Apresentação do PowerPoint

VI Workshop Internacional de Atualização em
Hepatologia
Monotemático de hepatite B
Hepatite delta:
Tratamento
O grande desafio
Dra. Cirley Lobato
UFAC
Curitiba, Agosto 2012
Terapia da Hepatite D
Maiores desafios
• Virus defectivo
• Ciclo replicativo não
convencional
• Diferente Tipos de
aquisição da Infecção
Aquisição da Infecção
Coinfecção
– Infecção
simultanea VHB e
VHD
Superinfecção
– Infecção pelo VHD
em portador do
HBsAg
Características Clínicas
VHB/VHD
Coinfecção
Hepatite
Aguda
Hepatite Fulminante
Resolução 95%
Hepatite
Cronica 5%
Tratamento de VHD/VHB Coinfecção
• Alta taxa de resolução expontanea
• Similar evolução da hepatite B aguda
• Não necessita de terapia antiviral
• Baixo risco de hepatite fulminante
Evolução clínica
Hepatite Aguda
VHD
Superinfecão
em
portador de VHB
Hepatite Crônica
Hepatite
Fulminante
Hepatite Delta Crônica
• A replicação do VHB é suprimida pelo níveis do VHD
• Dano hepático é essencialmente pelo VHD
• 10-anos para evoluir para cirrose - 40% dos
pacientes
• Patientes com replicação ativa do B e D tem um
curso mais agressivo com descompensação hepática
No Acre
Em cada 100 portadores do vírus B, 20 tem
o vírus delta
Observação clínica:
Pacientes Jovens com hepatopatia crônica
avançada;
Alta proporção de infecção associada ao VHD
Objetivo do tratamento da hepatite D
• Erradiacar ou suprimir por longo tempo ambos vírus (B,D)
• Endpoint primario
–
suprimir a replicação do delta(VHD RNA no soro e HDAg
no fígado), que é acompanhado pela normalização da
ALT e melhora da atividade necroinflamatória na biopsia
hepática,
• Endpoint Secundario
– Eradicação da infecção do VHB, perda do HBsAg e
seroconversão para anti-HBs.
Terapia da hepatite cronica D
• Terapia Antiviral
• Transplante hepático
Opções de Tratamento para
Infecção do VHD
Estudos usando Interferon Peg na Hepatite delta:
Três estudos publicados em setembro de 2006
Tratamento da hepatite delta com Interferon-Peg-2a:
Clareamento sustentado do VHD-RNA em 25%
Combinação de terapia mostra um maior
declínio do HBsAg
Perfil HBsAg e VHD-RNA :
pacientes tratados com IFN
IFN reduz nivel do HBsAg
e VHD-RNA
VHD-RNA indetectável em 5/21
pts (23.8%) e reduziu >2 log em
3 pacientes
Taxa de resposta 38.1%
2 pacientes clarearam HBsAg
Manesis et al, Antiviral Therapy, 2007
Manesis et al. Antivir Ther 2007
The Hep-Net/International Delta Hepatitis Intervention
Trial (HIDIT-1)
N=91
Screening
N=32*
PEG-IFNa-2a (180 µg qw)
Adefovir dipivoxil 10 mg daily
N=29
PEG-IFNa-2a (180 µg qw)
Placebo
N=30
Adefovir dipivoxil 10mg daily
TW0
TW24
TW48
* 1 patient withdrew informed consent after randomization
F24
Wedemeyer et al. EASL 2007
Caracteristicas do baseline
PEG-IFN/ADV
N=32
PEG-IFN/P
N=29
ADV
N=30
Media de idade (anos)
42 (23-59)
38 (17-62)
33 (21-55)*
Sex M/F
21M / 11F
17M/ 12F
19M / 11F
HBeA- pos
5 (15.6%)
5 (17.2%)
4 (13.3%)
1.4 **
2.6
2.1
1.25 x 106
7 x 105
3 x 105
96
87
108
4/29 (14%)
5/25 (20%)
7/29 (24%)
100%
100%
100%
12 (38%)
15 (52%)
12 (40%)
VHB DNA log10 IU/mL
VHD RNA cp/mL
Media ALT IU/L
Cirrose
HDV genotipo 1
Tx Previo IFN
•p<0.05 vs. Peg + AD and Peg + Plac; ** p <0.05 vs. Peg-IFN/Plac
Wedemeyer et al. EASL 2007
Significante declineo do VHD RNA com PEG-IFN
HDV RNA (copies/mL)
6
5
**
4
**
3
*
ADV
PEG-IFN / P
2
PEG-IFN / ADV
TW0
TW24
TW48
*p<0.02 vs TW0; ** p<0.001 vs. TW0
F24
Wedemeyer et al. EASL 2007
PEG-IFN: Supressão sustentada do VHD RNA em 25%
dos pacientes
Median HDV RNA levels (copies/mL)
Patients (%) with
negative HDV RNA (ITT)
6
0
10 20 30 40 50 60
5
TW
48
4
F
24
3
ADV
PEG-IFN / ADV
PEG-IFN / P
ADV
PEG-IFN / P
2
PEG-IFN / ADV
TW0
TW24
TW48
F24
Wedemeyer et al. EASL 2007
Combinação PEG-IFN & ADV resultou na diminuição
mais pronunciada dos níveis de HBsAg
HBs-Ag (IU/ml)
ADV
PEG-IFN / P
5
PEG-IFN / ADV
4,5
4
3,5
3
2,5
W0
W24
W48
F24
Clareamento do HBs-Ag em 3 pacientes tratado com PEG-IFN & ADV
Wedemeyer et al. EASL 2007
Interferon e análogos nucleosídeos no tratamento da hepatite
delta em um serviço de atendimento especializado da Amazônia
Ocidental
Interferon e análogos nucleosídeos no tratamento da hepatite delta em um
serviço de atendimento especializado da Amazônia Ocidental
Interferon e análogos nucleosídeos no tratamento da hepatite
delta em um serviço de atendimento especializado da Amazônia
Ocidental
Interferon e análogos nucleosídeos no tratamento da hepatite
delta em um serviço de atendimento especializado da Amazônia
Ocidental
Interferon e análogos nucleosídeos no tratamento da hepatite
delta em um serviço de atendimento especializado da Amazônia
Ocidental
PACIENTE 01, 25 ANOS -- 10 ANOS DE TRATAMENTO
DATA
EVOLUÇÃO
CONDUTA
2002
Sorologia VHB/VHD +
HBeAg + HISTOLOGIA: A2F1
Transaminases ↑ e Plaquetas ↓
US Abd Normal EDA – sem varizes
PCR QUALITATIVO POSITIVO
Iniciado tratamento com Interferon Convencional
10 milhões UI 3 x semana + Lamivudina
2004
SEROCONVERSÃO do “e”
Transaminases flutuantes
Mantém Interferon Convencional 10 milhões UI 3 x
semana + Lamivudina
2005
PCR VHB < 200 cps
Mantém Interferon Convencional 10 milhões UI 3 x
semana + Lamivudina
2007
HISTOLOGIA: A3F3
Transaminases ↑
PCR VHB: Indetectável
Mantém Interferon Convencional 10 milhões UI 3 x
semana + Lamivudina
2003
2008
2009
2010
08/2011
Mantém Interferon Convencional 10 milhões UI 3 x
semana + Lamivudina
Troca para INTERFERON PEGUILADO + ENTECAVIR
PCR VHB – Indetectavel
Normalizou Transaminases
Sorologia + HISTOLOGIA: A0F3
PCR VHD – < 75 cps
Normalizou Transaminases
US Abd Normal EDA – sem varizes
Sorologia NEGATIVA
Anti-HBs POSITIVO e Anti-VHD NEGATIVO
Transaminases Normais
Mantém INTERFERON PEGUILADO + ENTECAVIR
Mantém INTERFERON PEGUILADO + ENTECAVIR
Suspenso INTERFERON PEGUILADO + ENTECAVIR
PACIENTE 02, 37 ANOS -- 10 ANOS DE TRATAMENTO
DATA
EVOLUÇÃO
CONDUTA
2002
Sorologia VHB/VHD +
Anti- HBe +
Transaminases ↑ e Plaquetas N
US Abd Normal EDA – sem varizes
PCR QUALITATIVO - NEGATIVO (???)
Transaminases ↑
Iniciado tratamento com Interferon Convencional
10 milhões UI 3 x semana + Lamivudina
Sorologia +
Transaminases ↑
PCR VHB: 796 cps
Transaminases ↑
Transaminases ↑
PCR VHB: 1375 cps
HISTOLOGIA: A2F2
Transaminases ↑
PCR VHB – < 50 UI
↑Transaminases
Sorologia +
PCR VHD – < 75 cps
Transaminases flutuantes. Normal após
08/2010
US Abd Normal EDA – sem varizes
Sorologia NEGATIVA
Anti-HBs POSITIVO e Anti-VHD NEGATIVO
Transaminases Normais
Mantém Interferon Convencional 10 milhões UI 3 x semana
+ Lamivudina
Mantém Interferon Convencional 10 milhões UI 3 x semana
+ Lamivudina
Mantém Interferon Convencional 10 milhões UI 3 x semana
+ Lamivudina
Mantém Interferon Convencional 10 milhões UI 3 x semana
+ Lamivudina
Troca para INTERFERON PEGUILADO + ENTECAVIR
2003/
2004
2005
2006
2007
2008
2009
2010
08/2011
Mantém Interferon Convencional 10 milhões UI 3 x semana
+ Lamivudina
Mantém INTERFERON PEGUILADO + ENTECAVIR
Suspenso INTERFERON PEGUILADO + ENTECAVIR
PACIENTE 03, 31 ANOS -- 02 ANOS DE TRATAMENTO
DATA
EVOLUÇÃO
2010
Sorologia VHB/VHD +
Anti- HBe +
Transaminases ↑ e Plaquetas N
US Abd Normal EDA – sem varizes
PCR VHB - 50 UI
PCR VHD – 93.383 cps
2010
CONDUTA
2010
Histologia- A3F3
INTERFERON PEGUILADO 180
2011
(8
meses)
PCR VHB - INDETECTAVEL
PCR VHD – 43.723 cps
INTERFERON PEGUILADO 180
2012
Sorologia:
(1ª11m) HBsAg= neg/ AntiHBs=pos
AntiVHD não reagente
INTERFERON PEGUILADO 180
2012
Suspender Tratamento
Aguardando PCR VHD
PACIENTE 04, 34 ANOS -- 04 ANOS DE TRATAMENTO
DATA
EVOLUÇÃO
CONDUTA
2008
Sorologia VHB/VHD +
HBeAg +
Transaminases ↑ e Plaquetas N
US Abd Normal EDA – sem
varizes
Iniciado tratamento com Interferon Convencional
10 milhões UI 3 x semana + Lamivudina
2008
Histologia- A3F3
2008
PCR VHB - Pos
PCR VHD – Pos
Mantém Interferon Convencional 10 milhões UI 3 x
semana + Lamivudina
2009
PCR VHB - Pos
PCR VHD – Pos
Troca para INF Peguilado 180 + Entecavir
2010
Seroconverteu “e”
2011
2012
Mantém INF Peguilado 180 + Entecavir
PCR VHB = INDETECTAVEL
PCR VHD=aguardando
Sorologia
HBsAg = neg/ Anti HBs = pos
AntiVHD não reagente
Mantém INF Peguilado 180 + Entecavir
Caso 05: 25anos: A2F3, HBeAg positivo, 9 anos de Interferon,
sendo que 4 anos com interferon convencional e 5 anos com INF
Peguilado 180mcg e Entecavir
PCR VHB = Indetectável
PCR VHD=Indetectável
Sorologia
HBsAg = neg/ Anti HBs = pos
AntiVHD não reagente
Caso 06: 28anos HBeAg negativo, A2F3, 4 anos de Interferon
Convencional
PCR VHB = Indetectável
PCR VHD=Indetectável
Sorologia
HBsAg = neg/ Anti HBs = pos
AntiVHD sem resultado
HDV-RNA
(+) ALT↑
Tratamento com
IFNα-2a ou 2b (9-10
UI, 3x/sem). Ou
PEG-IFNa-2ª (180µg
1x/sem) – Por um
ano.
Resposta (+):
HDV-RNA (-),
ALT normal
Descontinuar
tratamento.
Acompanhar a
cada 2 meses por
6 meses.
Se ALT↑, HDVRNA (+):
reiniciar
tratamento
Se ALT normal, HDVRNA (-): Checar ALT
e HDV-RNA e
sorologia para HB a
cada 6 meses.
Resposta Parcial:
HDV-RNA↓ >2log,
ALT↑ ou normal.
Sem resposta:
HDV-RNA(+) ou
↓<2log e ALT↑
Prolongar
tratamento por
mais 1 ano.
Tratamento
experimental.
Se HDV-RNA (+), ALT
normal: Checar
HDV-RNA a cada 3
meses Reiniciar
tratamento se
ALT↑.
YURDAYDIN, C.; IDILMAN, R. et al. Journal of Viral Hepatitis. 17, 749-756. 2010.
Resumo
•
Pacientes coinfectados HBV/HDV tem menor nivel de VHB-DNA, mas não
de HBsAg no baseline
•
HBsAg não está correlacionado com o estágio da doença
•
Nucleos(t)ides não tem efeito sobre o nível de VHD-RNA
•
IFN alfa and PEG-IFN alfa leva a supressão do VHD-RNA com resposta
sustentada em 25% dos pacientes
•
Terapia combinada de PEG-IFNa-2a e ADV não foi superior na supressão
do VHD RNA quando comparado ao PEG-IFNa-2a sozinho
•
Terapia combinada foi superior a monoterapia em reduzir os níveis de
HBsAg nos pacientes coinfectados VHB/VHD
•
Correlação entre os níveis deVHD-RNA e HBsAg
Resumo e recomendações
Infecção VHD ainda é um grande problema e afeta 5-10% dos
pacientes HBsAg positivo
Hepatite delta frequentemente tem um curso progressivo e
está associado com alta morbidade e mortalidade
Tratamento curto com analogos nucleosi(t)deos não tem
efeito significante sobre a replicação do delta
No tratamento com interferon peguilado o clareamento do
VHD ocorre em 25% dos pacientes
Resumo e recomendações
• Pacientes com hepatite D cronica e doença ativa (níveis de
ALT e/ou hepatite cronica na Bx hepática) devem ser
tratados.
• Isto está baseado na observação de que a hepatite crônica
D pode ser uma doença severa,
• Portadores assintomáticos do VHD com ALT normal não
requer terapia mas devem ser monitorados,
• O tratamento otimo para VHD é incerto
IFNa (9 MU 3 vezes por semana por 12 ou mais
meses), é o único tratamento aprovado
Pegylated IFNa pode substituir o IFNa convencional
Dados não demonstram vantagem na adição de
análogos nucleoS(T)ideos
OBRIGADA!
Agradecer
Ray Góes
Dra. Suiane Negreiros
Acadêmico: Lucas Carvalho Dantas
Cirley Lobato
([email protected])
Fones: (68) 3228.0768 – 9995.5904 – 9226.4538 - 8418.3738
Rio Branco/AC - Brasil
Email: [email protected]
[email protected]