Human Papilloma Virus

Human Papilloma Virus
Gliederung
• Allgemeine Informationen
– Virusstruktur
– Infektion
– Verschiedene Arten des Infektionsverlaufs nach
Infizierung mit HPV
• „Lebenszyklus“ des HPV
• Tumorinduktion
Virusstruktur
•
Papillomaviren gehören zur Familie der Papovavieren
– Momentan sind 68 HPV Typen bekannt (HPV1-HPV68)
•
Virusgeometrie:
– Ikosaedrische Struktur, ca. 55nm im Durchmesser
– Besteht aus 72 Capsomereeinheiten (60 pentagonale und 12 hexagonale)
– Capsomereinheiten bestehen aus zwei Proteinen:
• L1 oder Major capsid protein
• L2 oder Minor capsid protein
– L1 kodierende Region ist die am stärksten konservierte Region im
Papillomavirengenom
•
Virusgenom:
– Doppelsträngige ringförmig geschlossene DNA von ca. 8kb Länge
Infektion
•
Zielzellen:
– Virus Infiziert sehr spezifisch Epithelzellen
•
Infektionsmechanismus:
– Schmierinfektion, Mikroverletzungen erlauben eindringen in tiefere
Epithelschichten
– Genauer Mechanismus noch nicht aufgeklärt
– Virus benötigt keinen spezifischen Rezeptor
– Virus wird bei Infektion vollständig in Zelle aufgenommen
•
Auswirkung auf Infizierte Zelle:
– Infektion führt meist zu einer Hyperproliferation der Zelle
– Verschiedene Virenstämme (Bsp. HPV 16) können zu einer
Immortalisierung und Transformation der Infizierten Zelle führen
•
Symptome nach Infektion / Krankheitsbild:
– Warzenbildung in betroffener Region
– Andere, z.T. nicht sichtbare Hautveränderungen
Verschiedene Arten des Infektionsverlaufs nach
Infizierung mit HPV
•
Persistente Infektion
– Langsame Freisetzung neuer Viren ohne Zelltod
•
Lytische Infektion
– Zelltod und Freisetzung von neuen Viren
•
Latente Infektion
– Virus ist in Zelle vorhanden, ohne ihr zu schaden; tritt meistens später in
eine lytische Infektion über
•
Transformation
– Virus transformiert eine normale Zelle in eine Tumorzelle
„Lebenszyklus“ des HPV
• Als Beispiel dient HPV 16:
•
•
1. Infektion
2. Insertion der viralen DNA in den Nukleus
– Unterschiedliche zelluläre Transkriptionsfaktoren interagieren mit der LCR (noncoding viral regulatory region) und starten Transkription
•
3.Frühes Transkriptionsstadium
– Transformationsfaktoren E6 und E7 werden produziert
– Eingriff in Zellzyklussteuerung
•
E6 Protein bindet an p53 ⇒ p53
wird ubiquitiniert ⇒ abbau von
p53 ⇒ Zelle kann nicht mehr in
Apoptose gehen
•
E7 interagiert mit p21 und dem
Rb Protein ⇒ p21 wird
inaktiviert und Rb Protein
degradiert ⇒ Rb fällt von E2F
ab und Zelle tritt in S-Phase ein
⇒ inaktivierung von p21 führt
zur produktion von nicht
funktionsfähigem Rb
„Lebenszyklus“ des HPV
• Als Beispiel dient HPV 16:
•
•
1. Infektion
2. Insertion der viralen DNA in den Nukleus
– Unterschiedliche zelluläre Transkriptionsfaktoren interagieren mit der LCR (noncoding viral regulatory region) und starten Transkription
•
3. Frühes Transkriptionsstadium
– Transformationsfaktoren E6 und E7 werden produziert
– Eingriff in Zellzyklussteuerung
•
4. Frühes Transkriptionsstadium
– Produktion von E1 und E2 Protein; regeln transkription der viralen DNA (low level
~20kopien/Zelle)
•
5. Spätes Transkriptionsstadium
– Produktion der Capsidproteine L1 und L2
– Wechsel von low level zu high copy number(>100 kopien/Zelle); DNA wird nach
„rolling circle“ Replikationsmodus vervielfältigt
– Spätes Transkriptionsstadium wird nur in vollständig differenzierten Zellen
aktiviert
Tumorinduktion
•
Klein Gruppe von HPV werden als „High risk“ Typen bezeichnet
– „High risk“ Gruppe besitz hohes Tumorinduktionspotential
– Gruppe umfasst: HPV16, 18, 31, 33, 35, 39, 51, 58
– HPV16 und HPV18 sind für 60-80% aller Gebährmutterhalskarzinome
mitverantwortlich
Tumorinduktion
•
Benötigt eine Insertion des viralen Genoms ins Genom der Wirtszelle
•
Integration verändert den „Lebenszyklus“des Virus
– Transkriptionsregulierende Faktoren E2 und E1 gehen verloren
– Als Konsequenz erfolgt die Expression der Gene der frühen Transkriptionsphase
konstitutiv
– Durch stark erhöhten Spiegel an E6 und E7 häuft Zelle Mutationen an
•
Als Folge des veränderten „Lebenszyklus“ kann sich ein invasiver
Tumor entwickeln