Methoden der kognitiven Neurowissenschaften

Methoden der kognitiven
Neurowissenschaften
SS 2013
Positronen-Emissions-Tomographie (PET)
Jöran Lepsien
Methoden der kognitiven Neurowissenschaften
Zeitplan
Datum
Thema
12.4. Einführung und Organisation
19.4. Behaviorale Methoden
26.4. Augenbewegungen
3.5. Elektrophysiologie
10.5. -- (Freitag nach Himmelfahrt)
17.5. EEG
24.5. MEG
31.5. NIRS
7.6. PET
14.6. MRT
21.6. fMRT
28.6. TMS
5.7. Neuropsychologie & Nachbesprechung, Prüfungsvorbereitung
12.7. -19.7. verschoben auf 5.7. (direkt nach regulärer Vorlesung)
Methoden der kognitiven Neurowissenschaften
PET
Methoden der kognitiven Neurowissenschaften
Positronen-Emissions-Tomographie (PET)
• Positron = auch als Anti-Elektron bezeichnet,
positiv geladen
Positronen entdeckt 1932 von Carl D. Anderson
(erhielt dafür 1936 den Nobel-Preis in Physik)
Treffen ein Positron und ein Elektron aufeinander, tritt eine
Paarvernichtung (Annihilation) ein.
• Warum “Emission” ?
• Warum “Tomographie” ?
• Was hat das mit dem Gehirn zu tun ?
Methoden der kognitiven Neurowissenschaften
Positronen-Emissions-Tomographie (PET)
Das Neuron (braucht Energie.)
Methoden der kognitiven Neurowissenschaften
Positronen-Emissions-Tomographie (PET)
Jezzard (1999)
Methoden der kognitiven Neurowissenschaften
Methodenübersicht
Methoden der kognitiven Neurowissenschaften
Positronen-Emissions-Tomographie (PET)
•
PET ist ein bildgebendes computer-tomographisches Verfahren unter Nutzung der
bei Positronenzerfall entstehenden Strahlung.
•
Dabei kommen Radioisotope zum Einsatz, die in Kombination mit natürlich
vorkommenden Molekülen den Blutkreislauf injiziert werden
•
Messung der aus dem Körper austretenden γ-Strahlung.
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PET – Grundlagen
Hirnstoffwechsel und -durchblutung
•
ATP (Adenosintriphosphat) → wichtig für Aufrechterhaltung
neurophysiologischer Prozesse (Na+/Ka+-Pumpe!)
“Währungeinheit” für intrazellulären Metabolismus
•
ATP entsteht durch Glykolyse und oxidative
Phosphorylierung.
•
Hauptenergielieferanten: Glukose und Sauerstoff.
•
Linearer Zusammenhang zwischen Glukosekonzentration
und regionalem zerebralen Blutfluss (rCBF).
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PET – Grundlagen
ATP-Austauschmechanismen
NA+-K+-Pumpe
Moleküle die Adenosintriphosphat spalten
(ATP → ADP) und die daraus gewonnene
Energie dazu verwenden, 3 NA+ aus der
Zelle heraus und 2 K+ in die Zelle
hineinzupumpen.
→ Höhere Na+ Konzentration im
extrazellulären Raum
→ Höhere K+ Konzentration im
intrazellulären Raum
→ die NA+-K+-Pumpe erreicht ein
Gleichgewicht der
Ionenkonzentrationen und -flüsse über
die Zellmembran.
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PET – Grundlagen
Zusammenhang zwischen Glukose und rCBF
Hohe elektrische Aktivität
→ hoher Glukosestoffwechsel
→ hohe ATPase- und Cytochrom-Oxidasegehalt
Trick für PET:
Glukose / Wasser legen auf Ihrem Weg durchs Hirn eine radioaktive Spur (“Trace”).
Methoden der kognitiven Neurowissenschaften
PET – Grundlagen
Physikalische Grundlagen – Radioisotope
•
Substanzen, die im PET verwendet werden können
müssen folgende Voraussetzungen erfüllen:
→ Beim radioaktiven Zerfall müssen sie ein Positron
emittieren.
→ Der Zerfall muss schnell gehen (Halbwertszeit: Zeit, in
der die Hälfte der Isotope zerfällt).
Methoden der kognitiven Neurowissenschaften
PET – Grundlagen
Physikalische Grundlagen – Radioisotope
•
•
•
•
•
•
Radioisotope werden im Zyklotron hergestellt.
Das Zyklotron ist ein Partikelbeschleuniger
Es produziert Ionen (geladene Teilchen), die stark
beschleunigt werden.
Diese Beschleunigung führt zu einer Energiezunahme
in den Ionen.
Mit diesen hochenergisierten Teilchen werden stabile
Isotope "bombardiert".
Es kommt zu einer nuklearen Kernreaktion, und es
entsteht ein radioaktives Isotop (Radioisotop).
Methoden der kognitiven Neurowissenschaften
PET – Grundlagen
Physikalische Grundlagen – Radioisotope
•
•
•
•
•
•
Radioisotope werden im Zyklotron hergestellt.
Das Zyklotron ist ein Partikelbeschleuniger
Es produziert Ionen (geladene Teilchen), die stark
beschleunigt werden.
Diese Beschleunigung führt zu einer
Energiezunahme in den Ionen.
Mit diesen hochenergisierten Teilchen werden
stabile Isotope "bombardiert".
Es kommt zu einer nuklearen Kernreaktion, und es
entsteht ein radioaktives Isotop (Radioisotop).
Methoden der kognitiven Neurowissenschaften
PET – Grundlagen
Physikalische Grundlagen – Radioisotope
PET ist sehr teuer!
Die Kosten für PET liegen mit ca. 3000 US$/Stunde deutlich höher als bei fMRT mit etwa 500
US-$/Stunde!
Deutschland: ~18 PET-Zentren,
Dort insgesamt etwa ~100–120 PETKameras
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PET – Grundlagen
Physikalische Grundlagen – Biosynthesizer
•
In einem nächsten Schritt wird
das Radioisotop an ein im Körper
natürlich vorkommendes Molekül
(z.B. Glukose, Wasser)
angebunden.
•
Dieser Prozess heisst
Radiolabeling und wird im
Biosynthesizer durchgeführt.
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PET – Grundlagen
Physikalische Grundlagen – Positronen-Emission
•
Zerfall des Radioisotops: Umwandlung eines Protons in ein Neutron unter Emission eines
Positrons und eines Neutrinos:
p → n + e+ + ν
•
Positronen werden zu unterschiedlichen Zeitpunkten vom Atom emittiert (‚zufällig‘).
•
Je nach Isotop sind die Lebenszeiten (Halbwertszeiten) unterschiedliche lange → müssen
schnell nach Erzeugung injiziert werden.
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PET – Grundlagen
Physikalische Grundlagen – Typische Radioisotope
Halbwertszeit von Sauerstoff–
und Glukose-Isotopen
freie Weglänge der e+ zum Annihilationsort bestimmt
das Auflösungsvermögen der PET
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PET – Grundlagen
Physikalische Grundlagen – Weg des Positrons ins Gehirn
•
Dem Probanden wird ein radioaktiver Tracer (z.B. Fluordesoxyglukose, FDG) injiziert.
•
Aufgrund der Ähnlichkeit von FDG zu Glukose wird FDG zu aktiven Hirnarealen
transportiert, dort aber nicht (wie Glukose) "verstoffwechselt".
→ FDG akkumuliert sich in diesen aktiven Arealen und kann aufgrund seiner radioaktiven
Eigenschaften vom PET Scanner gemessen und lokalisiert werden.
Methoden der kognitiven Neurowissenschaften
PET – Grundlagen
Physikalische Grundlagen – Weg des Positrons ins Gehirn
•
Radioisotope zerfallen und strahlen dabei ein
Positron (β+) ab.
•
‚beta decay‘
•
β+ Strahlung besteht aus Positronen (‚positive
Elektronen‘) und Neutronen
Methoden der kognitiven Neurowissenschaften
PET – Grundlagen
Physikalische Grundlagen – Annihilation
•
Emittierte Positronen legen einen bestimmten
Weg zurück.
•
Im Verlauf dieser Bewegung kollidieren die
Positronen mit Elektronen, die im Weg stehen
→ Positron/Elektron-Annihilation.
•
Wenn Positronen mit Elektronen kollidieren
entsteht ein Positronium.
•
Positronium ist ein kurzlebiges Interimsprodukt,
das nach kurzer Zeit (im ns Bereich) zerfällt
(Annihilation).
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PET – Grundlagen
Physikalische Grundlagen – Annihilation
•
Bei der Annihilation entstehen zwei Photonen
(Gammaquanten, "Lichtteilchen").
•
Dabei bewegen sich die beiden
Gammaquanten in einem Winkel von 180
Grad zueinander vom Annihilationsort weg.
•
Mit entsprechenden Messgeräten
(Szintillationszähler) lassen sich
Gammaquanten in elektrische Impulse
umwandeln.
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PET – Grundlagen
Physikalische Grundlagen – Koinzidenzdetektion
•
Die Gammaquanten bewegen sich auf der
Koinzidenzlinie, können den Körper
durchdringen und damit vom Scanner
gemessen werden.
•
Die Messung der entstandenen Strahlung
erfolgt mit Szintillationsdetektoren.
•
Messen zwei Detektoren eine Koinzidenz
dann liegt die Quelle der Aktivität auf der
Verbindungslinie zwischen beiden Detektoren.
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PET – Grundlagen
Koinzidenzdetektion – Wahre Koinzidenzen (Trues)
•
Idealfall einer Messung
•
Entstandene Photonen durchqueren das Gewebe ohne Wechselwirkung und können ihre
volle Energie in den Detektoren deponieren.
“511 keV line”
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PET – Grundlagen
Koinzidenzdetektion – Einzelereignisse (Singles)
•
Nicht-erwünschtes Ereignis:
→ Ein Photon verlässt den Sichtbereich der Detektoren.
→ Ein Photon wird durch Streuung abgelenkt oder abgeschwächt.
→ Ein Photon wird in der Vp absorbiert.
→ Energie bei Eintreffen auf Detektor abgeschwächt -> wird verworfen.
→ Detektor ist bei Auftreffen des Photons bei Verarbeitung des vorangegangenen.
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PET – Grundlagen
Koinzidenzdetektion – Zufallskoinzidenzen (Randoms)
•
Nicht-erwünschtes Ereignis:
→ Zwei in Koinzidenz geschaltete Kristalle detektieren je ein Photon innerhalb eines
Koinzidenzzeitfensters (z.B. zwei Singles).
→ Wird fälschlicherweise als Annihilation interpretiert.
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PET – Grundlagen
Koinzidenzdetektion – Gestreute Koinzidenzen (Scatter)
•
Nicht-erwünschtes Ereignis:
→ Photon ändert auf dem Weg zum Detektor durch Streuung seine Richtung.
→ Der Ortsbestimmung im PET liegt allerdings immer eine gerade Strecke zwischen zwei
zeitgleich auftretenden Ereignissen zugrunde.
→ Streuung führt zu Energieverlust. Scatter kann also vermieden werden, wenn
Energieschwellen eingeführt werden.
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PET – Grundlagen
Messapparatur – Szintillationsdetektor
Szintillationen: Kleine Lichtblitze, die entstehen, wenn bestimmte Materialien
Strahlung absorbieren.
Szintillatoren: Materialien, die Szintillationen absorbieren.
→ Je mehr Lichtblitze gezählt werden, desto grösser ist die Radioaktivität.
Methoden der kognitiven Neurowissenschaften
PET – Grundlagen
Koinzidenzdetektion
•
Um den Entstehungsort der
koinzidenten Aktivität zu
bestimmen ordnet man viele
Detektoren kreisförmig um den
Probanden/Patienten an.
remember? Abstrahlung im
180°
°-Winkel!
•
Zur Aufnahme von (axialen)
Schichten stehen multiple
Detektorringe zur Verfügung.
•
Rekonstruktion der
Aktivitätsverteilung im Patienten
(entlang der Verbindungslinien zweier Detektoren)
Methoden der kognitiven Neurowissenschaften
PET – Grundlagen
Koinzidenzdetektion
•
Stark schematisiertes Beispiel: 6 Detektoren entdecken 3 Koinzidenzen.
•
Aktivität liegt am Schnittpunkt der 3 Koinzidenzlinien.
•
So kann das Gesamtbild errechnet werden.
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PET – Bildrekonstruktion der Kamera
Methoden der kognitiven Neurowissenschaften
PET – Bildrekonstruktion der Kamera
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PET – Bildrekonstruktion der Kamera
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PET – Bildrekonstruktion der Kamera
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PET – Grundlagen
Auflösung der PET
Räumliches Auflösungsvermögen
Zeitliches Auflösungsvermögen
•
3-8 mm
•
30 sec – mehrere Minuten
•
Begrenzung durch Weg des
Positrons bis zur Annihilation
•
Begrenzung durch
-Signal-to-Noise Ratio
- Halbwertszeit der Tracer
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PET – Grundlagen
Verwendete Tracer
(F 18) - 2-Fluoro-2-Deoxyglukose (FDG)
Zur Glukoseverbrauchs-Bestimmung des Hirns
Zur Identifikation epileptischer Herde (Foci).
(F 18) – Fluorid
Quantifizierung des Metabolismus der Knochen
(Therapie-Kontrolle nach Knochentransplantation).
(F 18) - 2-Fluorotyrosin
Zur Bestimmung des Malignitätsgrades von Tumoren
(F 18) – Fluoroalkylspiperon
Zur Bestimmung der postsynaptischen D2 Rezeptor-Dichte striataler Hirnstrukturen
bei neuronalen Erkrankungen, (Morbus Parkinson, Schizophrenie etc.)
(O 15) - Wasser,
Zur quantitativen Bestimmung des Blutflusses im Gehirn (CBF – cerebral blood flow)
Methoden der kognitiven Neurowissenschaften
Video: normaler Glukose(FDG)-Metabolismus
Methoden der kognitiven Neurowissenschaften
Klinik: PET und Epilepsie
“ictal”= während eines epileptischen Anfalls
interiktaler Hypometabolismus:
NB – anderer Patient!
Methoden der kognitiven Neurowissenschaften
Klinik: PET und Demenz
Methoden der kognitiven Neurowissenschaften
Klinik: PET und Demenz
MCI = mild cognitive
impairment
CMRGlc = Cerebral Metabolic Rate / Glucosis
AD = Alzheimer’s disease
Methoden der kognitiven Neurowissenschaften
Video: veränderter Metabolismus bei Demenz
Methoden der kognitiven Neurowissenschaften
Klinik: PET und Tumor-Diagnostik
Durch das gezielte “Zuschneiden” von verschiedenen Radiotracern/
Liganden sind die diagnostischen Einsatzmöglichkeiten von PET sehr
viel breiter als nur konventionelle Blutflussvolumen- oder
Glucoseverbrauchs-Messungen
(zB. Aminosäuren: 11C-Methionin (MET), 18F-Fluouro-Tyrosin)
Niedriger
Glucose-Metabolismus
Sehr hoher
Blutfluss
Sehr hohe
METAufnahme
Methoden der kognitiven Neurowissenschaften
Beispielstudie: Petersen et al, 1988
Methoden der kognitiven Neurowissenschaften
Beispielstudie: Petersen et al, 1988
“Cognitive
Subtraction”
Bread and
butter of
functional
neuroimaging!
Methoden der kognitiven Neurowissenschaften
Cognitive Subtraction und Statistische Inferenz:
Subtraktion zweier Versuchs-Bedingungen A vs. B
(zB. Repeat words vs. Passive words)
= Erbringt Areale mit selektiv stärkerer Aktivierung in Bedingung A
Stärke und Verteilung dieses
Unterschieds kann dann
gegen den Zufall abgesichert (d.h.,
statistisch geprüft) werden.
zB. t = diff(A – B) / Streuung(A,B)
Mittelung über Versuchspersonen
erbringt
Gruppenergebnis.
Methoden der kognitiven Neurowissenschaften
Beispielstudie: Petersen et al, 1988
Methoden der kognitiven Neurowissenschaften
Beispielstudie: Petersen et al, 1988
Oho!
Methoden der kognitiven Neurowissenschaften
PET in der kognitiven Neurowissenschaft?
Fazit 20 bzw. 10 Jahre später: fMRT hat Wasser-PET in
der kognitiven Neurowissenschaft (fast) ersetzt.
Kosten, Verfügbarkeit
Anzahl der möglichen Wiederholungen
Komplett non-invasiv
… Aber Ergebnisse sind nicht völlig identisch!
Methoden der kognitiven Neurowissenschaften
Was in der fMRT (oft) nicht zu sehen ist:
Sog. “Suszeptibilitätsartefakte”
(susceptibility artefacts) —
Überall dort, wo Luft/Hohlraum und
Hirn eng beieinander liegen
Problem im MRT
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Anwendungsbeispiel I:
Hirn-Aktivierung bei Cochlea-Implantat-Trägern
Image courtesy of
Dr. Frank Eisner, UCL
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Anwendungsbeispiel II:
Glucose-PET in monkeys
“The acoustic stimuli were […] presented,
and after 25 min of passive listening, the
monkey was sedated […] and then
transported to the PET scanner (GE
Advance) for data acquisition.”
Poremba et al., Science 2003; Nature 2004
Methoden der kognitiven Neurowissenschaften
Anwendungsbeispiel III:
Glucose-PET bei Schimpansen
Prior to the administration of the ligand, an audio reference monitor (Alesis LLC,
Cumberland, RI) was placed atop a wheeled utility cart and positioned approximately
2–3 m from the front of the subject’s enclosure along with a closed cooler containing
a cache of sugar-free flavored drink frozen cubes (1 quart plastic container containing
20--30 small frozen cubes of approximately 2 fluid ounces of sugar-free flavored drink
mixture), a stool for the experimenter, and the training tool box that the chimpanzees
were accustomed to seeing during prior intramuscular injection training sessions. The
session began when the human experimenter approached the subject’s home
cage and offered them the 18F-fluorodeoxyglucose (18F-FDG) diluted in a small
amount of sugar-free flavored drink mixture. The human experimenter then sat
approximately 2–3 m from the front of the subject’s home enclosure on a stool and
remained visible to the subject for the duration of the 40-min uptake period.
Beginning 2 min after the subject consumed the ligand and continuing at 4-min
intervals thereafter, the experimenter would approach the subject’s enclosure while
calling their name, and offer the subject one frozen cube from the cooler.
Prior to scanning, chimpanzee subjects were acclimated to the testing situation and
stimulus presentation apparatus and were trained using positive reinforcement
techniques to present for an injection. Following passive-listening, subjects
voluntarily presented for an intramuscular injection of an anesthetic agent and
were transported to the PET imaging facility for image acquisition.
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PET – Zusammenfassung
•
Radioaktive Isotope geben Positronen ab.
•
Nach einer kurzen Distanz kollidieren die
Positronen mit Elektronen und annihilieren
zu zwei Photonen (Gammastrahlen), die
sich in entgegengesetzte Richtung
bewegen.
Umgebende Detektoren registrieren
simultane Photonen-Ankünfte
(Koinzidenzen) und lassen so auf die
Lokalisation der Annihilation schliessen.
•
Methoden der kognitiven Neurowissenschaften
PET – Zusammenfassung
•
In den meisten kognitiven Studien wird
H215O -markiertes Wasser benutzt und
intravenöse Verabreichung.
•
Radioaktiver Sauerstoff wird im
gesamten Körper absorbiert.
•
Gehirnregionen mit erhöhtem Blutfluss
weisen eine erhöhte Konzentration von
radioaktivem Sauerstoff auf.
•
Die Auflösung beträgt einige Millimeter
(3 – 5 mm; praktisch eher 1 cm).
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PET – Zusammenfassung
• Verglichen wird der regionale Blutfluss im
Gehirn (regional cerebral blood flow, rCBF)
unter verschiedenen Bedingungen.
• Auswertung erfolgt basierend auf (kognitiver)
Subtraktion, Statistische Inferenz analog zu
fMRT
• Üblicherweise nicht mehr als 16 trials gesamt
(vgl. EEG ~300 Trials; fMRT ~100–200 trials)
Methoden der kognitiven Neurowissenschaften
PET vs. fMRT
•
•
•
•
•
•
•
fMRT benötigt keine radioaktiven Tracer
→ fMRT kann öfter wiederholt werden.
fMRT hat bessere räumliche und zeitliche Auflösung.
MRT wird immer gebräuchlicher, PET ist sehr spezialisiert.
(f)MRT kann in der gleichen Session anatomische und funktionale Bilder
aufnehmen.
PET kann gewisse Gebiete im Gehirn besser abbilden (anteriore
Temporallappen)
PET: Isotope können mit verschiedenen Tracern verbunden werden (z.B.
Glukose oder Dopamin).
PET erlaubt eine direktere Messung hämodynamischer und metabolischer
Prozesse.
Methoden der kognitiven Neurowissenschaften
PET vs. fMRT
•
PET konkurrenzlos, wenn absolute Ruhe notwendig wäre (u.U. Sprache,
Musik)
Keine nennenswerten Geräusche während PET-Messung.
•
PET konkurrenzlos, wenn Verzögerung benötigt wird (möglich wegen
relativ langer Zerfallszeit von FDG; zB im Makaken/Schimpansen)
•
Bei PET-Untersuchungen können viele Alltagsgeräte als Testinstrumente
verwendet werden, im MRT müssen spezielle kernspintaugliche (nicht
ferromagnetische) Geräte hergestellt werden.
Stichwort: Choclea-Implantate!
•
Durch unterschiedliche Tracer können auch räumliche Verteilungen von
verschiedenen Neurotransmittern (Dopamin, Serotonin, aber auch Opiate
und Benzodiazepine) erfasst werden
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PET - radioaktive Belastung
Strahlenbelastung:
• 5 mSv bei Hirnuntersuchung (Einheit: MilliSievert)
• 10 mSv bei Untersuchung des ganzen Körpers
• Zum Vergleich:
Natürliche Strahlenbelastung/Jahr 2–4 mSv
Röntgen Lendenwirbelsäule (2 Aufnahmen) 0.8-1.8 mSv
WHO: “Flight crew passes up to 1000 hours per year on
board of flying planes, which leads to annual effective
radiation doses in the range of 2 to 5 mSv for most
crew.”
Methoden der kognitiven Neurowissenschaften
PET - radioaktive Belastung
Methoden der kognitiven Neurowissenschaften
Literatur
Herholz K, et al. (2004). NeuroPET. Berlin: Springer
Jänke, L. (2005). Methoden der Bildgebung in der Psychologie und den
kognitiven Neurowissenschaften. Stuttgart: Kohlhammer.
Kapitel 6: Positronen-Emissions-Tomographie
Elbert T, et al. (2001). Psychophysiologische Grundlagen und
Meßmethoden der Hirnaktivität. In Enzyklopädie der Psychologie, Serie
Biologische Psychologie, Bd4. F. Rösler, (Hrsg.), Grundlagen und
Methoden der Psychophysiologie, Göttingen: Hogrefe, pp. 179-236.
Petersen SE, et al. (1988) Positron emission tomographic studies of the
cortical anatomy of single-word processing. Nature 331(6157):
585-589.
Methoden der kognitiven Neurowissenschaften
Die Elemente
Methoden der kognitiven Neurowissenschaften