renal cell carcinoma

PATHOLOGIE der NIERE
III.
Andras Kiss M.D., Ph.D.
Semmelweis Universität, Budapest
II. Institut für Pathologie
29. Februar 2016
I. Nierensteine, obstruktive Uropathie
II. Pyelonephritis
III. Glomeruläre Läsionen, Krankheiten
- Pathogenese, Pathomechanismus
- wichtige morphologische Terminologie
- Klassifikation
IV. Tumoren
V. Nierentransplantation
Neue Klassifikation der Nierentumoren:
The International Society of Urological Pathology (ISUP),
Vancouver Classification of Renal Neoplasia
(Am J Surg Pathol. 2013 Oct;37(10):1469-89.)
Proposed New Renal Epithelial Tumors and
Emerging/Provisional Tumor Entities
New epithelial tumors
Tubulocystic renal cell carcinoma
Acquired cystic disease associated renal cell carcinoma
Clear cell (tubulo) papillary renal cell carcinoma
MiT family translocation renal cell carcinoma (including t(6;11) renal
cell carcinoma)
Hereditary leiomyomatosis renal cell carcinoma syndrome associated
renal cell carcinoma
Emerging/provisional entities
Thyroid-like follicular renal cell carcinoma
Succinic dehydrogenase B deficiency associated renal cell carcinoma
ALK-translocation renal cell carcinoma
ISUP Vancouver Modification of WHO (2004)
Histologic Classification of Kidney Tumors (Epithelial
tumors)
Acquired cystic disease associated renal cell
Renal cell tumors
carcinoma*
Papillary adenoma
Clear cell (tubulo) papillary renal cell
Oncocytoma
carcinoma*
Clear cell renal cell carcinoma
Hereditary leiomyomatosis renal cell
Multilocular cystic clear cell renal cell
carcinoma syndrome-associated
neoplasm of low malignant potential*
renal cell carcinoma*
Papillary renal cell carcinoma
Renal cell carcinoma, unclassified
Chromophobe renal cell carcinoma
Metanephric tumors
Hybrid oncocytic chromophobe tumor*
Metanephric adenoma
Carcinoma of the collecting ducts of Bellini
Metanephric adenofibroma
Renal medullary carcinoma
MiT family translocation renal cell carcinoma* Metanephric stromal tumor
Nephroblastic tumors
Xp11 translocation renal cell carcinoma
Nephrogenic rests
t(6;11) renal cell carcinoma*
Nephroblastoma
Carcinoma associated with neuroblastoma
Cystic partially differentiated nephroblastoma
Mucinous tubular and spindle cell carcinoma
Tubulocystic renal cell carcinoma*
TUMOREN der Niere
• EPITHELIALE, gutartige TUMOREN
•Nierenadenom, bohnengrösse Knötchen,
scharf begrenzt ! , innerhalb der Nierenrinde
!
• Nierenonkozytom: Onkozyten: granuläres,
azidophiles Zytoplasma, stark vergrösserte
Mitochondrien. Sie wachsen langsam, sie sind
gutartig
Tubuläres Adenom
Kortikales tubulares Adenom ist ein gutartiger Tumor der tubularen
Systeme der Niere. Typischerweise es wächst bis zu 3 cm
Durchmesser.
Metanephrisches Adenom
-haufiger in Frauen, 50-60 J.
-Durschnittlich von 5 cm Durchmesser
-graubarunlich, solid (eventuell mit cystische Degenaration)
- Gut umgeschrieben, aber keine Kapsel
-azinare Struktur mit tubularen und soliden Teilen
-keine Mitose !!
-WT1+, CD57+, CK7-, EMA-DD: Typ I. Papillares Karzinom (EMA+, CK7+, WT1-)
Wilms-tumor (Mitosen, CD57-)
TUMOREN der Niere
•Mesenchymale Tumoren: Angiomyolipom:
Selten, gutartig, multiple Einblutungen, Nekrosen,
Kalkeinlagerungen: makro und RTG BILD : diff. Dg.:
Karzinom
Proliferierende Fett und Muskelgewebe, Blutgefässe,
Kernatypien. Assoziation mit tuberöser Sklerose
Markegelfibrom: medulläres Fibrom,
Prostaglandinom, kollagenfaserreiche, kleine, graue
Knötchen: Proliferation der interstitiellen Zellen
Angiomyolipom.
Angiomyolipom in der Leber
Bösartige Tumoren
Mesenchymale Tumoren
Leiomyosarkom, Liposarkom
Epitheliale Tumoren: Nierenkarzinom
Mischtumor: Wilms Tumor
Bösartige Tumoren
•Nierenzellkarzinom: Hypernephrom:
•Renal cell carcinoma
(Grawitz Tumor: ) – Tumor der
Tubulusepithelien
bis, Altersgipfel: 60 Jahre, 90 % der
bösartigen Nierentumoren
Risikofaktoren: Rauchen,
Adipositas, Östrogene, berufliche
Kadmiumbelastung
Grösse: 3-15 cm, Nekrose,
BlutungenVerkalkungen
Bösartige Tumoren
• Nierenzellkarzinom (renal cell carcinoma):
Klarzelliges Nierenkarzinom (80%), lipid und
glykogenreich, scharf begrenzte Zellgrenzen,
pflanzenartiges Aussehen
Solide, tubuläre, papilläre, und lobuläre Formen
Nicht-klarzelliges Nierenkarzinom (20%), eosinophile,
basophile, chromophobe Tumoren
METASTASEN: hämatogen durch die Nierenvenen:
Lunge, Leber, Skelett, kontralaterale Niere, Gehirn, Herz
„clear cell” - klarzelliges HCC
VEGFR2
HIF1α
α
Angiogenese
VEGF
Papillares Nierenzellkarzinom (papillares RCC)
- Zweit haufigste RCC
- Haufiger multifokal
- Typ 1. und 2.
- Onkozyteras Variant ist keine individuelle Entitat
- Grade
-CK7+, AMACR+
Papillares Nierenkarzinom
• Typ I.
• MET Onkogen TK Mutation
• MET Amplifikation
•
•
•
•
Typ II.
Fumarat Hydratase Mutation (VHL Verlust)
Kromofobe Variant: AXL TK Amplifikation
AUK Amplifikation
Papillares Nierenkarzinom
1
2
Kromofob Zell Typ RCC
Kromofob RCC Mol.-Path.
• KIT Protein Überexpression (kein TK Mutation)
• BHD Mutation (Chr. 17. ….mTOR Regulator
Genetik des sporadischen
Nierenkarzinoms
• Klarzelliges RCC:
VHL, FHIT, RASSF1A
• Papillares RCC:
C-MET, FRA7G, Y-loss
• Xp11.2 Translokation-RCC:
–
–
–
–
–
–
PSF-TFE3 t(X-1)
PRCC-TFE3
CLTC-TFE3 t(X-17)
ASPL-TFE3
t(X-3q)
nonO-TFE3 (invX)
Translokationskarzinom (MiT Genfamilie)
1. Xp11 Translokations Karzinoms
-TFE3 Gen (mehrere Partner)
- 50 %- der Kindesalter RCCs
- 1-4%-der RCCs in Erwachsenen
- Oftmal forgeschrittener Zustand mit LK Metastasen
- Buntige Erscheinungsforme
-papillare, alveolare Struktur
- Klares und eosinophiles, breitbasiges Zytoplasma der Tumorzellen
- Mehrere Psammomkörperchen
- CK-, CaIX fokal, CD10+, TFE3+
-DD: klarzelliges Nierenzellkarzinom, chromophobzelliges Karzinom
Translokationskarzinom (MiT Genfamilie)
1. t(6;11) Translokationskarzinoms
-TFEB Gen
-biphasisches Bild
-Melan A+, HMB45+, TFEB+
Am J Surg Pathol
Volume 37, Number 10,
October 2013
Borislav A. Alexiev, Cinthia B. Drachenberg,
Pathol Res Pract. , 2014 ; 210(4):234-41.
Klarzelliges papillares/tubulopapillares Karzinom
- Erstmal in Endstadiumniere beschrieben, aber es kann auch
unabhangig entwickeln
- 1 % der Nierenzellkarzinomen
- Gut umgeschrieben, mit Kapsel, graubraunlicher-gelbbraunlicher
Tumor
-solide und cystusche Teilen
-papillare/tubulare Struktur
- Keine Anwesenheit von schaumig –zytoplasmatischen Makrophagen
-CK7+, CaIX+, AMACR-, CD10-Stroma zeight myoide Differenzierung : angiomyoadenomatöser
Tumor
-indolentes Behalten –gute Prognose (noch keinen Fall publiziert mit
Metastasen!)
(3430/12) – 72 J. Frau
Differenzialdiagnose der klarzellige-(tubulo)papilleren
Tumoren
CK7, AMACR, CaIX
CK7 -/fokal+
AMACR CaIX + (zirkular)
CK7 +
AMACR +
CaIX -
CK7 diffúz+
AMACR CaIX + („cup-like”)
CD10 –
CK7 AMACR +
CaIX fokális+
TFE-3 +
Klarzelliges RCC
Papilleres RCC
Klarzellig papillaers RCC
TranslokationsKarzinoms
„Collecting duct carcinoma”
Maligne Tumore der
Bellini Dukten.
Prognose ist schlecht !
Staging des Nierenkarzinoms
• T1 (<7 cm): a <4cm, b >4cm
• T2 (>7cm)
• T3 inside Gerota fascia
– A- perirenal adipose tissue, suprarenal gland
– B-v.cava inf. (sub-diaphragm)
– C- v.cava inf. (above diaphragm)
• T4 over the Gerota fascia
• N: hilar-paaortalis-paracaval LND
• M: visceral metastasis (parenchymal organs)
Bösartige Tumoren
• WILMS Tumor – Nephroblastom
ensteht aus dem nephrogenen Blastems
(3 Keimblätter)
Makro: Fischfleischähnliches Aussehen, Nekrosen,
Blutungen, selten: Zysten
Tubuläre Strukturen mit Lumina, unreife Glomerula,
Fibromixoides Gewebe, zellreiche Bezirke mit
chromophilem Zytoplasma
Klinische Symptomen: Bauchschmerzen, Mikrohämaturie,
Durchfall, Erbrechen,
Metastasen: Leber, Lunge
Wilm's tumor: besteht mikroskopisch aus Herden und
and Laken von dunkel blauen Zellen (links). Normales
Nierenparenchym ist komprimiert (rechts).
Wilm's Tumor: erinnert uns auf die fetale nephrogenische Zone
der Nieren. Der Tumor probiert primitive glomeruläre und tubuläre
Strukturen zu formen.
PRÄKANZEROSEN in der URINBLASE
• Gutartige Veränderungen - selten
Fibrom, Myom, Neurofibrom 5 %
Blasenspülzytologie, Quadrantenbiopsie !!
Präkanzerosen
• Urotherpapillomen
pseudopolypöse Hyperplasie: Zellreihenzahl unter 7 !!
ohne Kernatypie !! ⇔ Urothelkarzinom !!
meistens: Harnblasenrück- und -seitenwand
chronische Entzündungen, exogene Noxen
Schmerzhafte Hämaturie, 70 % Rezidivrate, erhöhtes
Entartungsrisiko
•WHO 2004 classification:
urotheliales Papillom (UP)
invertiertes urotheliales Papillom (IUP)
papilläre Neoplasien mit niedrig malignem Potenzial
(PUNLMP)
low grade Karzinom (LG)
high grade Karzinom (HG)
• Histologische Differenzierung ist schwer; hohe inter- und intraobserver
Variabilität
• kein Einzelmarker (Richard et al, BJU International,2009).
•Prognose ist nicht klar !
• claudine: wichtige transmembrane Proteine des Tight Junction;
• mit prognostischer und differential diagnostischer Bedeutung
• verminderte Claudin-4 Expression in invasiven/HG Urinblasekarzinomen
(Boireau et al, Carcinogenesis 28.2 (2007): 246-58).
H-E (40x Objektive)
Papilloma
Inverted papilloma
PUNLMP
G2LG
Claudin-1 (40x Objektive)
Papilloma
Inverted papilloma
PUNLMP
G2LG
p<0.05
Claudin-7 (40x Objektive)
Papilloma
Inverted papilloma
PUNLMP
G2LG
Follow-up analysis
claudin-4
• mean follow-up
period: 44,8 months
(3-114)
•IPs and UIPs
revealed no
recurrence
log rank test, p=0.04687
Claudin-4:
niedrige Expression
versus
hohe Expression
• PUNLMP: 5 cases
(RFS:~16 months)
• LGG2: 8 cases
(RFS:~12 months)
• 1 death, not from
urological disease
PRÄKANZEROSEN in der URINBLASE
• Carcinoma in situ Zellreihenzahl über 7 !!
mit Kernatypie !!
Basalmembran nicht durchgebrochen
Urothelkarzinom
• Metaplasien des Urothels
ohne Atypie
mit Atypie
Trigonum
Nebenbefund
Rück- und Seitenwand
25 % Entartungsrisiko
Bösartige Tumoren
• Mesenchymale Tumoren
Rhabdomyosarkom - selten
95 % epitheliale Tumoren
Plattenepithelkarzinom
undifferenziertes Harnblasenkarzinom
90 % Urothelkarzinom
Männer doppelt häufig betroffen, 60-70 Lebensjahr
Chronische Entzündungen, Leukoplakien (atypische),
Teerprodukte ( Zigarettenrauchen), Benzidin, βNaphtylamin
Bösartige Tumoren
• Urothelkarzinom
schmerzlose (Makro)Hämaturie
Dysurie (im fortgeschrittenen Stadium)
90 % befinden sich in der
Harnblase !!
bevorzugt an Blasenrück-oder
seitenwand
Muskulatur
MuskulaturInvasion
Urothel
TaG1
T1G1,T1G2
T1G3
T2G3
Urotheltumoren
Bösartige Tumoren
• Urothelkarzinom
Zumeist Papillär, selten solid
frühzeitige lymphogene Metastasen
spätere hämatogene Metastasen: Leber, Lunge,
Knochen
Bösartige Tumoren
• Urothelkarzinom Grading
0
max. 7 Zellreihen
keine Atypien
keine Invasion
1
10 Zellreihen
leichte Atypie
keine Invasion
2
mehr als 10 Zellreihen
mässige Atypien
Invasion des
Stieles
3
Zellreihenverlust
starke Atypien
“-“
Bösartige Tumoren
• Urothelkarzinom TNM Klassifikation
pTis, pTa
Tunica mucosa
pT1
Tela submucosa
pT2
Tunica muscularis
pT3
perivesikales Fettgewebe
pT4
Uterus, Vagina, Prostata, Becken und
Bauchwand
Histological classification of UCCs– Grade (600x magnification)
G1
G2 low grade
G2 high grade
G3
Low Grade versus High Grade
LG
Interobserver variability !!
up to 30% of HG tumors are
overdiagnosed !!
HG
200X magnification
Insert: 600x magnification
UCC – CK-20
(600x)
Superficial staining of CK-20:
mild disease course, favorable prognosis
(600x)
Increased expression of fibroblast growth factor receptor-3 (FGFR-3)
decreased risk of
recurrence and
progression
( Tomlinson e al.:
J. Pathol., 2007)
Increased Ki-67 protein expression
60
50
40
Ki-67%
*
**
30
20
10
0
Non-tumorous
a.
LG
* p<0,0001;
HG
** p=0,0025
b. Independent non-tumorous – Ki-67
higher tumour grade and stage
tumour recurrence and progression.
c. Low Grade – Ki-67
d. High Grade – Ki-67
Förster C., 2008
Claudin-4 protein and mRNA expression
claudin-4 protein expression
claudin-4 mRNA expression
20
area % positivity
7.5
5.0
2 ∆ CT
*
10
*
*
2.5
0
Normal
LG
0.0
HG
Normal
(* = significant change; p<0,05)
LG
(* = significant change; p<0,05)
high grade - claudin-4
low grade – claudin-4
claudin-4
HG
Claudin-7 protein and mRNA expression
claudin-7 protein expression
claudin-7 mRNA expression
0.2
*
10
*
2 ∆ CT
area % positivity
15
0.1
*
5
0.0
0
Normal
LG
Normal
HG
(* = significant change; p<0,05)
low grade – claudin-7
LG
(* = significant change; p<0,05)
high grade – claudin-7
claudin-7
HG
Pathologie der
Nierentransplantation
KLINISCHE FRAGE-I:
• Was steht im Hintergrund des GDF ?
(Rejektionsepisode und/oder andere Ursache ?)
• Gewebsschaden sind reversibel oder irreversibel ?
• Sind regenerative (reparative) Zeichen zu finden ?
• Ist der pathologsiche Prozess akut oder chronisch?
• Theoretische Möglichkeiten der Therapie ?
KLINISCHE FRAGE-II:
• Ist pathomorphologische Veranderung unter
Therapie ?
• In welchem Stadium liegt der Prozess ?
• Was ist die Prognose ?
Daten für Auswertung !
•
•
•
•
•
Zeitpunkt des Tx
Renale Hauptkrankheit des Rezipientes
Früheres Episod der Rejektion ?
Befund des voriges Bioptates
Angawandte Therapie (Immunsuppression?
Konversion ? Andere ….)
Probleme
• Host versus graft Reaktion
• Immunesuppression (Medikament
Toxizitat)
• Rekurrente Nierenkrankheiten
Im Hintergrund des GDF stehende
pathologische Geschehen:
•
•
•
•
•
•
•
Rejektion
Ischaemische Graftschaden
Calcineurin inhibitor „Toxizitat”
Tubulointerstitiale Krankheiten
Glomerulare Krankheiten
Systemische Krankheiten an „Graft-Niere”
Neoplasien
Formen der Rejektion nach
klinische Erkennung
• Hyperakute (HAR)
• Akute akzeleriert (AAR) /p.op. 7. Tage/
• Akute Rejektion (irgendwann), ohne
Immunsuppresion 5-7. Tage
• Subakute, subchronische,chronische
Frühe funktionale GraftDeffizienz (vor 3 Monate)
• Primare Graft-Anurie:Ischemie/Reperfusion
Störung (Organ Habung usw.)
• Akute Rejection
• Akute Drogtoxizitat
• Akute Pyelonephritis
• Rekurrente Nierenkrankheiten
Chronische Graft-Dysfunktion
(nach 3 Monate)
•
•
•
•
•
•
•
Chr Rejektion
Akute Rejektion
Chr. Drog Toxizitat
Chr. Allograft-nephropathie
Rekurrente Nierenkrankheiten
Virale Infektionen
Akute Pyelonephritis
Pathomorphologische Formen der
Rejektion
• Zellular (tubulointerstitial) Predominanz
• Vaskular (humoral ) Predominanz
• Kombinierte Formen
Pathomorphologische Formen
der Rejektion
• Akut Antikörper mediierte Rejektion
(C4d+)
• Chronische aktive Antikörper mediierte
Rejektion (C4d+)
• Akute T-Zell mediirte (C4d-)
• Chronische aktive,T-Zell mediierte
Formen der Rejektion nach
Behandlung
• Reagiert auf Steroiden
• Nicht reagiert auf Steroiden
Hyperakute Rejektion (HAR)
• Glomerula: Kongestion,Thr.-Aggr., Fibrin
Thr., Nekrose, Mesangiolyse,mesangiale
Infiltration
• Gefasse: transmurale Vasculitis,
Thrombose, fibrinoide Nekrose
• TIS: Ödem, Infiltration, Hamorrhagie,
konfluirende Nekrosen (IF:IgG, IgM,
Compl., Fibrin +)
Akute Nieren Graf Rejektion
• Zellulare (90%)
• HLA-II-mediiert
• CD8+/CD4+ T Zelle,
NK
• Makrophage,
Neutrophyle,
Eosinophyle,
• Humorale (10%)
• HLA-A/B, Blutgruppe
Antigen, endothelial
Antigen mediiert
• Pre-existierende IgG
(Schwangerschaft,
Transfusion, usw. )
• Endothel-gebundene
Komplement mediierte d
Hypersensitivitat
Akute Rejektion
(10 Glom.+2 Art.)
•
•
•
•
•
•
Akute zellulare Rejektion:
Se Kreatinin >20%
Tubulitis (HLA-DR+)
Intimale Arteritis
Akute humorale Rejektion:
Anti-C4D lineare Depositen, fibrinoid
Nekrose---glom+interstitiale Arteriolen
Akute Rejektion I.
• Zellular (Tubulointerstitial):IS-Ödem,
akkumulation lymphoider Zellen in PTC,
lymphoide Mononukleare Inflitration,
herdförmige Epithelnekrose, Emperipolese,
Tubulitis, mesangile lymphoide Infiltration,
Endotheliitis
Akut RejektionII.(vaskular/humoral/
• Hauptsachtlich die Gefasse und omerula
sind befallen, TIS Schaden sind nur Folgen
• Endotheliitis,floride obliterative IntimaLasion, Intima proliferation, Thrombose
Vaskulitis, fibrinoide Nekrose
• Nekrotisierende Glomerulitis
• Interstitiales Ödem, Hamorrhagie
• PTC:C4d+
Chronische Rejektion
• Th2-mediiertes, chronisches humorales
Immunantwort
• Arteriolen sind befallen, interstitiale
Fibrose
• HLA-Inkompatibilitat (schwach)
• Zirkulierende AK
• Immunsuppr. Drogen undter-dosiert
Immunsuppr. Drogen: inkorrekt
Medikamentation
CHRONISCHE REJEKTION
• Klinikum: Langsam progrediirende GDF halbes
Jahr nach Tx.
• Pathomorphologische Kriterien:
• Glomerula: TGP (meistens mit PU)
• Gefasse: intimale Fibrose, Obliteration,
subintimale myxoide Degeneration, Fragmentation
und Multiplikation der lamina elastica interna
• Tubulointerstitium: Atrophie, Fibrose
Chr Rejektion
• Trp Arteriopathie: interstitiale progressive
intimale Fibrose
• Trp Glomerulopathie: mezang. Zell
Proliferation+ Kapillare loop Wand
Verdickung
• Trp Kapillaropathie: BM Multiplikation,
Fragmentation…
Drog Toxizitat (IS)
• Akute
• Vazospazmus
• Glattmuskelzell, tubulare epitheliale Schaden,
endotheliale Schaden
• Chr. Effekte:
• Aff. Arteriole: transmurale konzentrische
Hyalinose
• Folge: GLM Vernarbung, INT Fibrose, tubular
Atrophie
Rekurrente Nierenkrankheiten
• Alport sy: Goodpasture-Ag verursacht antiGBM Nephritis
• Recurrente Glomerulopathie…. (chr. virale
Infektionen, HCV, Krebs, usw.)
• Rekurrente Pyelonephritis (bakterielle oder
virale)
Aussichten der transplantierten
Patienten
• 8-10 Jahre Durschnitt Graft-Überleben
• Kardiovasculare Komplikationen (LV
Hypertrophie/ renale Hypertension)
• Diabetes
• Arteriosklerose (Steroid, Zyklosporine)
• Infektion: akute: bakteriale, subakute: CMV,EBV
chronische: bakteriale
• Sekundare Tumoren: (IS)
• NHL, Kaposi Sarkom, Haut, orale Tumoren
(HPV)