hepatology

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hepatology
Recomendações de Orientação Clínica
Recomendações da EASL para o tratamento da hepatite C de 2015
Introdução
A infeção pelo vírus de hepatite C (VHC) é uma das principais
causas de doença hepática crónica no mundo [1]. O impacto a
longo prazo da infeção pelo VHC é muito variável, desde alterações histológicas mínimas até à fibrose avançada e cirrose, com
ou sem carcinoma hepatocelular (CHC). O número de indivíduos cronicamente infetados no mundo é aproximadamente de
160 milhões, mas a maioria não tem consciência da sua infeção.
A implementação dos critérios alargados para o rastreio de VHC
é objeto de grande debate. A abordagem aos doentes com doença hepática relacionada com o VHC tem avançado consideravelmente durante as últimas duas décadas, graças a uma melhor
compreensão da fisiopatologia da doença e à evolução dos procedimentos de diagnóstico, bem como avanços na prevenção e
no tratamento.
As presentes recomendações da EASL para o tratamento da hepatite C destinam-se a auxiliar os médicos e outros profissionais
de saúde, bem como doentes e outras pessoas interessadas, no
processo de tomada de decisão clínica, descrevendo a atual abordagem otimizada dos doentes com infeções agudas e crónicas
de VHC. Estas recomendações aplicam-se aos tratamentos que
tenham sido aprovados na União Europeia no momento da sua
publicação.
O tratamento recomendado até 2014
O principal objetivo do tratamento do VHC é curar a infeção. A
resposta virológica sustentada (RVM) é definida como ARN do
VHC indetetável 12 semanas (RVM12) ou 24 semanas (RVM24)
após a conclusão do tratamento. A infeção é curada em mais de
99% dos doentes que obtêm uma RVM. A RVM é geralmente associada à resolução da doença hepática em doentes sem cirrose.
Os doentes com cirrose continuam com risco de complicações
fatais; no entanto, a fibrose hepática pode regredir e o risco de
complicações como a insuficiência hepática e a hipertensão portal é reduzido. Dados recentes sugerem que o risco de CHC e
de mortalidade global são significativamente reduzidos, mas não
eliminados, em doentes cirróticos com resolução do VHC, em
comparação com doentes não tratados e doentes sem resposta
virológica sustentada [2,3]. O VHC também pode afetar a neurocognição e a supressão viral eficaz está associada à reversão de
lesões cerebrais documentadas por ressonância magnética [4].
Recebida a 8 de outubro de 2015; aceite a 8 de outubro de 2015
*Colaboradores. Coordenador: Patrizia Burra; Membros do painel: Andrew Burroughsy,
Ivo Graziadei, Jacques Pirenne, Juan Carlos Valdecasas, Paolo Muiesan, Didier Samuel,
Xavier Forns.yAndrew Burroughs faleceu durante a elaboração deste capítulo. Gostaríamos de agradecer a contribuição de Giacomo Germani e Emmanuel Tsochatzis para
a elaboração do mesmo.
*Correspondência: EASL Office, 7 Rue Daubin, CH 1203 Genebra, Suíça.
Endereço de correio eletrónico: [email protected]
Até 2011, o tratamento aprovado para a hepatite C crónica
consistia na combinação de interferão peguilado (PegIFN)-α
e ribavirina durante 24 ou 48 semanas [5]. Com este esquema,
os doentes infetados com o VHC, genótipo 1, tinham taxas de
RVM de aproximadamente 40% na América do Norte e de 50%
na Europa Ocidental. As taxas mais elevadas eram alcançadas em
doentes infetados com os genótipos 2, 3, 5 e 6 (até cerca de 80%
e superiores para o genótipo 2 em comparação com os genótipos
3, 5 e 6), tendo sido alcançadas taxas intermédias de RVM nos
doentes com o genótipo 4 do VHC [6].
Em 2011, o telaprevir e o boceprevir foram aprovados para o tratamento de doentes infetados com o genótipo 1 do VHC. Estes
dois fármacos pertencem à primeira geração de antivirais de ação
direta (AAD). Ambos têm como alvo a serina protease NS3-4A
do VHC, sendo por isso descritos como inibidores da protease.
Tanto o telaprevir como o boceprevir devem ser administrados
em combinação com o PegIFN-α e a ribavirina. Em ensaios de
Fase III de boceprevir e telaprevir em doentes naïves ao tratamento, infetados com o genótipo 1 do VHC, estes esquemas de
terapêutica tripla têm alcançado taxas de RVM mais elevadas do
que a terapêutica dupla com PegIFN-α e ribavirina, na ordem
dos 65% a 75% [7–10]. No entanto, o perfil de efeitos secundários destes esquemas de terapêutica tripla e os custos associados
à RVM em doentes com fibrose hepática avançada, bem como os
custos associados a estes esquema terapêuticos, desencorajam a
sua utilização em doentes infetados com o genótipo 1 do VHC,
uma vez que existem outras opções, mais eficazes e melhor toleradas.
Em 2014, foram aprovados três novos AAD para o tratamento
da infeção pelo VHC com terapêuticas de combinação na UE. O
sofosbuvir, um inibidor pangenotípico análogo de nucleotídeos
da ARN polimerase ARN-dependente do VHC, foi aprovado em
janeiro de 2014. O simeprevir, um inibidor da protease NS3-4A
da primeira geração, com atividade contra os genótipos 1 e 4, foi
aprovado em maio de 2014. O daclatasvir, um inibidor pangenotípico de NS5A, foi aprovado em agosto de 2014.
Cada um destes três AAD pode ser utilizado num esquema de
combinação triplo, com PegIFN-α e ribavirina, com taxas de
RVM de 60-100%, consoante o AAD utilizado, o genótipo do
VHC, a presença detetável de mutações preexistentes que confiram resistência ao AAD usado e a gravidade da doença hepática. Embora estas combinações sejam melhor toleradas do que
a combinação tripla com telaprevir ou boceprevir, os seus perfis
de efeitos secundários continuam a ser um problema, devido à
utilização de PegIFN-α e de ribavirina.
A aprovação de três novos AAD para o tratamento do VHC em
2014 levou à utilização generalizada de combinações sem IFN em
toda a Europa, inicialmente como parte de programas de acesso
precoce a medicamentos, sobretudo em doentes com doença hepática avançada (fibrose com pontuação METAVIR F3 ou F4).
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Recomendações de
Orientação Clínica
Associação Europeia para o Estudo do Fígado*
Recomendações de
Orientação Clínica
Recomendações de Orientação Clínica
A combinação de sofosbuvir e ribavirina é indicada em doentes
infetados com o genótipo 2 (12 semanas) ou 3 (24 semanas) do
VHC e obtém taxas de RVM da ordem de 80-95%. A combinação de sofosbuvir e simeprevir, sem IFN, e com ou sem ribavirina, foi escolhida com base nos resultados do pequeno estudo de
Fase II, COSMOS, efetuado em doentes infetados pelo genótipo
1, tendo sido alcançada uma RVM em 93-100% dos casos [11].
Dados preliminares de vida real, recolhidos nos EUA, mostraram taxas de RVM ligeiramente inferiores às do ensaio clínico
COSMOS em doentes infetados pelo genótipo 1: 82% de RVM12
no estudo TRIO, 89% de RVM4 no estudo TARGET [12,13]. A
combinação de sofosbuvir e daclatasvir, com ou sem ribavirina,
também tem sido amplamente utilizada em doentes com doença
hepática avançada em toda a Europa, com base nos resultados de
um estudo de Fase II em doentes infetados pelo genótipo 1, com
taxas de RVM entre 95% e 100% [14]. Esta combinação foi bem
tolerada durante o tratamento no ensaio clínico, aguardando-se
dados de vida real.
Os membros do painel estão cientes da heterogeneidade do rendimento per capita e dos sistemas de seguro de saúde em toda a
Europa e nas outras regiões, e, por conseguinte, da possível necessidade de continuar a utilizar esquemas de terapêutica com
PegIFN-α e ribavirina, com ou sem os inibidores de protease da
primeira geração, telaprevir ou boceprevir. Contudo, a aprovação
de novos AAD leva-nos a não recomendar estes esquemas em
2015. Espera-se que a publicação das recomendações atualizadas
dê origem ao reembolso (e ao desconto nos custos do fármaco), a
fim de harmonizar os tratamentos nos diferentes países e regiões.
Metodologia
Estas recomendações da EASL foram elaboradas por um painel de especialistas escolhidos pelo Conselho Diretivo da EASL.
As recomendações foram aprovadas pelo Conselho Diretivo da
EASL. As recomendações baseiam-se, tanto quanto possível,
nas evidências em publicações existentes e apresentações em
congressos internacionais e, se as evidências não estiverem disponíveis, na opinião e experiência pessoal dos especialistas. O
nível de evidência das recomendações são indicados sempre que
possível. A evidência das recomendações foram classificadas de
acordo com o sistema de Classificação de Avaliação, Desenvolvimento e Análise das Recomendações (GRADE). A força das recomendações reflete deste modo a qualidade das evidências subjacentes. Os princípios do sistema de GRADE foram enunciados
[15]. A qualidade da evidência nestas recomendações foi classificada com um de três níveis: alta (A), moderada (B) ou baixa (C).
O sistema de GRADE apresenta duas classes de recomendação:
forte (1) ou fraca (2) (Tabela 1). Desta forma, as recomendações
refletem a qualidade da evidência: quanto mais alta a qualidade
da evidência, maior será a probabilidade de se justificar uma forte recomendação; quanto maior a variabilidade nos valores e nas
preferências, ou maior a incerteza, maior será a probabilidade de
uma recomendação mais fraca.
Estas recomendações baseiam-se, necessariamente, em fármacos atualmente aprovados. Serão atualizadas regularmente, na
sequência da aprovação de novos esquemas terapêuticos pela
Agência Europeia de Medicamentos.
2
Recomendações
Diagnóstico de hepatite C aguda e crónica
O diagnóstico da infeção aguda e crónica pelo VHC baseia-se
na deteção do ARN do VHC por um método molecular sensível
(limite inferior de deteção <15 unidades internacionais [UI]/ml).
Na grande maioria dos doentes com infeção pelo VHC, os anticorpos anti-VHC podem ser detetados por imunoensaio enzimático (EIA). Contudo, na hepatite C aguda precoce e em doentes profundamente imunossuprimidos, os resultados de EIA
podem ser falsos negativos. Após a eliminação viral espontânea
ou induzida pelo tratamento, os anticorpos anti-VHC persistem
na ausência do ARN do VHC, mas podem diminuir e mesmo
desaparecer em alguns indivíduos [16,17].
O diagnóstico da hepatite C aguda só pode ser feito se a seroconversão para os anticorpos anti-VHC puder ser documentada, uma vez que não existe nenhum marcador serológico que
comprove infeção por VHC na fase aguda precoce. Nem todos
os doentes com hepatite C aguda serão anti-VHC positivos no
momento do diagnóstico. Nestes casos, poder-se-á suspeitar de
hepatite C aguda se os sinais e sintomas clínicos forem compatíveis com hepatite C aguda (alanina aminotransferase [ALT] >10
vezes o limite superior do normal, icterícia) na ausência de antecedentes pessoais de doença hepática crónica ou outras causas
de hepatite aguda e/ou se for identificada epidemiologia provável
de transmissão. Pode ser avaliada a carga viral do VHC durante
a fase aguda, embora possam ocorrer breves períodos em que o
ARN do VHC é indetetável.
O diagnóstico de hepatite C crónica baseia-se na deteção de anticorpos anti-VHC e ARN do VHC na presença de sinais biológicos ou histológicos de hepatite crónica. Visto que, no caso de
uma infeção recente pelo VHC, a eliminação viral espontânea é
muito rara após 4 a 6 meses de infeção, o diagnóstico da hepatite
C crónica pode ser feito após esse período de tempo.
Recomendações
•
Os anticorpos anti-VHC são o exame de diagnóstico de primeira
linha para a infeção pelo VHC (A1)
•
Em caso de suspeita de hepatite C aguda ou nos doentes imunocomprometidos, os testes de ARN do VHC devem fazer parte
da avaliação inicial (A1)
•
Se forem detetados anticorpos anti-VHC, o ARN do VHC deve
ser determinado por um método molecular sensível (A1)
•
Os indivíduos anti-VHC positivos, ARN do VHC negativos devem
ser reavaliados para o ARN do VHC após três meses para confirmar a recuperação da infeção (A1)
Rastreio de hepatite C crónica
Devido à aprovação de esquemas de tratamento de elevada eficácia para o VHC, o acesso à terapêutica deverá ser alargado.
Uma parte substancial dos doentes com hepatite C crónica não
sabe que está infetado. Além disso, é necessários maior investigação epidemiológica da incidência e prevalência do VHC, de
modo a analisar a magnitude da pandemia nas diferentes regiões
e conceber intervenções de saúde pública. Desta forma, o teste
da hepatite C é necessário para identificar as pessoas infetadas e
envolvê-las nos cuidados e tratamento, devendo-se implemen-
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JOURNAL OF HEPATOLOGY
Qualidade das
evidências
Notas
Classificação
Alta
É muito improvável que pesquisa adicional mude a nossa confiança na probabilidade do efeito
A
Moderada
É provável que pesquisa adicional tenha um impacto importante sobre a nossa confiança na probabilidade do
efeito, podendo alterar a probabilidade
B
Baixa
É muito provável que pesquisa adicional tenha um impacto importante sobre a nossa confiança na probabilidade do efeito e é suscetível de alterar a probabilidade. Qualquer probabilidade do efeito é incerta
C
Recomendação
Notas
Classificação
Forte
Os fatores que influenciam a força da recomendação incluem a qualidade da evidência, os custos e os presumíveis resultados com importância para o doente
1
Fraca
Variabilidade nas preferências e valores ou mais incerteza. Recomendação é feita com menor certeza, maior consumo de recursos ou custos
2
tar um rastreio focado nos marcadores de infeção pelo VHC. É
possível identificar grupos de maior risco de infeção pelo VHC,
devendo estes ser testados. As populações de risco a rastrear dependem da epidemiologia local da infeção pelo VHC. Além dos
EIA, os testes de diagnóstico rápidos (TDR) podem ser utilizados
no rastreio de anticorpos anti-VHC. Os TDR podem ser aplicados a amostras de soro, plasma, assim como sangue total colhido
por punção capilar na ponta do dedo e, alguns deles a saliva, facilitando o rastreio sem a necessidade de punção venosa, centrifugação de tubos, congelamento e mão-de-obra qualificada.
Os TDR são simples de executar à temperatura ambiente, sem
instrumentos específicos nem grande formação.
Recomendações
•
O rastreio da infeção pelo VHC é recomendado para populações
específicas definidas de acordo com a epidemiologia local da
infeção pelo VHC, de preferência no âmbito de planos nacionais
(A1)
•
O rastreio da infeção pelo VHC deverá basear-se na deteção de
anticorpos anti-VHC (A1)
•
Podem utilizar-se testes de diagnóstico rápido, em vez de imunoensaios enzimáticos clássicos, para facilitar o rastreio de anticorpos anti-VHC e melhorar o acesso aos cuidados de saúde (B1)
•
Se forem detetados anticorpos anti-VHC, o ARN do VHC deve ser
determinado por um método molecular sensível para identificar
doentes com infeção ativa (A1)
Objetivos do tratamento do VHC
O objectivo do tratamento é curar a infeção pelo VHC, de forma a prevenir complicações decorrentes de doenças hepáticas e
extra-hepáticas relacionadas com o VHC, incluindo necroinflamação hepática, fibrose, cirrose, cirrose descompensada, CHC,
manifestações extra-hepáticas graves e morte.
O objetivo do tratamento é a RVM, definida como ARN do VHC
indetetável às 12 semanas (RVM12) ou às 24 semanas (RVM24)
após a conclusão do tratamento, avaliada por um método molecular sensível com um limite inferior de deteção ≤15 UI/ml.
Tanto a RVM12 como a RVM24 foram aceites como objetivos do
tratamento por reguladores na Europa e os EUA, dado que a sua
concordância é de 99% [18]. Estudos de seguimento a longo pra-
zo têm demonstrado que a RVM corresponde à cura definitiva
da infeção pelo VHC em mais de 99% dos casos [19].
Recomendações
•
O objetivo do tratamento é curar a infeção pelo VHC para evitar
a cirrose hepática, cirrose descompensada, CHC, manifestações
extra-hepáticas graves e morte (A1)
•
O objetivo do tratamento é atingir ARN do VHC indetetável
num ensaio sensível (≤15 UI/ml) às 12 (RVM12) e 24 semanas
(RVM24) após a conclusão do tratamento (A1)
•
Em doentes com fibrose avançada e cirrose, a erradicação do
VHC reduz a taxa de descompensação e reduz, embora possa
não eliminar, o risco de CHC. Esses doentes devem continuar a
ser vigiados para o CHC (A1)
•
Em doentes com cirrose descompensada, a erradicação do VHC
reduz a necessidade de transplantação do fígado. Não se sabe
se a erradicação do VHC tem impacto a médio-longo prazo na
sobrevida destes doentes (B2)
Avaliação pré-terapêutica
A relação causal entre a infeção pelo VHC e a doença hepática
deve ser estabelecida, a gravidade da doença hepática deve ser
avaliada e os parâmetros virológicos basais que serão úteis para
adaptar o tratamento devem ser determinados.
Procurar outras causas de doença hepática
As outras causas de doença hepática crónica ou fatores que possam
afetar a história natural ou a progressão da doença hepática devem
ser sistematicamente investigados e todos os doentes devem ser
testados para outros vírus hepatotrópicos, particularmente o vírus
da hepatite B (VHB) e o vírus da imunodeficiência humana (HIV).
O consumo de álcool deve ser avaliado e quantificado e deve ser
prestado aconselhamento específico para abstinência alcoólica.
Devem ser avaliadas possíveis comorbilidades, incluindo alcoolismo, autoimunidade, doenças hepáticas metabólicas ou genéticas
(por exemplo hemocromatose genética, diabetes ou obesidade) e a
possibilidade de hepatotoxicidade induzida por fármacos.
Avaliação da gravidade da doença hepática
Recomenda-se que a gravidade da doença hepática seja avaliada
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Recomendações de
Orientação Clínica
Tabela 1. Classificação das evidências usadas (adaptada do sistema GRADE).
Recomendações de
Orientação Clínica
Recomendações de Orientação Clínica
antes do tratamento. A identificação dos doentes com cirrose ou
fibrose avançada (em ponte) é de particular importância, já que
o prognóstico pós-tratamento depende do estádio da fibrose. A
ausência de fibrose significativa também pode ter implicações
importantes para o estadiamento da doença e, eventualmente, calendarização do tratamento. Não é necessário avaliar o estádio de
fibrose em doentes com evidência clínica de cirrose. Os doentes
com cirrose têm de ser rastreados para o CHC. Uma vez que os
doentes com ALT repetidamente normal podem apresentar fibrose significativa, a avaliação da gravidade da doença deve ser realizada independentemente dos níveis de ALT.
A biópsia hepática é, há muitos anos, o método de referência para
classificar a atividade e a progressão histológica (estádio) da doença. Na hepatite C crónica, há evidência considerável para utilizar
métodos não-invasivos, em vez de biópsia hepática, na avaliação
da gravidade da doença hepática antes do tratamento, com boa
acuidade. A elastografia hepática pode ser usada para avaliar a fibrose hepática nos doentes com hepatite C crónica, desde que se
considerem os fatores que podem afetar adversamente o seu desempenho, como por exemplo a obesidade. Também podem ser
aplicados scores bem estabelecidos de biomarcadores de fibrose.
Tanto a elastografia hepática como os biomarcadores identificam
bem a cirrose e a ausência de fibrose, mas têm acuidade mais baixa
na identificação de graus intermédios de fibrose.
A combinação de biomarcadores sanguíneos ou a combinação da
elastografia hepática com um marcador sanguíneo melhoram a
acuidade e reduzem a necessidade de biópsia hepática [20,21]. Estes testes são de particular interesse nos doentes com perturbações
da coagulação, embora a biópsia hepática transjugular possa também ser utilizada com segurança nesta situação, com a vantagem
de poder também avaliar o gradiente de pressão portal. Em caso de
resultados contraditórios com marcadores não invasivos, a biópsia hepática pode ser indicada. Além disso, a histologia pode ser
necessária nos casos de etiologias mistas conhecidas ou suspeitas
(por exemplo, co-infeção pelo VHC e VHB, síndrome metabólica,
alcoolismo ou autoimunidade).
Deteção e quantificação do ARN e do genótipo do VHC
A deteção/quantificação do ARN do VHC é indicada para os
doentes a quem se considera tratamento antiviral. A quantificação
do ARN do VHC deve ser feita por um ensaio sensível e fiável,
devendo os níveis de ARN do VHC ser expressos em UI/ml.
O genótipo do VHC, incluindo o subtipo do genótipo 1, também
deve ser avaliado antes do início do tratamento. A genotipagem/
subtipagem deve ser realizada mediante um ensaio que discrimine
com precisão o subtipo 1a e o subtipo 1b [22].
Não é necessário efetuar o teste de resistência do VHC antes do
tratamento de primeira linha. Com efeito, a presença de variantes
preexistentes associadas à resistência, detetadas por sequenciação,
não tem um grande impacto nos resultados do tratamento e não
terá influência na decisão de tratamento (à exceção do efeito da
mutação Q80K em doentes com infeção do subtipo 1a tratados
com a combinação de PegIFN-α, ribavirina e simeprevir, consultar
abaixo).
Determinação da genética do hospedeiro
A genotipagem da IL28B perdeu valor preditivo com os novos
esquemas terapêuticos de elevada eficácia sem IFN. Assim, a ge-
4
notipagem da IL28B só é útil em contextos em que apenas estão
disponíveis o PegIFN-α e ribavirina ou para selecionar opções de
tratamento custo-efetivas em contexto de restrição económica.
Recomendações
•
A relação causal entre a infeção pelo VHC e a doença hepática
deve ser estabelecida (A1)
•
A contribuição das comorbidades para a progressão da doença
hepática deve ser avaliada e adequadamente manejada (A1)
•
A gravidade da doença hepática deve ser avaliada antes do
tratamento. A identificação dos doentes com cirrose é de particular importância, pois tal reflete-se numa alteração do seu
prognóstico, podendo o respetivo esquema de tratamento ser
adaptado (A1)
•
A avaliação do estádio da fibrose pode ser efetuada inicialmente por métodos não invasivos, sendo a biópsia hepática reservada para os casos em que há incerteza ou potenciais etiologias
adicionais (A1)
•
A deteção e a quantificação do ARN do VHC devem ser feitas
por um ensaio sensível com um limite inferior de deteção de
≤15 UI/ml (A1)
•
O genótipo do VHC e o subtipo (1a/1b) do genótipo 1 devem
ser determinados antes do início do tratamento já que condicionam a escolha do tratamento (A1)
•
Com os novos AAD, a genotipagem da IL28B não tem qualquer
papel na indicação de tratamento da hepatite C (A1)
•
Não se deve realizar o teste de resistência do VHC antes do tratamento, pois as taxas de RVM são muito elevadas, tanto em
doentes com como em doentes sem quantidades detetáveis
de variantes associadas à resistência, como demonstrado pela
sequenciação da população na antes do tratamento (com exceção de doentes infetados com o subtipo 1a que recebem a
combinação de PegIFN-α, ribavirina e simeprevir) (A1)
Contraindicações para o tratamento
IFN-α e ribavirina
O tratamento da hepatite C crónica com esquemas com PegIFN
-α e ribavirina está absolutamente contraindicado nos seguintes
grupos de doentes: depressão não controlada, psicose ou epilepsia;
mulheres grávidas ou casais não dispostos a aderir a contraceção
adequada; doenças concomitantes graves e comorbilidades que incluem retinopatia, doença autoimune da tiroide; doença hepática
descompensada.
A utilização de PegIFN-α não está recomendada em doentes com
uma contagem absoluta de neutrófilos <1500/mm3 e/ou uma
contagem de plaquetas ≤90.000/mm3. O tratamento de doentes
com doença hepática avançada fora das recomendações aprovadas
pode ser viável em centros especializados sob vigilância cuidadosa
e com consentimento informado.
AAD aprovados
Com base nos conhecimentos atuais, não há contraindicações
absolutas para os AAD aprovados na região da UE em 2015. É
necessária prudência na utilização de sofosbuvir em doentes com
insuficiência renal grave, pois o efeito da insuficiência renal na
clearance de metabolitos derivados do sofosbuvir ainda está a ser
determinado.
A combinação de paritaprevir, ombitasvir e dasabuvir potenciada
com ritonavir está a ser avaliada em doentes com cirrose descom-
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JOURNAL OF HEPATOLOGY
Indicações para o tratamento: quem deve ser tratado?
Todos os doentes, naïve ao tratamento ou com experiência terapêutica, com doença hepática crónica compensada relacionada
com o VHC, que estejam dispostos a ser tratados e não tenham
contraindicações para o tratamento, devem ser considerados para
a terapêutica. Como nem todos os doentes infetados com VHC
podem ser tratados no prazo de um ano é necessário estabelecer
prioridades (Tabela 2). O painel reconhece que a definição de prioridades poderá ser modulada de acordo com considerações locais
e/ou sociais.
A definição da prioridade do tratamento deve basear-se no estádio da fibrose, risco de progressão para doença mais avançada,
presença de manifestações extra-hepáticas da infeção pelo VHC
e risco de transmissão do VHC. O tratamento deve ser prioritário
em doentes com fibrose avançada (pontuação METAVIR F3 a F4),
incluindo doentes com cirrose descompensada com contraindicação para a utilização de IFN-α, mas que podem ser tratados de
forma segura com esquemas sem IFN.
Com efeito, dados de ensaios clínicos e coortes de vida real indicam que esses doentes, a curto prazo, poderiam beneficiar mais de
uma cura da infeção pelo VHC, pois foram observadas diminuições substanciais nas pontuações Child-Pugh e MELD, bem como
reduções na incidência de eventos clínicos. No entanto, a evidência
para uma melhoria das perspetivas ainda é limitada em doentes
com pontuação de Child-Pugh acima de 12 e MELD superior a
20. O tratamento sem IFN em doentes com doença descompensada só deve ser tentado em centros especializados até terem sido
reunidos dados adicionais sobre eficácia e segurança. Os grupos
de prioridade alta incluem igualmente doentes com coinfeção por
HIV ou VHB, doentes em fase pré ou pós-transplante hepático,
doentes com manifestações extra-hepáticas clinicamente significativas (por exemplo, vasculite sintomática associada a crioglobulinemia mista relacionada com VHC, nefropatia por imunocomplexos do VHC e linfoma não-Hodgkin de células B) e doentes
com fadiga debilitante, independentemente do estádio da fibrose
hepática.
Independentemente do estádio da fibrose ou das manifestações extra-hepáticas, deve ser igualmente dada prioridade ao tratamento
de indivíduos com risco de transmissão do VHC, incluindo consumidores ativos de droga injetável, homens que fazem sexo com
homens com práticas sexuais de alto risco, mulheres em idade fértil que desejam engravidar, doentes em hemodiálise e população
prisional. Os consumidores de drogas injetáveis e os homens que
fazem sexo com homens com práticas sexuais de alto risco deverão ser informados do risco de reinfeção pelo VHC e deverão ser
aplicadas medidas preventivas após o tratamento bem-sucedido.
O tratamento é justificado em doentes com fibrose moderada
(pontuação METAVIR F2). A calendarização e natureza do tratamento para doentes com pouca ou nenhuma fibrose (METAVIR
F0-F1) e sem manifestações extra-hepáticas graves são discutíveis,
podendo ser considerado o diferimento do tratamento com comunicação ao doente. A decisão de diferir o tratamento para um
doente específico deve considerar a preferência e prioridades do
doente, a história natural e o risco de progressão, a presença de
comorbilidades e a idade do doente. Os doentes para os quais o
tratamento é diferido, devem ser regularmente avaliados quanto
a evidência de progressão, a indicação de tratamento deve ser reconsiderada e devem ser discutidas novas terapêuticas à medida
que estas surjam, sejam disponibilizadas ou se tornem economicamente acessíveis.
O tratamento não é recomendado em doentes com esperança de
vida limitada devido a comorbilidades não hepáticas.
Recomendações
•
Todos os doentes naïve ao tratamento ou com experiência à
terapêutica, com doença hepática crónica compensada ou
descompensada devido ao VHC devem ser considerados para
tratamento (A1)
•
TO tratamento deve ser prioritário para doentes com fibrose
significativa ou cirrose (pontuação METAVIR F3 a F4) (A1)
•
TOs doentes com cirrose descompensada (Child-Pugh B e C) devem ser tratados urgentemente com um esquema sem IFN (A1)
•
TIndependentemente do estádio da fibrose, o tratamento deve
ser prioritário para doentes com coinfeção por VIH ou VHB,
doentes em fase pré ou pós-transplante hepático, doentes com
manifestações extra-hepáticas clinicamente significativas (por
exemplo, vasculite sintomática associada a crioglobulinemia
mista relacionada com VHC, nefropatia por imunocomplexos
do VHC e linfoma não-Hodgkin de células B) e doentes com fadiga debilitante (A1)
•
TIndependentemente do estádio da fibrose, o tratamento deve
ser prioritário para os indivíduos com risco de transmissão do
VHC, incluindo consumidores ativos de drogas injetáveis, homens que fazem sexo com homens com práticas sexuais de alto
risco, mulheres em idade fértil que desejam engravidar, doentes
em hemodiálise e população prisional (B1)
•
TO tratamento é justificado em doentes com fibrose moderada
(Pontuação METAVIR F2) (A2)
•
TEm doentes sem doença ou com doença ligeira (pontuação
METAVIR F0-F1) e nenhuma das manifestações extra-hepáticas
acima mencionadas, a indicação para o tratamento e respetiva
calendarização podem ser individualizadas (B1)
•
TO tratamento não é recomendado em doentes com esperança
de vida limitada devida a comorbilidades não hepáticas (B1)
Recomendações de
Orientação Clínica
pensada Child-Pugh B e está contraindicada em doentes com cirrose descompensada Child-Pugh C. Estão em curso estudos para
avaliar a farmacocinética e segurança do simeprevir na cirrose
descompensada.
Fármacos disponíveis na União Europeia em 2015
Os fármacos para o VHC disponíveis na União Europeia são enumerados nesta secção e na Tabela 3. As interações medicamentosas conhecidas são igualmente enumeradas. Para uma lista mais
abrangente de interações medicamentosas, consulte as Tabelas
4A-F e www.hep-druginteractions.org.
PegIFN-α. O PegIFN-α2a deve ser utilizado na dose de 180 μg/
semana, ao passo que o PegIFN-α2b deve ser utilizado na dose 1,5
μg/kg/semana com base no peso.
Ribavirina. A dose de ribavirina deve ser de 1000 ou 1200 mg/dia,
com base no peso corporal (<75 kg ou ≥75 kg, respetivamente).
Os acontecimentos adversos mais comuns (≥20%) observados
em associação com PegIFN-α e ribavirina foram fadiga, cefaleia,
náuseas, insónia e anemia. Também foram observadas elevações
ligeiras de creatina quinase, amilase e lipase, sem impacto clínico.
Sofosbuvir deve ser administrado numa dose de 400 mg (um
comprimido) uma vez por dia. Aproximadamente 80% do sofos-
Journal of Hepatology 2015 vol. 63 | 199-236
5
Recomendações de Orientação Clínica
Tabela 2. Indicações para o tratamento da hepatite C crónica em 2015: Quem deve ser tratado e quando?
Recomendações de
Orientação Clínica
Prioridade para o tratamento
Grupo de doentes
Tratamento indicado
• Todos os doentes naïve ao tratamento e com experiência terapêutica com doença hepática compensada e
descompensada
Tratamento deve ser prioritário
• Doentes com fibrose (F3) ou cirrose (F4) significativas, incluindo cirrose descompensada
• Doentes com coinfeção por VIH
• Doentes com coinfeção por VHB
• Doentes com indicação para transplantação hepática
• Doentes com recidiva de VHC após transplantação hepática
• Doentes com manifestações extra-hepáticas clinicamente significativas
• Doentes com fadiga debilitante
• Indivíduos com risco de transmissão do VHC (incluindo consumidores ativos de drogas injetáveis, homens que
fazem sexo com homens com práticas sexuais de alto risco, mulheres em idade fértil que desejam engravidar,
doentes em hemodiálise e população prisional)
Tratamento justificado
• Doentes com fibrose moderada (F2)
Tratamento pode ser diferido
• Doentes sem doença ou com doença ligeira (F0-F1) e nenhuma das manifestações extra-hepáticas acima mencionadas
Tratamento não recomendado
• Doentes com esperança de vida limitada devido a comorbilidades não hepáticas
Tabela 3. Fármacos para VHC aprovados na União Europeia em 2015.
Produto
Apresentação
Posologia
PegIFN-α2a
Solução injetável com 180, 135 ou 90 µg de
PegIFN-α2a
Injeção subcutânea administrada uma vez por semana semana com 180 µg
de (ou inferior, se for necessária uma redução da dose)
PegIFN-α2b
Solução injetável com 50 µg por 0,5 ml de
PegIFN-α2b
Injeção subcutânea de 1,5 µg/ kg/semana (ou inferior, se for necessária uma
redução da dose)
Ribavirina
Cápsulas com 200 mg de ribavirina
Duas cápsulas de manhã e 3 à noite, se o peso corporal <75 kg
ou
Três cápsulas de manhã e 3 à noite, se o peso corporal ≥75 kg
Sofosbuvir
Comprimidos com 400 mg de sofosbuvir
Um comprimido uma vez ao dia (de manhã)
Simeprevir
Cápsulas com 150 mg de simeprevir
Uma cápsula uma vez ao dia (de manhã)
Daclatasvir
Comprimidos com 30 ou 60 mg de daclatasvir
Um comprimido uma vez ao dia (de manhã)
Sofosbuvir/ledipasvir
Comprimidos com 400 mg de sofosbuvir e
90 mg de ledipasvir
Um comprimido uma vez ao dia (de manhã)
Paritaprevir/ombitasvir/
ritonavir
Dasabuvir
Comprimidos com 75 mg de paritaprevir,
12,5 mg de ombitasvir e 50 mg de ritonavir
Comprimidos com 250 mg de dasabuvir
Dois comprimidos uma vez por dia (de manhã)
buvir é excretado por via renal, ao passo que 15% é excretado nas
fezes. A maior parte da dose de sofosbuvir recuperada na urina
consiste no metabolito nucleosídeo derivado de desfosforilação
GS-331007 (78%), enquanto 3,5% é recuperado como sofosbuvir.
Isto indica que a clearance renal é a principal via de eliminação
do GS-331007, grande parte por secreção ativa. Atualmente, não
é possível recomendar uma dose de sofosbuvir para doentes com
insuficiência renal grave (taxa de filtração glomerular estimada
[eTFG] <30 ml/min/1,73 m2) ou com doença renal de fase terminal, devido a exposições mais elevadas (até 20 vezes mais) ao GS331007. A exposição ao sofosbuvir não é alterada de forma significativa em doentes com insuficiência hepática ligeira, mas aumenta
2,3 vezes em doentes com insuficiência hepática moderada.
O sofosbuvir é bem tolerado ao longo de 12 a 24 semanas de administração. Os acontecimentos adversos mais comuns (≥20%)
observados em associação com a ribavirina foram fadiga e cefaleia.
O sofosbuvir não é metabolizado pelo citocromo P450, mas é
6
Um comprimido duas vezes por dia (manhã e noite)
transportado pela P-glicoproteína (P-gp). Os fármacos que são
indutores potentes da P-gp reduzem significativamente as concentrações plasmáticas de sofosbuvir e podem conduzir a um efeito
terapêutico reduzido. Por conseguinte, o sofosbuvir não deve ser
administrado com outros indutores conhecidos da P-gp, tais como
rifampicina, carbamazepina, fenitoína ou hipericão. Poderão
ocorrer outras potenciais interações com rifabutina, rifapentina e
modafinil. Não foram relatadas outras interações medicamentosas significativas, em particular, relativamente a todos os agentes
antirretrovirais testados, incluindo a emtricitabina, tenofovir, rilpivirina, efavirenz, darunavir/ritonavir e raltegravir, não existindo
interações medicamentosas com os restantes antirretrovirais. A
coadministração de amiodarona (e, possivelmente, de dronedarona) com sofosbuvir em combinação com daclatasvir, simeprevir
ou ledipasvir é contraindicada devido a um sério risco de bradicardia sintomática (um caso fatal relatado).
Desconhece-se o mecanismo de interação, bem como o papel de
Journal of Hepatology 2015 vol. 63 | 199-236
JOURNAL OF HEPATOLOGY
I nibidores da
fusão/ integrase
Inibidores da protease
NNRTI
NRTI
Abacavir
SIM
DCV
SOF
SOF/
LDV
3D
•
•
•
•
•
Tabela 4B. Interações medicamentosas entre AAD para o VHC e drogas
recreativas ilícitas.
SIM
DCV
SOF
SOF/
LDV
3D
Anfetamina
•
•
•
•
•
Canábis
•
•
•
•
•
Cocaína
•
•
•
•
•
Diamorfina
•
•
•
•
•
Didanosina
•
•
•
•
•
Entricitabina
•
•
•
•
•
Lamivudina
•
•
•
•
•
Diazepam
•
•
•
•
•
Gama-hidroxibutirato
•
•
•
•
•
Cetamina
•
•
•
•
•
MDMA (ecstasy)
•
•
•
•
•
Metanfetamina
•
•
•
•
•
Estavudina
•
•
•
•
•
Tenofovir
•
•
•
•
•
Zidovudina
•
•
•
•
•
Efavirenz
•
•
•
•*
•
Fenciclidina (PCP)
•
•
•
•
•
Etravirina
•
•
•
•
•
Temazepam
•
•
•
•
•
Nevirapina
•
•
•
•
•
Rilpivirina
•
•
•
•*
•
•
•
•
•*
•
•
•
•
•*
•
Fosamprenavir
•
•
•
•*
•
Lopinavir
•
•
•
•*
•
Saquinavir
•
•
•
•*
•
Dolutegravir
•
•
•
•
•
Elvitegravir/cobicistat
•
•
•
•*
•
Maraviroc
•
•
•
•
•
Raltegravir
•
•
•
•
•
Atazanavir; atazanavir/
ritonavir
Darunavir/ritonavir; darunavir/cobicistat
SIM, simeprevir; DCV, daclatasvir; SOF, sofosbuvir; SOF/LDV, sofosbuvir
mais ledipasvir; 3D, paritaprevir potenciado com ritonavir, mais ombitasvir
e dasabuvir.
*São conhecidos ou esperados aumentos nas concentrações de tenofovir com
esquemas potenciados e com efavirenz e rilpivirina quando administrado
sofosbuvir mais ledipasvir: deve ser usado com prudência e monitorização
renal frequente.
Legenda das cores. Verde: não é esperada nenhuma interação clinicamente
significativa. Cor-de-laranja: potencial interação que pode exigir um ajuste
da dose, alteração do momento de administração ou monitorização adicional. Vermelho: estes fármacos não devem ser coadministrados
• Alguns fármacos podem exigir alterações da dose consoante a função hepática. Consulte o rótulo específico dos fármacos para informações sobre
a dose a utilizar.
• O símbolo (verde, cor-de-laranja, vermelho) utilizado para classificar o
impacto clínico da interação medicamentosa baseia-se em www.hep-druginteractions.org (Universidade de Liverpool). Consulte no site indicado
acima interações medicamentosas adicionais e uma lista mais extensa de
fármacos, dados de interação farmacocinética detalhados e ajustes de dosagem.
outros tratamentos concomitantes, sendo necessária investigação
adicional. Foi observada bradicardia horas a dias após o início do
tratamento com AAD, mas existem casos observados até 2 semanas após o início do tratamento do VHC.
Sofosbuvir e ledipasvir estão disponíveis numa combinação de
dose fixa com 400 mg de sofosbuvir e 90 mg de ledipasvir num
único comprimido. A dose recomendada da combinação é de um
comprimido tomado por via oral uma vez por dia, com ou sem
alimentos.
A excreção biliar de ledipasvir inalterado é a principal via de eliminação com a excreção renal como via de menor importância
SIM, simeprevir; DCV, daclatasvir; SOF, sofosbuvir; SOF/LDV, sofosbuvir
mais ledipasvir; 3D, paritaprevir potenciado com ritonavir, mais ombitasvir
e dasabuvir.
Legenda das cores. Verde: não é esperada nenhuma interação clinicamente
significativa. Cor-de-laranja: potencial interação que pode exigir um ajuste
da dose, alteração do momento de administração ou monitorização adicional.
• Alguns fármacos podem exigir alterações da dose consoante a função hepática. Consulte o rótulo específico dos fármacos para informações sobre
a dose a utilizar.
• O símbolo (verde, cor-de-laranja) usado para classificar o impacto clínico
da interação medicamentosa baseia-se em www.hep-druginteractions.
org (Universidade de Liverpool). Consulte no site indicado acima interações medicamentosas adicionais e uma lista mais extensa de fármacos,
dados de interação farmacocinética detalhados e ajustes de dosagem.
Tabela 4C. Interações medicamentosas entre AAD para o VHC e fármacos
hipolimeliantes.
SIM
DCV
SOF
SOF/
LDV
3D
Atorvastatina
•
•
•
•
•
Bezafibrato
•
•
•
•
•
Ezetimiba
•
•
•
•
•
Fenofibrato
•
•
•
•
•
Fluvastatina
•
•
•
•
•
Gemfibrozil
•
•
•
•
•
Lovastatina
•
•
•
•
•
Pitavastatina
•
•
•
•
•
Pravastatina
•
•
•
•
•
Rosuvastatina
•
•
•
•
•
Sinvastatina
•
•
•
•
•
SIM, simeprevir; DCV, daclatasvir; SOF, sofosbuvir; SOF/LDV, sofosbuvir
mais ledipasvir; 3D, paritaprevir potenciado com ritonavir, mais ombitasvir
e dasabuvir.
Legenda das cores. Verde: não é esperada nenhuma interação clinicamente
significativa. Cor-de-laranja: potencial interação que pode exigir um ajuste
da dose, alteração do momento de administração ou monitorização adicional.
• Alguns fármacos podem exigir alterações da dose consoante a função hepática. Consulte o rótulo específico dos fármacos para informações sobre
a dose a utilizar.
• O símbolo (verde, cor-de-laranja) usado para classificar o impacto clínico
da interação medicamentosa baseia-se em www.hep-druginteractions.
org (Universidade de Liverpool). Consulte no site indicado acima interações medicamentosas adicionais e uma lista mais extensa de fármacos,
dados de interação farmacocinética detalhados e ajustes de dosagem.
(cerca de 1%), ao passo que sofosbuvir é sobretudo excretado pelos
rins, como indicado acima. As semividas medianas de sofosbuvir
e do seu metabolito predominante GS-331007, após a administração de sofosbuvir/ledipasvir foram de 0,5 e 27 h, respetivamente.
Journal of Hepatology 2015 vol. 63 | 199-236
7
Recomendações de
Orientação Clínica
Tabela 4A. Interações medicamentosas entre AAD para o VHC e antirretrovirais para o HIV.
Recomendações de Orientação Clínica
3D
Amitriptilina
•
•
•
•
•
Citalopram
•
•
•
•
•
Duloxetina
•
•
•
•
•
Escitalopram
•
•
•
•
•
Fluoxetina
•
•
•
•
•
Paroxetina
•
•
•
•
•
Sertralina
•
•
•
•
•
Trazodona
•
•
•
•
•
Trimipramina
•
•
•
•
•
Venlafaxina
•
•
•
•
•
Amissulprida
•
•
•
•
•
Aripiprazol
•
•
•
•
•
Clorpromazina
•
•
•
•
•
Clozapina
•
•
•
•
•
Flupentixol
•
•
•
•
•
Haloperidol
•
•
•
•
•
Olanzapina
•
•
•
•
•
Quetiapina
•
•
•
•
•
Risperidona
•
•
•
•
•
SIM, simeprevir; DCV, daclatasvir; SOF, sofosbuvir; SOF/LDV, sofosbuvir
mais ledipasvir; 3D, paritaprevir potenciado com ritonavir, mais ombitasvir
e dasabuvir.
Legenda das cores. Verde: não é esperada nenhuma interação clinicamente
significativa. Cor-de-laranja: potencial interação que pode exigir um ajuste
da dose, alteração do momento de administração ou monitorização adicional. Vermelho: estes fármacos não devem ser coadministrados.
• Alguns fármacos podem exigir alterações da dose consoante a função hepática. Consulte o rótulo específico dos fármacos para informações sobre
a dose a utilizar.
• O símbolo (verde, cor-de-laranja, vermelho) utilizado para classificar o
impacto clínico da interação medicamentosa baseia-se em www.hep-druginteractions.org (Universidade de Liverpool). Consulte no site indicado
acima interações medicamentosas adicionais e uma lista mais extensa de
fármacos, dados de interação farmacocinética detalhados e ajustes de dosagem.
Sofosbuvir e ledipasvir não são substratos dos transportadores de
captação hepática; GS-331007 não é um substrato dos transportadores renais.
A exposição plasmática ao ledipasvir (AUC) foi semelhante em
doentes com compromisso hepático grave e em controlos com
função hepática normal. A análise farmacocinética da população
em doentes infetados com VHC indicou que a cirrose (incluindo
cirrose descompensada) não teve efeito clinicamente relevante na
exposição ao ledipasvir.
Embora não seja necessário qualquer ajuste da dose de sofosbuvir e ledipasvir em doentes com insuficiência renal ligeira ou moderada, a segurança da combinação sofosbuvir-ledipasvir não foi
avaliada em doentes com insuficiência renal grave (eTFG <30 ml/
min/1,73 m2) ou doença renal em fase terminal com necessidade
de hemodiálise. Relativamente aos doentes com função renal normal (eTFG >80 ml/min/1,73 m2), a AUC do sofosbuvir foi 61%,
8
SIM
Antiarrítmicos
SOF/
LDV
Antiplaquetários e antico
agulantes
SOF
Bloqueadores beta
DCV
Bloquea-dores dos canais
de cálcio
SIM
Tabela 4E. Interações medicamentosas entre AAD para o VHC e fármacos
cardiovasculares.
Agentes anti-hipertensores e
para o tratamento
da insuficiência
cardíaca
Antipsicóticos
Recomendações de
Orientação Clínica
Antidepressivos
Tabela 4D. Interações medicamentosas entre AAD para o VHC e fármacos com ação no sistema nervoso central.
Amiodarona
DCV
SOF
SOF/
LDV
3D
•
•
•
•
Digoxina
•
•
•
•
•
Flecainida
•
•
•
•
•
Vernakalant
•
•
•
•
•
Clopidogrel
•
•
•
•
•
Dabigatrano
•
•
•
•
•
Varfarina
•
•
•
•
•
Atenolol
•
•
•
•
•
Bisoprolol
•
•
•
•
•
Propranolol
•
•
•
•
•
Amlodipina
•
•
•
•
•
Diltiazem
•
•
•
•
•
Nifedipina
•
•
•
•
•
Alisquireno
•
•
•
•
•
Candesartan
•
•
•
•
•
Doxazosina
•
•
•
•
•
Enalapril
•
•
•
•
•
SIM, simeprevir; DCV, daclatasvir; SOF, sofosbuvir; SOF/LDV, sofosbuvir
mais ledipasvir; 3D, paritaprevir potenciado com ritonavir, mais ombitasvir
e dasabuvir.
Legenda das cores. Verde: não é esperada nenhuma interação clinicamente
significativa. Cor-de-laranja:potencial interação que pode exigir um ajuste da
dose, alteração do momento de administração ou monitorização adicional.
Vermelho: estes fármacos não devem ser coadministrados.
• Alguns fármacos podem exigir alterações da dose consoante a função hepática. Consulte o rótulo específico dos fármacos para informações sobre
a dose a utilizar.
• O símbolo (verde, cor-de-laranja, vermelho) utilizado para classificar o
impacto clínico da interação medicamentosa baseia-se em www.hep-druginteractions.org (Universidade de Liverpool). Consulte no site indicado
acima interações medicamentosas adicionais e uma lista mais extensa de
fármacos, dados de interação farmacocinética detalhados e ajustes de dosagem.
107% e 171% mais elevada em doentes com insuficiência renal ligeira, moderada e grave, enquanto a AUC do GS-331007 foi 55%,
88% e 451% mais elevada, respetivamente. Desta forma, não é necessário um ajuste da dose para doentes com insuficiência renal
ligeira ou moderada, mas para os doentes com insuficiência renal
grave (taxa de filtração glomerular <30 ml/min/1,73 m2) ou com
doença renal em fase terminal, não é possível recomendar atualmente uma dose.
As reações adversas mais comuns relatadas com esta combinação
foram fadiga e cefaleia.
Como a combinação contém ledipasvir e sofosbuvir, quaisquer
interações identificadas para os fármacos individuais também se
aplicam à combinação.
As potenciais interações (limitadas) com sofosbuvir foram indicadas acima. Uma vez que tanto ledipasvir e sofosbuvir são transportados pela P-gp e pela proteína resistente do cancro da mama
(BCRP), todos os fármacos coadministrados que sejam indutores
potentes da P-gp irão reduzir as concentrações plasmáticas de so-
Journal of Hepatology 2015 vol. 63 | 199-236
Tabela 4F. Interações medicamentosas entre AAD para o VHC e imunossupressores.
SIM
DCV
SOF
SOF/
LDV
3D
Azatioprina
•
•
•
•
•
Ciclosporina
•
•
•
•
•
Etanercept
•
•
•
•
•
Everolimus
•
•
•
•
•
Micofenolato
•
•
•
•
•
Sirolimus
•
•
•
•
•
Tacrolimus
•
•
•
•
•
SIM, simeprevir; DCV, daclatasvir; SOF, sofosbuvir; SOF/LDV, sofosbuvir
mais ledipasvir; 3D, paritaprevir potenciado com ritonavir, mais ombitasvir
e dasabuvir.
Legenda das cores. Verde: não é esperada nenhuma interação clinicamente
significativa. Cor-de-laranja: potencial interação que pode exigir um ajuste
da dose, alteração do momento de administração ou monitorização adicional. Vermelho: estes fármacos não devem ser coadministrados.
• Alguns fármacos podem exigir alterações da dose consoante a função hepática.
Consulte o rótulo específico dos fármacos para informações sobre a dose a
utilizar.
• O símbolo (verde, cor-de-laranja, vermelho) utilizado para classificar o
impacto clínico da interação medicamentosa baseia-se em www.hep-druginteractions.org (Universidade de Liverpool). Consulte no site indicado
acima interações medicamentosas adicionais e uma lista mais extensa de
fármacos, dados de interação farmacocinética detalhados e ajustes de dosagem.
fosbuvir e ledipasvir, causando a redução do efeito terapêutico.
Embora a coadministração de fármacos que inibem a P-gp e/ou
a BCRP possa aumentar a exposição ao sofosbuvir e ledipasvir é
pouco provável que se verifiquem consequências clínicas. Um aspecto a destacar nas interações com ledipasvir é a inibição da P-gp
e/ou BCRP mediante a qual ledipasvir pode aumentar a absorção
intestinal de fármacos coadministrados. Desta forma, recomendase prudência com os substratos bem estudados da P-gp, como a digoxina e dabigatrano, mas também com outros fármacos que são,
em parte, transportados por estas proteínas (por exemplo alisquireno, amlodipina, buprenorfina, carvedilol, ciclosporina). A coadministração de amiodarona (e, possivelmente, dronedarona) com
sofosbuvir/ledipasvir é contraindicada devido a um sério risco de
bradicardia sintomática (consulte acima, mecanismo de interação é desconhecido). A utilização da rosuvastatina também não
é recomendada (possivelmente devido à inibição do OATP por
ledipasvir), não podendo ser excluídas interações com outras estatinas. É importante monitorizar as reações adversas às estatinas.
Como a solubilidade do ledipasvir diminui com o aumento do pH,
os fármacos que aumentam o pH gástrico (antiácidos, antagonistas dos recetores H2, inibidores da bomba de protões) são suscetíveis de diminuir as concentrações de ledipasvir. Os antagonistas
dos recetores H2 podem ser administrados simultaneamente ou
12 h depois, numa dose não superior a 40 mg de famotidina, e os
inibidores da bomba de protões podem ser administrados simultaneamente, numa dose comparável a 20 mg de omeprazol.
Ledipasvir/sofosbuvir podem ser administrados com todos os antirretrovirais. No entanto, devido a um aumento nas concentrações
de tenofovir com a utilização de um potenciador farmacocinético
(ritonavir ou cobicistat) num esquema antirretroviral, estas combinações (ou seja, atazanavir/ritonavir, darunavir/ritonavir, lopinavir/ritonavir, elvitegravir/cobicistat, darunavir/cobicistat, todas
em combinação com tenofovir/emtricitabina) devem ser utilizadas com prudência, com monitorização renal frequente, se não
estiverem disponíveis outras alternativas. Atualmente não existem
dados sobre a segurança e eficácia da combinação de sofosbuvir e
ledipasvir administrados em esquemas com inibidores da protease
do HIV, não sendo a interação atenuada pela administração desfasada em 12 h. A concentração de tenofovir aumenta igualmente
em esquemas contendo efavirenz, pelo que se recomenda prudência na sua utilização.
O simeprevir deve ser administrado numa dose de 150 mg (uma
cápsula) uma vez por dia. O simeprevir liga-se fortemente às
proteínas plasmáticas (>99,9%), principalmente à albumina. O
simeprevir sofre primariamente um metabolismo oxidativo pelo
sistema hepático CYP3A. A eliminação ocorre através de excreção
biliar, sendo a excreção renal insignificante.
A AUC média em estado estacionário do simeprevir é 2,4 vezes
superior em indivíduos não infetados pelo VHC com compromisso hepático moderado (Child-Pugh B). É 5,2 vezes superior em
indivíduos não infetados pelo VHC com compromisso hepático
grave (Child-Pugh C). O simeprevir não foi estudado aprofundadamente nestes doentes, mas foi utilizado em contextos da vida
real. No entanto, neste grupo ocorrem exposições ao simeprevir
substancialmente mais elevadas, pelo que simeprevir não é recomendado para estes doentes.
Não é necessário ajustar a dose de simeprevir em doentes com insuficiência renal ligeira, moderada e grave. A segurança e eficácia
de simeprevir não foram estudadas em doentes com uma clearance da creatina inferior a 30 ml/min ou com doença renal em fase
terminal, incluindo doentes em diálise. No entanto, como o simeprevir possui uma elevada ligação às proteínas, é pouco provável
que a diálise cause uma remoção significativa de simeprevir.
As reações adversas com uma frequência de pelo menos 3% nos
doentes que tomaram simeprevir em associação com PegIFN-α
e ribavirina incluem erupção cutânea (incluindo fotossensibilidade), prurido e náuseas. Como o simeprevir é um inibidor dos
transportadores hepáticos OATP1B1 e MRP2 [23], em aproximadamente 10% dos casos foi observada uma ligeira hiperbilirubinemia transitória não acompanhada por alterações noutros parâmetros hepáticos.
Como o principal enzima envolvido no metabolismo do simeprevir é a CYP3A4, não se recomenda a coadministração de simeprevir com indutores ou inibidores fortes ou moderados da CYP3A4,
pois poderá levar a uma exposição significativamente mais baixa
ou mais elevada ao simeprevir. Vários compostos estão contraindicados em doentes a tomar simeprevir, incluindo anticonvulsivantes (carbamazepina, oxcarbazepina, fenobarbital, fenitoína),
antibióticos (eritromicina, claritromicina, telitromicina), antimicobacterianos (rifampicina, rifabutina, rifapentina), antifúngicos
administrados sistemicamente (itraconazol, cetoconazol, posaconazol, fluconazol, voriconazol), dexametasona administrada
sistemicamente, cisaprida, produtos de ervanária (cardo de santa
maria, hipericão) e vários antirretrovirais, incluindo esquemas
baseados em cobicistat, efavirenz, etravirina, nevirapina, ritonavir
e qualquer inibidor da protease do HIV, potenciado ou não com
ritonavir. O raltegravir, maraviroc, rilpivirina, tenofovir, emtricitabina, lamivudina e abacavir não têm interações com o simeprevir,
podendo ser utilizados com segurança em doentes a tomar este
fármaco. Com alguns antiarrítmicos, varfarina, bloqueadores dos
canais de cálcio, inibidores da redutase da HMG Co-A e sedativos/
ansiolíticos são necessários ajustes da dose.
Não são necessárias alterações na dose quando simeprevir é utilizado em combinação com os imunossupressores tacrolimus e
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Recomendações de
Orientação Clínica
JOURNAL OF HEPATOLOGY
Recomendações de
Orientação Clínica
Recomendações de Orientação Clínica
sirolimus, embora se recomende a monitorização de rotina das
concentrações sanguíneas do imunossupressor. Por outro lado, a
utilização de simeprevir com ciclosporina resultou num aumento
significativo das concentrações plasmáticas de simeprevir (devido
à inibição do transportador de captação hepático), pelo que não se
recomenda a coadministração destes fármacos.
Daclatasvir deve ser administrado numa dose de 60 mg (um
comprimido) ou 30 mg (um comprimido) quando é necessária
uma dose reduzida, uma vez por dia. Cerca de 90% de daclatasvir
é eliminado nas fezes (metade como fármaco inalterado), sendo
menos de 10% excretado na urina (principalmente como fármaco
inalterado).
A farmacocinética do daclatasvir em indivíduos não infetados
pelo VHC com compromisso hepático ligeiro (Child-Pugh A),
moderado (Child-Pugh B) e grave (Child-Pugh C) indicam que
a exposição ao daclatasvir total (fármaco livre e fármaco ligado a
proteínas) é menor em indivíduos com compromisso hepático. No
entanto, o compromisso hepático não tem um efeito clinicamente significativo nas concentrações de fármaco livre de daclatasvir.
Desta forma, não é necessário um ajuste da dose de daclatasvir
para doentes com compromisso hepático ligeiro (Child-Pugh A),
moderado (Child-Pugh B) ou grave (Child-Pugh C).
A farmacocinética do daclatasvir após uma dose oral única de 60
mg tem sido estudada em indivíduos não infetados com o VHC
que sofrem de insuficiência renal. A AUC não ligada do daclatasvir
foi sensivelmente 18%, 39% e 51% mais elevada para indivíduos
com valores de clearance da creatina de 60, 30 e 15 ml/min, respetivamente, relativamente a indivíduos com função renal normal.
Os indivíduos que necessitam de hemodiálise tiveram um aumento de 27% na AUC do daclatasvir e um aumento de 20% na AUC
não ligada em comparação com indivíduos com função renal normal. Desta forma, não é necessário um ajuste da dose de daclatasvir para doentes com insuficiência renal, independentemente da
sua gravidade.
Os efeitos secundários relatados com maior frequência com daclatasvir foram fadiga, cefaleia e náuseas.
Daclatasvir é um substrato da CYP34A e um substrato e inibidor
da P-gp. Além disso, é um inibidor de OATP1B1 e BCRP. A coadministração de daclatasvir com fármacos que induzem fortemente
a CYP3A4 e a P-gp, reduzindo assim a exposição ao daclatasvir,
está contraindicada. Estes fármacos incluem anticonvulsivantes
(carbamazepina, fenitoína, oxcarbazepina, fenobarbital), antimicobacterianos (rifampicina, rifabutina, rifapentina), dexametasona sistémica e hipericão. Os inibidores fortes da CYP3A4 aumentam os níveis plasmáticos de daclatasvir, pelo que se recomenda
ajustes nas doses do fármaco. A dose de daclatasvir deve ser reduzida para 30 mg uma vez por dia com atazanavir/ritonavir e
cobicistat associados a esquemas antirretrovirais. Por outro lado,
dados recentes sugerem que é necessário um ajuste da dose com
darunavir/ritonavir ou lopinavir/ritonavir. No estudo ALLY-2, efetuado em doentes coinfetados por HIV a tomar sofosbuvir e daclatasvir, os doentes com um esquema baseado em darunavir em que
a dose de daclatasvir tinha sido reduzida para 30 mg (com base
nos dados originais do estudo atazanavir/ ritonavir) tiveram uma
taxa reduzida de RVM12, sobretudo no grupo de tratamento de 8
semanas, o que aponta para a necessidade de uma dose standard
de daclatasvir em doentes que tomam este inibidor da protease potenciado. Em associação com efavirenz (um indutor enzimático),
recomenda-se o aumento da dose de daclatasvir para 90 mg. Devido à falta de dados, não é possível fazer a mesma recomendação
10
com etravirina e nevirapina, ambos indutores enzimáticos. Não se
verificam interações medicamentosas em associação com tenofovir, emtricitabina, abacavir, lamivudina, zidovudina, estavudina,
rilpivirina, raltegravir, dolutegravir ou maraviroc.
A dose de daclatasvir deverá ser igualmente reduzida para 30 mg
em associação com os antibacterianos claritromicina, telitromicina, eritromicina e os antifúngicos cetoconazol, itraconazol, posaconazol e voriconazol. Foram realizados estudos com agentes antiácidos (famotidina, omeprazol), escitalopram e um contracetivo
oral sem ajuste da dose de daclatasvir nem do tratamento concomitante. No entanto, devido ao facto de daclatasvir inibir algumas
proteínas de transporte, é necessária monitorização com dabigatrano, digoxina bem como outros substratos da P-gp.
Paritaprevir, ombitasvir e dasabuvir reforçados com ritonavir.
O paritaprevir é um inibidor da protease NS3-4A que é metabolizado principalmente pela CYP3A4 e é administrado com uma
dose baixa de ritonavir, um inibidor da CYP3A, como potenciador
farmacocinético. Este facto permite a administração uma vez por
dia e uma dose mais baixa do que seria necessário sem ritonavir. O
ombitasvir é um inibidor de NS5A administrado numa combinação de dose fixa com paritaprevir/ritonavir. A dose recomendada
desta combinação é de dois comprimidos de ritonavir/paritaprevir/ombitasvir (50 mg/75 mg/12,5 mg por comprimido) tomado
por via oral uma vez por dia com alimentos. O dasabuvir é um
inibidor não-nucleósido de ARN polimerase ARN-dependente
do VHC, em comprimidos de 250 mg administrados duas vezes
por dia em combinação com ritonavir/paritaprevir/ombitasvir nos
doentes infetados com o genótipo 1.
Paritaprevir é excretado predominantemente nas fezes. Ombitasvir apresenta uma farmacocinética linear e é predominantemente
eliminado nas fezes. Dasabuvir é metabolizado no fígado e o seu
metabolito predominante é eliminado principalmente por excreção biliar e eliminação fecal com clearance renal mínima.
Os resultados farmacocinéticos de estudos sobre compromisso
hepático demonstraram que, em doentes com compromisso hepático grave (Child-Pugh C), a AUC do paritaprevir aumentou
9,5 vezes, enquanto que a do ombitasvir sofreu uma redução de
54% e a do dasabuvir aumentou 3,3 vezes. Por conseguinte, não é
necessário ajustar a dose para doentes com compromisso hepático
ligeiro (Child-Pugh A) e não se prevê que seja necessário ajustar a
dose para doentes com compromisso hepático moderado (Child
-Pugh B). Por outro lado, esta combinação está contraindicada em
doentes com compromisso hepático grave (Child-Pugh C).
A AUC do paritaprevir aumentou 45% em doentes com insuficiência renal grave (clearance da creatinina 15-29 ml/min), assim
como a do ritonavir 114% e a do dasabuvir 50%. Atualmente, não é
necessário um ajuste da dose para doentes com insuficiência renal
ligeira, moderada ou grave. Desconhece-se se o paritaprevir, ombitasvir e/ou dasabuvir são removidos parcialmente pela diálise.
Os efeitos secundários mais comuns relatados com a combinação
de paritaprevir, ombitasvir e dasabuvir potenciados com ritonavir
foram fadiga e náuseas.
Paritaprevir é metabolizado principalmente pela CYP3A4, enquanto que o dasabuvir é metabolizado principalmente pela
CYP2C8 e o ombitasvir sofre hidrólise. No entanto, tanto ombitasvir como dasabuvir podem ser metabolizados pela CYP3A4. Os
transportadores parecem desempenhar um papel importante na
disposição destes fármacos, com paritaprevir a inibir OATP1B1/
B3, P-gp e BCRP. Dasabuvir e ritonavir podem também inibir a
Journal of Hepatology 2015 vol. 63 | 199-236
JOURNAL OF HEPATOLOGY
Recomendações
•
As interações medicamentosas dos AAD para o VHC podem ser
numerosas e complexas, especialmente quando são utilizados
em combinações sem IFN. Por conseguinte, dever-se-ão aplicar
regras estritas. Estão sempre a surgir novos dados, podendo
obter-se informação sobre as contraindicações e ajustes das
doses nas Tabelas 4A a 4F das presentes Recomendações e em
www.hep-druginteractions.org onde são atualizados regularmente (B1)
•
A utilização de esquemas baseados em cobicistat, efavirenz,
etravirina, nevirapina, ritonavir e qualquer inibidor da protéase
do HIV, potenciados ou não com ritonavir, não está recomendada em doentes infetados pelo VIH a tomar simeprevir (A1)
•
A dose diária de daclatasvir deve ser ajustada para 30 mg por
dia em doentes infetados com VIH a tomar atazanavir/ritonavir
e para 90 mg por dia nos que tomam efavirenz (B2)
•
Não existem relatos de qualquer interação medicamentosa entre sofosbuvir e fármacos antirretrovirais (A2)
•
A combinação de dose fixa de sofosbuvir e ledipasvir pode
ser utilizada com todos os antirretrovirais. No entanto, quando possível, este esquema não deve ser utilizado com a combinação de tenofovir/emtricitabina com atazanavir/ritonavir,
darunavir/ritonavir, lopinavir/ritonavir ou elvitegravir/cobicistat ou deve ser utilizado com prudência e monitorização renal
frequente (B1)
•
A combinação de paritaprevir, ombitasvir e dasabuvir potenciada com ritonavir não deve ser utilizada com efavirenz, etravirina ou nevirapina, devendo a rilpivirina ser utilizada com
prudência e acompanhada de monitorização periódica com
ECG. Atazanavir e darunavir devem ser tomados sem ritonavir,
sendo contraindicada igualmente a toma de outros inibidores
de protease. A combinação elvitegravir/cobicistat não deve ser
utilizada com este esquema devido ao efeito de potenciação
adicional (B1)
Recomendações de
Orientação Clínica
P-gp e a BCRP. Dado o perfil metabólico dos fármacos e a presença
de ritonavir, existe um potencial para inúmeras interações medicamentosas. Foi efetuado um amplo estudo sobre a interação medicamentosa com base nas orientações regulamentares da Agência
Europeia de Medicamentos e da Food and Drug Administration
dos EUA. É importante ter em conta o perfil de interação medicamentosa dos compostos em conjunto (com ou sem dasabuvir),
pois os fármacos têm efeitos recíprocos uns sobre os outros.
O ritonavir é um inibidor forte da CYP3A4. Desta forma, a coadministração com fármacos metabolizados por este enzima pode
resultar num aumento substancial das concentrações plasmáticas.
O potencial risco de efeitos adversos com o aumento da exposição plasmática contraindica os seguintes fármacos: alfuzosina,
amiodarona, astemizol, terfenadina, cisaprida, derivados de ergotamina, lovastatina, sinvastatina, atorvastatina, midazolam oral,
triazolam, quetiapina, quinidina, salmeterol e sildenafil quando
usado para a hipertensão arterial pulmonar. São igualmente contraindicados os indutores de enzimas que possam comprometer a
eficácia virológica,
por exemplo, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, rifampicina, hipericão, enzalutamida e inibidores de enzimas que podem
aumentar a exposição ao paritaprevir, por exemplo, antifúngicos
azólicos e alguns antibióticos macrólidos.
Além destas contraindicações, existem outros fármacos que devem ser administrados com prudência, podendo haver necessidade de um ajuste de dose, alteração do momento de administração
ou monitorização adicional. As interações medicamentosas precisam de ser objeto de especial consideração no caso de coinfeção
pelo VIH. Atazanavir e darunavir devem ser tomados sem ritonavir, sendo contraindicada a toma de outros inibidores da protease. Efavirenz, etravirina e nevirapina são contraindicados e a
rilpivirina deve ser utilizada com prudência e acompanhada de
monitorização periódica com ECG. A exposição ao raltegravir
e dolutegravir pode aumentar, mas não está associada a problemas de segurança. A combinação elvitegravir/cobicistat não
deve ser utilizada devido ao efeito de potenciação adicional.
Tratamento da hepatite C crónica, incluindo doentes sem
cirrose e doentes com cirrose compensada (Child-Pugh A)
A partir de 2015, doentes com doença hepática compensada
e descompensada, quer naïve quer com experiência terapêutica, beneficiarão de uma ampla variedade de combinações de
fármacos. As indicações dependerão do genótipo/subtipo do
VHC, da gravidade da doença hepática e/ou dos resultados do
tratamento anterior. Não obstante os custos, os regimes sem
IFN constituem a melhor opção, quando disponíveis, devido
à sua eficácia virológica, facilidade de uso e tolerabilidade. As
indicações são as mesmas para os doentes monoinfetados com
VHC e coinfetados com HIV. No entanto, poderão ser necessárias alterações ao tratamento ou ajustes de dose neste último
grupo devido a interações medicamentosas (consulte acima,
interações medicamentosas).
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Recomendações de Orientação Clínica
Recomendações
•
As indicações para o tratamento de pessoas com coinfeção por
VHC/HIV são idênticas às indicações para os doentes com monoinfeção por VHC (A1)
•
Não obstante os respetivos custos destas opções, os esquemas
sem IFN, quando disponíveis, são as melhores opções para
doentes moninfetados por VHC e em doentes coinfetados por
HIV sem cirrose ou com cirrose compensada (Child-Pugh A) ou
descompensada (Child-Pugh B ou C), devido à sua eficácia virológica, facilidade de uso e tolerabilidade (A1)
•
Os mesmos esquemas terapêuticos sem IFN podem ser usados
tanto em doentes coinfetados por VIH como em doentes sem
infeção pelo VIH, pois os resultados virológicos do tratamento
são idênticos (A1)
Recomendações de
Orientação Clínica
As opções disponíveis para cada genótipo são descritas abaixo,
seguidas de um resumo dos dados disponíveis para a respetiva
opção, e resumidas nas Tabelas 5 e 6.
Tratamento da infeção pelo genótipo 1 do VHC
Em 2015 estão disponíveis seis opções de tratamento para os
doentes infetados com o genótipo 1 do VHC, incluindo dois
esquemas com IFN e quatro esquemas sem IFN. A combinação
de ribavirina e sofosbuvir não deve ser utilizada em doentes
infetados com o genótipo 1 do VHC. Quando nenhuma das
opções propostas estiver disponível, a combinação dupla de
PegIFN-α e ribavirina, ou a combinação tripla de PegIFN-α,
ribavirina e telaprevir ou boceprevir são aceitáveis em doentes
selecionados cuja resposta a estes esquemas seja provável, até
que os novos AAD sejam disponibilizados ou se tornem economicamente acessíveis; consulte as Recomendações de Orientação Clínica anteriores da EASL [5,24].
Opções com IFN
Genótipo 1, opção 1 com IFN
•
Os doentes infetados com o genótipo 1 do VHC podem ser tratados com uma combinação de uma dose semanal de PegIFN-α,
uma dose diária de ribavirina com base no peso (1000 ou 1200
mg em doentes com <75 kg ou ≥75 kg, respetivamente) e uma
dose diária de sofosbuvir (400 mg) durante 12 semanas (A1)
Comentários: Esta combinação foi avaliada no ensaio de Fase III
NEUTRINO em doentes naïves ao tratamento [25]. A taxa global
de RVM foi de 89% (259/291), com 92% (207/225) para o subtipo
1a e 82% (54/66) para o subtipo 1b. Os doentes com cirrose tiveram uma taxa de RVM inferior aos doentes não cirróticos (80%
vs. 92%, respetivamente). Os doentes que falharam com este esquema não selecionaram variantes do VHC resistentes ao sofosbuvir. Não existem dados de Fase II relativos a este esquema para
doentes que falharam com o tratamento anterior com PegIFN-α
e ribavirina. No entanto, com base em taxas de RVM de estudos
históricos e do ensaio NEUTRINO, a Food and Drug Administration dos EUA previu que 78% dos doentes que falharam com
o tratamento anterior com PegIFN-α e ribavirina atingiriam uma
RVM com a combinação tripla de PegIFN-α, ribavirina e sofosbuvir (embora tenham sido obtidas previsões ligeiramente diferentes com modelos diferentes) [26]. Da mesma forma, não há
dados relativos a este esquema para doentes que falharam com o
12
tratamento anterior com PegIFN-α, ribavirina e telaprevir ou boceprevir A taxa de RVM12 atingida com a combinação tripla de
PegIFN-α, ribavirina e sofosbuvir foi de 74% em doentes que não
conseguiram alcançar uma RVM após o tratamento com PegIFN-α, ribavirina e um inibidor da protease experimental, sozinho
ou em combinação com um inibidor não nucleosídeo da ARN
polimerase ARN-dependente do VHC ou com o ledipasvir [27].
Não há dados relativos a esta combinação para doentes coinfetados por HIV, tendo sido incluído um número relativamente pequeno de doentes com cirrose. Não se sabe se seria necessário um
tratamento de maior duração na população mais difícil de curar.
Encontram-se disponíveis os resultados preliminares de dois
estudos de grande escala em contexto de vida real nos EUA. No
TARGET 2.0 [13] sobre o VHC, a taxa global de RVM4 com a
combinação tripla de PegIFN-α, ribavirina e sofosbuvir foi de
85% (140/164; 55% eram naïve ao tratamento e 45% tinham experiência terapêutica). A RVM4 foi alcançada em 90% (114/127)
dos doentes não cirróticos e em 70% (26/37) dos doentes cirróticos. No estudo em contexto de vida real TRIO, que incluiu 58%
de doentes naïve e 42% de doentes com experiência terapêutica,
a RVM12 foi alcançada em 81% (112/138) dos doentes não cirróticos naïve ao tratamento e em 81% (25/31) dos doentes cirróticos naïve ao tratamento, em 77% (30/39) dos doentes sem cirrose com experiência terapêutica e 62% (53/85) dos doentes com
cirrose com experiência terapêutica (intenção de tratar) a tomar
PegIFN-α, ribavirina e sofosbuvir [28].
Genótipo 1, opção 2 com IFN
•
Os doentes infetados com o genótipo 1 do VHC podem ser tratados com uma combinação de uma dose de PegIFN-α semanal,
uma dose diária de ribavirina com base no peso (1000 ou 1200 mg
em doentes com <75 kg ou ≥75 kg, respetivamente) e uma dose
diária de simeprevir (150 mg) (A1)
•
Esta combinação não é recomendada em doentes infetados com
o subtipo 1a que têm uma mutação Q80K detetável na sequência
da protéase NS3 na linha basal, avaliada por sequenciação da população (análise de sequenciação direta) (A1)
•
O simeprevir deve ser administrado durante 12 semanas em
combinação com PegIFN-α e ribavirina. O PegIFN-α e a ribavirina
deverão depois ser administrados isoladamente por mais 12 semanas (duração total de tratamento de 24 semanas) em doentes
naïve ao tratamento previamente recidivantes, incluindo doentes
cirróticos, e por mais 36 semanas (duração total de tratamento de
48 semanas) em previamente respondedores parciais e nulos, incluindo doentes cirróticos (B1)
•
Os níveis de ARN do VHC devem ser monitorizados durante o tratamento. O tratamento deve ser interrompido se o nível de ARN
do VHC for ≥25 UI/ml na semana 4, 12 ou 24 de tratamento (A2)
Comentários: Esta combinação foi avaliada nos ensaios clínicos
de Fase III QUEST-1 e QUEST-2 III em doentes naïve ao tratamento [29,30]. As taxas globais de RVM foram de 80% (210/264)
e 81% (209/257), respetivamente. Numa análise conjunta de ambos os ensaios, os doentes infetados com o subtipo 1b alcançaram uma RVM em 85% dos casos (228/267). Os doentes infetados com o subtipo 1a alcançaram uma RVM em 84% dos casos
(138/165) quando não era detetável nenhuma mutação Q80K na
sequência da protéase NS3 na linha basal. A RVM foi de apenas
58% (49/84), quando, por sequenciação da população, era detetável uma mutação Q80K antes do tratamento. Com este esquema
foi alcançada uma RVM em 84% (317/378) dos doentes com uma
pontuação METAVIR F0-F2, em 73% (60/82) dos doentes com
Journal of Hepatology 2015 vol. 63 | 199-236
JOURNAL OF HEPATOLOGY
Tabela 5. Recomendações de tratamento para doentes monoinfetados por VHC ou coinfetados por VHC/HIV com hepatite C crónica sem cirrose, incluindo doentes naïve ao tratamento e doentes que tenham falhado com um tratamento anterior à base de PegIFN-α e ribavirina
PegIFN-α, RBV
e simeprevir
12 semanas
12 semanas, depois PegIFN-α e
RBV durante 12
semanas (naïve
ao tratamento
ou recidivantes)
ou 36 semanas
(respondedores
parciais ou
nulos)
Genótipo 2
12 semanas
Não
Genótipo 3
12 semanas
Não
Genótipo 4
Genótipo 5
ou 6
Doentes
Genótipo 1a
Genótipo 1b
Sofosbuvir e
RBV
Sofosbuvir e
ledipasvir
Paritaprevir,
ombitasvir
e dasabuvir
reforçados com
ritonavir
Paritaprevir
e ombitasvir
reforçados com
ritonavir
Sofosbuvir e
simeprevir
Sofosbuvir e
daclatasvir
Não
12 semanas
sem RBV
12 semanas
sem RBV
12 semanas
com RBV
Não
8-12 semanas,
sem RBV
12 semanas
sem RBV
Não
Não
Não
Não
12 semanas
sem RBV
Não
Não
Não
Não
Não
12 semanas
sem RBV
12 semanas
12 semanas, depois PegIFN-α e
RBV durante 12
semanas (naïve
ao tratamento
ou recidivantes)
ou 36 semanas
(respondedores
parciais ou
nulos
Não
12 semanas
sem RBV
Não
12 semanas
com RBV
12 semanas
sem RBV
12 semanas
sem RBV
12 semanas
Não
Não
12 semanas
sem RBV
Não
Não
Não
12 semanas
sem RBV
Recomendações de
Orientação Clínica
PegIFN-α, RBV e
sofosbuvir
Tabela 6. Recomendações de tratamento para doentes monoinfetados com VHC ou coinfetados por HIV/VHC com hepatite C crónica e cirrose compensada (Child-Pugh A), incluindo doentes naïve ao tratamento e doentes que falharam com um tratamento à base de PegIFN-α e ribavirina (RBV).
PegIFN-α, RBV
e simeprevir
Paritaprevir,
ombitasvir
e dasabuvir
reforçados com
ritonavir
Paritaprevir
e ombitasvir
reforçados com
ritonavir
Sofosbuvir e
simeprevir
Sofosbuvir e
daclatasvir
Não
12 semanas
com RBV ou 24
semanas sem
RBV
12 semanas
com RBV ou 24
semanas sem
RBV
Não
Não
Não
12 semanas
sem RBV
Não
Não
Não
24 semanas
com RBV
Não
12 semanas
com RBV, ou
24 semanas
sem RBV ou 24
semanas com
RBV, se existirem preditores
negativos de
resposta
Não
24 semanas
com RBV
12 semanas
com RBV ou 24
semanas sem
RBV
12 semanas
com RBV ou 24
semanas sem
RBV
Não
12 semanas
com RBV, ou
24 semanas
sem RBV ou 24
semanas com
RBV, se existirem preditores
negativos de
resposta
Não
Não
Não
12 semanas
com RBV ou 24
semanas sem
RBV
Sofosbuvir e
RBV
Sofosbuvir e
ledipasvir
Não
12 semanas
com RBV, ou
24 semanas
sem RBV ou 24
semanas com
RBV, se existirem preditores
negativos de
resposta
24 semanas
com RBV
12 semanas
12 semanas
(naïve ao
tratamento ou
recidivantes)
ou 24 semanas
(respondedores
parciais ou
nulos)
Genótipo 2
12 semanas
Não
16-20
semanas
Não
Genótipo 3
12 semanas
Não
Não
Não
12 semanas
12 semanas
(naïve ao
tratamento ou
recidivantes)
ou 24 semanas
(respondedores
parciais ou
nulos)
Doentes
PegIFN-α, RBV e
sofosbuvir
Genótipo 1a
Genótipo 1b
Genótipo 4
Genótipo 5
ou 6
12 semanas
Não
12 semanas
com RBV
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13
Recomendações de
Orientação Clínica
Recomendações de Orientação Clínica
uma pontuação F3 e em 60% (29/48) dos doentes com F4 (cirrose).
No entanto, para os doentes com 24 semanas de tratamento, a
taxa de RVM foi menor nos doentes com ARN de VHC detetável
à semana 4 de tratamento relativamente aos doentes com ARN
de VHC indetetável na mesma semana (69% vs. 93%, respetivamente) [29,30]. Em doentes naïve ao tratamento coinfetados com
HIV a receber este tratamento, a RVM foi alcançada em 79% dos
doentes (42/53) [31].
Em doentes monoinfetados com recidiva após tratamento anterior com de IFN-α/ribavirina, a RVM24 foi alcançada em 86%
(128/149) dos doentes com o subtipo 1b e em 70% (78/111) dos
doentes com o subtipo 1a. Nos doentes infetados com o genótipo 1a, a RVM24 foi alcançada em 78% dos doentes sem mutação
Q80K detetável pré-tratamento e em 47% dos doentes com uma
mutação Q80K detetável pré-tratemento [32]. Noutro estudo, a
taxa de RVM em recidivantes coinfetados com HIV foi de 87%
(13/15) [31].
No estudo de Fase III ATTAIN, a RVM12 foi alcançada em
70% (101/145) dos anteriores respondedores parciais e em 44%
(102/234) dos respondedores nulos ao tratamento com IFN-α/
ribavirina tratados com a combinação tripla de PegIFN-α, ribavirina e simeprevir, em comparação com 68% (100/146) e 46%
(110/238) dos mesmos grupos que tomaram telaprevir, respetivamente [33]. Em doentes co-infetados com VIH, 70% (7/10) dos
respondedores parciais e 54% (15/28) dos respondedores nulos
alcançou uma RVM24 noutro estudo [31].
Opções sem IFN
Genótipo 1, opção 1 sem IFN
•
Os doentes infetados pelo genótipo 1 do VHC podem ser tratados
com a combinação de dose fixa de sofosbuvir sem IFN (400 mg) e
ledipasvir (90 mg) num único comprimido administrado uma vez
ao dia (A1)
•
Os doentes sem cirrose, incluindo doentes naïve ao tratamento
e doentes com experiência terapêutica, devem ser tratados com
esta combinação de dose fixa durante 12 semanas sem ribavirina
(A1)
•
O tratamento pode ser reduzido para 8 semanas em doentes
naïve ao tratamento sem cirrose, se o nível de ARN do VHC prétratamento for inferior a 6 milhões (6,8 Log) UI/ml. Esta redução
dever ser feita com prudência, especialmente em doentes com
fibrose F3, enquanto se aguarda a demonstração da acuidade da
determinação do intervalo de valores do nível de ARN do VHC e
dados da vida real que confirmem que 8 semanas de tratamento
são suficientes para alcançar taxas de RVM elevadas (B1)
•
Os doentes com cirrose compensada, incluindo doentes naïve ao
tratamento e doentes com experiência terapêutica, devem ser
tratados com esta combinação de dose fixa durante 12 semanas,
com uma dose diária de ribavirina com base no peso (1000 ou
1200 mg em doentes com <75 kg ou ≥75 kg, respetivamente) (A1)
•
Os doentes com cirrose compensada com contraindicações para
o uso de ribavirina ou com baixa tolerância à ribavirina no tratamento devem receber a combinação de dose fixa de sofosbuvir e
ledipasvir durante 24 semanas sem ribavirina (B1)
•
O tratamento com a combinação de dose fixa de sofosbuvir e ledipasvir com ribavirina pode ser prolongado até às 24 semanas
nos doentes com experiência terapêutica, cirrose compensada e
preditores negativos de resposta, como contagem de plaquetas
<75 x 103/μl (B2)
Comentários: Esta recomendação baseia-se nos resultados dos
14
três ensaios de Fase III ION-1, ION-2 e ION-3 [34–36]. No ensaio ION-1, os doentes naïve ao tratamento, incluindo 16% com
cirrose compensada, alcançaram uma RVM12 em 99% (211/214)
e 97% (211/217) dos casos após 12 semanas de tratamento com
uma combinação de dose fixa de sofosbuvir e ledipasvir, sem ribavirina e com ribavirina, respetivamente. As taxas de RVM12
foram de 98% (212/217) e 99% (215/217) após 24 semanas de
tratamento com a mesma combinação, sem ribavirina e com ribavirina, respetivamente [34]. No ensaio ION-3 em doentes sem
cirrose naïve ao tratamento (F3 em apenas 13% dos doentes submetidos a biópsia hepática), as taxas de RVM12 foram de 94%
(202/215) sem ribavirina durante 8 semanas, de 93% (201/216)
com ribavirina durante 8 semanas e de 95% (205/216) sem ribavirina durante 12 semanas. No entanto, o número absoluto
de recidivas pós-tratamento foi superior nos grupos de 8 semanas: 11/215, 9/216 e 3/216, respetivamente. A análise post-hoc
indicou que apenas os doentes com um nível de ARN do VHC
<6.000.000 (6,8 log) UI/ml pré-tratamento poderiam ser tratados
durante 8 semanas [36]. No entanto, com os ensaios de ARN do
VHC atualmente disponíveis, a determinação do nível de ARN
do VHC dentro deste intervalo de valores poderá não ser precisa,
sendo necessária uma confirmação com dados da vida real para
determinar se 8 semanas de tratamento com esta combinação são
suficientes. Curiosamente, no ensaio ION-3, as taxas de recidiva foram de 1% (1/84) e 1% (1/96) nos doentes do sexo feminino tratados durante 8 semanas com sofosbuvir e ledipasvir, sem
ribavirina e com ribavirina, respetivamente, e de 8% (10/129) e
7% (8/114) nos doentes do sexo masculino, respetivamente [36].
Noutro estudo de Fase II, a combinação de sofosbuvir e ledipasvir
foi administrada durante 12 semanas sem ribavirina a doentes infetados pelo genótipo 1 do VHC coinfetados pelo HIV, incluindo
13 doentes não tratados para a infeção pelo HIV e 37 doentes a receber terapia antirretroviral. Todos os doentes, exceto um, (98%)
alcançaram uma RVM12 [37].
No ensaio ION-2, em doentes com experiência terapêutica (tratamento anterior com PegIFN-α e ribavirina ou PegIFN-α, ribavirina e telaprevir ou boceprevir), incluindo 20% doentes com cirrose, as taxas de RVM12 foram de 94% (102/109) e 96% (107/111)
com ribavirina e sem ribavirina, respetivamente. Após 24 semanas de tratamento, as taxas de RVM foram de 99% (108/109) e
99% (110/111), respetivamente [37].
Uma análise integrada de 513 doentes com cirrose infetados pelo
genótipo 1 tratados com a combinação de dose fixa de sofosbuvir
e ledipasvir, com ribavirina ou sem ribavirina, em diferentes estudos de Fase II e III, mostraram taxas globais de RVM12 de 95%
(305/322) após 12 semanas e de 98% (188/191) após 24 semanas
de tratamento [38]. Nos doentes naïve ao tratamento, nem a duração do tratamento nem a ribavirina tiveram impacto na RVM12
(taxas de RVM12 entre 96% e 100%). Pelo contrário, em doentes
com experiência terapêutica, as taxas de RVM12 foram de 90%
após 12 semanas sem ribavirina, de 96% após 12 semanas com ribavirina, de 98% após 24 semanas sem ribavirina e de 100% após
24 semanas com ribavirina. A contagem de plaquetas <75 × 103/
µl foi associada a uma taxa inferior de RVM nos doentes com experiência terapêutica (com base em estudo com 28 doentes) [38].
No estudo SIRIUS, 12 semanas de tratamento com a combinação de dose fixa de sofosbuvir e ledipasvir com ribavirina, ou 24
semanas de tratamento com a mesma combinação sem ribavirina, em doentes com cirrose compensada que não conseguiram
alcançar uma RVM após o tratamento com PegIFN-α, ribavirina
Journal of Hepatology 2015 vol. 63 | 199-236
JOURNAL OF HEPATOLOGY
com ritonavir. A RVM12 foi alcançada em 92% (239/261) dos
doentes infetados pelo genótipo 1a e em 99% (118/119) dos doentes infetados pelo genótipo 1b [45]. Em doentes com um nível de
alfa-fetoproteína <20 ng/mL, contagem de plaquetas ≥90 × 109/l
e nível de albumina ≥35 g/L antes do tratamento, as taxas de recidiva foram de 1% (1/87) e de 0% (0/68) após 12 ou 24 semanas
de tratamento, respetivamente; em doentes com um nível de alfafetoproteína ≥20 ng/mL e/ou contagem de plaquetas <90 × 109/L
e/ou nível de albumina <35 g/L antes do tratamento, as recidivas
foram de 21% (10/48) e 2% (1/45) após 12 ou 24 semanas de tratamento, respetivamente [45].
•
Os doentes infetados pelo genótipo 1 do VHC podem ser tratados com um esquema sem IFN que inclua a combinação de
dose fixa de ombitasvir (12,5 mg), paritaprevir (75 mg) e ritonavir (50 mg) num único comprimido (dois comprimidos uma vez
por dia com alimentos) e dasabuvir (250 mg) (um comprimido
duas vezes por dia) (A1)
•
Os doentes sem cirrose infetados pelo subtipo 1b devem tomar esta combinação durante 12 semanas sem ribavirina (A1)
•
Os doentes com cirrose infetados pelo subtipo 1b devem tomar esta combinação durante 12 semanas com uma dose
diária de ribavirina com base no peso (1000 ou 1200 mg em
doentes com <75 kg ou ≥75 kg, respetivamente) (A1)
•
•
Os doentes sem cirrose infetados com o subtipo 1a devem
tomar esta combinação durante 12 semanas com uma dose
diária de ribavirina com base no peso (1000 ou 1200 mg em
doentes com <75 kg ou ≥75 kg, respetivamente) (A1)
Os doentes infetados pelo genótipo 1 do VHC podem ser tratados com uma combinação sem IFN de uma dose diária de
sofosbuvir (400 mg) e uma dose diária de simeprevir (150 mg)
durante 12 semanas (A1)
•
•
Os doentes com cirrose infetados pelo subtipo 1a devem tomar esta combinação durante 24 semanas com uma dose
diária de ribavirina com base no peso (1000 ou 1200 mg em
doentes com <75 kg ou ≥75 kg, respetivamente) (A1)
Com base em dados relativos a outras combinações sem IFN,
em doentes cirróticos, recomenda-se a adição de uma dose
diária de ribavirina com base no peso (1000 ou 1200 mg em
doentes com <75 kg ou ≥75 kg, respetivamente) (B1)
•
Em doentes cirróticos com contraindicação para a ribavirina,
dever-se-á ponderar o prolongamento do tratamento para 24
semanas (B1)
Comentários: Esta recomendação baseia-se nos resultados de
sete ensaios de Fase III. No ensaio SAPPHIRE-I, efetuado aos
doentes sem cirrose naïve ao tratamento, tratados com esta combinação juntamente com ribavirina, durante 12 semanas, as taxas
de RVM12 foram de 95% (307/322) nos doentes do subtipo 1a
e de 98% (148/151) nos doentes do subtipo 1b [40]. No ensaio
PEARL-IV, as taxas de RVM12 foram de 90% (185/205) e 97%
(97/100), sem e com ribavirina, respetivamente, em doentes não
cirróticos naïve ao tratamento infetados com o subtipo 1a. No
ensaio PEARL-III, as taxas de RVM12 foram de 99% (207/209)
e 99% (209/210), sem e com ribavirina, respetivamente, em doentes não cirróticos naïve ao tratamento infetados com o subtipo 1b
[41]. No ensaio TURQUOISE-I em doentes não cirróticos naïve
ao tratamento co-infetados com VIH-1 e em tratamento antirretroviral com atazanavir ou raltegravir, as taxas de RVM12 foram
de 93% (29/31) e de 91% (29/32) após 12 ou 24 semanas de tratamento, respetivamente; a RVM12 foi alcançada em 91% (51/56)
dos doentes do subtipo 1a e 100% (7/7) dos doentes do subtipo
1b [42].
Nos doentes não cirróticos com experiência terapêutica (tratamento prévio sem sucesso com PegIFN-a e ribavirina) tratados
com esta combinação com ribavirina durante 12 semanas no
SAPPHIRE-II, as taxas de RVM12 foram de 96% (166/173) nos
doentes do subtipo 1a e de 97% (119/123) nos doentes do subtipo
1b. Globalmente, as taxas de RVM12 foram de 95% (82/86) em
recidivantes prévios, de 100% (65/65) em respondedores parciais
prévios e de 95% (139/146) em respondedores nulos prévios [43].
No ensaio PEARL-II, a RVM12 foi alcançada em 100% (91/91)
dos casos, sem ribavirina, e em 97% (85/88) dos casos, com ribavirina, em doentes infetados com o subtipo 1b a tomar esta combinação [44].
No ensaio TURQUOISE-II, em doentes com cirrose compensada naïve ao tratamento e com experiência terapêutica, as taxas de RVM foram de 92% (191/208) após 12 semanas e de 96%
(165/172) após 24 semanas de tratamento com a combinação de
paritaprevir, ombitasvir e dasabuvir mais ribavirina, potenciada
Genótipo 1, opção 3 sem IFN
Comentários: Esta recomendação baseia-se nos resultados do
ensaio de Fase IIb COSMOS [11]. Na primeira coorte, 80 respondedores nulos ao tratamento anterior com PegIFN-α e ribavirina
com pontuação METAVIR F0 a F2 foram tratados durante 12 ou
24 semanas, com ou sem ribavirina. As taxas de RVM12 foram
de 93% (13/14) e 96% (26/27) durante 12 semanas de tratamento,
sem e com ribavirina, respetivamente, e de 93% (14/15) e 79%
(19/24) durante 24 semanas de tratamento, sem e com ribavirina,
respetivamente. Na segunda coorte, 87 doentes naïve ao tratamento e respondedores nulos prévios com uma pontuação METAVIR de F3-F4 foram tratados durante 12 ou 24 semanas, com
ou sem ribavirina. As taxas de RVM12 foram de 93% (13/14) e
93% (25/27) durante 12 semanas de tratamento sem e com ribavirina, respetivamente, e de 100% (16/16) e 93% (28/30) durante
24 semanas de tratamento, sem e com ribavirina, respetivamente.
Todas as não respostas virológicas se deveram a recidivas pós-tratamento [11].
Os resultados preliminares de dois estudos de grande escala realizados em contexto de vida real nos EUA com sofosbuvir e simeprevir indicam que esta combinação é bem tolerada e são alcançadas taxas de RVM elevadas, que, no entanto, são inferiores às
relatadas no ensaio COSMOS, em particular nos doentes em estádios avançados de doença hepática [13,28]. Estes estudos não são
conclusivos quanto ao valor da adição de ribavirina à combinação
sofosbuvir-simeprevir (a adição de ribavirina foi deixada a critério do médico prescritor e pode ter sido influenciada por vários
parâmetros pré-tratamento). No estudo TARGET 2.0 [13] sobre
o VHC, a taxa global de RVM4 foi de 89% (269/303). A RVM4
foi alcançada em 92% (113/123) dos doentes não cirróticos, 87%
(156/180) dos doentes cirróticos e 75% (61/81) dos doentes cirróticos com descompensação prévia. A RVM4 foi mais frequente
nos doentes com o subtipo 1b do que nos doentes com o subtipo 1a: 95% (88/93) e 89% (47/53), respetivamente. A RVM4 foi
alcançada em 81% (44/54) dos doentes que falharam com um
tratamento prévio com PegIFN-α, ribavirina e telaprevir ou boceprevir e, neste grupo, em 85% (17/20) dos doentes não cirróticos
Journal of Hepatology 2015 vol. 63 | 199-236
15
Recomendações de
Orientação Clínica
e telaprevir ou boceprevir, permitiram alcançar taxas de RVM12
de 96% (74/77) e 97% (75/77), respetivamente [39].
Genótipo 1, opção 2 sem IFN
Recomendações de Orientação Clínica
e em 79% (27/34) dos doentes cirróticos. Dados preliminares do
estudo TRIO efetuado em contexto de vida real mostraram uma
RVM12 em 88% (68/88) dos doentes não cirróticos naïve ao tratamento e em 75% (41/55) dos doentes cirróticos naïves ao tratamento; as taxas de RVM foram de 87% (64/74) e 76% (53/70) em
doentes não cirróticos e cirróticos com experiência terapêutica,
respetivamente (intenção de tratar)[28].
Recomendações de
Orientação Clínica
Genótipo 1, opção 4 sem IFN
•
Os doentes infetados pelo genótipo 1 do VHC podem ser tratados com uma combinação sem IFN de uma dose diária de
sofosbuvir (400 mg) e uma dose diária de daclatasvir (60 mg)
durante 12 semanas (A1)
•
Com base em dados relativos a outras combinações sem IFN,
em doentes cirróticos, recomenda-se a adição de uma dose
diária de ribavirina com base no peso (1000 ou 1200 mg em
doentes com <75 kg ou ≥75 kg, respetivamente) (B1)
•
Em doentes cirróticos com contraindicação para a ribavirina,
dever-se-á ponderar o prolongamento do tratamento para 24
semanas (B1)
Comentários: Os resultados da Fase IIb relativamente à utilização
desta combinação em doentes sem cirrose encontram-se publicados [14]. Com 24 semanas de tratamento, as taxas de RVM foram
de 100% (14/14 e 15/15, sem e com ribavirina, respetivamente)
em doentes naïve ao tratamento e de 100% (21/21) e 95% (19/21)
sem e com ribavirina, respetivamente, em doentes que não responderam à combinação de PegIFN-α, ribavirina e telaprevir ou
boceprevir. Com 12 semanas de tratamento, a RVM foi alcançada
em 98% (40/41) dos doentes naïve ao tratamento sem ribavirina
(o doente restante foi perdido no seguimento) [14]. Em 2015 serão apresentados dados de vida real de grande escala relativos aos
programas europeus de acesso precoce a medicamentos.
Tratamento da infeção pelo genótipo 2 do VHC
A melhor opção de tratamento de primeira linha para os doentes
infetados com o genótipo 2 do VHC consiste na combinação de
sofosbuvir e ribavirina, sem IFN. Outras opções poderão ser úteis
para o reduzido número de doentes que falham com este esquema. Em contextos em que estas opções não estão disponíveis, a
combinação de PegIFN-α e ribavirina continua a ser aceitável, em
conformidade com as Recomendações de Orientação Clínica da
EASL anteriormente publicadas [5].
Genótipo 2, opção 1
•
Os doentes infetados com o genótipo 2 do VHC devem ser
tratados com uma dose diária de ribavirina com base no peso
(1000 ou 1200 mg em doentes com <75 kg ou ≥75 kg, respetivamente), e uma dose diária de sofosbuvir (400 mg) durante 12
semanas (A1)
•
O tratamento deve ser prolongado até 16 ou 20 semanas em
doentes com cirrose, especialmente se tiverem experiência terapêutica (B1)
Comentários: Encontram-se publicados os resultados de quatro
ensaios da Fase III. No ensaio FISSION em doentes naïve ao tratamento tratados durante 12 semanas [25], a taxa de RVM foi de
95% (69/73). A taxa de resposta foi melhor em doentes sem cirrose (97% vs. 83% em doentes com e sem cirrose, respetivamente).
16
O ensaio POSITRON incluiu doentes considerados inelegíveis ou
intolerantes ao IFN, tratados durante 12 semanas com sofosbuvir
e ribavirina [46]. A RVM foi alcançada em 93% (101/109) dos casos. Nos tratamentos de 12 e 16 semanas efetuados no âmbito do
ensaio FUSION [46], a RVM foi alcançada em 82% (32/39) e 89%
(31/35) dos casos, respetivamente, 60% (10/06) e 78% (09/07) dos
doentes com cirrose, respetivamente. Estes dados indicam que
os doentes com cirrose poderão beneficiar de um tratamento de
duração superior a 12 semanas. No ensaio VALENCE [47], as taxas de RVM alcançadas após 12 semanas de tratamento foram de
97% (29/30) em indivíduos não cirróticos naïve ao tratamento,
de 100% (2/2) em doentes cirróticos naïve ao tratamento, de 91%
(30/33) em doentes não cirróticos com experiência terapêutica, e
de 88% (7/8) em doentes cirróticos com experiência terapêutica.
Noutro estudo, 1 em 2 doentes que tiveram uma recidiva após o
tratamento com sofosbuvir e ribavirina, alcançaram uma RVM
após novo tratamento de 24 semanas com sofosbuvir e ribavirina
[48]. A combinação de ribavirina e sofosbuvir foi bem tolerada
em todos estes estudos. Não foram observados escapes virológicos em doentes com adesão ao tratamento e as recidivas não foram associadas à seleção de variantes resistentes do VHC.
Genótipo 2, opção 2
•
Os doentes cirróticos e/ou com experiência terapêutica podem
ser tratados com uma dose semanal de PegIFN-α, uma dose
diária de ribavirina com base no peso (1000 ou 1200 mg em
doentes com <75 kg ou ≥75 kg, respetivamente) e uma dose
diária de sofosbuvir (400 mg) durante 12 semanas (B1)
Comentários: No LONESTAR-2, um estudo de Fase IIb [49]
realizado num único centro, em que 23 doentes com experiência terapêutica infetados pelo genótipo 2 do VHC, incluindo 14
doentes com cirrose, foram tratados durante 12 semanas com
PegIFN-α, ribavirina e sofosbuvir, a taxa de RVM foi de 96%.
Noutro estudo, 4 em 4 doentes com recidiva após o tratamento
com sofosbuvir e ribavirina, alcançaram uma RVM com um novo
tratamento de 12 semanas com a combinação tripla de PegIFN-α,
ribavirina e sofosbuvir [48].
Genótipo 2, opção 3
•
Doentes com cirrose e/ou com experiência terapêutica podem
ser tratados com uma combinação sem IFN de uma dose diária de sofosbuvir (400 mg) e uma dose diária de daclatasvir (60
mg) durante 12 semanas (B1)
Comentários: Daclatasvir é ativo contra o genótipo 2 in vitro.
Num ensaio de Fase II, 92% (24/26) dos doentes infetados pelo
genótipo 2 alcançou uma RVM12 após 24 semanas de tratamento com sofosbuvir e daclatasvir. Com base em dados de outros
genótipos do VHC, mais difíceis de curar, considera-se que 12
semanas é provavelmente uma duração suficiente de tratamento
com este esquema, que deve ser reservado para os doentes que
falharam com outras opções de tratamento.
Tratamento da infeção pelo genótipo 3 do VHC
Estão disponíveis 3 opções de tratamento para os doentes infetados pelo genótipo 3 do VHC. A combinação de ribavirina e sofosbuvir é subótima, em particular em doentes cirróticos que falha-
Journal of Hepatology 2015 vol. 63 | 199-236
ram com um tratamento prévio com IFN e ribavirina. Com base
em dados de outros genótipos e resultados num pequeno grupo
de doentes infetados com o genótipo 3, a combinação tripla de
PegIFN-α, ribavirina e sofosbuvir parecem ser de grande valor.
A combinação sem IFN de sofosbuvir e daclatasvir, com ou sem
ribavirina, é outra opção atraente para doentes infetados com o
genótipo 3 do VHC.
O ledipasvir é consideravelmente menos potente contra o genótipo 3 do que o daclatasvir in vitro; em ensaios clínicos com ledipasvir, não foi possível determinar o desempenho de ledipasvir e
ribavirina em combinação com sofosbuvir devido à falta de grupos de controlo a tomar só sofosbuvir e só ribavirina. Desta forma, embora esta combinação tenha sido utilizada, enquanto não
dispusermos de dados de estudos adicionais em populações de
maior dimensão, com grupos de controlo adequados, a combinação de sofosbuvir mais ledipasvir não é recomendada em doentes
infetados pelo genótipo 3 do VHC.
Em contextos em que nenhuma destas opções estiver disponível,
a combinação de PegIFN-α e ribavirina continua a ser aceitável,
em conformidade com as Recomendações de Orientação Clínica
anteriores da EASL [5].
Genótipo 3, opção 1
•
Os doentes infetados pelo genótipo 3 do VHC podem ser tratados com uma combinação de uma dose semanal de PegIFN-α,
uma dose diária de ribavirina com base no peso (1000 ou 1200
mg em doentes <75 kg ou ≥75 kg, respetivamente), e uma
dose diária de sofosbuvir (400 mg) durante 12 semanas (B1)
•
Esta combinação é uma opção valiosa para os doentes que não
conseguiram alcançar uma RVM após o tratamento com sofosbuvir mais ribavirina (B1)
Comentários: Esta combinação foi avaliada em 10 doentes não
cirróticos naïve ao tratamento infetados pelo genótipo 3. Nove
destes doentes alcançaram uma RVM, tendo o doente restante
sido perdido no seguimento [50]. Além disso, existem dados relativos a esta combinação em doentes infetados pelo genótipo 3
do VHC, provenientes do ensaio de Fase IIb LONESTAR-2, em
que doentes com experiência terapêutica [49] alcançaram uma
RVM em 83% (20/24) dos casos, incluindo 10/12 doentes com
cirrose. No entanto, a atividade pangenotípica de sofosbuvir, juntamente com taxas elevadas de RVM para outros genótipos (89%
(259/291) global para os genótipos 1 e 4 a 6) indicam que esta
combinação pode ser usada com segurança em doentes infetados pelo genótipo 3 do VHC. Noutro estudo, os doentes infetados
pelo genótipo 3 com recidiva após o tratamento com sofosbuvir e
ribavirina, alcançaram uma RVM em 91% (20/22) dos casos com
um novo tratamento com a combinação tripla de PegIFN-α, ribavirina e sofosbuvir durante 12 semanas [48].
Genótipo 3, opção 2
•
Os doentes infetados pelo genótipo 3 do VHC podem ser tratados com uma dose diária de ribavirina com base no peso (1000 ou
1200 mg em doentes com <75 kg ou ≥75 kg, respetivamente), e
uma dose diária de sofosbuvir (400 mg) durante 24 semanas (A1)
•
Este tratamento é subótimo em doentes cirróticos com experiência terapêutica e em doentes que não conseguiram alcançar uma
RVM após o tratamento com sofosbuvir mais ribavirina. Deverá ser
oferecida uma opção de tratamento alternativa a estes doentes
(B1)
Comentários: Encontram-se publicados os resultados de quatro ensaios da Fase III. No ensaio FISSION em doentes naïve ao
tratamento tratados durante 12 semanas [25], a taxa de RVM
foi de 56% (102/183). A taxa de resposta foi melhor em doentes
sem cirrose (61% e 34% em doentes com e sem cirrose, respetivamente). O ensaio POSITRON incluiu doentes inelegíveis ou
intolerantes ao tratamento baseado em IFN que foram tratados
durante 12 semanas com sofosbuvir e ribavirina [46]; a RVM foi
alcançada em 61% (60/98) dos casos. Nos tratamentos de 12 e 16
semanas efetuados no âmbito do ensaio FUSION [46], a RVM
foi alcançada em 30% (19/64) e 62% (39/63) dos casos, respetivamente, 19% (26/05) e 61% (14/23) em doentes com cirrose,
respetivamente.
No ensaio VALENCE [51], as taxas de RVM após 24 semanas
de tratamento foram de 94% (86/92) em doentes não cirróticos
naïve ao tratamento, de 92% (12/13) em doentes cirróticos naïves ao tratamento, de 87% (87/100) em doentes não cirróticos
com experiência terapêutica e de 60% (27/45) em doentes cirróticos com experiência terapêutica. Estes resultados indicam que
24 semanas é o tempo de duração adequado para este esquema
em doentes infetados pelo genótipo 3 do VHC e que este regime
é subótimo em doentes cirróticos com experiência terapêutica.
Noutro estudo, os doentes infetados pelo genótipo 3 com recidiva após o tratamento com sofosbuvir e ribavirina, foram sujeitos a novo tratamento durante 24 semanas e alcançaram uma
RVM com um novo tratamento com sofosbuvir e ribavirina em
apenas 63% (24/38) dos casos, o que indica que este esquema é
subótimo nesses doentes [48].
A combinação de ribavirina e sofosbuvir foi bem tolerada, tendo
muito poucos doentes interrompido o tratamento. Não foram
observados escapes virológicos em doentes com adesão ao tratamento e as recidivas não foram associadas à seleção de variantes
resistentes do VHC.
Genótipo 3, opção 3
•
Os doentes infetados pelo genótipo 3 do VHC sem cirrose podem ser tratados com uma combinação sem IFN de uma dose
diária de sofosbuvir (400 mg) e uma dose diária de daclatasvir
(60 mg) durante 12 semanas (A1)
•
Os doentes naïves ao tratamento e com experiência terapêutica infetados com o genótipo 3 do VHC com cirrose devem
tomar esta combinação com uma dose diária de ribavirina com
base no peso (1000 ou 1200 mg em doentes <75 kg ou ≥75
kg, respetivamente) durante 24 semanas, enquanto se aguarda
por mais dados comparando 12 semanas com ribavirina e 24
semanas com e sem ribavirina nesta população (B1)
Comentários: Num ensaio de Fase IIb com esta combinação
durante 24 semanas [14], a taxa de RVM foi de 89% (16/18)
em doentes naïves ao tratamento não cirróticos infetados pelo
genótipo 3 do VHC. No ensaio de fase III ALLY-3, os doentes
foram tratados durante 12 semanas com a combinação de sofosbuvir e daclatasvir, sem ribavirina. As taxas RVM12 foram
de 97% (73/75) e 58% (11/19) em naïve ao tratamento não cirróticos e cirróticos, respetivamente; e foram de 94% (32/34) e
69% (9/13) em doentes não cirróticos e cirróticos com experiência terapêutica, respetivamente [52]. Este esquema foi bem
tolerado, com raros eventos adversos, nenhum dos quais tendo
conduzido à descontinuação do tratamento. O impacto das mu-
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Recomendações de
Orientação Clínica
JOURNAL OF HEPATOLOGY
Recomendações de Orientação Clínica
tações pré-existentes na sequência da proteína NS5A (que conhecidamente conferem resistência ao daclatasvir) na resposta
ao tratamento é desconhecido neste genótipo.
Tratamento da infeção pelo genótipo 4 do VHC
Em 2015, estão disponíveis seis opções de tratamento para os
doentes infetados com o genótipo 4 do VHC, incluindo dois esquemas com IFN e quatro esquemas sem IFN. Em contextos em
que nenhuma destas opções está disponível, a combinação de
PegIFN-α com ribavirina é aceitável; consulte as Recomendações de Orientação Clínica anteriores da EASL [5].
Opções sem IFN
Genótipo 4, opção 1 sem IFN
•
Os doentes infetados pelo genótipo 4 do VHC podem ser tratados com a combinação de dose fixa de sofosbuvir sem IFN (400
mg) e ledipasvir (90 mg) num único comprimido administrado
uma vez ao dia (A1)
•
Os doentes sem cirrose, incluindo doentes naïve ao tratamento e doentes com experiência terapêutica, devem ser tratados
com esta combinação de dose fixa durante 12 semanas sem
ribavirina (A1)
•
Com base nos dados de doentes infetados com o genótipo 1
do VHC, os doentes com cirrose compensada, incluindo doentes naïves ao tratamento e com experiência terapêutica, devem ser tratados com esta combinação de dose fixa durante 12
semanas com uma dose diária de ribavirina com base no peso
(1000 ou 1200 mg em doentes <75 kg ou ≥75 kg, respetivamente) (B1)
•
Os doentes com cirrose compensada com contraindicações
para o uso de ribavirina ou com baixa tolerância à ribavirina
no tratamento devem receber a combinação de dose fixa de
sofosbuvir e ledipasvir durante 24 semanas sem ribavirina (B1)
•
Com base nos dados de doentes infetados com o genótipo 1
do VHC, o tratamento com a combinação de dose fixa de sofosbuvir e ledipasvir com ribavirina pode ser prolongado para
24 semanas nos doentes com experiência terapêutica, cirrose
compensada e preditores negativos de resposta, como contagem de plaquetas <75 x 103/μl (B1)
Opções com IFN
Genótipo 4, opção 1 com IFN
Recomendações de
Orientação Clínica
•
Os doentes infetados pelo genótipo 4 do VHC podem ser tratados com uma combinação de uma dose semanal de PegIFN-α,
uma dose diária de ribavirina com base no peso (1000 ou 1200
mg em doentes <75 kg ou ≥75 kg, respetivamente), e uma
dose diária de sofosbuvir (400 mg) durante 12 semanas (B1)
Comentários: Esta combinação foi avaliada no ensaio de Fase
III NEUTRINO em doentes naïves ao tratamento [25]. A taxa
de RVM nos doentes do genótipo 4 foi de 96% (27/28). O doente
que falhou com este esquema não selecionou variantes do VHC
resistentes ao sofosbuvir. Não existem dados disponíveis para
esquema em doentes com experiência terapêutica ou em doentes coinfetados com VIH. Não se sabe se seria necessário um
tratamento de maior duração na população mais difícil de tratar.
Genótipo 4, Opção 2 com IFN
•
Os doentes infetados pelo genótipo 4 do VHC podem ser tratados com uma combinação de uma dose semanal de PegIFN-α,
uma dose diária de ribavirina com base no peso (1000 ou 1200
mg em doentes com <75 kg ou ≥75 kg, respetivamente), e uma
dose diária de simeprevir (150 mg) (B1)
•
O simeprevir deve ser administrado durante 12 semanas em
combinação com PegIFN-α e ribavirina. O PegIFN-α e a ribavirina deverão depois ser administrados isoladamente por mais
12 semanas (duração total de tratamento de 24 semanas) em
doentes naïves ao tratamento e previamente recidivantes, incluindo doentes cirróticos, e por mais 36 semanas (duração
total de tratamento de 48 semanas) em previamente respondedores parciais e nulos, incluindo doentes cirróticos (B1)
•
Genótipo 4, opção 2 sem IFN
•
Os doentes infetados com o genótipo 4 do VHC sem cirrose
podem ser tratados com um esquema sem IFN que inclua a
combinação de dose fixa de ombitasvir (12,5 mg), paritaprevir
(75 mg) e ritonavir (50 mg) num único comprimido (dois comprimidos uma vez por dia com alimentos), durante 12 semanas
com uma dose diária de ribavirina com base no peso (1000 ou
1200 mg em doentes <75 kg ou ≥75 kg, respetivamente), sem
dasabuvir (A1)
•
Os doentes infetados com o genótipo 4 do VHC com cirrose devem ser tratados com a combinação de dose fixa de ombitasvir
(12,5 mg), paritaprevir (75 mg) e ritonavir (50 mg) num único
comprimido (dois comprimidos uma vez por dia com alimentos), durante 24 semanas com uma dose diária de ribavirina
com base no peso (1000 ou 1200 mg em doentes <75 kg ou
≥75 kg, respetivamente), sem dasabuvir enquanto se aguarda
por mais dados (B1)
Os níveis de RNA do VHC devem ser monitorizados durante o
tratamento. O tratamento deve ser interrompido se o nível de
ARN do VHC for ≥25 UI/ml na semana 4, 12 ou 24 de tratamento (A2)
Comentários: Simeprevir é ativo contra o genótipo 4 in vitro.
Os dados de Fase III em 107 doentes infetados com o genótipo 4
indicam que a combinação de PegIFN-α, ribavirina e simeprevir
é eficaz em doentes naïves ao tratamento e recidivantes prévios
ao tratamento à base de IFN, mas subótimo em anteriores respondedores parciais e respondedores nulos [53]. Na verdade, a
RVM12 foi alcançada em 83% (29/35) dos doentes naïves, 86%
(19/22) dos recidivantes prévios, 60% (6/10) dos respondedores
parciais prévios, e 40% (16/40) de respondedores nulos prévios.
Nenhum doente apresentou uma mutação Q80K detetável na
sequência de protéase NS3 pré-tratamento.
18
Comentários: O ensaio SYNERGY avaliou a eficácia e a segurança da combinação de sofosbuvir e ledipasvir sem ribavirina
em doentes infetados com o genótipo 4. Após 12 semanas de
terapêutica, 95% (20/21) dos mesmos atingiram uma RVM (o
doente restante revogou o consentimento, na semana 4) [54].
Não é claro se a duração do tratamento pode ser reduzida para
8 semanas (como em determinados doentes infetados com genótipo 1 com base nos resultados do ensaio ION-3) devido a
falta de dados com o genótipo 4.
Journal of Hepatology 2015 vol. 63 | 199-236
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Genótipo 4, opção 3 sem IFN
•
Os doentes infetados com o genótipo 4 do VHC podem ser tratados com uma combinação sem IFN de uma dose diária de
sofosbuvir (400 mg) e uma dose diária de simeprevir (150 mg)
12 semanas (B2)
•
Com base em dados relativos a outras combinações, recomenda-se a adição de uma dose diária de ribavirina com base no
peso (1000 ou 1200 mg em doentes <75 kg ou ≥75 kg, respetivamente) em doentes com cirrose (B2)
•
Em doentes cirróticos com contraindicação para a ribavirina,
dever-se-á ponderar o prolongamento do tratamento para 24
semanas (B2)
Quando nenhuma das opções estiver disponível, a combinação
de PegIFN-α e ribavirina é aceitável [5].
Genótipo 5 ou 6, Opção 1
•
Comentários: Esta combinação foi avaliada no ensaio de Fase
III NEUTRINO em doentes naïves ao tratamento [25]. O único doente com o genótipo 5 e todos os 6 doentes com genótipo
6 atingiram uma RVM. Não foram apresentados dados em relação a este esquema em doentes com experiência terapêutica.
Não se sabe se seria necessário um tratamento de maior duração na população mais difícil de tratar.
Genótipo 5 ou 6, opção 2
•
Os doentes infetados com os genótipos 5 ou 6 do VHC podem
ser tratados com a combinação de dose fixa sem IFN de sofosbuvir (400 mg) e ledipasvir (90 mg) num único comprimido
administrado uma vez por dia (A1)
•
Os doentes sem cirrose, incluindo doentes naïve ao tratamento e doentes com experiência terapêutica, devem ser tratados
com esta combinação de dose fixa durante 12 semanas sem
ribavirina (B1)
•
Os doentes infetados com o genótipo 4 do VHC podem ser tratados com uma combinação sem IFN de uma dose diária de
sofosbuvir (400 mg) e uma dose diária de simeprevir (60 mg)
durante 12 semanas (B2)
Com base nos dados de doentes infetados com o genótipo 1
do VHC, os doentes com cirrose compensada, incluindo doentes naïves ao tratamento e com experiência terapêutica, devem ser tratados com esta combinação de dose fixa durante
12 semanas com uma dose diária de ribavirina com base no
peso (1000 ou 1200 mg em doentes <75 kg ou ≥75 kg, respetivamente) (B1)
•
Com base em dados relativos a outras combinações, recomenda-se a adição de uma dose diária de ribavirina com base no
peso (1000 ou 1200 mg em doentes <75 kg ou ≥75 kg, respetivamente) em doentes com cirrose (B2)
Os doentes com cirrose compensada com contraindicações
para o uso de ribavirina ou com baixa tolerância à ribavirina
no tratamento devem receber a combinação de dose fixa de
sofosbuvir e ledipasvir durante 24 semanas sem ribavirina (B1)
•
Com base nos dados de doentes infetados com o genótipo 1
do VHC, o tratamento com a combinação de dose fixa de sofosbuvir e ledipasvir com ribavirina pode ser prolongado para
24 semanas nos doentes com experiência terapêutica, cirrose
compensada e preditores negativos de resposta, como contagem de plaquetas <75 x 103/μl (B1)
Comentários: Não existem dados relativos a esta combinação
em doentes com o genótipo 4 do VHC. No entanto, dada a
eficácia antiviral de ambos sofosbuvir e simeprevir contra este
genótipo, é provável que os resultados do ensaio COSMOS em
doentes infetados com o genótipo 1 possam ser extrapolados
[11].
Genótipo 4, opção 4 sem IFN
•
•
•
Os doentes infetados pelo genótipo 5 ou 6 do VHC podem ser
tratados com uma combinação de uma dose semanal de PegIFN-α, uma dose diária de ribavirina com base no peso (1000 ou
1200 mg em doentes com <75 kg ou ≥75 kg, respetivamente),
e uma dose diária de sofosbuvir (400 mg) durante 12 semanas
(B1)
Em doentes cirróticos com contraindicação para a ribavirina,
dever-se-á ponderar o prolongamento do tratamento para 24
semanas (B2)
Comentários: Não existem dados relativos a esta combinação
em doentes com o genótipo 4 do VHC. No entanto, dada a
eficácia antiviral de ambos sofosbuvir e daclatasvir contra este
genótipo in vitro, é provável que os resultados em doentes infetados com o genótipo 1 possam ser extrapolados.
Tratamento da infeção pelo genótipo 5 ou 6 do VHC
Comentários: Ledipasvir é ativo contra ambos os genótipos 5
e 6 in vitro. Não existem dados disponíveis para esta combinação no genótipo 5. A combinação de sofosbuvir e ledipasvir,
administrada durante 12 semanas sem ribavirina em doentes
naïves ao tratamento e com experiência terapêutica infetados
com o genótipo 6 permitiu alcançar uma taxa de RVM de 96%
(24/25) [56].
As três opções de tratamento para doentes infetados com os genótipos 5 ou 6 do VHC são a combinação tripla de PegIFN-α,
ribavirina e sofosbuvir, a combinação sem IFN de sofosbuvir e
ledipasvir, e a combinação sem IFN de sofosbuvir e daclatasvir.
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19
Recomendações de
Orientação Clínica
Comentários: Esta recomendação baseia-se nos resultados do
ensaio PEARL-I, em que os doentes naïves ao tratamento e
com experiência terapêutica infetados com o genótipo 4 tratados durante 12 semanas com paritaprevir reforçado com ritonavir e ombitasvir (sem dasabuvir) com ribavirina alcançaram
a RVM12 em 100% (42/42) e 100% (49/49) dos casos, respetivamente [55]. É importante salientar que este ensaio incluiu
apenas doentes não cirróticos. Um ensaio em curso vai determinar a duração da terapêutica necessária com este esquema
para doentes infetados com o genótipo 4 com cirrose.
Recomendações de Orientação Clínica
Genótipo 5 ou 6, opção 3
Recomendações
•
Os doentes infetados pelo genótipo 5 ou 6 do VHC podem ser
tratados com uma combinação sem IFN de uma dose diária de
sofosbuvir (400 mg) e uma dose diária de daclatasvir (60 mg)
durante 12 semanas (B1)
•
Com base em dados relativos a outras combinações, recomenda-se a adição de uma dose diária de ribavirina com base no
peso (1000 ou 1200 mg em doentes <75 kg ou ≥75 kg, respetivamente) em doentes com cirrose (B1)
•
Em doentes cirróticos com contraindicação para a ribavirina,
dever-se-á ponderar o prolongamento do tratamento para 24
semanas (B1)
Recomendações de
Orientação Clínica
Comentários: O daclatasvir é ativo in vitro contra os genótipos 5 e 6. Não existem dados disponíveis relativos a esta combinação para estes genótipos raros.
•
Um ensaio baseado em PCR em tempo real com um limite inferior de deteção de ≤15 UI/ml deve ser utilizado para monitorizar os níveis de ARN do VHC durante e após a terapêutica (A1)
•
Em doentes tratados com a combinação tripla de PegIFN-α, ribavirina e sofosbuvir durante 12 semanas, o ARN do VHC deve
ser medido pré-tratamento e nas semanas 4, 12 (final do tratamento), e 12 ou 24 semanas após o final da terapêutica (A2)
•
Em doentes tratados com a combinação tripla de PegIFN-α,
ribavirina e simeprevir (durante 12 semanas, mais 12 ou 36
semanas de PegIFN-α e ribavirina administrada individualmente), o ARN do VHC deve ser medido pré-tratamento, na semana
4, semana 12, semana 24 (fim do tratamento em doentes naïves ao tratamento e recidivantes prévios), semana 48 (fim do
tratamento em respondedores parciais e nulos prévios), e 12
ou 24 semanas após o final da terapêutica (A2)
•
Em doentes tratados com um esquema sem IFN, o ARN do VHC
deve ser medido pré-tratamento, na semana 2 (avaliação da
adesão), semana 4, semana 12 ou 24 (final do tratamento em
doentes tratados durante 12 ou 24 semanas, respetivamente),
e 12 ou 24 semanas após o fim da terapêutica (A2)
Monitorização do tratamento
A monitorização do tratamento inclui a monitorização da eficácia e segurança do tratamento e dos efeitos secundários.
Monitorização da eficácia do tratamento
A monitorização da eficácia do tratamento é baseada em medições repetidas dos níveis de ARN do VHC. Deve ser utilizado
um ensaio sensível e preciso com uma ampla gama dinâmica
de quantificação. O mesmo ensaio, de preferência do mesmo
laboratório, deve ser utilizado em cada doente para medir o
ARN do VHC em diferentes ocasiões, de forma a assegurar a
consistência dos resultados [57–59].
A fim de monitorizar a eficácia do tratamento, as medições do
nível de ARN do VHC devem ser realizadas em alturas específicos. As medições devem ser realizadas para avaliar a adesão
do doente à terapêutica. Para alguns esquemas de tratamento, os resultados dos níveis de ARN do VHC obtidos podem
determinar se o tratamento deve ser abandonado (regras de
futilidade) ou abreviado (tratamento guiado pela resposta).
Em todos os casos, a monitorização do nível de ARN do VHC
indica se o tratamento foi bem-sucedido (avaliação RVM no
final do tratamento e pós-tratamento). Pouco se sabe sobre os
efeitos de sensibilidade analítica e o limite inferior de deteção
ou quantificação de diferentes ensaios de ARN do VHC para
a avaliação de regras de futilidade e determinação da duração
do tratamento.
20
Regras de retenção (futilidades)
Foram definidas regras de futilidade apenas relativas à combinação tripla de PegIFN-α, ribavirina e simeprevir.
Recomendações
•
Com a combinação tripla de PegIFN-α, ribavirina e simeprevir,
o tratamento deve ser interrompido se o nível de ARN do VHC
for ≥25 UI/ml nas semanas 4, 12 ou 24 de tratamento (A2)
•
Deve ser equacionada a mudança imediata para outro esquema com IFN e AAD ou um esquema sem IFN e sem um inibidor
da protease (B1)
•
Não foram definidas regras de futilidade para outros esquemas
de tratamento (A1)
Monitorização da segurança do tratamento
Esquemas com PegIFN-α
São frequentes os sintomas gripais após injeções PegIFN-α.
Estes são facilmente controlados com paracetamol e tendem
a atenuar após 4-6 semanas de terapêutica. Em cada visita, os
doentes devem ser avaliados para determinar efeitos secundários clínicos, tais como fadiga grave, depressão, irritabilidade,
distúrbios do sono, reações cutâneas e dispneia. Durante a terapêutica, os níveis de tiroxina e tirotropina (TSH) devem ser
medidos a cada 12 semanas [60].
Os efeitos secundários hematológicos de PegIFN-α e da ribavirina incluem neutropénia, anemia, trombocitopénia e linfopénia. Estes parâmetros devem ser avaliados nas semanas 1, 2 e 4
da terapêutica e em intervalos de 4 a 8 semanas depois.
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Esquemas com ribavirina
Pode ocorrer anemia ligeira em esquemas sem IFN com ribavirina; sendo que, a diminuição de hemoglobina tem sido maior
e mais comum em combinações de AAD com ribavirina do que
em esquemas sem ribavirina.
Verificaram-se efeitos teratogénicos e/ou embriocidas em todas as espécies animais expostas a ribavirina. As mulheres em
idade fértil e/ou os seus parceiros masculinos devem utilizar
um meio eficaz de contraceção durante o tratamento e por um
período de 6 meses após o tratamento ter sido concluído.
Recomendações
•
As mulheres em idade fértil e/ou os seus parceiros masculinos
devem utilizar um meio eficaz de contraceção durante o tratamento com ribavirina e por um período de 6 meses após a
conclusão do tratamento (A1)
Esquemas com AAD
Os novos esquemas AAD são geralmente bem tolerados. A
frequência de eventos adversos graves que levaram à descontinuação de esquemas sem IFN é reduzida. No entanto, os dados de doentes com cirrose descompensada ou em recetores
de transplante hepático são escassos. A eficácia e toxicidade de
fármacos concomitantes administrados para comorbilidades e
eventuais interações medicamentosas devem ser monitorizadas
durante o tratamento.
Simeprevir. Os doentes a tomar simeprevir podem sentir erupções cutâneas e fotossensibilidade ligeiras a moderadas; são necessárias medidas de proteção e limitação da exposição solar.
Pode verificar-se hiperbilirubinemia indireta, mas o aumento
nas concentrações de bilirrubina é menor em doentes que não
tomaram ribavirina. Os doentes de ascendência asiática apresentam uma maior exposição ao simeprevir.
Em ensaios clínicos, as exposições mais elevados a simeprevir
têm sido associadas a um aumento da frequência de reações
adversas, incluindo erupções cutâneas e fotossensibilidade.
No ensaio COSMOS [11], as reações adversas mais comuns (>
10%) relatadas durante 12 semanas de tratamento com simeprevir em combinação com sofosbuvir sem ribavirina foram
fadiga (25%), cefaleia (21%), náuseas (21%), insónias (14%) e
prurido (11%). Foram descritas erupção cutânea e fotossensibilidade em 11% e 7% dos indivíduos, respetivamente. Durante 24 semanas de tratamento com simeprevir em combinação
com sofosbuvir, foram também descritas frequentemente tonturas (16%) e diarreia (16%).
A segurança e eficácia do simeprevir não foram estudadas em
doentes infetados com VHC e insuficiência renal grave ou
doença renal em fase terminal (clearance da creatinina inferior
a 30 ml/min), incluindo doentes que necessitam de diálise.
Daclatasvir. O perfil de segurança global do daclatasvir, quer
em combinação com sofosbuvir com ou sem ribavirina ou em
combinação com PegIFN-α e ribavirina, sugere que as reações
adversas mais comuns associadas a este fármaco são fadiga, cefaleia e náuseas.
Sofosbuvir e ledipasvir. A proporção de doentes que desconti-
nuaram o tratamento permanentemente devido a eventos adversos durante o tratamento foi de 0%, <1%, e 1% para doentes
que tomaram sofosbuvir e ledipasvir para 8, 12, e 24 semanas,
respetivamente; e <1%, 0%, e 2% para doentes que tomaram
sofosbuvir e ledipasvir mais ribavirina durante 8, 12, e 24 semanas, respetivamente.
Em ensaios clínicos, fadiga e cefaleia foram mais comuns em
doentes tratados com sofosbuvir e ledipasvir em comparação
com placebo. Sempre que foram administrados sofosbuvir e ledipasvir com a ribavirina, as reações adversas a fármacos mais
frequentes foram consistentes com o perfil de segurança conhecido da ribavirina. A função renal deve ser verificada regularmente em doentes medicados com sofosbuvir.
Paritaprevir, ombitasvir e dasabuvir reforçada com ritonavir.
Com base numa análise de segurança integrada, os eventos adversos mais comuns encontrados em ensaios clínicos com esta
combinação foram prurido, fadiga, náuseas, astenia e insónia.
Os efeitos secundários mais frequentes foram associados à ribavirina, mas o prurido foi associado aos 3 esquemas de AAD.
Os eventos adversos graves ocorreram em <2,5% dos casos. A
descontinuação do tratamento devido a eventos adversos ocorreu em 1-2% ao ensaio. As reduções de hemoglobina foram
consistentes com hemólise induzida pela ribavirina e, em grande parte, resolvidos 4 semanas pós-tratamento. As reduções de
hemoglobina podem exigir reduções da dose de ribavirina.
As elevações assintomáticas de ALT no soro geralmente ocorreram nas primeiras 4 semanas de tratamento, mas foram todas
resolvidas sem intervenção e com a continuação do tratamento
AAD, não sendo nenhuma síncrona com elevações de bilirrubina.
Recomendaçõe
•
Os doentes que tomaram PegIFN-α e ribavirina devem ser
avaliados quanto a efeitos secundários clínicos em cada visita, enquanto os efeitos secundários hematológicos devem ser
avaliados nas semanas 2 e 4 da terapêutica e em intervalos de
4 a 8 semanas depois (A1)
•
A função renal deve ser controlada regularmente em doentes
que tomaram sofosbuvir (B1)
•
Podem verificar-se erupções cutâneas e elevações indiretas de
bilirrubina sem elevação da ALT com simeprevir (A1)
•
Os aumentos indiretos de bilirrubina raramente são observados com a combinação de paritaprevir, ombitasvir e dasabuvir
reforçados com ritonavir (A1)
•
Não é necessário qualquer ajuste da dose de simeprevir, sofosbuvir e ledispavir ou daclatasvir em doentes com insuficiência
renal ligeira, moderada ou grave. A dose apropriada de sofosbuvir para os doentes com o eTFG <30 ml/ min/ 1,73 m2 ainda
não está estabelecida (B2)
•
Não é necessário qualquer ajuste da dose de sofosbuvir mais
ledipasvir ou daclatasvir para doentes com insuficiência hepática ligeira, moderada ou grave (Child-Pugh C) (B2)
•
Foram observadas exposições mais elevadas com a combinação de paritaprevir, ombitasvir e dasabuvir reforçados com
ritonavir em doentes com insuficiência hepática grave e a sua
segurança neste grupo requer um estudo mais aprofundado
(B2)
Journal of Hepatology 2015 vol. 63 | 199-236
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Recomendações de
Orientação Clínica
JOURNAL OF HEPATOLOGY
Recomendações de Orientação Clínica
Monitorização de interações medicamentosas
É importante rever todos os medicamentos tomados pelo
doente, incluindo preparações não sujeitas a receita médica e
drogas recreativas. Além disso, devem ser efetuadas as seguintes questões: (i) todos os fármacos coadministradas são necessários durante o período de tratamento do VHC (pode ser
possível interromper um fármaco, como uma estatina, por um
período de 8-12 semanas)? (ii) Se não, existe uma alternativa na
mesma classe terapêutica sem interação medicamentosa? Por
fim, (iii) pode uma interação medicamentosa ser manejada por
uma alteração na dose ou por um plano claro de monitorização? Consulte acima as interações medicamentosas e ajustes de
dose específicos.
Recomendações de
Orientação Clínica
Recomendações
•
A eficácia e toxicidade de fármacos concomitantemente administrados para comorbilidades e eventuais interações medicamentosas devem ser monitorizadas durante o tratamento (A1)
•
Quando possível, um tratamento concomitante em interação
deve ser parado durante o período de tratamento do VHC ou
o tratamento concomitante em interação deve ser transferido
para um fármaco alternativo com menos potencial de interação (B1)
Reduções da dose de tratamento
A dose de PegIFN-α deve ser reduzida em caso de efeitos secundários graves, tais como sintomas clínicos de depressão grave, e se a contagem absoluta de neutrófilos for inferior a 750/
mm3 ou a de plaquetas inferior a 50.000/mm3. Ao utilizar PegIFN-α2a, a dose pode ser reduzida de 180 ug/semana para 135
ug/semana e, em seguida, para 90 ug/semana. Ao utilizar PegIFN-α2b, a dose pode ser reduzida de 1,5 µg/kg/semana para 1,0
µg/kg/semana e, em seguida, para 0,5 µg/kg/semana. Deverá
haver interrupção de PegIFN-α no caso de depressão evidente,
se a contagem de neutrófilos for inferior a 500/mm3 ou a de
plaquetas inferior a 25.000/mm3. Se e quando a contagem de
neutrófilos ou plaquetas subir a partir desses valores nadir, o
tratamento pode ser retomado, mas com uma dose reduzida.
As interrupções de tratamento IFN devem ser tão breves quanto possível. Deve equacionar-se mudar para opções sem IFN
em doentes que necessitem de interromper a administração de
IFN.
Se se verificar anemia significativa (hemoglobina <10 g/dL),
a dose de ribavirina deve ser ajustada em decréscimos de 200
mg. Uma redução mais rápida da dose pode ser necessária para
doentes com hemoglobina a diminuir rapidamente, especialmente se a hemoglobina pré-tratamento era baixa. Deve interromper-se a administração de ribavirina se o nível de hemoglobina for inferior a 8,5 g/dL [60–68]. O tratamento deve ser
imediatamente interrompido no caso de um flare de hepatite
(níveis de ALT 10 vezes superiores ao normal, se estes não se
verificarem no início do tratamento) ou se ocorrer uma infeção bacteriana grave em qualquer local, independentemente
da contagem de neutrófilos. Durante o tratamento, quaisquer
sintomas visuais devem ser avaliados e realizado exame fundoscópico.
22
Não são recomendados ajustes de dose para sofosbuvir, simeprevir, daclatasvir, sofosbuvir-ledipasvir ou paritaprevir/ombitasvir/dasabuvir reforçados com ritonavir. O tratamento deve
ser interrompido em caso de eventos adversos graves, como
sepsis em doentes com cirrose descompensada. Os efeitos sobre
a eficácia e o número de dias permitidos para a pausa do tratamento e duração do retratamento em doentes que reiniciam
após a interrupção do tratamento sem IFN são desconhecidos.
Medidas para melhorar a adesão à terapêutica
A plena adesão a todos os fármacos está associada a elevadas
taxas de RVM. Por outro lado, a exposição subóptima à terapêutica está associada a escapes virológicos ou recidiva póstratamento e com o aparecimento de variantes associadas à
resistência, especialmente durante a fase inicial do tratamento. Devem, portanto, ser implementadas medidas simples para
melhorar a adesão ao tratamento.
Antes de iniciar o tratamento antiviral, os doentes devem ser
informados sobre a programação diária e os efeitos secundários
prováveis (de ambos os esquemas, com IFN e ribavirina, e sem
IFN) esperados durante o tratamento. Os doentes também devem ser informados sobre as medidas preventivas e terapêuticas
para atenuar estes efeitos secundários, por exemplo, a utilização
de antipiréticos, analgésicos, antidepressivos, se tomarem IFN.
Devem ser agendadas visitas regulares de seguimento para que
o progresso do tratamento e a gestão dos efeitos secundários
possam ser discutidos. Devem ser instituídos procedimentos
de remarcação de consultas para os doentes em caso de faltas
a consultas.
O elemento-chave da gestão eficaz clínica do VHC é o acesso a
uma equipa multidisciplinar, incluindo geralmente avaliação e
monitorização do médico e enfermagem, virologia, serviços de
medicamentos e álcool, serviços de infeção por HIV, apoio psiquiátrico para casos selecionados, farmácia, trabalho social e
outros serviços de apoio social (incluindo o apoio por parte dos
pares, se disponíveis). Várias medidas podem aumentar a adesão ao tratamento, incluindo a educação sobre o VHC, serviços
de monitorização e, em particular, a ajuda de uma enfermeira
dedicada [69,70]. No caso de doentes estrangeiros, deve lidarse com a questão da linguagem e dificuldades de compreensão
antes de iniciar o tratamento.
Para maximizar a probabilidade de benefício para os doentes
que iniciam novos esquemas de tratamento para o VHC, devem
ser dedicados recursos à avaliação e preparação pré-tratamento
do doente, bem como na monitorização e apoio na adesão ao
tratamento, que é facilitada pelos novos esquemas terapêuticos.
O consumo de álcool tem impacto na adesão ao tratamento
[71]. Os doentes devem ser aconselhados a parar ou a reduzir o
consumo de álcool antes do início do tratamento. O tratamento
para doentes que não são capazes de se manterem abstémios
de álcool deve ser adaptado, privilegiando a sua capacidade de
cumprir a medicação e a comparência em consultas. Os doentes
com hepatite C que consomem continuamente álcool durante o
tratamento beneficiam da apoio adicional durante o tratamento antiviral [71–74]. Os farmacêuticos devem aconselhar sobre
possíveis interações medicamentosas.
Journal of Hepatology 2015 vol. 63 | 199-236
JOURNAL OF HEPATOLOGY
eventual benefício do tratamento. As taxas de reinfeção relatadas após o tratamento bem-sucedido do VHC entre doentes de
alto risco, como consumidores de drogas injetáveis ou homens
que fazem sexo com homens, são reduzidos, com estimativas
de risco de 1-5% por ano [75–79]. No entanto, a facilidade de
tratamento sem IFN pode aumentar a probabilidade de reinfeção. A fim de maximizar o benefício do tratamento, os riscos
de reinfeção devem ser enfatizados aos doentes em risco, e as
modificações comportamentais devem ser reforçadas de forma
positiva.
•
O tratamento do VHC deve ser disponibilizado no âmbito de
uma equipa multidisciplinar, com experiência em avaliação e
terapêutica de VHC (A1)
•
Os doentes infetados com VHC devem ser esclarecidos sobre a
importância da adesão para alcançar uma RVM (A1)
•
Em doentes com dificuldades socioeconómicas e no caso de
migrantes, os serviços de apoio social devem ser uma componente da gestão clínica do VHC (B2)
•
No caso de pessoas que consomem drogas ativamente, o acesso a programas de minimização de danos é obrigatório (A1)
•
O apoio por parte dos pares deve ser equacionado como um
meio para melhorar a vigilância e tratamento do VHC (B2)
•
Os doentes devem ser aconselhados a absterem-se do consumo de álcool durante o tratamento antiviral. Os doentes que
mantêm consumo de álcool durante o tratamento devem receber um apoio adicional durante o tratamento antiviral (A1)
•
Os doentes não cirróticos com RVM devem ser testados novamente quanto a ALT e ARN do VHC às 48 semanas pós-tratamento e, em seguida, receber alta se a ALT estiver normal e o
ARN do VHC for negativo (B1)
•
O tratamento do VHC pode ser equacionado também em
doentes que consomem ativamente drogas, desde que desejem receber tratamento e estejam capazes e dispostos a
manter consultas regulares. Além disso, devem considerar-se
as eventuais interações medicamentosas envolvendo medicamentos receitados e não receitados (A1)
•
Os doentes cirróticos, e provavelmente também os doentes
com fibrose avançada (F3), com RVM deverão ser submetidos a
vigilância quanto a CHC a cada 6 meses, por meio de ecografia
abdominal (B1)
•
Devem ser implementadas normas de orientação para a gestão da hipertensão portal e varizes, embora a hemorragia varicosa ocorra raramente em doentes de baixo risco, depois de
alcançarem a RVM (exceto se existirem e persistirem causas
adicionais para lesão hepática) (A2)
•
Os doentes com consumo continuado de medicamentos não
devem ser excluídos do tratamento do VHC com base na perceção do risco de reinfeção (B1)
•
O risco de reinfeção deve ser explicado aos indivíduos com
comportamentos de risco, para modificar positivamente o
comportamento de risco (B1)
•
Após a RVM, a monitorização quanto a reinfeção por VHC através de uma avaliação anual do ARN de VHC deve ser realizada
em pessoas que consomem drogas injetáveis ou homens que
fazem sexo com homens com comportamentos sexuais de alto
risco (B2)
Seguimento pós-tratamento de doentes que alcançaram uma
RVM
Doentes não cirróticos que alcançam uma RVM devem ser
testados novamente quanto ao ARN do VHC às 48 semanas
pós-tratamento. Se não for detetado ARN do VHC, a infeção
pode ser considerada como definitivamente curada e o ARN do
VHC não precisa de ser testado novamente. Uma vez que pode
verificar-se hipotiroidismo após a interrupção do tratamento
IFN, deve também avaliar-se a tiroxina e os níveis de TSH um
e dois anos após o tratamento, se o doente tiver tomado IFN.
Os doentes com co-fatores pré-existentes para doença hepática
(nomeadamente, história de consumo de álcool e/ou diabetes
mellitus tipo 2) devem ser, cuidadosa e periodicamente, submetidos a uma avaliação clínica completa, conforme necessário.
Os doentes cirróticos que alcançam uma RVM devem permanecer sob vigilância quando a CHC cada 6 meses por ecografia,
e quanto a varizes esofágicas por endoscopia se estas estavam
presentes na endoscopia pré-tratamento (embora a hemorragia
varicosa primária seja observada raramente após a RVM). A
presença de co-fatores para doença hepática, tais como história
de consumo de álcool e/ou diabetes mellitus tipo 2, pode levar
à necessidade de avaliações adicionais. A duração exata da vigilância quanto a CHC em doentes com fibrose avançada ou
cirrose que alcançam uma RVM é desconhecida no estado do
conhecimento atual, mas é provavelmente indefinida. De fato,
os estudos de seguimento a longo prazo após a RVM mostraram que, embora seja significativamente reduzido em comparação com doentes não tratados ou doentes que não atingiram
uma RVM, o risco de desenvolvimento de CHC permanece em
doentes com cirrose que eliminam o VHC [2,3]. O nível de risco será determinado em estudos prospetivos.
Resta alguma preocupação de que a reinfeção devido ao comportamento de risco recorrente ou persistente possa negar o
Recomendações
Recomendações de
Orientação Clínica
Recomendações
Retratamento de respondedores virológicos não-sustentados
Retratamento de doentes que falharam após uma dupla combinação de PegIFN-α e ribavirina
Vários ensaios sugerem que os doentes que não conseguiram
alcançar uma RVM após o tratamento com PegIFN-α e ribavirina por si só não respondem de forma diferente aos esquemas
sem IFN de doentes naïves ao tratamento. Assim, estes doentes deverão voltar a ser tratados com um esquema sem IFN de
acordo com as recomendações acima (Tabelas 5 e 6).
Retratamento de doentes do genótipo 1 que falharam depois de
uma combinação tripla de PegIFN-α, ribavirina, e telaprevir ou
boceprevir (Tabela 7)
Os esquemas de tratamento sem IFN foram testados em doentes infetados com o genótipo 1 do VHC que não alcançaram
RVM após o tratamento com a combinação tripla de PegIFN
-α, ribavirina, e telaprevir ou boceprevir. A experiência de retratamento de tais doentes com a combinação de sofosbuvir e
simeprevir, com ou sem ribavirina, durante 12 semanas está
limitada a estudos observacionais da vida real. No estudo de
coorte TARGET 2.0, a insucesso anterior da combinação tripla
foi um preditor negativo significativo da RVM4 [13]. O papel
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Recomendações de
Orientação Clínica
Recomendações de Orientação Clínica
da presença, no início de retratamento, de variantes de inibidor
da protease associadas a resistência é desconhecido. No estudo
TRIO Network efetuado em contexto de vida real [28], a taxa
RVM12 com sofosbuvir e simeprevir foi de 82% (27/33) em
doentes que falharam na terapêutica de combinação tripla, não
diferente dos doentes que falharam em PegIFN-α e ribavirina
administrados individualmente (80% [60/80]). O retratamento
de tais doentes com a combinação de PegIFN-α, ribavirina e
sofosbuvir permitiu alcançar taxas de RVM de 73% (29/40) e
67% (24/36), respetivamente [28].
Em doentes não cirróticos que falharam na terapia de combinação tripla, 24 semanas de combinação de sofosbuvir e daclatasvir permitiram alcançar taxas de RVM de 95% (19/21) e
100% (21/21), sem e com ribavirina, respetivamente [14]. No
ensaio ION-2, as taxas de RVM em doentes sem cirrose retratados com sofosbuvir e ledipasvir durante 12 semanas, com ou
sem ribavirina, foram de 96% (50/52) e 100% (50/51), respetivamente; e foram de 97% (35/36) e 100% (38/38) após 24 semanas de tratamento, sem e com ribavirina, respetivamente [35].
De notar que, no ensaio ION-2, as taxas de RVM em doentes
cirróticos retratados com sofosbuvir e ledipasvir durante 12
semanas, com ou sem ribavirina, foram de 86% (12/14) e 85%
(11/13), respetivamente; as taxas de RVM aumentaram para
100% (14/14) e 100% (13/13) após 24 semanas de tratamento,
sem e com ribavirina, respetivamente [35]. No ensaio SIRIUS,
a taxas de RVM com sofosbuvir mais ledipasvir, tanto para 12
semanas com ribavirina ou 24 semanas sem ribavirina, foram
de 96% (74/77) e 97% (75/77), respetivamente [39].
Retratamento dos doentes que falharam depois de um esquema
com uma ou mais AAD de segunda geração. (Tabela 7)
O sofosbuvir apresenta uma elevada barreira de resistência.
As variantes de VHC resistentes clinicamente significativas
foram excecionalmente relatadas com sofosbuvir, e desapareceram rapidamente após a interrupção do tratamento. Deste
modo, as estratégias de retratamento devem incluir sofosbuvir.
Em contraste, os doentes expostos a um inibidor da protease
(simeprevir, paritaprevir), um inibidor NS5A (daclatasvir, ledipasvir, ombitasvir) ou um inibidor não nucleósido da polimerase de VHC (dasabuvir) que não conseguem atingir RVM
selecionam vírus com substituições de aminoácidos na protease NS3, NS5A e nas regiões de polimerase, respetivamente, que
conferem resistência ao medicamento.
Os vírus resistentes aos inibidores da protease e, provavelmente, também, mas mais lentamente, os vírus resistentes aos inibidores da polimerase não nucleósidos diminuem progressivamente em proporção para se tornarem indetetáveis por meio
Tabela 7. As recomendações de tratamento para o retratamento de doentes monoinfetados com VHC ou coinfetados por HIV/VHC com hepatite C crónica que não conseguiram alcançar uma RVM com tratamento antiviral prévio com um ou vários AAD(s) RBV:
Tratamento ineficaz
Genótipo
sofosbuvir e ledipasvir
paritaprevir, ombitasvir e dasabuvir reforçados com ritonavir
Paritaprevir e ombitasvir reforçados com
ritonavir
Sofosbuvir e simeprevir
Sofosbuvir e daclatasvir
PegIFN-α, RBV e telaprevir ou boceprevir
Genótipo 1
12 semanas com RBV
Não
Não
Não
12 semanas com RBV
Genótipo 1
12 semanas com RBV
ou 24 semanas com
RBV se F3 ou cirrose
12 semanas com RBV
ou 24 semanas com
RBV se F3 ou cirrose
Não
12 semanas com RBV
ou 24 semanas com
RBV se F3 ou cirrose
12 semanas com RBV
ou 24 semanas com
RBV se F3 ou cirrose
Genótipo 2 ou 3
Não
Não
Não
Não
12 semanas com RBV
ou 24 semanas com
RBV se F3 ou cirrose
Genótipo 4
12 semanas com RBV
ou 24 semanas com
RBV se F3 ou cirrose
Não
12 semanas com RBV
ou 24 semanas com
RBV se F3 ou cirrose
12 semanas com RBV
ou 24 semanas com
RBV se F3 ou cirrose
12 semanas com RBV
ou 24 semanas com
RBV se F3 ou cirrose
Genótipo 5 ou 6
12 semanas com RBV
ou 24 semanas com
RBV se F3 ou cirrose
Não
Não
Não
12 semanas com RBV
ou 24 semanas com
RBV se F3 ou cirrose
Genótipos 1 ou 4
12 semanas com RBV
ou 24 semanas com
RBV se F3 ou cirrose
Não
Não
Não
12 semanas com RBV
ou 24 semanas com
RBV se F3 ou cirrose
Genótipo 1
Não
Não
Não
12 semanas com RBV
ou 24 semanas com
RBV se F3 ou cirrose
Não
Genótipo 2 ou 3
Não
Não
Não
Não
12 semanas com RBV
ou 24 semanas com
RBV se F3 ou cirrose
Genótipo 4
Não
Não
Não
12 semanas com RBV
ou 24 semanas com
RBV se F3 ou cirrose
Não
Genótipo 5 ou 6
12 semanas com RBV
ou 24 semanas com
RBV se F3 ou cirrose
Não
Não
Não
12 semanas com RBV
ou 24 semanas com
RBV se F3 ou cirrose
Genótipos 1 ou 4
12 semanas com RBV
ou 24 semanas com
RBV se F3 ou cirrose
Não
Não
Não
12 semanas com RBV
ou 24 semanas com
RBV se F3 ou cirrose
Sofosbuvir administrado
individualmente,
em combinação com
RBV ou em combinação
com PegIFN-α e RBV
PegIFN-α, RBV e simeprevir
PegIFN-α, RBV e daclatasvir
Sofosbuvir e simeprevir
(continua na página seguinte)
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JOURNAL OF HEPATOLOGY
Genótipo
sofosbuvir e ledipasvir
paritaprevir, ombitasvir e dasabuvir reforçados com ritonavir
Paritaprevir e ombitasvir reforçados com
ritonavir
Sofosbuvir e simeprevir
Sofosbuvir e daclatasvir
Genótipo 1
Não
Não
Não
12 semanas com RBV
ou 24 semanas com
RBV se F3 ou cirrose
Não
Genótipo 2 ou 3
Não
Não
Não
Não
12 semanas com RBV
ou 24 semanas com
RBV se F3 ou cirrose
Genótipo 4
Não
Não
Não
12 semanas com RBV
ou 24 semanas com
RBV se F3 ou cirrose
Não
Genótipo 5 ou 6
12 semanas com RBV
ou 24 semanas com
RBV se F3 ou cirrose
Não
Não
Não
12 semanas com RBV
ou 24 semanas com
RBV se F3 ou cirrose
Paritaprevir, ombitasvir
e dasabuvir reforçados
com ritonavir
Genótipo 1
12 semanas com RBV
ou 24 semanas com
RBV se F3 ou cirrose
Não
Não
12 semanas com RBV
ou 24 semanas com
RBV se F3 ou cirrose
12 semanas com RBV
ou 24 semanas com
RBV se F3 ou cirrose
Paritaprevir e ombitasvir
reforçados com ritonavir
Genótipo 4
12 semanas com RBV
ou 24 semanas com
RBV se F3 ou cirrose
Não
Não
12 semanas com RBV
ou 24 semanas com
RBV se F3 ou cirrose
12 semanas com RBV
ou 24 semanas com
RBV se F3 ou cirrose
Tratamento ineficaz
Sofosbuvir e daclatasvir
ou
sofosbuvir e ledipasvir
Atualmente, não há dados suficientes para apoiar firmemente estas recomendações de retratamento, que são baseadas em evidências indiretas e consideração
do genótipo do VHC, perfis de resistência conhecidos dos fármacos administrados anteriormente, o número de fármacos utilizados, o uso de ribavirina, a
duração do tratamento. Assim, estas recomendações estão sujeitas a alterações quando estiverem disponíveis mais dados.
de sequenciação de população (análise de sequência direta)
dentro de alguns meses a 2 anos após a interrupção do tratamento. Em contraste, os vírus resistentes aos inibidores NS5A
ajustam-se e permanecem dominantes durante muitos anos,
talvez para sempre, depois de terem sido selecionados por um
esquema que inclui um inibidor NS5A [80–86].
Atualmente, não há dados para apoiar firmemente recomendações de retratamento, que devem ser baseadas em evidências
indiretas (genótipo do VHC, perfis de resistência conhecidos
dos fármacos administrados, número de medicamentos utilizado, o uso de ribavirina, duração do tratamento).
Continua a não se saber se a avaliação da sequenciação dos genes alvo do VHC (teste de resistência do VHC) antes do retratamento é útil para tomar uma decisão, bem como a decisão
terapêutica que deve ser tomada com base neste resultado.
Intuitivamente, os doentes que falharam num esquema com
AAD devem ser tratados com uma combinação sem IFN
incluindo um fármaco com uma alta barreira à resistência
(atualmente, sofosbuvir), mais um ou dois outros fármacos,
de preferência sem resistência cruzada com os medicamentos
já administrados. Com base nos resultados em populações de
doentes mais difíceis de tratar, o retratamento deve ser de 12
semanas com ribavirina ou prolongado para 24 semanas com
ou sem ribavirina (dados não disponíveis sobre a comparação
destas abordagens).
Os doentes que falharam com sofosbuvir administrado individualmente ou sofosbuvir mais ribavirina ou sofosbuvir mais
PegIFN-α e ribavirina podem voltar a ser tratados com uma
combinação de sofosbuvir mais simeprevir (Genótipo 1 ou 4),
sofosbuvir mais daclatasvir (todos os genótipos) ou sofosbuvir mais ledipasvir (genótipos 1, 4, 5 ou 6), com paritaprevir,
ombitasvir e dasabuvir reforçados com ritonavir (genótipo 1),
ou com paritaprevir reforçado com ritonavir e ombitasvir (genótipo 4). Num ensaio, o retratamento com 12 semanas de sofosbuvir mais ledipasvir com ribavirina permitiu alcançar uma
RVM em 98% (50/51) em doentes infetados com o genótipo 1
que falharam o tratamento prévio com sofosbuvir mais placebo, ou sofosbuvir mais ribavirina ou sofosbuvir mais PegIFN-α
e ribavirina [87].
Os doentes infetados com os genótipos 1 e 4 que falharam num
esquema de uma combinação de PegIFN-α, ribavirina e simeprevir deverão voltar a ser tratados com uma combinação de
sofosbuvir com daclatasvir ou ledipasvir.
Os doentes que falharam num esquema de uma combinação de
PegIFN-α, ribavirina e daclatasvir devem voltar a ser tratados
com uma combinação de sofosbuvir e simeprevir (genótipos
1 e 4).
Os doentes infetados com o genótipo 1 ou 4 que falharam num
esquema de uma combinação de sofosbuvir e simeprevir devem voltar a ser tratados com uma combinação de sofosbuvir
com daclatasvir ou ledipasvir, enquanto os doentes que falharam num esquema de uma combinação de sofosbuvir e daclatasvir ou ledipasvir devem voltar a ser tratados com uma combinação de sofosbuvir e simeprevir (genótipos 1 e 4).
A estratégia de retratamento não é clara para os doentes infetados com genótipos 2, 3, 5 ou 6 que falharam num esquema
de uma combinação de sofosbuvir e daclatasvir ou ledipasvir;
pode ser proposto o retratamento com a mesma opção, desde
que seja adicionada ribavirina e/ou a duração do tratamento
seja prolongada para 24 semanas.
Doentes que falharam na combinação tripla de paritaprevir,
ombitasvir e dasabuvir reforçados com ritonavir devem voltar
a ser tratados com um esquema baseado em sofosbuvir. O valor
e segurança de estratégias de retratamento que combinam três
medicamentos, incluindo sofosbuvir, um inibidor da protease
e um inibidor NS5A, são desconhecidos.
Doentes sem necessidade urgente de tratamento podem esperar até que mais dados e/ou opções terapêuticas alternativas
estejam disponíveis.
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Recomendações de
Orientação Clínica
Tabela 7 (continuação)
Recomendações de Orientação Clínica
Recomendações
•
Doentes que falharam após tratamento com combinação de
pegIFN-α e ribavirina devem ser retratados como doentes naïves ao tratamento, de acordo com as recomendações acima
por genótipo do VHC (A1)
•
Os doentes infetados com o genótipo 1 ou 4 que falharam num
esquema de uma combinação de sofosbuvir e simeprevir devem ser retratados com uma combinação de sofosbuvir com
daclatasvir ou ledipasvir (B2)
•
Doentes infetados com o genótipo 1 do VHC que falharam
após um esquema de combinação tripla de pegIFN-α, ribavirina e telaprevir ou boceprevir devem ser retratados com uma
combinação sem IFN de sofosbuvir e ledipasvir ou sofosbuvir e
daclatasvir, com ribavirina durante 12 semanas (A1)
•
•
As recomendações para retratamento após insucesso de esquema anti-VHC com base em AAD de segunda geração são
baseadas em evidências indiretas e sujeitos a alterações quando estiverem disponíveis mais dados (A1)
Doentes que falharam num esquema de uma combinação de
sofosbuvir e daclatasvir ou sofosbuvir e ledipasvir devem ser
retratados com uma combinação de sofosbuvir e simeprevir
(genótipo 1 e 4). Os doentes infetados com outros genótipos
devem ser retratados com a combinação de sofosbuvir e daclatasvir (genótipos 2, 3, 5 e 6) ou com a combinação de sofosbuvir
e ledipasvir (genótipos 5 e 6) por 24 semanas (B2)
•
Os doentes infetados com o genótipo 1 que falharam na combinação tripla de paritaprevir, ombitasvir e dasabuvir reforçados com ritonavir devem ser retratados com um esquema
baseado em sofosbuvir, por exemplo sofosbuvir e simeprevir,
sofosbuvir e daclatasvir ou sofosbuvir e ledipasvir (B2)
•
Os doentes infetados com o genótipo 4, que falharam na combinação dupla de paritaprevir e ombitasvir reforçados com
ritonavir devem ser retratados com um esquema baseado em
sofosbuvir, por exemplo, sofosbuvir e simeprevir, sofosbuvir e
daclatasvir ou sofosbuvir e ledipasvir (B2)
•
Alternativamente, os doentes sem necessidade urgente de tratamento podem esperar até que mais dados e/ou opções terapêuticas alternativas estejam disponíveis (A1)
•
A eficácia e segurança de um esquema de combinação tripla
incluindo sofosbuvir, um inibidor da protéase NS3 e um inibidor da protease NS5A em doentes que falharam num esquema
com AAD são desconhecidas (B2)
•
A utilidade do teste de resistência do VHC (ou seja, a determinação da sequência da região alvo AAD) antes do retratamento
em doentes que falharam em qualquer um dos esquemas de
tratamento com AAD é desconhecida (B2)
Recomendações de
Orientação Clínica
•
•
Os doentes que falharam num esquema com AAD de segunda
fase, com ou sem PegIFN-α, com ou sem ribavirina, devem ser
retratados com um esquema sem IFN durante 12 semanas com
ribavirina baseada no peso. Pode equacionar-se prolongar o
tratamento por 24 semanas com ribavirina, especialmente em
doentes com doença hepática avançada, incluindo fibrose extensa (F3) e cirrose (F4) (B2)
Os doentes que falharam com sofosbuvir administrado individualmente ou sofosbuvir mais ribavirina ou sofosbuvir mais
PegIFN-α e ribavirina podem ser retratados com uma combinação de sofosbuvir mais simeprevir (genótipo 1 ou 4), sofosbuvir
mais daclatasvir (todos os genótipos) ou sofosbuvir mais ledipasvir (genótipos 1, 4, 5 ou 6), ou com paritaprevir, ombitasvir
e dasabuvir reforçados com ritonavir (genótipo 1), ou com paritaprevir e ombitasvir reforçados com ritonavir (genótipo 4) (B2)
•
Os doentes infetados com o genótipo 1 ou 4 do VHC que falharam num esquema combinando PegIFN-α, ribavirina e simeprevir devem ser retratados com uma combinação de sofosbuvir com daclatasvir ou ledipasvir (B2)
•
Os doentes que falharam num esquema de combinação de PegIFN-α, ribavirina e daclatasvir devem ser retratados com uma
combinação de sofosbuvir e simeprevir (se estiverem infetados
com o genótipo 1 ou 4). Os doentes infetados com outros genótipos devem ser retratados com a combinação de sofosbuvir
e daclatasvir (genótipos 2, 3, 5 e 6) ou com a combinação de
sofosbuvir e ledipasvir (genótipos 5 e 6) (B2)
Tratamento de doentes com doença hepática grave
Doentes com cirrose descompensada sem indicação para transplantação do fígado
O principal objetivo da terapêutica anti-VHC em doentes com
cirrose descompensada, que não estejam em lista de espera
para transplante é conseguir a melhoria na função hepática e
a sobrevida. Um esquema de 48 semanas de sofosbuvir e ribavirina está a ser avaliado em doentes com cirrose e hipertensão portal [88]. Os resultados preliminares demonstraram-se
excelentes na resposta ao tratamento e ligeiras melhorias nos
testes de função hepática. Os benefícios clínicos a longo prazo
e o efeito deste tratamento sobre a pressão portal não foram
relatados.
Um ensaio avaliou a segurança e eficácia da combinação de
dose fixa de sofosbuvir e ledipasvir com ribavirina durante
12 ou 24 semanas em doentes com cirrose descompensada
(score de Child-Pugh até 12) infetados com o genótipo 1 ou 4
do VHC [89]. As taxas de RVM foram de 87% (45/52) e 89%
26
(42/47) após 12 e 24 semanas de tratamento, respetivamente; o
tratamento foi igualmente eficaz em doentes com cirrose Child
-Pugh B e Child-Pugh C. Houve um claro efeito da eliminação
viral sobre a função hepática, com melhorias significativas nos
valores de bilirrubina, albumina e de INR e, como resultado,
nas pontuações MELD e score de Child-Pugh. Foi relatada
melhoria da função hepática 4 semanas após a interrupção do
tratamento.
Assim, será importante avaliar o benefício de eliminação do
VHC para a função hepática e subsequente sobrevida em ocasiões posteriores. Estes resultados preliminares sugerem que
doentes com cirrose descompensada beneficiam deste esquema de tratamento. A indicação de tratamento deve ter em conta a presença de comorbilidades que podem afetar a sobrevida. Os dados em doentes com doença hepática mais avançada
(Child-Pugh> 12) são limitados.
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JOURNAL OF HEPATOLOGY
•
•
Doentes com indicação para transplantação do fígado
Os doentes com cirrose descompensada (Child-Pugh B e Child-Pugh C, até 12 pontos) que não estejam em lista de espera
para transplantação de fígado e sem comorbilidades concomitantes que possam afetar a sua sobrevida podem ser tratados
com a combinação de sofosbuvir e ribavirina durante 16-20 semanas (genótipo 2), a combinação de dose fixa de sofosbuvir e
ledipasvir (genótipos 1, 4, 5 e 6), ou a combinação de sofosbuvir e daclatasvir (todos os genótipos), com ribavirina baseada
no peso, durante 12 semanas (B1)
Os doentes com cirrose descompensada com contraindicações para a utilização de ribavirina ou com baixa tolerância à
ribavirina durante o tratamento devem receber a combinação
de dose fixa de sofosbuvir e ledipasvir (genótipos 1, 4, 5 ou 6)
ou a combinação de sofosbuvir e daclatasvir (todos genótipos
) durante 24 semanas sem ribavirina (B1)
Doentes com CHC sem indicação para transplantação do fígado
O VHC é a principal causa de CHC em todo o mundo e a
morbidade e mortalidade por CHC associado a VHC estão
a aumentar, especialmente em regiões com elevado poder de
compra. O CHC ocorre a uma taxa anual de 1-7% em doentes com cirrose. O risco está relacionado com a gravidade da
fibrose, entre outros fatores. Foi demonstrado que uma RVM
se associa a uma redução na mortalidade por todas as causas,
a mortalidade hepática e uma redução do risco de CHC. Várias metanálises examinaram a associação entre a obtenção de
RVM e redução do risco de carcinoma hepatocelular, que sugerem que a RVM está associada com uma redução no CHC
[90,91]. No entanto, a maioria destes ensaios são observacionais e retrospetivos e foram baseados em RVM alcançadas com
tratamentos com base em IFN.
Como foi demonstrado que o IFN melhora os resultados após
ablação ou resseção do CHC, é previsível que as elevadas taxas de RVM alcançadas com novos esquemas sem IFN possam reduzir o risco de recidiva após resseção ou ablação de
CHC [92]. Se a incidência de recorrência de CHC pode ser
reduzida através desta estratégia, as taxas mais elevadas de resseção ou ablação mais uma RVM com o tratamento antiviral
poderão reduzir a necessidade subsequente de transplantação
para CHC associado a VHC. São necessários mais dados para
avaliar o impacto de esquemas sem IFN altamente eficientes
sobre o risco de recorrência de CHC após resseção ou ablação.
Recomendações
•
Embora o benefício a longo prazo do tratamento antiviral para
reduzir o risco de CHC em doentes submetidos à resseção ou
ablação por CHC associado a VHC seja desconhecido, estes
doentes têm frequentemente fibrose avançada e devem receber tratamento antiviral adequado para a sua doença hepática,
seguindo as recomendações de orientação acima (B2)
A transplantação hepática é o tratamento de eleição para doentes com doença hepática em fase terminal. No entanto, a recidiva da hepatite C devido a infeção do enxerto após a transplantação é universal, na ausência de prevenção [93], e a vida
do enxerto é reduzida em doentes com recidiva da hepatite C.
O tratamento da infeção pelo VHC em doentes que aguardam
transplantação hepática tem dois objetivos complementares: a
prevenção da infeção do enxerto após o transplante hepático
(em todos os casos) e a melhoria da função hepática antes do
transplante (em doentes com doença hepática descompensada). Pode-se argumentar que, como o tratamento da infeção
pelo VHC pode ser conseguido na maioria dos doentes após
transplantação, não há necessidade de tratar a infeção por
VHC antes da transplantação, especialmente porque a duração
do tratamento antiviral não pode ser prevista num doente em
lista de espera. No entanto, a prevenção da infeção do enxerto
de fígado facilita substancialmente a gestão pós-transplante.
Além disso, a melhoria da função hepática implica a saída de
alguns doentes da lista [94], uma estratégia adequada no atual
contexto de escassez de órgãos [89]. Além disso, o risco de recidiva de CHC poderia, teoricamente, ser reduzido por tratamento antiviral após a resseção; assim, a resseção poderia ser
proposta a mais doentes.
Num ensaio publicado recentemente [95], 61 doentes infetados com os genótipos 1 ou 4 com cirrose Child-Pugh A foram tratados com sofosbuvir e ribavirina até 48 semanas antes
do transplante; 46 deles foram submetidos a transplante. A
eficácia por protocolo ocorreu em 43 doentes com um nível
de ARN do VHC <25 UI/ml à data da transplantação. Entre
eles, 30 (70%) tiveram uma RVM12 após a transplantação, o
que significa a não recidiva da infeção. A duração de ARN do
VHC indetetável pré-transplante foi o melhor índice de previsão de resposta (ARN do VHC indetetável durante mais de 30
dias consecutivos). Este ensaio de validação do conceito demonstrou que um tratamento sem IFN administrado durante
algumas semanas antes da transplantação evitou a infeção por
VHC do enxerto na maioria de pacientes tratados. Em doentes infetados com o genótipo 2, a combinação de sofosbuvir e
ribavirina é o tratamento de eleição, com taxas de RVM muito
elevadas. Para outros genótipos, esta combinação deve ser administrada até ao transplante hepático apenas se não houver
outra opção de tratamento disponível.
O tratamento com PegIFN-α, ribavirina e sofosbuvir durante
12 semanas é aceitável em doentes com cirrose compensada
(Child-Pugh A) a aguardar transplante hepático, se não estiverem disponíveis combinações sem IFN com base num ensaio
realizado em 164 doentes infetados com o genótipo 1, metade
deles com experiência terapêutica e um terço com cirrose, que
alcançaram uma RVM4 em 85% dos casos [13].
A combinação de sofosbuvir e ledipasvir com ribavirina durante 12 ou 24 semanas foi avaliada em doentes infetados com
o genótipo 1 e 4 com cirrose compensada (Child-Pugh A) ou
descompensada (Child-Pugh B e C, até 12 pontos) [89]. Em
doentes com cirrose classe Child-Pugh A, os dados deste ensaio e de outros ensaios indicam taxas de RVM12 superiores a
95%, em doentes sem e com tratamento anterior, independen-
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Recomendações de
Orientação Clínica
Recomendações
Recomendações de Orientação Clínica
Recomendações de
Orientação Clínica
temente da duração do tratamento. Em doentes com cirrose
descompensada, a análise preliminar indicou taxas de RVM12
de 88% (50/57) e 88% (37/42) em doente com Child-Pugh B
e C, respetivamente, independentemente da duração do tratamento [89]. Na semana 4 após o tratamento, as pontuações
MELD melhoraram de 1 a 8 pontos em 64% (34/53) dos doentes com Child-Pugh B e em 70% (28/40) dos doentes com
Child-Pugh C. As pontuações Child-Pugh melhoraram de 1
a 3 pontos em aproximadamente dois terços dos doentes. O
perfil de segurança desta combinação foi bom e os eventos adversos mais graves, incluindo a morte, não foram relacionados
com os medicamentos do estudo. Embora o ensaio não tenha
sido especificamente concebido para avaliar o impacto do tratamento antiviral em doentes a aguardar transplantação de fígado, os dados suportam o uso desta combinação em doentes
com cirrose compensada e descompensada em lista de espera.
Os dados sobre a eficácia e a segurança da combinação de paritaprevir, ombitasvir e dasabuvir reforçados por ritonavir com
ribavirina em doentes com cirrose compensada infetados com
o genótipo 1 foram publicados [45]. Os doentes com cirrose
compensada a aguardar transplante hepático geralmente têm
doença hepática e hipertensão portal mais avançadas que aqueles incluídos neste ensaio; no entanto, os doentes com baixos
níveis de albumina (<35 g/dL, 43 doentes) e baixa contagem de
plaquetas (<100.000 células/mL, 78 doentes) foram incluídos.
Em doentes com plaquetas <100.000 células/mL, as taxas de
RVM12 foram de 89% e 97% nos grupos de tratamento com
duração de 12 e 24 semanas respetivamente. As taxas de RVM
em doentes com um nível de albumina <35 g/dL foram de 84%
e 89%, respetivamente. Por conseguinte, esta combinação pode
ser considerada em pacientes com cirrose compensada e CHC
que se encontrem na lista de espera.
A combinação de sofosbuvir e simeprevir, com ou sem ribavirina, foi avaliada em grandes grupos da vida real, incluindo num
número substancial de doentes com cirrose [13]. Em doentes
infetados com o genótipo 1 do VHC e cirrose compensada, as
taxas de RVM4 foram de, aproximadamente, 90%. Os dados
preliminares em 81 doentes infetados com o genótipo 1 com
cirrose descompensada indicaram uma taxa de RVM4 de 75%,
com um bom perfil de segurança. No entanto, o simeprevir
não está indicado em doentes com cirrose descompensada,
devido às concentrações de fármaco mais elevadas observadas.
Recomendações
•
Em doentes a aguarda transplante hepático, o tratamento antiviral é indicado, uma vez que impede a infeção do enxerto (A1)
•
O tratamento deve ser iniciado o mais rapidamente possível,
a fim de concluir um curso de tratamento completo antes da
transplantação e avaliar o efeito da eliminação viral sobre a
função hepática, uma vez que a melhoria significativa na função hepática pode levar a casos de saída da lista dos casos selecionados (B1)
•
Os doentes a aguardar transplante hepático devem ser tratados com um esquema sem IFN, em princípio, durante 12 ou 24
semanas, praticamente até ao transplante, com ribavirina (A1)
•
Os doentes com a função hepática conservada (Child-Pugh A)
nos quais a indicação para transplantação é CHC podem ser
tratados com a combinação de sofosbuvir e ribavirina durante
16-20 semanas (genótipo 2), com a combinação de dose fixa
de sofosbuvir e ledipasvir com ribavirina durante 12 semanas
(genótipos 1, 4, 5 ou 6), com a combinação de paritaprevir,
ombitasvir e dasabuvir reforçados com ritonavir com ribavirina
durante 12 semanas (genótipo 1b) ou 24 semanas (genótipo
1a), com a combinação de paritaprevir e ombitasvir reforçados
por ritonavir com ribavirina durante 12 semanas (genótipo 4),
com a combinação de sofosbuvir e simeprevir com ribavirina
durante 12 semanas (genótipos 1 e 4), ou com a combinação
de sofosbuvir e daclatasvir com ribavirina durante 12 semanas
(todos os genótipos) (B1)
•
O tratamento com pegIFN-α, ribavirina e sofosbuvir durante
12 semanas é aceitável em doentes com cirrose compensada
(Child-Pugh A) a aguardar transplante hepático se não estiverem disponíveis combinações sem IFN (B2)
•
Os doentes com cirrose descompensada (Child-Pugh B ou C)
a aguardar transplante hepático podem ser tratados com a
combinação de sofosbuvir e ribavirina durante 16-20 semanas
(genótipo 2), com a combinação de dose fixa de sofosbuvir e
ledipasvir com ribavirina durante 12 semanas (genótipos 1, 4,
5 ou 6), ou com a combinação de sofosbuvir e daclatasvir com
ribavirina durante 12 semanas (todos os genótipos); no entanto, os dados são limitados em doentes com cirrose Child-Pugh
C >12 pontos ou com uma pontuação MELD> 20 (A1)
•
O momento ideal de tratamento (ou seja, antes da transplantação ou pós-transplante) a fim de maximizar a sobrevida é ainda
discutível e requer uma avaliação individual (B2)
•
Devido à quantidade limitada de dados de segurança relatados em doentes com cirrose descompensada à espera de
transplante hepático, é necessária avaliação clínica e laboratorial frequente (B2)
Recidiva pós-transplantação do fígado
A recidiva de infeção por VHC é universal em doentes com
ARN do VHC detetável no momento de transplante hepático
[93]. O curso da doença hepática relacionada com o HVC é
acelerado em recetores de transplante hepático e cerca de um
terço destes desenvolve cirrose no prazo de 5 anos após a transplantação [96,97]. Os doentes com hepatite colestática aguda e
doentes com fibrose moderada a extensa ou hipertensão portal
um ano após a transplantação encontram-se em alto risco de
perda do enxerto e devem receber urgentemente tratamento
antiviral [98,99].
O tratamento com PegIFN-α e ribavirina permite alcançar taxas de RVM baixa e é mal tolerada em recetores de transplante hepático. A adição de telaprevir ou boceprevir aumenta as
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Journal of Hepatology 2015 vol. 63 | 199-236
taxas de RVM de 60-70% em doentes infetados com o genótipo 1, mas verificam-se consequentemente eventos adversos
graves frequentes. Além disso, é necessário ajustar as doses de
inibidores da calcineurina para evitar toxicidade devida a interações medicamentosas. No entanto, a clearance do VHC demonstrou ter um impacto positivo no enxerto e na sobrevida
do doente [100,101].
O primeiro ensaio para avaliar a segurança e eficácia de um
esquema sem IFN em recetores de transplante hepático infetados pelo VHC usou uma combinação de sofosbuvir e ribavirina durante 24 semanas [102]. O ensaio incluiu 40 doentes,
dos quais 40% tinham cirrose e 88% não respondiam a um
tratamento à base de IFN. Este esquema permitiu alcançar um
índice de RVM12 de 70%, com um excelente perfil de segurança (eventos adversos graves em 15% dos doentes, anemia
em 20% e descontinuação do tratamento em 5%). Não foram
necessários ajustes às doses de inibidores de calcineurina devido à ausiencia de interações significativas da sofosbuvir com
tacrolimus ou ciclosporina. O impacto benéfico da clearance
do VHC na função hepática e na sobrevida do doente póstransplante hepático é suportado por dados do programa de
uso compassivo de sofosbuvir, que incluiu doentes com recidiva grave de hepatite C e uma esperança de vida de menos de
12 meses sem tratamento antiviral [103]. Os doentes tomaram
sofosbuvir e ribavirina até 48 semanas, com ou sem PegIFN-α.
A taxa de RVM12 foi de 59%. Cinquenta e sete por cento dos
doentes tiveram uma melhoria clínica significativa na última
consulta, enquanto que 22% mantiveram-se inalterados, 3%
tinham piorado o seu estado clínico e 13% morreram. Estes
resultados sugerem que a clearance do VHC tem impacto na
sobrevida nestes doentes numa fase da doença bastante avançada, particularmente aqueles com recidiva grave precoce. Em
doentes da vida real infetados com o genótipo 2, a combinação
de sofosbuvir e ribavirina pós-transplante hepático permitiu
alcançar uma taxa muito elevada de RVM no ensaio TARGET
[13].
Foram apresentados dados preliminares de um ensaio clínico
em curso para avaliar a eficácia e segurança da combinação de
dose fixa de sofosbuvir e ledipasvir com ribavirina durante 12
ou 24 semanas [104]. Os doentes incluíam doentes naïves ao
tratamento e, principalmente, com experiência terapêutica, infetados com o genótipo 1 ou 4, com todos os estádios da fibrose (F0 a F4), incluindo doentes com cirrose descompensada
Child-Pugh B e C. As taxas de RVM foram de 97% (108/111)
em doentes F0-F3, 96% (49/51) em doentes de Child-Pugh A
e 84% (37/44) em doentes de Child-Pugh B. Estavam disponíveis dados em apenas 8 doentes com Child-Pugh C, 5 dos
quais (62%) atingiram uma RVM. Não houve diferenças de
eficácia entre 12 e 24 semanas de terapêutica e a combinação
teve um excelente perfil de segurança. Tal como em doentes
imunocompetentes, as pontuações MELD na semana 4 póstratamento melhoraram na maioria dos doentes de Child-Pugh A e B que atingiram a eliminação viral 104].
A eficácia e a segurança antiviral da combinação de paritaprevir, ombitasvir e dasabuvir reforçados com ritonavir com
ribavirina durante 24 semanas foram testadas em 34 doentes infetados com o genótipo 1 do VHC recetores de transplante hepático [105]. Todos eles eram naïves ao tratamento
pós-transplante e tinham fibrose F0 a F2. Todos, exceto um
alcançaram uma RVM12, enquanto apenas 6% dos doentes
relataram eventos adversos graves, 17% anemia, e 1 doente
teve de interromper a terapêutica. Devido a interações medicamentosas com ritonavir e paritaprevir, tacrolimus ou ciclosporina foram necessários ajustes de dose durante o período de
tratamento. Em doentes com doença hepática mais avançada,
os dados devem ser extrapolados a partir de doentes que não
estejam em cenário de recidiva pós-transplante.
Os dados de estudos observacionais da vida real, com uma
combinação de sofosbuvir e simeprevir, com ou sem ribavirina durante 12 semanas, foram recentemente comunicados.
A RVM12 foi alcançada em 91% (60/66) dos doentes infetados com o genótipo 1, a maioria dos quais com experiência
terapêutica, tendo um terço fibrose avançada ou cirrose compensada. As taxas de RVM foram ligeiramente mais baixas nos
doentes infetados com o genótipo 1a com fibrose avançada
[28]. No estudo observacional da vida real TARGET, no qual
a maioria dos pacientes tinha experiência terapêutica e mais
de metade apresentava cirrose, a combinação de sofosbuvir e
simeprevir produziu uma taxa de RVM4 de 90% (61/68) [106].
Existem poucos dados disponíveis relativamente à combinação de sofosbuvir e daclatasvir no cenário pós-transplante,
principalmente de pequenos estudos observacionais da vida
real. Em geral, a RVM é conseguida em mais de 90% dos casos, incluindo em doentes com hepatite colestática fibrosante
[107], sendo este esquema bem tolerado.
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Recomendações de
Orientação Clínica
JOURNAL OF HEPATOLOGY
Recomendações de Orientação Clínica
Recomendações
•
Todos os doentes com recidiva pós-transplante de infeção pelo
VHC devem ser considerados para a terapêutica (A1)
•
A hepatite colestática aguda ou a presença de fibrose moderada a extensa ou hipertensão portal um ano após a transplantação é um sinal de progressão rápida da doença e perda do
enxerto e tem indicação para tratamento antiviral mais urgente
(A1)
•
Os doentes com recidiva de VHC pós-transplante devem ser
tratados com um esquema sem IFN, durante 12 ou 24 semanas
com ribavirina (A1)
Recomendações de
Orientação Clínica
•
•
Os doentes sem cirrose ou com cirrose compensada (Child-Pugh A) pós-transplante podem ser tratados com a combinação
de sofosbuvir e ribavirina durante 12 semanas (genótipo 2),
com a combinação de dose fixa de sofosbuvir e ledipasvir com
ribavirina durante 12 semanas (genótipos 1, 4, 5 ou 6), ou com a
combinação de sofosbuvir e daclatasvir com ribavirina durante
12 semanas (todos os genótipos), sem necessidade de ajustes
de dose dos fármacos imunossupressores (A1)
Os doentes sem cirrose ou com cirrose compensada (Child-Pugh A) pós-transplante podem ser tratados com a combinação de paritaprevir, ombitasvir e dasabuvir reforçados com
ritonavir com ribavirina durante 12 semanas (genótipo 1b) ou
24 semanas (genótipo 1a com cirrose), com a combinação de
paritaprevir e ombitasvir reforçados com ritonavir durante 12
ou 24 semanas com ribavirina (genótipo 4, sem ou com cirrose, respetivamente), ou com a combinação de sofosbuvir e
simeprevir com ribavirina durante 12 semanas (genótipos 1 e
4), com a necessidade de ajustes de dose de fármacos imunossupressores ou, no caso da combinação sofosbuvir-simeprevir,
a necessidade de evitar a ciclosporina (B1)
Tratamento de grupos especiais
•
Doentes com cirrose descompensada (Child-Pugh B ou C) podem ser tratados com a combinação de sofosbuvir e ribavirina
durante 12 semanas (genótipo 2), com a combinação de dose
fixa de sofosbuvir e ledipasvir com ribavirina durante 12 semanas (genótipos 1, 4, 5 ou 6), ou com a combinação de sofosbuvir
e daclatasvir com ribavirina durante 12 semanas (todos os genótipos). Nestes doentes, a ribavirina pode ser iniciada numa
dose de 600 mg por dia e a dose ajustada posteriormente, dependendo da tolerância (B1)
•
Não é necessário ajuste de dose para tacrolimus ou ciclosporina com sofosbuvir-ribavirina, sofosbuvir-ledipasvir ou sofosbuvir-daclatasvir (A2)
•
Devido ao aumento significativo de concentrações plasmáticas
de simeprevir, o uso concomitante de simeprevir e ciclosporina
A não é recomendado em recetores de transplante hepático.
Não são necessárias alterações da dose de simeprevir com tacrolimus e sirolimus, mas deve ser realizada a monitorização
regular das suas concentrações no sangue (A2)
•
Quando se utiliza a combinação de paritaprevir, ombitasvir e
dasabuvir reforçados com ritonavir, a dose de tacrolimus deve
ser ajustada para 0,5 mg uma vez por semana ou 0,2 mg a cada
3 dias, enquanto que a dose de ciclosporina A deve ser ajustada
a um quinto da dose diária administrada antes do tratamento
do VHC uma vez por dia; o uso de prednisona em doses ≤5 mg/
dia é permitido, mas o uso de inibidores de mTOR não é recomendado (A2)
Recomendações
Co-infeção por VHB
Em doentes com co-infeção por VHC-VHB, o nível de ADN
do VHB é frequentemente baixo ou não detetável, embora
possa flutuar amplamente, e o VHC é geralmente o principal impulsionador da hepatite crónica. Os doentes devem ser
cuidadosamente caracterizados quanto ao ciclo replicativo do
VHB e VHC, e deve ser procurada infeção por vírus da hepatite delta. Quando o VHC se replica e causa doença hepática,
deve ser tratado de acordo com as mesmas regras aplicadas
a doentes mono-infetados com VHC. Existe um risco potencial de reativação do VHB durante ou após clearance do VHC
[108]. Nesse caso, ou se a replicação do VHB for detetável a
um nível significativo, existe indicação para terapêutica análoga de nucleosídeo/nucleotídeo concomitante de VHB. O Simeprevir aumenta a exposição ao tenofovir. Assim, em doentes
que tomem tenofovir como tratamento anti-VHB, a taxa de
filtração glomerular e função tubular devem ser monitorizadas
frequentemente durante o tratamento e as doses de tenofovir
devem ser consequentemente ajustadas.
•
Os doentes devem ser tratados com os mesmos esquemas, seguindo as mesmas regras que os doentes monoinfetados com
VHC (B1)
•
Se o VHB se replicar em níveis significativos antes, durante ou
depois da clearance de VHC, a terapia concomitante de VHB
análoga de nucleósido/nucleótido está indicada (B1)
Manifestações mediadas por complexos imunes na hepatite C
crónica
Foram descritas várias manifestações graves mediadas por
complexos imunes na infeção crónica por VHC. A crioglobulinemia mista associada à expansão de linfócitos B pode causar
uma vasculite sistémica envolvendo múltiplos órgãos como resultado de uma deposição dos complexos imunes.
O tratamento de crioglobulinemia mista assenta no tratamento causal (antiviral) e/ou terapêutica imunossupressora. O rituximab, um anticorpo monoclonal anti-CD20, foi usado para
envolvimento da pele e de órgãos.
Existe uma associação significativa entre a hepatite C e o linfoma não Hodgkin difuso de grandes células B. O linfoma de
grandes células B é o mais comum. A doença é tratada com
esquemas standard de tratamento R-CHOP; o resultado pare-
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Journal of Hepatology 2015 vol. 63 | 199-236
JOURNAL OF HEPATOLOGY
A associação da infeção crónica por VHC e doença renal
crónica está bem estabelecida. Foi relatado um espectro de
lesões histopatológicas, mas a mais comum é a glomerulonefrite membranoproliferativa de tipo I, geralmente no contexto
de crioglobulinemia mista de tipo II. Podem também ocorrer glomerulosclerose focal segmental, envolvimento vascular e nefrite intersticial. As abordagens para o tratamento de
doença renal associada ao VHC incluem tratamento antiviral,
corticosteróides e ciclofosfamida, terapêutica de depleção de
células B para evitar a formação de complexos imunes ou plasmaferese. É possível, mas não está comprovado, que a resposta
antiviral mais rápida e eficaz observada com novos os esquemas antivirais sem IFN irá melhorar o prognóstico. Existe evidência para o uso do rituximab no tratamento de doença renal
induzida por VHC. No entanto, existem dúvidas quanto à sua
segurança e forma ideal de utilização juntamente com AAD de
ação rápida que precisam de ser esclarecidas. É recomendada
uma abordagem interdisciplinar.
Recomendações
•
O tratamento de linfoma associado ao VHC deve utilizar novos esquemas sem IFN, conforme apropriado, mas o efeito de
resposta virológica mantida no prognóstico global ainda não é
conhecido. O efeito de novos tratamentos antivirais juntamente com depleção de células B requer um estudo mais aprofundado. É necessária uma abordagem interdisciplinar com cuidadosa monitorização da função hepática (B1)
•
O tratamento antiviral apropriado deve ser considerado para
o tratamento de crioglobulinemia mista e doença renal associada à infeção crónica por VHC. O papel do rituximab em
doenças renais relacionadas com o VHC requer avaliação. A
inibição mais rápida da replicação do VHC e as altas taxas de
RVM requerem correlação com a resposta da lesão renal e a
crioglublinemia. É obrigatória a monitorização cuidadosa dos
eventos adversos (B1)
Doentes com comorbidades
Doentes em hemodiálise:
A infeção por VHC é prevalente na população de doentes em
hemodiálise e associa-se a um maior risco para mortalidade
global e relacionada com o fígado. A doença cardiovascular
permanece, no entanto, a principal causa de morte em doentes em diálise, independentemente do estado de VHC. Como
em todos os cenários, a seleção de um doente em diálise para
tratamento antiviral requer uma consideração especial de condições de comorbidade, uma vez que a doença hepática pode
ter pouco impacto na morbidade e mortalidade previstas desse
doente. Danos no fígado associados ao VHC podem ser acelerados por imunossupressão. Por esta razão, o tratamento antiviral deve ser considerado para todos os doentes em hemodiálise que serão candidatos a transplante renal.
A utilização de ribavirina é problemática neste cenário. São
recomendadas doses de ribavirina administradas individual-
mente de 200 mg/dia ou 200 mg de dois em dois dias ou 200
mg três vezes por semana após a hemodiálise, e é essencial um
suporte hematopoiético substancial. Não existem dados publicados para descrever a farmacocinética, segurança e eficácia de
dosagem dos atuais esquemas anti-VHC sem IFN em doentes
em hemodiálise. Esta é uma necessidade urgente.
Recomendações
•
Os doentes em hemodiálise, particularmente aqueles que são
candidatos para transplante renal, devem ser considerados
para tratamento antiviral (B1)
doentes em hemodiálise devem receber um esquema sem IFN, se
possível sem ribavirina, durante 12 semanas para doentes sem
cirrose, e durante 24 semanas em doentes com cirrose (B1)
Simeprevir, daclatasvir, e a combinação de paritaprevir, ombitasvir e dasabuvir reforçados com ritonavir são eliminados pelo
metabolismo hepático e podem ser utilizados em doentes com
doença renal grave (A1)
Recomendações de
Orientação Clínica
ce ser melhorado com rituximab ainda que o rituximab possa
aumentar a replicação viral. O rituximab foi associado a potencial de toxicidade e de aumento de aminotransferases hepáticas, embora o risco seja pequeno.
Não deve administrar-se sofosbuvir a doentes com uma taxa de filtração glomerular <30 ml/min/1,73 m2 ou com doença renal
de fase terminal até que mais dados estejam disponíveis (B2)
É desconhecida a necessidade de ajuste de dose dos AAD aprovados para o VHC em doentes em diálise. Não existem dados
disponíveis sobre segurança e eficácia de dosagem nesta população. Estes medicamentos devem, portanto, ser utilizados
com extrema precaução em doentes com doença renal grave,
e apenas em situações de risco de vida extremas em doentes
em diálise (B1)
Recetores de transplantes de órgãos sólidos não-hepáticos
A infeção por VHC em recetores de transplante de rim pode
ser associada a um aumento da taxa de progressão da fibrose
do fígado. A maioria dos estudos de grupos de transplantação
de rim demonstra que a positividade do VHC está associada
a enxerto renal deficiente e com a sobrevida do doente. A sobrevida ao enxerto danificado reflete parcialmente o aumento
da mortalidade dos doentes. Além disso, causas específicas relacionadas com o VHC, tais como glomerulonefrite e aumento do risco de diabetes irão afetar o resultado do enxerto. A
positividade de VHC está associada ao aumento de mortalidade global e mortalidade relacionada com o fígado, embora
a doença cardiovascular continue a ser a principal causa de
morte do doente [109]. Uma vez que a cirrose é um importante preditor da reduzida sobrevida pós-transplante renal, é
aconselhável avaliar o estádio de fibrose de fígado em todos os
candidatos a transplante renal VHC-positivos [94].
Para os doentes com cirrose estabelecida e hipertensão portal
que não conseguem (ou não são adequados para) tratamento antiviral do VHC, a transplantação renal isolada pode ser
contraindicada e deve considerar-se a combinação de transplantação de fígado e rim [110]. Como o tratamento à base de
IFN pode levar à rejeição de enxertos, existe a necessidade de
disponibilizar a estes doentes esquemas sem IFN. Resta determinar se doentes com hepatite C crónica sem cirrose devem
proceder idealmente à transplantação renal, na expetativa de
Journal of Hepatology 2015 vol. 63 | 199-236
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Recomendações de Orientação Clínica
que a hepatite C possa ser curada após a transplantação para
melhorar o resultado.
Recomendações de
Orientação Clínica
Os dados sobre a infeção pelo VHC após a transplantação de
coração são escassos e controversos, uma vez que os ensaios
apresentam taxas de sobrevida inalterado ou diminuídas em
doentes infetados com VHC. Não estão disponíveis estudos
sobre os riscos e benefícios de tratamento antiviral nestes
doentes e o risco de rejeição do enxerto no tratamento com
IFN-α permanece por esclarecer. Neste contexto, o tratamento
da infeção crónica por VHC em recetores de transplante cardíaco deve ser baseada em esquemas sem IFN e, se a infeção
por VHC representar risco de vida, a indicação deve ser avaliada para cada caso.
As recomendações de orientação clínica internacionais listam
a infeção crónica por VHC como uma contraindicação para a
transplantação de pulmão [111]. O tratamento de candidatos
a transplantação pulmonar antes da transplantação tem sido
recomendado por alguns autores, mas existe uma experiência
limitada com esta abordagem. Não existem dados disponíveis
sobre o impacto da infeção por VHC e o seu tratamento após a
transplantação de pâncreas ou intestino delgado.
Recomendações
•
•
O tratamento do VHC antes do transplante renal pode evitar
a mortalidade relacionada com o fígado no doente pós-transplante, e pode impedir as causas de disfunção do enxerto renal
específicas do VHC. Sempre que possível, o tratamento antiviral deve ser administrado aos potenciais recetores de transplante antes de colocação na lista para transplante renal. Estes
doentes devem receber um esquema sem IFN, se possível, sem
ribavirina, durante 12 semanas para doentes sem cirrose, durante 24 semanas para doentes com cirrose compensada (Child-Pugh A), seguindo as recomendações acima. No entanto,
não estão disponíveis dados sobre a segurança e eficácia nesta
população, e a necessidade de ajuste de dose para os novos
AAD é desconhecida. Esses medicamentos devem, portanto,
ser usados com extrema cautela e não deve ser administrado
sofosbuvir a doentes com uma taxa de filtração glomerular <30
ml/min/1,73 m2 ou com doença renal em fase terminal até que
mais dados estejam disponíveis (B1)
Em recetores de transplante de órgãos sólidos não-hepáticos,
os doentes com indicação para a terapia anti-VHC devem receber um esquema sem IFN, seguindo as recomendações acima
acerca do esquema de tratamento e gestão de interações medicamentosas com ciclosporina e tacrolimus, quando apropriado (B2)
manter consultas regulares. Estão disponíveis Recomendações
de orientação para a avaliação pré-terapêutica para indivíduos
infetados pelo VHC [5,117]. Os estudos de modelação sugerem que a implementação do tratamento do VHC em TDIV
poderia reduzir a transmissão [118,119]. As decisões de tratamento devem ser tomadas caso-a-caso. Os TDIV com questões
sociais em curso e/ou com história de doença psiquiátrica ou
com o consumo de drogas mais frequente durante o tratamento encontram-se em risco de menor adesão e menor probabilidade de alcançar uma RVM e precisam de ser monitorizados
durante o tratamento, bem como de mais medidas de apoio.
O tratamento do VHC foi disponibilizado com êxito a consumidores de drogas através de vários modelos clínicos, incluindo em casos de hospitais gerais, clínicas para doença hepática,
clínicas de hepatite viral, clínicas de desintoxicação, clínicas de
terapia de substituição de opiáceos, prisões e clínicas comunitárias. As estratégias para melhorar a adesão ao tratamento
foram discutidas acima.
Os programas de desenvolvimento clínico AAD excluíram os
indivíduos com consumo ativo de drogas, mas muitos ensaios
incluíram estes doentes num programa de substituição de
opiáceos. A segurança de esquemas terapêuticos com AAD e
a sua eficácia não foram apresentadas nos ensaois clínicos em
subpopulações de indivíduos em programa de substituição de
opiáceos. Os estudos de interação medicamentosa foram realizados com sofosbuvir e simeprevir por um lado e, por outro
lado, com metadona [120] e buprenorfina [121], sem que fossem observadas interações clinicamente importantes. Os estudos de interação com daclatasvir e metadona/buprenorfina
estão em curso.
Além do tratamento de substituição de opiáceos, antidepressivos, antipsicóticos e sedativos são frequentemente utilizados
em doentes ou utilizados por doentes com problemas de dependência. Não foi relatada nenhuma interação medicamentosa significativa com sofosbuvir. O simeprevir aumenta as
concentrações sanguíneas de midazolam administrado por
via oral e, potencialmente, triazolam. São assim asseguradas as
precauções quando estes fármacos com um índice terapêutico limitado são coadministrados por via oral. Existem poucos
dados disponíveis com daclatasvir. Não foram realizados estudos de farmacocinética sobre o consumo recreativo de drogas
ilícitas.
Toxicodependentes ativos e doentes mantidos em tratamentos
de substituição
Os grupos envelhecidos de pessoas que injetam drogas (TDIV)
com VHC crónica e baixa adesão ao tratamento estão a ter um
contributo significativo para a população com doença hepática avançada e para a mortalidade relacionada com o fígado
[112,113]. A prevalência de VHC entre TDIV é de aproximadamente 65% [114–116] e > 80% entre TDIV a longo prazo
[114].
O tratamento do VHC deve ser considerado para TDIV, desde que estes desejem receber tratamento e estejam dispostos a
32
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JOURNAL OF HEPATOLOGY
Recomendações
ciforme.
Os TDIV devem ser testados de forma frequente e voluntária
para anticorpos de VHC e, caso os resultados sejam negativos,
a cada 6-12 meses (B1)
•
Devem ser facultados aos TDIV equipamentos de injeção de
drogas limpos e acesso a tratamento de substituição de opiáceos, como parte de programas amplamente abrangentes de
minimização de danos, incluindo nas prisões (B1)
•
A educação pré-terapêutica deve incluir discussões sobre a
transmissão do VHC, fatores de risco para a progressão da fibrose, o tratamento, o risco de reinfeção, e as estratégias de
minimização de danos (B1)
•
Os TDIV devem ser aconselhados a moderar a ingestão de
álcool, ou abster-se se houver evidência de doença hepática
avançada (A1)
•
Os TDIV devem ser aconselhados a moderar o consumo de
cannabis ou abster-se se houver evidência de doença hepática
avançada (B2)
•
O tratamento do VHC para TDIV deve ser considerado de forma
individualizada e disponibilizado no âmbito de uma equipa
multidisciplinar (A1)
•
•
A avaliação pré-terapêutica deve incluir uma avaliação da habitação, educação, questões culturais, funcionamento e apoio
social, questões financeiras, nutrição e uso de drogas e álcool.
Os TDIV devem ser seguidos por serviços de apoio social e
apoio por parte dos pares, se disponível (A1)
A história do uso de drogas intravenosas e uso recente de drogas no início do tratamento não estão associados a RVM reduzida e as decisões de tratamento devem ser tomadas caso-acaso (B1)
•
Os consumidores de drogas e álcool ou quaisquer outros doentes com problemas sociais e/ou história de doença psiquiátrica,
e aqueles com uso de drogas mais frequente durante o tratamento, correm o risco de menor adesão e reduzida probabilidade de alcançar uma RVM. Necessitam de ser monitorizados
mais de perto durante o tratamento e de apoio multidisciplinar
mais intenso (B1)
•
É necessária a avaliação da segurança e eficácia de novos esquemas com IFN e sem IFN em TDIV (C1)
•
Os TDIV em tratamento de substituição de opiáceos devem receber um esquema sem IFN (B1)
•
Os esquemas anti-VHC que podem ser utilizados em TDIV são
os mesmos que nos não-TDIV. Estes não necessitam de ajuste
específico da dose de metadona e buprenorfina, mas deve ser
efetuada a monitorização de sinais de toxicidade ou retirada de
opiáceos. São necessários mais dados com daclatasvir (B1)
•
Deve ter-se em conta que a transplantação hepática é uma opção terapêutica em pessoas com um histórico de consumo de
drogas intravenosas (B1)
•
O tratamento de substituição de opiáceos não representa uma
contraindicação para a transplantação de fígado e os indivíduos em substituição de opiáceos não devem ser aconselhados a reduzir ou parar o tratamento (B1)
Hemoglobinopatia
A hemoglobinopatia mais frequente associada à hepatite C
crónica é a talassemia major, o que requer transfusões de sangue frequentes e é prevalente em países onde o rastreio dos dadores de sangue pode ser, ou foi, subótimo. A infeção crónica
por VHC também é frequente em indivíduos com anemia fal-
Recomendações
•
As indicações para tratamento do VHC são as mesmas em
doentes com e sem hemoglobinopatias (A1)
•
Os doentes com hemoglobinopatias devem ser tratados com
um esquema sem IFN, sem ribavirina (B1)
•
Os esquemas anti-VHC que podem ser usados em doentes com
hemoglobinopatias são os mesmos que em doentes sem hemoglobinopatias (B1)
•
Sempre que é necessária a utilização de ribavirina, recomenda-se uma monitorização cuidadosa, e podem ser necessárias
transfusões de sangue (B2)
Recomendações de
Orientação Clínica
•
O tratamento tem sido muitas vezes interrompido nestes doentes, pois tanto PegIFN-α como ribavirina podem causar anemia. Não foram publicados quaisquer ensaios com tratamento
antiviral nesta população, mas encontram-se já ensaios em curso. Na ausência de ensaios publicados para examinar a segurança dos esquemas de tratamento sem IFN em doentes com
hemoglobinopatias, não existe nenhuma razão para considerar
que esses medicamentos são especificamente contraindicados.
Assim, os esquemas terapêuticos sem IFN e sem ribavirina devem ser utilizados nestes doentes, porque estes têm a grande
vantagem de não agravar a anemia.
Discrasias hemorrágicas
A hemofilia é uma doença hemorrágica hereditária causada por
uma deficiência de fator VIII ou IX na hemofilia A e B, respetivamente. Os doentes apresentam hemorragias espontâneas e
traumáticas. O tratamento é baseado em reposição intravenosa
destes fatores que, até recentemente, eram preparados a partir
de doações de plasma. Os concentrados de fator de coagulação
são preparados a partir de reservas de plasma que contêm até
30.000 doações e antes de 1985 foram infundidas em recipientes sem qualquer inativação viral. Os hemofílicos expostos a
concentrados não-viralmente inativados antes de 1985 tinham
uma possibilidade de quase 100% de estarem infetados com o
VHC após a sua primeira exposição ao concentrado. Existem
várias outras discrasias hemorrágicas hereditárias tratadas com
concentrados, incluindo a doença de von Willebrand, e deficiências de fibrinogénio e fatores II, VII, X, XI e XIII.
A progressão para doença hepática em fase terminal em doentes com hemofilia é semelhante aos indivíduos VHC-positivos
na população em geral. A investigação de doença crónica hepática em doentes com hemofilia é o mesmo que em indivíduos não hemofílicos. As biópsias hepáticas transjugulares têm
reforçado a segurança do procedimento. Os métodos não-invasivos podem ser utilizados para monitorizar a progressão
da doença. A morte por insuficiência hepática em indivíduos
VHC-positivos está entre as causas mais comuns de morte em
doentes com discrasias hemorrágicas hereditárias. Com a exceção de indisponibilidade da histologia hepática, o tratamento
de hepatite C crónica em doentes com hemofilia é semelhante
ao da população não hemofílica. São aplicáveis novos AAD do
VHC a doentes com hemofilia.
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Recomendações de Orientação Clínica
Foram realizados mais de 100 transplantes hepáticos em doentes hemofílicos em todo o mundo. O concentrado de fator VIII/
IX é administrado imediatamente antes da cirurgia, quer por
injeção de bólus ou infusão contínua, e no período pós-operatório imediato durante 12-48 h, após o qual não é necessário
mais nenhuma administração. A co-infeção com VIH/VHC
não representa contraindicação para a transplantação hepática
em doentes com hemofilia. As indicações para transplante hepático em doentes com hemofilia são as mesmas que em indivíduos não hemofílicos, mas o processo tem a grande vantagem
de produzir uma cura fenotípica da hemofilia como resultado
da produção de fator VIII pelo fígado transplantado.
Recomendações de
Orientação Clínica
Recomendações
•
As indicações para terapia de VHC são as mesmas em doentes
com e sem discrasias hemorrágicas (A1)
•
As potenciais interações medicamentosas em doentes co-infetados por VHC-VIH que tomaram agentes antirretrovirais exigem uma seleção cuidadosa de agentes (A1)
Seguimento de doentes não tratados e de doentes com insucesso terapêutico
Os doentes não tratados com hepatite C crónica e aqueles que
não responderam a tratamentos anteriores devem ser seguidos
regularmente. O(s) motivo(s) para o não-tratamento e para o
insucesso terapêutico devem ser claramente documentado(s).
Os doentes não tratados devem ser avaliados a cada 1 a 2 anos,
com um método não-invasivo. Os doentes com cirrose devem
ser submetidos a vigilância especifica para rastreio de CHC a
cada 6 meses.
Recomendações
•
Os doentes não tratados com hepatite C crónica e aqueles que
falharam o tratamento prévio devem ser seguidos regularmente (A1)
•
Os métodos não-invasivos para calcular o estádio da fibrose
são os mais adequados para a avaliação de seguimento regularmente (A1)
•
A vigilância quanto a CHC deve ser mantida indefinidamente
em doentes com cirrose (A1)
Tratamento da hepatite C aguda
A maioria dos doentes com hepatite C aguda é assintomática,
mas espera-se uma taxa elevada de cronicidade sem tratamento (50-90%). Doença sintomática com icterícia, sexo feminino,
jovem, e polimorfismos genéticos na região ascendente do gene
IL28B têm sido associados com a eliminação viral espontânea,
mas nenhum destes parâmetros é capaz de prever a resolução
espontânea ao nível individual.
Os doentes com hepatite C aguda devem ser considerados para
o tratamento antiviral, a fim de prevenir a progressão para hepatite C crónica. Foram relatadas elevadas taxas de RVM (>
90%) com monoterapia PegIFN-α , independentemente do genótipo do VHC.
34
Foram descritas taxas de RVM mais baixas com este esquema
em doentes com co-infeção por HIV. O tratamento de combinação com a ribavirina não aumenta a taxa de RVM em
doentes mono-infetados com VHC, mas costumava ser considerado durante o tratamento em doentes com resposta lenta,
com co-infeção por HIV e com outros preditores negativos de
resposta ao tratamento [122–130]. Um ensaio descreveu taxas
RVM mais elevadas com a assicuação de telaprevir ao PegIFN
-α e ribavirina em doentes co-infetados por HIV infetados com
o genótipo 1 [131]. Não existem dados disponíveis sobre o uso
de novos esquemas de tratamento sem IFN em doentes com
hepatite C aguda.
A altura ideal para iniciar o tratamento não foi firmemente
estabelecida. Alguns investigadores estimam que a elevação
de ALT, com ou sem sintomas clínicos, pode ser a altura ideal
para o tratamento [132–135]. Também tem sido sugerido que
os doentes devem ser seguidos com quantificação do ARN do
VHC a cada 4 semanas e que só aqueles que permanecem com
ARN do VHC positivo em 12 semanas do início devem ser tratados [136].
As recomendações para o tratamento de doentes com hepatite C aguda podem apenas ser inferidas a partir dos resultados
obtidos de doentes com infecção crónica mais difíceis de tratar. Atualmente, não existe indicação para tratamento antiviral
como profilaxia pós-exposição, na ausência de transmissão do
VHC documentada.
Recomendações
•
Com base nos dados existentes, a mono-terapia PegIFN-α (PegIFN-α2a, 180 µg/semana ou PegIFN-α2b, 1,5 µg/kg/semana)
durante 12 semanas pode ser usada em doentes com hepatite
C aguda, prevendo-se RVM em 90% dos casos (A1)
•
A PegIFN-α (PegIFN-α2a, 180 µg/semana ou PegIFN-α2b, 1,5
µg/kg/semana) deve ser combinada com ribavirina diária
(1000 ou 1200 mg em doentes <75 kg ou ≥ 75 kg, respetivamente) durante 24 semanas em doentes com hepatite C aguda
que estão co-infetados por VIH (B1)
•
Embora não existam ainda dados disponíveis, os esquemas
sem IFN podem ser usados nesses doentes uma vez que se
espera que estes alcancem elevadas taxas de RVM. Podem ser
usadas as mesmas doses e durações em doentes com hepatite C crónica, sem ribavirina, até que novos dados indiquem se
tratamentos mais curtos e/ou menos intensivos são suficiente
para atingir as elevadas taxas de cura de infeção (B1)
•
Não há nenhuma indicação para o tratamento antiviral como
profilaxia pós-exposição, na ausência de transmissão do VHC
documentada (B1)
Perspetiva de novos tratamentos
Outros esquemas de tratamento estão na fase clínica de desenvolvimento e poderão chegar ao mercado nos próximos anos.
Estes incluem esquemas baseados em análogos de nucleótidos;
combinações triplas livre de nucleotídeos de três medicamentos, cada um com uma baixa barreira à resistência, que coletivamente alcançam uma alta barreira de resistência; e combinações duplas livre de nucleótidos de dois fármacos que incluem
pelo menos um fármaco de ‘’segunda geração’’ com uma maior
barreira à resistência [137,138].
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Serão necessários novos agentes pangenotípicos com maior
potência e uma elevada barreira para resistência para compensar a resistência ao fármaco associada com os insucessos
terapêuticos à medida que este se desenvolve. Assim, essas recomendações serão atualizadas regularmente, na sequência da
aprovação de novos esquemas de medicamentos pela Agência
Europeia de Medicamentos.
Conflito de interesses
Jean-Michel Pawlotsky: Financiamento e apoio à investigação: Gilead. Conselhos consultivos: Abbvie, Achillion, Bristol
-Myers Squibb, Gilead, Janssen, Merck. Falar e ensinar: Abbvie,
Bristol-Myers Squibb, Gilead, Janssen, Merck e Roche.
Alessio Aghemo: Conselhos consultivos: Abbvie, Gilead, Janssen, e Merck. Falar e ensinar: Abbvie, Bristol-Myers Squibb, Gilead, Janssen, Merck e Roche.
David Back: Financiamento e apoio à investigação: Abbvie,
Bristol-Myers Squibb, Gilead, Janssen, Merck, e Viiv. Conselhos
consultivos: Abbvie, Gilead, Janssen, e Merck. Falar e ensinar:
Abbvie, Bristol-Myers Squibb, Gilead, Janssen, e Merck.
Geoffrey Dusheiko: Financiamento e apoio à investigação:
Abbvie, Bristol-Myers Squibb, Gilead, GlaxoSmithKline, Janssen, e Merck. Conselhos consultivos: Abbvie, Bristol-Myers
Squibb, Gilead, GlaxoSmithKline, Janssen, e Merck. Falar e ensinar: Abbvie, Bristol-Myers Squibb, Gilead, GlaxoSmithKline,
Janssen, e Merck.
Xavier Forns: Financiamento e apoio à investigação: Janssen.
Conselhos consultivos: Abbvie, Gilead, e Janssen. Falar e ensinar: Gilead, e Janssen.
Massimo Puoti: Financiamento e apoio à investigação: Gilead.
Conselhos consultivos: Abbvie, Bristol-Myers Squibb, Gilead,
Janssen, e Merck. Falar e ensinar: Bristol-Myers Squibb, Gilead,
Janssen, e Merck.
Christoph Sarrazin: Financiamento e apoio à investigação:
Abbott Molecular, Abbvie, Gilead, Janssen, Qiagen, Roche e
Siemens. Conselhos consultivos: Abbott Molecular, Abbvie,
Achillion, Bristol-Myers Squibb, Gilead, Janssen, e Merck. Falar e ensinar: Abbott Molecular, Abbvie, Bristol-Myers Squibb,
Gilead, Janssen, Merck, Qiagen, e Siemens.
[2]
[3]
[4]
[5]
[6]
[8]
[9]
[10]
[11]
[12]
[13]
[14]
[15]
[16]
[17]
[18]
[19]
[20]
Referências
[1]
[7]
Lavanchy D. Evolving epidemiology of hepatitis C virus. Clin Microbiol Infect 2011;17:107–115.
Arase Y, Kobayashi M, Suzuki F, Suzuki Y, Kawamura Y, Akuta N, et
al. Effect of type 2 diabetes on risk for malignancies includes hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis C. Hepatology 2013;57:964–
973.
van der Meer AJ, Veldt BJ, Feld JJ, Wedemeyer H, Dufour JF, Lammert
F, et al. Association between sustained virological response and allcause mortality among patients with chronic hepatitis C and advanced hepatic fibrosis. JAMA 2012;308:2584–2593.
Alsop D, Younossi Z, Stepanova M, Afdhal NH. Cerebral MR spectroscopy and patient-reported mental health outcomes in hepatitis
C genotype 1 naive patients treated with ledipasvir and sofosbuvir.
Hepatology 2014;60:221A.
European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: management of hepatitis C virus infection. J Hepatol
2011;55:245–264.
Antaki N, Craxi A, Kamal S, Moucari R, Van der Merwe S, Haffar S,
et al. The neglected hepatitis C virus genotypes 4, 5, and 6: an interna-
[21]
[22]
[23]
[24]
[25]
[26]
tional consensus report. Liver Int 2010;30:342–355.
Bacon BR, Gordon SC, Lawitz E, Marcellin P, Vierling JM, Zeuzem
S, et al. Boceprevir for previously treated chronic VHC genotype 1
infection. N Engl J Med 2011;364:1207–1217.
Jacobson IM, McHutchison JG, Dusheiko G, Di Bisceglie AM, Reddy
KR, Bzowej NH, et al. Telaprevir for previously untreated chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2011;364:2405–2416.
Poordad F, McCone Jr J, Bacon BR, Bruno S, Manns MP, Sulkowski
MS, et al. Boceprevir for untreated chronic VHC genotype 1 infection. N Engl J Med 2011;364:1195–1206.
Zeuzem S, Andreone P, Pol S, Lawitz E, Diago M, Roberts S, et
al. Telaprevir for retreatment of VHC infection. N Engl J Med
2011;364:2417–2428.
Lawitz E, Sulkowski MS, Ghalib R, Rodriguez-Torres M, Younossi
ZM, Corregidor A, et al. Simeprevir plus sofosbuvir, with or without
ribavirin, to treat chronic infection with hepatitis C virus genotype 1 in non-responders to pegylated interferon and ribavirin and
treatment-naive patients: the COSMOS randomised study. Lancet
2014;384:1756–1765.
Doab A, Treloar C, Dore GJ. Knowledge and attitudes about treatment
for hepatitis C virus infection and barriers to treatment among current injection drug users in Australia. Clin Infect Dis 2005;40:S313–
S320.
Jensen DM, O’Leary JG, Pockros PJ, Sherman KE, Kwo PY, Mailliard
ME, et al. Safety and efficacy of sofosbuvir-containing regimens for
hepatitis C: real- world experience in a diverse, longitudinal observational cohort. Hepatology 2014;60:219A.
Sulkowski MS, Gardiner DF, Rodriguez-Torres M, Reddy KR,
Hassanein T, Jacobson I, et al. Daclatasvir plus sofosbuvir for previously treated or untreated chronic VHC infection. N Engl J Med
2014;370:211–221.
Andrews J, Guyatt G, Oxman AD, Alderson P, Dahm P, Falck-Ytter Y,
et al. GRADE guidelines: 14. Going from evidence to recommendations: the significance and presentation of recommendations. J Clin
Epidemiol 2013;66:719–725.
Chevaliez S, Pawlotsky JM. Diagnosis and management of chronic
viral hepatitis: antigens, antibodies and viral genomes. Best Pract Res
Clin Gastroenterol 2008;22:1031–1048.
Kamili S, Drobeniuc J, Araujo AC, Hayden TM. Laboratory diagnostics for hepatitis C virus infection. Clin Infect Dis 2012;55:S43–S48.
Martinot-Peignoux M, Stern C, Maylin S, Ripault MP, Boyer N, Leclere L, et al. Twelve weeks posttreatment follow-up is as relevant as
24 weeks to determine the sustained virologic response in patients
with hepatitis C virus receiving pegylated interferon and ribavirin.
Hepatology 2010;51:1122–1126.
Swain MG, Lai MY, Shiffman ML, Cooksley WG, Zeuzem S, Dieterich DT, et al. A sustained virologic response is durable in patients with
chronic hepatitis C treated with peginterferon alfa-2a and ribavirin.
Gastroenterology 2010;139:1593–1601.
Castera L, Sebastiani G, Le Bail B, de Ledinghen V, Couzigou P, Alberti A. Prospective comparison of two algorithms combining non
-invasive meth- ods for staging liver fibrosis in chronic hepatitis C. J
Hepatol 2010;52:191–198.
Castera L, Vergniol J, Foucher J, Le Bail B, Chanteloup E, Haaser M, et
al. Prospective comparison of transient elastography, Fibrotest, APRI,
and liver biopsy for the assessment of fibrosis in chronic hepatitis C.
Gastroenterology 2005;128:343–350.
Chevaliez S, Bouvier-Alias M, Brillet R, Pawlotsky JM. Hepatitis C
virus (VHC) genotype 1 subtype identification in new VHC drug development and future clinical practice. PLoS One 2009;4:e8209.
Huisman MT, Snoeys J, Monbaliu J, Martens MA, Sekar VJ, Raoof A.
In vitro studies investigating the mechanism of interaction between
TMC435 and hepatic transporters. Hepatology 2010;52:461A.
European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: management of hepatitis C virus infection. J Hepatol
2014;60:392–420.
Lawitz E, Mangia A, Wyles D, Rodriguez-Torres M, Hassanein T,
Gordon SC, et al. Sofosbuvir for previously untreated chronic hepatitis C infection. N Engl J Med 2013;368:1878–1887.
Mishra P, Florian J, Qi K, Zeng W, Naeger LK, Donaldson E, et al. FDA
Journal of Hepatology 2015 vol. 63 | 199-236
35
Recomendações de
Orientação Clínica
JOURNAL OF HEPATOLOGY
Recomendações de Orientação Clínica
[27]
[28]
[29]
Recomendações de
Orientação Clínica
[30]
[31]
[32]
[33]
[34]
[35]
[36]
[37]
[38]
[39]
[40]
[41]
[42]
[43]
36
perspective on sofosbuvir therapy for patients with chronic hepatitis
C virus genotype 1 infection who did not respond to treatment with
pegylated interferon and ribavirin. Gastroenterology 2014;147:1196–
1200.
Pol S, Sulkowski M, Hassanein T, Gane E, Liyun N, Ho H, et al. Successful retreatment with sofosbuvir of VHC genotype 1-infected
patients who failed prior therapy with peginterferon plus ribavirin
plus one or two additional direct-acting antiviral agents. J Hepatol
2014;60:S23.
Dieterich D, Bacon BR, Flamm SL, Kowdley KV, Milligan S, Tsai N,
et al. Evaluation of sofosbuvir and simeprevir-based regimens in the
TRIO network: academic and community treatment of a real-world,
hetero- geneous population. Hepatology 2014;60:220A.
Jacobson IM, Dore GJ, Foster GR, Fried MW, Radu M, Rafalsky VV,
et al. Simeprevir with pegylated interferon alfa 2a plus ribavirin in
treatment- naive patients with chronic hepatitis C virus genotype 1
infection (QUEST- 1): a phase 3, randomised, double-blind, placebocontrolled trial. Lancet 2014;384:403–413.
Manns M, Marcellin P, Poordad F, de Araujo ES, Buti M, Horsmans Y,
et al. Simeprevir with pegylated interferon alfa 2a or 2b plus ribavirin
in treatment-naive patients with chronic hepatitis C virus genotype 1
infection (QUEST-2): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 2014;384:414–426.
Dieterich D, Rockstroh JK, Orkin C, Gutierrez F, Klein MB, Reynes
J, et al. Simeprevir (TMC435) with pegylated interferon/ribavirin in
patients coinfected with VHC genotype 1 and HIV-1: a phase 3 study.
Clin Infect Dis 2014;59:1579–1587.
Forns X, Lawitz E, Zeuzem S, Gane E, Bronowicki JP, Andreone P, et
al. Simeprevir with peginterferon and ribavirin leads to high rates of
RVM in patients with VHC genotype 1 who relapsed after previous
therapy: a phase 3 trial. Gastroenterology 2014;146:1669–1679.
Reddy KR, Zeuzem S, Zoulim F, Weiland O, Horban A, Stanciu C, et
al. Simeprevir versus telaprevir with peginterferon and ribavirin in
previous null or partial responders with chronic hepatitis C virus genotype 1 infection (ATTAIN): a randomised, double-blind, non-inferiority phase 3 trial. Lancet Infect Dis 2015;15:27–35.
Afdhal N, Zeuzem S, Kwo P, Chojkier M, Gitlin N, Puoti M, et al.
Ledipasvir and sofosbuvir for untreated VHC genotype 1 infection. N
Engl J Med 2014;370:1889–1898.
Afdhal N, Reddy KR, Nelson DR, Lawitz E, Gordon SC, Schiff E, et
al. Ledipasvir and sofosbuvir for previously treated VHC genotype 1
infection. N Engl J Med 2014;370:1483–1493.
Kowdley KV, Gordon SC, Reddy KR, Rossaro L, Bernstein DE, Lawitz
E, et al. Ledipasvir and sofosbuvir for 8 or 12 weeks for chronic VHC
without cirrhosis. N Engl J Med 2014;370:1879–1888.
Townsend KS, Osinusi A, Nelson AK, Kohli A, Gross C, Polis MA, et
al. High efficacy of sofosbuvir/ledipasvir for the treatment of VHC
genotype 1 in patients coinfected with HIV on and off antiretroviral therapy: results from the NIAID ERADICATE trial. Hepatology
2014;60:240A.
Bourlière M, Sulkowski MS, Omata M, Zeuzem S, Feld JJ, Lawitz E,
et al. An integrated safety and efficacy analysis of >500 patients with
compensated cirrhosis treated with ledipasvir/sofosbuvir with or without ribavirin. Hepatology 2014;60:239A.
Bourlière M, Bronowicki JP, de Ledinghen V, Hézode C, Zoulim F,
Mathurin P, et al. Ledipasvir/sofosbuvir fixed dose combination is
safe and efficacious in cirrhotic patients who have previously failed
protease-inhibitor based triple therapy. Hepatology 2014;60:1271A.
Feld JJ, Kowdley KV, Coakley E, Sigal S, Nelson DR, Crawford D, et
al. Treatment of VHC with ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with
ribavirin. N Engl J Med 2014;370:1594–1603.
Ferenci P, Bernstein D, Lalezari J, Cohen D, Luo Y, Cooper C, et al.
ABT-450/r- ombitasvir and dasabuvir with or without ribavirin for
VHC. N Engl J Med 2014;370:1983–1992.
Wyles DL, Sulkowski MS, Eron JJ, Trinh R, Lalezari J, Slim J, et al.
TURQUOISE-I: 94% RVM12 in VHC/HIV-1 coinfected patients
treated with ABT-450/r/ombitasvir, dasabuvir and ribavirin. Hepatology 2014;60:1136A.
Zeuzem S, Jacobson IM, Baykal T, Marinho RT, Poordad F, Bourliere
M, et al. Retreatment of VHC with ABT-450/r-ombitasvir and dasa-
buvir with ribavirin. N Engl J Med 2014;370:1604–1614.
[44] Andreone P, Colombo MG, Enejosa JV, Koksal I, Ferenci P, Maieron
A, et al. ABT-450, ritonavir, ombitasvir, and dasabuvir achieves 97%
and 100% sustained virologic response with or without ribavirin in
treatment- experienced patients with VHC genotype 1b infection.
Gastroenterology 2014;147:359–365.
[45] Poordad F, Hezode C, Trinh R, Kowdley KV, Zeuzem S, Agarwal K, et
al. ABT- 450/r-ombitasvir and dasabuvir with ribavirin for hepatitis
C with cirrho- sis. N Engl J Med 2014;370:1973–1982.
[46] Jacobson IM, Gordon SC, Kowdley KV, Yoshida EM, Rodriguez-Torres M, Sulkowski MS, et al. Sofosbuvir for hepatitis C genotype 2 or 3
in patients without treatment options. N Engl J Med 2013;368:1867–
1877.
[47] Zeuzem S, Dusheiko GM, Salupere R, Mangia A, Flisiak R, Hyland
RH, et al. Sofosbuvir and ribavirin in VHC genotypes 2 and 3. N Engl
J Med 2014;370:1993–2001.
[48] Esteban R, Nyberg L, Lalezari J, Ni L, Doehle B, Kanwar B, et al. Successful retreatment with sofosbuvir-containing regimens for VHC
genotype 2 or 3 infected patients who failed prior sofosbuvir plus ribavirin therapy. J Hepatol 2014;60:S4.
[49] Lawitz E, Poordad F, Brainard DM, Hyland RH, An D, Symonds
WT, et al. Sofosbuvir in combination with PegIFN and ribavirin
for 12 weeks provides high RVM rates in VHC-infected genotype
2 or 3 treatment-experienced patients with and without compensated cirrhosis: results from the LONESTAR-2 study. Hepatology
2013;58:1380A.
[50] Lawitz E, Lalezari JP, Hassanein T, Kowdley KV, Poordad FF, Sheikh
AM, et al. Sofosbuvir in combination with peginterferon alfa-2a and
ribavirin for non- cirrhotic, treatment-naive patients with genotypes
1, 2, and 3 hepatitis C infection: a randomised, double-blind, phase 2
trial. Lancet Infect Dis 2013;13:401–408.
[51] Zeuzem S, Dusheiko GM, Salupere R, Mangia A, Flisiak R, Hyland
RH, et al. Sofosbuvir and ribavirin in VHC genotypes 2 and 3. Gastroenterology 2014;370:1993–2001.
[52] Nelson DR, Cooper JN, Lalezari JP, Lawitz E, Pockros PJ, Gitlin N,
et al. All- oral 12-week treatment with daclatasvir plus sofosbuvir in
patients with hepatitis C virus genotype 3 infection: ALLY-3 phase 3
study. Hepatology 2015;61:1127–1135.
[53] Moreno C, Hezode C, Marcellin P, Bourgeois S, Francque S, Samuel
D, et al. Efficacy and safety of simeprevir with PegIFN/ribavirin in
naive or experienced patients infected with chronic VHC genotype 4.
J Hepatol 2015;62:1047–1055.
[54] Kapoor R, Kohli A, Sidharthan S, Sims Z, Petersen TL, Osinusi A,
et al. All-oral treatment for genotype 4 chronic hepatitis C infection
with sofosbuvir and ledipasvir: interim results from the NIAID SYNERGY trial. Hepatology 2014;60:321A.
[55] Pol S, Reddy KR, Baykal T, Hezode C, Hassanein T, Marcellin P, et
al. Interferon-free regimens of ombitasvir and ABT-450/r with or without ribavirin in patients with VHC genotype 4 infection: PEARL-I
study results. Hepatology 2014;60:1129A.
[56] Gane EJ, Hyland RH, An D, Svarovskaia ES, Pang PS, Symonds WT, et
al. High efficacy of LDV/SOF regimens for 12 weeks for patients with
VHC genotype 3 or 6 infection. Hepatology 2014;60:1274A.
[57] Chevaliez S, Bouvier-Alias M, Brillet R, Pawlotsky JM. Overestimation and underestimation of hepatitis C virus RNA levels in a widely
used real-time polymerase chain reaction-based method. Hepatology
2007;46:22–31.
[58] Sarrazin C, Shiffman ML, Hadziyannis SJ, Lin A, Colucci G, Ishida
H, et al. Definition of rapid virologic response with a highly sensitive
real-time PCR- based VHC RNA assay in peginterferon alfa-2a plus
ribavirin response- guided therapy. J Hepatol 2010;52:832–838.
[59] Vermehren J, Kau A, Gartner BC, Gobel R, Zeuzem S, Sarrazin C. Differences between two real-time PCR-based hepatitis C virus (VHC)
assays (RealTime VHC and Cobas AmpliPrep/Cobas TaqMan) and
one signal amplification assay (Versant VHC RNA 3.0) for RNA detection and quantification. J Clin Microbiol 2008;46:3880–3891.
[60] Fried MW. Side effects of therapy of hepatitis C and their management. Hepatology 2002;36:S237–S244.
[61] Fried MW, Shiffman ML, Reddy KR, Smith C, Marinos G, Goncales
Jr FL, et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C
Journal of Hepatology 2015 vol. 63 | 199-236
virus infection. N Engl J Med 2002;347:975–982.
[62] Hadziyannis SJ, Sette Jr H, Morgan TR, Balan V, Diago M, Marcellin
P, et al. Peginterferon-alpha2a and ribavirin combination therapy in
chronic hep- atitis C: a randomized study of treatment duration and
ribavirin dose. Ann Intern Med 2004;140:346–355.
[63] Manns MP, McHutchison JG, Gordon SC, Rustgi VK, Shiffman M,
Reindollar R, et al. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared
with interferon alfa- 2b plus ribavirin for initial treatment of chronic
hepatitis C: a randomised trial. Lancet 2001;358:958–965.
[64] Shiffman ML, Salvatore J, Hubbard S, Price A, Sterling RK, Stravitz
RT, et al. Treatment of chronic hepatitis C virus genotype 1 with peginterferon, ribavirin, and epoetin alpha. Hepatology 2007;46:371–
379.
[65] Soza A, Everhart JE, Ghany MG, Doo E, Heller T, Promrat K, et al.
Neutropenia during combination therapy of interferon alfa and ribavirin for chronic hepatitis C. Hepatology 2002;36:1273–1279.
[66] Afdhal NH, Dieterich DT, Pockros PJ, Schiff ER, Shiffman ML,
Sulkowski MS, et al. Epoetin alfa maintains ribavirin dose in VHC-infected patients: a prospective, double-blind, randomized controlled
study. Gastroenterology 2004;126:1302–1311.
[67] Pockros PJ, Shiffman ML, Schiff ER, Sulkowski MS, Younossi Z, Dieterich DT, et al. Epoetin alfa improves quality of life in anemic VHC
-infected patients receiving
combination
therapy.
Hepatology 2004;40: 1450–1458.
[68] Sulkowski MS, Poordad F, Manns MP, Bronowicki JP, Reddy RK, Harrison SA, et al. Anemia during treatment with peginterferon alfa-2b/
ribavirin and boceprevir: analysis from the serine protease inhibitor
therapy 2 (SPRINT- 2) trial. Hepatology 2013;57:974–984.
[69] Alavian SM, Aalaei-Andabili SH. Education by a nurse increases the
adherence to therapy in chronic hepatitis C patients. Clin Gastroenterol Hepatol 2012;10:203.
[70] Rodis JL, Kibbe P. Evaluation of medication adherence and quality of
life in patients with hepatitis C virus receiving combination therapy.
Gastroenterol Nurs 2010;33:368–373.
[71] Anand BS, Currie S, Dieperink E, Bini EJ, Shen H, Ho SB, et al. Alcohol use and treatment of hepatitis C virus: results of a national multicenter study. Gastroenterology 2006;130:1607–1616.
[72] Bruggmann P, Dampz M, Gerlach T, Kravecz L, Falcato L. Treatment
outcome in relation to alcohol consumption during hepatitis C therapy: an analysis of the Swiss Hepatitis C Cohort Study. Drug Alcohol
Depend 2010;110:167–171.
[73] Le Lan C, Guillygomarc’h A, Danielou H, Le Dreau G, Laine F, Vedeilhie C, et al. A multi-disciplinary approach to treating hepatitis C with
interferon and ribavirin in alcohol-dependent patients with ongoing
abuse. J Hepatol 2012;56:334–340.
[74] Siu L, Foont J, Wands JR. Hepatitis C virus and alcohol. Semin Liver
Dis 2009;29:188–199.
[75] Backmund M, Meyer K, Edlin BR. Infrequent reinfection after successful treatment for hepatitis C virus infection in injection drug
users. Clin Infect Dis 2004;39:1540–1543.
[76] Currie SL, Ryan JC, Tracy D, Wright TL, George S, McQuaid R, et al.
A prospective study to examine persistent VHC reinfection in injection drug users who have previously cleared the virus. Drug Alcohol
Depend 2008;93:148–154.
[77] Dalgard O. Follow-up studies of treatment for hepatitis C virus infection among injection drug users. Clin Infect Dis 2005;40:S336–S338.
[78] Grebely J, Knight E, Ngai T, Genoway KA, Raffa JD, Storms M, et
al. Reinfection with hepatitis C virus following sustained virological
response in injection drug users. J Gastroenterol Hepatol 2010;25:
1281–1284.
[79] Grebely J, Pham ST, Matthews GV, Petoumenos K, Bull RA, Yeung B, et al. Hepatitis C virus reinfection and superinfection among
treated and untreated participants with recent infection. Hepatology
2012;55:1058–1069.
[80] Barnard RJ, Howe JA, Ogert RA, Zeuzem S, Poordad F, Gordon SC,
et al. Analysis of boceprevir resistance associated amino acid variants (RAVs) in two phase 3 boceprevir clinical studies. Virology
2013;444:329–336.
[81] McPhee F, Hernandez D, Yu F, Ueland J, Monikowski A, Carifa A, et
al. Resistance analysis of hepatitis C virus genotype 1 prior treatment
[82]
[83]
[84]
[85]
[86]
[87]
[88]
[89]
[90]
[91]
[92]
[93]
[94]
[95]
[96]
[97]
[98]
[99]
[100]
null responders receiving daclatasvir and asunaprevir. Hepatology
2013;58:902–911.
Sullivan JC, De Meyer S, Bartels DJ, Dierynck I, Zhang EZ, Spanks J,
et al. Evolution of treatment-emergent resistant variants in telaprevir
phase 3 clinical trials. Clin Infect Dis 2013;57:221–229.
Wang C, Sun JH, O’Boyle 2nd DR, Nower P, Valera L, Roberts S, et al.
Persistence of resistant variants in hepatitis C virus-infected patients
treated with the NS5A replication complex inhibitor daclatasvir. Antimicrob Agents Chemother 2013;57:2054–2065.
Lenz O, Verbinnen T, Fevery B, Tambuyzer L, Vijgen L, Peeters M, et
al. Virology analyses of VHC isolates from genotype 1-infected patients treated with simeprevir plus peginterferon/ribavirin in Phase
IIb/III studies. J Hepatol 2015;62:1008–1014.
Krishnan P, Tripathi R, Schnell G, Reisch T, Beyer J, Irvin M, et al.
Pooled analysis of resistance in patients treated with ombitasvir/ABT-450/r and dasabuvir with or without ribavirin in Phase 2 and Phase
3 clinical trials. Hepatology 2014;60:1134A.
Sarrazin C, Dvory-Sobol H, Svarovskaia ES, Doehle B, McCarville JF, Pang PS, et al. Baseline and post-baseline resistance analyses
of Phase 2/3 studies of ledipasvir/sofosbuvir ± RBV. Hepatology
2014;60:1128A.
Wyles DL, Pockros PJ, Yang JC, Zhu Y, Pang PS, McHutchison JG,
et al. Retreatment of patients who failed prior sofosbuvir-based regimens with all-oral fixed-dose combination ledipasvir/sofosbuvir plus
ribavirin for 12 weeks. Hepatology 2014;60:317A.
Afdhal N, Everson G, Calleja JL, McCaughan G, Symonds WT,
Denning J, et al. Sofosbuvir and ribavirin for the treatment of chronic VHC with cirrhosis and portal hypertension with and without
decompensation: early virologic response and safety. J Hepatol
2014;60:S28.
Flamm SL, Everson GT, Charlton M, Denning JM, Arterburn S, Brandt-Sarif T, et al. Ledipasvir/sofosbuvir with ribavirin for the treatment
of VHC in patients with decompensated cirrhosis: preliminary results
of a prospec- tive, multicenter study. Hepatology 2014;60:320A.
Moon C, Jung KS, Kim DY, Baatarkhuu O, Park JY, Kim BK, et al.
Lower incidence of hepatocellular carcinoma and cirrhosis in hepatitis C patients with sustained virological response by pegylated interferon and ribavirin. Dig Dis Sci 2015;60:573–581.
Morgan RL, Baack B, Smith BD, Yartel A, Pitasi M, Falck-Ytter Y. Eradication of hepatitis C virus infection and the development of hepatocellular carcinoma: a meta-analysis of observational studies. Ann
Intern Med 2013;158:329–337.
Singal AK, Freeman Jr DH, Anand BS. Meta-analysis: interferon improves outcomes following ablation or resection of hepatocellular carcinoma. Aliment Pharmacol Ther 2010;32:851–858.
Garcia-Retortillo M, Forns X, Feliu A, Moitinho E, Costa J, Navasa
M, et al. Hepatitis C virus kinetics during and immediately after liver
trans- plantation. Hepatology 2002;35:680–687.
Gane E, Pilmore H. Management of chronic viral hepatitis before and
after renal transplantation. Transplantation 2002;74:427–437.
Curry MP, Forns X, Chung RT, Terrault NA, Brown Jr R, Fenkel JM,
et al. Sofosbuvir and ribavirin prevent recurrence of VHC infection
after liver transplantation: an open-label study. Gastroenterology
2015;148:100–107.
Forman LM, Lewis JD, Berlin JA, Feldman HI, Lucey MR. The association between hepatitis C infection and survival after orthotopic
liver trans- plantation. Gastroenterology 2002;122:889–896.
Prieto M, Berenguer M, Rayon JM, Cordoba J, Arguello L, Carrasco
D, et al. High incidence of allograft cirrhosis in hepatitis C virus genotype 1b infection following transplantation: relationship with rejection episodes. Hepatology 1999;29:250–256.
Blasco A, Forns X, Carrion JA, Garcia-Pagan JC, Gilabert R, Rimola
A, et al. Hepatic venous pressure gradient identifies patients at risk of
severe hepatitis C recurrence after liver transplantation. Hepatology
2006;43:492–499.
Neumann UP, Berg T, Bahra M, Seehofer D, Langrehr JM, Neuhaus R,
et al. Fibrosis progression after liver transplantation in patients with
recurrent hepatitis C. J Hepatol 2004;41:830–836.
Berenguer M, Palau A, Aguilera V, Rayon JM, Juan FS, Prieto M. Clinical benefits of antiviral therapy in patients with recurrent hepatitis
Journal of Hepatology 2015 vol. 63 | 199-236
37
Recomendações de
Orientação Clínica
JOURNAL OF HEPATOLOGY
Recomendações de
Orientação Clínica
Recomendações de Orientação Clínica
C following liver transplantation. Am J Transplant 2008;8:679–687.
[101] Gambato M, Lens S, Navasa M, Forns X. Treatment options in patients with decompensated cirrhosis, pre- and post-transplantation. J
Hepatol 2014;61:S120–S131.
[102] Charlton M, Gane E, Manns MP, Brown Jr RS, Curry MP, Kwo PY, et
al. Sofosbuvir and ribavirin for treatment of compensated recurrent
hepatitis C virus infection after liver transplantation. Gastroenterology 2015;148:108–117.
[103] Forns X, Charlton M, Denning J, McHutchison JG, Symonds WT,
Brainard D, et al. Sofosbuvir compassionate use program for patients
with severe recurrent hepatitis C following liver transplantation. Hepatology 2015, in press.
[104] Reddy RK, Everson GT, Flamm SL, Denning JM, Arterburn S, BrandtSarif T, et al. Ledipasvir/sofosbuvir with ribavirin for the treatment of
VHC in patients with post-transplant recurrence: preliminary results
of a prospec- tive, multicenter study. Hepatology 2014;60:200A–201A.
[105] Mantry PS, Kwo PY, Coakley E, Te HS, Vargas HE, Brown RS, et al.
High sustained virologic response rates in liver transplant recipients
with recurrent VHC genotype 1 infection receiving ABT-450/r/ombitasvir plus dasabuvir plus ribavirin. Hepatology 2014;60:298A.
[106] Brown RS, Reddy KRJ, O’Leary JG, Kuo A, Morelli G, Stravitz RT, et
al. Safety and efficacy of new AAD-based therapy for hepatitis C post-transplant: interval results from the VHC-TARGET longitudinal,
observational study. Hepatology 2014;60:1269A.
[107] Leroy V, Dumortier J, Coilly A, Sebagh M, Fougerou-Leurent C, Radenne S, et al. High rates of virological response and major clinical
improvement during sofosbuvir and daclatasvir-based regimens
for the treatment of fibrosing cholestatic VHC recurrence after liver transplantation: the ANRS CO23 CUPILT study. Hepatology
2014;60:207A.
[108] Potthoff A, Berg T, Wedemeyer H. Late hepatitis B virus relapse in
patients co-infected with hepatitis B virus and hepatitis C virus after antiviral treatment with pegylated interferon-a2b and ribavirin.
Scand J Gastroenterol 2009;44:1487–1490.
[109] Scott DR, Wong JK, Spicer TS, Dent H, Mensah FK, McDonald S, et
al. Adverse impact of hepatitis C virus infection on renal replacement
therapy and renal transplant patients in Australia and New Zealand.
Transplantation 2010;90:1165–1171.
[110] Van Wagner LB, Baker T, Ahya SN, Norvell JP, Wang E, Levitsky J.
Outcomes of patients with hepatitis C undergoing simultaneous liver
-kidney trans- plantation. J Hepatol 2009;51:874–880.
[111] Orens JB, Estenne M, Arcasoy S, Conte JV, Corris P, Egan JJ, et al. International guidelines for the selection of lung transplant candidates:
2006 update-a consensus report from the Pulmonary Scientific Council of the International Society for Heart and Lung Transplantation.
J Heart Lung Transplant 2006;25:745–755.
[112] Darke S, Kaye S, Duflou J. Comparative cardiac pathology among
deaths due to cocaine toxicity, opioid toxicity and non-drug-related
causes. Addiction 2006;101:1771–1777.
[113] Grebely J, Raffa JD, Lai C, Kerr T, Fischer B, Krajden M, et al. Impact
of hepatitis C virus infection on all-cause and liver-related mortality
in a large community-based cohort of inner city residents. J Viral Hepat 2011;18:32–41.
[114] Hagan H, Pouget ER, Des Jarlais DC, Lelutiu-Weinberger C. Meta-regression of hepatitis C virus infection in relation to time since onset of
illicit drug injection: the influence of time and place. Am J Epidemiol
2008;168:1099–1109.
[115] Nelson PK, Mathers BM, Cowie B, Hagan H, Des Jarlais D, Horyniak
D, et al. Global epidemiology of hepatitis B and hepatitis C in people who inject drugs: results of systematic reviews. Lancet 2011;378:
571–583.
[116] Shepard CW, Finelli L, Alter MJ. Global epidemiology of hepatitis C
virus infection. Lancet Infect Dis 2005;5:558–567.
[117] Grebely J, Dore GJ. What is killing people with hepatitis C virus infection? Semin Liver Dis 2011;31:331–339.
38
[118] Martin NK, Vickerman P, Foster GR, Hutchinson SJ, Goldberg DJ,
Hickman M. Can antiviral therapy for hepatitis C reduce the prevalence of VHC among injecting drug user populations? A modeling
analysis of its prevention utility. J Hepatol 2011;54:1137–1144.
[119] Martin NK, Vickerman P, Miners A, Foster GR, Hutchinson SJ, Goldberg DJ, et al. Cost-effectiveness of hepatitis C virus antiviral treatment for injection drug user populations. Hepatology 2012;55:49–57.
[120] van Heeswijk R, Vandevoorde A, Verboven P, Boogaerts G, De Paepe E, van Solingen-Ristea R, et al. The pharmacokinetic interaction
between methadone and the investigational VHC protease inhibitor
telaprevir. J Hepatol 2011;54:S491.
[121] Luo X, Trevejo J, Van Heeswijk R, Garg V. No significant effect of the
VHC protease inhibitor telaprevir on pharmacokinetics and pharmacodynamics of buprenorphine in VHC-negative volunteers. Global
Antivir J 2011;7:116–117.
[122] Deterding K, Gruner N, Buggisch P, Wiegand J, Galle PR, Spengler U,
et al. Delayed versus immediate treatment for patients with acute hepatitis C: a randomised controlled non-inferiority trial. Lancet Infect
Dis 2013;13:497–506.
[123] Kamal SM. Acute hepatitis C: a systematic review. Am J Gastroenterol
2008;103:1283–1297.
[124] Mondelli MU, Cerino A, Cividini A. Acute hepatitis C: diagnosis and
management. J Hepatol 2005;42:S108–S114.
[125] Santantonio T, Wiegand J, Gerlach JT. Acute hepatitis C: current status and remaining challenges. J Hepatol 2008;49:625–633.
[126] Strader DB, Wright T, Thomas DL, Seeff LB. Diagnosis, management,
and treatment of hepatitis C. Hepatology 2004;39:1147–1171.
[127] Wiegand J, Jackel E, Cornberg M, Hinrichsen H, Dietrich M, Kroeger J, et al. Long-term follow-up after successful interferon therapy of
acute hepatitis C. Hepatology 2004;40:98–107.
[128] European ATNAHCICP. Acute hepatitis C in HIV-infected individuals: recommendations from the European AIDS Treatment Network (NEAT) consensus conference. AIDS 2011;25:399–409.
[129] Santantonio T, Fasano M, Sagnelli E, Tundo P, Babudieri S, Fabris P, et
al. Acute hepatitis C: a 24-week course of pegylated interferon alpha
-2b versus a 12-week course of pegylated interferon alpha-2b alone or
with ribavirin. Hepatology 2014;59:2101–2109.
[130] Mangia A, Santoro R, Copetti M, Massari M, Piazzolla V, Spada E, et
al. Treatment optimization and prediction of VHC clearance in patients with acute VHC infection. J Hepatol 2013;59:221–228.
[131] Fierer DS, Dieterich DT, Mullen MP, Branch AD, Uriel AJ, Carriero
DC, et al. Telaprevir in the treatment of acute hepatitis C virus infection in HIV- infected men. Clin Infect Dis 2014;58:873–879.
[132] Camma C, Almasio P, Craxi A. Interferon as treatment for acute hepatitis C. A meta-analysis. Dig Dis Sci 1996;41:1248–1255.
[133] Gerlach JT, Diepolder HM, Zachoval R, Gruener NH, Jung MC, Ulsenheimer A, et al. Acute hepatitis C: high rate of both spontaneous and
treatment- induced viral clearance. Gastroenterology 2003;125:80–
88.
[134] Micallef JM, Kaldor JM, Dore GJ. Spontaneous viral clearance
following acute hepatitis C infection: a systematic review of longitudinal studies. J Viral Hepat 2006;13:34–41.
[135] Poynard T, Regimbeau C, Myers RP, Thevenot T, Leroy V, Mathurin
P, et al. Interferon for acute hepatitis C. Cochrane Database Syst Rev
2002;1:CD000369.
[136] Hofer H, Watkins-Riedel T, Janata O, Penner E, Holzmann H, Steindl-Munda P, et al. Spontaneous viral clearance in patients with acute
hepatitis C can be predicted by repeated measurements of serum viral
load. Hepatology 2003;37:60–64.
[137] Pawlotsky JM. New hepatitis C therapies: the toolbox, strategies, and
challenges. Gastroenterology 2014;146:1176–1192.
[138] Pawlotsky JM. Hepatitis C treatment: the data flood goes on: an update from the Liver Meeting 2014. Gastroenterology 2015;148:468–479.
Journal of Hepatology 2015 vol. 63 | 199-236

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