Amphetamin - Dr. Hüwer

Dr. med. Hans-Dieter Hüwer
Kinder- und Jugendarzt
PRAXIS
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Arbeitsbereich Lernen
Verhalten Aufmerksamkeit
Verhaltenstherapie nach Dr. Jansen
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Amphetamin
Sonstige Bezeichnungen: (±)-a-Methylbenzenamin, 2-Amino-1-phenyl-propan, (R,S)-1-Phenyl-2-propylamin, (±)-1-Methyl-2-phenyl-ethylamin.
Decknamen: Bennies/ Cartwheels/ Speed/ Uppers/
White crosses/ Whites.
C9H13N
Mr = 135,21
HN: 1200800
CAS: 300-62-9
Verwendung: Pharmazie/Medizin. 1927
wurde erkannt, daß Amphetamin angeschwollene Nasenschleimhäute abschwellen
ließ. 1932 kam es unter dem Namen BenzedrinÒ auf den Markt. Später wurde es zudem
medizinisch als Bronchodilatans, Appetitzügler und als Stimulans zur Behandlung einiger
Formen von Depression eingesetzt. Die übliche therapeutische Dosis beträgt 2,5 bis
10 mg ein- bis dreimal täglich. Sein hohes
Mißbrauchspotential führte 1971 zur Marktentfernung des letzten verschreibungsfreien
Nasensprays. Heute ist Amphetamin nur noch
zur Behandlung von Narkolepsie und zur Behandlung hyperaktiver Kinder zugelassen.
Der Einsatz von Amphetamin gegen Adipositas ist sehr umstritten (bzgl. seiner Wirkung
und seiner Toleranzentwicklung) und ist in
vielen Ländern verboten. Illegal synthetisiertes und vertriebenes Amphetamin wird aufgrund seiner müdigkeitsvertreibenden und
leistungsfördernden Eigenschaften von verschiedenen Personengruppen mißbräuchlich
benutzt, u.a. von Sportlern, Studenten, Lastkraftwagenfahrern etc. In den USA haben
Schätzungen ergeben, daß etwa 13 Millionen
Personen Amphetamine ohne medizinische
2,9
Überwachung einnehmen.
Vorkommen
Wirksubstanz in AmphamedÒ, AmphateÒ, BenzedrineÒ, LeptamineÒ, MonophosÒ, ProfetaminÒ,
RaphetaminÒ. In Deutschland z.Zt. kein Handelspräparat.
Synthese
Amphetamin wird ausgehend von Phenylaceton mit Hilfe von Ameisensäure und Ammoniak in einer Leuckart-Wallach-Reaktion dar1
gestellt.
Eigenschaften
Aminartig riechende, scharf schmeckende
farblose Flüssigkeit. - Schmelztemperatur:
27° C. - Siedetemperatur: 200 bis 203° C.
(1.013 hPa), 83,5 bis 84° C, (17,3 hPa).
pKa = 9,7 bis 9,9.
Löslichkeit: wenig löslich in H20, löslich in
EtOH, Et2O, Säuren.
Analytik
Aus der Vielzahl möglicher Analysentechniken stehen heutzutage die chromatographischen und immunologischen Methoden im
Vordergrund. Amphetamine werden aus basischen Lösungen (pH>9,5) mit Lösungsmitteln
mittlerer Polarität (CH2Cl2, CHCl3, Isopropanol) extrahiert.2
DC: Identifizierung mittels Rf-Wert und Anfärbung mittels Dragendorff, Iodoplatinat
oder anderen Farbreagentien. Die Sensitivität
bei kleinen Probemengen (5 bis 10 ml Urin)
liegt bei 0,5 bis 1 µg/ml.2
Schnellnachweis durch das Toxi-Lab-SystemÒ; Nachweisgrenze (Urin): 0,5µg/ml.
Gaschromatographie: Nur die freien Basen
weisen eine für die Gaschromatographie
geeignete Flüchtigkeit auf. Durch Derivatisierung zu N-Acetyl-, Trimethylsilyl-, Trichloracetyl-, Trifluoracetyl- und PentafluoracetylDerivaten sind auch noch sehr kleine Probenmengen nachweisbar.3 Als geeignete Detektoren haben sich der Flammenionisationsdetektor (FID) (z.B. bei Acetyl-Derivaten), spezielle
Stickstoff-Phosphor-Detektoren (zum direkten
Nachweis der freien Basen) und der Elektroneneinfang-Detektor (ECD) erwiesen; letzterer besitzt eine Nachweisgrenze von 5 ng/ml.
Die größte Spezifität erreicht die Gaschromatographie in Kombination mit der Massenspektrometrie.4 Hierfür wird für die Derivatisierung N-Methyl-bis-trifluoracetamid vorgeschlagen und als Ionisierungsquelle die EI
oder die CI mit Methan. 5
HPLC: Stationäre Phase: µ Bondasphere C18;
mobile Phase: MeCN/MeOH/0,01 mol/l
H2SO4, (20:20:60); elektrochemische Detektion nach Derivatisierung mittels b-Naphthochinon-4-sulfonat (BNQS); Nachweisgrenze
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bei direkter Anwendung (ohne Derivatisierung): 100 ng/ml (Urin) bzw. 50 ng/ml
(Plasma).6
Immunoassay: Drei verschiedene Immunoassays haben sich durchsetzen können: FPIA
(fluorescence polarisation immunoassay), RIA
(radioimmunoassay) und EMIT (enzyme multiplied immunoassay technique).
Die Sensitivität für den Radioimmunoassay
liegt bei < 10 ng/ml; handelsübliche RIAs
wiesen einen cut-off von 1 mg/ml auf. Die
RIA-Techniken zeigen eine gute Übereinstimmung mit anderen Methoden, wie der Dünnschichtchromatographie oder der Fluorimetrie.7 Im Gegensatz zum RIA kommen EMITund FPIA-Techniken ohne umständliche Extraktionen aus. Die EMIT Methode läuft dabei
in homogener Phase ab. Bei Verwendung der
Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase als freiem Enzym liegt die handelsübliche cut-offKonzentration bei 0,3 mg/ml. Alle immunologischen Verfahren haben den Nachteil, daß
sie innerhalb ihrer Stoffgruppe wenig spezifisch sind. Die Ausnahme hierzu ist der RIARoche-Test, der sehr spezifisch für Amphetamin und seinen Hauptmetaboliten 4-Hydroxyamphetamin ist. Eine geringe Kreuzreaktion
besteht nur zu Phenylpropanolamin und bPhenylethylamin, das als körpereigenes Abbauprodukt nur bei Schizophreniekranken in
interferierenden Mengen vorhanden ist.8
(+)-Amphetamin: [a]22D= + 37,4º (EtOH)
(+)-Amphetamin-Hydrochlorid:
Summenformel: C9H14ClN
Mr = 171,67
CAS 2706-50-5
Schmelztemperatur: 156° C.; nach anderen
Angaben: 146° C. [a]20D= +21,8° (H2O).
Toxikologische Eigenschaften
Toxikokinetik
Resorption: p.o. (meist 5 bis 20 mg); i.v.
(durch Toleranzentwicklung Applikation von
bis zu 5 g/Tag); Inhalation (von Nasensprays).
Schlechte Resorption im Magen; quantitative
Resorption im Intestinalbereich binnen 4 bis
6 Stunden.2,9
Peak-Plasma-Level werden nach 1 bis 2 Stunden erreicht; geringe Plasmaprotein-Bindung
(16%) und großes Verteilungsvolumen (3,2
bis 5,6 l/kg) führen zu niedrigen Plasmakonzentrationen. Beide Amphetamin-Enantio-
mere weisen hinsichtlich der Resorptionsrate,
des Verteilungsvolumens und der Plasmaprotein-Bindungsrate sehr ähnliche Werte auf.10
Rund 30% der aufgenommenen Menge werden unverändert ausgeschieden. Durch Desaminierung in der Leber werden weniger als
25 % als Phenylaceton, Benzoesäure und Hippursäure im Urin gefunden. Hydroxylierung
führt zu 4-Hydroxyamphetamin, 4-Hydroxynorephedrin und Norephedrin; diese haben
einen Anteil von < 10% im Urin. Die PlasmaHWZ beträgt ca. 12 Stunden.2,11
Die Ausscheidung erfolgt im wesentlichen
über den Urin: nach einem Tag werden 65%,
nach 3 bis 4 Tagen 90% der aufgenommenen
Menge unverändert oder metabolisiert über
diese Route ausgeschieden. Bei Personen mit
einem sauren Urin (pH <6,6) wurde ein
höherer Anteil an unverändertem Amphetamin gefunden (67 bis 73 %), was auf die verkürzte Plasma-HWZ von 7 bis 14 Stunden zurückzuführen ist. Umgekehrtes gilt für Personen mit alkalischem Urin (Plasma-HWZ: 18
bis 4 Stunden): bei pH 8 liegt nur 2 bis 3 %
unverändertes Amphetamin vor.
Wirkungsmechanismus
Im Vordergrund stehen eine starke ZNS-Stimulation und periphere a- und b-adrenerge
Reaktionen, die jeweils mehrere Stunden anhalten.
Im einzelnen werden folgende Wirkungen beobachtet: Stimulation des Atmungszentrums in
der Medulla, Steigerung des systolischen und,
in einem verminderten Maße. des diastolischen Blutdrucks; bei adäquater Dosierung
Bradykardie, v.a. in den ersten Stunden; bei
Überdosierung und bei Blutdruckabfall am
Ende der Wirkzeit Tachykardie; Erhöhung
der Kontraktionskraft des Herzens.2,9,13
Nach Aufnahme von 10 bis 30 mg: Hochstimmung, Euphorie, Verschwinden von Müdigkeit; gesteigerte Initiative, gesteigertes Selbstvertrauen und Konzentrationsfähigkeit: sexuelle Stimulation (v.a. nach i.v. Aufnahme).
Zunahme der motorischen und sprachlichen
Aktivität.13
Festzustellen ist, daß die subjektiv empfundenen Effekte
- durch die Ausgangsstimmung und die Erwartungshaltung vom Konsumenten mitbestimmt werden.
- abhängig sind von der Applikationsroute;
so wird nach p.o. Aufnahme das gestei-
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gerte Leistungsvermögen prominent, während nach i.v. Zufuhr die auftretende Euphorie im Vordergrund steht.
- den Wirkungen des Cocains ähneln; so
vermochten Personen, die mit den Wirkungen des Cocains vertraut waren nicht zwischen den Effekten von 16 mg Cocain und
10 mg Amphetamin (jeweils i.v.) zu unterscheiden.14
Durch diese gesteigerte mentale und physische Leistungsfähigkeit liegt ein chronischer
Mißbrauch nahe. Bei chronischem Gebrauch
von v.a. hohen Dosen stellen sich jedoch
letztendlich geistige Niedergeschlagenheit sowie Müdigkeit ein.
Amphetamin bewirkt im ZNS die Freisetzung
endogener Neurotransmitter wie Noradrenalin (Folge: gesteigerte Wachsamkeit, anorektische Wirkung und motorische Stimulierung),
Dopamin (Folge: motorische Stimulierung,
stereotypes Verhaltensmuster) und Serotonin
(Folge: psychotisches Verhalten).
Hohe Dosen führen zur permanenten Degeneration dopaminerger Neuronen durch Bildung
von 6-Hydroxydopamin, einem selektiven
Neurotoxin, das infolge einer Inhibierung der
Monoaminoxidase durch Autooxidation aus
Dopamin gebildet wird.15
Änderungen der chemischen Grundstruktur bewirken am Amphetamin folgende Veränderungen:
Substitution am aromatischen Ring: Verstärkung der ZNS- und der halluzinogenen
Effekte.
Hydroxylierung an C-1’: Abnahme der anorektischen und der ZNS-Wirkung.
Anwesenheit einer Methyl-Gruppe an
C-2’: Verringerung der Metabolisierung durch
Monoaminoxidase.
Anwesenheit zweier Methyl-Gruppen an
C-2’: Abnahme der ZNS-Effekte.
N-Alkyl-Substitutionen: Zunahme der anorektischen Wirkung.
Anwesenheit einer OH-Gruppe an C-1’
und einer Methyl-Gruppe an C-2': erhöhte
Blutdrucksteigerung.
Die D-Form besitzt stärkere ZNS-Wirkungen
als die L-Form.
Die L-Form besitzt stärkere kardiovaskuläre
Einflüsse (Blutdrucksteigerung) als die DForm.
Akute Toxizität
Hauptangriffspunkte stellen das Herz-Kreislauf-System und das ZNS dar. So wurden bei
gesunden Probanden Blässe, Herzklopfen und
eine Steigerung des Blutdrucks beobachtet. In
schwereren Fällen zeigten sich deutlich
ausgeprägter Bluthochdruck und Tachykardie, Hyperpyrexie (> 40° C.), Koma und
Herzarrhythmien; Tod durch Hyperthermie,
Kammerflimmern, zerebrale Blutungen oder
akzidentell (Selbstmord, Tötungsdelikte, Unfall).
Die Wirkungen auf das Zentralnervensystem,
die nach 30 bis 60 Minuten beginnen und 4
bis 6 Stunden andauern, umfassen Ruhelosigkeit, Reizbarkeit. Schwäche, Schlaflosigkeit,
Fieber und Euphorie. Geistige Verwirrung,
Streitsüchtigkeit, verstärkte Libido, Angst,
Delirium, paranoide Halluzinationen, Panikattacken; Suizide sowie Mordabsichten vermögen, speziell bei geistig kranken Patienten,
ebenso aufzutreten. Im Anschluß an die zentrale Erregung werden Müdigkeit und Depression beobachtet.2,9
Chronische Toxizität
Appetitlosigkeit (mit Gewichtsverlust), Übelkeit, Brechreiz, Diarrhöe und Schlafstörungen. Auftreten abnormer geistiger Verhältnisse wie psychotische Reaktionen mit lebhaften
Halluzinationen
und
paranoiden
Wahnvorstellungen, die oftmals als Schizophrenie fehlgedeutet werden.
Physiologische Schäden: nekrotische Angiitis;
Gehirnblutungen aufgrund des zeitweiligen
Bluthochdrucks; Überempfindlichkeit gegenüber Amphetamin nach p.o. Überdosierung
als Folge einer zerebralen Gefäßentzündung;
Myoglobinurie (nach Dosis von 50 mg); nach
chronischer Aufnahme von D-Amphetamin:
Entwicklung einer akuten Kardiomyopathie;
Hyperthyroxinämie.
I.v. Anwendung als Suchtstoff führt zu
Komplikationen wie Hepatitis, subakuter
bakterieller Endokarditis. Septikämie und
einer signifikant erhöhten Wahrscheinlichkeit
einer HIV-Infektion.
Toleranzentwicklung: Nach der ‘Aufputschphase’ entwickelt sich ein Erschöpfungszustand, der den Konsumenten 24 bis 48 Stunden schlafen läßt. Nach dem Erwachen stellt
sich ein Heißhunger ein; ist dieser gestillt,
folgt eine depressive Phase, die zu einer
weiteren Drogenaufnahme verführt. Erfolgt
diese, so stellt sich in kurzer Zeit eine Toleranzentwicklung ein, die zusammen mit dem
v.a. bei i.v. Konsumenten fortdauernden Verlangen, „high“ zu sein, zu einer massiven Er-
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höhung der Tagesdosis (bis zu 10 i.v. Applikationen/Tag) führt. Dieser Teufelskreis wird
erst durch extreme Müdigkeit, Paranoia, geistige Verwirrung oder durch einen Mangel an
Suchtstoff unterbrochen.2,9
Toxikologische Daten
Die toxische Dosis variiert in einem sehr weiten
Bereich;
so
wurden
schon
Vergiftungssymptome nach Aufnahme von
nur 2 mg infolge einer idiosynkratischen
Reaktion
beobachtet.
Schwere
Vergiftungssymptome treten nach 30 mg auf.
Letale Dosis beim Menschen unbekannt; sie
wird auf 20 bis 25 mg/kg KG geschätzt.
LD50 (Ratte, s.c.): 180 mg/kg (freie Base).
Therapeutische Maßnahmen
bei Vergiftungen
Akute Vergiftung
Ipecacuanha-Sirup, Medizinalkohle (bis 12
Stunden nach Intoxikation sinnvoll), Abführmittel; Patienten in eine reizarme Umgebung
mit vertrauten Gesichtern einbringen.9
Ipecacuanha-Sirup oder Magenspülung (bis
4h nach Intoxikation sinnvoll); forcierte saure
Diurese: abwechselnd Gabe von je 500 ml
D5W + 1,5g NH4Cl, D5W, und normaler
Salzlösung; Anwendung umstritten; ständiges
Monitoring nötig (kardiovaskulärer Status, arterieller und urinärer pH-Wert); saure Diurese kontraindiziert bei Rhabdomyolyse und
Myoglobinurie.
Antidote nicht bekannt; Hämodialyse und Hämoperfusion nicht beschrieben.
wirklichen kann. Chlorpromazin in Dosen von
50 mg (p.o. oder i.m.) alle 4 Stunden
(Monitoring der gegenläufigen Effekte wie
Sedation und orthostatische Hypotonie) oder
alternativ Haloperidol (2 bis 5 mg, p.o. oder
i.m.) alle 6 Stunden.9
Chronische Vergiftung
Psychosen: Gruppentherapie, Lebenshilfeprogramme. Entzugssymptome: Gruppentherapie, trizyklische Antidepressiva.
Gesetzliche Bestimmungen,
Klassifizierung, Vorschriften
Gesetzliche Bestimmungen: Den Umgang mit Amphetamin regelt das Betäubungsmittelgesetz. Auch in den USA unterliegt Amphetamin der gesetzlichen Kontrolle (Schedule-II-Drug).
Hersteller/Vertreiber: Sigma Chemie,
Deisenhofen
(D-Amphetaminsulfat,
DLAmphetaminsulfat, L-Amphetamin).
1. Houlihan WJ (1985). In: Ullmann’s Encyclopedia of
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4. Lho DS, Shin HS, Kang BK, Park J ( l 990) J Anal Toxicol
14:73-76
5. Foltz R, Fentiman A, Foltz R (1980) GC/MS Assays for
Abused Drugs and Body Fluids Amphetamines; NIDA
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7. Mule S, Bastos M, Jukofsky D (1975) Clin Chem 21:81-86
8. Budd RD (1981) Clin Toxicol 18:299-316
Bei Bluthochdruck: Phenothiazine; a-adrenerge Rezeptorenblocker theoretisch ebenfalls sinnvoll; bei Hyperthermie: kühlende
Maßnahmen (Eisbäder etc.).9
9. Ellenhorn MJ, Barceloux DG (1988) Medical Toxicology,
Diagnosis and Treatment of Human Poisoning, Elsevier,
New York Amsterdam
Bei milder Erregung Diazepam (ValiumÒ) (5
bis 10 mg i.v. bei Erwachsenen; 0, 1 bis
0,3 mg/kg i.v. bei Kindern). In schweren Fällen wird Chlorpromazin (1 mg/kg bzw. 25 bis
50 mg bei Erwachsenen) vorgeschlagen; Anwendung birgt aber die Gefahr von Anfällen
und Hypotonie. Haloperidol (2 bis 5 mg;
i.m.) ist möglicherweise effektiver und sicherer.16 Die Anwendung von Droperidol
(0,1 mg/kg; dabei max. 2,5 mg/min) wird
ebenfalls beschrieben.17 Plötzliche Hypotonie,
Atemdepression und dystonische Reaktionen
stellen potentielle Komplikationen dar.
Bei starken Psychosen: Vorsorge treffen, daß
der Patient keine suizidalen Absichten ver-
11. Beyer KH (199l1) Biotransformation der Arzneimittel,
Springer Verlag, Berlin Heidelberg
10. Wan SH, Matin SB, Azarnoff DL (1978) Clin PharmacoI
Ther 23:585-590
12. Goodman Gilman A, Rall TW, Nies AS, Taylor P (Hrsg.)
(l991) „Goodman and Gilman’s: The Pharmacological Basis
of Therapeutics“, 8.Aufl., Pergamon Press, New York
13. Gunne L (1977) Effects of Amphetamines in Humans. In:
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Hrsg.), Vol.45, Springer Verlag, Berlin Heidelberg, S.247275
14. Fischman MW, CR Schuster (1982) Fed Proc 41:241-246
15. Gawin FH, Ellinwood EH Jr (I988) N Engl J Med 318:1.1731.182
16. Davis WM, Logston DG, Hickenbottom JP (1974) Toxicol
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17. Gary NE, Saidi P (1978) Am J Med 64:537-540