Site Master File - LAW Services GmbH

Site Master File
Version 03
Gültig ab 01.02.2015
Gültig bis 31.01.2016
L-A-W Services GmbH, Leipziger Arzneimittelwerk
Elisabeth-Schumacher-Str. 54/56
D-04328 Leipzig
Site Master File
Version: 03
gültig ab: 01.02.2015
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Freigabe des Site Master Files
Das Site Master File der L-A-W Services GmbH Leipziger Arzneimittelwerk wurde erstellt gemäß den
„Explanatory Notes on the preparation of a Site Master File“(EudraLex Volume 4 Good Manufacturing
Practice, SANCO/C8/AM/sl/ares(2010)1064603), basierend auf dem PIC/S PE 008-4/EU Site Master
File.
Das Site Master File wird mit der Unterzeichnung in Kraft gesetzt und ist für ein Jahr gültig. Danach ist
eine Revision erforderlich.
Die Aktualisierung von Anlagen zieht nicht zwingend eine Versionsänderung nach sich.
Das Site Master File besteht in den Anlagen aus einem open part sowie einem closed part, der
prinzipiell nur Behörden zugänglich gemacht wird. Die Einstufung der Anlagen ist im Inhaltsverzeichnis
gekennzeichnet.
Die Version 03 des Site Master Files wird hiermit in Kraft gesetzt und ist ab 01.02.2015 gültig.
gez. Susann Frei
Susann Frei
Leiter QS / Sachkundige Person
gez. Susann Frei
Susann Frei
Geschäftsleitung
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Inhaltsverzeichnis
Seite
1.
Allgemeine Informationen zum Hersteller
1
1.1
Kontaktdaten des Herstellers
1
1.2
Genehmigte pharmazeutische Herstellungstätigkeiten der Betriebsstätte
1
1.3
Andere in der Betriebsstätte durchgeführte Herstellungsaktivitäten
1
2
Qualitätsmanagementsystem des Herstellers
2
2.1
Das Qualitätsmanagementsystem des Herstellers
2
2.2
Freigabeverfahren für Fertigprodukte
3
2.3
Management von Lieferanten und Dienstleistern
5
2.4
Qualitätsrisikomanagement (QRM)
7
2.5
Produktqualitätsüberprüfungen (PQR)
9
3.
Personal
9
4.
Räumlichkeiten und Ausrüstung
10
4.1
Räumlichkeiten
10
4.1.1
Kurze Beschreibung der Heiz- und Belüftungsanlagen sowie der Klimaanlage (HVAC)
11
4.1.2
kurze Beschreibung der Wassersysteme
16
4.1.3
kurze Beschreibung anderer Systeme, wie zum Beispiel Dampf, Druckluft, N 2 etc.
16
4.2
Ausrüstung
17
4.2.1
Liste der wesentlichen Ausrüstung für die Produktion und das Kontrolllabor
17
4.2.2
Reinigung und Hygiene
17
4.2.3
GMP-kritische Computersysteme
17
5.
Dokumentation
18
6.
Produktion
19
6.1
Art der Produkte
19
6.2
Prozessvalidierung
20
6.3
Materialmanagement und Lagerhaltung
21
7.
Qualitätskontrolle (QK)
25
8.
Vertrieb, Reklamationen, Produktmängel und Rückrufe
26
8.1
Vertrieb (für den Teil im Verantwortungsbereich des Herstellers)
26
8.2
Reklamationen, Produktmängel und Rückrufe
26
9.
Selbstinspektion
27
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Anlage
Nr.
Anlage
1
Kopie der gültigen Herstellungserlaubnis
2
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Open part/
closed part
open part
mit Präparateliste
closed part
Liste der hergestellten Darreichungsformen einschließlich INN-Bezeichnungen
oder der gebräuchlichen Bezeichnung (sofern vorhanden) des verwendeten
Wirkstoffes (API)
--------------
Entfällt als separate Anlage: siehe Anlagen 1 und 4
3
Kopie des gültigen GMP-Zertifikates
4
Liste der hergestellten Darreichungsformen einschließlich des verwendeten
Wirkstoffes (API) mit Angabe der Lieferketten von ausgelagerten Tätigkeiten
sowie
Liste der Lohnhersteller und Lohnauftragslabore einschließlich der Adressen und
Kontaktinformationen
open part
closed part
open part
5a
Organigramm
open part
5b
Anzahl der Mitarbeiter in der Qualitätssicherung, der Produktion, der
Qualitätskontrolle und der Lagerhaltung
open part
6
Pläne der Produktionsbereiche einschließlich Material- und Personalfluss,
allgemeine Flussdiagramme der Herstellungsabläufe für jeden Produkttyp
(Darreichungsform)
open part
- Lageplan Betriebsgelände
open part
- Raumpläne
closed part
- Zonenkonzept mit Maschinenaufstellung
open part
- Personal- und Materialfluss
open part
- Darstellung der Lüftungstechnik
closed part
- Darstellung der Labore
open part
7
Gereinigtes Wasser (Schema der Wasseranlage)
open part
8a
Liste der wesentlichen Ausrüstung für die Produktion
open part
8b
Liste der wesentlichen Ausrüstung für das Kontrolllabor
open part
9
Tätigkeiten, für die L-A-W Services GmbH Leipziger Arzneimittelwerk zertifiziert
ist
open part
10
Liste behördlicher GMP-Inspektionen der vergangenen 5 Jahre
open part
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1.
Allgemeine Informationen zum Hersteller
1.1
Kontaktdaten des Herstellers
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Die L-A-W Services GmbH, Leipziger Arzneimittelwerk, Elisabeth-Schumacher Str. 54/56,
04328 Leipzig, geht hervor aus der 1866 gegründeten „Homöopathischen Centralofficin Dr. Willmar
Schwabe“ und ist beheimatet in dem 1926 zum Zwecke der industriellen Fertigung homöopathischer
Erzeugnisse errichteten Manufakturbetrieb in Leipzig Paunsdorf. Nach Durchlaufen unterschiedlicher
juristischer Formen in der DDR, eigenständiger Existenz als Leipziger Arzneimittelwerk GmbH in der
Bundesrepublik Deutschland (1990) und Übernahme durch die Wyeth-Gruppe (1992) gehörte das
Leipziger Arzneimittelwerk seit März 2000 als Betriebsstätte zur RIEMSER Pharma GmbH. Seit
01.06.2013 firmiert der Standort als eigenständiges Unternehmen nach Eigentümerwechsel der Betriebsstätte Leipzig und damit verbunden der Übergang des Betriebes und der Belegschaft gemäß §
613a BGB in die L-A-W Services GmbH, Leipziger Arzneimittelwerk.
Die L-A-W Services GmbH, Leipziger Arzneimittelwerk stellt im Lohnauftrag feste, halbfeste und flüssige
Arzneimittel, Medizinprodukte, Nahrungsergänzungsmittel, Kosmetika und Chemikalien her. Es werden
sowohl human- als auch veterinärmedizinische Produkte produziert.
Kontaktdaten:
L-A-W Services GmbH, Leipziger Arzneimittelwerk
Elisabeth-Schumacher-Str. 54/56
D-04328 Leipzig
Telefon:
Telefax:
+49 341 2582-0 (06:00 Uhr bis 20:00 Uhr)
+49 341 2582-444
GPS-Daten der Betriebsstätte:
Länge:
12° 26’ 22’’ E
Breite:
51° 21’ 04’’ N
1.2.
Genehmigte pharmazeutische Herstellungstätigkeiten der Betriebsstätte
Es werden ausschließlich die in der Herstellungserlaubnis genannten pharmazeutischen Tätigkeiten
ausgeführt.
Kopie der gültigen Herstellungserlaubnis (siehe Anlage 1)
Art der derzeit in der Betriebsstätte hergestellten Produkte (siehe Anlage 1 bzw. 4 (closed part)
Liste der behördlichen GMP-Inspektionen der Betriebsstätte (siehe Anlage 10)
1.3
Andere in der Betriebsstätte durchgeführte Herstellungsaktivitäten
Nicht-pharmazeutische Herstellungstätigkeiten: Herstellung von Kosmetika, Nahrungsergänzungs-mitteln, Medizinprodukten und Chemikalien.
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2.
Qualitätsmanagementsystem des Herstellers
2.1
Das Qualitätsmanagementsystem des Herstellers
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Die L-A-W Services GmbH, Leipziger Arzneimittelwerk, unterhält ein Qualitätssicherungssystem auf der
Basis des EU-GMP-Leitfadens einer Guten Herstellungspraxis für Arzneimittel.
Das Qualitätssicherungssystem dient übergreifend in allen Unternehmensbereichen der Sicherung der
von den Kunden erwarteten Qualität der pharmazeutischen Produkte sowie der Durchsetzung der Qualitätsziele des Unternehmens.
Grundsatz der Qualitätspolitik ist, dass jeder Arbeitsschritt ein Beitrag zur Qualität des Endproduktes ist
und daher selbst die erforderliche Qualität besitzen muss. Diese Zielstellung wird durch entsprechende
Rahmenbedingungen, wie geeignete technische und organisatorische Ausstattungen, qualifiziertes Personal usw., abgesichert.
Das Qualitätssicherungssystem umfasst alle betrieblichen Bereiche. Es ist in SOPs, Arbeitsanweisungen und anderen Dokumenten festgelegt und besteht unter anderem aus folgenden Elementen:
 Aktuelles Dokumentationssystem (siehe Kapitel 5)
 Personalschulung, Stellenbeschreibungen
 Hygiene
 Selbstinspektionen
 Lieferantenqualifizierung incl. Lohnauftragnehmer
 Qualifizierung von Anlagen, Ausrüstungen und Räumen
 Kalibrierung von Messgeräten
 Wartung von Räumen, Anlagen, Ausrüstungen
 Monitoring von Umgebungsbedingungen
 Validierung der Herstellungs-, Reinigungs- und Prüfprozesse
 Change Control-, Abweichungs-, OOS- und CAPA-Management
 PQR
 Prüfung und Herstellung entsprechend genehmigter Anweisungen
 Freigabeprozedere
 Reklamationsbearbeitung
Verantwortlich ist der Bereich Qualitätssicherung. Die Leitung des Bereiches hat in Personalunion die
Sachkundige Person gem. § 14 AMG inne (siehe Organigramm Anlage 5a). Der Bereich Qualitätssicherung ist der Geschäftsleitung direkt unterstellt. Die Geschäftsleitung ist auf vielfältige Art in das Qualitätsmanagement eingebunden und wird kontinuierlich über die Einbindung in QS-Gremien, ein strukturiertes Berichtswesen sowie durch die in der Regel jährlichen Inspektionen der Qualitätssicherung
informiert. Weitere Möglichkeiten der Information sind die Protokolle der regelmäßig, ein bis zweimal
pro Monat stattfindenden Qualitätssicherungs-Beratungen sowie die Protokolle von Audits und Selbstinspektionen sowie Monatsberichte gegenüber der Geschäftsleitung.
Verantwortung für die Aufrechterhaltung und Pflege des QM-Systems liegt auch in den anderen Bereichen des Betriebes. Diese sind in den jeweiligen Stellenbeschreibungen sowie in den geltenden SOPs
und Anweisungen dargelegt.
Ein wichtiges Gremium zur Förderung und Sicherstellung der diesbezüglichen Zusammenarbeit aller
Bereiche ist die regelmäßig, ein bis zweimal pro Monat stattfindende QS-Beratung.
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Für folgende Tätigkeiten ist die L-A-W Services GmbH, Leipziger Arzneimittelwerk zertifiziert:
 Herstellung und Prüfung von Humanarzneimitteln, Überwachung durch Landesdirektion Sachsen
 Herstellung und Prüfung von Veterinärarzneimitteln, Überwachung durch Landesdirektion Sachsen
 Herstellung und Prüfung von Klinischen Prüfpräparaten, Überwachung durch Landesdirektion Sachsen
 Herstellung und Prüfung von Arzneimitteln für den Export nach Brasilien, Überwachung durch
ANVISA
(Weitere Informationen siehe Anlage 9)
Weiterhin:
Für die Herstellung und Prüfung von Medizinprodukten der Klasse I und IIa werden die einschlägigen
Vorgaben nach DIN EN ISO 13485:2012 berücksichtigt. Eine Zertifizierung liegt aktuell nicht vor.
Die Herstellung und Prüfung von Nahrungsergänzungsmitteln, diätetischen / bilanzierten Lebensmitteln
und Kosmetika wird durch die Landesdirektion Sachsen überwacht. Die Herstellung und Prüfung von
Kosmetika erfolgt unter Berücksichtigung der DIN EN ISO 22716 „Kosmetik – Gute Herstellungspraxis
(GMP) – Leitfaden zur Guten Herstellungspraxis“.
2.2
Freigabeverfahren für Fertigprodukte
Für die Freigabe von Arzneimitteln zum Inverkehrbringen und Klinischen Prüfpräparaten ist eine Sachkundige Person gemäß § 14 AMG mit der nach § 15 AMG erforderlichen Sachkenntnis verantwortlich.
Sie berichtet direkt an die Geschäftsleitung und ist mit allen notwendigen Befugnissen für die Durchführung dieser Arbeit ausgestattet.
Die Aufgaben und Verantwortlichkeiten sind schriftlich in einer entsprechenden Stellenbeschreibung
des Leiters Qualitätssicherung / Sachkundige Person festgelegt.
Für die L-A-W Services GmbH, Leipziger Arzneimittelwerk sind mehrere Sachkundige Personen gemäß
§ 14 AMG benannt. Im Organigramm – Anlage 5a – sind die Sachkundigen Personen vollzählig namentlich erfasst und gelistet. Die Erstbenannte verantwortet die Aufgaben des Stelleninhabers hauptamtlich. Im Falle ihrer Verhinderung sind die in der Auflistung folgenden Personen vertretungsweise
dafür verantwortlich und werden entsprechend tätig.
Das QM-System ist auf die Belange der Chargenfreigabe abgestimmt.
Alle Fertigwaren befinden sich bis zur Versandfreigabe, Freigabe zum Inverkehrbringen oder anderweitigen Entscheidung im Quarantänestatus. Dieser Status ist gesichert sowohl durch die Kennzeichnungen und Konfigurationen in der EDV (ERP-System) als auch durch körperliche Kennzeichnung mittels
Palettenbegleitscheinen.
Herstellung und Prüfung sind gemäß Herstellungsanweisung bzw. Prüfanweisung durchzuführen und
zu protokollieren. Alle Abweichungen im Prozess und von der Festlegung in der Spezifikation sind zu
dokumentieren und gründlich zu untersuchen. Nach der Prüfung der Herstelldokumentation ist vom Leiter der Herstellung gem. § 12 AMWHV die ordnungsgemäße Herstellung und Kennzeichnung der
Charge entsprechend der Herstellungsanweisung zu bestätigen. Vom Leiter der Qualitätskontrolle gem.
§ 12 AMWHV ist zu bestätigen, dass die Prüfung entsprechend der Prüfanweisung erfolgte und die
Charge die ordnungsgemäße Qualität besitzt.
Die Sachkundige Person ist dafür verantwortlich, dass jede Charge des Arzneimittels entsprechend des
Verkehrs mit Arzneimitteln hergestellt und geprüft wurde. Sie bescheinigt die Einhaltung der Vorschriften für jede Arzneimittelcharge in einem fortlaufenden Register vor deren Inverkehrbringen. Zur Wahrnehmung ihrer Verantwortung als Sachkundige Person nach AMG § 14 stützt sich der Stelleninhaber
auf die Fachkompetenz und die Informationen der Funktionsträger Leiter der Herstellung sowie Leiter
der Qualitätskontrolle (§ 12 Abs. 1 AMWHV Leitung der Herstellung und Leitung der Qualitätskontrolle).
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Sie kann sich weiterhin auf Zertifikate stützen, die von anderen Sachkundigen Personen ausgestellt
wurden, falls die Charge unterschiedliche Schritte der Herstellung und Prüfung oder Teile dieser an
unterschiedlichen Orten oder bei unterschiedlichen Herstellern durchlaufen hat.
Die Sachkundige Person nimmt aktiv Einsicht in die Chargendokumentation und den Batch Record Review und berücksichtigt diese. Weiterhin berücksichtigt sie essentielle Informationen, insbesondere
auch solche, die über die Herstellungs- und Prüfdokumente hinausgehen, und wertet diese aus. U. U.
zieht sie Zertifikate anderer Sachkundigen Personen zur Entscheidung für die Freigabe der Fertigproduktcharge heran. Sie zertifiziert, dass das Arzneimittel entsprechend GMP und den Zulassungsunterlagen hergestellt worden ist. Danach erfolgen die Freigabe und der Eintrag ins Freigaberegister oder
unter Umständen eine anderweitige Entscheidung. Die Freigabe oder anderweitige Entscheidung wird
an der Ware und in der EDV kenntlich gemacht. Gesperrte Ware wird abgesondert und mit entsprechender körperlicher Kennzeichnung separat und unter Verschluss aufbewahrt. Die Sperrung wird
ebenfalls im EDV-System hinterlegt.
Die Freigabeprozedur ist in der SOP zur Chargenfreigabe von Fertigprodukten festgelegt. Dort sind die
Freigabe zum Inverkehrbringen von Arzneimittelchargen und Klinischen Prüfpräparaten und ergänzend
dazu die Variante der Versandfreigabe von vorgenannten Fertigprodukten sowie die Freigaben zum
Versand für Nicht-Arzneimittel beschrieben.
Weiterhin gibt es SOPs, die den Umgang mit Abweichungen und Out of Specification-Ergebnissen beschreiben. Das System für Tätigkeiten im Auftrag ist ebenfalls in SOPs niedergelegt.
Eine weitere SOP beschreibt den Umgang mit gesperrter Ware.
Quarantäne und Freigabe der Fertigprodukte, Zulassungskonformität
Die Freigabe wird im zugrundeliegenden Vertrag zur Abgrenzung der pharmazeutischen Verantwortung
zwischen dem Auftraggeber und der L-A-W Services GmbH Leipziger Arzneimittelwerk als Auftragnehmer geregelt.
Die Freigabe von Fertigwaren erfolgt gemäß der entsprechenden SOP. Alle Fertigprodukte verbleiben
bis zu ihrer Freigabe in Quarantäne. Es werden folgende Prozesse unterschieden:
 Freigabe von Fertigarzneimitteln und klinischen Prüfpräparaten zum Inverkehrbringen gem. §16
AMWHV sowie gem. Annex 16, 2001/83/EG sowie 2001/82/EG für Fertigarzneimittel und gem. Annex 13 2001/83/EG für klinische Prüfpräparate.
Die Freigabe durch die Sachkundige Person erfolgt nach Durchsicht der kompletten, abgeschlossenen und von den verantwortlichen Mitarbeitern genehmigten Dokumentation über die Herstellung
und Qualitätskontrolle. Dazu gehören ordnungsgemäß unterzeichnete Herstellungs- und Verpackungsprotokolle, Prüfprotokolle und der Batch Record Review. Sofern einzelne Schritte im Auftrag
bei Dritten durchgeführt wurden, dienen die Herstellungs- und Prüfprotokolle und ggf. Konformitätsbescheinigungen der Lohnhersteller oder –labore als Grundlage der Freigabeentscheidung. In diesem Rahmen ist auch der Rückgriff auf andere QPs möglich Auf Basis dessen und der Berücksichtigung und Bewertung anderer essentieller und relevanter Faktoren und Informationen – Berücksichtigung essentieller Informationen, - erfolgt eine Aussage der Sachkundigen Person zur Freigabe (oder einer anderen Entscheidung hinsichtlich des Status) mit Datum und Unterschrift. Die Prüfung
und Bestätigung der Zulassungskonformität ist ebenfalls Teil der Freigabeentscheidung der Sachkundigen Person. Die Freigabeentscheidung wird durch die Sachkundige Person in einem fortlaufenden Register und auf dem entsprechenden, der Chargendokumentation zugehörigen Formblatt
dokumentiert.
 Freigabe zum Versand
Liegt die pharmazeutische Verantwortung für die Chargenfreigabe zum Inverkehrbringen im Falle
von Auftragsfertigungen durch die L-A-W Services GmbH (Auftragnehmer) in der Verantwortung des
Auftraggebers, wird ein Certificate of Compliance (CoC) gem. Annex 16 EU-GMP durch die Sachkundige Person ausgestellt und die Freigabe zum Versand bestätigt.
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Chargenrückruf
Sofern anschließend vom LAWS für das Inverkehrbringen freigegebene Arzneimittelchargen zurückgerufen werden, ist dies gemäß Forderung des § 17 Abs. 5 AMWHV in dem fortlaufenden Register zu
vermerken. Das bedeutet eine Bestandserfassung dessen, was sich im Handel befinden könnte, und
eine Erfassung des Chargenrückrufs im Register durch die Sachkundige Person.
Stellungnahme zu Kontrollstrategien
Es wird bestätigt, dass Prozessanalytische Technologien (PAT) und / oder Echtzeitfreigaben oder parametrische Freigaben keine Rolle im Rahmen der Kontrollstrategien spielen.
2.3
Management von Lieferanten und Dienstleistern
Ein System zur Qualifizierung der GMP-relevanten Lieferanten / Dienstleister ist installiert und in SOPs
beschrieben, das die Identifizierung der Lieferkette sowie auch ein Auditsystem einschließt.
Es umfasst den gesamten Lebenszyklus der Lieferanten:
Planung / Auswahl
Risikomanagementsystem
Risikobewertung
Erstqualifizierung / Freigabe
Belieferung / Monitoring
Periodische Bewertung /
Re-Qualifizierung
Sperrung
Basierend auf einer Risikoanalyse werden die Lieferanten unter Berücksichtigung der folgenden Schutzziele
 pharmazeutische bzw. GMP-Ziele,
 Arbeits- und Umweltschutz sowie
 unternehmerische bzw. ökonomische Ziele
einer Risikoklasse zugeordnet sowie Umfang und Inhalt der Qualifizierung detailliert festgelegt.
Vor Auftragserteilung an GMP-relevante Auftragnehmer oder Lieferanten muss die Qualifizierung mit
einer Freigabe abgeschlossen worden sein.
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Nach einer Phase des Monitorings erfolgt eine Requalifizierung / Bewertung, die auch in einer Sperrung
enden kann.
Listen der freigegebenen Auftragnehmer, Lieferanten von Ausgangsmaterial sowie sonstigen Lieferanten und Dienstleistern werden in der Abteilung QS geführt und stehen den Bereichen insbesondere
auch dem Bereich Einkauf / Beschaffung zur Berücksichtigung und Befolgung zur Verfügung.
Auf Grund ihrer Bedeutung für die Qualität der hergestellten Produkte sind die Lohnhersteller / Lohnauftragslabore sowie die Lieferanten von Ausgangsmaterialien (Wirkstoffe, Hilfsstoffe und Packmittel)
dabei besonders herausgehoben.
Die Freigabe von Lohnherstellern / Lohnauftragslaboren bedarf im Wesentlichen folgender Voraus-setzungen:
 Vorhandensein der Voraussetzungen zur Erbringung der geforderten Leistung
 Vorhandensein einer gültigen Herstellungserlaubnis / GMP-Zertifikat
 Vorliegen eines Auditberichtes
 Vorliegen eines Vertrages über die Abgrenzung der pharmazeutischen Verantwortung.
Der Verantwortungsabgrenzungsvertrag umfasst detaillierte Regelungen zur Zuständigkeit für die Beschaffung der Ausgangsmaterialien, die Herstellung, Prüfung und / oder Freigabe des betreffenden Erzeugnisses. Weiterhin enthält der Vertrag Regelungen zur Bearbeitung von Reklamationen, der Qualifizierung von Lieferanten, der Erstellung des PQR, der Durchführung von Stabilitätsprüfungen sowie der
Informationsweitergabe bei Änderungen und Abweichungen.
Die Herstellungs- und Prüfvorschriften des Auftragnehmers werden von den verantwortlichen Personen
der L-A-W Services GmbH gegen die Zulassung oder gegen vom Auftraggeber überlassene in der Zulassung grundgelegte Mastervorschriften geprüft und genehmigt. Die Genehmigung wird zusätzlich vom
Auftraggeber der L-A-W Services GmbH eingeholt.
Der Auftragnehmer verpflichtet sich zur Beachtung und Einhaltung der GMP-Regeln und zertifiziert dies
durch die zuständige Sachkundige Person (CoC).
Der Auftragnehmer verpflichtet sich, Unteraufträge nur nach einer Genehmigung durch die L-A-W Services GmbH zu vergeben, so dass stets aktuelle Kenntnisse zur Lieferkette vorliegen.
Die Lohnhersteller und Lohnauftragslabore sind in Anlage 4 (closed part) aufgeführt.
Die Qualifizierung von Lieferanten von Ausgangsmaterialien verläuft über mehrere Etappen und umfasst alle Beteiligten der Lieferkette (Hersteller und Händler).
Vor einer Erstbestellung muss der Lieferant durch die Qualitätssicherung freigegeben sein. Basis der
Freigabeentscheidung sind das Vorliegen von Musterprüfbefunden, Lieferantenzertifikaten, anderen
Produktinformationen (Spezifikationen, Zertifikate, Statements zu TSE / BSE, Lösungsmittelrückständen, REACH u.a. nach Bedarf) sowie Informationen, Zertifikate und Unterlagen vom Lieferanten und
Hersteller wie Fragebögen, Nachweise und Informationen zum QM-System und ggf. bzw. wenn als erforderlich ausgewiesen Auditberichte. An dem Freigabeverfahren sind außer der Qualitätssicherung der
Auftraggeber und die internen Bereiche Einkauf / Beschaffung, Herstellung und Qualitätskontrolle fachlich und inhaltlich beteiligt.
Nach frühestens drei Wareneingängen erfolgt eine Lieferantenbewertung in deren Ergebnis der Lieferant (die Bezugsquelle) einer Lieferantenklasse zugeordnet wird. In Abhängigkeit von der Zuordnung
kann dann die Wareneingangsprüfung nach definierten Vorgaben reduziert werden, wobei entsprechend der Vorgaben regelmäßig eine Vollprüfung erfolgen muss.
Audits bei Auftragnehmern und Lieferanten von Ausgangsmaterialien werden jährlich geplant.
Die Durchführung und Dokumentation von Audits sowie deren Häufigkeit sind in einer SOP festgelegt.
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Audits von Lohnherstellern und Auftragslaboren sind vor der Freigabe und dann in der Regel aller drei
Jahre erforderlich.
Audits von Ausgangsmaterial-Lieferanten werden risikobasiert durchgeführt, wobei unter anderem das
Vorliegen von GMP-Zertifikaten bzw. anderer Zertifizierungen des QM-Systems, die Art des Materials
(API) sowie die Vielfalt und Mengen der von diesem Lieferanten bezogenen Materialien berücksichtigt
werden.
Auf Audits durch Dritte kann zurückgegriffen werden.
Bei der Lieferung von Ausgangsmaterialien werden im Rahmen der Wareneingangsprüfung Hersteller
und Lieferant auf Entsprechung mit den Vorgaben und den freigegebenen Bezugsquellen geprüft.
Bei Verdacht auf nachgemachte / gefälschte Ware erfolgt eine sofortige Sperrung der Lieferung, die
Lieferkette wird geprüft und informiert, ebenso werden die zuständigen Behörden informiert.
Nachgemachte / gefälschte Waren können mit Hilfe der im Betrieb etablierten Maßnahmen erkannt
werden.
Die Zusammenarbeit mit unseren Lieferanten währt teilweise bereits viele Jahre und ist durch ein gutes
Vertrauensverhältnis gekennzeichnet. Der Einkauf steht im engen Kontakt mit unseren Lieferanten, so
dass auch auf diesem Weg Unstimmigkeiten bei einer Lieferung erkannt werden könnten, die durch
Einschleusung gefälschter Ware in die Lieferkette entstehen würden.
Alle Wareneingänge von Ausgangsmaterialien (Packmittel, Wirkstoffe, Hilfsstoffe, Bulkwaren) werden
von der Qualitätskontrolle je nach Vorgaben zu Art und Umfang der Wareneingangsprüfung mindestens
auf Identität geprüft. In diesem Zusammenhang werden ebenfalls die Unversehrtheit der Gebinde, bei
Vorhandensein die ordnungsgemäße und intakte Verplombung sowie die Übereinstimmung der Angaben auf Etiketten und Lieferschein mit dem freigegebenen Lieferanten / Hersteller überprüft.
Werden die Ausgangsmaterialien durch die L-A-W Services GmbH beschafft, ist und wird auch die Qualität entsprechend der Vorgaben der Wareneingangsprüfung geprüft und sichergestellt.
Werden Ausgangsmaterialen vom Auftragnehmer beigestellt, gilt die Qualität als zugesichert. Bei Wareneingang wird die Identität wie oben beschrieben durch die Qualitätskontrolle geprüft und sichergestellt. Abweichende Regelungen sind nach Vorgabe und in Vereinbarung mit dem Auftraggeber möglich.
Nutzung externer wissenschaftlicher, analytischer oder anderer technischer Unterstützung für Herstellung und Analyse (siehe Anlage 4 closed part).
Liste der hergestellten Darreichungsformen einschließlich des verwendeten Wirkstoffes (API) mit Angabe der Lieferketten von ausgelagerten Tätigkeiten sowie der Liste der Lohnhersteller und Lohnlabors
einschließlich der Adressen und Kontaktinformationen (siehe Anlage 4 closed part).
Die Verantwortung für die Übereinstimmung mit den Zulassungsunterlagen wird im Verantwortungsabgrenzungsvertrag festgelegt. Sie liegt beim Auftraggeber. Die Sicherstellung erfolgt durch die Genehmigung von Prüf- und Herstellanweisungen seitens des Auftraggebers sowie die kontinuierliche Information unserer Sachkundigen Person über den aktuellen Zulassungsstatus und über entsprechende
Änderungen bzw. in vereinbarter Art und Umfang entsprechend der vertraglichen Regelungen und pharmazeutischen Verantwortungsabgrenzung
2.4
Qualitätsrisikomanagement (QRM)
Das Risikomanagementsystem, das im Rahmen des Qualitätsmanagementsystems installiert ist, erfasst alle Bereiche der Herstellung und Prüfung von Arzneimitteln und anderen Produktklassen und
dient der Sicherstellung sowohl der Qualität der hergestellten Arzneimittel und anderen Produktklassen
als auch der termingerechten Lieferfähigkeit.
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Risikoanalysen werden vorwiegend in Form von formlosen Risikobetrachtungen, Fischgrätdiagrammen
und FMEA-basiert durchgeführt. Die Durchführung der FMEA-basierten Risikoanalysen ist in einer SOP
festgelegt.
Dabei werden insbesondere GMP-Risiken und damit im Zusammenhang Risiken für die Qualität der
Arzneimittel bzw. für den Patienten betrachtet, jedoch auch technologische, finanzielle, zeitliche und
wirtschaftliche Risiken mit Auswirkung auf das Unternehmen oder die Lieferfähigkeit sowie gesundheitliche Risiken für die Mitarbeiter des Unternehmens.
Neben QS, QP, LH, LQK sind die Leiter bzw. Mitarbeiter der betroffenen Bereiche einbezogen. Die
Geschäftsleitung wird je nach Erfordernis entweder direkt einbezogen oder in Beratungen bzw. über
Beratungsprotokolle informiert.
Bei der Festlegung der Prozesse in SOPs werden auch die anzuwendenden Elemente des Risikomanagementsystems inklusive Verantwortlichkeit und einzubeziehender / zu informierender Mitarbeiterkreis festgelegt und beschrieben:
 Risiken bei der Herstellung und Prüfung werden durch folgende Tätigkeiten berücksichtigt und minimiert: Qualifizierung der Ausrüstung in Herstellung und Qualitätskontrolle einschließlich Versorgungssystemen, Qualifizierung der Herstellungs- und Lagerräume unter Berücksichtigung der geforderten Klimabedingungen, Validierung der Prozesse zur Herstellung, Prüfung und Reinigung, Qualifizierung von Lieferanten und Dienstleistern, Einsatz von qualifiziertem und geschultem Personal.
Die durchzuführenden Tests werden risikobasiert in Art und Umfang festgelegt. Risikoanalysen werden entsprechend Vorgaben durchgeführt.
 Das Temperatur- und ggf. Feuchte-Monitoring in Lager- und Herstellungsräumen basiert auf einem
Temperatur-Mapping zur Festlegung der kritischen Messstellen. Das Monitoring wird realisiert durch
ein zentrales Klimamonitoringsystem mit integrierter Aufzeichnung und Alarmsystem.
 Umgebungskontrollen werden ebenfalls risikobasiert durchgeführt, die Messstellen werden im Rahmen der Qualifizierung festgelegt.
 Um Risiken frühzeitig zu erkennen, wurden Eingreifgrenzen in Form von Warn- und Alarmgrenzen
sowie Spezifikationsgrenzen festgelegt und werden Trend- und andere Datenanalysen erstellt.
 Die Zuordnung, auf welcher Linie feste Präparate zu konfektionieren sind, erfolgt mittels Risikoanalyse.
 Die Erstellung des Auditprogramms für Lieferanten und Lohnauftragnehmer erfolgt risikobasiert.
 Die Bearbeitung von Änderungen, Abweichungen, OOS und Reklamationen erfolgt unter Einbeziehung von Risikobetrachtungen.
 Die Prüfung von Wareneingängen erfolgt risikobasiert. In Abhängigkeit vom Qualifizierungsstatus
des Lieferanten wird der Prüfumfang festgelegt.
 Die Festlegung von Stabilitätsprüfungen erfolgt unter Berücksichtigung der geltenden Vorschriften
risikobasiert (Matrixing, Bracketing).
 Die Festlegung des Schulungsprogramms erfolgt risikobasiert.
 Die Entscheidungen der QP basieren auf den Informationen über die Herstellung und Prüfung sowie
damit in Zusammenhang stehenden Informationen und sind ebenfalls risikobasiert.
Die in der Risikoanalyse festgelegten Maßnahmen werden entweder im Prozess, zu dem die RA gehört,
bearbeitet oder in das CAPA-System der L-A-W Services GmbH überführt.
Risiken werden auch bei der Festlegung von Prozessen berücksichtigt, die selbst keine Risikobetrachtungen enthalten müssen.
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Version: 03
2.5
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Produktqualitätsüberprüfungen (PQR)
Für alle im Unternehmen hergestellten / geprüften / freigegebenen Arzneimittel erfolgen nach Beauftragung durch den jeweiligen Auftraggeber und im beidseitig vereinbarten Art und Umfang regelmäßige
Produktqualitätsüberprüfungen (PQR). Diese werden durch die Qualitätssicherung gemäß den Festlegungen der geltenden SOP erstellt. Weiterhin werden die Anforderungen der Auftraggeber berücksichtigt.
Der PQR wird produktbezogen für einen definierten Zeitraum – in der Regel ein Jahr – durchgeführt,
soll jedoch mindestens fünf Bulkwarenchargen umfassen. Werden innerhalb eines Jahres weniger als
fünf Bulkwarenchargen hergestellt, kann der Berichtszeitraum entsprechend erweitert werden, um die
geforderte Mindestchargenzahl zur Verfügung zu haben.
Ist ein Zeitraum von 3 Jahren seit dem letzten Berichtszeitraum vergangen, soll prinzipiell unabhängig
vom Erreichen der 5 Bulkwarenchargen ein PQR erstellt werden. Bei einer Minderanzahl von Chargen
(< 3 Chargen im Betrachtungszeitraum von 3 Jahren) sind Umfang und Inhalte des PQRs risiko- und
zweckorientiert anzupassen. Nicht zutreffende Abschnitte oder Teile können begründet ganz oder teilweise entfallen.
Der Bericht bezieht alle hergestellten Chargen, also auch solche, die gesperrt und vernichtet wurden,
mit ein.
Im Rahmen des PQRs werden die Informationen, Änderungen und Abhängigkeiten, die während des
Berichtszeitraumes bei der Herstellung und Prüfung des Produktes aufgetreten sind, erfasst, bewertet
und dokumentiert.
Ziel des PQR ist es, die Konsistenz des Prozesses und die Angemessenheit der Spezifikationen sowohl
für die Ausgangsstoffe und Verpackungsmaterialien als auch für das Fertigprodukt zu überprüfen. Mit
dem PQR wird der Sachkundigen Person ein weiteres Instrument zur Verfügung gestellt, um die pharmazeutischen Qualität des Produktes im Rahmen der Freigabe sicherzustellen.
3.
Personal
Organigramm (siehe Anlage 5a)
Anzahl der Mitarbeiter in den Bereichen (siehe Anlage 5b)
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4.
Räumlichkeiten und Ausrüstung
4.1
Räumlichkeiten
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Das Betriebsgelände liegt in Leipzig-Paunsdorf im Gewerbegebiet „Hohentichelnstraße / Permoserstraße“. Begrenzt wird das Betriebsgelände im Süden und Westen von der Permoserstraße bzw. der
Hohentichelnstraße, im Norden und Osten vom Betriebsgelände anderer Firmen (Imbiss bzw. Lagerhallen).
Betriebsgröße:
ca. 3,85 ha
Hauptgebäude:
Baujahr 1926
Anbau 1938
Aufstockung Südflügel 1990
Modernisierung 1990 – 1996
Laborausbau 2007
Teil-Modernisierung zur GMP-gerechten Umgestaltung inkl.
Lüftungstechnik 2009 bis 2014
bebaute Fläche: 5110 m², 1- bis 4-geschossig
Produktion und / bzw. Konfektionierung fester, halbfester und
flüssiger Produkte;
Lager, Labor, Verwaltung, Werkstatt, Haustechnik, Kantine,
Sanitärbereiche
Nebengebäude:
Baujahr 1985
bebaute Fläche: 561 m², 2-geschossig
zur Zeit ungenutzt
Lagerhalle:
Baujahr 1983, neuer Fußboden 2008
bebaute Fläche: 1779 m²
Einbauten: Regallager, Bürocontainer
Gefahrstofflager:
Baujahr 1996
bebaute Fläche: 58 m²
Lager / Staplergarage:
Baujahr 1984
bebaute Fläche: 266 m²
Sperrlager für Packmittel und Fertigware
Lagerschuppen:
Baujahr 1981/83
bebaute Fläche: 298 m²
Trafostation:
Baujahr 1990
bebaute Fläche: 38 m²
Gartenhaus:
Baujahr 1915
bebaute Fläche: 44 m²
überdachte Lagerfläche:
Baujahr 1981
bebaute Fläche: 553 m2
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Heizöltanklager:
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Baujahr 1992
Kapazität: 4x24 m³
Die Produktion für verschiedene Märkte findet nicht in unterschiedlichen Gebäuden statt.
Die Lage der Gebäude im Gelände ist in der Anlage 6 dargestellt.
Lage, Größe und Nutzung der Räume im Herstellungsbereich einschließlich Lagerräume, Material- und
Personalflüsse sowie die Klassifizierung der Räume sind in der Anlage 6 dargestellt.
Die L-A-W Services GmbH Leipziger Arzneimittelwerk stellt Produkte her, die Stoffe, die den Rubriken
toxisch und gefährlich zugeordnet werden, enthalten (siehe Kapitel 6.1).
Bereiche zur Lagerung und Handhabung von hochgiftigen, gefährdenden und allergisierenden Stoffen:
Mikrobiologisches Labor
Gefahrstofflager
Lager für Wirkstoffe
mit Gefährdungspotential
Sicherheitswägeplatz
Bulkherstellung
Blisterraum 1
Referenzstämme der Risikoklasse 2 nach IfSG
Lagerung der gefährlichen Materialien nach VbF
Lagerung von Wirkstoffen mit Gefährdungspotential
Einwaage und Suspendierung von Stoffen, die als toxisch und / oder
gefährlich eingestuft werden
Verarbeitung von Wirkstoffen und anderen Stoffen mit o.g. Gefährdungspotential (vorsuspendiert; s.o.)
Verblisterung von festen Formen mit geringer therapeutischer Breite
(ungeschützte Formulierungen, deren niedrigste therapeutische Dosierung ≤ 10 mg beträgt)
(Siehe auch Kapitel 6.1)
Spezielle Lagerbedingungen existieren in der Kühlzelle mit zwei Bereichen bei 2 °C bis 8 °C sowie 8 °C
bis 15 °C.
4.1.1
Kurze Beschreibung der Heiz- und Belüftungsanlagen sowie der Klimaanlage (HVAC)
Es werden separate Lüftungsanlagen für die verschiedenen Produktionsbereiche sowie für die Sanitärbereiche betrieben. Die Lüftungsanlagen sind in ihren Merkmalen auf die speziellen Anforderungen abgestimmt.
Im Folgenden werden nur die Besonderheiten einzelner Lüftungsanlagen für die Produktions- und Qualitätskontrollbereiche beschrieben.
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Hauptgebäude – Sockelgeschoss:
Lüftungsanlage 1
siehe Anlage 6
Bulkherstellung1 (R1033), Bulkherstellung 3 (R1034), Wägekabinen (R1030 – 1032): siehe Anlage 6
beheizt, gekühlt
Realisierung der Reinheitsklasse E
Außenluftanteil: mindestens 30 %
Luftwechselzahl 5 - 10
Zuluft über H13
Absaugung Gelherstellung (bei Bedarf zuschaltbar)
Druckgefälle LTA 1:
- R1027, R1028, R118B als Clean Corridor im Überdruck zu schwarzem Bereich
- Clean Corridor druckgleich zu angrenzendem Gang R188 (LTA 37)
- Druckabfall von Clean Corridor zu Bulkherstellung 1 und 3 von 5 Pa
- Druckabfall von Clean Corridor zu Personalschleuse 118A von 5 Pa
- Druckabfall von Clean Corridor zu Wägekabinen 1-3 und Sicherheitswägeplatz von 10 Pa
Sicherheitswägeplatz
Zwei Arbeitsplätze
Realisierung der Reinheitsklasse E
Luftgeschwindigkeit am Wägeplatz (rechts)
0,15 m/s 100 % Zuluft H14
Luftgeschwindigkeit in der Wägekabine (links) 0,45 m/s Umluft über H14
Lüftungsanlage 26
siehe Anlage 6
Bulkherstellung 2
beheizt, gekühlt
Realisierung der Reinheitsklasse E
Außenluftanteil: 100 %
Luftwechselzahl in den Teilbereichen: 5 - 10
Überdruck zu schwarzem Bereich
Druckgefälle zu vorgelagertem Clean Corridor (LTA 37)
Zuluft über H13
Lüftungsanlage 21
siehe Anlage 6
Bulkherstellung 4
beheizt, gekühlt
Realisierung der Reinheitsklasse E
Außenluftanteil: 100 %
Luftwechselzahl in den Teilbereichen: 10 - 20
Überdruck zu schwarzem Bereich
Druckgefälle zu vorgelagertem Clean Corridor (LTA 37)
Zuluft über H13
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Lüftungsanlage 22:
siehe Anlage 6
Behälterwäsche / Behältertrockenplatz
beheizt
Umluft-Entfeuchtungsgerät im Raum
Realisierung der Reinheitsklasse E
Luftwechselzahl in den Teilbereichen: 10
Außenluftanteil: 100 %
Druckgefälle als gerichtete Überströmung vom Behältertrockenplatz in Richtung Behälterwäsche
Zuluft über F9
Kühlzelle im Rohstofflager
zweistufig: 2 °C bis 8 °C und 8 °C bis 15 °C
Realisierung keiner Reinheitsklasse
Wärmezelle im Anbruchlager
bis 60 °C
Lüftungsanlage 36:
siehe Anlage 6
Probenahmekabine Qualitätskontrolle
Realisierung der Reinheitsklasse E
Außenluftanteil: 100 %
Luftwechselzahl in den Teilbereichen: 5 – 10
Überdruckbarriere in den Schleusen ggü. dem schwarzen Bereich von +10 Pa und ggü. dem Probenahmeraum von +5 Pa
Zuluft über H14
Staubsauger in Probenahmekabine für Punktabsaugung über H13
Lüftungsanlage 37:
siehe Anlage 6
Anbruchlager, Bulkwarenlager, zentrale Materialschleuse, Reinigungsmittelbereich und angrenzende
Bereiche (R1010 bis 1025):
beheizt, gekühlt
Realisierung der Reinheitsklasse E
Außenluftanteil: 100 %
Zuluft über H13, zusätzliche Filter-Fan-Units zur Umluftfiltrierung mit H14 in R1010, R1020, R1024,
R1025
Zusätzliche Staubabsaugungen in der zentralen Materialschleuse und Abreinigung Anbruchlager
Druckgefälle LTA 37:
- Bulkwarenlager, Gang Verwiegung, Vorräume Bulkherstellungen 2 und 4, Gang Behälterreinigung als Clean Corridor im Überdruck zu schwarzem Bereich; stufenweiser Druckabbau über
die zentrale Materialschleuse, Personalschleuse R189 und Reinigungsmittellager zwei mal 5
Pa
- Clean Corridor druckgleich zu angrenzender LTA 1
- Druckabfall von Clean Corridor zu:
 Bulkherstellung 2 von 5 Pa
 Bulkherstellung 4 von 5 Pa
 Waschbecken- und ZBV-Raum von je 10 Pa
- Gerichtete Überströmung von Clean Corridor über Bereitstellung Behälterreinigung und Behälterlager in Richtung Behälterreinigung (LTA 22)
- Abluftrealisierung für Vertikalförderer; gerichtete Überströmung von Bulkwarenlager und Bereitstellung Behälterreinigung sowie von Konfektionierung 1 in Richtung Vertikalförderer
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Lüftungsanlage 2:
siehe Anlage 6
Zentrale Personalschleuse
beheizt, gekühlt
Schleusenbereich zur Reinheitsklasse E
Außenluftanteil: 100 %
Druckgefälle vom Reinraum über die Schleusenräume zu schwarzem Bereich von zwei mal 5 Pa
Zuluft über F9
Hauptgebäude – Erdgeschoss:
Lüftungsanlage 6:
siehe Anlage 6
Konfektionierung 1 und Schleusen
beheizt, gekühlt, befeuchtet
Realisierung der Reinheitsklasse F
Außenluftanteil: 70 %
Luftwechselzahl: 6
Überdruck mind. 5 Pa, Überströmung in den schwarzen Bereich
Zuluft über F9
unabhängige Laminarflowboxen über den Füll- und Verschließmaschinen für halbfeste Produkte (mind.
H13)
Lüftungsanlage 25
siehe Anlage 6
Blisterraum 1 (eingehauste Blisterlinie)
beheizt, gekühlt, befeuchtet, entfeuchtet
Realisierung der Reinheitsklasse F
Außenluftanteil: 100 %
Luftwechselrate mind. 15-fach im Blisterraum 1, mind. 10-fach in den Material- und Personalschleusen
Unterdruck gegenüber Konfektionierung zweistufig über Schleusen von ≥ 15 Pa
Zuluft über F9
zusätzliches lokales Absaugsystem an der Blistermaschine über H14
mehrstufiges Schleusungsprocedere (physikalische Barrieren und Luftdusche)
Lüftungsanlage 33
siehe Anlage 6
Blisterraum 2 (eingehauste Blisterlinie)
beheizt, gekühlt, befeuchtet, entfeuchtet
Realisierung der Reinheitsklasse F
Außenluftanteil: 100 %
Luftwechselrate mind. 15-fach im Blisterraum 2, mind. 10-fach in den Material- und Personalschleusen
Unterdruck gegenüber Konfektionierung zweistufig über Schleusen von ≥ 15 Pa
Zuluft über F9
zusätzliches lokales Absaugsystem an der Blistermaschine über H13
einstufiges Schleusungsprocedere
Lüftungsanlage 34
siehe Anlage 6
Abfüllräume flüssig / halbfest 1 und 2
beheizt, gekühlt
Realisierung Reinheitsklasse E
Zuluft 100 % aus Konfektionierung 1 (Raum 236) über H14
Luftwechselrate mind. 10-fach im Abfüllraum 1 und 2
Überdruck in den Abfüllräumen 1 und 2 mind. 10 Pa
Druckabbau über Material- und Personalschleuse, Überdruck in den Schleusen mind. 5 Pa
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Lüftungsanlage 35:
siehe Anlage 6
Reinigungsbereich
beheizt, gekühlt
Realisierung Reinheitsklasse F
Zuluft 100 % aus Konfektionierung 1 (Raum 236) über F9
Luftwechselrate mind. 10 im Raum Reinigung (Raum 265)
Strömungsrichtung von Lagerung (Raum 276) in die Räume Reinigung und Konfektionierung 1 sowie
von Konfektionierung 1 über Bereitstellung (Raum 289) in Reinigung
Lüftungsanlage 7
siehe Anlage 6
Konfektionierung 2 und 3
beheizt, gekühlt
Realisierung der Reinheitsklasse F
Außenluftanteil 100 %
Luftwechselzahl: 15 (Schleusen 5)
Überdruck in den Schleusen gegenüber Produktionsraum sowie Schwarzbereich von 5 - 15 Pa
Zuluft über F9
Lokale Absaugung (H13)
Labor Galenik
beheizt, gekühlt
Außenluftanteil 100%
Zuluft über F9
Laborabzug unabhängig von der Lüftungsanlage
Lüftungsanlage 5
siehe Anlage 6
Labor Qualitätskontrolle
beheizt, gekühlt
Temperaturregelung für jeden Raum separat
Außenluftanteil: 100 %
Zuluft über F9
2 Laborabzüge, unabhängig von der Lüftungsanlage
Mikrobiologielabor
Versorgung über Lüftungsanlage Labor Qualitätskontrolle
in Anlehnung an Reinheitsklasse E
Außenluftanteil: 100 %
Zuluft über H14
Mikrobiologische Sicherheitswerkbank Klasse 2 nach DIN 12950; unabhängig von der Lüftungsanlage
Hauptgebäude – Dachgeschoss
Lüftungsanlage 24
siehe Anlage 6
Labor Dachgeschoss
beheizt, gekühlt
Außenluftanteil: 100 %
Zuluft über F9
Laborabzug, unabhängig von der Lüftungsanlage
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Die Einhaltung der vorab festgelegten Parameter bezüglich Luftzufuhr, Luftrückführung, Temperatur,
Feuchtigkeit, Druckdifferenzen und Luftwechselraten wird im Rahmen der Qualifizierung der Lüftungsanlage und des Raumes überprüft und sichergestellt. Die weitere Überwachung der Parameter erfolgt
im Rahmen des Monitorings, von Wartungen und Requalifizierungen.
4.1.2
kurze Beschreibung der Wassersysteme
Für die Produktion wird Gereinigtes Wasser eingesetzt, welches mittels Umkehrosmose hergestellt wird
(siehe Anlage 7).
Zur Reinigung werden Trinkwasser sowie gereinigtes Wasser eingesetzt.
Die Trinkwasserentnahme erfolgt aus dem öffentlichen Trinkwassernetz der Kommunalen Wasserwerke
Leipzig GmbH.
Außerdem existieren weitere Wasseraufbereitungsanlagen für die Galenik (nur für Entwicklungszwecke) und in den Labors der Qualitätskontrolle.
Die Laborwasserbereitung aus Trinkwasser erfolgt über Ionenaustauscher mit speziellen Aufbereitungssystemen.
Die HPLC-Wasserbereitung erfolgt über Umkehrosmose mit nachgeschalteter Hochreinigungssäule
und Sterilfilter.
Die Anlage zur Produktion von Gereinigtem Wasser (Umkehrosmoseanlage) ist in der Anlage 7 schematisch dargestellt. Sie hat eine Leistung von 1000 l/h.
Das Trinkwasser wird über Vorfilter der Porengröße 0,5 µm und 0,45 µm und UV-Lampe vorbehandelt.
Anschließend wird in der zweistufigen Umkehrosmoseanlage die Qualität Gereinigtes Wasser erreicht.
Es erfolgt eine online-Überwachung der Leitfähigkeit. Bei Überschreitung des Grenzwertes wird das
Wasser nicht in den Entnahmekreislauf geführt.
Die Ringleitung ist mit Behälter, Pumpe, Kühler und Heizer ausgestattet und stellt das Gereinigte Wasser an 6 Zapfstellen für Produktion und Reinigung zur Verfügung.
Durch Kühlung und ständige Umwälzung wird die Speicherung des Wassers ohne Qualitätsverlust realisiert.
Die Ringleitung mit allen Einbauten wird entsprechend SOP durch Erhitzen regelmäßig sanitisiert.
Die Qualität des produzierten Wassers ist zum einen durch die erfolgte Qualifizierung der Anlage und
zum anderen durch das kontinuierliche Monitoring sichergestellt.
Die Probenahmestellen für das Monitoring und die Untersuchungshäufigkeit sind in SOPs festgelegt.
Das in der Produktion einzusetzende Gereinigte Wasser wird durch Prüfung chemischer und mikrobiologischer Kriterien durch die Qualitätskontrolle überwacht.
4.1.3
kurze Beschreibung anderer Systeme, wie zum Beispiel Dampf, Druckluft, N 2 etc.
Es wird ein Druckluftsystem betrieben, das Druckluft für den Laborbereich sowie für den Produktionsbereich sowohl nicht produktberührende Druckluft (Steuerung von Anlagen) als auch produktberührende Druckluft zur Verfügung stellt.
Weitere Systeme werden in der Betriebsstätte nicht betrieben. Benötigte Gase werden direkt aus Flaschen entnommen.
Die benötigte Druckluft wird für den gesamten Produktionsbereich und die Laborbereiche zentral erzeugt und über ein Hausnetz verteilt.
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Die Drucklufterzeugung erfolgt in der Hauptsache über einen Schraubenkompressor der Fa. Boge Type
VLKEX 22R-8. Als Stützkompressoren in Hochlastzeiten dienen zwei Kolbenkompressoren der Fa.
Boge vom Typ RM. 3700-313. Die erzeugte Druckluft (10 bar) wird in zwei Druckwindkesseln mit einem
Fassungsvermögen von jeweils 1000 Litern gepuffert. Eine Öl-/ Wassertrennung erfolgt vor der Trockenstufe. Dem Drucklufttrockner vom Typ BOGE DS 75 230/1/50 BEKO 32 ist eine Filterstufe, bestehend aus zwei Druckluftfiltern des Typs ECOCLEAN, zugeordnet. Nach der Drucklufttrocknung sind
nochmals 2 Filterbatterien, bestehend aus je 3 Filtern der Marke Domnick Hunter (umschaltbar bei Beladung), in der abgehenden zentralen Druckluftleitung eingebunden. Eine Reduzierung des Betriebsdruckes von 10 bar auf die geforderte Druckstufe erfolgt direkt an der Maschine bzw. bei dem Verbraucher.
Die Prozessanlagen der Bulkherstellungen 1 – 4 sind an eine zentrale Stickstoffversorgung angeschlossen. Die Bereitstellung des Stickstoffs erfolgt in Druckgasflaschen, welche an eine zentrale Station angeschlossen werden. An dieser Station wird der erforderliche Leitungsdruck eingestellt und der Stickstoff an die Prozessanlagen verteilt. An den Prozessanlagen erfolgt bei Abnahme die Umschaltung zwischen Druckluft oder Stickstoff.
4.2
Ausrüstung
4.2.1
Liste der wesentlichen Ausrüstung für die Produktion und das Kontrolllabor
Liste der wesentlichen Ausrüstung für die Produktion und die Qualitätskontrolle (Anlagen 8a und 8b).
4.2.2
Reinigung und Hygiene
Die Reinigung produktberührender Oberflächen von Maschinen und Ausrüstungsgegenständen ist in
entsprechenden Arbeitsanweisungen detailliert beschrieben. Die Inhalte der Arbeitsanweisungen und
die Entwicklung von Reinigungsverfahren sind in einer SOP festgelegt. Es werden bevorzugt Cleaningin-Place-Verfahren angewandt. Besteht hierzu keine Möglichkeit, erfolgt die Reinigung manuell mit visueller Doppelkontrolle des Reinigungserfolgs. Die Reinigungsverfahren sind validiert. Das Validierungsprocedere ist in einer SOP beschrieben.
Die Raumreinigung und die Personalhygiene sind im Hygieneplan beschrieben. Zur Beurteilung der
Reinigungs- und Hygienemaßnahmen werden regelmäßig mikrobiologische Umgebungskontrollen
durchgeführt.
4.2.3
GMP-kritische Computersysteme
Die komplette Materialwirtschaft und die Auftragsabwicklung werden in der Regel mit Hilfe eines ERPSystems (GUS-OS ERP) realisiert (siehe 1.9.1). Der Zugang ist durch Passwörter und Benutzerprofile
geregelt.
Computer und Mikroprozessoren sind sowohl in der Herstellung als auch in der Konfektionierung zur
Prozesssteuerung und -überwachung im Einsatz.
In der Verwiegung werden die gewogenen Komponenten von einem Protokolldrucker nach Mengen
erfasst.
In der Herstellung wird zur Prozessdatenerfassung ein Bildschirmschreiber genutzt. Die Messdaten
werden gespeichert und mit einer speziellen Software ausgewertet.
In der Konfektionierung werden Waagen eingesetzt mit Druckern und Statistikprogrammen, die eine
Füllmengenkontrolle gemäß Fertigpackungsverordnung und deren ordnungsgemäße Dokumentation
erlauben.
Im Labor der Qualitätskontrolle werden Computer als Einzelplatzlösungen, meist zur Steuerung von
Messgeräten und zur Auswertung von Analysenergebnissen eingesetzt. Die Archivierung der Rohdaten
ist in einer SOP festgelegt. Die Verwaltung von Referenzsubstanzen, Chemikalien, Reagenzien und
Maßlösungen wird über das ERP-System (OS-Labor) realisiert.
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5.
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Dokumentation
Der Inhalt der GMP-gerechten, pharmazeutischen Dokumentation und das Handling werden je nach
Bereich in verschiedenen SOPs, Arbeitsanweisungen und anderen Dokumenten beschrieben. In diesen
werden auch die Verantwortlichen genannt sowie die Protokollformate und die Archivierung festgelegt.
Die Dokumente werden in dem jeweils betroffenen Bereich erstellt und aktualisiert. Bei Aktualisierungen
werden diese durch die neue Version ersetzt, ungültig gestempelt und aufbewahrt. Die Kopien werden
vernichtet.
Die Dokumente bauen hierarchisch aufeinander auf und reichen vom allgemeinen, eher beschreibenden Dokument über allgemeine und spezifischere Vorgabedokumente bis hin zu Dokumenten mit Protokollfunktion (siehe Abbildung).
Das Dokumentationssystem existiert vorwiegend in Papierform und ist somit auch vorwiegend manuell.
SMF
Beschreibung und Vorgabedokument
SOPs, VMP
Vorgabedokumente für allgemeine
und übergreifende Prozesse
Prüfanweisungen
Herstellungs- und Bedienungsanweisungen, Wartungsanweisungen,
IPK-Anweisungen
Vorgabedokumente für spezifische
Prozesse
sonstige Arbeitsanweisungen, Spezifikationen,
Pläne, Listen
Formulare, Protokolle, Berichte
Dokumente zur Dokumentation von
Tätigkeiten sowie Ergebnissen
Die Archivierung der Dokumente erfolgt in den Räumen gemäß gültiger Herstellungserlaubnis. Es werden keine Dokumente außerhalb des Betriebs archiviert.
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6.
Produktion
6.1
Art der Produkte
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In der L-A-W Services GmbH, Leipziger Arzneimittelwerk erfolgen die Herstellung von flüssigen und
halbfesten sowie die Konfektionierung von flüssigen, halbfesten und festen Arzneimittel-Formen im
Lohnauftrag. Dabei handelt es sich vorwiegend um Humanarzneimittel.
Es handelt sich um nicht-sterile halbfeste und flüssige Zubereitungen zur inneren und äußeren Anwendung sowie um feste Darreichungsformen zur inneren Anwendung. Eine genaue Auflistung der Präparate kann den Anlagen 1 bzw. 4 (closed part) entnommen werden.
Die Darreichungsformen der hergestellten klinischen Prüfpräparate sind identisch (siehe auch Anlage 1
closed part). Klinische Prüfpräparate werden in den Räumen der Herstellung hergestellt. Bei der Herstellung werden die Mitarbeiter von besonders geschulten Mitarbeitern aus der Galenik unterstützt.
In der Betriebsstätte werden Produkte hergestellt, die folgende Stoffe, die den Rubriken toxisch und
gefährlich zugeordnet werden, enthalten:

Substanzen mit hormoneller Wirkung

Teratogene Stoffe

Ektoparasitika

andere potentiell gefährliche Stoffe.
Folgende Rubriken toxischer und gefährlicher Stoffe finden keine Verwendung bei der Herstellung:

beta-Lactam-Antibiotika

Cephalosporine

Sexualhormone

Prostaglandine / Zytokine

Zytostatika

Immunsuppressiva

Prione

Genotoxische Stoffe

Radioaktive Stoffe.
Aus Gründen des Personen- wie auch des Produktschutzes werden Wirkstoffe und andere Stoffe mit
Gefährdungspotential in einem separaten Sicherheitswägeplatz verwogen und in einem Hilfsstoff suspendiert / gelöst. Ebenso erfolgt die Verblisterung von festen Formen mit geringer therapeutischer Breite
und Gefährdungspotential auf separat eingehausten Blisterlinien mit besonderen Sicherheitsvorkehrungen (Lüftungssystem, Druckzonenkonzept, Schleusenkonzept, Absaugungen). In den Einhausungen
kann die Verblisterung von Feststoffen in Form ungeschützter Formulierungen mit APIs ausreichender
therapeutischer Breite sowie in Form geschützter Formulierungen mit APIs geringer therapeutischer
Breite erfolgen. Eine der Einhausungen lässt aufgrund ihrer Konzeption zusätzlich die Verblisterung von
Feststoffen, die als ungeschützte Formulierungen mit APIs mit geringer therapeutischer Breite (niedrigste therapeutische Dosierung ≤ 10 mg) vorliegen, zu.
Verschiedenste Arbeitsmittel und Anlagenteile werden zur Verhinderung von Kreuzkontaminationen nur
produkt- oder produktgruppenspezifisch eingesetzt, wie z. B. Verwiegegerätschaften, Schläuche etc.
Werden die verwendeten Herstellungsanlagen / -räume nicht dediziert verwendet, wird dies risikobasiert
zugelassen. Zur Verhinderung von Kreuzkontamination bzw. Untermischung oder falscher Etikettierung
werden unter anderem nachfolgende Maßnahmen getroffen:
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Kennzeichnung, Reinigungsvalidierung, Line Clearance, entsprechende Bekleidungs-, Hygiene- und
Verhaltensvorschriften für Personal, einschränkende und kontrollierende Zugangsregelungen sowie geeignete Reinheitsklassen, Hygienekonzepte und Luft- und Druckzonenkonzepte in den Herstellungsbereichen Bulkherstellung, Verpackung und Konfektionierung
Prozessanalytische Technologien finden keine Anwendung.
6.2
Prozessvalidierung
Die Durchführung von Prozessvalidierungen ist im Validation Master Plan festgelegt.
Erstmalig herzustellende Arzneimittel werden prospektiv oder begleitend an Hand von drei Validierungschargen validiert. Im Validierungsplan werden alle Maßnahmen, wie zusätzliche In-Prozess-Kontrollen o. ä., die sich auf Grund der Risikoanalyse als erforderlich herausgestellt haben, mit ihren Spezifikationen festgelegt.
Die Dokumentation der Prozessvalidierung besteht aus dem Validierungsplan und dem Validierungsbericht. Falls noch Mängel behoben werden müssen, wird dies in einem Mängelbericht festgehalten.
Sowohl Plan als auch Bericht werden vom Validierungsdurchführenden erstellt, in den Fach-abteilungen
geprüft, und vom Leiter der Herstellung freigegeben. Mit der Freigabe des Berichtes erfolgt gleichzeitig
die Freigabe des validierten Verfahrens.
Bei der Prozessvalidierung wird wie folgt vorgegangen:
 Beschreibung des Validierungszieles
 Festlegung der Verantwortlichkeiten und des Zeitplanes
 Beschreibung des Herstellungsverfahrens unter Bezugnahme auf genehmigte Anweisungen;
Begründung des Vorgehens bei Matrixing
 Beschreibung der Qualitätsmerkmale des Endproduktes
 Durchführung der Risikoanalyse unter Betrachtung der Einflussgrößen auf den Prozess und auf
die Qualität des Produktes (Rohstoffe, Prozessausrüstung und deren Kalibrierungs- und Qualifizierungsstatus)
 Festlegung der Akzeptanzkriterien für den Prozessablauf, die Einstellparameter der Ausrüstung
und für Prüfungen
 Festlegung des Validierungsumfanges (bei prospektiver oder begleitender Validierung im Allgemeinen drei Chargen)
 Erstellung des Musterzugplanes und des Prüfplanes mit den Prüfmethoden
 Festlegung der Dokumentation und der Versuchsauswertung
 Erhebung der Daten
 Erstellung des Berichtes mit Auswertung der Daten, ggf. Bewertung von Abweichungen und
Mängeln und Festlegung von Folgemaßnahmen.
Eine Umarbeitung ist im Ausnahmefall zulässig, wenn die Qualität des Endproduktes nicht beeinträchtigt
wird und die Spezifikationen eingehalten werden.
Entscheidungen über eventuell mögliche Umarbeitungen (Reworking, Reprocessing) einer Charge, für
welche die Voraussetzungen für eine Chargenfreigabe nicht vorliegen, werden in gemeinsamer Absprache zwischen Leiter Herstellung, Leiter Qualitätskontrolle, Sachkundiger Person und dem Auftraggeber
getroffen. Bis zu diesem oder einem anderslautenden Entscheid verbleibt die Charge im Status „Quarantäne“.
Ein Reworking / Reprocessing der hergestellten Produkte ist der L-A-W Services GmbH nur nach schriftlicher Zustimmung durch den Auftraggeber erlaubt und wird nach vom Auftragnehmer und Auftraggeber
freigegebenen Anweisungen durchgeführt.
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Im Falle eines notwendigen Reworking / Reprocessing stimmen beide Parteien evtl. zusätzlich notwendige Maßnahmen miteinander ab, wie z.B.

Umfang der analytischen Prüfungen (zusätzliche IPK- oder Freigabeprüfungen)

Vorgaben und Umfang der Dokumentation (SOPs, Spezifikationen, Chargendokumentation,
etc.)

Qualifizierungs- & Validierungsmaßnahmen

Schulung der Mitarbeiter

Stabilitätsprüfungen.
Der Prozess der Umarbeitung wird in einem Herstellungsprotokoll detailliert beschrieben und der Chargendokumentation beigefügt.
6.3
Materialmanagement und Lagerhaltung
Vorkehrungen für den Umgang mit Ausgangsstoffen, Verpackungsmaterial, Bulkware und Fertigware, einschließlich Probenahme, Quarantäne, Freigabe, Sperrung und Lagerhaltung
Herstellercharge
Jede Charge eines angelieferten Materials erhält eine interne Chargennummer, die fortlaufend vergeben wird. Die interne Chargennummer dient zur Absicherung der Rückverfolgbarkeit aller Materialien,
d. h. jede weitere Prüfung oder Verwendung dieser Materialien wird mit diesen internen Chargennummern gesteuert.
Die Chargennummer des Herstellers / Lieferanten wird im EDV-System (ERP-System) auf dem Palettenbegleitschein sowie auf dem Prüfprotokoll vermerkt, so dass eine Rückverfolgung beim Hersteller
möglich ist.
Probenahmepläne
Alle Probenahmepläne werden in der Verantwortung der Qualitätskontrolle erstellt und genehmigt.
Die Probenahme von gelieferten Ausgangsmaterialien (Ausgangsstoffe, Verpackungsmaterialien, Bulkwaren) erfolgt unter Verantwortung des Leiters der Qualitätskontrolle durch geschultes Personal der
Herstellung / Lager und der Qualitätskontrolle nach Probenahmeplänen, die für alle prüfpflichtigen Materialien existieren.
Die Probenahme von Bulkprodukten zur Prüfung erfolgt durch Mitarbeiter der Bulkherstellung nach entsprechenden Probenahmeplänen. Die Mitarbeiter wurden für diese Tätigkeit geschult.
Während der Konfektionierung werden durch die Schichtverantwortlichen Muster für die mikrobiologische Prüfung, die Prüfung der Verpackungsausführung und Rückstellmuster gezogen. Auch dafür existieren Probenahmepläne.
Die Probenahme für das mikrobiologische und das partikuläre Monitoring sowie für das Monitoring von
Gereinigtem Wasser erfolgt durch geschulte Mitarbeiter der Qualitätskontrolle (Mitarbeiter Mikrobiologisches Labor) bzw. geschulte Mitarbeiter der Herstellung. Die Probenahme ist in den jeweiligen zugrundeliegenden Anweisungen spezifiziert / beschrieben. Für das Druckluftmonitoring erfolgt die Probenahme entsprechend Anweisung durch Mitarbeiter der Herstellung und Technik.
Statusverfolgung
Die Statuskennzeichnung der Materialien erfolgt sowohl im ERP-System, wodurch auch Zugriffsmöglichkeiten gesteuert werden, als auch mittels körperlicher Kennzeichnung durch farbige Palettenbegleitscheine oder Etiketten.
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Materialausgabe für Herstellung und Verpackung
Zur Herstellung und Verpackung dürfen in der Regel nur Ausgangsstoffe (Wirkstoffe, Hilfsstoffe), Bulkwaren, Zwischenprodukte, Halbfertigwaren und Verpackungsmaterialien eingesetzt werden, die von der
Qualitätskontrolle freigegeben wurden.
Die Ausgangsstoffe für einen Produktionsauftrag werden nach Materialnummer und interner Chargennummer über einen Sammelabruf aus dem Rohstofflager bereitgestellt, geprüft und nach der Verwiegung auftragsbezogen auf Paletten zusammengestellt.
Die Verpackungsmaterialien werden auftragsbezogen über einen Sammelabruf aus dem Lager in den
Bereitstellungsraum der Konfektionierung auf Paletten umgelagert.
Die Bulkwaren werden auftragsbezogen nach Materialnummer und interner Chargennummer über einen Sammelabruf aus dem entsprechenden Lager bereitgestellt und in die Konfektionierung umgelagert.
Auf einer Palette dürfen niemals Materialien für mehrere Aufträge stehen.
Kontrolle der Verwiegung
Die Ausgangsstoffe werden in der zentralen Verwiegung der Produktion ausgewogen. Es werden jeweils zwei Wägeetiketten ausgedruckt. Ein Wägeetikett verbleibt am ausgewogenen Rohstoff und das
zweite befindet sich am Produktionsauftrag. Die Richtigkeit nach Art und Menge wird von zwei Mitarbeitern geprüft und mit Handzeichen auf dem Produktionsauftrag bestätigt.
Die Einwaage von Wirkstoffen wird vom Abteilungsleiter geprüft. Das Wirkstoffgebinde wird in der Regel
verplombt.
Kontrollmethoden
Vor jeder Umlagerung oder Verbrauch eines Materials werden die Identität und der Status mittels Prüfung der Bezeichnung, der Materialnummer, der internen Chargennummer und der Freigabestatus geprüft. Diese Prüfungen erfolgen nach dem Vier-Augen-Prinzip.
Kennzeichnung und Freigabe der zur Herstellung benötigten Materialien
Alle Paletten mit Ausgangsstoffen (Wirkstoffe, Hilfsstoffe), Bulkwaren, Halbfertigwaren und Verpackungsmaterialien erhalten einen Palettenbegleitschein (PBS) mit mindestens folgenden Informationen:
Status, Materialnummer, Bezeichnung, Menge, interne Chargennummer.
Alle eingehenden oder hergestellten Waren befinden sich automatisch im Quarantänestatus.
Nach Prüfung und Freigabe der Waren durch die Qualitätskontrolle erfolgen die körperliche Kennzeichnung sowie der Statuswechsel im ERP-System.
Die befugten Personen für die Freigabe der verschiedenen Materialien sind in SOPs festgelegt.
Kontrolle der Bulkwarenherstellung
Prüfung und Aufzeichnung der wichtigsten Parameter
Für jedes Produkt existieren ausführliche Herstellungsanweisungen, die gleichzeitig als Herstellungsprotokoll dienen.
Bestandteile der Herstellungsanweisung sind Angaben zur Zusammensetzung des Produktes und eine
detaillierte Beschreibung des Herstellungsganges einschließlich Prozessdaten und In-Prozess-Kontrollen.
Die Parameter eines Herstellungsprozesses werden genau geprüft und die tatsächlichen Prozessdaten
handschriftlich in das Herstellungsprotokoll übertragen. Produkttemperatur, Innendruck sowie Drehzahlen des Rührwerkes und des Homogenisators werden während der Herstellung über einen Bildschirmschreiber LOGOSCREEN erfasst, anschließend auf Diskette gespeichert, über PC ausgewertet und als
Diagramme ausgedruckt.
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Herstellungsanweisung/-protokoll, Wägeausdrucke für die Rohstoffe und die Bulkware sowie die Ausbeuteberechnung sind Bestandteile der Herstellungsdokumentation. Die Prozessdatenprotokolle werden beim Gruppenleiter Produktion archiviert.
IPK und deren Aufzeichnung
Die durchzuführenden In-Prozess-Kontrollen sind ebenfalls Bestandteil der Herstellungsanweisung. Die
Daten werden handschriftlich auf das Herstellungsprotokoll übertragen und abgezeichnet.
Die Bulkware wird verwogen und die Ausbeute berechnet.
Übereinstimmung mit der Zulassung
Die Prüfung und Sicherstellung der Zulassungskonformität bei Arzneimitteln bzw. der Übereinstimmung
mit Produktdossiers und anderen Registrierungsunterlagen für andere Produktklassen der Herstellanweisungen obliegt dem jeweiligen Auftraggeber.
Kontrolle der Verpackung
Für die Konfektionierung existieren Verpackungsanweisungen und -protokolle.
Freigabe der Bulkware, Halbfertigware und Verpackungsmaterialien
Zur Verpackung dürfen in der Regel nur Bulkwaren, Zwischenprodukte, Halbfertigwaren und Verpackungsmaterialien eingesetzt werden, die von der Qualitätskontrolle freigegeben wurden. Die Zuständigkeit für die Freigabe verschiedener Materialien ist in SOPs festgelegt.
Der Status der Materialien wird sowohl im ERP-System als auch körperlich am Material geändert.
Line-Clearance, Bestätigung der Identität von Verpackungsmaterialien und Bulk sowie Linienfreigabe
Vor Konfektionierungsbeginn wird überprüft, dass die Verpackungslinie und das Umfeld vollständig aufgeräumt und frei von Fremdmaterial sind. Alle Materialien und die Linie werden durch Mitarbeiter der
Konfektionierung kontrolliert und diese Vorgänge im Verpackungsprotokoll dokumentiert.
Die Verpackungslinie wird mit einem Schild versehen, das den Produktnamen, die Chargenbezeichnung
und das Verfalldatum des zu verpackenden Produktes enthält. Nach Überprüfung und Einrichtung der
Waagen und der Überwachungseinrichtungen (Codeleser, Lumat) und der Kontrolle der Kennzeichnung
der Packmittelmuster wird die Linie zur Konfektionierung freigegeben.
Bei Anlieferung der Materialien an die Linie wird vom Schichtverantwortlichen die Identität der Bulkware
und der Packmittel anhand der Materialnummern, der internen Chargennummern und für bedruckte
Packmittel zusätzlich anhand der Versionsnummern geprüft und die Richtigkeit im Verpackungsprotokoll dokumentiert.
IPK und deren Aufzeichnung
Als In-Prozess-Kontrollen während der Verpackung werden kontinuierlich Füllmengenkontrollen gemäß
Fertigpackungsverordnung, mindestens stündlich Kontrollen der Kennzeichnungen sowie Prüfungen
auf Vollständigkeit der Packung durchgeführt. Die angeführten In-Prozess-Kontrollen sind Bestandteil
der Konfektionierungsdokumentation.
Die Verpackungslinien verfügen über moderne Codeleseeinrichtungen für Tuben, Etiketten, Packungsbeilagen und Faltschachteln. Die richtige Funktion der Codelesegeräte wird vor Auftragsbeginn kontrolliert, dokumentiert und während der Auftragsabwicklung mehrfach getestet. Ein Lumineszenzleser prüft
auf Anwesenheit der Packungsbeilage in den Faltschachteln. Die Funktion dieses Gerätes wird während
der Auftragsabwicklung ebenfalls mehrfach getestet.
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Übereinstimmung mit der Zulassung
Die Prüfung und Sicherstellung der Zulassungskonformität bei Arzneimitteln bzw. der Übereinstimmung
mit Produktdossiers und anderen Registrierungsunterlagen für andere Produktklassen der Verpackungsanweisungen obliegt dem jeweiligen Auftraggeber.
Umgang mit zurückgewiesenen Materialien und Produkten
Der Umgang mit gesperrten Materialien ist in einer SOP festgelegt.
Zurückgewiesene Materialien und Produkte werden mit einem roten Etikett „GESPERRT“ bzw. einem
roten Palettenbegleitschein versehen und in räumlich getrennten Sperrlagern bis zur Vernichtung oder
Rücksendung aufbewahrt.
Im ERP-System werden abgelehnte Materialien mit dem Status „04“ (gesperrt) versehen.
Materialien, die zur Entsorgung gelangen, werden dem Bereitstellungsraum zur Entsorgung zugeführt.
Von dort werden diese Materialien einem Entsorgungsunternehmen übergeben. Dieser Vorgang wird
durch Übernahme- oder Begleitscheine und den Entsorgungs- bzw. Sammelentsorgungsnachweis ordnungsgemäß dokumentiert.
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Qualitätskontrolle (QK)
Die Verfahren zur Qualitätskontrolle sind in Form von SOPs, Arbeitsanweisungen, Prüfanweisungen
(bestehend aus Komponenten wie Spezifikationen, Untersuchungsmethoden, Probenahmeplänen,
Prüfplänen) reguliert. Dokumente mit anweisendem Charakter unterliegen Genehmigungsumlauf und
Verteilung. Spezifikationen werden in der Regel basierend auf den Zulassungsunterlagen oder anderweitigen Vorgaben des Auftraggebers erstellt und durch den Leiter QK und die Sachkundige Person /
Leiter QS genehmigt sowie für Bulk- Halbfertig- und Fertigware auch durch den Auftraggeber. Die Verantwortlichkeiten und Befugnisse zu Freigabe bzw. Sperrung der einzelnen Zwischenstufen und Fertigwaren sind in SOPs festgelegt.
Es werden alle relevanten Ausgangsstoffe, Packmaterialien, Zwischenprodukte, Bulkwaren und Fertigerzeugnisse analytisch untersucht. Die Befunde von Freigabeprüfungen fließen z. B. in Form von Analysenberichten oder Analysenzertifikaten in die jeweilige Chargendokumentation ein.
Insbesondere werden
physikochemische und organoleptische Parameter
chemische Parameter (Identität, Reinheit, Gehalt wirksamer Bestandteile) sowie
mikrobiologische Reinheit (an jeder (Teil-)Abfüllung von Produktionschargen und mikrobiologisch empfindlicher Bulkware)
auf Grundlage genehmigter Spezifikationen und der Anforderungen des Europäischen Arzneibuches
getestet.
Die Analysen erfolgen unter Nutzung qualifizierter Ausrüstung, für die die Bedienung, Reinigung, Wartung, Funktionsüberprüfung und Kalibrierung in gerätespezifischen SOPs bzw. Arbeitsanweisungen
festgelegt sind.
Es kommen u. a. folgende Analysenverfahren zum Einsatz: HPLC, GC, DC, Titration, IR- und UVSpektroskopie, Prüfung von Zerfallszeit und Wirkstofffreisetzung, Dichtemessung, Viskositätsbestimmung, pH-Wert-Messung.
Zudem erfolgt die regelmäßige Überwachung der Qualität des Gereinigten Wassers sowie der mikrobiologischen und partikulären Umgebungsbedingungen im Bereich Herstellung (Oberflächentests, Luftbestimmungen).
Neben der Routineanalytik werden Stabilitätsstudien (primary gemäß ICH-Guidelines und on-going gemäß EU-GMP-Leitfaden) für externe Auftraggeber durchgeführt. Zur Lagerung von Prüfmustern stehen
folgende Klimabedingungen zur Verfügung:
25 °C / 60 % relative Luftfeuchte
30 °C / 65 % relative Luftfeuchte
30 °C / 75 % relative Luftfeuchte
40 °C / 75 % relative Luftfeuchte
Das Dokumentationssystem ist per SOP reguliert. Rohdaten werden in Papierform und, falls zutreffend,
elektronisch archiviert.
Die Verfahren zum Umgang mit Reagenzien, Maßlösungen und Referenzsubstanzen sind in SOPs festgelegt.
Resultate außerhalb der Spezifikation (OOS) werden gemäß einem per SOP festgelegten Vorgehen
untersucht und bewertet.
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8.
Vertrieb, Reklamationen, Produktmängel und Rückrufe
8.1
Vertrieb (für den Teil im Verantwortungsbereich des Herstellers)
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Die von der L-A-W Services GmbH, Leipziger Arzneimittelwerk im Lohnauftrag produzierte Fertigware
wird direkt an den jeweiligen Auftraggeber oder an einen von ihm vorgegebenen Empfänger ausgeliefert. Der Versand erfolgt auf der Basis der abgeschlossenen Verantwortungsabgrenzungsverträge innerhalb Deutschlands, in Einzelfällen innerhalb der EU an Unternehmen mit eigener Herstellungserlaubnis. Die entsprechend VAV für den Transport verantwortliche Partei muss geeignete Umgebungsbedingungen während des Transportes und die Einhaltung der GDP-Anforderungen sicherstellen. Die
L-A-W Services GmbH liefert in der Regel ex works (Incoterms 2010) und übernimmt keine Verantwortung für den Transport der auszuliefernden Fertigprodukte / Vertragsprodukte. Abweichende Regelungen sind in Vereinbarung mit dem Auftraggeber möglich.
Im Regelfall liegt die Transportverantwortung beim jeweiligen Auftraggeber, der Transport erfolgt entsprechend seinen Anforderungen.
Wenn in Einzelfällen die Transportverantwortung bei der L-A-W Services GmbH, Leipziger Arzneimittelwerk, liegt, erfolgt eine Transportvalidierung mit regelmäßiger Überwachung der Transporte unter
Einhaltung der GDP-Anforderungen.
Es erfolgt eine sorgfältige Auswahl der Transportunternehmen entsprechend den Anforderungen.
Die Anforderungen an den Transport werden aus den Lagerungshinweisen abgeleitet.
Die Nachverfolgbarkeit der Arzneimittellieferungen bzw. Vertragsprodukte ist über das ERP-System sichergestellt. Alle Lieferungen werden mit der Chargen-Bezeichnung der versandten Ware dokumentiert.
Dass Produkte in eine illegale Lieferkette gelangen, wird durch die Lieferpraxis verhindert:
Die im Lohnauftrag gefertigte Ware wird ausschließlich direkt an den Auftraggeber oder an einen von
ihm vorgegebenen Empfänger ausgeliefert.
8.2
Reklamationen, Produktmängel und Rückrufe
Der Umgang mit Beanstandungen und Reklamationen ist in einer SOP geregelt.
Die Bearbeitung von kaufmännischen Reklamationen und Beanstandungen erfolgt in Verantwortung
des Vertriebes.
Beanstandungen zur pharmazeutischen Qualität fallen in den Verantwortungsbereich des Herstellers
bzw. der freigebenden Sachkundigen Person. Die Bearbeitung erfolgt unter Einbeziehung aller betroffenen Bereiche. Die resultierenden Entscheidungen und eingeleiteten Maßnahmen werden dokumentiert.
Nach abgeschlossener Untersuchung wird eine Stellungnahme an den Auftraggeber gesandt, der das
Produkt beanstandet hat.
Die Dokumentation der Beanstandungen wird regelmäßig auf Hinweise bezüglich spezieller oder wiederkehrender Probleme, die besondere Aufmerksamkeit und weitere Maßnahmen erfordern, überprüft,
um gegebenenfalls erforderliche Folgemaßnahmen abzuleiten.
Die Aufzeichnungen zu qualitätsrelevanten Beanstandungen werden in der Qualitätssicherung mindestens 10 Jahre aufbewahrt.
Die Bearbeitung medizinisch relevanter Beanstandungen sowie von Meldungen unbekannter, unerwünschter oder schwerwiegender Nebenwirkungen fällt in den Verantwortungsbereich des Auftraggebers und erfolgt in jedem Fall in Verantwortung des jeweiligen Auftraggebers (Pharmakovigilanz).
Im Fall von Produktrückrufen wird die freigebende Sachkundige Person vom verantwortlichen Auftraggeber informiert, der Rückruf von Fertigarzneimitteln wird durch die Sachkundige Person im Chargenregister vermerkt.
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9.
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Selbstinspektion
Zur Kontrolle der Funktionsfähigkeit des Qualitätssicherungssystems sowie zur Prüfung der ordnungsgemäßen Herstellung, Kontrolle, Lagerung und des Versandes der pharmazeutischen Produkte werden
in allen Bereichen der L-A-W Services GmbH, Leipziger Arzneimittelwerk, Selbstinspektionen durchgeführt.
Die Durchführung der Selbstinspektionen ist in einer SOP festgelegt. Das Selbstinspektionsprogramm
kann unterjährig entsprechend aktueller Erfordernisse angepasst werden.
Zu Beginn jeden Jahres wird ein Selbstinspektionsplan erstellt, der vom Leiter QS / Sachkundige Person
und dem Geschäftsleiter genehmigt wird.
Die Häufigkeit der Selbstinspektionen in den Bereichen wird risikobasiert festgelegt. In den GMP-Bereichen Herstellung, Qualitätskontrolle und Qualitätssicherung findet eine Selbstinspektion mindestens
jährlich statt.
Bei der Planung der Termine und Inhalte der Selbstinspektionen werden unter anderem auch die Ergebnisse vorangegangener externer und interner Audits, Abweichungen, Ergebnisse von Datenanalysen, PQRs und Reklamationen berücksichtigt.
Die Vor- und Nachbereitung der Selbstinspektion erfolgt in Abstimmung mit der Sachkundigen Person.
In der Regel werden Selbstinspektionen von einem Inspektionsteam durchgeführt, das aus mindestens
einem innerbetrieblich zugelassenen Inspektor und einer weiteren Person besteht. Beide dürfen für den
inspizierten Bereich (das inspizierte Thema) keine Verantwortung tragen. Es ist möglich, auch Außenstehende in das Inspektionsteam einzubeziehen.
Als Nachweis der Selbstinspektion wird ein Deckblatt zum Auditbericht angefertigt, auf dem das Datum
der Durchführung, die auditierte Abteilung sowie die Teilnehmer dokumentiert sind.
Als Ergebnis der Selbstinspektion wird ein interner Auditbericht erstellt, der von den Auditoren gemeinsam mit den Verantwortlichen für die auditierte Abteilung ausgewertet wird.
Der Auditbericht enthält einen Maßnahmenplan, in dem die zur Abstellung der festgestellten Mängel
erforderlichen Maßnahmen mit Verantwortlichkeiten und Terminen aufgeführt sind. Die Maßnahmen
erhalten eine CAPA-Nummer und werden in die CAPA-Liste aufgenommen.
Die Abarbeitung der festgelegten Maßnahmen wird von QS GMP im Rahmen des CAPA-Systems überwacht.