Diagnostik und Therapie - Equines Cushing Syndrom (ECS)
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Diagnostik und Therapie - Equines Cushing Syndrom (ECS)
Diagnostik und Therapie von Equinem Cushing Syndrom (ECS / PPID) ABCD 2 Leitfaden zur Diagnostik und Therapie von Equinem Cushing Syndrom (ECS / PPID) Inhalt 4 ECS (PPID) – Epidemiologie 5 Das klinische Bild von ECS (PPID) 13 Diagnostik der Insulinresistenz bei ECS (PPID) und EMS 14 Diagnostik 6 Kombinierter Glukose-Insulin-Test (CGIT) Wann und wie testen? Bei Hufrehe testen! 15 Oraler Glukose- bzw. Zucker-Test (OST) 7 Der Algorithmus zur PPID-Diagnostik 8 Stufe I und II Tests ECS- (PPID-) Patienten (ACTH, DST, TRH-Stimulation) Anwendung und Dosierung von Behandlung und Management von 16 Prascend® 10 Diagnostik – Die Saisonabhängigkeit 17 Folgeuntersuchungen und Monitoring 19 Einbindung der Pferdebesitzer Grenzfällen 20 Ergänzende Maßnahmen Saisonale ACTH-Erhöhung unter 21 Fütterung 22 Quellenangaben der ACTH-Werte 11 12 Diagnostik – Vorgehen bei Therapie - Empfehlungen zur Dosisanpassung ECS (PPID), eine verbreitete Krankheit in der Pferdepraxis Wieviele der Verdachtsfälle je Altersgruppe sind ECS-positiv? PPID – Equine Pituitary Pars Intermedia Dysfunc- 100 tion (ECS) tritt am häufigsten bei älteren Pferden bzw. bei Pferden mittleren Alters auf (über 15 und 30 % der Pferde und Ponys in diesem Alter von der Krankheit betroffen sind.1 In neueren Untersuchungen wurden aber zunehmend auch deutlich jüngere Pferde, die Verdachtssymptome und vor allem Hufrehe zeigten, mit ECS diagnostiziert ACTH-positiv (%) Jahre). Einige Studien besagen, dass zwischen 15 % 80 (s. Grafik rechts). Häufig war Hufrehe sogar das ACTH-positive Pferde und Ponys ≤ 15 Jahre ACTH-positive Pferde und Ponys > 15 Jahre 81 % 60 44 % 40 26 % 20 einzige Symptom. n = 47 / 179 0 n = 378 / 859 n = 1827 /2529 >15 <10 ≥10-15 Altersgruppe (Jahre) 26 % der Verdachtsfälle unter 10 Jahren und 44 % der Verdachtsfälle von 10 bis 15 Jahren waren ECSpositiv! Demnach waren 425 von 1038 Pferden und Ponys unter 16 Jahren ECS-positiv!10 4 Foto: U. Mengeler Das klinische Bild von ECS (PPID) Die ECS-Symptome sind sehr verschiedenartig und variieren in der Ausprägung je nach Krankheitsstadium. Die drei Hauptsymptome im fortgeschrittenen Stadium sind Hufrehe, Hirsutismus (Hypertrichosis) und auffällige Veränderungen der Körperform (Fettumverteilung / Muskelatrophie / Pendelabdomen). Foto: K. Fey Fortgeschrittenes Stadium Hirsutismus (Hypertrichosis) am ganzen Körper Ausbleibender saisonaler Haarwechsel Hufrehe Muskelatrophie, Gewichtsverlust (Abmagerung, Pendelabdomen) Apathie Hyperhidrose Leistungsschwäche Foto: N. Frank Polyurie / Polydipsie Frühes Stadium Fettumverteilung, regionale Adipositas Verminderte Leistungsfähigkeit (Supraorbitale Fettpolster, Speckhals) Verhaltensänderung / Apathie Verzögerter Haarwechsel Regionaler Hirsutismus (Hypertrichosis) Fettumverteilung Infektiöse Erkrankungen durch Immunsuppression (z.B. Sinusitis und Hufabszesse) Wundheilungsstörungen Ataxie und andere neurologische Symptome Regionale Adipositas Ausbleibender Fortpflanzungszyklus / Hufrehe Unfruchtbarkeit Wann und wie testen? Bei Hufrehe testen! Die Diagnose eines fortgeschrittenen ECS basiert Neuere Erkenntnisse zeigen, dass die überwiegende oftmals auf der klinischen Untersuchung (Hirsutis- Mehrzahl der Hufrehe-Fälle durch Hyperinsulinämie mus bzw. Hypertrichosis) und der Vorgeschichte. / Insulinresistenz im Zusammenhang mit ECS oder Verschiedene Bluttests stehen zur Verfügung, mit EMS verursacht wird. Bei bis zu ca. 50 % der Hufrehe- denen entweder fortgeschrittene Fälle bestätigt oder Fälle wurde ECS diagnostiziert. Deshalb sollte jeder Frühstadien mit weniger deutlichen Symptomen Hufrehe-Patient, auch wenn es das einzige Symptom diagnostiziert werden können. ist, auf ECS getestet werden! 15,16 Der folgende Ansatz zur Labordiagnostik wurde 2011 von einer PPID-Expertengruppe empfohlen:2 6 Der Algorithmus zur PPID-Diagnostik (Consensus Statement der PPID Working Group, 20112) Klinischer Verdacht auf ECS/PPID** Stufe I: DST** Stufe I: ACTH-Test** Dexamethason-Suppressionstest N E G AT I V * POSI TIV POSI TIV >10 ng/ml (1.0 µg/dL) nach 19 Std. Saisonabhängige Referenzintervalle beachten Behandlung einleiten Nov. – Juli Aug. – Okt. Pferd ist nicht an PPID/ECS erkrankt. Behandlung Nicht Diagnostische Tests abgeschlossen einleiten interpretierbar Option 1: Anderen Stufe I-Test durchführen Option 2: Stufe II-Test durchführen ACTH-Konzentration TRH-Stimulationstest mit ACTH-Messung** DST POSI TIV Behandlung einleiten N E G AT I V * * Falls weiterhin klinische Verdachtssymptome bestehen, sollte im Zeitraum AugustOktober nachgetestet oder der Stufe II-Test durchgeführt werden. ** Erklärung auf den folgenden zwei Seiten Stufe I und II Diagnostik-Tests Testverfahren Stufe I -Tests: 1. EDTA-Blutprobe entnehmen (Plastikröhrchen) ACTHa) 2. Proben immer kühl lagern 3. Innerhalb 8 Std. zentrifugieren 4. Die gekühlten Proben innerhalb von 24 Std. an ein Labor schicken DSTb) 1. 0,04 mg /kg Dexamethason i.m. verabreichen 2. Serum-Probe entnehmen (Röhrchen ohne Antikoagulans), vor (z.B. 17.00 Uhr) und 19 Std. nach der Injektion (z.B. 12.00 Uhr) 3. Proben immer kühl lagern 4. Am gleichen Arbeitstag zentrifugieren 5. Die gekühlten Proben innerhalb von 24 Std. an ein Labor schicken Stufe I I-Test: TRH-Stim. – (ACTH) Testc) 9 1. 1,0 mg TRH / 500 kg Pferd i. v. verabreichen 2. EDTA-Blutprobe entnehmen, vor und exakt 10 Min. nach der TRH-Injektion 3. Proben-Handling wie bei ACTH-Test a) Adrenocorticotropes Hormon (ACTH)-Test in Ruhe b) Übernacht-Dexamethason-Suppressionstest (DST) 8 c) Thyrotropin-Releasing Hormon (TRH)-Stimulationstest Zusatzinformation Referenzbereich Positiv (Chemilumineszenz-Test) - Probennahme zu jeder Tageszeit Nov. – Juli > 29 pg /ml3 / > 35 pg /ml6 Aug. – Okt. > 47pg /ml3 - Konservierungsmittel (z.B. Aprotinin) oder Einfrieren sind nicht erforderlich (Die Proben können aber eingefroren werden) Radioimmunoassay: Werte sind niedriger als bei Chemilumineszenz-Test. Verwenden Sie das vom Labor angegebene Referenzintervall. Positiv (Mehrere Tests verfügbar) - Eine Einzelmessung 19 Std. post inj. ist in den meisten Fällen ausreichend Nov. – Juli > 10 ng /ml (1 µg /dl) Aug. – Okt. Nicht interpretierbar - Die Proben können eingefroren werden Positiv (Chemilumineszenz-Test) Nov. – Juli Aug. – Okt. Positiv: > 35 pg /ml zum Zeitpunkt 0 oder > 110 pg/ml nach exakt 10 Min.8 Zur Zeit keine Referenzwerte verfügbar Die Saisonabhängigkeit der ACTHWerte für die Diagnostik nutzen! Gibt es unterschiedliche ACTHReferenzwerte bei Pferden und Ponys? ACTH besitzt eine Saisonabhängigkeit mit erhöhten Nein, in einer breit angelegten Studie (Durham & Werten im Spätsommer und Herbst (Aug. - Okt.). Mit Copas, 2011) ergaben sich keine unterschiedlichen einem saisonal angepassten physiologischen Refe- ACTH-Werte bei Pferden und Ponys.7 renzbereich ist der Herbst sogar die beste Zeit zum Testen3: ➡ Die physiologischen und pathologischen Werte zeigen von Aug. – Okt. den größten Unterschied ➡ Der Test ist von Aug. – Okt. sensitiver und präziser ACTH-Saisonabhängigkeit und diagnostische Bedeutung3 150 ACTH pg/ml 125 100 75 50 25 Referenzbereich (obere Grenze) ez D ov N kt O Se p g Au l Ju n Ju ai r PPID (Medianwerte) M Ap är M b Fe Ja n 0 Gesund (Medianwerte) Studie bei gesunden (n = 156) und erkrankten (n = 941) Pferden 10 Was tun bei klinischen Verdachtssymptomen und Laborwerten im negativen Grenzbereich* zwischen November und Juli? ➡ DST-Test ➡ oder TRH-Stimulationstes ➡ oder ACTH-Test von August bis Oktober ➡ oder diagnostische Therapie Studie: J. Ireland, Newmarket, England 90 Pferde mit ECS-Verdachtssymptomen, die im *Referenzwert -10 pg/ml Frühjahr und Sommer ACTH-Werte im Grenzbereich (19 – 40 pg /ml) hatten, wurden im Herbst (September / Oktober) nachgetestet. Fast 50 % der Fälle im ACTHGrenzbereich waren im Frühjahr/ Sommer ECS-negativ, aber im Herbst ECS-positiv! 8,9 31 % ECS-negativ 49 % in beiden ECS-negativ Jahreszeiten im Frühjahr/Sommer und 20 % ECS-positiv in beiden Jahreszeiten ECS-positiv im Herbst Aktuelle Empfehlungen zur Dosisanpassung bei saisonaler ACTH-Erhöhung unter Prascend® (Aug. – Okt.) Vorübergehende Dosiserhöhung zu empfehlen bei: ➡ klinischer Verschlechterung ➡ Hufrehe-Vorgeschichte ➡ Hyperinsulinämie / Insulinresistenz Dosiserhöhung nicht zwingend erforderlich bei: ➡ klinisch stabilem Zustand ➡ nicht erkennbarem Hufrehe-Risiko ➡ normalem Insulin-Wert und negativem kombinierten Glukose-Insulin-Test (cGIT) oder negativem oralen Glukose-/Zucker-Test (OST) Beurteilen Sie grundsätzlich jeden Fall individuell! 12 Diagnostik der Insulinresistenz bei ECS und EMS ➡ Warum ist sie wichtig? Zur Beurteilung / Prognose des Hufreherisikos ➡ Warum reicht nicht der erhöhte Nüchtern-InsulinWert? Es gibt zu viele falsch negative Befunde! (Insulin im Normbereich bei bis zu 70 % der Pferde mit Insulinresistenz!)9,12 ➡ Ein gleichzeitig erhöhter Glukose-Wert verstärkt den Verdacht ➡ Sicherheit bieten nur Funktionstests mit Glukose-Belastung Für die Praxis am besten geeignet: ➡ Kombinierter Glukose-Insulin-Test (CGIT, Goldstandard in D) 14 oder ➡ Oraler Glukose- bzw. Zucker-Test (OST, in USA und UK bereits etabliert, in D noch selten) 9,13 Diese Tests simulieren die natürliche Situation der Fruktan-Aufnahme mit dem Gras am besten! Kombinierter Glukose-Insulin-Test (CGIT) in der Praxis14 ➡ 12 Std. fasten (über Nacht) ➡ 150 mg Glukose/kg KGW in 50 %iger Lösung als Infusion i.v. ➡ Direkt im Anschluss 0,1 I.E. Insulin/kg KGW i.v. ➡ Blutproben zur Plasmaglukose-Bestimmung vor der Glukose-Infusion (Ausgangswert) und 45 Min. nach der Insulin-Injektion Interpretation: Insulinresistenz positiv: Glukose-Wert nach 45 Min. > Ausgangswert 14 Oraler Glukose- bzw. Zucker-Test (OST) ➡ 12 Std. fasten (über Nacht) ➡ Variante A: Oraler Glukose-Belastungstest (Durham, UK)9 ➡ (0,5 oder) 1 g Glukose- oder Dextrose-Pulver/kg KGW vermischt mit kohlenhydratarmem Futter (z. B. Strohhäcksel) füttern ➡ Blutproben zur Insulin- und Glukose-Bestimmung nach 2 Std. Interpretation: Insulinresistenz positiv: Insulin-Wert > (68 oder) 81 µU/ml ➡ Variante B: Oraler Zucker-Test (Frank, USA)13 ➡ 15 ml Corn Sirup/100 kg KGW (Karo Light Corn Syrup) eingeben ➡ Blutproben zur Insulin- und Glukose-Bestimmung nach 60 und 90 Min. Interpretation: Insulinresistenz positiv: Insulin-Wert > 60 µU/ml Glukose-Wert > 125 mg/dl Behandlung und Management von ECS- (PPID-) Patienten Anwendung und Dosierung von Prascend® ➡ Prascend® wird einmal täglich verabreicht. Es kann mit einer geringen Menge Melasse oder Futter gemischt werden, um die Verabreichung zu vereinfachen. Alternativ kann man es auch in etwas Wasser auflösen und direkt in das Pferdemaul eingeben. ➡ Eine Initialdosis von 2µg Pergolid / kg Körpergewicht wird in der Regel gut vertragen. Diese Menge entspricht 1 Tablette Prascend® 1 mg für ein 500 kg schweres Pferd. ➡ Geringfügige und vorübergehende Nebenwirkungen können auftreten (z.B. Inappetenz und Apathie). Bei Anzeichen von länger anhaltender Unverträglichkeit sollte die Behandlung für 2 – 3 Tage gestoppt und anschließend mit der Hälfte der ursprünglichen Dosis wieder begonnen werden. 16 Körpergewicht des Pferdes Anfangsdosierung Tabletten pro Tag 200 – 400 kg 0,5 mg ½ 401 – 600 kg 1,0 mg 1 601 – 850 kg 1,5 mg 851 – 1000 kg 2,0 mg 2 1½ Folgeuntersuchungen und Monitoring4 Beginn Nachuntersuchungen Überwachung der Prascend®- klinisch, ggf. ACTH – und DST-Tests, klinisch und Therapie ggf. Dosisanpassung labordiagnostisch 1. Nachuntersuchung 2. Nachuntersuchung 3. Nachuntersuchung 4 – 6 Wochen 8 – 12 Wochen ➡ Folgeuntersuchungen werden alle 4 – 6 Wochen 6 Monate Alle 6 Monate ➡ Die klinische Besserung hängt vom Schweregrad nach Behandlungsbeginn empfohlen, um anhand der Erkrankung ab und tritt in den meisten Fällen der klinischen Symptomatik bzw. der ACTH- oder nach 6 bis 12 Wochen ein. DST-Werte zu beurteilen, ob die Anfangsdosis Einige Symptome können sich schon nach noch angepasst werden muss. 3 – 4 Wochen sichtbar bessern, andere - vor allem Hirsutismus (Hypertrichosis), Muskelatrophie oder ➡ Falls eine Dosisanpassung notwendig ist, sollte Hufrehe - benötigen mehr Zeit. die tägliche Dosis je nach Bedarf um ½ Tablette (0,5 mg) r eduziert oder erhöht werden.* ➡ Ist das Pferd adäquat auf Prascend® eingestellt, sollte mindestens alle 6 Monate eine Kontrolluntersuchung (klinisch und labordiagnostisch) durchgeführt werden.* *Für weitere Details beachten Sie bitte den Beipackzettel! 18 Einbindung der Pferdebesitzer in Pflege und Management ECS verursacht einige gravierende Sekundärkrankheiten wie Hufrehe, Sinusitis und andere chronische Entzündungen, die durch die Behandlung des Pferdes mit Prascend® (Pergolid) reduziert werden können.5 Die Behandlungskosten der Sekundärkrankheiten können insgesamt deutlich teurer werden als die reine ECS-Behandlung. Deshalb ist es wichtig, die Pferde besitzer über diese hohen Kosten zu informieren, um sie auch in dieser Hinsicht von der Notwendigkeit einer lebenslangen Behandlung zu überzeugen. ECS ist eine immunsuppressive Krankheit und kann somit zu einer Vielzahl anderer Krankheiten f ühren. ECS-Pferde sind deshalb als Risiko-Patienten anzusehen. Eine gute Gesundheitsvorsorge durch den Besitzer sowie eine besondere Wachsamkeit können helfen, Komplikationen durch solche Folgeerkrankungen zu vermeiden. Die Besitzer sollten auch zur aktiven Teilnahme an präventiven Routineuntersuchungen ermutigt werden, um die Basis für ein konsequentes Gesundheitsmanagement des ECS-(PPID-)Patienten zu schaffen. ECS-Früherkennung und konsequente Therapie sind aktiver Tierschutz! Gesundheitsmanagement von ECS-Patienten Ergänzende Maßnahmen Konsequentes Gesundheitsmanagement ist für ECS / PPID-Patienten sehr w ichtig – ganz besonders während der ersten Behandlungswochen bis zum Eintreten der klinischen Besserung: ➡Regelmäßige Hufpflege, tierärztliche Zahnkontrolle, Entwurmungen und I mpfungen ➡ Im Frühjahr und Sommer ggf. scheren bis der Behandlungserfolg bei Hirsutismus eintritt (bessere Thermoregulation, Vorbeugung gegen Hautkrankheiten) Hufpflege bzw. -beschlag – vor allem bei Hufrehe! Foto: V. Bachmann ➡Trockene Einstreu bei Polyurie ➡Angepasste Bewegung (v. a. bei gleichzeitigem EMS!) Mauluntersuchung: Ulzera in der Maulschleimhaut bei ECS Foto: Klinik für Pferde, Stiftung Tierärztliche Hochschule Hannover 20 Fütterung Bei der Fütterung des ECS-/PPID-Patienten müssen Konkrete Fütterungsempfehlungen enthält das das Krankheitsstadium und der E rnährungszustand Faltblatt „ECS-Patienten RICHTIG FÜTTERN“11 des Pferdes berücksichtigt werden: ➡ Eine individuelle problemorientierte Fütterung unterstützt die Therapie bei Patienten mit • Abmagerung • Muskelatrophie • Adipositas (Übergewicht) • Hyperinsulinämie/Insulinresistenz/Hyperglykämie • und Immunsuppression Wenn möglich, ist eine fachgerechte Rations kalkulation zu empfehlen! Quellen: 1. McFarlane D Equine pituitary pars intermedia dysfunction. Vet Clin Equin 2011;27:93 – 113. 2. The PPID Working Group Consensus, Frank Andrews, Ben Buchanan, Andy Durham, Nicholas Frank, Janice Kritchevsky, Dianne McFarlane, and Hal Schott, September 2011. (www.equineendosummit.com/presentations.html) 3. Copas VEN and Durham AE, Circannual variation in plasma adrenocorticotropic hormone concentrations in the UK in normal horses and ponies, and those with pituitary pars intermedia dysfunction, Equine Vet. J. 2011. 4. Prascend SPC, 2011 5. Pongratz MC, Graubner C, Wehrli Eser M. Equines Cushing Syndrom - Wirkungen einer Langzeittherapie mit Pergolid. Pferdeheilkunde 2010;26(4):598 – 603. 6. Cornell University Animal Health Diagnostic Laboratory (www.ahdc.vet.cornell.edu/) 7. Durham AE and Copas VEN, Investigation of inter-relationships between signalment and blood test results in 744 horses and ponies with pituitary pars intermedia dysfunction (Abstract), Equine Endocrinology Summit, 2011. (www.equineendosummit.com/presentations.html) 8. Ireland JL, Rendle DI, Durham AE, Turnbull C, Barrett EJ, Autumnal changes in basal ACTH of horses with borderline (>19 – 40 pg/ml) spring ACTH concentrations, abstract 2nd European Equine Endocrinology Symposium, Windsor 2014 9. Durham AE, McGowan CM, Fey K, Tamzali Y, van der Kolk H: Pituitary pars intermedia dysfunction: Diagnosis and treatment, Equine vet. Educ. 26 (4) 216-223, 2014 10. Boehringer Ingelheim, Submissions for ACTH tests as part of the Talk About Laminitis initiative, Autumn 2012 11. ECS-Patienten richtig füttern, Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH, 2013. 12. Durham, persönliche Mitteilung, 2014 13. Frank N: Diagnosis and Management of Insulin Disorders of the Horse with Endocrinopathic Laminitis, ACVIM Forum, Nashville, June 4-7, 2014 14. Frank N, Geor RJ, Bailey SR, Durham AE, Johnson PJ: Equine Metabolic Syndrome, ACVIM Consensus Statement, J Vet Intern Med, 24:467-475, 2010 15. Durham AE, The Liphook Equine Hospital, Persönliche Mitteilung, 2012 16. Meister D, Mengeler U: Vortrag Hormonell bedingte Hufrehe, Hufbeschlagstagungen Eutin und Berlin sowie persönliche Mitteilungen, 2012 Herausgeber: © 2015 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH 55216 Ingelheim am Rhein 22 ben ! e L e d r e f P Zurück im Der Goldstandard für Pferde mit Equinem Cushing Syndrom (ECS / PPID) ! ! ! ! Weniger Hufrehe Weniger Sekundärkrankheiten und geringere Therapiekosten Für aktiven Tierschutz! Für ein lebenswertes Pferde-Leben und mehr Lebensqualität von Pferd und Reiter Mehr erfahren? Einfach mit QR-App Ihres Smartphones scannen! Prascend® 1 mg Tabletten für Pferde. Zusammensetzung: 1 Tablette enthält 1,0 mg Pergolid (als Pergolidmesilat 1,31 mg). Anwendungsgebiete: Symptomatische Behandlung der durch eine Dysfunktion der Pars intermedia der Hypophyse (PPID) bedingten klinischen Symptome (Equines Cushing-Syndrom). Gegenanzeigen: Nicht anwenden bei Pferden mit Überempfindlichkeit gegen Pergolidmesilat oder andere Derivate von Mutterkornalkaloiden oder einen der sonstigen Bestandteile. Nicht anwenden bei Pferden unter 2 Jahren. Wechselwirkungen: Vorsichtig anwenden bei gleichzeitiger Gabe mit anderen Arzneimitteln, die sich bekanntermaßen auf die Proteinbindung auswirken. Nicht gleichzeitig mit Dopaminantagonisten wie Neuroleptika (Phenothiazine - z.B. Acepromazin), Domperidon und Metoclopramid anwenden, da diese Wirkstoffe die Wirksamkeit von Pergolidmesilat herabsetzen können. Nebenwirkungen: In seltenen Fällen wurden bei Pferden Inappetenz, vorübergehende Anorexie und Lethargie, leichte Anzeichen einer zentralnervösen Störung (z. B. leichte Niedergeschlagenheit oder leichte Ataxie), Diarrhoe und Koliken beobachtet. In sehr seltenen Fällen wurde von Schwitzen berichtet. Wenn Anzeichen auftreten, dass die verabreichte Dosis nicht vertragen wird, sollte die Behandlung für 2 – 3 Tage unterbrochen und anschließend mit der Hälfte der Dosis wieder aufgenommen werden. Die Tagesgesamtdosis kann dann in Schritten von 0,5 mg alle 2 4 Wochen allmählich wieder bis zur gewünschten klinischen Wirkung heraufdosiert werden. Wartezeit: Nicht zur Anwendung bei Pferden, die zur Gewinnung von Lebensmitteln dienen. Das Pferd muss gemäß der nationalen Gesetzgebung zur Identifizierung eingetragener Equiden im entsprechenden Dokument (Equidenpass) als nichtlebensmittellieferndes Tier eingetragen sein.Nicht bei Stuten anwenden, deren Milch für den menschlichen Verzehr vorgesehen ist.Verschreibungspflichtig. [1410] Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH, 55216 Ingelheim ABCD 4-170-15 www.Cushing-hat-viele-Gesichter.de