Qualitätssicherung von Ausgangsstoffen

Arzneimittelwesen · Gesundheitspolitik · Industrie und Gesellschaft
GMP / GLP / GCP
pharmind
Link zum Erratum
Qualitätssicherung
von Ausgangsstoffen
Praxisnahe Sicherstellung hoher Qualitätsstandards in Produktion,
Qualitätskontrolle und Distribution von Wirk- und Hilfsstoffen
Dr. Mona Tawab
Zentrallaboratorium Deutscher Apotheker
Z u s am m e nf a s s un g
Abstract
Mehreren chinesischen und indischen Wirkstoffherstellern wurden in den letzten Monaten durch
das European Directorate for the Quality of Medicines & HealthCare (EDQM) wieder mal CEPs
(Certificate of Suitability) entzogen oder ausgesetzt, was für die pharmazeutischen Unternehmen
häufig mit unangenehmen Konsequenzen verbunden ist. So darf das Produkt solange nicht in den
Verkehr gebracht werden bis im Rahmen eines
Variations-Verfahrens Unterlagen über eine neue
Wirkstoffquelle eingereicht werden.
Vor dem Hintergrund der stark globalisierten
Wirkstoffherstellung und der damit verbundenen
Globalisierung der Warenströme widmet sich der
folgende Beitrag der wichtigen Fragestellung, wie
mit möglichst geringem Aufwand ohne zusätzliche
Einführung weiterer regulatorischer Anforderungen hohe Qualitätsstandards in der Produktion,
Qualitätskontrolle und Distribution von Wirk- und
Hilfsstoffen gewährleistet und in Zukunft noch
besser garantiert werden können. In diesem Zusammenhang werden Möglichkeiten zur effizienten Kontrolle der Wirkstoffhersteller, zur Qualitätssicherung von Hilfsstoffen, zur Sicherung der
Liefer- und Distributionskette, zur aussagekräftigen Wareneingangskontrolle und zur Etablierung
eines Risikomanagements erörtert. Dabei wird besonders darauf geachtet, dass die Qualitätssicherung die Herstellung von Ausgangsstoffen aufgrund des vorhandenen Kostendrucks mit GMPAnforderungen nicht überflutet und der betriebene
Aufwand an die Schwere der zu erwarteten Risiken
für den Verbraucher angepasst wird.
Quality assurance of raw materials / Practice
orientated assurance of high quality standards in
production, quality control and distribution of
act ingredients and excipients
Again several CEPs (Certificates of Suitability) for
Chinese and Indian API manufacturers have been
withdrawn or suspended by the European
Directorate for the Quality of Medicines & HealthCare (EDQM) in the last months. This is often
accompanied by unpleasant consequences for the
pharmaceutical companies. Thus the product cannot be placed on the market until another API
source is presented in the frame of a variation
procedure.
Against the background of the strongly globalized
API production and the herewith associated globalisation of trade flows the following article addresses the important question how to assure and
to better guarantee in future high quality standards in the production, quality control and distribution of APIs and excipients. This should be
achieved with minimal input avoiding the introduction of further regulatory requirements. In this
context the options for efficient control of API
manufacturers, adequate quality management of
excipients, comprehensive assurance of the supply
chain, conclusive quality control tests and significant risk management systems are argued. Because of the existing cost pressure, efforts focus on
not to overflow the API production with GMPregulations and to adapt time and input to the
severity of expected risks for the consumer.
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231
Nur für den privaten oder firmeninternen Gebrauch / For private or internal corporate use only
Teil 1
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pharmind Arzneimittelwesen
GMP / GLP / GCP
1 . E inf ü hr un g
232
Beispiele minderwertiger Ausgangsstoffe.
nem abweichenden Herstellungsverfahren begründet sind. Geschehen ist
dies z. B. im Falle des aus China in die
USA eingeführten Gentamycins. Erst
durch die Anwendung spezieller Verfahren, wie Kapillarelektrophorese
und Kernspinresonanzspektroskopie
(NMR-Spektroskopie) ist man den
Verunreinigungen auf die Spur gekommen. Auf diese Weise konnte
auch das zugesetzte übersulfatisierte
Chondroitinsulfat in Heparin letztendlich identifiziert und bestimmt
werden. Mit Sicherheit ist der Fleiß
der Behörden und die Schnelligkeit,
mit der die Verunreinigung aufgeklärt
und geeignete analytische Verfahren
für die Routine etabliert wurden, im
Heparinskandal in besonderem Maße
zu würdigen. Doch bedenkt man den
enormen Aufwand vieler Wissenschaftler und die damit verbundenen
hohen Kosten, stellt sich die Frage, ob
man potenziellen Bedrohungen durch
minderwertige Qualität nicht besser
mit präventiven Maßnahmen, die
mit einer Reduktion der Eintretungswahrscheinlichkeit und des Schadensausmaßes verbunden sind, entgegengewirkt.
So ist laut dem Präsidenten des
APIC (Active Pharmaceutical Ingre-
dients Committee) davon die Rede,
dass von ca. 4 500 Wirkstoffherstellern in China ca. 3 000 minderwertige
Ausgangsstoffe herstellen, viele Produktionsstandorte nicht durch die
Food and Drug Administration
(FDA)/European Medicines Agency
(EMA) inspiziert sind und die ICH/
Q7A-Richtlinie für die meisten asiatischen Hersteller immer noch eine
Unbekannte darstellt [2]. Zweifellos
sind diese Zahlen besorgniserregend.
Doch sollte man fairerweise bedenken, dass das tatsächliche Ausmaß
der Qualitätsmängel bei Wirkstoffen
aus Asien schwer einzuschätzen ist,
zumal die Grundlage vieler Statistiken nicht bekannt ist und Interessenkonflikte nicht komplett auszuschließen sind. Man sollte jedoch
stets vor Augen haben, dass selbst
bei regulären Inspektionen massive
Täuschungs- und Verschleierungsversuche der Firmen durch bewusste
Weitergabe von falschen Informationen nicht auszuschließen sind, wie
den wiederholten FDA Warning Letters zu entnehmen ist. Oftmals ist
der angegebene Lieferant zudem
nicht mit dem Hersteller identisch.
Dies ist besonders bedenklich, denn
im Falle eines Zwischenfalls wären
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Mehreren chinesischen und indischen Wirkstoffherstellern wurden
in den letzten Monaten durch das European Directorate for the Quality of
Medicines & HealthCare (EDQM)
wieder mal CEPs (Certificate of Suitability) entzogen oder ausgesetzt. Die
Gründe hierfür sind meist auf kritische oder schwerwiegende Inspektionsmängel, auf Inspektionsweigerungen oder auf Nichteinhaltung der
Herstellungsverpflichtungen
bzw.
GMP-Regeln zurückzuführen. Doch
ganz gleich welche Ursachen zu einer
CEP-Aussetzung/-Aberkennung führen, für Arzneimittelhersteller, die
Wirkstoffe von den betroffenen Produktionsstandorten beziehen, ist dies
oftmals mit außerordentlich unangenehmen Konsequenzen verbunden.
So darf das Produkt solange nicht in
den Verkehr gebracht werden, bis im
Rahmen eines Variations-Verfahrens
Unterlagen über eine neue Wirkstoffquelle eingereicht werden.
Im Rahmen der seit zwei Jahrzehnten stark globalisierten Industrie und der damit verbundenen Globalisierung der Warenströme stellt
sich für die pharmazeutischen Unternehmen zu Recht die Frage, welche Maßnahmen in welchem Umfang erforderlich sind, um die
Wirkstoffqualität ausreichend zu gewährleisten, zumal zahlreiche Zwischenfälle mit minderwertigen Ausgangsstoffen uns nicht gerade in
Sicherheit wiegen (Abb. 1) [1]!
Zwar sind viele pharmazeutische
Wirkstoffe in den Monographien des
europäischen und amerikanischen
Arzneibuchs beschrieben. Doch bildet die Erfüllung der dort genannten
Spezifikationen nicht automatisch
die Garantie für die Qualität eines
Wirkstoffes. Denn die aus Asien bezogenen Wirkstoffe werden nicht immer gemäß der Herstellungsverfahren gefertigt, die in Europa beziehungsweise den USA üblich sind und
auf denen die Testmethoden in den
Arzneibüchern beruhen. Deshalb
können potentielle Verunreinigungen unerkannt bleiben, wenn sie in ei-
n A b b i l d un g 1
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2. E ffiz i e n t e K o n t r o ll e
d e r W i r k s t o ff h e r s t e ll e r
Aufgrund von zunehmenden Qualitätsmängeln ist die Überwachung
der Guten Herstellungspraxis (Good
Manufacturing Practice, GMP) von
Wirk- und Ausgangsstoffen in den
vergangenen Monaten verstärkt in
den Fokus der Behörden gerückt.
Dies wundert nicht, denn Ausgangsstoffe stehen ganz am Anfang des
Herstellungsprozesses und sind damit zu einem großen Teil für Qualität, Wirksamkeit und Sicherheit von
Arzneimitteln verantwortlich. Ein
Mangel, der in dieser frühen Phase
in den Prozess eingeschleust und
nicht rechtzeitig erkannt wird, zieht
häufig weitere Probleme nach sich
und stellt einen potentiellen Kostenfaktor dar.
Der pharmazeutische Unternehmer ist daher angehalten, sich von
der Qualität der verwendeten Wirkstoffe ausgiebig zu überzeugen. Dies
beinhaltet die:
n 2.1 Eingehende
Auseinandersetzung
mit dem Syntheseweg
In Europa gibt es für den Wirkstoffhersteller zwei Verfahren, die geforderte Wirkstoffqualität der Zulassungsbehörde gegenüber nachzuweisen:
• das CEP (Certificate of Suitability)
• das ASMF (Active Substance Master File)
Beim CEP handelt es sich um eine
Konformitätsbescheinigung
des
EDQM für monographierte Substanzen, die dem Wirkstoffhersteller bescheinigt, dass anhand einer Monographie des Europäischen Arzneibuchs die Qualität eines Stoffes aus
einer bestimmten Quelle angemessen
geprüft werden kann. Insbesondere
dient sie zum Beleg, dass mithilfe
der Monographie die Verunreinigungen, welche der Stoff enthalten kann,
wenn er aus der betreffenden Quelle
stammt, aufgedeckt werden können.
Voraussetzung für die Ausstellung
der Bescheinigung ist ferner eine
GMP-gerechte
Produktion
des
Wirkstoffes. Doch obwohl die Bescheinigung eine gute Basis für die
Beurteilung der Wirkstoffsicherheit
darstellt, ist sie keineswegs als „Persil-Schein“ anzusehen, denn sie garantiert in keinster Weise, dass die
einzelnen Chargen des Wirkstoffes
tatsächlich von ausreichender Qualität sind.
Handelt es sich beim Wirkstoff
um eine nicht monographierte Substanz oder möchte der Wirkstoffhersteller sein spezielles Know-how
schützen, kann die pharmazeutische
Herstellung und Qualitätssicherung
gegenüber einer Arzneimittelbehörde in einem ASMF dokumentiert
werden. ASMFs bestehen in der Regel aus einem offenen Teil (open part,
auch applicant’s part (AP)) und einem vertraulichen Teil (restricted
part (RP)). Im vertraulichen Teil,
der dem pharmazeutischen Hersteller nicht zugänglich ist, können
wirkstoffbezogene
Informationen
hinsichtlich des genauen Syntheseweges oder der Prozessentwicklung
direkt vom Wirkstoffhersteller bei
der Zulassungsbehörde eingereicht
werden. Der pharmazeutische Unternehmer sollte jedoch auf alle Fälle
sicherstellen, dass im offenen Teil
wesentliche Details zum Herstellungsprozess, zur Qualitätskontrolle
sowie zur Kontrolle kritischer Herstellungsschritte und Zwischenprodukte enthalten sind, so dass der
pharmazeutische Unternehmer seiner Verpflichtung nachkommen
kann, sich von der Wirkstoffqualität
zu überzeugen (Abb. 2). Werden jedoch relevante Informationen aus
dem restricted part vorenthalten, so
ist kaum eine adäquate Wirkstoffkontrolle durch den pharmazeutischen Hersteller möglich. Es liegt
dann in der Verantwortung der Behörden, die zulassungskonforme
Herstellung zu überwachen.
Ungeachtet dessen, ob ein CEP
oder ein ASMF vorliegt, sollte sich
der pharmazeutische Unternehmer
in jedem Fall im Rahmen einer eingehenden Auseinandersetzung mit
dem Syntheseweg folgende Fragen
stellen [3, 4]:
Tawab · Qualitätssicherung von Ausgangsstoffen
233
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gerade die betroffenen pharmazeutischen Unternehmen nicht in der
Lage, rasch einen Rückruf zu veranlassen, da sie den tatsächlichen Hersteller des Wirkstoffs nicht kennen.
Diese Zustände führen uns vor
Augen, wie wichtig Fragen nach der
Qualität, Sicherheit und Zuverlässigkeit von Ausgangsstoffen heute sind,
deren Lösung nicht nur die Wareneingangskontrolle und Arzneibuchanalytik im Rahmen der Arzneimittelherstellung sein kann. Mehr denn je
wird ein gut funktionierendes Qualitätssicherungssystem benötigt, das
nicht erst bei den eigentlichen Herstellungsvorgängen des Fertigarzneimittels, sondern bereits bei den eingesetzten Ausgangsstoffen greift und
Qualitätsprobleme, ja auch kriminelle Manipulationen zu verhindern
weiß. Dies soll keineswegs mit einem
„Mehr“ an Qualitätsanforderungen
gekoppelt sein, denn an regulatorischen Vorgaben und Empfehlungen
im EU-GMP Leitfaden, in der
AMWHV und DIN EN ISO 19 001,
um nur einige zu nennen, mangelt
es nicht. Vielmehr sollten alle Bemühungen darauf ausgerichtet werden,
aktuelle Qualitätsstandards im Sinne
einer verbesserten Sicherheit, angefangen von der Herstellung über die
gesamte Distributions- und Lieferungskette, sicherzustellen. Der folgende Beitrag erarbeitet hierzu
mögliche Strategien, wie hohe Qualitätsstandards in der Produktion,
Qualitätskontrolle und Distribution
von Wirk- und Hilfsstoffen gewährleistet und in Zukunft noch besser
als bisher garantiert werden können.
In diesem Zusammenhang werden
die folgenden Punkte angesprochen:
• effiziente Kontrolle der Wirkstoffhersteller,
• Qualitätssicherung von Hilfsstoffen,
• Sicherung der Liefer- und Distributionskette,
• aussagekräftige Wareneingangskontrolle,
• Fokus auf Risikomanagement und
regelmäßige Überprüfung der
etablierten Qualitätskontrollmaßnahmen.
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n A b b ild un g 2
Guideline on Active Substance Master File Procedure EMEA/CVMP/134/02, Seite 5
“In all cases the AP should contain sufficient information to enable the Applicant/MA holder to
take full responsibility for an evaluation of the suitability of the specifications for the
active substance to control the quality of this active substance for use in the manufacture of a
specified medicinal product.”
Anforderungen an den AP des ASMF [28].
Einteilung der Schwermetallrückstände nach EMA-Richtline [4].
Klassifizierung
Metalle Klasse 1A:
Pt, Pd
Metalle Klasse 1B:
Ir, Rh, Ru, Os
Metalle Klasse 1C:
Mo, Ni, Cr, V
Metalle Klasse 2:
Cu, Mn
Beschreibung
Metalle mit Gefährdung der Gesundheit
Orale
Verabreichung
10 ppm
Parenterale
Verabreichung
1 ppm
10 ppm
1 ppm**
25 ppm
2.5 ppm
Inhalation
Pt: 700 ppm*
Ni: 100 ppm
Cr(VI): 10 ppm
Metalle mit niedri250 ppm
25 ppm
ger Gefährdung
der Gesundheit
Metalle Klasse 3:
Metalle mit mini1 300 ppm
130 ppm
Zn, Fe
maler Gefährdung
der Gesundheit
* Hexachlorplatinsäure
** Der Gehalt von allen aufgelisteten Elementen darf die angegebene Spezifikation nicht
überschreiten
• Sind die eingesetzten Materialien
menschlichen, tierischen oder
pflanzlichen Ursprungs bzw. wurden sie chemisch, mikrobiell oder
über ein gentechnologisches Verfahren hergestellt? Je nach
Rechtslage müssen hierbei verschiedene Aspekte berücksichtigt
werden.
• Welche Lösungsmittel kommen
zum Einsatz und sind diese im
Wirkstoff nicht mehr oder innerhalb eines akzeptablen Limits
vorhanden?
• Können unerwünschte Verunreinigungen durch den Herstellungsprozess entstehen oder durch die
Ausrüstung (Kreuzkontamination)
eingeschleppt werden?
• Erfassen die analytischen Verfahren auch potentiell mögliche Verunreinigungen?
234
• Erfolgt eine ausreichende Kontrolle von Zwischenprodukten
und kritischen Herstellungsschritten?
• Liegen klare Angaben zu potentiell genotoxischen Verunreinigungen vor?
• Liegen klare Angaben zu eventuellen Schwermetallrückständen
durch die Verwendung von Katalysatoren und/oder Synthesereagenzien vor?
Nach dem ersten Entwurf im Jahre
2000 wurde von der EMA im Jahre
2008 die Richtlinie zur Spezifikation
von Schwermetallrückständen in
Wirkstoffen und Hilfsstoffen finalisiert [5]. Innerhalb dieser Richtlinie
werden die maximal zulässigen
Grenzwerte an Schwermetallen nach
dem Anwendungsgebiet des pharmazeutischen Produkts unterteilt
Beispiel 1:
Nur Klasse-3-Metalle sind wahrscheinlich im Produkt vorhanden. Alle Elemente sind unter
den Limiten für orale oder parenterale Verabreichung [der
Lieferant definiert hier den Verwendungszweck des Rohstoffes].
Beispiel 2:
Nur Klasse-2-Metalle X, Y, . . .
sind wahrscheinlich im Produkt
vorhanden. Alle Elemente sind
unter den Limiten für orale oder
parenterale Verabreichung [der
Lieferant bestimmt hier mit X,
Y, . . . welche Metalle vorkommen und definiert, für welchen
Verwendungszweck der Rohstoff
bestimmt ist].
Beispiel 3:
Nur das Klasse-1-Metall-Z ist
wahrscheinlich im Produkt vorhanden. Der Gehalt des Metalls
Z beträgt zz ppm, was unter dem
Akzeptanzkriterium liegt [der
Lieferant gibt hier die Identität
des Metalls, die Konzentration
und das dazugehörige Akzeptanzkriterium an. Wenn der Gehalt unterhalb der Bestimmungsgrenze/Nachweisgrenze der angewendeten Methode liegt, sind
diese hier anzugeben].
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n T a b e l le 1
und anhand ihres Potentials zur Gefährdung der Gesundheit in drei
Klassen klassifiziert (s. Tab. 1). Die
in der EMA-Richlinie aufgeführten
Elemente sind jedoch nicht abschließend und können gegebenenfalls jederzeit erweitert werden. Für die
Einhaltung der EMA-Richtlinie benötigen die pharmazeutischen Unternehmen daher detaillierte Informationen über den Gehalt der
Schwermetallrückstände in den eingesetzten Rohstoffen. Die Rohstoffhersteller sollten deshalb angehalten
werden, klare Angaben zu machen,
welche Elemente in welcher Konzentration vorkommen. Für die Angabe der Information gibt die EMARichtlinie folgende Beispiele:
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Geschwindigkeit
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Beleuchtung
individuelle
Inbetriebnahme, Einweisung
Bewegungs-
•
•
•
•
richtung
Einsatzgebiete
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Granulierung
Trocknung
Siebung
Coating
Mahlung
Dosierung
Verdüsung
Agglomeration
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GMP / GLP / GCP
n 2.2 Zielorientierte Auditierung und Qualifizierung der
Wirkstoffhersteller
Nach den Zwischenfällen der vergangenen Jahre sind pharmazeutische
Unternehmen aufgefordert, noch
häufiger als zuvor ihre Lieferanten
im Ausland zu auditieren und die
Herstellungsprozesse der Ausgangsstoffe, auch nach erfolgter Zulassung
ihres Präparates, kontinuierlich zu
überprüfen. Gemäß Artikel 111 der
Richtlinie 2001/83/EC sind in Europa
die Wirkstoffhersteller zwar grundsätzlich auch der Überwachung
durch die Behörden unterstellt. Diese prüfen die GMP-Konoformität jedoch im Regelfall nur indirekt im
Rahmen ihrer GMP-Inspektion beim
Arzneimittelhersteller. Dabei lassen
die Überwachungsbehörden längst
236
n A b b i l d un g 3
EG-GMP Leitfaden, Kapitel 9
„Unabhängige Überprüfungen durch externe Sachverständige können ebenfalls nützlich sein.“
Erklärung des EU-GMP-Leitfadens zur Durchführung von externen Audits.
nicht mehr jedes Schriftstück als
Nachweis der GMP-Erfüllung gelten.
ISO- oder GMP-Zertifikate aus Drittländern, CEPs oder sogenannte Papier-Audits reichen nicht aus, um
die GMP-konforme Herstellung eines
Wirkstoffes zu belegen [7]. Nur Auditberichte von dafür qualifizierten
Personen beim Wirkstoffhersteller
vor Ort und mit speziellem Fokus
auf den jeweiligen Wirkstoff werden
von den Überwachungsbehörden akzeptiert und neuerdings in verstärktem Maße bei Inspektionen eingesehen [8]. Da in Europa nur noch
wenige Wirkstoffe produziert werden, stellt die Auditierung von
Wirkstoffherstellern für die einzelnen Unternehmen zunehmend eine
erhebliche Belastung dar. Doch das
Instrument des Audits ist – die richtige Anwendung vorausgesetzt – eine
der potentesten Möglichkeiten, sich
von der GMP-Konformität des
Wirkstoffherstellers und der Einhaltung aller relevanten und spezifizierten Regelungen vor Ort zu überzeugen.
Der Gesetzgeber hat in der
AMWHV und im EU-GMP-Leitfaden
grundlegende Voraussetzungen an
die Durchführung von Audits und
die Qualifikation von Auditoren festgelegt, wobei die Qualifikation zum
Auditor in keiner Weise mit der
Funktion als QP verknüpft sein muss
(Abb. 3) [9]. Ebenso berechtigt zur
Durchführung von Audits sind nach
der Norm ISO/IEC 17020 akkreditierte Inspektionsstellen, die bereits
nachgewiesen haben, dass sie über
die erforderliche Sachkenntnis verfügen [8].
Regulatorische Vorgaben, welche
Qualifikationen der Auditoren sinnvoll erscheinen, gibt es im GMP-Bereich nicht. Häufig wird die DIN EN
ISO/IEC 17 020 als mögliche Regularie vorgeschlagen, doch zielt diese
eher darauf ab, Strukturvorgaben
und allgemeine Qualitätsmanagementsysteme zu beschreiben [10]. Eine gute Hilfestellung gibt dagegen
die EN ISO 19 011, die sich mit den
Aspekten der persönlichen Qualifikation und ausführlichen Kompetenzanforderungen auseinandersetzt [11].
Speziell im nichteuropäischen Raum
– und besonders im asiatischen Raum
– sollten die Auditoren ein besonderes Maß an Wahrnehmung, Aufgeschlossenheit, Diplomatie, Beharrlichkeit, Vielseitigkeit, Entschlossenheit und Selbstständigkeit mitbringen. So spielen die Kommunikationstechnik, das Feingefühl und das Verhalten eines Auditors in diesem
völlig anderen Kulturkreis eine viel
entscheidendere Rolle für das Gelingen eines Audits als im europäischen
oder amerikanischem Raum. Erst
durch die Anwendung der richtigen
Audittechnik zusammen mit der
objektiven Bewertung der beobachteten Sachverhalte/Abweichungen
kann eine eindeutige Aussage über
die Qualität des Lieferanten getroffen werden. Nicht immer führt
nämlich eine andersartige Umsetzung der regulatorischen Vorgaben
zwangsweise zu einer Abweichung
oder zu qualitativ kritischen Mängeln [9].
In Übereinstimmung mit den EGRegelungen sieht auch die deutsche
Gesetzgebung vor, dass der Zulassungsinhaber die Auditdurchführung
nicht zwangsläufig an ein internes Auditorenteam, sondern ebenso an externe kompetente Sachverständige
delegieren darf. Es sollte sich hierbei
bevorzugt um akkreditierte Inspektionsstellen handeln, da auf dieser
Basis erhobene Auditberichte dem
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Eine weitere große Herausforderung
für pharmazeutische Unternehmen
und auch für Wirkstoffhersteller stellen die seit 2007 gültigen Anforderungen an genotoxische Verunreinigungen, die in der „CHMP-Guideline on
the limits of genotoxic impurities“
[6] zusammengefasst sind. So erlaubt
die Richtlinie für auf den Markt befindliche Produkte zwar eine Tagesdosis von maximal 1,5 mg, fordert jedoch für Verunreinigungen mit
besonders gefährlichen molekularen
Strukturmerkmalen (z. B. N-Nitrosobzw. Azoxoverbindungen oder Alkylantien, die direkt mit der DNA reagieren und sie irreversibel verändern) eine Einzelfallprüfung und lässt in
diesen Fällen eine Bestimmung mit
dem Grenzwertverfahren nicht gelten. Pharmazeutische Unternehmen
sind daher angehalten, Analysenzertifikate dahingehend zu überprüfen,
insbesondere da die Bewertung genotoxischer Verunreinigungen im Rahmen der Arzneimittelzulassung einen
immer größeren Stellenwert einnimmt.
Neben der genauen Kenntnis des
Syntheseweges und der sorgfältigen
Überprüfung der Analysenzertifikate
kommt der Auditierung von Wirkstoffherstellern eine besondere Bedeutung zu.
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n Tabelle 2
Festlegung der Inspektionsintervalle gemäß EMA/INS/GMP/
354403/2007.
Kategorie
Beschreibung
Compliance-Faktor I
Schlechte Compliance
Compliance-Faktor II
Akzeptable Compliance
Kritische und/oder ‡ 6 gravierende
Mängel bei der letzten Inspektion
Keine kritischen und < 6 gravierende
Mängel bei den letzten beiden Inspektionen
Keine kritischen und keine gravierenden Mängel bei den letzten beiden
Inspektionen
Compliance-Faktor III
Gute Compliance
regelmäßigen Abständen unter Berücksichtigung:
• des allgemeinen ComplianceStatus und der Historie des Wirkstoffherstellers,
• eventuell vorhandener Ergebnisse
von OMCL-Produktuntersuchungen (Official Medicines Control
Laboratories),
• der Anzahl und Signifikanz eventuell bereits festgestellter Qualitätsmängel (z. B. Chargenrückrufe),
• der Ergebnisse bisheriger Inspektionen,
• der Compliance-Informationen
von Behörden außerhalb der EU,
• von eventuell durchgeführten gravierenden Änderungen an Gebäuden, Geräten, Prozessen, Schlüsselpersonal,
• der vorhandenen Erfahrung bei
der Herstellung (z. B. Häufigkeit,
Volumen, Chargenanzahl)
durchgeführt werden.
Eine große Hilfe bei der Festlegung der Inspektionsintervalle bietet
die in der EMA/INS/GMP/354403/
2007 aufgeführte Kategorisierung der
Wirkstoffhersteller in Abhängigkeit
ihres Compliance-Status (Tab. 2) [12].
Es muss jedoch festgehalten werden, dass Audits, auch wenn sie sehr
zeitintensiv sind, immer nur eine
Momentaufnahme darstellen und
keineswegs eine 100 %ige Garantie
dafür liefern, dass Anzeichen für Fälschungsaktivitäten tatsächlich erkannt werden. Nichtsdestotrotz kann
durch die Befolgung der folgenden
Inspektionsintervall
1 Jahr
2 Jahre
3 Jahre
Tipps und Tricks [13, 14] bei der Auditdurchführung die Wahrscheinlichkeit deutlich erhöht werden:
• Standortdetails im Vorfeld in
google earth eruieren.
• EDQM-Webseite in Bezug auf
mögliche entzogene oder ausgesetzte CEPs des Wirkstoffherstellers checken.
• Audits, wenn immer möglich,
während der laufenden Herstellung durchführen.
• Die Agenda des Herstellers nicht
strikt befolgen und nach Möglichkeit andere vom Hersteller nicht
erwartete Bereiche besichtigen.
Bereits inspizierte Bereiche während des Audits erneut besuchen,
um die Konsistenz des Herstellungsprozesses sicherzustellen.
• Besichtigung des Warenlagers
einplanen. Dies liefert wertvolle
Information zur jährlichen Produktions- und Lagerkapazität und
gibt Einblick in den Kauf von
Rohstoffen oder Zwischenprodukten, die vielleicht umetikettiert
oder reprozessiert werden sollen.
Vorsicht ist geboten, bei
� großen Diskrepanzen zwischen
Jahresproduktion und Verkauf
(Hinweis für den Bezug von
Wirkstoffen von anderen Quellen),
� Etiketten anderer Hersteller im
Etikettenbuch
(Hinweis für Deklaration des eigenen Wirkstoffes als Ware anderer Lieferanten),
Tawab · Qualitätssicherung von Ausgangsstoffen
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Nur für den privaten oder firmeninternen Gebrauch / For private or internal corporate use only
pharmazeutischen Unternehmer die
Beurteilung der Lieferanteneignung
wesentlich erleichtern. Allerdings ist
im Bereich der GMP-Überwachung
und der Qualifizierung von Wirkstoffherstellern die Zahl der gemäß der
DIN EN ISO/IEC 17 020 akkreditierten
Stellen in Europa noch relativ übersichtlich. Bei nicht akkreditierten extern beauftragten Auditoren muss
die sachkundige Person des Arzneimittelherstellers diese zunächst qualifizieren und deren Kompetenz, Qualität und Unabhängigkeit prüfen, um
deren Auditberichte verwenden zu
können. Doch ist davon auszugehen,
dass die Anzahl akkreditierter Inspektionsstellen in den nächsten Jahren
stark zunehmen wird. Am Anfang eines jeden Third-Party-Audits sollten
die spezifischen Anforderungen, die
der Arzneimittelhersteller an den zu
auditierenden Herstellungsbetrieb
und den betreffenden Wirkstoff stellt,
festgelegt werden. Die Möglichkeit
der Beauftragung von Third-PartyAudits unterbindet das pharmazeutische Unternehmen jedoch nicht davor, den Auditbericht nach eigenen
Maßstäben zu bewerten. Ihm obliegt
letztendlich die Entscheidung, ob es
den Wirkstoffhersteller freigibt und
wann ein Follow-up-Audit erforderlich ist.
Bei Wirkstoffen, die von mehreren
Herstellern eingesetzt werden, bietet
sich ein gemeinsames Joint-Audit an.
Dieses „sharing of audit reports between different manufacturing authorisation holders“ wird von der EMA
ausdrücklich begrüßt, solange der
gemeinsame Auditbericht die relevanten Themen, wie z. B. die Spezifikation für jeden der partizipierenden
Arzneimittelhersteller, abdeckt [7].
Mit Sicherheit sind derartige JointAudits mit erheblichen Koordinationsherausforderungen für die Unternehmen verbunden, allerdings
können dadurch auch die Kosten
für den einzelnen Arzneimittelhersteller deutlich reduziert werden.
Die Audits sollen – gegebenenfalls
zeitlich gestaffelt nach einer Risikobewertung auf Basis schon vorliegender
CEPs, ISO- oder GMP-Zertifikate – in
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pharmind Arzneimittelwesen
GMP / GLP / GCP
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Als Ergänzung zur eigenen Beurteilung oder in Fällen, in denen eine eigene Datenlage noch unzureichend
ist, können für eine Übergangszeit
Zertifikate der Lieferanten, die die
Eignung ihrer qualitätssichernden
Prozesse bestätigen (z. B. GMP,
HACCP, ISO 9001), zur Bewertung
herangezogen werden. Diese ersetzen ein eigenes Audit jedoch nicht.
Es ist allerdings darauf hinzuweisen, dass Audits zwar generell ein
sehr gutes Mittel zur Lieferantenbeurteilung darstellen, sie jedoch keineswegs als Garant für eine kontinuierliche Produktqualität fungieren
können, da die Wirkstoffhersteller
zwischen den Audits weitestgehend
unbeaufsichtigt sind. Um sich einer
gleich bleibenden hochwertigen Qualität sicher zu sein, bietet sich daher
an, geeignete analytische Screeningverfahren zu etablieren, um eingehende Ware stichprobenartig zu prüfen. Im Kapitel „Aussagekräftige
Wareneingangskontrolle?“ wird ausführlich auf diesen Aspekt eingegangen.
Unter Berücksichtigung der oben
genannten Aspekte könnte im
Wirkstoffbereich eine den GMP-Vorgaben entsprechende und effiziente
Kontrolle der Hersteller gewährleistet werden. Darüber hinaus könnte
in diesem Zusammenhang der Abschluss einer umfassenden Qualitätssicherungsvereinbarung zwischen
dem pharmazeutischen Unternehmen und dem Wirkstoffhersteller
von Vorteil sein.
n 2.3 Umfassende Qualitätssicherungsvereinbarung
Je nach dem bezogenem Wirkstoff ist
es empfehlenswert, alle Qualitätsund GMP-relevanten Anforderungen
an die Herstellung, die Qualitätskontrolle und die Qualität des fertigen
Produkts sowie die Sicherstellung
geeigneter Bedingungen bei der Herstellung und Lagerung im Vorfeld
einer Zusammenarbeit nachvollziehbar in einer Qualitätssicherungsvereinbarung oder in einem Verantwortungsabgrenzungsvertrag festzulegen [9]. Dies betrifft z. B.
einzuhaltende Endproduktspezifikationen, daraus abgeleitete Anforderungen an die Herstellverfahren, die
Notwendigkeit von speziellen Aufreinigungsschritten, Anforderungen an
Einsatz- oder Hilfsstoffe sowie spezielle Anforderungen an die Anlagenausrüstung, an die Umgebung oder
an den Material- und Personalfluss.
Dabei sollten auf der Basis ausführlicher Risikobetrachtungen alle Gefahren aus GMP-Sicht behandelt, entsprechend bewertet und geeignete
Maßnahmen zu deren Kontrolle festgelegt werden. Dies kann jedoch nur
in ausreichendem Maße erfolgen,
wenn dem pharmazeutischen Unternehmen relevante Informationen aus
dem „restricted part“ des ASMF vorliegen. Eine besondere Herausforderung bei der praktischen Umsetzung
stellt der Informationsaustausch dar,
weshalb dieser in den Verträgen klar
geregelt werden sollte damit er auch
gelebt werden kann.
Mit Sicherheit ergeben sich trotz
all dieser prospektiven Absicherungen im operativen Geschäft immer
wieder Fragen, für die beide Vertragspartner unter Erfüllung der
GMP-Anforderungen vernehmliche
Antworten finden müssen. Nichtsdestotrotz bietet ein gut durchdachter Verantwortungsabgrenzungsvertrag die besten Voraussetzungen,
klare Rahmenbedingungen für die
GMP-Wirkstoffherstellung zu schaffen und die Verantwortlichkeiten einer jeden Seite deutlich zu definieren
und abzugrenzen.
Während auf diese Weise die
Wirkstoffherstellung bereits klar regulatorisch geregelt ist, wurde Hilfsstoffen lange Zeit eine sehr untergeordnete Bedeutung im Hinblick auf
Arzneimittelqualität und -sicherheit
zugeschrieben. Dies lag vor allem daran, dass Hilfsstoffe zu einem wesentlichen Teil aus großtechnischen
Herstellungsprozessen für die pharmazeutische industrielle Anwendung „abgezweigt“ wurden. Dabei
hat die Qualität der Hilfsstoffe, zumal sie in der Regel in größeren
Mengen vorkommen, in vielen Fällen
eine unmittelbare Auswirkung auf
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•
Versendung von Wirkstoffen in
neutraler Verpackung
(Hinweis für illegale Umetikettierung beim Empfänger),
Abweichung von realer und
theoretischer Warenbestandsaufnahme
(Hinweis für heimliche Lagerung von Wirkstoffen in anderen Lagern).
Nicht nur Container in den vorderen Reihen hinsichtlich Intaktheit,
Siegel und Etikettierung überprüfen. Manipulationssichere Verschlusssysteme können zusätzliche Sicherheit bieten.
Umsetzung aller in den Zulassungsdokumenten (CEP oder
ASMF) gemachten Angaben zur
Herstellung und Analytik in der
Praxis und Übereinstimmung mit
In-House-Spezifikationen bzw.
GMP-Anforderungen sorgfältig
überprüfen.
Existenz von Herstellungsprotokollen und/oder analytischer Rohdaten sowie Rückstellmuster (wo
zutreffend) der eingesetzten Rohstoffe, Zwischenprodukte und hergestellten Wirkstoffchargen verifizieren. Zeitliche und sequentielle
Unstimmigkeiten zwischen Logbüchern in Herstellung und Qualitätskontrolle deuten auf Produktion außerhalb des Standortes hin.
Analytische Rohdaten aus Stabilitätsstudien (nicht nur die Ergebnistabelle), Logbücher der Klimakammern (Datum Probeneingang, -ausgang) und Verfügbarkeit
von Stabilitätsproben stichprobenartig überprüfen.
Durchführung von On-goingStabilitätsstudien verifizieren
(Standard bei GMP-zertifzierten
Herstellern).
Einsicht in den „Product Quality
Review“ nehmen, mit besonderem
Fokus auf die Umsetzung des
Change-Control-Verfahrens.
Falls möglich Einsicht in Inspektionsberichte anderer Behörden
nehmen.
Verunreinigungsprofil einer laufenden Produktionscharge mit älteren vergleichen.
die Eigenschaften eines Fertigarzneimittels. Auch vor dem Hintergrund,
dass gefälschte Hilfsstoffe oder solche, die nicht GMP-konform hergestellt wurden, in jüngster Vergangenheit viele Menschenleben gekostet
haben, sollte auch Hilfsstoffen eine
risikobasierte adäquate Aufmerksamkeit gewidmet werden.
Trotz diverser Bemühungen zur Definition von GMP-Standards für
Hilfsstoffe liegen heute noch keine
bindenden Vorgaben vor. Das International Pharmaceutical Excipients
Council (IPEC) – ein Zusammenschluss von Hilfsstoffherstellern und
Pharmaunternehmen in Europa, den
USA und Japan – hatte 1995 die ersten Leitlinien für die GMP-gerechte
Herstellung von Hilfsstoffen veröffentlicht. Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) gab diesbezüglich
Leitlinien im Jahr 1999 heraus. Anschließend erfolgte im Jahre 2006
die Veröffentlichung des IPEC/PQGLeitfadens „The Joint IPEC-PQG
Good Manufacturing Practices Guide for Pharmaceutical Excipients“,
der von allen Beteiligten, sowohl
von Hilfsstoffherstellern, pharmazeutischen Unternehmen als auch
von den Behörden und der Europäischen Kommission wohlwollend
aufgenommen wurde [15]. Demnach
sollen Hilfsstoffe, die in Arzneimitteln eingearbeitet werden, GMPgerecht hergestellt werden. Der Hilfsstoffhersteller ist verpflichtet, mittels
Risikoanalysen nachzuweisen, welches die kritischen Prozessschritte
sind und ab wann GMP angewandt
werden muss. Beispiele für qualitätskritische Schritte werden angeführt,
wie Phasenwechsel im Herstellungsprozess (Auflösen, Kristallisieren,
Sublimieren, Destillieren etc.), Phasentrennungen, kritische chemische
Reaktionen, Mischen mehrerer Komponenten etc. Im Jahre 2007 hat die
Europäische Kommission auf ihrer
Website unter dem Titel „Specific
Conditions of the Application of the
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deten Hilfsstoff zu definieren. Zu
diesem Zweck sollen die Hilfsstoffe
in unterschiedliche Risikokategorien
kategorisiert werden. Als Grundlage
für den im Einzelfall zu definierenden
GMP-Standard können der IPECPQG GMP Guide, der IQA PQG PS
9100:2002 Pharmaceutical Excipients
Guide, die GMP Guidelines für Hilfsstoffe der WHO, die ISO-Standards
für Qualitätsmanagement-Systeme
und das allgemeine Informationskapitel <1078> der USP 32 mit dem Titel
„Good Manufacturing Practices for
Bulk Pharmaceutical Excipients“ dienen.
Ähnlich wie bei Wirkstoffen, kann
bei risikoreichen Hilfsstoffen der Abschluss einer Qualitätsvereinbarung
zwischen dem Pharmaunternehmer
und dem Hilfsstofflieferanten von
Vorteil sein. Hierzu hat das IPEC
kürzlich ein Dokument mit dem Titel
„The IPEC Quality Agreement Guide
and Template“ veröffentlicht [17].
Dieses Dokument enthält zwei Vorlagen für eine Qualitätsvereinbarung:
eine für den Hilfsstoffhersteller (Manufacturer’s Quality Agreement) und
eine für Zwischenhändler bzw. Lieferanten (Distributor’s Quality Agreement). Diese beiden Vorlagen enthalten die wichtigsten Punkte, die für
eine Vereinbarung über die Qualität
von Hilfsstoffen notwendig sind und
stellen sicherlich eine wertvolle Hilfe
im Rahmen der Geschäftsbeziehungen zwischen Hilfsstoffhersteller
und Anwender dar. Als ComplianceStandard für die Hilfsstoffhersteller
ist der IPEC-PQG GMP Guide aufgeführt. Allerdings können von den
Vertragspartnern ebenso alternative
Standards gewählt und im Anhang
angegeben werden.
Da der pharmazeutische Unternehmer für die Qualität der von ihm
verarbeiteten Hilfsstoffe verantwortlich ist, muss er sich bei risikobehafteten Hilfsstoffen gegebenenfalls vor
Ort von der ordnungsgemäßen Herstellung und Prüfung vergewissern.
Als gute Grundlage für die Durchführung von Lieferantenaudits kann die
IPEC-Richtlinie „GMP Audit Guideline for Bulk Pharmaceutical Ex-
Tawab · Qualitätssicherung von Ausgangsstoffen
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Nur für den privaten oder firmeninternen Gebrauch / For private or internal corporate use only
3 . Q u al i tät s s i c h e r u n g v o n
H i l fs s t o ff e n
Principles and Guidelines of GMP for
Certain Excipients“ einen Vorschlag
zur Anwendung der vorgesehenen
GMP-Anforderungen bei bestimmten Hilfsstoffen entworfen [16]. Die
Liste der Hilfsstoffe beinhaltete:
• Hilfsstoffe tierischen Ursprungs
mit potentiellem TSE-Risiko (Ausnahme Laktose),
• Hilfsstoffe menschlichen oder
tierischen Ursprungs mit potentiellem viralen Kontaminationsrisiko,
• als steril deklarierte Hilfsstoffe, die
ohne weitere Sterilisation verwendet werden,
• Hilfsstoffe, die aufgrund ihrer Eigenschaft, ihrer Herkunft oder ihrer Herstellung ein signifikantes
Endotoxin-/Pyrogenkontaminationsrisiko aufweisen und in entsprechend kritischen Produkten
weiterverarbeitet werden, wie z. B.
parenterale Zubereitungen,
• Propylenglykol,
• Glycerin.
Allerdings hat die Europäische Kommission ihre Bemühungen zur Implementierung dieser Liste eingestellt,
da die finanziellen Belastungen für
die Hersteller der Arzneimittel nicht
in einem vernünftigen Verhältnis zu
dem erwarteten Nutzen bei der Patientensicherheit stehen würden. Außerdem erklärte die Europäische
Kommission im Juni 2009 auf der
Grundlage einer öffentlichen Anhörung ihre Absicht, die Vorbereitung
einer Kommissions-Direktive bezüglich GMP für bestimmte Hilfsstoffe,
wie ursprünglich im Artikel 46(f) der
Direktive 2001/83/EC vorgesehen,
nicht weiter zu verfolgen.
Dies bedeutet jedoch nicht, dass
Hilfsstoffe nunmehr von der GMPHerstellung ausgeschlossen werden
sollten. Vielmehr sollte ein ausgeglichener Ansatz bezüglich der GMPAnforderungen für Hilfsstoffe im Rahmen der pharmazeutischen rechtlichen Vorgaben für die Arzneimittelherstellung
gefunden
werden.
Demzufolge ist der Arzneimittelhersteller aufgefordert, auf der Basis
einer Risikoanalyse selbst den passenden GMP-Standard für jeden verwen-
· Gesundheitspolitik · Industrie und Gesellschaft
pharmind Arzneimittelwesen
GMP / GLP / GCP
240
der eingegangenen Ware eine zunehmende Bedeutung zu, wie im Kapitel
„Aussagekräftige
Wareneingangskontrolle“ näher erörtert wird.
Im Allgemeinen stellen die GMPAnforderungen die Hilfsstoffhersteller vor große Herausforderungen.
So werden die meisten Hilfsstoffe in
erster Linie für die Lebensmittelindustrie hergestellt, die im Vergleich
zur pharmazeutischen Industrie einen viel größeren Absatzmarkt darstellt. Es ist daher nicht auszuschließen, dass zahlreiche Hilfsstoffhersteller die pharmazeutische Industrie nicht mehr beliefern, wenn die
GMP-Anforderungen unverhältnismäßig ansteigen. Auf der anderen
Seite erkennen zunehmend mehr
Hilfsstoffproduzenten die erhebliche
Brisanz der GMP-Herstellung von
Hilfsstoffen an und verpflichten sich
freiwillig zur Einhaltung der GMPVorgaben. Einige Produzenten haben
sich bereits im Rahmen des neuen
„USP Excipient Verification Program“ zertifizieren lassen. Neben
der Einhaltung von GMP-Richtlinien
werden im Zuge dieser Zertifizierung
auch die Dokumentation von Produktions- und Qualitätskontrollen
überprüft sowie Produktproben im
Labor untersucht.
Mit ihrem „Verification Program“
reagiert die USP auf die in der Bevölkerung wachsende Besorgnis über
die Qualität von Pharma-Inhaltsstoffen. Auch das IPEC will in Zusammenarbeit mit der Europäischen
Feinchemikalien-Gruppe (EFCG) ein
Zertifizierungsschema speziell für
Hilfsstoffe entwickeln, das aus
4 Hauptkomponenten bestehen soll:
risikobasierte Klassifizierung von
Hilfsstoffen, GMP, Good Distribution
Practice (GDP) und Auditorenkompetenz. Mit dem beabsichtigten Klassifizierungssystem soll eine schnelle
GMP-Implementierung für risikoreiche Hilfsstoffe forciert werden. Trotz
der ambitionierten Pläne müssen allerdings noch signifikante Hürden
überwunden werden. Diese betreffen
in erster Linie die Etablierung eines
Klassifizierungssystems, das sowohl
von der pharmazeutischen Industrie
als auch von Produzenten akzeptiert
wird, und die Erstellung eines Zertifizierungsschemas, das Behörden die
Akzeptanz eines Third-Party-Audits
erleichtern soll.
Zweifellos leiden pharmazeutische Unternehmen heutzutage unter
einem massiven Kostendruck. Doch
die Erfahrung hat gezeigt, dass das
billigste Produkt nicht immer das
beste ist. Der Vorteil reduzierter Produktionskosten durch Bezug von
Ausgangsstoffen aus billigen Quellen
sollte sorgfältig gegen ein erhöhtes
Risiko für den Patienten abgewogen
werden. Im Sinne der Arzneimittelsicherheit ist der pharmazeutische
Hersteller daher mehr denn je aufgefordert, die Qualität der verwendeten
Hilfsstoffe und die Zuverlässigkeit
der ausgewählten Hilfsstofflieferanten gemäß den oben genannten Kriterien ausgiebig zu überprüfen.
Doch der GMP-Horizont endet
nicht bei der Herstellung der Hilfsstoffe/Wirkstoffe. Heute werden Ausgangsstoffe meist über weite Strecken und verschiedene Klimazonen
hinweg versendet und in unterschiedlichen Lagern gelagert. Vor
diesem Hintergrund kann die Qualität von Wirkstoffen/Hilfsstoffen nur
dann in ausreichendem Maße sichergestellt werden, wenn Arzneimittelhersteller darüber hinaus ein besonderes Augenmerk auf die Lieferkette
richten und bestrebt sind, diese möglichst gut abzusichern.
Teil 2 erscheint in der nächsten Ausgabe dieser Zeitschrift.
Korrespondenz:
Dr. Mona Tawab,
Zentrallaboratorium Deutscher
Apotheker,
Carl-Mannich-Str. 20,
65760 Eschborn,
Fax: 0 61 96 93 78 10,
e-mail: [email protected]
Pharm. Ind. 72, Nr. 2, 231–240 (2010)
Tawab · Qualitätssicherung von Ausgangsstoffen
© ECV · Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany)
Nur für den privaten oder firmeninternen Gebrauch / For private or internal corporate use only
cipients“ dienen, die auf der Basis der
GMP-Richtlinien für Hilfsstoffe „GMP
Guide for Bulk Pharmaceutical Excipients“ erarbeitet wurde und beim
IPEC angefordert werden kann. Insbesondere den folgenden Fragestellungen sollte bei der Auditierung
von Hilfsstoffherstellern nachgegangen werden:
• Ist ein Qualitätsmanagementsystem etabliert und werden Herstellungsvorgänge genau dokumentiert?
• Inwiefern wird die Qualitätsphilosophie vom oberen Management
umgesetzt?
• Wie geht man mit gekauften Rohstoffen um (Überprüfung des Analysenzertifikates, Umfang der
Qualitätskontrollprüfungen)?
• Ist eine ständige Kontrolle der
Herstellungsvorgänge und Einhaltung der angewandten Vorschriften gewährleistet?
• Erfolgen Änderungen nur nach
entsprechender Risikoanalyse und
Benachrichtigung der Kunden/Behörden?
• Werden In-Prozess-Kontrollen,
wenn erforderlich, durchgeführt?
• Ist der Umfang der Reinigungsvalidierung ausreichend?
• Sind die eingesetzten Geräte qualifiziert?
Um den Kosten- und Zeitaufwand
sowohl für den Lieferanten als auch
für den pharmazeutischen Unternehmer zu verringern, empfiehlt es sich,
wie bei Wirkstoffen Third-Party-Audits durchzuführen. Hierbei gelten
die gleichen Anforderungen an Auditoren wie sie zuvor unter dem Kapitel „Zielorientierte Qualifizierung
und Auditierung von Wirkstoffherstellern“ beschrieben wurden. Auch
hier muss man sich jedoch vor Augen führen, dass Audits jeweils nur
eine Momentaufnahme darstellen
und keineswegs die kontinuierliche
Sicherheit des bezogenen Produkts
gewährleisten. Vor diesem Hintergrund kommt der Etablierung von
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