Klinische und Forensische Toxikologie, Toxikogenetik für Chemiker

Institut für
Rechtsmedizin
Forensische Toxikologie und Drogenkunde
Klinische Toxikologie
(Pharmako-/Toxikogenetik)
Dr. Cornelius Heß
Funktionsbereich forensische
Toxikologie
Institut für Rechtsmedizin
Was ist Toxikologie ?
Toxikologie
Lehre von Giften und Vergiftungen (Erforschung der
Wirkungsweise von Giften zur Diagnostik und Therapie)
Forensische Toxikologie
Vergiftungslehre in Beziehung zur Rechtsprechung (Straf-,
Zivil-, Verwaltungs- o. Versicherungsrecht)
Fachgebiet zwischen Chemie und Medizin, unterstützt mithilfe
toxikologischer und chemischer Verfahren die Untersuchung von
unnatürlichen Todesfällen, Vergiftungen und Drogen- sowie
Medikamentenmissbrauch
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Toxikologie in der
Rechtsmedizin: Was ?
Forensische Toxikologie bei Toten:
¾Ziel: waren Fremdstoffe direkt oder indirekt ursächlich für den Tod oder für
die Einschränkung des Bewusstseins?
¾kaum charakteristische Leichenschaubefunde für Intoxikation
¾ wichtig für Verdachtsdiagnose einer Vergiftung sind auch Berücksichtigung
anamnestischer Daten sowie der Umstände des Todeseintrittes
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Leichenschaubefunde bei
Vergifteten
¾Auffindesituation
¾Antragungen am Mund (blau =
E605; gelb-orange =
Metasystox; weissliche
Klumpen = Tablettenschlamm)
¾Injektionsstellen (i.v.:
Betäubungsmittel; s.c.: Insulin)
¾Geruch (aromatisch bei
Alkohol; Bittermandel bei
Cyanid; lauchartig bei
Insektiziden)
¾Verätzungen
¾Dunkler Saum am Zahnfleisch
(Blei, Quecksilber)
¾Schaumpilz (Opiate)
¾Exsikkose (Arsen,
Knollenblätterpilz)
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¾Totenflecke (hellrot bei CO;
graurot bei Cyanid; bräunlich
bei Seifen)
¾Haarausfall (Thallium,
Quecksilber)
¾Mees‘sche Nagelbänder
(Arsen, Thallium)
¾prallvolle Harnblase
(Anzeichen für mehrstündige
Agonie)
¾hämorrhagisches Lungenödem
(Hinweis auf zentrales
Atemversagen Æ Opiate)
¾Hirnödem (bei protrahiertem
Todeseintritt Symptome des
Hirndruckes mit
Einklemmungszeichen)
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Sektionsbefunde
Mees`sche
Nagelbänder
Kirschrote Färbung
bei CO-Intoxikation
Intrazerebrale
Blutung
nach Cocain
Drogenbedingte
Virushepatitis
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Zerebraler
Infarkt nach
Cocain
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Nachweisdauer: Matrizes im
Lebenden
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Toxikologie in der Rechtsmedizin:
Proben
1. Urinproben:
- Information über das Spektrum aufgenommener Substanzen
über längere Zeiträume als bei Blutproben
- erlauben keine Aussage über akute Beeinträchtigung
- enthalten in der Regel Metabolite der Wirksubstanzen, weniger
Wirkstoffe selbst
- Interpretation bezüglich Konsumverhalten möglich
Urin: Screeninguntersuchungen
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Toxikologie in der Rechtsmedizin:
Proben
2. Blutproben:
- Information über aktuelle Wirkstoffkonzentration
- über Rückrechnung (Pharmakokinetik) Rückschlüsse auf
zurückliegende Wirkstoffkonzentration
- Interpretation bezüglich Konsumverhalten möglich
Asservate
Herzblut:
Screeninguntersuchung:
(quantitativer Wert durch
Redistribution möglicherweise
beeinflusst)
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Femoralblut:
Quantitative Bestimmung:
(spiegeln am ehesten Verhältnisse zum Zeitpunkt des
Todes wieder)
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Toxikologie in der Rechtsmedizin:
Proben
3. Haarproben:
- Information über das Spektrum aufgenommener Substanzen
über längere Zeiträume (Wachstum etwa 1 cm pro Monat)
- enthalten häufig Wirkstoffe, weniger Metabolite
- Interpretation bezüglich Langzeitkonsumverhalten möglich
4. weitere Proben:
- Mageninhalt: Verdacht auf orale Aufnahme
- Leber: Körperbestand, Verteilung, postmortale Effekte
- Niere: Körperbestand, Verteilung, Screening, wenn kein Urin
- Gehirn / Finger- und Zehennägel / Fettgewebe / Lunge /
Injektionsbereiche / Knochen/Glaskörperflüssigkeit
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Drogen: § 24 a StVG
Forensische Toxikologie im Lebenden:
Nachweis von Drogen im Blut und keine Auffälligkeiten
§ 24a StVG Absatz 2
Ordnungswidrig handelt, wer unter der Wirkung eines in der Anlage zu dieser in
der Vorschrift genannten berauschenden Mittels im Straßenverkehr ein
Kraftfahrzeug führt. Eine solche Wirkung liegt vor, wenn eine in dieser Anlage
genannte Substanz im Blut nachgewiesen wird. Satz 1 gilt nicht, wenn die
Substanz aus der bestimmungsgemäßen Einnahme eines für einen konkreten
Krankheitsfall verschriebenen Arzneimittels herrührt.
Æ
Forderungen
der
gesetzlichen
Unfallversicherung,
der
Haftpflichtversicherung oder der Kaskoversicherung
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Drogen: „Positivliste“
im Gegensatz zu Alkohol existieren für Drogen im
Straßenverkehr keine Grenzwerte
berauschendes Mittel
im Blut nachzuweisende Substanz
Cannabis
Tetrahydrocannabinol (THC)
(Wirksubstanz, kein Metabolit)
Heroin
Morphin
Morphin
Morphin
Cocain
Cocain / Metabolit Benzoylecgonin
Amphetamin /Methamph.
Amphetamin/Methamphetamin
Designer-Amphetamin
Methylendioxymethamphetamin (MDMA)
Designer-Amphetamin
Methylendioxyethylamphetamin (MDE)
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Straftatbestand
Nachweis von Drogen im Blut und Auffälligkeiten
§ 316 StGB Trunkenheit im Verkehr
(1) Wer im Verkehr... ein Fahrzeug führt, obwohl er infolge des Genusses
alkoholischer Getränke oder anderer berauschender Mittel nicht in der Lage ist,
das Fahrzeug sicher zu führen, wird mit Freiheitsstrafe bis zu 1 Jahr
oder mit Geldstrafe bestraft....
§ 315c StGB Gefährdung des Straßenverkehrs
(1) Wer im Straßenverkehr
1. ein Fahrzeug führt, obwohl er
(a) infolge des Genusses alkoholischer Getränke oder anderer berauschender
Mittel oder
(b) infolge geistiger oder körperlicher Mängel nicht in der Lage ist, das Fahrzeug
sicher zu führen;... und dadurch Leib oder Leben eines anderen oder fremde
Sachen von bedeutendem Wert gefährdet, wird mit Freiheitsstrafe bis zu
5 Jahren oder mit Geldstrafe bestraft....
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Polizeilicher Bericht
Straßenverkehr
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Untersuchungsmethoden
Systematische Toxikologische
Analyse (STA)
Gruppenvorteste
Spezialanalysen
• Immunoassays
• Farbreaktionen
• Cyanid
• CO-Hb
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Alkohol,
Lösungsmittel
Metalle
• Headspace-GC • AAS
• Voltammetrie
• HeadspaceSPME-GC/MS • ICP-UVEmmision
• ICP-MS
Organische
Gifte
•
•
•
•
GC/MS
LC/MS
SPME-GC/MS
HPLC-DAD
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Cannabis (Haschisch,
Marihuana)
» Tetrahydrocannabinol (THC) als Inhaltsstoff von Cannnabis sativa
» bräunliches, süßlich riechendes Harz der Blütenstände, meist zu Platten gepresst
(Haschisch) bzw. tabakartig aufbereitete Blätter der weiblichen Spitzentriebe
(Marihuana)
» THC entsteht in geringeren Mengen beim Trocknen, besonders aber erst bei
Erhitzen aus Precursor Tetrahydrocannabinolsäure (THCA)
» Rauschwirkung ab ca. 10 mg (10 % „THC“-Gehalt Æ entspricht ca. 100-200 mg im
“Joint”)
» Rauscheintritt nach Rauchen innerhalb weniger min; max.
Peakplasmakonzentration nach 15-20 min; max. Rausch nach 20-30 min;
Rauschdauer 3-4 h
» Nachweisbarkeit von THC im Blut ca. 4 h; nicht aktiver Metabolit THC-COOH 12-24
h; im Urin nach einmaliger Aufnahme Tage, bei starkem Konsum sogar bis zu 2-3
Monaten
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Cannabinoide - Strukturen
CH3
COOH
CH2OH
OH
OH
OH
CH3
CH3
CH3
CH3
O
C 5H11
THC
Tetrahydrocannabinol
Hauptwirkstoff
des Cannabis
CH3
O
C 5H11
CH3
O
C5H11
11-OH-THC
THC-COOH
aktiver Metabolit
inaktiver Metabolit
(Ausscheidung
vornehmlich als
Glucuronid)
THC-Carbonsäure charakt. Substanz bei Eignungsuntersuchungen
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Cannabis - Pharmakokinetik
160
THC 3.55%
Plasmakonzentrationen [µg/l]
140
THC 1.75%
THC rauchen
0 - 4 Std.
120
THC-COOH 3.55%
THC-COOH 1.75%
100
11-Hydroxy-THC 3.55%
11-Hydroxy-THC 1.75%
80
60
40
20
0
0
24.11.2014
1
2
Zeit [Std.]
3
4
Seite 18
Cannabis - Rauschphasen
»Akute Phase (1-2 h): zentral dämpfende Wirkungsweise
mit Störungen der Motorik/Aussprache
(Gangunsicherheiten, Sprache); gerötete glasige Augen;
weite, lichtstarre Pupillen; Verlangsamung;
Begriffsstutzigkeit
»Subakute Phase (4-6 h): Trägheit vorbei, jetzt eher
ausgelassen, unbekümmert und euphorisch;
herabgesetzte Kritikfähigkeit; Selbstüberschätzung
»Postakute Phase (ca. 12-24 h): verminderter Antrieb;
Passivität; nicht völlig „klar im Kopf“
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Hysterese: Plasmakonzentrations-Wirkungsbeziehung
bei Selbsteinschätzung des „High“-Gefühls von 6
Konsumenten nach Rauchen einer Marihuanazigarette
mit einem THC-Gehalt von 2,5%.
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Seite 20
Synthetische Cannabinoide - Spice
24.11.2014
Seite 21
Substanz
CB1-Rezeptoraffinität Ki [nM]
CB2-Rezeptoraffinität Ki [nM]
40,70
36,40
n.b.
n.b.
AM-679
13,50
49,50
AM-694
0,08
1,44
AM-1220
3,88
73,40
AM-2232
0,28
1,48
AM-2233
2,80
n.b.
APICA
9,00
2,94
CP-47,497
4,70
n.b.
CP-55,940
0,58
0,69
EAM-2201
n.b.
n.b.
HU-331
n.b.
n.b.
JWH-007
9,50
2,90
JWH-011
48,00
4,02
JWH-015
383,00
13,80
JWH-016
22,00
4,29
JWH-018
9,00
2,94
JWH-081
1,20
12,40
MAM-2201
n.b.
n.b.
n.b.
n.b.
RCS-4
n.b.
n.b.
RCS-8
n.b.
n.b.
STS-135
n.b.
n.b.
150,00
1,80
THC
5F-AKB48
MAM-2201
(4-fluorpentyl)-isomer
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UR-144
N-
Seite 22
Spice - Strukturen
Aus: Auwärter et al.: CME-Beitrag 2011 Zeitschrift Rechtsmedizin
24.11.2014
Seite 23
Spice - Problem
Aus: Auwärter et al.: CME-Beitrag 2011 Zeitschrift Rechtsmedizin
24.11.2014
Seite 24
Spice - Intoxikationen
24.11.2014
Seite 25
Betäubungsmittelgesetz
§ 1 BtMG
(1) Betäubungsmittel im Sinne dieses Gesetzes sind die in Anlagen I bis III
aufgeführten Stoffe und Zubereitungen
„Enumerationsprinzip“
Anlage I
Nicht verkehrsfähige Betäubungsmittel; z.B. MDMA, LSD, Desormorphin
Anlage II
Verkehrsfähige, aber nicht verschreibungsfähige Betäubungsmittel
z.B. Cathinone, Benzylpiperazin, Metamphetamin, JWH-018, Oxymorphon,
Ausgangsstoffe wir Cocablätter
Anlage III
Verkehrsfähige und verschreibungsfähige Betäubungsmittel
z.B. Opioide, Benzodiazepine
24.11.2014
Seite 26
Betäubungsmittelgesetz
§1 BtMG
Die Bundesregierung wird ermächtigt, nach Anhörung von Sachverständigen
durch Rechtsverordnung mit Zustimmung des Bundesrates die Anlagen I bis III
zu ändern oder zu ergänzen, wenn dies
1. Nach wissenschaftlicher Erkenntnis vor allem auf das
Hervorrufen von Abhängigkeit […]
2. Zur Sicherheit oder zur Kontrolle des Verkehrs mit Betäubungsmitteln […]
Wegen des Ausmaßes der missbräuchlichen Anwendung und wegen der
Unmittelbaren oder mittelbaren Gefährdung der Gesundheit
erforderlich ist […].
Æ SEHR ZEITAUFWENDIG
24.11.2014
Seite 27
Betäubungsmittelgesetz
§1 BtMG - Eilverordnung
(3) Die Bundesministerium für Gesundheit wird ermächtigt, in dringenden
Fällen zur Sicherheit oder Kontrolle des Betäubungsmittelverkehrs durch
Rechtsverordnung ohne Zustimmung des Bundesrates Stoffe und Zubereitungen
[…] in die Anlage I bis III aufzunehmen […]. Eine auf der Grundlage dieser
Vorschrift erlassene Verordnung tritt nach Ablauf eines Jahres außer Kraft.
Æ MÖGLICHKEIT DER SCHNELLEN REAKTION, ABER BEFRISTET
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Seite 28
24.11.2014
Seite 29
Gutachten zur Regelung einer
Stoffgruppenregelung (Rössner/Voit)
Vorteile:
„Präventive Unterstellung von Strukturvarianten
Hase-Igel-Spiel würde umgekehrt
Probleme:
1. Bestimmtheitsgebot (Art. 103 Abs. 2 GG):
Strafbarkeit muss erkennbar sein
Definition von Stoffgruppen müsste eindeutig sein
2. Verhältnismäßigkeit
Möglicherweise auch pharmakologisch unwirksame Substanzen betroffen
Möglicherweise auch Forschungssubstanzen betroffen
Forschungshindernis insbesondere für Pharmaindustrie
24.11.2014
Seite 30
Arzneimittelbegriff
24.11.2014
Seite 31
24.11.2014
Seite 32
24.11.2014
Seite 33
24.11.2014
Seite 34
Heroin (Opiate)
¾Diacetylmorphin halbsynthetisch durch Acetylierung von Morphin
(gewonnen aus Papaver somniferum)
¾bräunliches Pulver, das geraucht oder injiziert wird; von 5-10%igem
Straßenheroin werden 50-250 mg für einen „Schuß“ verwendet, aber
auch Rauchen (Rauchopium) oder Inhalieren (Erhitzen)
» Rauscheintritt innerhalb kürzester Zeit („flash“); Wirkdauer 1-4 h, dann
unmittelbarer Übergang in Entzug,
¾HWZ 2-9 min, HWZ 6-Monoacetylmorphin (6-MAM) 38 min, daher
Nachweis über Hauptabbauprodukt und eigentliche Wirksubstanz
Morphin im Blut ca. 8-24 h, im Urin 2-3 d (Hydrolyse, da
Glucuronidierung)
¾auch Codein und Dihydrocodein von Bedeutung, auch opioidhaltige
Schmerzmittel (Fentanyl, Methadon, Buprenorphin, Tramadol, Tildin etc.)
24.11.2014
Seite 35
Opiate: Strukturen
AcO
HO
O
O
N
N
H
H
AcO
AcO
Heroin
6-M onoacetylm orphin
HO
HO
weitere Verstoffwechselung zu:
Morphin-3-Glucoronid
O
O
N
NH
H
H
Morphin-6-Glucuronid
HO
HO
M orphin
Norm orphin
M eO
Morphin-3,6-Glucuronid
M eO
O
weitere Verstoffwechselung zu:
Codein-6-Glucuronid
O
NH
N
H
HO
H
HO
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Norcodein
Codein
Seite 36
Opiate: Rausch
Zwei typische Rauschphasen:
1. Phase: Akute Phase:
zentral dämpfende Wirkung steht im Vordergrund
Auffälligkeiten: Gang schleppend und unsicher; undeutliche Sprache; insgesamt
verlangsamt; begriffsstutzig; Pupillen auch bei schlechten Lichtverhältnissen sehr stark
verengt, Sedierung, reduzierte geistige Aktivität, Gleichgültigkeit gegenüber äußeren
Reizen, verlängerte Reaktionszeit, Stimmungsveränderungen mit Steigerung
des Selbstbewußtseins, Euphorie, später auch Dysphorie sowie Angstgefühle,
Hemmung des Hustenzentrums, Atemdepression, Miosis
2. Phase: nachlassende Wirkung:
erste Entzugserscheinungen treten auf
Auffälligkeiten: Nervosität; Unruhe; Zittern, Konzentrationsschwäche; Pupillen nicht mehr
eng, sondern eher weit gestellt
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Seite 37
Mohnkuchenproblematik
24.11.2014
Seite 38
Heroinprojekt - Vergleich
zweier Chromatogramme
Heroinkonsument
1.19e6
1.10e6
M6G
1.00e6
9.00e5
Heroinkonsument
Æ nur Heroinmetabolite!
8.00e5
7.00e5
6.00e5
5.00e5
4.00e5
M3G
MOR
3.00e5
MAM
2.00e5
1.00e5
0.00
1
1.6e6
2
3
4
5
6
7
8
Time [min]
9
10
11
12
Straßenheroinkonsument
1.5e6
1.4e6
13
14
15
NOS
1.3e6
1.2e6
Straßenheroinkonsument
Æ auch Begleitstoffe!
1.1e6
1.0e6
9.0e5
8.0e5
7.0e5
M6G
6.0e5
M3G
5.0e5
MAM
C6G
MOR
4.0e5
3.0e5
COD AC PAP
2.0e5
1.0e5
0.0
24.11.2014
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
Seite 39
Mohnkuchen-, Heroinkonsument
Chromatogramme
1.16e4
1.10e4
1.00e4
Mohnkuchenkonsument
M3G
9000.00
Mohnkuchenesser
ÆMorphin-, Codein
und deren Glucuronide
8000.00
7000.00
M6G
6000.00
5000.00
C6G
COD
4000.00
MOR
3000.00
2000.00
1000.00
0.00
1
1.6e6
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
Straßenheroinkonsument
1.5e6
1.4e6
13
14
15
NOS
1.3e6
1.2e6
Straßenheroinkonsument
Æ Begleitstoffe und
acetylierte Opiate
1.1e6
1.0e6
9.0e5
8.0e5
7.0e5
M6G
6.0e5
M3G
5.0e5
MAM
C6G
MOR
4.0e5
3.0e5
COD AC PAP
2.0e5
1.0e5
0.0
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1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
Seite 40
24.11.2014
Seite 41
Cocain
¾Alkaloid aus Cocablättern; weißes, bitter schmeckendes Pulver, das
geschnupft, als Lsg. injiziert o. geraucht wird
¾Einzeldosis 10-100 mg, bei Gewöhnung z.T. Tagesdosen
von mehreren g
¾Wirkungseintritt innerhalb von Sekunden (i.v.) bzw. 1-2 Minuten
(nasal); Rauschdauer 10-45 min
¾Cocain selbst selten nachweisbar, in der Regel Benzoylecgonin:
Blut 12-24 h, Urin 2-3 d
Strukturen Cocain
N
COOCH3
O
O
Cocain
N
COOH
COOCH3 HN
N
O
OH
O
Benzoylecgonin
N
Ecgoninmethylester
COOH
OH
Ecgonin
24.11.2014
COOCH3
N
O
COOCH2CH3
O
O
Norcocain
O
Cocaethylene
HN
N
COOCH3
OH
Anhydroecgoninmethylester
COOCH2CH3
O
O
Norcocaethylene
Seite 43
Cocain – Plasmakonzentrations-Zeit-Verlauf
Cocain und Benzoylecgonin nach intranasaler (i.n.)
Applikation von 106 mg Cocain-HCl
24.11.2014
Seite 44
Cocain - Rauschstadien
¾Euphorisches Stadium: Euphorie, Enthemmung, Antriebssteigerung, Kontaktfreudigkeit,
Selbstüberschätzung, Einschränkung der Kritikfähigkeit
¾Rauschstadium: oft negative und angsterfüllte Verkennung der Umwelt (paranoidhalluzinatorisch mit Verfolgungswahn)
¾Depressive Phase: Antriebsverlust; Müdigkeit; Erschöpfung; Reizbarkeit; Depression
Nach außen hin feststellbare Wirkungsweisen:
¾Pupillenerweiterung
¾Redseligkeit
¾Ideenflucht
¾Rastlosigkeit, Bewegungsdrang
¾Euphorie (auffälliges selbstüberzeugtes und selbstsicheres Verhalten z.T. mit Aggressivität)
¾Risikobereitschaft, Doping-Wirkung
¾Schmerzunempfindlichkeit
Strukturen Amphetamine
CH3
NH2
Amphetamin
CH3
O
O
24.11.2014
R
CH3
NH
CH3
Methamphetamin
• R = NH2
MDA = 3,4-Methylendioxyamphetamin
• R = NH(CH3)
MDMA = 3,4-Methylendioxymethamphetamin
• R = NH(CH2CH3)
MDEA = MDE =
3,4-Methylendioxyethylamphetamin
Seite 46
Amphetamin und Designer-Amphetamine
Rauschdosen ca. 10-50 mg Amphetamin bzw.
Methamphetamin und ca. 10 – 100 mg
MDMA/MDEA/MDA
Halbwertzeit 4-12 (34) h für Amphetamin, ca. 9 h für
Methamphetamin und ca. 7 – 25 h für
MDMA/MDA/MDEA
Nachweisbarkeitsdauer im Blut jeweils 6 – 24 h, im
Urin 1-3 Tage; Alkalisierung des Urins
führt zur Rückresorption
24.11.2014
Seite 47
Amphetamine und DesignerAmphetamine: Rausch
Zwei Phasen
1. Phase:
Dauer: 1-3 Stunden
Auffälligkeiten: Enthemmung; Steigerung des Selbstwertgefühls;
Abbau von Kommunikationsbarrieren; Euphorie; Rauschzustand
mit gesteigerter Sinneswahrnehmung; erweiterte Pupillen,
Blendempfindlichkeit; Unruhe; Nervosität; gewisse Reizbarkeit
2. Phase:
bis 6-8 Stunden nach Einnahme
Auffälligkeiten: starke Erschöpfung, Erschöpfungszustände bis
zu 2 Tagen
24.11.2014
Seite 48
Badesalzdrogen / Legal Highs
24.11.2014
Seite 49
Besonders relevante Wirkstoffklassen legal
Highs/Neue Psychoaktive Substanzen
z
z
z
Cathinon-Derivate („Badesalze“)
Piperazin-Derivate
Tryptamin-Derivate
z
Pyrrolidionphenone
Phencyclidine
Phenethylamine (2C`s)
Ketamin-Analoga
z
Viele weitere
z
z
z
Cathinon-Derivate
z
z
z
z
Cathinon: psychoaktiver Hauptwirkstoff
von Khat (β-keto-Amphetamin)
Wirkung ähnlich dem Kokain und
Amphetamin
sympathimometisch:
kreislaufanregend,
Körpertemperaturerhöhung
psychisch stimulierend bzw.
euphorisierend
z
High von kurzer Dauer
z
meist geschluckt
Piperazin-Derivate
z
z
z
z
z
z
z
Benzyl/ -Phenylpiperazine
Piperazin: früher Anti-Wurmmittel
Stimulans, schwächer als
Amphetamin
häufig als Beimischung in EcstasyTabletten
Puls/ -Blutdruckerhöhung
Schlafstörungen, anormale
Gedanken, Kopfschmerzen,
Erbrechen
meist geschluckt, manchmal auch
geschnieft
24.11.2014
Seite 53
Produktauswahl
www.land-der-traeume.de
www.eve-rave.ch
www.drugs-forum.com
www.legal-highs.info
www.drogen-forum.info
Fazit Legal Highs
¾
Substanzen gelten oft fälschlicherweise als harmlos
¾
unkalkulierbare gesundheitliche Schäden
¾
Fälle mit teilweise schweren Intoxikationen bekannt
¾
Kreislaufversagen, Ohnmacht, Psychosen, Wahnvorstellungen
¾
Probleme der fehlenden Deklarierung
¾
¾
¾
Veränderung der Wirkstoffzusammensetzung im Laufe der Zeit
Legal Highs dafür gedacht, missbraucht zu werde
Verkäufer sichern sich ab mit:
Toxikologie in der
Rechtsmedizin: Was ?
Klinische Toxikologie:
¾
Chemisch-toxikologische Analysen bei Notfällen mit
Intoxikationsverdacht bzw. Verdacht des Einflusses
schädlicher Umweltstoffe (Diagnosesicherung)
¾
Effizienzkontrolle klinischer Entgiftungsverfahren
¾
Therapiekontrolle bei Langzeitmedikation
¾
Differentialdiagnostische Beratungen bei Vergiftungsfällen
¾
Hirntoddiagnostik
24.11.2014
Seite 56
International Classification
of Disease (ICD 10)
Akute Vergiftung = Vorübergehender Zustand nach Aufnahme von
Substanzen oder Alkohol mit Beeinträchtigung oder Veränderung der
körperlichen und/oder psychischen Verhaltensfunktionen und Reaktionen
Klinische Zeichen:
ƒ Störung der Bewusstseinslage (Somnolenz bis Koma)
ƒ Störung der Atemfunktion
(Hypo-/Hyperventilation; Atemdepression)
ƒ Störung des Elektrolyt- u. Säure-Basen-Haushaltes
ƒ Störung der Herz-Kreislauffunktion
(Arrhythmien, Hypo-/Hypertonie, Schock)
ƒ Störung vegetativer Funktionen
Klinische Symptomatik abhängig von: Dosis, Einwirkungsdauer,
Einwirkungshäufigkeit, toxikoddynamischen und toxikokinetischen
Eigenschaften
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Exkurs: Pharmakogenetik
d
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Stoffwechsel von Fremdstoffen
Phase I: oxidative Reaktionen zur Bildung oder Freilegung
funktioneller Gruppen
z.B. CP-450:
Phase II: Konjugierungsreaktionen, die die Metaboliten i.A.
hydrophiler und dadurch leichter ausscheidbar machen
UDP-Glucoronosyltransferase
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Sulfotransferase
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Stoffwechsel von Fremdstoffen
Genetische
Variation
Chemische Kanzerogenese! (SoSe)
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Phase-I-Enzyme: CP-450
Cytochrom-P450-abhängige Monooxygenasen; ca. 60 Gene mit
zahlreichen Unterfamilien beim Menschen
CYP1 Familie:
CYP1A1; CYP1A2; CYP1B1
CYP2 Familie:
CYP2A6; CYP2A13; CYP2B6; CYP2C8; CYP2C9; CYP2C19; CYP2D6;
CYP2E1; CYP2F1; CYP2J2; CYP2R1; CYP2S1; CYP2W1
CYP3 Familie:
CYP3A4; CYP3A5; CYP3A7; CYP3A43
CYP4 Familie:
CYP4A11; CYP4A22; CYP4B1; CYP4F2
CYP>4 families:
CYP5A1; CYP8A1; CYP19A1; CYP21A2; CYP26A1
CYP1A2
Nomenklatur: http://www.cypalleles.ki.se/
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Phase-I-Enzyme: CP-450
Reaktionstyp
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Beispielverbindungen
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Seite 62
Cytochrom P450 Phänotypen
• Ultra-rapid-Metabolizer (UM): mehr als zwei funktionelle
Kopien eines bestimmten Cytochrom P450-Gens
(Duplikation)
• Extensive Metabolizer (EM): zwei funktionelle Kopien
eines bestimmten Cytochrom P450-Gens
• Intermediate Metabolizer (IM): eine funktionelle Kopie
eines bestimmten Cytochrom P450-Gens
• Poor Metabolizer (PM): keine funktionelle Kopie eines
bestimmten Cytochrom P450-Gens (Gendeletion)
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Cytochrom P450 Phänotypen
Aktive
Droge
UM
Effekt
EM
Effekt
PM
Effekt
UM
Inaktives
Prodrug EM
PM
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CYP450
CYP450
CYP450
CYP450
CYP450
CYP450
Metabolit 1 (inaktiv)
Metabolit 1 (inaktiv)
kein Metabolismus
(Überdosis!)
Metabolit 1 (aktiv)
erhöhter Effekt
Metabolit 1 (aktiv)
Metabolit 1 (inaktiv)
kein Metabolit 1
kein Effekt
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Cytochrom P450 Polymorphie
Beispiele
CP-450
Substrat (Wirkstoffe)
Beispiele für Auswirkungen
genetischer Variation
CYP2C9
NSAI, Warfarin, Tolbutamid,
Phenytoin
Erhöhte Antikoagulation von
Warfarin
CYP2C19
Omeprazol, Mephenytoin
Peptischer Ulcus nach Omeprazol
CYP2D6
Antidepressiva (z.B.
Erhöhte AD-Toxizität, verringerte
Notriptylin), Codein, β-Blocker Kodein-Analgesie
CYP3A4
/3A5/ 3A7
Cyclosporin, Tacrolimus,
Calciumkanalblocker,
Terfenadin, Etoposid,
Lovastatin, Tamoxifen,
Steroide
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Reduzierte Wirsamkeit von
Tacrolimus nach
Organtransplantationen
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Cytochrom P450 Phänotypen
Beispiel CYP2D6
PM
IM
EM
UM
UM
Gabe von Notriptylin
mögliche
Toxizität
mögliche
therapeutische
Schwelle
Stunden
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Mögliche Toxidrome
» M-cholinerges Syndrom (muscarinerge Cholinorezeptoren) mit Stuhl- und
Harnabgang, Miosis, Bradykardie, Erbrechen, erhöhtem Tränen- und
Speichelfluss (z.B. Alkylphosphate)
» N-cholinerges Syndrom (nikotinerge Cholinorezeptoren) mit Tachykardie,
Hypertonie, fibrillären Zuckungen, Paralyse, gastrointestinale Krämpfe,
Bronchokonstriktion, Faszikulation und Schwäche, Emesis (z.B.
Organophosphate oder Carbamat-Insektizide, Physostigmin, Nicotin,
Muskelrelaxantien)
» Anticholinerges Syndrom mit trockener Haut, Hyperthermie, Durst,
Schluckbeschwerden, red. Magen-Darm-Motilität und Darmgeräusche, Mydriasis,
Tachykardie, Hypertonie, Arrrythmien, Harnverhaltung, zerebralen
Krampfanfällen, Halluzinationen, Atembeschwerden, Patienten sind oft agitiert
und wach mit murmelnder Sprache, Hyperkinesien v.a. Arme, Beine und
Gesichtsmuskulatur. (z. B. Atropin, Antidepressiva, Neuroleptika,
Antiparkinsonmittel, Antihistaminika)
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Mögliche Toxidrome
» Adrenerges Syndrom mit zentraler Stimulation, Schwitzen, Tremor,
Hyperthermie, Krämpfen, Hypertonie, Tachykardie, Verwirrtheit und
z.T. Paranoia (z.B. Amphetamine / Ecstasy, Badesalzdrogen, Cocain,
Ephedrin, Theophyllin)
» Narkotisches Syndrom mit zentraler Dämpfung, Atemdepression,
Miosis Lungenödem, Bradykardie, Hypotonie, Harnverhaltung,
Hyporeflexie (z. B. Opioide)
» Entzugssyndrom mit Diarrhö, Mydriasis, Gänsehaut, Tachykardie,
Tränenfluss, Gähnen, Krämpfen, Halluzinationen (z. B. Alkohol- oder
Opiatabhängigkeit)
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Ursachenspektrum gem.
Giftinformationszentrale
nicht identifiziert
sonstige
Pflanzen/Pilze
Tiere
Chem. sonstige
Drogen
Kosmetika
Pestizide
Chem. Haushalt
Chem. gewerblich
Arzneimittel
Fälle pro
Jahr
0
24.11.2014
5000
10000
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Erstversorgung: Fünf-Finger-Regel
1. lebensrettende Basismaßnahmen
(Sicherung Atem- und Kreislauffunktion)
2. Giftelimination
3. Antidot-Therapie
4. Asservierung
5. Transport
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Therapie - Elementarhilfe
• primäre Therapie ist symptomatisch
• Sekundäre Therapie ist spezifisch
• ABC Regeln:
Atemwege freimachen
Beatmung (Wiederherstellung der Atmung)
Circulation: Reanimation bei Herzstillstand
• DEF Regeln:
Drugs: Behandlung mit Infusion, Adrenalin, Antidoten
EKG: Asystolie/Herzflimmern
(De)Fibrillation
• Bei Krämpfen Diazepam i. v.
• Wärmeschutz bei Gefahr der Unterkühlung (z. B. Alkohol)
• Kliniktransport nur in stabiler Seitenlage
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Orale Giftaufnahme
• keine Flüssigkeitsaufnahme, wenn Gefahr bestehen könnte (kein
Erbrechen auslösen !)
• Milch und Alkohol beschleunigen die Resorption
• “Einflößen” in Rückenlage führt zu Erbrechen u. Aspiration
• nach Verätzung kann reflektorischer Kehldeckelverschluß
beeinträchtigt sein (Flüssigkeit kann im Oesophagus verharren)
• stabile Seitenlage mit Kopftiefstellung; u.U. Reinigung der
Mundhöhle
• Mund-zu-Mund-Beatmung mit Verstand (Selbstvergiftung;
Lungenüberblähung)
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Minderung der Giftresorption
• Magenspülung nur innerhalb der ersten Stunde(n), bei Bewusstseinsstörung nur nach
Intubation
Kontrainduziert bei Säuren- und Laugenverletzung
Ultima ratio bei nicht beherrschbaren Vergiftungen
• Selten notwendig: Induziertes Erbrechen
Kontrainduziert bei Bewusstseinsstörung, Krampfanfall, Vergiftungen mit
Säuren, Laugen oder Schaumbildnern und org. Lösungsmitteln wegen
Aspirationsgefahr
• Obsolet: Trinken hypertoner Kochsalzlösung, Apomorphin (Nebenwirkungen:
anhaltendes Erbrechen, Atemdepression, RR-Abfall und Schock, Kreislaufversagen,
zentrale Erregung mit Euphorie und Krämpfen)
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Minderung der Giftresorption
• evtl. Sirup Ipecacuanha zum induzierten Erbrechen
- Reflex-Emetikum durch Irritation der Magenschleimhaut
- Nebenwirkungen: anhaltendes Erbrechen, Diarrhoe, bei Resorption
kardiovaskuläre Nebenwirkungen bis Schock
• Aktivkohle als Mittel der Wahl
- Adsorptionsfläche von 1000-2000 m2 pro Gramm
- Bindet große Zahl von Giftstoffen: unwirksam bei Ethanol/Methanol/Ethylenglykol,
Schwermetallen, org. Lösungsmitteln, starken Säuren/Laugen
- Initial 1-2 g/kg KG
- Laxantien dazu: 20-30 g = 2 Esslöffel Glaubersalz = Natriumsulfat
- Vorteile: ohne spez. Infrastruktur einsetzbar, gute Wirksamkeit, risikoarm, repetitiv
auch zur sek. Giftelimination
- Ebenso wirksam wie Magenspülung oder induziertes Erbrechen
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Beschleunigung der
Giftelimination
• Giftelimination aus dem Gewebe schwer erfassbar, daher Messung im
Blut; cave: Nachströmen aus dem Gewebe, daher Elimination schlecht
bei Substanzen, die sich im Gewebe anreichern
• Steigerung der Elimination über den Darm (Unterbrechung des
enterohepatischen Kreislaufes)
z.B. tricyclische Antidepressiva o. Digitoxin: werden über Galle
ausgeschieden und im Darm rückresorbiert
Unterbrechung des enterohepatischen Kreislaufes durch Gabe von
Aktivkohle, Colestyramin
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Beschleunigung der
Giftelimination
• Steigerung der Elimination über die Niere (forcierte Diurese)
- Vermehrte Harnproduktion: Ziel sind 8-12 L/Tag durch Infusion entsprechender Mengen an Elektrolytlösung,
Flüssigkeit und Schleifendiuretika (Furosemid)
- Normalerweise 180 L Primärharn/Tag, mehr als 99 % werden rückresorbiert
- Anwendung bei Substanzen, die primär renal eliminiert werden (Salicylsäure, Ethylenglykol, Methanol)
- Zusätzliche Alkalisierung bei sauren Giftstoffen (Salicylate, Phenobarbital) durch Natriumbicarbonat
- Ansäuern bei basischen Giftstoffen (Opioide, Amphetamine) durch Gabe von NH4Cl, Arg-HCl, Lys-HCl
• Steigerung der Elimination über die Lunge
- Bei leicht flüchtigen Verbindungen (CO, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlormethan)
- Beatmung mit 5-8 % CO2, durch Ansäuerung (resp. Azidose) Steigerung des Atemminutenvolumens von 6-8 L
auf 25 L/min
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Beschleunigung der Giftelimination
Steigerung der Elimination über extrakorporalen Kreislauf
Hämodialyse
•
Mittels Dialysator: Blut wird durch feines System aus Kunsstoffkapillaren geleitet, die von
Dialysierflüssigkeit umspült wird
•
Beim Transport durch Kapillaren gibt Blut über semipermeable Membran Wasser und
niedermolekulare Substanzen ab
•
Diese Bestandteile treten in Spülflüssigkeit über und werden aus Blut entfernt
•
Besser, je kleiner das Molekulargewicht, geringer die Eiweissbindung, geringer das
Verteilungsvolumen: z.B. Methanol, Ethanol, Ethylenglykol, Isopropanol, Salicylaten, Lithium
Hämoperfusion
•
Prinzip Adsorption: Blut durchströmt Kapsel mit beschichteter Aktivkohle oder Austauscherharz
•
geeignet auch für lipophile, nicht dialysable Gifte mit hoher Eiweissbindung
•
Um eine mögliche Hypoglykämie zu vermeiden, sollte vor der Hämoperfusion eine Vorspülung
der Kartusche mit 5 %iger Glucoselösung erfolgen.
Plasmapherese
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•
Blutentnahme, Entfernung der Plasmaproteine, Retransfusion der Zellen
•
bei sehr großer Plasmaeiweissbindung > 90 %
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Antidottherapie
• Dekorporierungsantidote
- Gehen mit Giftstoff oder Metaboliten eine chem. Bindung ein
- Entstehung eine Komplexes mit stark verminderter Toxizität
- Chelatbildner, MetHb-Bildner (4-Dimethylaminophenol)
• Funktionelle Antidote
- Substanzen, die die Wirkung des Giftstoffes hemmen, z.B. durch
Rezeptorblockade oder Verhinderung der Bioaktivierung
- z.B. Vit. K, Ethanol bei Methanolvergiftung, Naloxon bei Opiaten, Atropin
bei Organophosphaten
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Antidota
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Antidot
Gift
Atropin
Alkylphosphate
Toxogonin
Alkylphosphate
DMAP
Cyanide
Na-Sulfat
Cyanide
Diazepam
Chloroquin
Ethanol
Methanol
Haloperidol
Cocain, Amphetamine
Silibinin
Amanitin
Obidoxim
Parathion etc.
Digitalisantitoxin
Digitalis
Toluidinblau
MetHb-Bildner
Auxiloson
Reizstoffe
Kohle
Metalle
N-Acetylcystein
Paracetamol, Acrylnitril
Naloxon
Opiate
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24.11.2014
Seite 80
Aber auch viele andere zentral wirksame
Arzneimittel und Drogen
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Seite 81
Liquid Ecstasy
(GHB)
• bei 0,5-1,5 g dominiert stimulierender Effekt (anxiolytisch,
leicht euphorisierend und sozial öffnend, allerdings mit
motorischen Beeinträchtigungen)
• bis ca. 2,5 g Stimmungs- und Antriebssteigerung, u.U. tritt eine
aphrodisierende Wirkung hinzu
• in höheren Dosen wirkt GHB stark einschläfernd, Überdosierungen können zu plötzlichem
narkotischem Schlaf führen, aus dem die betreffende Person kaum zu wecken ist
• GHB-Überdosen (d.h. Dosen, die zu einer unerwünschten Narkose führen) sind physiologisch
verhältnismäßig unproblematisch, solange kein Mischkonsum mit anderen Drogen vorliegt
• gefährlich ist Kombination mit Alkohol, atemdepressiv wirkenden Medikamenten oder
Benzodiazepinen (Übelkeit und Erbrechen mit Aspiration und Erstickungstod;
lebensbedrohliche Atemdepressionen und Herzrhythmusstörungen)
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GBL
•
Kein BtM
•
GBL wird nach oraler Aufnahme schneller resorbiert als GHB, so dass der
Plasmaspiegel von GHB bei der Einnahme von GBL schneller ansteigt als bei
Einnahme von GHB selbst (flash, Kick)
•
Plasmahalbwertszeit von GBL beträgt auf Grund rascher Metabolisierung zu GHB
weniger als 60 sec., d.h. 5 min nach der Einnahme von GBL sind im Körper nur noch
etwa 3 % GBL vorhanden
•
1.
2.
3.
Nachweis von GHB:
Problem: endogene Substanz
GC/MS oder LC/MS-MS in Blut oder Urin, Sondermethode: nur bei Verdacht
Nachweis nur max. 12 h möglich Æ Opfer melden sich zu spät bei Polizei
24.11.2014
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Für Kinder gefährliche Pflanzen
Atropa Belladonna
Tollkirsche
Atropin/Scopolamin:
M-cholino-Rezeptoragonist
24.11.2014
Seite 84
Für Kinder gefährliche
Pflanzen
Taxus baccata
Europäische Eibe
• älteste Pflanze in Europa
• Samen und restliche Bestandteile sehr giftig
• Samenhülle nicht giftig
• Taxane: Zytostatika
Wirkung: zuerst zentral erregende, später aber zentral lähmende Wirkung
(Atmung)
Herz: initiale Beschleunigung des Pulses, dann extreme Bradykardie
1 - 2 Stunden nach der Einnahme Übelkeit, Erbrechen, Schwindel und
Leibschmerzen, Krämpfe, Absinken der Körpertemperatur und eine rote
Färbung der Lippen, erweiterte Pupillen, Bewusstseinsstörungen bis zur
Bewusstlosigkeit, oberflächliche Atemzüge, Tod innerhalb 1,5 und 24 Stunden
auf.
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Verwechslungen
Convallaria majalis
Maiglöckchen
Colchicum autumnale
Herbstzeitlose
• Colchicin
• Mitose-Hemmstoff
• Einsatz bei akutem Gichtanfall
• Nephrotoxizität, Durchfall
24.11.2014
Convallatoxin
herzwirksames Glykosid
Übelkeit, Durchfall, Herzrhythmusstörungen,
Schwindel und Brustbeklemmung
Allium ursinum
Bärlauch
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Verwechslungen
alpha-Amanitin
Amanita phalloides
Grüner Knollenblätterpilz
24.11.2014
• hemmt Transkription (mRNA-Synthese) durch
Hemmung der RNA-Polymerase II
• Verlust von Enzymen, Strukturproteinen zur
Lipoproteinsynthese
• nicht leberspezifisch, aber gerade dort dramatisch,
da bedeutende Proteinsynthese und Penetration in
Hepatocyten
• Durchfall, Leberversagen
• 30 g Pilz können tödlich sein
• Letalität bei 20 %, Latenz: 6-48 h
• Antidot: Silibilin aus Mariendistel
• Zellmembran-stabilisierenden Eigenschaften:
Aufnahme der Amatoxine in die Leberzellen
wird erschwert und ihr enterohepatischer
Kreislauf unterbunden
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Atemgifte - CO
• farb- und geruchlos
• entsteht bei unvollständiger Verbrennung organischer Materialien, ist in
Autoabgasen enthalten und kann auch bei unvollständiger Verbrennung von
Erdgas oder Propangas entstehen,
• kann bei vergleichsweise geringen Raumluftkonzentrationen (um 0,1 %) vor
allem bei älteren oder herzkranken Personen zu letalen Intoxikationen
kommen, wobei Raumluftkonzentration und Sauerstoffverbrauch (Schlaf oder
Arbeit) die Dauer bis zum Eintreten bestimmen (Minuten- bis Stundenbereich).
• Brandleichen: erhöhte COHb-Konzentration neben Rußeinatmungen
wichtigstes Vitalzeichen. Fehlen einer Gaseinatmung spricht für ein Ableben
vor der Brandentstehung Æ Leichenbeseitigung
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Atemgifte - CO
300fach höhere Affinität zum Hb als Sauerstoff
Atemgifte - CO
COHb
Wirkungsbild
10-20 %
leichter Kopfschmerz, Mattigkeit,
Unwohlsein, Herzklopfen
20-30 %
Schwindel, Bewusstseinseintrübung
30-40 %
Bewusstseinschwund, Atemverflachung, Kreislaufkollaps
40-60 %
tiefe Bewusstlosigkeit, Lähmung
60-70 %
Tod
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Quellen von Blausäure
• Tabakrauch:
erhöhte Cyanidkonzentrationen im Blut des Rauchers (durchschn. 0,04 mg/l i Vgl. zu 0,015 mg/l bei
Nichtrauchern)
• cyanogene Glykoside oder Nitrile in Bittermandeln
- Amygdalin mit 0,05-0,1 % an gebundenen HCN-Anteilen
- Auch in geringeren Konzentrationen in Aprikosen-, Pfirsich-, Pflaumen- Kirsch-, Apfel- und
Birnenkernen.
- Freisetzung erfolgt durch Bakterien im Magen-Darm-Trakt oder durch Enzyme, die von den
entsprechenden Pflanzen selbst gebildet werden. Da diese Enzyme nur extrazellulär vorkommen,
werden sie durch mechanische oder chemische Zerstörung der Zellwände freigesetzt.
- tödliche Dosis bei Kindern 5-10 Mandeln, bei Erwachsenen 60 Mandeln
• synthetisches Amygdalin ("Laetril") wird im Internet zur Krebsbehandlung empfohlen
• Peroral aus ihren Salzen KCN (Zyankali), Ca(CN)2 und NaCN
- im Magen durch Einwirkung von Salzsäure freigesetzt.
- in grossen Mengen in der metallverarbeitenden Industrie, chemischen Laboratorien und als
Schädlingsbekämpfungsmittel verfügbar
• Acetonitril: Freisetzung des Cyanid-Ions nach Inhalation oder perkutaner Aufnahme
• Natriumnitroprussid: das Antihypertonikum enthält pro Molekül fünf Cyanid-Ionen, von denn im
Körper vier frei werden. Toxische Cyanidspiegel können nach Überdosierung erreicht werden.
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Blausäure und Cyanide Wirkmechanismus
• Angriff auf die Atmungskette: Blockade der Cytochromoxidase
durch Bindung an dreiwertiges Eisen
• Utilisation des Sauerstoffs aus Hämoglobin wird gehemmt
• Weiterhin: Hemmung von Enzymen mit Metallionen
Blausäure und Cyanide
Wirkung:
• bei bei inhalativer Aufnahme innerhalb weniger Sekunden,
• bei niedrigerer Dosierung (grundsätzlich auch nach peroraler Aufnahme) Atemnot, Schwindel, Erbrechen,
Tachykardie, Krämpfen und ggf. Atemstillstand und Tod nach 15-60 min
• Bei genügend hoher Dosis (1-2 mg/kg Körpergewicht) nach Inhalation: Krämpfe, Atemstillstand nach
Sekunden
• Laktatazidose
• Intrazellulärer Sauerstoffmangel und Erstickung auf zellulärer Ebene
• Entgiftung:
• intrazellulär zu 80 % durch Kopplung an Schwefel (langsam und begrenzt !) über das Enzym Rhodanase zum
ungiftigen Thiocynanat Æ renale Ausscheidung
• Grund für das Ausbleiben einer chronischen Vergiftung bei langfristiger Aufnahme geringer Dosen
Therapie:
• Schwefelsubstitution (Na2S2O3)
• MetHb-Bildung, z.B. durch 4-Dimethylaminophenol (4-DMAP)
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