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Boceprevir for Previously Treated Chronic
HCV Genotype 1 Infection
N Engl J Med 364;13 1207-1217 March 31, 2011
Introdução
Mais de 170 milhões de pessoas são cronicamente infectados com hepatite C vírus (HCV) no mundo inteiro. A
norma de tratamento é a terapia combinada com interferon peguilado e ribavirina. Dos seis genótipos de HCV,
genótipo 1 é o menos sensível as terapias atualmente aprovadas, com taxa de resposta virológica sustentada
inferior a 50%. Assim, há uma grande população de pacientes com poucas opções terapêuticas de terapia
antiviral e se tornou o foco das investigações o tratamento para infecção pelo HCV. Boceprevir é uma droga
peptidomimética do inibidor da protease ketoamide que se liga de forma reversível ao HCV não estrutural 3
(NS3) no sítio ativo. Boceprevir demonstrou atividade antiviral em estudos de fase 2 de pacientes infectados
com genótipo 1 que não receberam tratamento prévio e aqueles que já trataram. O objetivo principal desta fase
3 de estudo em pacientes com HCV previamente tratados da infecção pelo genótipo 1 foi o de comparar a
segurança e eficácia de dois esquemas terapêuticos de boceprevir em combinação com interferon peguilado e
ribavirina à terapêutica com interferon peguilado e ribavirina sozinho
Em doentes com infecção crônica pelo vírus da hepatite C genótipo (HCV) que não tiveram uma resposta
sustentada ao tratamento com interferon peguilado-ribavirina, os resultados após o retratamento são de
qualidade inferior. Boceprevir, um inibidor da protease que se liga ao HCV não estrutural 3 site (NS3) ativos, tem
sido sugerido como um tratamento adicional.
Resultados
Um total de 403 pacientes foram tratados. A taxa de resposta virológica sustentada foi significativamente maior
nos dois grupos com boceprevir (grupo 3, 66% e do grupo 2, 59%) do que no grupo controle (21%, P <0,001).
Entre os pacientes com HCV RNA com nível indetectável em 8 semanas, a taxa de resposta virológica
sustentada foi de 86% após 32 semanas de terapia tripla e 88% após 44 semanas de terapia tripla. Entre os 102
doentes com uma diminuição no nível de RNA do HCV de menos de 1 log10 UI por mililitro na semana do
tratamento 4, as taxas de resposta virológica sustentada foram de 0%, 33%, e 34% nos grupos 1, 2 e 3,
respectivamente. A anemia foi significativamente mais comum nos grupos boceprevir do que no grupo controle,
e a eritropoietina foi administrado em 41 a 46% dos pacientes tratados com boceprevir e 21% dos controles.
Discussão
Nossos dados mostram que a adição de boceprevir a ribavirina peg-interferon conduz a altas taxas de resposta
virológica sustentada entre pacientes nos quais o tratamento anterior falhou. Além disso, pacientes que
tinham tido previamente uma recaída após ter recebido o tratamento padrão tiveram taxas de resposta
CURSO PRÓ-R
Métodos
Para avaliar o efeito da combinação de peg-interferon-boceprevir e ribavirina para o retratamento aleatório de
pacientes com doenças crônicas infectados pelo genótipo 1, pacientes foram divididos (em uma proporção
01:02:02) em três grupos. Em todos os três grupos, o peg-interferon alfa-2b e ribavirina foi administrado por 4
semanas (período de observação). Posteriormente, o grupo 1 (grupo controle) recebeu placebo peg-interferon
ribavirina por 44 semanas. O grupo 2 recebeu boceprevir + peg-interferon e ribavirina, durante 32 semanas, e
pacientes com um nível detectável de RNA HCV na semana 8 receberam placebo mais peg-interferonribavirina para 12 semanas adicionais. O grupo 3 recebeu boceprevir além de peg-interferon ribavirina por 44
semanas.
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virológica sustentada de até 75%, com taxas de 40 a 52% no subgrupo de pacientes com uma não-resposta
anterior. Pacientes com níveis indetectáveis de HCV RNA no tratamento na semana 8 apresentam uma taxa
de resposta virológica sustentada que foi semelhante se o boceprevir foi usado por 32 semanas ou 44
semanas. Assim, uma resposta mais cedo identifica os pacientes que poderiam se beneficiar de tratamento
mais curto. Não foram identificados grupos de pacientes com falha ao tratamento prévio para quem o padrão
de resposta foi mais eficaz do que a terapia tripla. Observamos altas taxas de resposta virológica sustentada
em pacientes negros e pacientes com doença do fígado avançada, que geralmente apresentam uma resposta
fraca, representando uma melhora clinicamente significativa sobre o padrão. As taxas de anemia foram
maiores entre os pacientes usando boceprevir comparado entre aqueles que receberam a terapia de controle,
e muitos pacientes necessitaram de tratamento com eritropoietina. Descontinuação pela a anemia foi
infreqüente (afetando 3% dos pacientes no grupo 3 apenas). Consistente com o aumento da incidência de
anemia, uma maior proporção de beneficiários do boceprevir, em comparação com os controles, tinham uma
contagem de neutrófilos de 500 a inferior a 750 por milímetro cúbico ou sofreram uma transfusão de hemácias.
Este estudo incluiu um tempo de 4 semanas, no período durante o qual a ribavirina peg-interferon foi
administrado, que permitiu a avaliação da responsividade dos pacientes imediatamente antes da adição
interferon-boceprevir. Nós já tínhamos mostrado que uma diminuição na carga viral de menor de 1 log10 UI /
ml após 4 semanas de ribavirina peg-interferon foi significativamente bem correlacionado com uma queda de
menos de 2 log10 IU por ml após 12 semanas de tratamento. Identificamos 102 pacientes com má resposta
ao interferon, definida como uma diminuição no nível de RNA do HCV de menos de 1 log10 UI / ml na semana
4. Este achado é um importante reconhecimento das mudanças que podem evoluir ao longo do tempo nos
pacientes que tiveram sido previamente tratados e estão aguardando a retirada. Possíveis explicações para
essas alterações incluem um aumento no peso corporal, o desenvolvimento de intolerância à glicose, um
aumento na esteatose hepática e progressão da fibrose, que poderia ter resultado na diminuição da resposta
à ribavirina peg-interferon. Notadamente, um aumento sustentado da resposta virológica foi atingida, após
boceprevir ter sido adicionado ao padrão de atendimento, em 33 a 34% dos pacientes com má resposta ao
interferon, quando comparado com 0% nos pacientes retratados com ribavirina interferon peguilado só.
Em resumo, os resultados do nosso estudo de fase 3 mostraram que boceprevir, quando adicionado ao
peginterferon alfa-2b e ribavirina, levou a altas taxas de resposta virológica sustentada na difícil jornada de
tratar esses pacientes.
CURSO PRÓ-R
Conclusão
A adição de boceprevir à ribavirina-peg-interferon resultou em taxas mais elevadas de resposta virológica
sustentada em pacientes previamente tratados com infecção pelo genótipo 1 da hepatite C crônica, em
comparação com a ribavirina, interferon peguilado-sozinho
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