Epstein-Barr-Virus und Cytomegalovirus

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Epstein-Barr-Virus und Cytomegalovirus
UNISONO RESUM VIRUSEBV FR+ALL+IT 27-8-14 BAT4:INFO UNISONO
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Epstein-Barr-Virus und Cytomegalovirus
Die richtige Diagnostik je nach Klinik
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Das Zytomegalievirus (CMV) kann, ebenso wie das Epstein-Barr-Virus (EBV), eine
Mononukleose hervorrufen. Trotzdem wird bei der Diagnostik von MononukleoseSyndromen der CMV-Nachweis häufig vernachlässigt, und das, obwohl eine
CMV-Infektion schwerwiegende und irreversible Folgen nach sich ziehen kann,
insbesondere während der ersten Monate einer Schwangerschaft oder bei Patientinnen
und Patienten mit Immundefizienz.
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Das systematische CMV-Screening in Ergänzung zum EBV-Screening ermöglicht:
• Die Abklärung des serologischen Status im Falle einer Adenopathie oder unklaren
Hepatitis und die gezielte Behandlung der Patientin / des Patienten
• Die Abschätzung der Möglichkeit einer Koinfektion und die Anpassung der Behandlung
bei immundefizienten Patientinnen und Patienten
• Die präzise Risikoevaluation in der Schwangerschaft: nur CMV stellt ein schwerwiegendes
Risiko dar
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Epstein-Barr-Virus und Cytomegalovirus
Die richtige Diagnostik je nach Klinik
왎 Einführung
Das Epstein-Barr-Virus (EBV), das Cytomegalovirus (CMV),
das Herpes simplex-Virus (HSV-1 und HSV-2) und das
Varizella-Zoster-Virus (VZV) gehören zur Gruppe der
Herpesviridae. Alle zeichnen sich aus durch eine hohe
Durchseuchung der Bevölkerung, eine äusserst hohe
Infektiosität sowie durch die Eigenschaft der Persistenz
im menschlichen Körper nach Erstinfektion.
EBV und CMV haben auch andere Gemeinsamkeiten: Zum
einen zeigen die Infektionen eine ähnliche Symptomatik
(Bild der infektiösen Mononukleose, virale Hepatitis), zum
anderen sind serologische Kreuzreaktionen nicht selten.
Aus diesem Grund möchten wir in der Folge die adäquate
Diagnostik je nach klinischer Situation darlegen.
ERSTER TEIL:
Die Epstein-Barr-Virus-Infektion von der asymptomatischen bis zur fulminanten Form
왎 Autorin
Dr. med. Luljeta Nevzati, Fachbereichsleiterin Serologie und
Immunologie, Unilabs Dübendorf
왎 Das Virus
Es gibt zwei EBV-Typen. Typ 1 überwiegt auf den meisten
Kontinenten mit Ausnahme von Afrika, wo beide Typen
gleich häufig vorkommen. Die EBV-Übertragung erfolgt
durch engen physischen Kontakt, Speichel ist das Vehikel
der Infektion. Weltweit beträgt die Durchseuchung bei
Erwachsenen 80-90 %.
왎 Die Infektion
Die Zielzellen für EBV sind B-Lymphozyten und undifferenzierte Epithelzellen des Oropharynx (Waldeyerscher
Rachenring). Nachdem sich das Virus während der PrimärInfektion in den Epithelzellen repliziert hat, kann es nach
deren Lyse andere Zielzellen infizieren und einige
Monate im Speichel persistieren.
Die latente Infektion persistiert hauptsächlich in differenzierten, ruhenden peripheren B-Lymphozyten (Memory
cells) und wird durch T-Lymphozyten kontrolliert.1,3
Man geht davon aus, dass nach Abheilung der akuten
Infektion einer von 10‘000 bis 100‘000 B-Lymphozyten das
EBV-Genom in sich trägt.1 Die genetischen Veränderungen
der B-Lymphozyten durch das Virus können lymphoproliferative Erkrankungen (Burkitt-Lymphom, NasopharynxKarzinom, einige Formen des Hodgkin-Lymphoms)
verursachen.
왎 EBV: Viraler Zyklus
Primärinfektion
• Die akute Primärinfektion kann inapparent verlaufen
oder nur respiratorische Symptome zeigen, insbesondere
bei Kindern unter 10 Jahren.
• Die „klassische” infektiöse Mononukleose kommt bei
Jugendlichen und jungen Erwachsenen in 30-50 % der
Fälle vor1 und kann sich durch Tonsillitis und/oder
Pharyngitis, Lymphadenopathie, Fieber, Hepatosplenomegalie, Fatigue, erhöhte Leberenzymwerte sowie das
Auftreten von atypischen Lymphozyten im peripheren
Blut charakterisieren.
• Die chronisch-aktive EBV-Infektion (Chronic Active
Epstein-Barr Virus, CAEBV) kommt selten und eher in
südostasiatischen Ländern vor und ist mit einer hohen
Mortalität verbunden. Die Symptomatik umfasst Fieber,
Lymphadenopathie, Hepatosplenomegalie, Zytopenie
und kutane Läsionen. CAEBV hat vier verschiedene
pathophysiologische Kategorien, wobei eine fulminante
Form hauptsächlich bei Kindern im Alter von 1-4 Jahren
vorkommt.2,3
• Der Krankheitsverlauf kann bei primär Infizierten, die
an einem kongenitalen Immundefekt leiden, fatal sein.1
Lymphoproliferative Manifestationen
EBV ist bekannt für sein onkogenes Potenzial. Das
endemische Burkitt-Lymphom kommt im äquatorialen
Afrika bei Kleinkindern vor, während das NasopharynxKarzinom hauptsächlich in Südchina verbreitet ist.
Auch das Hodgkin-Lymphom, die nasalen NK-T-ZellLymphome und die „post transplantationem” lymphoproliferativen Erkrankungen (PTLD) sind oft mit einer
EBV-Infektion assoziiert.4
왎 Diagnostik der EBV-Infektion
Die Wahl der diagnostischen Parameter hängt vom klinischen Kontext ab. Die serologischen Analysen sind für die
Bestätigung einer EBV-Primärinfektion geeignet. Besteht
jedoch Verdacht auf eine lymphoproliferative Erkrankung,
ist die Serologie nur von geringem Nutzen. Eine
Bestimmung der Viruslast ist notwendig.
Der Nachweis von IgG-Antikörpern gegen Early-Antigen
(EBV Early-Antigen (EA)-IgG) gilt heute als obsolet und
verbessert die Diagnostik nicht.
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왎 Interpretation der Antikörperbestimmung
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왎 Entwicklung der Virusantikörper im Serum während
einer EBV-Infektion
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Sehr frühe akute Phase,
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Akute Phase
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Länger zurückliegende Infektion
-
Primärinfektion ohne IgM-Nachweis
(⯝ 10 %) oder alte Infektion:
In 5 % wird EBNA-IgG nicht gebildet.
Auch möglich: EBV-Reaktivierung
mit Verlust des EBNA-1-IgG
unter Immunsuppression
+
+
-
+
+
Primärinfektion,
bei der EBNA-1-IgG bereits
gebildet wurde,
oder alte Infektion
mit Wiederauftreten von IgM
(serologische Reaktivierung)
Quelle: Adaptiert von Huzly and Hess; Dtsch Med Wochenschr 2007; 132: 15-154
Nasopharynx-Karzinom: Plasma-PCR (Viruslast)-Sensitivität liegt bei 91-93 %, auch als Verlaufsparameter
(Tumormarker) geeignet.
Lymphoproliferative Erkrankung (PTLD oder bei
Immundefizienz): Plasma-PCR gilt als MonitoringParameter der Wahl.
EBV ist nicht der einzige Erreger des MononukleoseSyndroms. Bei Mononukleose-Symptomen ist auch
die Möglichkeit einer CMV-Infektion in Betracht zu ziehen.
Als Folge der polyklonalen B-Zell-Proliferation bei einer
akuten EBV Infektion koennen auch IgM- Antikörper
gegen eine Vielzahl anderer Erreger auftreten. Eine
Verlaufskontrolle des spezifischen IgG kann eine Kreuzreaktion/Koinfektion (z.B. mit CMV) gut diefferenzieren.
Wir empfehlen die Kombination von EBV und CMV
Serologie auch bei Verdacht auf Begleithepatitis.
Die heterophilen Antikörper (Mononukleose-Schnelltests,
kreuzreagierende Antikörper gegen Antigene, die in
verschiedenen nicht phylogenetisch verwandten Spezies
existieren) haben ihren Wert in der akuten Phase, doch
ihr Nachweis ist weder sehr sensitiv (in 75 % der typischen
Symptomatik bei 15- bis 25-Jährigen positiv) noch
spezifisch (positiv auch bei HIV, Parvovirusinfektion, Röteln,
Lymphomen, SLE und anderen Autoimmunerkrankungen).
Bei atypischen Verlaufsformen, vor allem im Kindesalter,
bleiben sie negativ. Daher sollte der Nachweis von
heterophilen Antikörpern nur als zusätzliche Analyse neben
anderen serologischen Analysen durchgeführt werden.
Diagnostik der Lymphome: Teils hohe Plasma-Viruslast
messbar (Tumormarker), heute ist aber auch In-situHybridisierung im Tumorgewebe gebräuchlich.
왎 Material
Zur Antikörperbestimmung: Serum oder Vollblut.
PCR: EDTA-Plasma (Immunsupprimierte, PLTD), Speichel.
In-situ-Hybridisierung: Gewebe für Diagnostik EBV-assoziierter
Tumore.
왎 Tarifierung und Preise
Analyse
Tarifposition
Preis
EBNA-1-IgG
3037.00
CHF 42.-
EBV VCA-IgG
3025.00
CHF 42.-
EBV VCA-IgM
3026.00
CHF 33.-
EBV PCR quant.
3032.00
CHF 180.-
Die PCR-Diagnostik zum Direktnachweis des EBV ist für
spezielle Indikationen, wie Monitoring bei Immunsupprimierten, als Hilfestellung bei akuter Infektion (wenn die
Serologie nicht klar ist) oder auch zur Abklärung der
EBV-Genese einer malignen Erkrankung (Burkitt-Lymphom,
M. Hodgkin, Nasopharyngeal-Karzinom etc.) geeignet.
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ZWEITER TEIL:
Das Cytomegalovirus - von „Mononukleose” bis zu
schweren Embryopathien
왎 Autor
Dr. med. Matthias Kaelin, Stv. Med. Direktor und Leiter
Med. Dienste Unilabs Schweiz
왎 Allgemeines
Wir möchten Ihre Aufmerksamkeit auf die Wichtigkeit
der serologischen Diagnostik der CMV-Infektion in
Zusammenhang mit der EBV-Diagnostik richten: Die
Kreuzreaktivität der Antikörper kann die Differenzierung
(bei oft ähnlicher und unspezifischer Symptomatik)
erschweren, doch auch Doppelinfektionen sind nicht
so selten. Ausserdem muss betont werden, wie wichtig
die Diagnostik der CMV-Infektion in der Schwangerschaft
ist, weil die Schäden für das ungeborene Kind schwer
sein können. Zudem sind bei Immunkompromittierten
sowohl EBV (siehe oben) mit seiner onkogenen Potenz
als auch CMV mit den schweren zentralnervösen
Schädigungen gefährliche Pathogene, deren serologischer
Nachweis entsprechende Präventionsmassnahmen und
Monitoring ermöglicht.
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Daneben wurden Hepatosplenomegalie, Petechien,
Mikrozephalien, intrazerebrale Verkalkungen und Chorioretinitis beobachtet. Das Spektrum der Behinderungen
reicht von Hörstörungen bis hin zu schweren geistigen
Retardierungen mit einem IQ unter 70. Die Letalität
beträgt 12 bis 30 %. Neun von zehn überlebenden
Kindern weisen Spätfolgen auf.5,6
왎 Übergabe des Virus CMV dem fetalen Alter
entsprechend
75
No. of fetuses / newborns
UNISONO EBV FR+ALL+IT 27-8-14 BAT6:UNISONO
45,4%
50
45,6%
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25
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Pre-concept
왎 Diagnostik der und CMV-Infektion - einige Hinweise
Die Zytomegalie ist in der Mehrheit der Fälle eine milde
„grippale” bis sogar symptomlose Primärinfektion; gerade
bei Jugendlichen und Erwachsenen kann sie aber
das klinische Bild einer Mononukleose zeigen. Da die
Symptomatik der akuten Zytomegalie der klassischen
Mononukleose oft sehr ähnlich ist, sollte bei einem solchen
klinischen Bild die Serologie beider Virusinfektionen
durchgeführt werden. Kreuzreaktionen sind vor allem bei
IgM häufig, hier kann die Kombination der anderen
serologischen Resultate (vor allem Verlaufskontrolle der
spezifischen IgG) die Diagnose aber oft klären.
Die serologische CMV-Diagnostik besteht in der
Bestimmung von CMV IgG und CMV IgM und, vor allem in
der Schwangerschaft bei Verdacht auf frischen Infekt,
zusätzlich in der Bestimmung der CMV-IgG-Avidität.
Ebenso kann der Direktnachweis mittels PCR für bestimmte
Fragestellungen indiziert sein.
Die Infektion mit dem Cytomegalovirus (CMV) ist die
häufigste Infektion, die während der Schwangerschaft von
der Mutter auf den Fötus übertragen wird. Etwa 0.3 bis
1 % aller Schwangeren infizieren sich mit dem Virus, und
bei 40 % wird die Infektion auf das ungeborene Kind
übertragen. Kommt es während des ersten oder zweiten
Drittels der Schwangerschaft zu einer Infektion, so kann sie
zu Fehlbildungen beim Kind führen. Besonders häufig
treten diese am Herz-Kreislauf-System, Magen-Darm-Trakt,
Skelett und den Muskeln auf.
I trim
II trim
III trim
Symptomatic congenital infection
Asymptomatic congenital infection
Absence of congenital infection
In der Schwangerschaft ist es deshalb wichtig, den
Zeitpunkt der Infektion (vor oder nach Konzeption)
einzugrenzen, um das Risiko für das ungeborene Kind
abschätzen zu können.5 Bei Vorhandensein von IgM
dient dazu die Aviditätsbestimmung der CMV-IgGAntikörper. Je avider diese Antikörper sind (d. h. gereift,
stärker ans Antigen adaptiert), desto länger ist der
Zeitpunkt der Infektion her. Details dazu finden Sie in den
Interpretationstexten der Laborbefunde.
왎 Diagnostik bei CMV-Infektionsverdacht
1. Diagnose der CMV-Primärinfektion während der
Schwangerschaft: CMV IgG und IgM. Wenn beide
positiv: IgG-Avidität - hohe Avidität schliesst eine
Infektion vor weniger als 3-5 Monaten (je nach Testsystem) aus.
2. Diagnose der kongenitalen Infektion beim Kind: PCR
aus Urin, Speichel, EDTA-Vollblut; Serologie ungeeignet.
3. Diagnose der fetalen Infektion: Kombination aus
Ultraschall und Fruchtwasser-CMV-PCR.
4. Überwachung von Immunsupprimierten: CMV-PCR
im Plasma.
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왎 Material
Für die Antikörperbestimmung: Serum oder Vollblut.
Für die PCR: EDTA-Vollblut (kongenitale Infektion,
Kinder), EDTA-Plasma (Immunsupprimierte), Speichel, Urin
(kongenitale Infektion).
왎 Tarifierung und Preise
Analyse
Tarifposition
Preis
CMV IgG
3009.00
CHF 25.-
CMV IgM
3010.00
CHF 25.-
CMV IgG Avidität
3012.00
CHF 33.-
CMV-PCR quant
3017.00
CHF 180.-
왎 Literatur
1)
Progress and Problems in Understanding and Managing
Primary Epstein-Barr Virus Infections
Oludare A. et al.; Clin. Microbiol. Rev.; 2011; 24 (1): 193-209
2)
Proposed categorization of pathological states of EBVassociated T/natural killer lympho-proliferative disorder (LPD)
in children and young adults: Overlap with chronic active
and infantile fulminant EBV T-LPD
KoichiOhshima et al.; Pathology International; 2008; 58:
209-217
3)
Proposed Guidelines for Diagnosing Chronic Active EpsteinBarr Virus Infection
MotohikoOkano et al.; American Journal of Hematology;
2005; 80: 64-49
4)
Persistence of the Epstein-Barr Virus and the Origin of
Associated Lymphoma
David A. et al.; N.Engl Med; 2004; 350: 1328-37
5)
Cytomegalovirus infection in pregnancy.
Yinon Y, et al. ; Fetal Medicine Committee, Society of
Obstreticians and Gynaecologists of Canada. J Obstet
Gynaecol Can. 2010 Apr; 32 (4): 355-62
6)
Pathogenesis and prenatal diagnosis of human cytomegalovirus
infection.
M.G. Revello, G. Gerna; Journal of Clinical Virology 2004;
29: 71-83
왎 Informationen
Dr. med. Luljeta Nevzati
Unilabs Dübendorf
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