Revision der WFI-Monographie in der

Wissenschaft und Technik
Originale
Revision der WFI-Monographie in
der Europäischen Pharmakopöe
Was lange währt, wird endlich gut?!
Jochen Schmidt-Nawrot
Korrespondenz: Jochen Schmidt-Nawrot, Chemgineering Technology GmbH, Abteilungsleiter Energie & Infrastruktur, Kreuzberger Ring 13, 65205 Wiesbaden (Germany),
e-mail: [email protected]
n ZUSAMMENFASSSUNG
n ABSTRACT
Nach einem lange währenden Prozess hat das European Directorate for the Quality of Medicines & HealthCare (EDQM) im
April 2015 über ihre Website „Pharmeuropa Online“ den Entwurf der neuen Monographie für Wasser für Injektionszwecke
(WFI) veröffentlicht [1]. In diesem werden im Abschnitt Produktion nun alternativ zur Destillation auch Membranverfahren zur Herstellung von WFI aufgeführt. Nach derzeitigem Kenntnisstand wird damit gerechnet, dass die neue WFIMonographie in der Europäischen Pharmakopöe (Ph. Eur.)
Anfang 2017 rechtswirksam wird. Diese Entwicklung ist ein
Meilenstein in der Geschichte der Pharmawasseraufbereitung
und die bedeutendste Veränderung seit der Einführung der
Summenparameter für die elektrische Leitfähigkeit und TOC
mit der USP 23 im Jahr 1997. Mit dieser Revision erlauben alle
wegweisenden Pharmakopöen (Ph. Eur., USP und JP) die Herstellung von WFI über eine Umkehrosmose in Verbindung mit
anderen Aufbereitungstechnologien. Damit eröffnen sich weitreichende Möglichkeiten zur qualitativen und wirtschaftlichen
Optimierung von Pharmawassersystemen. Dieser Artikel gibt
einen Überblick über die Historie und den derzeitigen Stand
dieser Entwicklung und wagt einen Ausblick in die Zukunft der
Membranverfahren für die Herstellung von WFI. Als Grundlage
der Betrachtung dient neben der Revision der WFI-Monographie auch ein Informationspapier der EDQM mit dem Titel
Reverse Osmosis in Ph. Eur. Monograph Water for Injections
(0169) vom März 2015, welches den derzeitigen Standpunkt der
europäischen Behörden zu diesem Thema wiedergibt.
Revision of the WFI monograph in the European Pharmacopoeia / All's well that ends well?!
After a rather drawn-out process, the European Directorate for
the Quality of Medicines & HealthCare (EDQM) finally published a draft of their new monograph on Water for Injection
(WFI) on their website "Pharmeuropa Online" in April 2015 [1].
This new draft explicitly includes membrane filtration as an
additional, alternative production method for WFI, as opposed
to the traditional method of distillation. According to current
information, the new WFI monograph is expected to become
legally valid as part of the European Pharmacopoeia (Ph. Eur.)
by early 2017. This development constitutes a milestone in the
history of pharmaceutical water treatment and is the most
significant change since the introduction of sum parameters for
electric conductivity and TOC in the USP 23 published in 1997.
With this new revision, all major pharmacopoeias (Ph. Eur.,
USP, JP) will permit the production of WFI by reverse osmosis
combined with additional processing methods. This allows a
wide range of possibilities for the optimization of pharmaceutical water systems, with regard to both quality and economics. This article presents a review of this change process
and looks ahead to possible future developments in WFI production using membrane filtration. Basis for the discussion are
both the draft WFI USP monograph and an EDQM information
paper Reverse Osmosis in Ph. Eur. Monograph Water for Injections
(0169) of March 2015 which explains the position of the
European regulatory authorities concerning this topic.
n KEY WORDS
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Wasser für Injektionszwecke
WFI
Umkehrosmose
Ultrafiltration
Pharmawasser
TOC
Destillation
Wasseraufbereitung
Europäische Pharmakopöe
Pharm. Ind. 77, Nr. 11, 1640–1651 (2015)
1640
Schmidt-Nawrot • WFI-Monographie
1 E D Q M - B a c k g r o u n d - D o k u m e n t fü r d i e
Üb e r a r b e it u n g d e r M o n o g r a p h i e Wat er f o r
I nj ec ti o ns (0 16 9)
Zur Einführung in das Thema WFI mit Membranverfahren
eignet sich das im März 2015 von der EDQM veröffentlichte Informationspapier: Reverse Osmosis in Ph. Eur. Monograph Water for injections (0169) [2]. Bei den nun folgenden Kapiteln 1.1–1.5 handelt es sich um eine deutsche
Übersetzung des englischen Originaltextes.
1.1 Einleitung
Die Herstellung von WFI ist in der Europäischen Pharmakopöe (Ph. Eur.) durch die Monographie Water for injecPharm. Ind. 77, Nr. 11, 1640–1651 (2015)
© ECV • Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany)
Zur Verwendung mit freundlicher Genehmigung des Verlages / For use with permission of the publisher
Chemgineering Technology GmbH, Wiesbaden
1.2 Vorgeschichte
In Europa gibt es eine seit vielen Jahren andauernde Diskussion über die Zulassung von Nichtdestillationsverfahren für die Herstellung von WFI. Bereits im Jahr 1999
wurde als Reaktion auf das Ersuchen nationaler Abordnungen eine wichtige internationale Fachtagung einberufen, um zu diskutieren, ob hinreichende Argumente für die
Einführung der Umkehrosmose als alternatives Verfahren
zur Herstellung von WFI vorliegen. Damals ist man übereingekommen, dass die vorhandene Datenlage nicht ausreicht, um eine solche Änderung durchzusetzen. Infolge
der Diskussionen wurde jedoch seitens der Ph. Eur. eine
neue Monographie für hochgereinigtes Wasser (HPW),
Water, highly purified (1927), vorgestellt, die im Jahre
2002 in die Ph. Eur. implementiert wurde. HPW muss die
gleichen Spezifikationen wie WFI erfüllen, darf jedoch mittels Membranverfahren wie Umkehrosmose und Ultrafiltration produziert werden.
In den Jahren 2008–2009 wurde die Diskussion über dieses Thema wieder aufgenommen. Zahlreiche Beratungen
fanden statt und deutliche Argumente gegen den Einsatz
der Umkehrosmose für die WFI-Produktion wurden in verschiedenen Foren geäußert. Die Bedenken der Regulierungsbehörden richteten sich in erster Linie gegen die mikrobiologische Sicherheit von Wasser, das durch Membransysteme
mit einer Umkehrosmose hergestellt wurde. Die Debatten
der Arbeitsgruppen der GMP-/GDP-Inspektoren und der
Quality Working Party (QWP) innerhalb der EMA brachten
im März 2008 ein Reflection Paper [3] hervor, in dem die
Sicht der Regulatoren zum Ausdruck gebracht wurde. Um zu
ermitteln, ob die im Reflection Paper aufgelisteten Probleme
der Umkehrosmose noch valide sind, hat die Ph.-Eur.-Commission während Ihrer 135. Sitzung (Dez. 2009) das European Directorate for the Quality of Medicines & Healthcare
(EDQM) dazu aufgefordert, dieses Thema zu untersuchen.
Zu diesem Zweck begann die EDQM umfassende Beratungen mit den verschiedenen Interessengruppen.
Pharm. Ind. 77, Nr. 11, 1640–1651 (2015)
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Nachdem von weiteren WFI-Nutzern Gesuche zur Freigabe der Membrantechnik eingereicht wurden, hat die
EDQM im März 2010 einen Fragebogen veröffentlicht,
mit dem Daten über Betriebserfahrungen mit Nichtdestillationsverfahren zur Herstellung von WFI gesammelt werden sollten und um zu ermitteln, ob die kritische Betrachtung der Umkehrosmose im Reflection Paper aus dem Jahr
2008 berechtigt ist.
Als Rückmeldung auf diese Befragung wurden von einer
Reihe von Firmen umfassende Monitoringdaten von
Membransystemen geliefert, mit denen durchweg die Spezifikationen von WFI unterschritten wurden. Dabei wurde
festgestellt, dass diese Aufbereitungsanlagen neben der
Umkehrosmose noch eine Reihe anderer Verfahrensschritte wie z. B. die UF und die Behandlung des Wassers
mit UV-Licht oder Ozon enthielten. Es wurde darüber
hinaus darauf hingewiesen, dass neben dem Design, der
Überwachung und der Sanitisierung der Anlagen auch die
Rohwasserqualität und der kontinuierliche Betrieb eine
entscheidende Rolle für die verlässliche Produktion einer
Wasserqualität spielen, die gleich oder besser ist als WFI,
wie in der Ph.-Eur.-Monographie 0169 spezifiziert.
Anschließend organisierte die EDQM im März 2011 in
Straßburg einen Workshop mit geladenen Vertretern von
internationalen Behörden, Pharmaherstellern und anderen
Interessengruppen [4]. Der Workshop war darauf ausgerichtet, die Ph.-Eur.-Commission mit zusätzlichen Informationen über die etwaige Notwendigkeit einer Revision
der WFI-Monographie und deren mögliche Auswirkungen
auf andere Monographien und allgemeine Kapitel der
Ph. Eur. zu versorgen. Während des Workshops wurden
Bedenken hinsichtlich der mikrobiologische Qualität von
Wasser geäußert, welches mit Membranverfahren hergestellt wurde. Es wurde argumentiert, dass die Bildung
von Biofilmen und die damit verbundene Kontamination
des Wassers mit Mikroorganismen und deren Abbauprodukten weiterhin die Hauptproblempunkte von Membransystemen darstellen. An anderer Stelle wurde jedoch
deutlich gemacht, dass die Umkehrosmose in modernen
Membransystemen nicht mehr als finale Aufbereitungsstufe für die Herstellung von Wasser mit WFI-Qualität
genutzt wird und andere Verfahren, wie z. B. die Ultrafiltration, dafür bevorzugt werden. In einer Wasseraufbereitung mit Nichtdestillationsverfahren basiert jede Stufe auf
einem anderen verfahrenstechnischen Wirkprinzip und
führt Schritt für Schritt zur Erreichung der geforderten
Wasserqualität. Weiterhin wurde hervorgehoben, dass
das Monitoring, die Sanitisierung und das Intervall, in denen diese Maßnahmen durchgeführt werden, von großer
Bedeutung für eine einwandfreie Anlagenfunktion sind.
Man nahm zur Kenntnis, dass membranbasierte Wasseraufbereitungssysteme dazu geeignet sind, kontinuierlich und verlässlich große Mengen von hochreinem Wasser
zu produzieren. In der Halbleiterindustrie wird z. B. nahezu ohne Unterbrechung bis zu 300 m³/h Reinstwasser
in einer Qualität produziert, das die Anforderungen der
Pharmaindustrie bei weitem übertrifft (Abb. 1). Es sollte
Schmidt-Nawrot • WFI-Monographie
1641
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tions (0169) vorgegeben. Diese schreibt bislang vor, dass die
finale Aufbereitung von WFI mittels Destillation erfolgen
muss. Damit unterscheidet sich die Ph. Eur. deutlich von
der United States Pharmacopoeia (USP), welche im Jahr
2003 alle Verfahren für die Herstellung von WFI zugelassen
hat, die nachweislich eine gleichwertige oder bessere Qualität erzeugen als die Destillation. Die Japanische Pharmakopöe (JP) erlaubt schon seit den 80er Jahren neben der
Destillation auch die Umkehrosmose (RO), gefolgt von einer Ultrafiltration (UF).
In der pharmazeutischen Industrie ist die Destillation
bis dato die dominante Methode zur Herstellung von WFI –
zum einen aufgrund der Fähigkeit, die geforderten Spezifikationen sicher einzuhalten, und zum anderen natürlich
auch aufgrund des regulatorischen Umfelds. In anderen
Industrien mit ähnlichen oder höheren Anforderungen
an die Wasserqualität werden jedoch alternative Aufbereitungsverfahren, wie z. B. die Umkehrosmose oder die Ultrafiltration, gegenüber der Destillation bevorzugt.
Wissenschaft und Technik
Originale
1.3 Nichtdestillationsverfahren – Überlegungen
zur Revision der Monographie
Die Arbeitsgruppe für Pharmawasser der Ph. Eur. (WAT
Working Party) überprüfte alle vorhandenen Nachweise
und wissenschaftlichen Daten, die während Meetings
und Workshops präsentiert und übergeben wurden. Die
Spezifikationswerte in der Ph. Eur. für HPW und WFI
sind identisch. Die Betriebsdaten von Firmen, die Nichtdestillationsverfahren für die HPW-Erzeugung nutzen, zeigen, dass sich die produzierte Wasserqualität auf gleichwertigem oder höherem Niveau als WFI befindet.
Obwohl während des Workshops im März 2011 nochmals hervorgehoben wurde, dass in jeder Nichtdestillationsanlage Mikroorganismen vorhanden sind, wurde
dies nicht unbedingt als Problem für die WFI-Herstellung
angesehen, sofern der mikrobiologische Zustand des Systems angemessen überwacht wird und die finale Produktqualität den Anforderungen entspricht. Gegenwertige
Anlagenkonzepte von Membrananlagen berücksichtigen
die Tatsache, dass die Qualität des Speisewassers von großer Bedeutung für die Anlagenfunktionalität ist. Die meisten Systeme nutzen daher Speisewasser mit gleich bleibender Trinkwasserqualität und geringen jahreszeitlichen
Schwankungen (z. B. Vermeidung der Nutzung von Oberflächenwasser). Damit verbunden ist auch die Vermeidung
von Biofilmbildung durch ein Systemdesign mit verminderter Oberflächenrauigkeit, Toträumen und Bereichen
unzureichender Durchströmung. Da das Wachstum von
Biofilmen im Wesentlichen von den im System vorhandenen Nährstoffen abhängt (organische Inhaltsstoffe),
kann das Biofilmwachstum durch Wartung und kontinuierliche Überwachung der oligotrophen Umgebung (niedriger TOC-Gehalt) innerhalb des Wassersystems verlangsamt werden. Die Nutzung von Membranen, die beständig
gegenüber hohen Temperaturen (> 120 °C), hohem Druck
und Chemikalien sind, ist eine der wichtigsten Fortschritte
der vergangenen Jahre. Dadurch wird die Sanitisierung mit
Heißwasser (meist bei 80 °C), Reinstdampf (über 120 °C)
und Chemikalien oder der konstante Betrieb von Membransystemen bei erhöhten Temperaturen (z. B. 80 °C) ermöglicht; die thermische Behandlung der Membranen
kann jedoch deren Lebensdauer verkürzen. Einige thermophile Mikroorganismen können nicht durch Hitze allein
zerstört werden, wodurch zusätzliche Sanitisierungsmöglichkeiten wie die Nutzung von Reinigungsmittel (Säuren
oder Laugen) als erforderlich angesehen werden, um die
Wirkung der thermischen Behandlung zu unterstützen.
Abbildung 1: Annex 1 Reverse Osmosis in Ph. Eur. monograph Water for injections (0169)
(Quelle: Pharmeuropa. Data regarding Annex 1 are extracted from ITRS 2010 Update –
Technology Requirements for Water Environmental Contamination Control).
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die Möglichkeit bestehen, die Erfahrung aus diesen Industrien auch für das pharmazeutische Herstellungsumfeld zu
nutzen.
Begründet durch die Qualität der Diskussion und die
Unterlagen der Referenten kamen die Vertreter der Regulierungsbehörden im Gegensatz zu 1999 zu dem
Schluss, dass nun genügend Gründe für die Ph.-Eur.-Commission vorliegen, um die Beratungen über die potenzielle Verwendung von Nichtdestillationsverfahren für
die Herstellung von WFI fortzusetzen. Es wurde jedoch
bemerkt, dass sich diese Diskussion auch mit dem Thema
auseinandersetzen soll, ob zusätzliche Verfahren und Anforderungen erforderlich sind, um mit den potenziell in
einem Nichtdestillationssystem vorhandenen Verunreinigungen umzugehen und eine akzeptable Wasserqualität zu erzielen.
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1.4 Ergebnis und nächster Schritt
Die Ph. Eur. WAT Working Party hat beschlossen, die Revision des WFI-Monographs (0169) zu unterstützen. Die
Revision wird die Freigabe von Nichtdestillationsverfahren
für die Herstellung von WFI in der Ph. Eur. enthalten. Die
Argumente für diese Änderung sind wie folgt:
. Gleichbleibende Leistung von Nichtdestillationssystemen
. Umkehrosmose (RO) wird nicht mehr als finale Aufbereitungsstufe genutzt
. Die Erkenntnis, dass Wasseraufbereitungsanlagen aus
einer Kombination verschiedener Aufbereitungstechnologien mit unterschiedlichen Wirkmechanismen bestehen, die schrittweise zur Erlangung der geforderten
Wasserqualität beitragen
. Fortschritte bei den Produktionsverfahren und den
Materialien, die für die Membranherstellung verwendet
werden
. 20 Jahre Erfahrung mit Nichtdestillationsverfahren
. Verbessertes Systemdesign, das Toträume vermeidet
sowie Entleerung und Sanitisierung ermöglicht
. Fortschritte bei der Prozesskontrolle und beim In-LineMonitoring der relevanten Parameter
. Fortschritte bei mikrobiologischen Schnelltestmethoden
mit kürzeren Zeitspannen zwischen Text und Befund
. Die gelieferten Beweise, dass Anlagen verlässlich die
WFI-Anforderungen erfüllen
Die Ph. Eur. spezifiziert die Qualität von WFI und erkennt
an, dass das Design, der Umgang mit Störungen und die
Instandhaltung jeder Wasseraufbereitungsanlage eine
wichtige Rolle für die sichere Erreichung und Erhaltung
der geforderten Wasserqualität spielt. Es liegt jedoch in der
Verantwortung des Herstellers, die Übereinstimmung mit
den GMP-Anforderungen an das Anlagendesign, den Betrieb und die Instandhaltung sowie die Validierung und
das Monitoring nachzuweisen. Gleichwohl werden das Design und die Instandhaltung solcher Systeme von den entsprechenden Interessengruppen betrachtet und in existierende Leitfäden integriert werden. Die Qualitätssicherung
und -überwachung sollte sich auch auf die Verfahrensschritte der WFI-Lager- und Verteilungssysteme erstrecken, um sicherzustellen, dass die Qualität am Point-ofUse überwacht und aufrechterhalten bleibt.
1644
Schmidt-Nawrot • WFI-Monographie
1.5 Auswirkungen der WFI-Revision auf andere
Dokumente der Ph. Eur.
Als Folge der Implementierung von Nichtdestillationsverfahren in die WFI-Monographie (0169) würde die HPWMonographie (1927) überflüssig und aus der Ph. Eur. gelöscht werden.
Es wird darauf hingewiesen, dass die Ph. Eur. Dialysis
Solutions (DIA) Working Party dazu aufgefordert wurde,
eine Monographie für die Herstellung von Wasser zur Verdünnung von konzentrierten Dialyselösungen auszuarbeiten. Infolge der großen Bedarfsmengen werden in diesen
Anlagen derzeit Membransysteme für die Aufbereitung
genutzt. Da diese Lösungen intravenös verabreicht werden, sollte aber das Wasser der Monographie für WFI entsprechen. Die Novellierung der WFI-Monographie würde
eine praktische Lösung für dieses Dilemma darstellen.
2 W a s s ol l i n de r M o no g r a phi e f ür W F I
g e ä nde r t w e r de n?
Die geplanten Änderungen in der WFI-Monographie betreffen die Vorgaben für die Herstellungsmethoden und
das Monitoring. Sie umfassen nur geringfügige textliche
Anpassungen (siehe gelbe Markierung in Abb. 2), werden
jedoch weitreichende Auswirkungen auf das zukünftige
Erscheinungsbild eines Pharmawassersystems haben.
2.1 Herstellungsmethoden
Im Abschnitt „Production“ sind nun 2 Alternativen zur
Herstellung von WFI aufgeführt. Neben der altbewährten
Destillation wird nun die „Umkehrosmose, entweder 1- oder
2-stufig, in Verbindung mit anderen Verfahren, wie z. B. der
Elektrodeionisation und/oder Ultrafiltration“ genannt.
Eine Membrananlage zur Herstellung von WFI muss
damit zwingend aus einer Umkehrosmose und mindestens
einem weiteren Verfahrensschritt bestehen, dessen Verfahrensprinzip jedoch nicht genauer spezifiziert wird. Auch
wenn beispielhaft die Elektrodeionisation und die Ultrafiltration genannt werden, sind damit die Vorgaben zur
Verfahrensstufung undeutlich formuliert. Im Prinzip
würde schon eine klassische Erzeugungsanlage zur Herstellung von Purified Water (PW), bestehend aus Enthärtung, Umkehrosmose und Elektrodeionisation, diese Anforderung erfüllen. Diese Verfahrenskombination reicht
jedoch zur sicheren Einhaltung der mikrobiologischen Anforderungen an WFI nicht aus.
Die Überarbeitung der Monographie lässt damit außer
Acht, dass es in Membransystemen zur Erzeugung von
Wasser mit WFI-Qualität bereits ein bevorzugtes Verfahren für die finale Aufbereitungsstufe gibt, nämlich die Ultrafiltration mit einer vorgegebenen Trenngrenze von
6000 MW. Die Erfahrung in den letzten Jahren mit einer
Vielzahl von HPW-Systemen hat gezeigt, dass für die verlässliche Rückhaltung von Bakterien und Endotoxinen eine
Ultrafiltration mit Hohlfasermodulen, die im Cross-Flow
betrieben wird, thermisch sanitisierbar ist und deren InPharm. Ind. 77, Nr. 11, 1640–1651 (2015)
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Die kontinuierliche Messung von physikalisch-chemischen Parametern wie TOC, Leitfähigkeit, Temperatur
und Druck ermöglicht die Generierung von Alarmen und
damit die Durchführung von korrektiven Maßnahmen, sobald vordefinierte Grenzwerte überschritten werden. Zudem schafft das gestiegene Wissen über die Alterung und
Lebensdauer von Membranen einen Sicherheitsspielraum,
welcher den vorbeugenden Austausch von Membranen vor
Eintritt eines Schadens ermöglicht. Die vermehrte Nutzung
mikrobiologischer Schnelltests und Selektivtests zur Identifikation bestimmter Bakterienspezies reduziert die Zeit
bis zum Befund und ermöglicht die schnellere Umsetzung
von vorbeugenden / korrektiven Maßnahmen.
tegrität periodisch überprüft werden kann, am besten geeignet ist. Auch bei vergleichbaren Reinstwasseranlagen in
der Halbleiterindustrie besteht der letzte Aufbereitungsschritt immer aus einer Ultrafiltration [5]. Die Umkehrmose ist zwar in einem solchen System die Verfahrensstufe, die quantitativ am meisten Inhaltsstoffe aus dem
Wasser entfernt, die jedoch konstruktiv bedingt nicht für
die Verwendung als finale Barriere für Bakterien und Endotoxine geeignet ist. Ein RO-Wickelmodul ist aufgrund
von Klebestellen, Dichtungen und Fehlstellen in der Membran nicht integer.
Die Japanische Pharmakopöe (JP) ist hinsichtlich der
Vorgaben an die Produktionsverfahren eindeutiger, indem
neben der Destillation die Umkehrosmose in Verbindung
mit einer Ultrafiltration vorgeschrieben wird. Die US-amerikanische Pharmakopöe (USP) verzichtet dagegen ganz auf
eine Spezifikation der Herstellungsmethoden. Es können
beliebige Verfahrenskombinationen gewählt werden, so
lange damit eine gleich gute oder bessere Wasserqualität
als mit einer Destillation erzeugt wird.
Die Auswahl der Verfahrenskombination zur Herstellung von WFI wird damit zukünftig immer mehr den Arzneimittelherstellern überlassen und der Fokus auf die erzeugte Wasserqualität gerichtet.
2.2 TOC-Monitoring
Eine weitere Änderung in der Monographie ist die Forderung nach einem regelmäßigen Monitoring des TOC in
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einem WFI-System. Hierdurch wird die große Bedeutung
des Gehalts an organischen Inhaltsstoffen für die mikrobiologische Qualität des Reinstwassers erkennbar. Kurz
gesagt: je niedriger der TOC, desto geringer der Nährstoffgehalt und damit das Risiko für mikrobielles Wachstum,
d. h. es reduziert sich die Anzahl der Mikroorganismenspecies, die mit diesem geringen Gehalt an organischem
Kohlenstoff nach wachsen können, sowie deren Wachstumsgeschwindigkeit.
Es ist bedauerlich, dass die Behörden hier wieder den
Lösungsansatz wählen, durch mehr Monitoring für höhere
Qualität und Sicherheit sorgen zu wollen. Deutlich wirksamer im Hinblick auf die Verbesserung der mikrobiologischen Qualität von WFI wäre jedoch eine drastische Reduktion des TOC-Grenzwerts. Die derzeitige Forderung
von < 500 ppb ist für Reinstwasser unzweckmäßig und
wird bereits von sehr vielen Trinkwässern eingehalten.
Bei der Beurteilung eines Reinstwassersystems anhand
von TOC-Werten ist folgendes zu beachten:
. Ein hoher TOC ist nicht zwingend mit einem hohen
Verkeimungspotenzial verbunden, da sich die organischen Inhaltsstoffe in Wasser aus unterschiedlichsten
Verbindungen hinsichtlich Größe und Struktur zusammensetzen. Nur ein Teil davon steht den Mikroorganismen tatsächlich als Nährstoff zur Verfügung. Das sind im
Wesentlichen Biopolymere (z. B. Polysacharride) und
niedermolekulare organische Verbindungen. Dagegen
können z. B. Huminstoffe einen sehr hohen TOC-Gehalt
Schmidt-Nawrot • WFI-Monographie
1645
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Abbildung 2: Auszug aus dem Draft der WFI-Monographie der Ph. Eur. (0169); Quelle:
EDQM [1].
Wissenschaft und Technik
Originale
n T abe lle 1
Anforderungen an WFI (Quelle: Chemgineering Technology GmbH).
ven und wirtschaftlichen Optimierung von Pharmawassersystemen eröffnen.
3.1 Derzeitiger Stand der
Entwicklung
3 Wel che Auswirkun gen h at die R ev ision d er
W F I -Mo n o gr a p h ie?
Mit der Freigabe von Nichtdestillationsverfahren durch
die Ph. Eur. erlauben alle wegweisenden Pharmakopöen
(Ph. Eur., USP und JP) zur Herstellung von WFI die Verwendung der Umkehrosmose in Verbindung mit anderen
Aufbereitungstechnologien. Damit würden sich grundsätzlich sehr weitreichende Möglichkeiten zur qualitati-
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Pharm. Ind. 77, Nr. 11, 1640–1651 (2015)
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verursachen – bei einem vergleichsweise niedrigen
Verkeimungspotenzial [6].
. Der TOC-Wert erlaubt keine eindeutigen Rückschlüsse
auf den Grad der Verkeimung eines Reinstwassersystems.
Zur Erklärung dient folgende Überlegung: Eine Bakterienzelle wiegt durchschnittlich 10-12 g (Nassgewicht) [7].
Maximal 10 % davon sind organischer Kohlenstoff, d. h.
10-13 g Kohlenstoff je Bakterienzelle [8]. 1 ppb TOC entspricht einer Kohlenstoffmenge von 1 μg/l respektive
10-6 g/l oder 10-9 g/ml. Das bedeutet, dass zur Anhebung
des TOC um 1 ppb eine Erhöhung der Bakterienkonzentration in Höhe von ca. 104 Bakterienzellen/ml respektive
106 Bakterienzellen/100 ml notwendig wäre. Diese
Dimensionen sind für ein WFI-System unrealistisch. Ein
Anstieg des TOC-Wertes in einem Reinstwassersystem
hat daher andere Ursachen.
Die in dem Entwurf der WFI-Monographie gewählte Formulierung: „in-process monitoring of the electrical conductivity, and regular total organic carbon and microbial
monitoring“ deutet darauf hin, dass die Behörden hier
keine Onlinemessungen des TOC erwarten, sonst wäre
der TOC gemeinsam mit der elektrischen Leitfähigkeit
im Zusammenhang mit „in-process-control“ genannt
worden.
Die Frist zur Kommentierung des
Entwurfs der neuen WFI-Monographie endete am 30.06.2015. Es ist
zum gegenwärtigen Zeitpunkt nicht
öffentlich bekannt, ob es dazu signifikante Einsprüche gegeben hat. Damit
kann noch keine Aussage darüber getroffen werden, ob die Revision der
WFI-Monographie mit dem Wortlaut
des Entwurfs und wie angestrebt bis
Anfang 2017 wirksam wird. Die
grundsätzliche Öffnung der Ph. Eur.
in Richtung alternativer Technologien
zur Herstellung von WFI gilt jedoch
als beschlossen.
Die Implementierung von Membrantechnologien in die
WFI-Monographie, würde unmittelbar dazu führen, dass
die HPW-Monographie ihre Daseinsberechtigung verliert
und zeitgleich mit der Revision der WFI-Monographie aus
der Ph. Eur. gelöscht wird. Hierbei stellt sich die Frage, wie
in diesem Zusammenhang mit HPW-Bestandssystemen
umgegangen werden soll. Werden diese automatisch zu
WFI-Systemen oder müssen diese neu auf WFI qualifiziert
werden? Letzteres wäre nicht sachdienlich, da diese Systeme nachgewiesenermaßen über einen längeren Zeitraum Produktwasser mit WFI-Qualität produziert haben.
Ein weiteres Dokument, auf das die geplante Änderung
der WFI-Monographie einen großen Einfluss hat, ist der
Anhang 1 des EU-GMP-Leitfadens [9]. Dieser beschreibt
die europäischen Anforderungen an die Herstellung steriler
Arzneiformen. Die European Medicines Agency (EMA) hat
Anfang Februar 2015 ein Konzeptpapier zur Revision des
Anhangs 1 veröffentlicht [10]. Als Gründe für die Revision
werden darin neben der notwendigen Annäherung an die
ICH-Q9- [11] und ICH-Q10-Guidelines [12] auch die Änderung der WFI-Monographie genannt, Zitat: „Other changes
that may require new GMP guidance include those for the
revision to the Ph. Eur. monograph on methods other than
distillation for the production of water for injection“. Der Draft
für die Revision des Annex 1 sollte nach dem darin dargestellten Zeitplan im Okt. 2015 veröffentlicht werden.
Darüber hinaus sollen die europäischen Behörden ein
ergänzendes Questions-and-Answers(QNA)-Papier erarbeiten, das sich mit dem Thema Biofilmbildung, der Entfernung von vorhandenem Biofilm und Möglichkeiten zur
Entdeckung von Biofilm befassen soll. Ob dieses QNA-Papier letztendlich veröffentlicht wird, hängt vermutlich davon ab, inwieweit die erarbeiteten Punkte bereits in der
Revision des Anhangs 1 des GMP-Leitfadens bereits berücksichtigt werden.
3.2 Vor- und Nachteile der
Nichtdestillationstechnologien
Die wesentlichen Vorteile der kalten Herstellung von WFI
unter Nutzung von Membrantechnik gegenüber den thermischen Verfahren sind:
. Deutlich niedrigere Investitions- und Betriebskosten
Das Einsparpotential durch eine optimierte Planung und
Konzeption des Wasserssystems ist immens. In Pharmawassersystemen begegnet man, im Wesentlichen
begründet durch die bisherigen regulatorischen Vorgaben, häufig technischen Lösungen, die um ein Vielfaches höhere Life-Cycle-Kosten als die technologisch und
wirtschaftlich optimale Lösung (vgl. [14–16]) verursachen.
. Höhere Wasserqualität
Mit den zur Verfügung stehenden Wasseraufbereitungstechnologien lässt sich eine Wasserqualität erzeugen, die die von destilliertem Wasser in jeder Hinsicht
bei Weitem übertrifft. Die höchsten Qualitätsanforderungen an Reinstwasser stellt die Halbleiterindustrie
und verwendet für die Herstellung keine thermischen
Verfahren (vgl. [5, 16, 17]).
. Kein Rouging
In Reinstwassersystemen, bei denen das Produktwasser
auf kaltem Wege hergestellt wird, sind Rouging-Probleme unbekannt. Damit erübrigen sich teure Derouging-Maßnahmen und damit verbundene Produktionsstillstände sowie unangenehme Diskussionen über Partikel oder potenzielle Risiken für das
Produkt.
Demgegenüber stehen folgende Nachteile:
. Höheres Risiko mikrobiologischer Probleme bei unsachgemäßem Betrieb
. Höherer Bedarf an fachkundigem Betriebspersonal
. Tendenziell höhere Aufwendungen für das Monitoring
. Noch kein langjährig etabliertes Vorgehen in der
Pharmaindustrie
Die Bedeutung des letzten Punktes ist im konservativen
Pharmaumfeld nicht zu unterschätzen. Ein Beispiel dafür ist die aktuelle öffentliche Diskussion zur Änderung
der WFI-Monographie, bei der die Argumentation zu
hören ist, dass die US-amerikanischen Arzneimittelhersteller gemäß USP schon lange alternative Verfahren
zur WFI-Herstellung nutzen könnten, es aber dennoch
in den wenigsten Fällen tun, womit die Destillation
weiterhin das dominierende Verfahren ist. Damit wird
impliziert, dass man auch in den USA erhebliche Zweifel
an der Eignung von Nichtdestillationstechnologien für
die Herstellung von WFI hat. Die Argumentation klingt
plausibel, greift aber nur bei Firmen, die ausschließlich
für den amerikanischen Markt produzieren. Alle anderen Hersteller, die auch nach Europa Produkte liefern,
müssen die entsprechenden regulatorischen Vorgaben
der Ph. Eur. einhalten und eine Destillation als finale
Aufbereitungsstufe für die Herstellung von WFI verwenden. Durch die WFI-Monographie der Ph. Eur. wurde
Abbildung 3: Aufbau einer Hohlfaser-Ultrafiltrationsmembran (Quelle: Pall Life Sciences).
die Nutzung von Alternativen zur Destillation in der Pharmaindustrie weltweit beschränkt [18]. Diese Einschätzung
wird durch die im Jahre 2011 von USP und ISPE durchgeführte Befragung von Pharmaherstellern unterstützt
[19].
3.3 Finale Aufbereitungsstufe
Zur gleichzeitigen Erfüllung der Anforderungen aller relevanten Pharmakopöen (Ph. Eur., USP und JP) können nach
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Anpassung der WFI-Monographie in
der Ph. Eur. folgende Technologien als
finale Aufbereitungsstufe für die WFIHerstellung verwendet werden:
1. Mehrstufige Druckkolonnendestillation
2. Destillation mit Brüdenkompression
3. Cross-Flow-Ultrafiltration (Trenngrenze: 6000 MW) (Abb. 3 und
Abb. 4)
Die Verwendung einer Umkehrosmose als letzten Aufbereitungsschritt
wäre zwar prinzipiell auch möglich,
ist aber aufgrund fehlender und nicht Abbildung 4: Aufbau eines Hohlfaser-Ultrafiltrationsmoduls (Quelle: Pall Life Sciences).
nachweisbarer Integrität der verwendeten Wickelmodule nicht zu empfehlen.
Für die Auswahl der für den jeweiligen Anwendungsfall der Halbleiterindustrie zur Herstellung von Reinstwasser.
am besten geeigneten technischen Lösung müssen im Insbesondere im Hinblick auf die mikrobiologische WasWesentlichen folgende Kriterien betrachtet werden:
serqualität, der Qualitätskontrolle und Materialauswahl
. Anforderungen des hergestellten Produkts (z. B. Hersowie der Anlagenkonzeption bietet der Blick über den
Tellerrand interessante Perspektiven.
stellvorschrift)
. Verwendungszweck (Spülwasser oder Lösungsmittel für
Das sog. „Make-up“ einer Wasseraufbereitungsanlage in
der Halbleiterindustrie besteht in wesentlichen Teilen aus
das Produkt)
. Life-Cycle-Kosten
den gleichen Verfahrensschritten, wie sie im Pharmaum. Speisewasserqualität
feld für die Herstellung von Purified Water (PW) verwendet
. Wartungsaufwand
werden:
. Räumliche Bedingungen
. Enthärtung
. Umkehrosmose
. Membranentgasung
3.4 Zukünftige Entwicklung
Inwieweit die Arzneimittelhersteller die neuen regulatori- . Elektrodeionisation
schen Freiheiten und die damit verbundenen technischen Über diese Basistechnologien hinaus benötigt die HalbleiMöglichkeiten nutzen werden, lässt sich nicht vorher- terindustrie jedoch zusätzliche Verfahrensschritte und ansagen. Aufgrund der systemimmanenten Skepsis des Phar- gepasste Betriebsweisen, um die im Vergleich zu WFI um
maumfelds gegenüber Veränderungen kann jedoch davon etwa 2 Log-Stufen höheren Qualitätsanforderungen zu erausgegangen werden, dass die neu zugelassenen Technolo- reichen. Die Anforderungen an das Reinstwasser steigen
gien zunächst nur dort zum Einsatz kommen werden, wo mit der Strukturdichte der gefertigten Halbleiterelemente
das Risiko für den Patienten gering und die wirtschaftli- und sind in Normen und Richtlinien der ASTM [20],
SEMI [21, 22] und der ITRS-Roadmap spezifiziert.
chen Vorteile hoch sind, d. h.
. dort wo WFI für Reinigungs-und Spülzwecke verwendet
4.1 TOC-Entfernung
wird und nicht direkt in das Produkt gelangt,
. in Systemen mit großen Verbrauchsmengen. Vor allem
Die explizite Forderung nach einer regelmäßigen Überdie Hersteller großvolumiger Infusionslösungen (z. B. für wachung des TOC in einem WFI-System und laufende Disdie parenterale Ernährung) haben ein großes Interesse
kussionen lassen darauf schließen, dass die nächste wesentan der Einführung dieser Methoden.
liche Änderung in der WFI-Monographie eine Reduktion
Mit zunehmender Betriebserfahrung wird der Anteil von des TOC-Grenzwerts sein könnte. In modernen PharmawasNichtdestillationssystemen kontinuierlich steigen. Lang- sersystemen zur Herstellung von PW, HPW und WFI werfristig ist davon auszugehen, dass die alternativen Tech- den schon seit langem Werte unter 50 ppb problemlos ernologien zur Herstellung von WFI die Destillation als be- reicht. In der Halbleiterindustrie liegt die TOC-Spezifikation
vorzugtes Verfahren ablösen werden.
bei ca. 1 ppb. Entscheidend ist in diesem Zusammenhang
die Tatsache, dass in Reinstwasser das Wachstum und die
Zellteilung von Bakterien bei sehr niedrigen Kohlenstoffmengen (man spricht von < 10 ppb) quasi zum Erliegen
4 N ü tzliche Erfa hru ngen a us der
kommt. Obwohl die mikrobiologische Reinheit von PharmaH a l bl e i t e r i n d u s t r i e
wasser von höchster Bedeutung für die Pharmaherstellung
Ein wichtiges Argument für die EDQM, die WFI-Monogra- ist, werden die vorhandenen technischen Möglichkeiten zur
phie zu überarbeiten, waren die Methoden und Prinzipien TOC-Reduktion bisher nicht genutzt.
4.2 Sauerstoffentfernung
Die Mikroelektronik fordert für ihr Reinstwasser Sauerstofffreiheit bis zu Werten von ca. 10 ppb. Zur Entfernung
des Sauerstoffs wird die Membranentgasung genutzt, die
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auch zur Reduktion von CO2 und niedermolekularen organischen Substanzen dient. Die einzige erforderliche Anpassung, um eine Sauerstoffentfernung zu erreichen, ist die
Nutzung von Stickstoff statt Luft als Spülgas auf der Gasseite. Auch in Pharmawassersystemen wird die Möglichkeit der Sauerstoffentfernung bereits vereinzelt genutzt,
um sich das mit hohem Stickstoffverbrauch und Zeitbedarf
verbundene Ausblasen von Sauerstoff in Ansatzbehältern
zu ersparen. Mit dem Sauerstoff wird den meisten typischen Reinstwasserbakterien (z. B. Pseudomonaden) eine
wesentliche Grundlage für ihren Stoffwechsel entzogen.
5 M e m b r a ns y s t em e zur WF I - H e r s t e l l u n g
Die umfangreiche Betriebsdatensammlung der EDQM
über Nichtdestillationsanlagen zur Herstellung von
HPW/WFI hat ergeben, dass WFI durch eine Vielzahl unterschiedlicher Verfahrenskombinationen mit konstant
guter Qualität hergestellt werden kann.
5.1 Design und Betrieb
Aus den Erfahrungen der vergangenen Jahre lassen sich
jedoch Empfehlungen ableiten, die bei Design und Betrieb
von Membrananlagen zur Herstellung von WFI unbedingt
beachtet werden sollten:
. Nutzung von Speisewasser mit niedrigem Verkeimungspotenzial
d. h. mit niedrigem Nährstoffgehalt (insbesondere biologisch verwertbarer organischer Kohlenstoff) und
niedriger Wassertemperatur.
Europäisches Trinkwasser ist i. d. R. geeignet; Oberflächen- und Brunnenwasser benötigt häufig eine zusätzliche Vorbehandlung.
. Sanitisierung und Reinigung von Enthärtungs- und Filteranlagen
regelmäßig und prophylaktisch mit chemischen und/
oder thermischen Verfahren
. Heißwassersanitisierung der gesamten Pharmawasseraufbereitungsanlage (ab Umkehrosmose bis zum Lagertank)
– Bei ansteigenden Keimzahlen (Festlegung von Alarmund Actionlevel nach jedem Verfahrensschritt) oder
prophylaktisch in einem festgelegten Intervall
– Beim Auftreten von spezifizierten Ausschlusskeimen
(z. B. Pseudomonaden), auch im Bereich Vorbehandlung und Umkehrosmose
– Im Rahmen von Regelwartungen nach Öffnen des Systems (Zur Schonung der Membranen geht die Entwicklung in Richtung reduzierter Temperaturen [13],
z. B. Mindesttemperatur am kältesten Punkt 75 °C über
eine Dauer von mind. 1 Stunde)
. Hohlfaser-Ultrafiltration als finale Aufbereitungsstufe
im Low-Cross-Flow-Betrieb mit einer Trenngrenze von
6 000 MW und periodischer Überprüfung der Integrität
. Möglichst kontinuierlicher Betrieb der Aufbereitungsanlage
Schmidt-Nawrot • WFI-Monographie
1649
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Bei dem im Pharmawasser verbliebenen Rest-TOC handelt es sich im Wesentlichen um niedermolekulare Kohlenstoffverbindungen (z. B. Trihalogenmethane (THMs), Harnstoff und organische Säuren) mit einem Molekulargewicht
< 100–200 MW (Dalton), die
. nahezu vollständig biologisch verfügbar sind,
. bei der Desinfektion von Trinkwasser mit Chlor oder
Chlorbleichlauge entstehen können,
. von RO und EDI nur sehr begrenzt zurück gehalten
werden,
. dampfflüchtig sind und dadurch auch von einer Destillation nicht zurück gehalten werden.
Zur Reduktion von niedermolekularem TOC stehen verschiedene Aufbereitungstechnologien zur Verfügung. Organisch
belastetes Rohwasser kann z. B. über einen Aktivkohlefilter
vorbehandelt werden, um niedermolekulare organische Verbindungen durch Adsorption zu entfernen. In Wasseraufbereitungsanlagen wird ein Großteil des TOC mit mittlerem
und höherem Molekulargewicht durch die Umkehrosmose
entfernt. Für die weitere Reduktion des TOC verwendet die
Halbleiterindustrie die folgenden Technologien:
. Membranentgasung mit Vakuumunterstützung
Die Membranentgasung kommt in der Pharmawasseraufbereitung bislang nur zum Einsatz, wenn der CO2Gehalt für einen verlässlichen Betrieb der Elektrodeionisation reduziert werden muss. In der Halbleiterindustrie wird diese Technologie dagegen auch zur
Entfernung leicht flüchtiger Kohlenwasserstoffe genutzt.
Die Membranentgasung ist ein Membrandiffusionsverfahren (Gaspermeation), bei der durch
Anlegen einer Partialdruckdifferenz die Diffusion der im
Wasser gelösten Gase und leicht flüchtiger Inhaltsstoffe
durch eine hydrophobe Hohlfasermembran in die Gasphase bewirkt wird. Zur Entfernung von niedermolekularen organischen Verbindungen wird die Partialdruckdifferenz durch Anlegen eines Vakuums auf der Gasseite
erhöht.
. UV-Oxidation (185 nm)
Mit der UV-Oxidation werden die organischen Verbindungen abgebaut, die nicht durch die Vorbehandlung,
Umkehrosmose oder Membranentgasung entfernt werden konnten. Es wird dafür der Effekt ausgenutzt, dass
UV-Strahlung bei einer Wellenlänge von 185 nm Hydroxyl-Radikale im Wasser erzeugt, die die verbliebenen
organischen Bestandteile bis hin zu CO2 und H2O aufoxidieren. Zur Vermeidung einer Leitfähigkeitserhöhung
durch die Abbauprodukte wird die UV-Oxidation vor
Mischbett-Ionenaustauschern oder einer Elektrodeionisation (EDI) installiert. Da bei der UV-Oxidation der
größte Teil der Strahlung (ca. 90 %) mit einer Wellenlänge von 254 nm emittiert wird, wird durch die UVBestrahlung auch eine effektive Desinfektion erreicht.
Wissenschaft und Technik
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Abbildung 5: Möglicher Aufbau einer Erzeugung, Lagerung und Verteilung von kaltem WFI (Quelle: Chemgineering Technology GmbH).
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Wesentlich dafür ist eine sorgfältige n T a b el l e 2
Ermittlung der tatsächlichen BeEmpfohlene Verfahrensstufung für die Herstellung von WFI mit
darfsmengen in der Anlagenplanung und die vernünftige FestMembranverfahren (Quelle: Chemgineering Technology GmbH).
legung von Redundanzen und Reserven. Membrananlagen können
so geplant werden, dass eine spätere Leistungserhöhung problemlos
möglich ist. Die Planung von Erzeugerleistung und Tankvolumen
sollte, soweit es die räumlichen
Bedingungen zulassen, nach folgendem Grundsatz erfolgen: Spitzenverbräuche über den Lagertank
abdecken, Erzeugerleistung über
den Tagesbedarf festlegen.
. Kontinuierliche Sanitisierung der
Wirklich gesetzlich vorgeschrieben ist die Heißlagerung
Lager- und Verteilsysteme
und Verteilung jedoch nicht. Auch bei Umgebungstem– mit Ozon/UV bei Kaltlagerung und -verteilung
peraturen ist es technisch kein Problem, die mikrobiologi– oder kontinuierliche Heißlagerung und -verteilung
schen Anforderungen an WFI verlässlich einzuhalten. Das
zeigen alle Cold-DI-Loops in der Halbleiterindustrie und
5.2 Erzeugung
Bei der Herstellung, Lagerung und Verteilung von WFI ozonisierte PW- und HPW-Lager- und -verteilsysteme in
stehen bekanntlich die mikrobiologischen Qualitätsanfor- der Pharmaindustrie. Für WFI existieren eine Reihe z. T.
derungen im Vordergrund. Das bedeutet niedrige Keim- langjähriger Referenzen, die erfolgreich bei Umgebungsund Endotoxinkonzentrationen und als wesentlicher Fak- temperaturen betrieben und mit Ozon/UV sanitisiert wertor für das Verkeimungspotenzial auch den Gehalt an den.
Die in Abb. 5 dargestellte Kombination aus kalter Auforganischen Inhaltsstoffen. Die empfohlene Verfahrensstufung für ein Membransystem zur Erreichung einer bereitung mit Membrantechnologie und kalter Lagerung
bestmöglichen mikrobiologischen Qualität ist in Tab. 2 und Verteilung mit Ozon/UV stellt die wirtschaftlichste
aufgelistet und in Abb. 5 dargestellt. Auf eine ausführliche Variante einer Versorgung mit kaltem WFI dar.
Der verfahrenstechnische Aufbau dieses WFI-Systems
Verfahrensbeschreibung der einzelnen Schritte wird an
dieser Stelle verzichtet und auf die entsprechende Fach- entspricht dem eines modernen PW-Systems, ergänzt um
literatur sowie eine frühere Veröffentlichung des Autors eine UV-Oxidation und eine finale Ultrafiltration. Da die
Mehrkosten für diese zusätzlichen Komponenten sowohl
verwiesen [14, 15].
in der Investition als auch im Betrieb verhältnismäßig
gering sind, liegt der Gedanke nahe, auf ein separates
5.3 Lagerung und Verteilung
Für die sichere Einhaltung der mikrobiologischen Anfor- PW-System gänzlich zu verzichten und alle wasserbenötiderungen wird in allen einschlägigen Normen und Richt- genden Prozesse der Arzneimittelherstellung mit kostenglinien die kontinuierliche Lagerung und Verteilung von ünstig hergestelltem WFI zu versorgen. Das heißt, das
WFI bei erhöhten Temperaturen empfohlen bzw. beispiel- gesamte Wassersystem bestünde aus nur einer Erzeuhaft genannt, z. B. im Annex 1 zum GMP-Leitfaden: „Was- gungsanlage, kombiniert mit einem ozonisierten Kaltlagerser für Injektionszwecke sollte so aufbereitet, gelagert und und Verteilsystem, bei Bedarf ergänzt oder ersetzt durch
verteilt werden, dass mikrobielles Wachstum verhindert wird. eine Heißlagerung und Verteilung.
Dies wird z. B. durch konstante Zirkulation bei Temperaturen über 70 °C erreicht“.
6 F azi t
n LITERATUR
 [1] EDQM. Draft Monograph: Water For Injections. Pharmeuropa
27.2. [PA/PH/Exp. WAT/T (14) 7 ANP]. Strasbourg: EDQM; 8 Apr 2015.
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EDQM; Mar 2015.
 [3] EMA. Reflection Paper on Water for Injection prepared by Reverse
Osmosis. [EMEA/CHMP/CVMP/QWP/28271/2008]. London: EMA;
5 Mar 2008.
 [4] EDQM. Expert Workshop – Water for Injections - Potential Use of
Membrane Systems for the Production. Summary Report. Strasbourg: EDQM; 24. Mar 2011.
 [5] VDI 2083 Blatt 13.2. Reinraumtechnik – Qualität, Erzeugung und
Verteilung von Reinstwasser – Mikroelektronik und andere technische Anwendungen. Düsseldorf: Verein Deutscher Ingenieure; Jan
2009.
 [6] Huber S. DOC ist nicht gleich DOC [Internet]. Weinheim: WileyVCH Verlag GmbH & Co. KGaA; 1. Mai 2010. Available from: http://
www.git-labor.de/applikationen/chromatographie/doc-ist-nichtgleich-doc
 [7] Schlegel H, Fuchs G. Allgemeine Mikrobiologie. Stuttgart: Georg
Thieme; 2007.
 [8] Flemming HC. [E-Mail]. Message to: Jochen Schmidt-Nawrot. 20
Oct 2015.
Nürnberg Halle 3 Stand 382
19.04. – 21.04.2016
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Die Revision der WFI-Monographie in der Ph. Eur. wird im
Hinblick auf die Verwendung von alternativen Technologien zur Destillation zukünftig neue und ungewohnte Lösungen für die Erzeugung, Lagerung und Verteilung von
WFI ermöglichen und langfristig dazu führen, dass sich das
Erscheinungsbild einer Reinstwasseranlage in der Pharmaindustrie dem in der Halbleiterindustrie annähert.
Da gegenwärtig geplante Reinstwassersysteme aller
Voraussicht nach nicht vor Inkrafttreten der neuen WFIMonographie in Betrieb gehen werden, empfiehlt es sich
schon heute, laufende und anstehende Planungsaktivitäten
auf die zukünftig zur Verfügung stehenden Möglichkeiten
zu überprüfen bzw. zu erweitern.
 [9] Bundesministerium für Gesundheit. Anhang 1 zum EG-Leitfaden
der Guten Herstellungspraxis. Bonn: Bundesministerium für Gesundheit. 12 Mar 2008.
[10] EMA. Concept paper on the revision of annex 1 of the guidelines
on good manufacturing practice – manufacture of sterile medicinal products. [EMA/INS/GMP/735037/2014]. London: EMA; 2
Feb 2015.
[11] ICH. Guideline Q9 on quality risk management – Step 5. [EMA/
CHMP/ICH/24235/2006]. London: ICH; Sep 2015.
[12] ICH. Guideline Q10 on pharmaceutical quality system – Step
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[13] Spinks AT, et al. Thermal inactivation of water-borne pathogenic
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[25] VDI 2083 Blatt 13.3. Reinraumtechnik – Qualität, Erzeugung und
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