Morbus Crohn

13.06.2013
Wenn der Darm entzündet ist…
Prof. Dr. med. Bernhard Sauter
GastroZentrum Hirslanden
Zürich
Adjunct Assistant Professor
GastroZentrum
Gastroenterology and Liver Diseases
The Mount Sinai Medical Center
New York
Anatomie des Magen Darm Traktes
1
13.06.2013
Inflammatory Bowel Disease (IBD)
Morbus Crohn
Colitis ulcerosa
Oppenheimer
Crohn
Ginzburg
Mount Sinai Hospital New York (1932)
2
13.06.2013
Zunahme von immunvermittelten
Erkrankungen
Zunahme der Inzidenz %
400
Morbus
Crohn
Multiple
Sklerose
300
200
Diabetes
Typ 1
Asthma
100
1950
1960
1970
1980
1990
2000
Bach JF et al, N Engl J Med, Vol. 347, No. 12 2002, 347 (2): 911-920
Altersabhängiges Auftreten:
Daten aus der Schweiz
Colitis ulcerosa
Morbus Crohn
200
200
Männer
Frauen
150
100
50
Total
Prävalenz (/100’000)
Prävalenz (/100’000)
Männer
Frauen
Total
150
100
50
Juillerat P et al., Journal of Crohn’s and colitis June 2008
3
13.06.2013
Ursachen der entzündlichen
Darmerkrankungen
Genetische
Prädisposition
IBD
Defekt der Abwehr
im Darm
(Immunoregulation)
Umwelteinflüsse
(Darmbakterien,
Infektionen)
Gesunde Person
TNFα
α
IL-1β
β
IL-8 IL-12 IFNγγ
IL-4/13
β
IL-1Ra TGFβ
IL-10
Zytokine
entzündlich
anti-entzündlich
Feldmann M et al. Cell. 1996;85:307-310
4
13.06.2013
Chronische Entzündung
β
IL-1RaTGFβ
TNFα
α
IL-1β
β IL-8
IFNγγ
IL-12
entzündlich
IL-10
IL-4/13
anti-entzündlich
Wann daran denken ?
•
•
•
•
•
Diarrhö > 4 Wochen
>3 Stuhlgänge / Tag
Flüssiger / breiiger Stuhlgang
Bauchschmerzen
Blutbeimengungen im Stuhl
Morbus
Crohn
Colitis
ulcerosa
5
13.06.2013
Morbus Crohn – Colitis ulcerosa
.
Zwei Krankheitsbilder- zwei Gesichter
Klinische Präsentation / Symptome
Morbus Crohn
Colitis ulcerosa
•
•
•
•
•
•
• Blutige Diarrhöe (610/Tag)
• Starke Bauchkrämpfe
• Fieber
• Übelkeit
• Erbrechen
• Gewichtsverlust
• Anämie
Bauchschmerzen
Durchfall
Gewichtsverlust
Fieber
Übelkeit
Malabsorption
6
13.06.2013
Befallmuster und Charakteristika
• Morbus Crohn
– Befall des gesamten
Gastrointestinaltraktes
möglich („patchwork“artig)
– Entzündliche
Veränderung der
gesamten Wanddicke
des Darmes
(transmural)
• Colitis ulcerosa
– Befall ausschliesslich
des Dickdarmes, vom
Rectum nach proximal
– Entzündung nur der
Mukosa,
Oberflächliche
Entzündung
Befallmuster
7
13.06.2013
IBD Diagnostik
• Klinische Beurteilung
• Entzündungsmarker:
- CRP, Blutbild
- Calprotectin
(Stuhl)
(Unterscheidung IBD - Reizdarm)
• Endoskopie
• Bildgebende Verfahren:
- Ultraschall, CT, MRI
Endoskopischer Normalbefund
8
13.06.2013
Pathologische Veränderungen
Colitis ulcerosa
Entzündung (Mayo Subscore 2)1
Pseudopolypen2
1: with permission of Prof. P. Michetti, Lausanne
2: Reprinted by permission of Blackwell Science, Inc. Lashner BA, Brzezinski A. In: Di Marino AJ,
Benjamin SB (eds).Gastrointestinal Disease: An Endoscopic Approach. 1997:582-592.
Pathologische Veränderungen
Morbus Crohn
Veränderung der
Darmmukosa
Typische
Pflasterstein-Struktur
1. Courtesy of P. Rutgeerts and Prof. Dr. G. van Assche, Brussels 27SEP02
2. Chronisch entzündliche Darmerkrankungen, J.C. Hoffmann, Georg Thieme Verlag 2004
9
13.06.2013
Morbus Crohn
Extraintestinale Manifestationen
Uveitis, Iritis, Episcleritis
(2-13%)
Orale Ulceration (20-30%)
Ankylosierende Spondylitis
(1-6%)
Sacroiliitis (18-52%)
Periphere Arthritis (10-20%)
Erythema nodosum
(6-15%)
Pyoderma
Gangraenosum (0.5-2%)
Satsangi J et al. Inflammatory Bowel Diseases. Churchill Livingstone; 2003:669-684.
10
13.06.2013
Extraintestinale Manifestationen
Sakroiliitis
Erythema
nodosum
Episkleritis
Pyoderma
gangraenosum
With permission of Dr. Remus Frei, KS St. Gallen
Komplikationen Colitis ulcerosa
• Toxisches
Megakolon1
– Fieber, Tachykardie
– Schmerzen
– Dilatation des Kolons
• Kolonkarzinom
Jahre*
Eaden2
Rutter3
10
2%
-
20
8%
3%
30
18%
8%
40
-
11%
* Dauer der Erkrankung
11
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Komplikationen Morbus Crohn
Perforation
Krebs
Fistel
Stenose / Striktur
Abszess
Morbus
Crohn
Goelder et al. 2006
12
13.06.2013
Wall thickening and active disease
Die Symptome sind nur die Spitze des Eisberg
13
13.06.2013
Klinischer Verlauf bei M. Crohn:
Populations-basierte Studie über 5 Jahre
44%
3%
24%
29%
M. Henriksen et al., Scand J Gastroenterol 2007; 42: 602 - 610
Stricture
Diagnostic Delay
Surgery
Fistula / abscess
Stricture
Disease
onset
Pre-clinical
Diagnosis
Inflammatory activity
(CDAI, CDEIS, CRP)
Digestive damage
Inflammation is ongoing and resulting tissue
damage is cumulative
Early
disease
Clinical
CDAI: Crohn’s disease activity index; CDEIS: Crohn’s disease endoscopic index of severity; CRP: C-reactive protein
Pariente B, et al. Inflamm Bowel Dis 2011;17(6):1415-1422
28
14
13.06.2013
The natural history of Crohn’s disease
•
Crohn’s disease (CD) usually evolves with flares followed by periods of
clinical remission.
Anatomic lesions of the bowel resulting in structural bowel damage are
generated during, but also in-between flares.
Disease Activity
•
Symptoms
CRP
Endoscopic
Anatomy
Flare
Flare
« Remission »
Time
From Marc Lémann
Disease behaviour – Over time
Cumulative
probability disease
behavior (%)
(Trials conducted at different times in different populations)
100
100
90
90
80
80
Penetrating
70
70
60
60
50
50
40
40
Stricturing
30
30
Inflammatory
20
20
10
10
0
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
Years
2002
552
229
95
37
Patients at risk
1. Cosnes et al. Inflamm Bowel Dis 2002;8:244
15
13.06.2013
Therapie
Wie beginnen?
Wann beginnen?
Induction of
remission
IBD
Maintenance
of remission
off steroids
Maintenance of
remission
16
13.06.2013
Therapeutic Pyramid
Maintenance of Remission
(No Steroids!)
Induction of Remisson
Experimental Therapies
Experimental Therapies
Infliximab/Adalimumab/
Certolizumab
(Tacrolimus)
Cyclosporine
Infliximab/Adalimumab/
Certolizumab
?
Steroids
6-MP/AZA/MTX
Antibiotics/
Probiotics/
TSO?
6-MP/AZA/MTX
Antibiotics
5-ASA
5-ASA
TNFα
α Blocker
Chimeric
monoclonal
antibody
Humanized
monoclonal
antibody
Human
recombinant
Humanized
Fab’ fragment
Human recombinant
receptor/Fc fusion protein
antibody
VL
VH
Receptor
CDR
CH1
Constant 2
Fc
Constant 3
75 % Human
95 % Human
100 %Human
PEG
PEG
100 % Human
Mouse CDR = Complementarity-determining region
Human PEG = Polyethylene glycol
Hanauer, Rev Gastroenterol Disord 2004; 4 (supp 3): S18-24
17
?
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Morbus Crohn:
Behandlung mit Infliximab
Vor Behandlung
Nach 2 Infusionen
Courtesy of P. Rutgeerts, 2002
S. Danese
Gut 2012; 61:932
18
13.06.2013
S. Danese Gut 2012; 61:932
Diese Trauben sind noch nicht reif….
• Gentherapie
• Modulation of the innate immune system
• Epithelial barrier restoration
• Modulation of the microbiome
19
13.06.2013
Andere Früchte…..
Heidelbeeren und
Anthocyane
Prof. G. Rogler, USZ
Trichuris suis Eier
bei Colitis ulcerosa
.…und Essbares
Besserung
Remission
50%
45%
40%
35%
30%
25%
20%
15%
10%
5%
0%
10%
8%
6%
4%
2%
Placebo
Würmer
0%
Placebo Würmer
54 Patienten, 2500 Wurmeier
oder Placebo alle 2 Wochen
Summers, Weinstock et al,
Gastroenterology 2005;
128: 825-832
Therapie über 12 Wochen
20
13.06.2013
Ziel der Therapie
Progression of digestive disease damage
(Lémann score) and inflammation
Progression of digestive damage and
inflammatory activity in a theoretical
patient with CD
Digestive Damage
Fistula/abscess
Stricture
Disease
onset
Diagnosis
Pre-clinical
Inflammatory Activity
(CDAI, CDEIS, PCR)
Stricture
Surgery
TREATMENT
Early
disease
Clinical
CDAI : Crohn's disease activity index, indice d'activité de la maladie de Crohn ; CDEIS : Crohn’s disease endoscopic index of severity, indice de gravité
endoscopique de la maladie de Crohn ; PCR : protéine C réactive
Pariente B et al. Inflamm Bowel Dis 2011 Jun;17(6):1415-22
21
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New goal of therapy for Crohn’s disease?
sustained “deep remission”
Goal
Clinical parameters
Response
Outcomes
Improved symptoms
Remission
No symptoms
“Deep remission”
No symptoms
Mucosal healing
No lab abnormalities
Improved QoL
Decreased
hospitalisation
Avoidance of surgery
Panaccione R. Abbott Symposium at ECCO, Prague, Czech Republic; February 2010
43
Behandlungsziele
• Schubtherapie, Verhinderung eines
neuen Schubes
• Schnelle und anhaltende Remission
• Reduktion des Steroidbedarfs
• Verminderung von Komplikationen
und chirurgischen Eingriffen
• Verbesserung der Lebensqualität
• Mukosa- Abheilung
Rutgeerts P. et al., Gut. 2007 Apr;56(4):453-5. Review
Rutgeerts P. et al, N Engl J Med. 2005 Dec 8;353(23):2462-76
Feagan BG et al, Am J Gastroenterol. 2007 Apr;102(4):794-802
22
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Herzlichen Dank!
Prof. Dr. med. B. Sauter
23