Früherkennung in der Ära der HPV Impfung

© AGO
e.V.
in der DGGG e.V.
sowie
in der DKG e.V.
Juni 2013
Prävention
des Zervixkarzinoms
Peter Hillemanns
Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe
Medizinische Hochschule Hannover
Berlin 2013
Peter Hillemanns
26.06.2013
Prävention der HPV-induzierten
Neoplasien
Primäre Prävention
ist besser als
sekundäre Prävention
CIN 2
Impfen ist besser
als Konisation/
Operation!
Der Aufbau des HPV
L1-Protein (Pentamer)
n = 72
Das L1-Protein ist im Wesentlichen
verantwortlich für die Immunogenität
des HPV
Burd EM. Clin Microbiol Rev 2003; 16: 1–17.
L2-Protein und Kern mit
Erbinformation
Ringförmige DNA
HPV 6/11 bzw. 16/18 - assoziierte
Erkrankungen
Sicherheit der HPV-Impfung
… vom Paul Ehrlich Institut 1)
… von der WHO 2)
… von den Centers for Disease
Control and Prevention 3)
… von der Bundesregierung 4)
…von der Europäischen
Arzneimittelagentur 5)
Kein therapeutischer Effekt
NCI/Costa Rica HPV 16/18 Studie
100%
Hohe Wirksamkeit der HPV Impfung
bei Frauen 15-25 Jahren
90%
2-valent
4-valent
80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
Persist. HPV
HPV16/18 Atypie
HPV16/18 CIN2+
Kondylomen, VIN und VAIN
Klinische Effektivität von Gardasil® in Phase III Studien
Prophylaktische Effektivität gegen HPV 6/11/16/18 Erkrankungen
Efficacy (%)
95%CI
110
98.2
(93,100)
0
13
100
(67,100)
VaIN 2/3
0
10
100
(55,100)
GW
2
193
99
(93,100)
HPV 6/11/16/18 related
Gardasil
Placebo
Cases
Cases
CIN 2/3 and AIS
2
VIN 2/3
Mean follow-up 42 months post dose-1
Women aged 16–26 years; naive at enrollment through month-7
Received either Gardasil or placebo at day-1, month-2 and month-6
n = 7864 (Gardasil®); n = 7865 (placebo)
Per Protocol population – End of study data¹
1. Kjaer S et al. Cancer Prev Res 2009;2:868-878
2. The FUTURE II Study Group J Infect Dis. 2007;196:1438 –1446.
Frauen im Alter von 25-45 Jahren
Per-Protocol-Population – P 019
Prophylaktische Effektivität gegen HPV 6/11/16/18 Erkrankungen
HPV 6/11/16/18
Effektivität (%)
95%CI
86
88.7
(78,94)
7
100
(31,100)
Gardasil
Placebo
Fälle
Fälle
CIN 1-3, VIN, VAIN
10
Condylomata acuminata
0
Phase III, End of study. Median follow-up 4.0 post dose-1
Women aged 24-45 years; naive at enrollment through month-7
Received either Gardasil or placebo at day-1, month-2 and month-6
n (Gardasil®) and Placebo=3817 women
Case counting from month-7
Wirksamkeit der HPV-Impfung
nach durchgemachter HPV-Infektion
Endpunkt
GARDASIL®
Placebo
Effektivität
(%)
95% CI
n
Fälle
n
Fälle*
CIN 1-3
1243
0
1283
7
100
(29, 100)
VIN, VAIN, Condy
1268
0
1301
8
100
(40, 100)
* The 15 placebo cases were due to re-infection or re-activation of a latent infection
Wirksamkeit ist 100% in Frauen, die vorher eine Infektion mit Impftypen
durchgemacht bzw. überwunden haben
Ferris D poster ICID congress Kuala Lumpur 19-22 June 2008
HPV Impfung bei Männern
100
90
80
70
60
50
Intention-to-treat
Per Protocol
40
30
20
10
0
Alle HPV
1. Giuliano A et al. N Engl J Med 2011;364:401-11
2. Palefsky J NEJM 2011, epub ahead of print,
Palefsky Eurogin 2010
HPV
6/11/16/18
Kondylome
PIN
Wie sieht es in der Realität aus?
Australien - Kondylome
% neue Patientinnen mit
Genitalwarzen
(Frauen <21 Jahren)
Start des Impfprogramms
2007
VCR>70%
25%
20,90%
20%
18,80%
18,60%
16,90%
15%
-90%
10%
6,00%
5%
4,50%
1,90%
0%
July 2004-June 2005 July 2005-June 2006
July 2006 - June
2007
July 2007- June
2008
July 2008 - June
2009
July 2009 - June
2010
July 2010 - June
2011
90% Rückgang der Genitalwarzen bei Frauen < 21 Jahren
Kein Rückgang in Gruppen außerhalb des Impfprogramms (Non-residents, Ältere, Männer >21J., homosexuelle
Männer)
VCR: Vaccine Coverage rate:
>70%Reco in 2007: 11-26 year old
Adapted from Read TRH et al. Sex Transm Infect 2011
Australia
Cervical high-grade abnormalities
VCR=80%
- 47.5%
2004
p=0.003
2010
Start of vaccination
programme (mid-2007)
A mean relative reduction of ~50% was observed in <18 years group, post
vaccination vs. pre vaccination, barely 3 years after the introduction and the
trend continues
Vaccine Coverage rate= 79%,
Reco in 2007: 11-26 year old women
1. Brotherton J et al. Lancet 2011
2. Gross et al. J Pediatr Adolesc Gynecol 2010
HPV Infektion & Zervixkarzinom
Within 1 year
Initial
infection with
HPV
90%
Spontaneous clearing of HPV
10 years and more
Up to 5 years
Persistent infection
CIN 1
LSIL
CIN = cervical
intraepithelial neoplasia
CIN 2/3
HSIL
Cervical cancer
Europe:
34.000 cases
15.000 deaths
Krebsplan-Umsetzungsgesetz
Deutsche S3 Leitlinien
I. Registernummer 082 - 002
Impfprävention HPV-assoziierter Neoplasien
Koordination G.E. Gross
II. Registernummer 015 - 027OL
Prävention des Zervixkarzinoms
Koordination P. Hillemanns
III. Registernummer 032 - 033OL
Diagnostik, Therapie und Nachsorge der Patientin mit Zervixkarzinom
Koordination M.W. Beckmann
Instituts für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG)
Nutzenbewertung von HPV-Tests im Primärscreening
Reduktion der Inzidenz
der CIN 3
Instituts für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG)
Nutzenbewertung von HPV-Tests im Primärscreening
Reduktion der Inzidenz
des invasiven CxCa
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG)
Nutzenbewertung von HPV-Tests im Primärscreening 2012
6 populationsbasierte, randomisierte, kontrollierte Interventions-Studien
mit 235.000 Teilnehmerinnen
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG)
Nutzenbewertung von HPV-Tests im Primärscreening 2012
6 populationsbasierte, randomisierte, kontrollierte Interventions-Studien
mit 235.000 Teilnehmerinnen
Welcher HPV-Test ist der Beste?
 Prädiktion von CIN 2+
 Prädiktion von CIN 3+
 Qiagen HC2, DNA
 Roche Cobas, DNA
 Abbott RT Time PCR, DNA
 BD HPV, DNA
 GenProbe Aptima, RNA
 Norchip Pretect HPV Proofer, RNA
Comparing the performance of six human papillomavirus tests
in a screening population. J Cuzick, L Cadman, D Mesher, J Austin, L
Ashdown-Barr, L Ho, G Terry, S Liddle, C Wright, D Lyons and A
Szarewski. Br J Cancer, 2013.
Peter Hillemanns
26.06.2013
Guidelines for the Prevention and Early Detection of
Cervical Cancer (Am. Cancer Soc, ASCCP, ASCP)
Krebsfrüherkennung in Deutschland
Erkrankung
Personen
Alter
Intervall
Art der Untersuchung
Hautkrebs
Männer / Frauen
Ab 35
2 Jahre
Vollständige Untersuchung der
Haut
Darmkrebs (kolorektal)
Männer / Frauen
50 - 54
jährl.
Stuhltest okultes Blut
Darmkrebs (kolorektal)
Männer / Frauen
Ab 55
10 Jahre
Koloskopie (Darmspiegelung)
Prostatakrebs
Männer
Ab 45
jährl.
Äußere Geschlechtsorgane,
Tastuntersuchung Prostata/LK
Gebärmutterhalskrebs
Frauen
Ab 20
jährl.
Zellabstrich
Brustkrebs
Frauen
Ab 30
jährl.
Tastuntersuchung Brust/LK
Brustkrebs
Frauen
50 - 69
2 Jahre
Mammographie
Management der CIN 1-3
Kolposkopie
Knipsbiopsie
Endocervicale Kürettage
CIN 1
CIN 2
CIN 3
Kontrolle alle 6 Monate
Persistenz 12 - 24 Monate
Kontrolle alle 6 Monate
Persistenz > 12 Monate
Sofortige Therapie
(am ehesten Exzision)
Ausnahme: Gravidität
Exzision oder lokale Destruktion
Exzision oder lokale Destruktion
S2K LL der DGGG, 2008
Screening und Differentialdiagnostik
Screening Zytologie oder HPV+
Kolposkopie
Ohne Kolposkopie:
10% Managementfehler!
Cave:
bis 20% CIN 2/3
werden übersehen!
Knipsbiopsie - Histologie
Therapie
Essigtest und Schiller´sche Jodprobe
Jodhaltige Lösung färbt glykogenhaltige (gesunde)
Plattenepithelien an
(von Schiller 1928 entdeckt)
Potentielle (Bio-)marker
in der Zervixkarzinom-Diagnostik
• Pap – Zytologie
• Kolposkopie
• High-risk HPV DNA/RNA
• p16/Ki-67 Dual Stain
• HPV 16/18 Genotypisierung
• HPV L1
• ProExC
•…
Cancer Cytopathology
Volume 119, Issue 3, pages 158-166, 25 MAR 2011 DOI: 10.1002/cncy.20140
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/cncy.20140/full#fig1
p16/Ki‐67 Dual‐Stain Immunzytologie
= zur Abklärung von auffälligen Abstrichen
Sensitivität von p16/Ki-67
 für CIN 2+ von 92.2% (ASCUS)
 für CIN 2+ von 94.2% (LSIL)
 Spezifität von 80.6% (ASCUS)
 Spezifität von 68.0% (LSIL)
 unabhängig vom Alter
 besser als HPV (Sens idem, Spez besser)
p16/Ki67 Zytologie
geeignet zur
Abklärung von ≥ Pap IIw
Cancer Cytopathology
Volume 119, Issue 3, pages 158-166, 25 MAR 2011 DOI: 10.1002/cncy.20140
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/cncy.20140/full#fig1
Cevira Phase-II-Studie bei CIN
- Kombination von Photosensitizer und Licht 1. HAL Creme wird in den
Lichtapplikator gefüllt
2. Einsetzen vaginal
3. Nach 5 h automatischer Start der
Beleuchtung für 5 h
4. Nach 10 h: Entfernung des
Applikators
HPV oder Zytologie nach Konisation?
 Prädiktion von rez. CIN 2+ in 24 Monaten
Fig. 1 Meta-analysis of the sensitivity and specificity of virologic or cytologic surveillance after treatment of high-grade CIN to predict treatment
failure (defined as residual or recurrent CIN2 or worse within 24<ce:hsp sp="0.25"/> months). Or...
Marc Arbyn , Guglielmo Ronco , Ahti Anttila , Chris J.L.M. Meijer , Mario Poljak , Gina Ogilvie , George Koliopou... Evidence
Regarding Human Papillomavirus Testing in Secondary Prevention of Cervical Cancer. Vaccine Volume 30, Supplement 5
2012 F88 - F99. http://dx.doi.org/10.1016/j.vaccine.2012.06.095
S3 Leitlinie
„Prävention des Zervixkarzinoms“
Struktur der Leitlinie
1. Epidemiologie und Ätiologie
2. Pathologie
3. Primäre Prävention (HPV-Impfung => LL 082 - 002)
4. Zytologie-basierte Sekundärprävention
5. Testverfahren in der HPV-Diagnostik
6. HPV-basierte Sekundärprävention
7. Differentialdiagnostik und Abklärungsalgorithmus
8. Versorgungsstrukturen von Screening und Differentialdiagnostik
9. Strategie bei Non-Respondern
10. Therapie
11. Diagnostik und Behandlung in der Schwangerschaft
12. Nachsorge
13. Kosteneffizienz
14. Patientenaufklärung und Information
15. Psychoonkologie und -soziologie
Danke für die Aufmerksamkeit
Rathaus Hannover