian Ludolph
Universitätsklinikum Ulm
Klinik für Neurologie
Oberer Eselsberg 45
89081 Ulm
Tel.: +49 731 177 12 -00
Fax: +49 731 177 12 -02
[email protected]
Prof. Dr. Peter Young
Albert-Schweitzer-Str. 33
Universitätsklinikum Münster 48129 Münster
Tel.: +49 251-83-48331
[email protected]
Prof. Dr. Ulrich Bogdahn
Klinik und Poliklinik
für Neurologie
der Universität Regensburg
Universitätsstraße 84
93053 Regensburg
Tel.: +49 941 941 3001
Fax: +49 941 941 3005
[email protected]
Prof. Marianne Dieterich
Ludwig-MaximiliansUniversität München
Klinikum Großhadern
Marchioninistr. 15
81377 München
Tel.: +49 89 7095 2571
[email protected]
Prof. Dr. Karl-Heinz Plate
Johann Wolfgang
Goethe-Universität
Heinrich-Hoffmann-Straße 7
60528 Frankfurt am Main
Tel.: +49 69 6301 6042
[email protected]
181
5.4.
Geschäftsbericht |
Prof. Dr. Roland M. Schmid II. Medizinische Klinik
und Poliklinik
der TU München
Ismaninger Straße 22
81675 München
Tel.: +49 89 4140-2251
[email protected]
Prof. Dr. Gisa Tiegs
Universitätsklinikum
Hamburg-Eppendorf
Forschungsabteilung für
Experimentelle Immunologie
und Hepatologie
Martinistraße 52
20246 Hamburg
Tel.: +49 40 741058731
Fax: +49 40 428037150
g.tiegs uke.de
Prof. Dr. Kai-Uwe Eckardt
Medizinische Klinik 4
(Nephrologie und
Hypertensiologie)
– Universitätsklinikum Erlangen
Krankenhausstrasse 12,
91054 Erlangen
Tel.: +49 9131/85 39002
Fax: +49 9131/85 39209
e-mail: [email protected]
– Klinikum Nürnberg
Breslauer Straße 201, 90471 Nürnberg
Tel.: +49 911/3982702
Fax: +49 911/3983183
e-mail: [email protected]
Prof. Dr. Thomas Benzing
Nephrologie und allgemeine
Innere Medizin
Universitätsklinikum Köln
Kerpener Str. 62
50937 Köln
Tel.: +49 221 478-4480
(Sekretariat: Martina Kätow)
Fax: +49 221 478-5959
[email protected]
Prof. Dr. med.
Norbert Weiler
UNI-Klinikum Campus Kiel
Schwanenweg 21
Klinik für Anästhesiologie und 24105 Kiel
operative Intensivmedizin
Tel.: +49 431 597 -2991
Fax: +49 431 597 -3002
[email protected]
Prof. Dr. med.
Stefan Bischoff
182
Institut für
Ernährungsmedizin
Universität Hohenheim
Fruwirthstr. 12
70599 Stuttgart
Tel.: +49 711 459 24 -100
Fax: +49 711 459 24 -343
[email protected]
Geschäftsbericht |
Prof. Dr.
Karl Lenhard Rudolph
Institut für Molekulare
Medizin und
Max-Planck-Forschungsgruppe für Stammzellalterung
Universität Ulm
Prof. Dr. Dr. Thomas Thum Medizinische Hochschule
Hannover
IFB, Molekulare und
Translationale
Therapiestrategien OE 8886
5.4.
Albert-Einstein-Allee 11
89081 Ulm
Tel.: +49 731 50 361 -01
Fax: +49 731 50 361 -02
[email protected]
Carl-Neuberg-Str. 1
30625 Hannover
Tel.: +49 511 532 5272
[email protected]
Mitgliederversammlung
Die Mitgliederversammlung setzt sich zusammen
aus den Projektleitern und wissenschaftlichen
Mitarbeitern der geförderten Forschungsvorhaben, den Nachwuchsgruppen sowie den Mitarbeitern der Core Facilities und der zentralen
Laborfläche.
Diesem Gremium sind sämtliche Entscheidungen
vorbehalten, die Grundsatzfragen des IZKF betreffen. In der Mitgliederversammlung werden
auch der Sprecher und der Vorstand gewählt.
IZKF Mitglieder in 2010
Al Rawashdeh, Waél
Arnold, Susanne
Baden, Sabrina
Baek, Jea-Hyun
Bauer, Jens
Behrens, Sadie
Bernhagen, Jürgen
Beyer, Cordian
Bidzhekov, Kiril Dimitrov
Borinski, Mauricio
Butzbach, Britta
Clemens, Benjamin
Denecke, Bernd
Diamantouros, Stefanos
Diarra, Sabine
Domahs, Frank
Dreymüller, Daniela
Ehedego, Haksier
Ensslen, Silke
Flick, Franziska
Floege, Jürgen
Gan, Lin
Gao, Jie
Gauggel, Siegfried
Giebeler, Arne
Greimel, Ellen
Gries, Thomas
Habel, Ute
Harmening, Nina
Hoß, Mareike
Hristov, Mihail
Huber, Walter
Isman, Güldehen
Janssen, Jörn
Jockenhövel, Stefan
Johann, Sonja
Johnen, Sandra
Jung, Stefanie
Kanzler, Isabella
Kazanskaya, Olga
Kiessling, Fabian
Klann, Juliane
Klasen, Martin
Klein, Elise
Kraaz, Veronika
Koenen, Robert Ryan
Konrad, Kerstin
Li, Xiaofeng
Liehn, Elisa-Anamaria
Longoni, Francesca
Ludwig, Andreas
183
5.4.
Geschäftsbericht |
Lüdde, Tom
Lüscher, Bernhard
Mahnken, Andreas
Markov, Valentin
Mathiak, Klaus
Megens, Remco
Mertens, Marianne
Mols, Paul
Möller, Marcus
Moreno Zaldivar, Mirko
Nachreiner, Thomas
Nazari, J. Malihe
Opländer, Christian
Ostendorf, Tammo
Otten, Daniela
Pohl, Anna
Prüßmeyer, Jessica
Pustelniak, Monika
Pütz, Vanessa
Rath, Dajana
Rongen, Lisanne
Sahin, Hacer
Insgesamt waren 116 Personen
Mitglieder des IZKF Aachen im
Berichtszeitraum:
184
Sprecher:
1
Nachwuchsgruppenleiter:
2
Core-Facility-Leiter:
6
Nachwuchwissenschaftler:
15
Projektleiter aus Einzeloder Verbundprojekten:
39
Wissenschaftliche Mitarbeiter:
53
Sanati, Maryam
Salz, Anna-Katharina
Saß, Katharina
Schlegel, Katrin
Schneider, Frank
Schneider, Daniel
Schnitker, Ralph
Schober, Andreas
Schock, Lisa
Schüppen, André
Schwarz, Sebastian
Schwenzer, Michael
Sechi, Antonio S.
Seidel, Eva-Maria
Senderek, Jan
Shokouhi, Behnaz
Sicking, Eva-Maria
Smeets, Bart
Stöcker, Michael
Streetz, Konrad
Subramanian, Pallavi
Suschek, Christoph
Tacke, Frank
Tenbrock, Klaus
Thönneßen, Heike
Thumann, Gabriele
Tolba, René
Uhlig, Stefan
Vernaleken, Ingo Bernd
Vijayan, Santosh
Vohn, René
Vogt, Felix
von Hundelshausen, P.
Voß, Bianca
Walter, Peter
Wasmuth, Hermann E.
Weber, Christian
Weis, Joachim
Willmes, Klaus
Zenke, Martin
Zerres, Klaus
Zviagintsev, Mikhail
Zwadlo-Klarwasser, G.
P U B L I K AT I O N E N 2 0 1 0
6.
Publikationen 2010
Publikationsverzeichnis 2010
der IZKF-relevanten Publikationen
Autoren
Titel
Medium
Andrzejewski MG, Koelsch A, Kogel T,
Dreymueller D, Schwarz N, Ludwig A
Distinct role of the intracellular C-terminus for
subcellular expression,
shedding and function of
the murine transmembrane
chemokine CX3CL1
Biochem Biophys Res
Commun. 395:178-84
Auer-Grumbach M, Olschewski A,
Papić L, Kremer H, McEntagart ME,
Uhrig S, Fischer C, Fröhlich E, Bálint Z,
Tang B, Strohmaier H, Lochmüller H,
Schlotter-Weigel B, Senderek J,
Krebs A, Dick KJ, Petty R, Longman C,
Anderson NE, Padberg GW,
Schelhaas HJ, van Ravenswaaij-Arts
CM, Pieber TR, Crosby AH, Guelly C
Alterations in the ankyrin
domain of TRPV4 cause
congenital distal SMA,
scapuloperoneal SMA
and HMSN2C
Nat Genet 42:160-164
Berres ML, Koenen RR, Rueland A,
Zaldivar MM, Heinrichs D, Sahin H,
Schmitz P, Streetz KL, Berg T, Gassler
N, Weiskirchen R, Proudfoot A, Weber C,
Trautwein C, Wasmuth HE
Antagonism of the chemokine Ccl5 ameliorates
experimental liver fibrosis
in mice
J Clin Invest 120:4129-4140
Bettermann K,Vucur M, Haybaeck,
Koppe C, Janssen J, Heymann F,
Weber A, Weiskirchen R, Liedtke C,
Gassler N, Müller M, de Vos R,
Wolf MJ, Boege Y, Seleznik G, Zeller N,
Erny D, Fuchs T, Zoller S, Cairo S,
Buendia M-A, Prinz M, Akira S, Tacke F,
Heikenwalder M, Trautwein C and
Luedde T
TAK1 controls a NEMOdependent, but NF-kappaB
independent pathway to
liver cancer
Cancer Cell 17(5):481-96
Brieber S, Herpertz-Dahlmann B, Fink
GR, Kamp-Becker I, Remschmidt H,
Konrad K
Coherent motion processing
in autism spectrum disorder
(ASD): An fMRI study
Neuropsychologia 48:
1644-1651
Chen YH, Edgar JC, Holroyd T,
Neuromagnetic oscillations to European Journal of
Dammers J, Thönnessen H, Roberts TP, emotional face and prosody Neuroscience 31:1818-1827
Mathiak K
Dassow C, Weichert L, Martin C,
Schumann S, Müller-Newen G, Pack O,
Guttmann J, Wall WA, Uhlig, S
186
Biaxial distension of
precesioncut lung slices
J Appl. Phys 2010:
Epub 2010
Publikationen 2010
Autoren
Titel
Medium
Derntl B, Habel U, Schneider F
Funktionelle Magnetresonanztomographie in
der Psychiatrie und
Psychotherapie
Nervenarzt: 81: 16-23
Derntl B, Finkelmeyer A, Eickhoff S,
Kellermann T, Falkenberg DI,
Schneider F, Habel U
Multidimensional assessment Psychoneuroendocinology:
of empathic abilities:
35: 67-82
Neural correlates and
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mobilization after flap operation
187
6.
188
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Autoren
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Sprache Stimme Gehör
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secretion of macrophage
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192
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Lipoprotein-derived lysophos- Cell metabolism 2011:
phatidic acid enhances athe- accepted
rosclerosis through release of
CXCL1 from endothelium
Zvyagintsev M, Klasen M, Mathiak KA,
Weber R, Edgar JC, Mathiak K
Real-time noise cancellation
for speech acquired in
interactive fMRI studies
Journal of Magnetic
Resonance Imaging 32:
705-713
ANHANG
193
7.
Anhang
|
Satzung
Satzung
des Interdisziplinären Zentrums für Klinische Forschung (IZKF)
der Medizinischen Fakultät der Rheinisch-Westfälischen Technischen Hochschule Aachen
1. Präambel
Das Interdisziplinäre Zentrum für Klinische Forschung (IZKF Aachen) ist ein Förderprogramm
der Medizinischen Fakultät der RWTH Aachen
zur Förderung exzellenter Forschungsprojekte
und zur Unterhaltung von Core Facilities.
2. Zweck und Ziele
Das IZKF Aachen hat Strukturen und Prozesse
entwickelt und etabliert, die dauerhaft hoch qualifizierte klinische Forschung innerhalb der RWTH
Aachen ermöglichen. Dabei sollen die strukturellen Gegebenheiten der Medizinischen Fakultät, die ein räumliches Miteinander von Krankenversorgung, Forschung und Lehre bieten, genutzt
werden. Es werden Kooperationen mit anderen
Fachgebieten der RWTH Aachen geschaffen,
die zur Optimierung der Forschungsaktivitäten
beitragen sollen. Das übergeordnete Ziel besteht
in der Realisierung einer interdisziplinären, arbeitsteiligen Struktur, in der Einzelprojekte oder
Projektverbünde mit thematischem Bezug zu den
Forschungsschwerpunkten der Medizinischen
Fakultät gefördert und gleichzeitig zentrale Einrichtungen (Core Facilities) zur Verbesserung der
Forschungsmöglichkeiten geschaffen werden.
2.1 Strukturelle Zielsetzungen sind
– der Aufbau und Erhalt von effizienten Strukturen, in denen sich Grundlagenforschung,
klinische und angewandte Forschung interdisziplinär verbinden,
194
– die Unterstützung des hochschulspezifischen
Forschungsprofils,
– die Mitwirkung bei der Förderung und Ausbildung des wissenschaftlichen Nachwuchses der
RWTH Aachen,
– der Einsatz der Forschungsmittel nach Qualitätsgesichtspunkten,
– die transparente Finanzierung von Forschung
ergänzend zu den anderen Programmen der
Medizinischen Fakultät und
– die Schaffung und Unterhaltung von Core Facilities („Core Facilities“ sind Einrichtungen, in
denen Geräte, Expertise und Methoden vorgehalten werden, über die in der Regel Einzelne
nicht verfügen können, die jedoch im Interesse
der Fakultät liegen. Die Core Facilities stehen
den Projektleiterinnen und
– leitern sowie den Mitarbeitern aller IZKF-Projekte und auch allen Mitgliedern der Medizinischen Fakultät zur Verfügung.)
2.2 Fachliche Zielsetzungen sind
– die Förderung von Forschungsprojekten entsprechend den Forschungsschwerpunkten der
Medizinischen Fakultät,
– die Planung, Koordination und Durchführung
von interdisziplinären Forschungsprojekten
mit dem Ziel, durch gemeinsame Nutzung der
räumlichen, sächlichen und personellen Ressourcen eine Optimierung der Forschungsergebnisse zu erreichen,
– die Förderung der Zusammenarbeit und des
Informationsaustausches zwischen der Medizinischen Fakultät und den anderen Fakultäten
Anhang
und Einrichtungen der RWTH Aachen,
– die Förderung der wissenschaftlichen Zusammenarbeit mit der Industrie und anderen Forschungseinrichtungen im In- und Ausland,
– die Förderung des nationalen und internationalen Erfahrungs- und Wissensaustausches der
im IZKF eingebundenen Wissenschaftler und
– die Sicherung der wissenschaftlichen Qualität
im IZKF durch interne und externe Evaluation.
Zur Erfüllung der oben genannten Ziele stellt das
IZKF zentrale Programme und Einrichtungen
(Core Facilities) zur Verfügung (s. Ziffer 10 der
Satzung)
3. Mitgliedschaft
Es gibt ordentliche, assoziierte und beratende
Mitglieder des IZKF.
3.1 Ordentliche Mitglieder des IZKF sind die
Leiterinnen und Leiter
– der vom IZKF geförderten Projekte,
– der Core Facilities des IZKF (ernannt vom Vorstand) und
– der IZKF-Forschergruppen.
3.2 Assoziierte Mitglieder des IZKF auf
Antrag sind
– für die Zeit ihrer Förderung die vom IZKF finanzierten Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler, sofern sie nicht Mitglieder nach 3.1
sind, und
– Forschende der RWTH Aachen, deren Kooperation für IZKF-Projekte unerlässlich ist.
Der schriftliche Antrag auf assoziierte Mitgliedschaft wird an den Sprecher oder die Sprecherin
des IZKF gerichtet. Er muss von zwei ordentlichen Mitgliedern des IZKF unterstützt werden.
Über den Antrag entscheidet der Vorstand. Die
Dauer der Mitgliedschaft richtet sich nach dem
Grund für die Aufnahme. Assoziierte Mitglieder
sind in der Mitgliederversammlung antragsund
redeberechtigt, haben jedoch kein Stimmrecht.
3.3 Beratende Mitglieder des IZKF Aachen sind
– der Dekan der Medizinischen Fakultät,
– der Prodekan für Forschung der Medizinischen
Fakultät,
|
Satzung
7.
195
– der Kaufmännische Direktor des Universitätsklinikums und
– die Sprecherinnen beziehungsweise Sprecher
von Sonderforschungsbereichen, DFG-Forschergruppen und Graduiertenkollegs an der
Medizinischen Fakultät, sofern sie der RWTH
angehören.
3.4 Rechte und Pflichten der
ordentlichen Mitglieder
– Die Mitglieder des IZKF sind verpflichtet, die
Ziele des IZKF zu unterstützen. Sie sind zur
Teilnahme an der internen und externen Begutachtung sowie zur Unterstützung und Beratung
untereinander verpflichtet.
– Die ordentlichen Mitglieder verpflichten sich,
einmal jährlich zu einem vom IZKF-Vorstand
festgelegten Termin über Stand und Fortgang
der Arbeiten zu berichten sowie fristgerecht
einen internen Schlussbericht vorzulegen. Zusätzlich verpflichten sich alle ordentlichen Mitglieder, einmal jährlich an einer IZKF-Tagung
teilzunehmen, in der die Themen und Ergebnisse der Teilprojekte vorgestellt und diskutiert
werden.
– Bei Publikationen und Präsentationen muss die
IZKF-Unterstützung erwähnt werden.
– Für Aufgaben der Öffentlichkeitsarbeit ist die
Projektleitung zu angemessener Beteiligung
verpflichtet.
assoziierten Mitglieder
Bis auf das Wahl- und Abstimmungsrecht haben
assoziierte Mitglieder die gleichen Rechte und
Pflichten wie ordentliche Mitglieder. Sie sind für
Ämter wählbar, haben aber kein Stimmrecht.
beratenden Mitglieder
Die beratenden Mitglieder haben Rederecht, jedoch weder aktives noch passives Stimmrecht.
3.7 Beendigung der Mitgliedschaft
Die Mitgliedschaft im IZKF Aachen endet
– bei Ausscheiden aus der RWTH Aachen.
– Auf Antrag des Vorstandes kann der Ausschluss
eines Mitglieds durch die Mitgliederversamm-
7.
Anhang
|
Satzung
lung beschlossen werden, wenn die betreffende Person die Arbeit des IZKF schwerwiegend
beeinträchtigt oder seinen Verpflichtungen im
IZKF nicht nachkommt.
– Die Mitgliedschaft kann auf Wunsch mit sofortiger Wirkung beendet werden. Dies ist dem
Vorstand des IZKF schriftlich mitzuteilen.
4. Organe
Die Organe des IZKF sind:
– die Mitgliederversammlung (Ziff. 5)
– der Vorstand (Ziff. 6)
– der Forschungsrat (Ziff. 6.6)
– der Wissenschaftliche Beirat (Ziff. 8)
5. Mitgliederversammlung
5.1 Die Mitgliederversammlung setzt sich aus
den Mitgliedern des IZKF nach 3.1, 3.2 und 3.3
zusammen.
5.2 Die Mitgliederversammlung tagt ein Mal im
Jahr. Durch Beschluss des Vorstandes können
außerplanmäßige Mitgliederversammlungen einberufen werden.
5.3 Der Mitgliederversammlung sind sämtliche
Entscheidungen vorbehalten, die Grundsatzfragen des IZKF betreffen. Aufgaben der Mitgliederversammlung sind insbesondere:
– die Beschlussfassung über die Satzung beziehungsweise deren Änderung,
– die Entlastung des IZKF-Vorstandes,
– die Wahl des IZKF-Vorstandes,
– die Entscheidung über den Ausschluss von Mitgliedern,
– die Einrichtung und Auflösung von Schwerpunkten sowie
– die Verabschiedung der Geschäftsordnung.
Das Stimmrecht wird in Ziffer 14 ausgeführt.
196
-koordinatorin aus jedem IZKF-Schwerpunkt
und der entsprechenden Stellvertretung,
– der Leitung der IZKF Forschergruppen und
– einem Mitglied der natur- oder ingenieurwissenschaftlichen Fakultät der RWTH Aachen.
Der Dekan und der Prodekan für Forschung der
Medizinischen Fakultät sowie die Sprecherinnen
und Sprecher der SFBs der Medizinischen Fakultät nehmen an der Vorstandssitzung des IZKF mit
beratender Stimme teil. Die Forschungskoordinatorin oder der Forschungskoordinator nimmt als
Gast und Protokollführer teil.
6.2 Wahlen zum Vorstand
6.2.1. Der Sprecher oder die Sprecherin und eine
Person für die Stellvertretung sind wählbar aus
dem Kreis der Mitglieder nach Ziffer 3.1 und 3.2.
Die Wahl erfolgt für drei Jahre durch die ordentlichen Mitglieder auf Vorschlag des Dekans der
Medizinischen Fakultät. Die Mitgliederversammlung kann zusätzliche Kandidatinnen und Kandidaten benennen. Eine einmalige Wiederwahl ist
möglich.
6.2.2. Die Schwerpunktkoordinatoren und -koordinatorinnen sowie deren Stellvertretung sind
wählbar aus dem Kreis der Projektleiterinnen und
-leiter des entsprechenden Schwerpunktes und
werden von den ordentlichen Mitgliedern dieses
Schwerpunktes für drei Jahre gewählt. Die Wiederwahl ist möglich.
6.2.3. Das Mitglied einer natur- oder ingenieurwissenschaftlichen Fakultät der RWTH Aachen
wird auf Vorschlag des Sprechers beziehungsweise der Sprecherin von den ordentlichen Mitgliedern für drei Jahre gewählt. Die Wiederwahl
ist möglich.
6. Der Vorstand
6.2.4. Scheidet ein Vorstandsmitglied vor Ablauf
der drei Jahre aus, erfolgt eine Nachwahl bei der
nächsten Mitgliederversammlung.
6.1 Der IZKF-Vorstand besteht aus:
– dem Sprecher oder der Sprecherin sowie dessen oder deren Stellvertretung,
– je einem Schwerpunktkoordinator oder einer
6.2.5. Wird ein Schwerpunkt nicht weitergeführt,
so endet die Mitgliedschaft der bis dato den
Schwerpunkt koordinierenden Person im IZKFVorstand.
Anhang
6.3 Der Sprecher beziehungsweise die Sprecherin des IZKF vertritt das IZKF und leitet mit
Unterstützung der Geschäftsstelle das operative
Tagesgeschäft. Er oder sie gibt der Mitgliederversammlung, der Medizinischen Fakultät, dem
Rektor der RWTH sowie dem wissenschaftlichen
Beirat einen jährlichen Tätigkeitsbericht.
6.4 Aufgaben des IZKF-Vorstandes:
Der Vorstand
– trägt die Gesamtverantwortung für das IZKF,
– führt die Geschäfte, soweit sie nicht dem operativen Tagesgeschäft zuzuordnen sind,
– ist für die Verteilung und Verwaltung der dem
IZKF zustehenden Mittel zuständig,
– entscheidet leistungsorientiert und im Rahmen
der verfügbaren Mittel über die Einrichtung,
Beendigung und Weiterförderung der vom wissenschaftlichen Beirat als förderungswürdig
eingestuften Teilvorhaben und zentralen Programme beziehungsweise Einrichtungen,
– verfügt über den Zentralen Fonds und den
Fonds für Struktur bildende Maßnahmen,
– plant längerfristige Forschungseinrichtungen,
– regelt die Nutzung der dem IZKF zugeordneten
zentralen Laborflächen und Core Facilities,
– führt die interne Qualitätskontrolle durch,
– wählt auf der Basis der Empfehlung des Forschungsrates die Projektanträge aus, die dem
wissenschaftlichen Beirat als Vollantrag präsentiert werden,
– bereitet den Gesamtantrag für die Begutachtung durch den wissenschaftlichen Beirat vor,
– bereitet die wissenschaftlichen Veranstaltungen des IZKF vor und
– koordiniert die Forschungsarbeit auf den gemeinsamen Laborflächen des IZKF.
6.5 Forschungskoordination
Der Vorstand des IZKF wird durch eine weisungsgebundene Forschungskoordinatorin oder
einen weisungsgebundenen Forschungskoordinator unterstützt. Die betreffende Person führt
vor allem die Geschäfte des IZKF in Verbindung
mit der Drittmittelverwaltung des Universitätsklinikums und nach Absprache mit dem IZKF-Vorstand.
|
Satzung
7.
197
7. Forschungsrat
Aus dem Kreis der Professorinnen und Professoren der Medizinischen Fakultät schlägt der Vorstand des IZKF der Fakultät einen Forschungsrat
vor, der aus zwölf Personen besteht. Der Forschungsrat soll die Forschungsschwerpunkte der
Fakultät repräsentieren.
Der Fakultätsrat wählt die Mitglieder des Forschungsrates.
Aufgabe des Forschungsrates ist die Bewertung
von Anträgen zu Projekten oder zu Strukturmaßnahmen des IZKF, die dem wissenschaftlichen
Beirat zur Begutachtung vorgelegt werden sollen.
8. Der wissenschaftliche Beirat
8.1 Der wissenschaftliche Beirat repräsentiert
die Schwerpunkte des IZKF Aachen. Er besteht
aus jeweils fünf inund/oder ausländischen Forschenden pro Schwerpunkt, die nicht der Medizinischen Fakultät der RWTH angehören. Sie
werden auf Vorschlag des IZKF-Vorstandes im
Benehmen mit dem Dekanat für drei Jahre vom
Fakultätsrat der Medizinischen Fakultät gewählt.
Wiederwahlen sind möglich. Die Aufnahme in
den wissenschaftlichen Beirat erfordert die Zustimmung des Rektors und kann ein Mal im
Jahr für neue Mitglieder beantragt werden. Der
wissenschaftliche Beirat kann in jedem Schwerpunkt vorübergehend drei weitere Fachgutachter
beziehungsweise -gutachterinnen aus dem Inund Ausland oder Fachleute aus der Industrie
hinzuziehen.
8.2 Die Reisekosten der Beiratsmitglieder werden gemäß den Bestimmungen des Reisekostenrechts übernommen. Zusätzlich werden,
analog zur Deutschen Forschungsgemeinschaft,
Tagegelder bezahlt.
8.3 Dem wissenschaftlichen Beirat obliegen insbesondere folgende Aufgaben:
– Er überprüft alle drei Jahre die inhaltliche Konzeption der Schwerpunkte, Projekte,
IZKF-Forschergruppen und sonstigen Einrichtungen sowie den Fortgang der wissenschaft-
7.
Anhang
|
Satzung
lichen Arbeit und die strukturelle Entwicklung des
IZKF.
– Er gibt Empfehlungen zur verstärkten Förderung, Neueinrichtung oder Beendigung von
bestimmten Schwerpunkten, Projekten oder
Arbeitsgruppen.
– Er gibt bei Änderungen der Satzung des IZKF
eine Stellungnahme ab.
– Er gibt Voten zum Beginn oder zur Beendigung
von Projekten. Negative Voten des wissenschaftlichen Beirates sind bindend. Positive
Voten sind nach den finanziellen Möglichkeiten
des IZKF umzusetzen.
9. Schwerpunktkoordinatoren
9.1 Die Projekte des IZKF Aachen werden nach
ihrer wissenschaftlichen Ausrichtung zu einzelnen Schwerpunkten zusammengefasst. Diese
werden jeweils von einer Schwerpunktkoordinatorin oder einem Schwerpunktkoordinator vertreten.
9.2 Den Schwerpunktkoordinatoren und -koordinatorinnen obliegt die Organisation der Zusammenarbeit im Schwerpunkt.
10. Leiter von IZKF-Forschergruppen
Die Leiter der IZKF-Forschergruppen gehören
dem IZKF-Vorstand an. Ihnen obliegen folgende
Aufgaben:
– eigenständige Forschung im Rahmen der Zielsetzungen des IZKF und
– Beteiligung an der Lehre der Medizinischen
Fakultät.
11. Forschungsförderung
11.1 Zur Erreichung der Ziele des IZKF werden
interdisziplinäre zentrale Förderprogramme aufgelegt, zentrale Einrichtungen (Core Facilities)
unterstützt und Veranstaltungen organisiert,
womit zugleich die Situation der klinischen Forschung an der Medizinischen Fakultät insgesamt
weiter optimiert wird. Dazu zählen:
– regelmäßige Schwerpunktseminare und IZKFTagungen,
198
– die Förderung von Projekten (s. Abschnitt
11.2),
– die optimale Nutzung der gemeinsamen Laborflächen und Core Facilities sowie
– die Einrichtung von IZKF-Forschergruppen.
11.2 Folgende Förderinstrumente stehen zur
Verfügung:
– Verbundprojekte: Verbundprojekte sind Projekte mehrerer Antragsteller zu einem gemeinsamen Thema.
– Einzelprojekte: Einzelprojekte sind Projekte
einzelner Antragsteller zu einem umschriebenen Thema.
– IZKF-Forschergruppen: IZKF-Forschergruppen
dienen der Förderung hoch qualifizierter Nachwuchswissenschaftler.
Die Projektlaufzeit für die oben genannten Fördermaßnahmen beträgt maximal drei Jahre. Eine
einmalige Verlängerung ist möglich.
12. Projektantragstellung
12.1 Antragsberechtigung
Antragsberechtigt sind alle promovierten Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler der Medizinischen Fakultät, mit denen ein Arbeitsverhältnis
am UKA oder an der RWTH mit mindestens 50
Prozent der regulären Arbeitszeit besteht. Die Antragstellenden haben bis zur Entscheidung über
die Förderung die provisorische Projektleitung.
In Einzelfällen können Projektanträge auch von
Antragstellenden anderer Fakultäten der RWTH
Aachen zugelassen werden, sofern dieses im Interesse der Medizinischen Fakultät liegt.
In Einzelfällen können drittmittelfinanzierte Wissenschaftler durch den IZKF-Vorstand nach
Voranfrage an den IZKF-Vorstand zur Antragsstellung zugelassen werden, sofern eine hohe
Aussicht darauf besteht, dass ihre eigene Stelle
durch externe Förderung finanziert wird.
12.2 Verfahren
Alle drei Jahre findet eine Ausschreibung für
Projektanträge statt, die durch den Dekan der
Medizinischen Fakultät allen nach 12.1 Antragsberechtigten zugänglich gemacht wird. Bei vorhandenen Mitteln ist eine Projektbeantragung im
Anhang
Sinne des Quereinstiegs für die Restlaufzeit der
jeweiligen dreijährigen Förderphase möglich.
12.3 Begutachtung
Alle Neu- und Fortsetzungsanträge werden vom
IZKF-Forschungsrat (6.6) begutachtet. Das
Ergebnis der internen Begutachtung wird dem
Vorstand des IZKF zur Beratung vorgelegt. Der
Vorstand des IZKF legt dem Beirat das Ergebnis
seiner Beratung zur externen Begutachtung vor.
Satzung
7.
199
len Fonds werden alle nicht verausgabten Mittel
eingebracht. Die Mittel des zentralen Fonds
können für die Förderung neuer Projekte, Bereitstellung zusätzlicher Sachmittel, Einstellung von
kurzzeitig beschäftigten studentischen oder wissenschaftlichen Hilfskräften und Beschaffungen
von Investitionsgütern eingesetzt werden.
14. Abstimmungen und Wahlen
(siehe Abschnitt 5.3)
12.4 Mitarbeiter im IZKF
Die Einstellung von IZK- finanzierten Mitarbeitern
wird vom Sprecher oder der Sprecherin des IZKF
auf Vorschlag des Projektleiters längstens für die
Dauer der bewilligten Förderung beantragt.
14.1 Alle Mitglieder des IZKF haben Antragsund Rederecht.
12.5 Beendigung
Die Projektförderung endet
– bei Ablauf der bewilligten Förderung und
– wenn das Beschäftigungsverhältnis der als
Projektleitung tätigen Person beendet oder unterbrochen wird, soweit vom Vorstand des IZKF
keine Nachfolgeregelung getroffen wird. Sollten in diesem Fall Teilarbeiten des Projektes
an einem anderen Ort durchgeführt werden,
um das Projekt erfolgreich abschließen zu können, so ist das für einen befristeten Zeitraum
möglich. Das Vorgehen muss durch den neuen
Projektleiter oder die neue Projektleiterin beim
Vorstand des IZKF beantragt werden. Dabei
sind insbesondere die Mittel darzustellen, die
für die Durchführung von Restarbeiten an anderem Ort notwendig sind. Der Vorstand entscheidet darüber, ob eine solche ortsfremde
Durchführung von Teilarbeiten an einem Projekt im Sinne des IZKF ist.
Die bei Ausscheiden beziehungsweise Abbruch
eines Teilprojektes freiwerdenden Mittel werden in
einen Zentralfonds eingebracht. Die Investitionen
in den jeweiligen Projekten sind, vorbehaltlich der
Bewilligungsbestimmungen Dritter, Eigentum der
RWTH und stehen dem IZKF zu.
14.3 Stimmgleichheit bei Abstimmungen gilt als
Ablehnung.
13. Zentraler Fonds
Das IZKF bildet einen zentralen Fonds, der vom
Vorstand des IZKF verwaltet wird. In den zentra-
|
14.2 Bei Abstimmungen und Wahlen hat jedes
ordentliche Mitglied nach 3.1 eine Stimme.
14.4 Satzungsänderungen bedürfen einer 2/3Mehrheit der anwesenden und stimmberechtigten
Mitglieder, mindestens jedoch der Mehrheit aller
stimmberechtigten Mitglieder des IZKF. Sollte die
erforderliche Mehrheit nicht erreicht werden, so
ist mit einer Frist von 14 Tagen zu einer neuen
Sitzung einzuladen. Zur Annahme der
Satzungsänderung bedarf es dann lediglich einer
2/3-Mehrheit der anwesenden, stimmberechtigten Mitglieder, unabhängig von der Anzahl der
erschienen Mitglieder.
14.5 Abwesende können nur gewählt werden, sofern eine schriftliche Einverständniserklärung der
betreffenden Personen vorliegt.
15. Verfahrensabläufe
Soweit in dieser Satzung keine speziellen Regelungen getroffen sind, gilt zur Klärung von Verfahrensfragen die Geschäftsordnung des IZKF in
der jeweils gültigen Fassung.
16. Änderungen
Sollten einzelne Bestimmungen dieser Satzung
unwirksam sein oder durch Beschluss der Mitgliederversammlung geändert werden, wird dadurch
7.
Anhang
|
Satzung
die Wirksamkeit der übrigen Bestimmungen nicht
berührt.
17. Inkrafttreten
Diese Satzung oder Änderungen einzelner Abschnitte dieser Satzung treten in Kraft, wenn sie
durch die Mitgliederversammlung des IZKF angenommen, vom Fakultätsrat der Medizinischen
Fakultät beschlossen und vom Rektor der RWTH
Aachen genehmigt worden sind. Vor dem Beschluss der Mitgliederversammlung des IZKF ist
dem wissenschaftlichen Beirat Gelegenheit zur
Stellungnahme zu geben.
Die Satzung in ihrer jeweils gültigen Fassung
ist über die Internetseiten des IZKF Aachen
öffentlich einsehbar.
06. Mai 2010
200
Anhang
|
Geschäftsordnung
7.
Geschäftsordnung
des Interdisziplinären Zentrums für Klinische Forschung (IZKF)
der Medizinischen Fakultät der Rheinisch-Westfälischen Technischen Hochschule Aachen
1. Einberufung und Beschlussfähigkeit der
Gremien des IZKF Aachen
(1) Die Gremien des IZKF Aachen werden
vom Sprecher oder der Sprecherin des
IZKF Aachen, im Verhinderungsfall von
seiner oder ihrer Stellvertretung, einberufen und geleitet.
(2) Sitzungen für IZKF-Gremien sollen mindestens 14 Tage vorher bekanntgegeben
werden. Zu Sitzungen wird spätestens bis
zum siebten Tage vor der Sitzung eingeladen. Die Einladungsfristen für den Vorstand können abgekürzt werden.
(3) In dringenden Fällen kann mit einer Frist
von weniger als sieben Tagen eingeladen
werden, wobei auch andere Einladungsformen als die schriftliche Form zulässig
sind. Eine Beschlussfassung kann in diesem Fall nicht erfolgen, wenn ein stimmberechtigtes Mitglied des Gremiums widerspricht.
(4) Die Gremien sind beschlussfähig, wenn
mehr als die Hälfte der satzungsgemäß
stimmberechtigten Mitglieder anwesend
sind. Zu Beginn jeder Sitzung stellt der
Sprecher oder die Sprecherin die Beschlussfähigkeit des Gremiums fest. Er
oder sie kann die Sitzung zur Feststellung
der Beschlussfähigkeit für kurze Zeit unterbrechen.
(5) Im Falle der Beschlussunfähigkeit ist
unverzüglich mit einer Frist von mindestens vier Tagen schriftlich zu einer neuen
Sitzung mit unveränderter Tagesordnung
einzuladen. Die Gruppe der Anwesenden
dieser zweiten Sitzung ist auf jeden Fall
beschlussfähig.
(6) Auf Antrag eines Drittels der satzungsgemäß stimmberechtigten Mitglieder ist
unverzüglich eine Sondersitzung einzuberufen. Der Antrag muss schriftlich unter
Angabe des Beratungsgegenstandes erfolgen.
2. Tagesordnung
(1) Die Tagesordnung wird vom Sprecher in
Zusammenarbeit mit dem Forschungskoordinator oder der Forschungskoordinatorin erstellt. Sie wird mit der Einladung und
den erforderlichen Unterlagen versandt.
(2) Jedes Mitglied eines Gremiums kann vor
der Sitzung schriftlich die Aufnahme eines
Gegenstandes in die Tagesordnung verlangen. Der entsprechende Antrag ist schriftlich mit Begründung und gegebenenfalls
Anlagen bei der vorsitzenden Person zehn
Tage vor der Sitzung einzureichen.
(3) Gegenstände, die erst nach Versendung
der Einladung vorgeschlagen worden
sind, können mit einfacher Mehrheit zu
Beginn der Sitzung in die Tagesordnung
aufgenommen werden. Einer Beschlussfassung über diese Gegenstände müssen Dreiviertel der anwesenden stimmberechtigten Mitglieder zustimmen. Wird
diese Mehrheit nicht erreicht, so ist der
Gegenstand in die Tagesordnung der
nächsten Sitzung aufzunehmen.
201
7.
Anhang
|
Geschäftsordnung
3. Verfahren in Sitzungen
3.1 Anträge
(1) Alle Anträge mit Ausnahme von Verfahrensanträgen sollen dem Sprecher schriftlich
vorliegen .
(2) Antragsberechtigt sind die in der Satzung
des IZKF Aachen unter Ziffer 5.1 und 6.1
benannten Personen der jeweiligen Gremien
(3) Bei Vorliegen mehrerer Anträge werden
diese in der Reihenfolge ihrer Tragweite
nacheinander abgestimmt. Die Reihenfolge wird vom Sprecher beziehungsweise
der Sprecherin festgelegt.
(4) Vorlagen sollen einen Beschlussvorschlag enthalten, sofern es sich nicht um
Berichtsvorlagen handelt.
3.2 Abstimmung
(1) Die Abstimmung erfolgt durch Handheben, sofern nichts anderes bestimmt ist.
Auf Verlangen eines stimmberechtigten
Gremiumsmitgliedes ist geheim abzustimmen. Anträge zum Verfahren sind
offen abzustimmen.
(2) Abstimmungen in Personalangelegenheiten und Wahlen sind geheim durchzuführen.
3.3 Mehrheit
Mehrheiten werden wie folgt bezeichnet:
(1) Die einfache Mehrheit liegt vor, wenn
mehr Ja- als Nein-Stimmen abgegeben
werden. Bei Stimmengleichheit gilt ein
Antrag als abgelehnt. Hierbei werden
Enthaltungen und ungültige Stimmen
nicht mitgezählt.
(2) Die absolute Mehrheit der abgegebenen
Stimmen liegt vor, wenn die Ja-Stimmen
alle Nein-Stimmen, Enthaltungen und ungültigen Stimmen überwiegen.
(3) Die absolute Mehrheit ist die Mehrheit
der einem Gremium satzungsgemäß mit
Stimmrecht angehörenden Mitglieder.
3.4 Beschlüsse
Beschlüsse von Gremien des IZKF Aachen
202
werden mit einfacher Mehrheit gefasst, soweit in der Satzung nichts anderes bestimmt
ist. Ist ein Beschluss mit einfacher Mehrheit
gefasst worden, kann er nur mit der Mehrheit der abgegebenen Stimmen geändert
oder aufgehoben werden. Ist ein Beschluss
mit der Mehrheit der abgegebenen Stimmen
gefasst worden, kann er nur mit absoluter
Mehrheit geändert oder aufgehoben werden.
3.5 Öffentlichkeit
(1) Die Mitgliederversammlung tagt fakultätsöffentlich. Der Vorstand tagt nicht-öffentlich.
(2) Die Öffentlichkeit kann mit einfacher
Mehrheit des tagenden Gremiums ausgeschlossen werden. Die Beratung über
den Ausschluss der Öffentlichkeit erfolgt
in nicht-öffentlicher Sitzung.
3.6 Nicht stimmberechtigte Mitglieder
Nicht stimmberechtigte Mitglieder eines
Gremiums des IZKF Aachen erhalten rechtzeitig vor jeder Sitzung die Tagesordnung.
Personen, die vor einer Entscheidung eines
Gremiums des IZKF Aachen anzuhören sind,
sind rechtzeitig zu dem sie betreffenden Tagesordnungspunkt unter Übersendung der
entsprechenden schriftlichen Unterlagen einzuladen. Diese Mitglieder erhalten den auf
diesen Tagesordnungspunkt bezogenen Teil
der Sitzungsniederschrift.
3.7 Gäste
Die einem Gremium des IZKF Aachen vorsitzende Person hat das Recht und auf Beschluss des Gremiums die Pflicht, Gäste
zu einzelnen Tagesordnungspunkten einzuladen. Über das Rederecht beschließt das
Gremium ohne Debatte.
4. Anträge zum Verfahren
(1) Eine Wortmeldung zum Verfahren erfolgt
durch Zuruf oder Heben einer Hand. Sie
ist sofort zu behandeln. Ein Redner darf
hierdurch nicht unterbrochen werden.
Bemerkungen zum Verfahren dürfen
sich nur auf die verfahrensmäßige Be-
Anhang
handlung des zur Besprechung oder zur
Beschlussfassung anstehenden Gegenstandes beziehen.
(2) Anträge zum Verfahren sind
insbesondere:
a) Unterbrechung der Sitzung,
b) Schließung der Sitzung,
c) Vertagung der Sitzung,
d) Nichtbefassung mit einem
Tagesordnungspunkt,
e) Übergang zum nächsten
Tagesordnungspunkt,
f) Vertagung eines
Tagesordnungspunktes,
g) Schluss der Debatte,
h) Schluss der Rednerliste,
i) geheime Abstimmung,
j) Erstellung eines Meinungsbildes,
k) Änderung der Reihenfolge der
Tagesordnung,
l) Wiederaufnahme eines in der gleichen
Sitzung abgeschlossenen Tagesordnungspunktes,
m) Überprüfung der Beschlussfähigkeit,
n) Ausschluss der Öffentlichkeit.
(3) Bei Vorliegen mehrerer Anträge zum Verfahren sind Anträge gemäß 2 a) bis h) in
der dort vorgegebenen Reihenfolge zu
behandeln. Wird der Antrag auf Schluss
der Rednerliste gestellt, so nennt der
Sprecher beziehungsweise die Sprecherin die Namen der Mitglieder, die sich
noch zu Wort gemeldet haben und lässt
danach über den Antrag abstimmen.
Der Antrag auf Vertagung eines Beratungsgegenstandes hat zur Folge, dass der Beratungspunkt Teil der Tagesordnung der nächsten Sitzung wird, wenn nicht ausdrücklich
etwas anderes beschlossen wird. Gleiches
gilt sinngemäß bei Vertagung der Sitzung.
(4) Nach einem Antrag zum Verfahren ist
höchstens eine Widerrede zugelassen.
Erfolgt keine Widerrede, ist der Antrag
angenommen.
(5) Gegen alle Ermessensentscheidungen
des Sprechers oder der Sprecherin kann
nur unverzüglich noch in der Sitzung
Einspruch eingelegt werden. Über den
|
Geschäftsordnung
7.
Einspruch wird mit einfacher Mehrheit
entschieden.
5. Niederschrift
(1) Über die Sitzungen der Gremien des
IZKF Aachen wird eine Niederschrift erstellt, die mindestens folgende Angaben
enthalten muss:
a) Die Namen der anwesenden und
der fehlenden Mitglieder,
b) die genehmigte Tagesordnung,
c) den Wortlaut der Änderungen der
letzten Niederschrift,
d) den Wortlaut der gestellten Anträge
und die zugehörigen Abstimmungsergebnisse,
e) die Ergebnisse der Wahlen,
f) die wesentlichen Ergebnisse der
Sitzung (Ergebnisniederschrift).
(2) Zu Sitzungen eines Gremiums des IZKF
Aachen werden Einladungen, Tagesordnungen und Niederschriften an alle Mitglieder dieses Gremiums versandt.
6. Wahl des Vorstandes
(1) Der Sprecher oder die Sprecherin des
Vorstandes und die mit der Stellvertretung
beauftragte Person werden auf Vorschlag
des Dekans aus dem Kreis der Mitglieder
nach Ziffer 3.1 – 3.2 der Satzung von den
ordentlichen Mitgliedern gemäß Ziffer 3.1
der Satzung für die Dauer von drei Jahren gewählt. Die Mitgliederversammlung
kann zusätzliche Kandidatinnen beziehungsweise Kandidaten benennen. Eine
einmalige Wiederwahl ist möglich.
(2) Die Schwerpunktkoordinatoren und -koordinatorinnen sowie deren Stellvertretung werden auf Vorschlag der jeweiligen
Projektleitung eines Schwerpunktes nach
Ziffer 6.2 der Satzung von den Projektleiterinnen beziehungsweise -leitern eines
Schwerpunktes für drei Jahre gewählt.
Wiederwahl ist möglich.
(3) Das Mitglied aus einer natur- oder ingenieurwissenschaftlichen Fakultät der
RWTH Aachen wird auf Vorschlag des
Dekans für drei Jahre von den stimmbe-
203
7.
Anhang
|
Geschäftsordnung
rechtigten ordentlichen Mitgliedern nach
Ziffer 3.1 der Satzung gewählt. Wiederwahl ist möglich.
(4) Wahlleiter sind der Dekan oder seine Vertreter beziehungsweise Vertreterinnen.
(5) Zuerst werden der Sprecher oder die
Sprecherin und die Sprecherstellvertretung gewählt, anschließend die Schwerpunktkoordinatorinnen und -koordinatoren
sowie deren Stellvertretung. Letztere sind
ex officio Mitglieder des Vorstands. Danach wird auf Vorschlag des Dekans das
Vorstandsmitglied aus einer natur- oder
ingenieurwissenschaftlichen Fakultät der
RWTH Aachen gewählt. Die Leiter von
IZKF-Forschergruppen sind ex officio Mitglieder des Vorstandes. Wer im jeweils
ersten Wahlgang die Mehrheit der abgegebenen Stimmen auf sich vereinigt, ist
gewählt. Ergibt sich im ersten Wahlgang
keine solche Mehrheit, so genügt im zweiten Wahlgang die einfache Mehrheit. Bei
Stimmengleichheit findet eine Stichwahl
statt. Bei erneuter Stimmengleichheit entscheidet das Los.
(6) Ist eine Person gewählt, wird sie unverzüglich befragt, ob sie die Wahl als Vorstandsmitglied annimmt. Die Annahme
kann nicht unter Bedingungen oder Vorbehalten erklärt werden.
(7) Mit der Feststellung des Sprechers beziehungsweise der Sprecherin und der
zugehörigen Stellvertretung sowie der
Feststellung der dem Vorstand angehörenden
Schwerpunktkoordinatorinnen
und -koordinatoren beginnt die Amtszeit
des Vorstandes.
(8) Die Abwahl eines Vorstandsmitgliedes ist
nur möglich, indem die absolute Mehrheit der stimmberechtigten Mitglieder ein
neues Vorstandsmitglied aus ihrer Mitte
wählt.
(9) Scheidet ein Vorstandsmitglied aus anderen als den im Absatz 8 genannten Gründen aus dem Vorstand aus, so wird ein
anderes Mitglied auf der Grundlage von
Absatz 1-3 gewählt.
204
7. Schlussvorschriften
(1 Änderungen dieser Geschäftsordnung
können mit 2/3-Mehrheit von der Mitgliederversammlung beschlossen werden.
(2) Diese Geschäftsordnung wurde von der
Mitgliederversammlung am 28. 1. 2010
beschlossen und tritt 14 Tage nach Beschlussfassung in Kraft.
Die Geschäftsordnung in ihrer jeweils gültigen Fassung ist über die Internetseiten des
IZKF Aachen öffentlich einsehbar.
7.
205
Jahresbericht IZKF Aachen 2010

Jahresbericht 2010 - RWTH Aachen University

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