Manual de Hipertensão Arterial da Sociedade de Hipertensão

Transcrição

Antonio Alves de Couto
Sergio Emanuel Kaiser
Manual de Hipertensão
Arterial da Sociedade de
Hipertensão do Estado
do Rio de Janeiro
Manual de Hipertensão Arterial da Sociedade de Hipertensão do Estado do Rio de Janeiro
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Dados Internacionais de Catalogação na Publicação (CIP)
(Câmara Brasileira do Livro, SP, Brasil)
Couto, Antonio Alves de
Manual de hipertensão arterial da sociedade de
hipertensão do Estado do Rio de Janeiro / Antonio Alves de
Couto, Sergio Emanuel Kaiser. – São Paulo : Lemos Editorial, 2003.
Bibliografia.
ISBN 85-7450-140-9
1. Hipertensão – Diagnóstico 2. Hipertensão –
Tratamento I. Kaiser, Sergio. II. Título.
03–0433
CDD–616.132
NLM–WG 340
Índice para catálogo sistemático:
1. Manual de hipertensão arterial : Medicina
616.132
Impresso no Brasil
2003
Mensagem do Presidente
Com a posse de um novo governo, decidido a pôr abaixo nosso “muro da vergonha”
social, permeia a nação um salutar debate sobre o tipo de país que os brasileiros desejam
ter dentro de vinte ou trinta anos. Parece enfim ter chegado o momento, em prol da segurança
das futuras gerações, de estancar a intolerável drenagem de recursos mobilizados para
tapar o crônico rombo no sistema previdenciário.
A sociedade parece aos poucos compreender o imperativo de questionar privilégios
até bem recentemente considerados tabus, como a questão das categorias minoritárias
beneficiadas por aposentadorias especiais ou integrais, à sombra de autêntica blindagem
jurídica, alicerçada na controversa interpretação do direito adquirido.
Diante da total impossibilidade de estender a mercê à grande massa dos trabalhadores
brasileiros, condenada, ao fim da vida, a sobreviver com um terço dos seus vencimentos
originais, não há como tolerar o disparate entre proventos de aposentadoria tão desiguais,
socialmente injustos, moralmente condenáveis e economicamente insustentáveis.
Na expectativa de obter o perdão dos leitores por essa profissão de fé inicial, talvez
excessivamente personalista para o presidente de uma sociedade, busco tão-somente introduzir
a própria existência deste livro e da sociedade de hipertensão que o promove. A previdência
social, hoje administrativamente separada da prestação de assistência médica, interfere
sensivelmente na autonomia financeira do Ministério da Saúde, na exata medida em que
aniquila, com seus formidáveis déficits, a capacidade de investimento do setor público.
À vasta maioria da população só resta padecer nas filas dos postos de saúde e sonhar com a
posse, quem sabe um dia, de um plano de saúde privado.
Na área cardiovascular, responde a hipertensão arterial pelo maior número de consultas
médicas na rede e nem por isso deixa de figurar no topo do pódio dos campeões de
mortalidade, como a sinalizar esquisita distorção enraizada na origem deste paradoxo.
Por toda a vida universitária e durante a complementação dos créditos acadêmicos sob
forma de programas de residência médica e pós-graduação, vê-se o jovem cardiologista
profundamente envolvido na prática em unidades de emergência, terapia intensiva ou – na
visão mais pragmática – pela sedução dos métodos de imagem, ornamentados com a
promessa de multiplicação dos honorários médicos. Pouco lhe ensinam sobre o manuseio
e a prevenção das doenças crônicas, espécie de “patinho feio” da medicina, tão carente do
glamour próprio das rápidas decisões diante de um quadro coronariano agudo, tão
desprovido da imediata gratificação proporcionada pelo ato de curar. Pelo contrário, à
rotina do cardiologista envolvido no controle da cardiopatia crônica não faltam as freqüentes
decepções motivadas pelo abandono da terapia de uso contínuo e a profunda sensação de
impotência diante da realidade econômica da população assistida em ambulatórios do
SUS, da qual poderíamos extrair o emblemático exemplo do hipertenso idoso, confrontado
com a dura escolha entre comprar remédio ou comida: ambos podem simplesmente não
caber num orçamento programado a partir da ridícula aposentadoria há pouco mencionada.
E, no entanto, caminha toda a medicina do século XXI em direção a um modelo de
assistência primordialmente preventivo. O atual está falido e ainda não se vislumbra um
substituto adequado. Equacionar a questão previdenciária é possivelmente o primeiro e
inadiável passo, mas não resolverá por milagre o despreparo profissional em lidar com o
geométrico crescimento na prevalência das doenças crônico-degenerativas, sorvedouro
de recursos gerados pelo aumento da expectativa de vida da população. Cabe a nós,
profissionais de saúde, contribuir para a busca de novos paradigmas para sustentar o
arcabouço de outro modelo de gestão da saúde pública, já a partir da formação de novas
consciências ainda nos bancos universitários. O setor privado já encara este desafio
ensaiando abordagens multidisciplinares, verticalizando serviços de alta complexidade e
desenvolvendo sistemas de gerenciamento de doenças crônicas, impropriamente confundido
com o satanizado managed care. Preconceitos à parte, a verdade é que os gestores privados
de saúde fazem o dever de casa, delineando um sistema cujos aperfeiçoamento e
humanização não podem prescindir da mobilização do setor público e de seu mais fértil
canal de expressão, a universidade.
A Sociedade de Hipertensão do Rio de Janeiro, nascida com vocação educativa e
plenamente imbuída desse espírito renovador, manifesta-se por meio deste livro, mais
uma vez comprometida com a disseminação de conhecimentos atuais, de forma prática,
embasados na melhor evidência disponível, mas preocupada em ajustá-los, dentro do
possível, à realidade nacional. Entendemos por missão alertar para o risco de cumplicidade
com a coexistência de duas medicinas, para “ricos e pobres”, ao defender-se o emprego
de medicamentos de segunda linha por exclusiva preocupação monetária, sem, no
entanto, descuidar na valorização de evidências inequívocas, aliando baixo custo e
efetividade na redução do risco de desfechos clinicamente relevantes.
Longe de pretendê-lo completo, procuramos, em primeira edição deste livro, contar com
a contribuição generosa dos membros desta diretoria e de alguns convidados, tendo em
mente a expectativa de atrair, em edições futuras, outros serviços de expressão em nosso
estado, alguns notoriamente ausentes em função de compromissos conflitantes com o exíguo
prazo para a elaboração e a publicação deste volume.
Ao nosso prezado editor, professor Antonio Alves de Couto, a todos os demais
colaboradores e ao laboratório Libbs, patrocinador desta iniciativa, desejo expressar meu
mais sincero agradecimento.
Prefácio
Tenho a enorme satisfação de apresentar este livro sobre hipertensão arterial sistêmica
a vocês da comunidade médica de todas as especialidades. Esperamos que seja de grande
agrado e que possamos pensar em reeditá-lo várias vezes, já que as novidades são crescentes
e se multiplicam rapidamente.
Apesar da abrangência ampla, a pretensão é cobrir uma lacuna principalmente no que
diz respeito ao tratamento medicamentoso por meio de um livro prático e objetivo, pois é
assim que gostaríamos que fosse visto.
O livro se inicia com a importância dessa enfermidade no cenário nacional e termina
vislumbrando o futuro após discutir as “associações fixas”.
Obviamente, as discussões são calcadas na “medicina baseada em evidências”, que
aplica os conhecimentos recentes ao paciente.
Lembro que o livro contou com a prestimosa e valiosa participação de vários colegas
interessados no assunto e fundadores da Sociedade de Hipertensão do Estado do Rio de
Janeiro – SOHERJ.
Um agradecimento em particular muito especial à LIBBS Farmacêutica, que nos
convidou para coordenar este livro e nos deu todo o suporte para sua realização.
Para a frente!
Coordenadores
ANTONIO ALVES DE COUTO
Professor Titular da Disciplina de Cardiologia da Faculdade de Medicina, Departamento de Medicina
Clínica, da Universidade Federal Fluminense.
Coordenador da Disciplina de Cardiologia da Faculdade de Medicina da Universidade Federal
Fluminense.
Membro do Conselho Superior da Sociedade de Hipertensão do Estado do Rio de Janeiro – SOHERJ.
Professor de Clínica Cardiológica do Instituto de Pós-Graduação Médica do Rio de Janeiro.
Cardiologista do Hospital dos Servidores do Estado/INAMPS/RJ.
Membro Honorário da Sociedade Médica do Equador.
Biografia no Who’s Who.
Condecorado com Medalha Pedro Ernesto.
Membro da Associação Americana de Avanço da Ciência.
Chefe das Enfermarias de Cardiologia do Hospital Universitário Antonio Pedro.
SERGIO EMANUEL KAISER
Mestre em Cardiologia.
Professor Assistente do Clinex – Universidade do Estado do Rio de Janeiro – UERJ.
Chefe de Clínica do Totalcare – AMIL, Rio de Janeiro, e do Hospital de Clínicas Cardiotrauma de
Ipanema, Rio de Janeiro.
Presidente da SOHERJ no Biênio 2002-2004.
Colaboradores
ANDREA GRABE GUIMARÃES
Professora Assistente do Departamento de Farmácia da Universidade Federal de Ouro Preto –
UFOP – Minas Gerais.
Doutora em Farmacologia pelo Programa de Pós-Graduação em Biologia Celular e Molecular do
Instituto Oswaldo Cruz – FIOCRUZ – Rio de Janeiro.
ANTONIO FELIPE SANJULIANI
Professor Assistente do Departamento de Medicina Interna e do Laboratório de Fisiopatologia
Clínica e Experimental da Universidade do Estado do Rio de Janeiro.
EDUARDO TIBIRIÇÁ
Pesquisador Titular do Laboratório de Farmacologia Neurocardiovascular Departamento de
Fisiologia e Farmacodinâmica.
Doutor em Ciências (Farmacologia) pela Universidade Louis Pasteur – Strasbourg – França.
ÉRIKA PIRES BERNARDO
Mestre em Cardiologia.
Cardiologista do Totalcare – AMIL, Rio de Janeiro.
Cardiologista do Hospital Pró-Cardíaco.
FÉLIX ELIAS BARROS CHALITA
Cardiologista de Campos.
FRANCISCO MANES ALBANESI FILHO
Professor Titular de Cardiologia da Universidade do Estado do Rio de Janeiro – UERJ.
Coordenador da Comissão de Ensino Médico do Conselho Regional de Medicina do Estado do Rio
de Janeiro.
IVAN C ORDOVIL
Chefe da Divisão de Hipertensão Arterial do Instituto Nacional de Cardiologia.
JOSÉ FRANCISCO RIBEIRO DE ORNELLAS
Professor Titular de Nefrologia da Faculdade de Medicina – Universidade Federal do Rio de Janeiro.
Chefe do Serviço de Nefrologia do Hospital Universitário Clementino Fraga Filho – Universidade Federal
do Rio de Janeiro – UFRJ.
LAURO S ÉRGIO M. PEREIRA
Coordenador dos Métodos Não-Invasivos em Arritmias Cardíacas e MAPA do Hospital Barra
D’Or, Rio de Janeiro.
Chefe de Clínica do Serviço de Cardiologia do Hospital Municipal da Lagoa, Rio de Janeiro.
LUIS AUGUSTO DE FREITAS PINHEIRO
Professor Titular de Cardiologia da Universidade Federal Fluminense – UFF – Niterói, Rio de Janeiro.
Membro da Associação Fluminense de Medicina.
LUÍSA R IBEIRO DE MEIRELLES
Mestre em Educação Física pela Universidade do Estado do Rio de Janeiro – UERJ.
Professora de Educação Física da Universidade do Estado do Rio de Janeiro – UERJ.
Coordenadora da Equipe de Educação Física do Totalcare – AMIL, Rio de Janeiro.
LUIZ JOSÉ DE SOUZA
Presidente da Sociedade de Clínica Médica do Estado do Rio de Janeiro.
MARCELO FLORES C ATELLI
Pós-Doutor do Departamento de Fisiologia da Universidade Federal Fluminense – UFF – Niterói
– Rio de Janeiro.
Doutor em Farmacologia pelo Programa de Pós-Graduação em Biologia Celular e Molecular do
MARCUS VASCONCELLOS
Chefe do Serviço de Obstetrícia da Escola de Medicina e Cirurgia – EMC – UNIRIO.
MAURÍCIO BASTOS DE FREITAS R ACHID
Chefe do Serviço de Cardiologia do Hospital Central da Polícia Militar do Estado do Rio de Janeiro
– PMERJ.
Mestre em Cardiologia pela Universidade do Estado do Rio de Janeiro – UERJ.
Secretário da Sociedade de Hipertensão do Estado do Rio de Janeiro – SOHERJ.
PAULO HENRIQUE PIRES
Chefe da Unidade Cardiointensiva do Hospital Municipal da Lagoa, Rio de Janeiro.
Médico-Staff do Serviço de Cardiologia do Hospital Quinta D’Or, Rio de Janeiro.
SERGIO GIRÃO BARROSO
Mestre em Nutrição pela Universidade do Estado do Rio de Janeiro – UERJ.
Doutorando da Universidade do Estado do Rio de Janeiro – UERJ.
Nutricionista do Clinex – Universidade do Estado do Rio de Janeiro – UERJ.
VIRGINIA GENELHU DE ABREU
Professora Adjunta de Medicina Interna da Universidade do Estado do Rio de Janeiro – UERJ.
Coordenadora da Clínica de Hipertensão do Laboratório de Fisiopatologia Clínica e Experimental
– Clinex – Universidade do Estado do Rio de Janeiro – UERJ.
Sumário
Hipertensão Arterial: Prevalência, Significado
Prognóstico e Estagiamento ........................................................................................ 16
Epidemiologia da Hipertensão Arterial
Sistêmica em Campos dos Goytacazes/RJ .................................................................. 26
Fisiopatologia da Hipertensão Arterial Sistêmica ....................................................... 38
Terapia Não-Farmacológica ........................................................................................ 50
Efeito do Treinamento Físico na Pressão
Arterial de Pacientes Hipertensos ................................................................................ 62
Diuréticos no Tratamento da Hipertensão Arterial Sistêmica ..................................... 74
Bloqueadores dos Canais de Cálcio na Hipertensão
Arterial Sistêmica ........................................................................................................ 80
Betabloqueadores no Tratamento da
Hipertensão Arterial Sistêmica .................................................................................... 88
Inibidores da Enzima Conversora da Angiotensina
na Hipertensão Arterial Sistêmica ............................................................................... 96
Antagonistas dos Receptores da Angiotensina ......................................................... 104
Associação de Drogas no Tratamento da Hipertensão
Arterial Sistêmica ..................................................................................................... 114
Hipertensão Arterial e Insuficiência Renal ............................................................... 120
Hipertensão na Gravidez .......................................................................................... 132
Reconhecimento e Manuseio da Hipertensão Refratária ......................................... 144
Hipertensão Arterial e Insuficiência Cardíaca .......................................................... 162
Hipertensão Arterial Secundária ............................................................................... 172
Crise Hipertensiva .................................................................................................... 194
Hipertensão, Obesidade e Diabetes Melito .............................................................. 204
Medicamentos Anti-Hipertensivos de Ação Central ................................................ 228
Importância da Monitorização Ambulatorial
de Pressão Arterial em 24 Horas na Prática Clínica ................................................. 244
CAPÍTULO 1
HIPERTENSÃO ARTERIAL:
PREVALÊNCIA, SIGNIFICADO
PROGNÓSTICO E ESTAGIAMENTO
A coexistência em nosso planeta entre sociedades fustigadas pela mais extrema pobreza
e outras altamente educadas e afluentes, permeadas por povos tipicamente marcados por
enormes desigualdades de renda e educação, não poderia deixar de refletir-se em padrões
desiguais de prevalência de doenças características destes diferentes estratos sociais.
Doenças infecto-parasitárias assolam ainda grandes regiões da África sub-saariana enquanto
países da Europa setentrional experimentam aumentos espetaculares de uma expectativa
de vida contemplada com mais anos ativos e produtivos.
Nos países desenvolvidos retarda-se o momento de sucumbir às doenças ditas “não
comunicáveis” ou degenerativas, prevalentes, entretanto, numa faixa relativamente mais
jovem naquelas sociedades ainda em processo de transição epidemiológica. São duplamente
penalizados os povos nos estágios intermediários dessa transição, ainda vergados sob o
peso das moléstias típicas do subdesenvolvimento, mas com parcelas significativas da
população já auferindo algum lucro decorrente do progresso material e exibindo maior
prevalência de hipertensão arterial e sobrepeso1.
No Brasil, não obstante a existência de bolsões de miséria absoluta, concentrados em
áreas rurais, ocorreu uma acelerada urbanização entre as décadas de 1970 e 1990. Estima-se que nas economias em transição, entre as quais nos encontramos, cerca de 57% da
população no ano de 2025 viverá em aglomerados urbanos1. Conseqüentemente, típicos
“vícios” da vida em cidades, como sedentarismo, tabagismo, estresse, proliferação de
cadeias de fast foods, se acompanham de aumentos proporcionais na prevalência de
obesidade, diabetes, hipertensão e acidente cerebrovascular. Entre nós, infelizmente, a
parcela da sociedade em que mais cresce a prevalência de obesidade e hipertensão é
justamente a camada mais pobre da população urbana e, em especial, o sexo feminino2.
Parece existir uma espécie de gradiente social na exposição a estas doenças, cuja raiz
reside, provavelmente, no menor acesso à informação e mais baixo nível educacional por
parte da população de baixa renda3.
Hipertensão arterial: prevalência, significado prognóstico e estagiamento
Não surpreende, portanto, serem as doenças cerebrovasculares a principal causa de
morte no Brasil, respondendo por 37,5% do total de fatalidades (www.datasus.gov.br). A
linear e contínua associação entre níveis tensionais sistólicos e diastólicos e acidente vascular
cerebral salienta a importância epidemiológica da hipertensão arterial, apontada como um
dos mais importantes fatores de risco cardiovascular em nosso país4,5.
No Brasil, não se dispõem de estatísticas nacionais sobre a prevalência de hipertensão
arterial, mas alguns estudos epidemiológicos indicam, à semelhança das estatísticas norteamericanas6, ser de 15% a 24% a proporção de hipertensos em nosso país, na dependência
do critério diagnóstico adotado7-10 .
À medida que envelhecemos, aumenta a prevalência de hipertensão, podendo esta
acometer 54% da população acima de 65 anos e 65% dos pacientes acima de 70 anos6.
Indivíduos entre 55 e 65 anos têm 90% de chance de desenvolver hipertensão arterial ao
longo da vida11. Com a progressão da idade, a pressão arterial sistólica tende a elevar-se,
enquanto a pressão diastólica tende a baixar6, decorrendo em ambas perda de elasticidade
da parede das grandes artérias com o passar do tempo. A hipertensão sistólica isolada é
freqüente na população idosa e responde por cerca de 70% dos casos de hipertensão
arterial12. Sua importância como fator de risco é a mesma da hipertensão sisto-diastólica.
O simples fato de envelhecer confere às cifras tensionais elevadas maior potencial
mórbido: é duas a três vezes maior o risco de desfechos cardiovasculares conferido
pelas mesmas cifras tensionais em pacientes idosos quando comparados a pessoas mais
jovens13 (Figura 1).
A diferença entre a PA sistólica e a diastólica em aferição casual, conhecida como pressão
diferencial ou “de pulso”, incorpora em sua medida fenômenos decorrentes de um mesmo
processo degenerativo e, portanto, supostamente fornece informações prognósticas aditivas
e complementares. De fato, numerosos estudos têm atribuído a esta variável valor prognóstico
igual ou mesmo superior às cifras sistólicas ou diastólicas, especialmente em idosos14-16,
embora dados mais recentes extraídos da população do Estudo MRFIT não confirmem a
vantagem prognóstica da pressão de pulso, recomendando a incorporação tanto das cifras
sistólicas como diastólicas na estimativa de risco17.
Não obstante seja um entre vários outros fatores de risco para doença coronariana, a
hipertensão arterial destaca-se como o principal determinante de risco para acidente
cerebrovascular. Segundo metanálise publicada no início dos anos de 1990, a cada aumento
de 5 mmHg na pressão diastólica usual corresponderia respectivamente um aumento de
34% e 21% no risco de AVC e coronariopatia 4. A instituição de terapia anti-hipertensiva,
por outro lado, reduziria na mesma proporção o risco de AVC, mas em menor magnitude
o risco de DAC18.
Muito embora a redução de risco relativo de eventos proporcionada pelo tratamento seja
aproximadamente a mesma entre as diferentes faixas etárias, são os hipertensos idosos a categoria
numericamente mais beneficiada, por se tratar de um grupo mais exposto ao risco em termos
absolutos5,19. Recentemente, dados obtidos a partir do Estudo de Framingham demonstraram a
existência de risco aumentado para eventos cardiovasculares mesmo na categoria de hipertensos
classificada como “normal limítrofe”, ou seja, com níveis tensionais sistólicos entre 120 e
139 mmHg e/ou diastólicos entre 80 e 89 mmHg. Nos homens e nas mulheres enquadrados
17
Manual de hipertensão arterial da Sociedade de Hipertensão do Estado do Rio de Janeiro
Figura 1 – No Estudo de Framingham, a idade aumenta o risco atribuído à hipertensão
arterial.
nesta categoria, é, respectivamente, 60% e 150% maior a chance de apresentar um evento
cardiovascular em dez anos se comparados a pessoas com níveis tensionais considerados
ótimos20. Por sinal este estudo, publicado anos após a decisão do VI JNC em categorizar
separadamente a pressão dita “normal limítrofe”, reforça a decisão tomada àquela época, quando
se buscava sinalizar um risco perene, a depender de outros fatores e comorbidades associados
ao estilo de vida adotado pelo portador de pressão “normal limítrofe”21.
A hipertensão arterial é um dos principais fatores de risco para insuficiência cardíaca.
Em recente estudo observacional prospectivo conduzido na população do NHANES I,
envolvendo mais de 13 mil pessoas, a presença de cardiopatia isquêmica, a hipertensão
arterial e o diabetes melito associaram-se mais forte e independentemente ao risco de
desenvolvimento de insuficiência cardíaca num período de 19 anos22. Segundo informações disponíveis a partir do Estudo de Framingham, um a cada nove homens e uma a
cada seis mulheres hipertensas aos 40 anos de idade irão desenvolver insuficiência cardíaca como conseqüência direta dos níveis tensionais elevados23. As mais recentes
diretrizes americanas para prevenção, diagnóstico e tratamento da insuficiência cardíaca já classificam o paciente hipertenso como portador de “insuficiência cardíaca estágio I”, ou seja, de alto risco para desenvolver a doença, podendo ascender a estágio II
se tiver hipertrofia ventricular esquerda24.
18
O impacto prognóstico de níveis tensionais permanentemente elevados pode ser melhor
apreciado à luz da constatação de uma íntima associação entre hipertensão arterial e outros
fatores de risco para doença cárdio e cerebrovascular. Alguns estudos chegaram a identificar
a existência de ao menos um fator adicional de risco em mais de 95% dos pacientes
hipertensos estudados25. Também em nosso país, um estudo transversal identificou apenas
7% dos hipertensos avaliados em uma comunidade como estando livres de qualquer outro
fator de risco 26.
É bem conhecida a interação entre hipercolesterolemia e hipertensão arterial: cerca de
40% dos hipertensos exibem colesterol sérico acima de 240 mg/dl, ao passo que 46% dos
hipercolesterolêmicos são hipertensos27. O diabetes melito e a intolerância à glicose também
guardam íntima relação com hipertensão arterial, fenômeno em parte mediado pela maior
prevalência de obesidade nos hipertensos28,29. Como resultado dessas interações, amplificase o efeito devastador da hipertensão arterial, tanto mais intenso quanto mais fatores de
risco se agregarem em um mesmo paciente30,31.
Tem merecido especial atenção dos pesquisadores a associação entre obesidade,
marcadamente aquela cuja distribuição de gordura obedece ao padrão andróide, e vários
fatores de risco para eventos cardiovasculares enfeixados sob a denominação de síndrome
de resistência à insulina ou síndrome metabólica. O “quarteto mortal” de Kaplan32 encaixarse-ia melhor atualmente na definição de uma “orquestra de câmera mortal”, tantos são os
elementos nocivos à saúde do coração e artérias presentes nesta síndrome (Quadro 1).
A prevalência de síndrome metabólica varia de acordo com a população estudada, a
etnia, o sexo e a faixa etária33,34 . Acomete 6,7% dos americanos entre 20 e 29 anos, mas
pode atingir 43,5% daqueles entre 60 e 69 anos. Entre os indivíduos de raça negra a
prevalência é maior, especialmente no sexo feminino. Homens portadores de síndrome
metabólica têm três a quatro vezes mais chances de morrer em conseqüência de eventos
cardiovasculares, mesmo levando-se em conta o diabetes melito e outros fatores de risco
tradicionais34.
Até recentemente subestimava-se a influência da hipertensão arterial sobre a queda do
déficit cognitivo ou sobre o desenvolvimento de demência do tipo vascular, ou seja,
associada a fatores de risco ou doença cardiovascular, com lesões isquêmicas ou
hemorrágicas detectáveis por métodos de imagem. Parte da dificuldade em identificar
semelhante associação derivava da confusão estabelecida por estudos transversais de
resultados controversos35. Entretanto, graças a estudos longitudinais que incorporaram
nas análises a pressão arterial exibida vários anos antes do desenvolvimento do quadro
demencial, foi decifrado o enigma e mais uma vez demonstrou-se, indiretamente, a
importância do controle dos níveis tensionais ao longo de toda a vida. No Estudo de
Framingham, após correção para uma série de variáveis, verificou-se uma correlação
importante entre o quadro demencial e os níveis tensionais 14 anos antes do início da
doença36. Skoog et al.37 acompanharam em estudo prospectivo com duração de 15 anos
pacientes livres de déficit cognitivo aos 70 anos de idade. Aqueles que vieram
posteriormente a desenvolver quadro demencial eram inicialmente hipertensos, mas à época
do diagnóstico das perturbações cognitivas, muitos já eram normotensos ou exibiam pressão
arterial inferior àquela registrada no começo do estudo. Os autores atribuíram esse achado
à perda de massa muscular e peso corporal associados ao envelhecimento e à inatividade
19
Quadro 1 – Componentes da síndrome metabólica
• Aumento da gordura visceral (exteriorizada como obesidade do tipo “andróide” ou
aumento do perímetro abdominal)
• Resistência à captação de glicose mediada por insulina
• Intolerância à glicose
• Hipertensão arterial
• Hipertrigliceridemia
• Baixos níveis de HDL-colesterol
• Fenótipo B de LDL (LDL-colesterol pequenas e densas, altamente aterogênicas)
• Aumento de níveis séricos de PAI-1
• Aumento de proteína C-reativa de alta sensibilidade
física resultante do isolamento e depressão característicos desses pacientes. Esse achado
nos permite compreender em parte a disparidade gerada anteriormente em estudos
transversais. Mais recentemente, em estudo prospectivo com 21 anos de duração, Kivipelto
et al.38 demonstraram uma relação independente e aditiva entre níveis de colesterol sérico
e pressão arterial na meia-idade e risco de desenvolvimento de demência tardiamente
durante a vida.
A verificação comprobatória da influência de determinado fator no desenvolvimento de
uma doença passa obrigatoriamente pelo teste terapêutico. Se existir uma relação de causalidade
entre pressão arterial e desenvolvimento de demência, a terapia anti-hipertensiva deverá atuar
como agente preventivo. Em função, talvez, da necessidade de manter controle tensional durante
muitos anos para se observar algum efeito realmente positivo na prevenção de demência, os
resultados do tratamento anti-hipertensivo se mostram ainda algo frustrantes. Entre os três
estudos prospectivos aleatorizados, placebo-controlados, nos quais se analisou este aspecto,
somente um, o Syst-Eur empregando a nitrendipina como droga principal, foi capaz de
demonstrar redução de 50% no risco de desenvolvimento de demência proporcionado pelo
tratamento ativo39-41.
Avaliação, estagiamento e estratificação do risco
da hipertensão arterial
As III Diretrizes Brasileiras de Hipertensão Arterial42, referendando as recomendações
do VI JNC21, reconhecem o continuum de risco representado pelos níveis sistólicos e/ou
diastólicos da pressão arterial e neste conceito baseiam o estagiamento do paciente
hipertenso. Diante do efeito multiplicador representado por outros fatores de risco
cardiovascular, as diretrizes levam em consideração a presença destes fatores para estratificar
risco e nortear as intervenções terapêuticas. Sendo os portadores de doença cardiovascular,
lesões em órgãos-alvo e diabetes melito os mais vulneráveis aos efeitos deletérios da hipertensão, levam-se em consideração estes elementos para decidir o grau de agressividade
das medidas terapêuticas ou a antecipação do início da terapia farmacológica.
20
Representam importante mudança conceitual a introdução da categoria “normal
limítrofe” e a substituição das categorias “leve”, “moderada” e “grave” pela hierarquização
em três estágios. Como a maioria dos hipertensos enquadra-se na categoria antes conhecida
como “leve”, a percepção desta doença como uma condição “benigna” poderia representar
um obstáculo à adoção e manutenção a longo prazo das mudanças no estilo de vida e
intervenções farmacológicas eventualmente necessárias.
Não havendo discriminação entre o poder preditor de eventos inerente à magnitude
das cifras tensionais, recomendam as diretrizes classificar o estágio da hipertensão segundo
o maior nível (e, portanto, o maior risco) encontrado, sempre que as pressões sistólica e
diastólica enquadrarem-se em categorias diferentes (Tabela 1).
Para definir o grupo de risco de determinado paciente e, portanto, o grau de agressividade
na instituição da terapia, as diretrizes brasileiras enumeram os fatores de risco e as lesões
em órgãos-alvo descritas no quadro 2.
O grupo de risco A inclui pacientes em qualquer nível de pressão arterial sem fatores
de risco adicionais, lesões em órgãos-alvo ou doença cardiovascular (certamente o grupo
menos numeroso, pois, como comentado anteriormente, a vasta maioria dos hipertensos
tem ao menos um outro fator de risco). Para pacientes com pressão “normal limítrofe”
estimulam-se apenas mudanças no estilo de vida (MEV). Nos hipertensos estágio 1, é
apropriado estimular a implementação de MEV por cerca de um ano antes de decidir pela
terapia farmacológica. Nos estágios subseqüentes recorre-se desde o início à terapia
farmacológica.
O grupo de risco B certamente engloba o maior contingente de hipertensos e, para
aqueles enquadrados no estágio 1, a expectativa por resultados positivos das MEV não
deve ultrapassar seis meses, findos os quais se recorrerá a tratamento medicamentoso.
Para o grupo C é necessário baixar a pressão imediatamente por meio de fármacos,
naturalmente sem dispensar as MEV. Mesmo naqueles com pressão “normal limítrofe”, a
terapia farmacológica deverá ser logo adotada em caso de diabetes, insuficiência cardíaca
ou insuficiência renal crônica.
Tabela 1 – Estagiamento da hipertensão arterial
PAD
PAS
Classificação
(mmHg)
(mmHg)
< 85
< 130
85-89
130-139
Normal limítrofe
90-99
140-159
Estágio 1
100-109
160-179
Estágio 2
≥ 110
≥ 180
Estágio 3
< 90
≥ 140
Hipertensão sistólica isolada
Normal
21
Quadro 2 – Componentes para a estratificação do risco
individual dos pacientes em função da presença de fatores de
risco e de lesão em órgãos-alvo
Fatores de risco maiores
Tabagismo
Dislipidemia
Diabetes melito
Idade acima de 60 anos
Sexo: homens ou mulheres pós-menopausa
História familiar de doença cardiovascular em:
– mulheres com menos de 65 anos de idade
– homens com menos de 55 anos de idade
Lesões em órgãos-alvo ou doenças cardiovasculares
Doenças cardíacas:
– hipertrofia ventricular esquerda
– angina ou infarto prévio do miocárdio
– revascularização miocárdica prévia
– insuficiência cardíaca
Episódio isquêmico ou acidente vascular encefálico
Nefropatia
Doença vascular arterial periférica
Retinopatia hipertensiva
Referências bibliográficas
1.
YUSUF S, REDDY S, ÔUNPUU S, ANAND S. Global burden of cardiovascular diseases. Part
I: General considerations, the epidemiologic transition, risk factors, and impact of urbanization. Circulation 2001; 104: 2746-53.
2.
LOTUFO P. Increasing obesity in Brazil: predicting a new Peak of cardiovascular mortality.
Rev Paul Med 2000; 118: 161-2.
3.
DRUMMOND M, BARROS MBA. Social inequalities in adult mortality in São Paulo city.
Rev Bras Epidemiol 1999; 2: 34-49.
4.
MACMAHON S, PETO R, CUTLER J et al. Blood pressure, stroke, and coronary heart disease. Part 1: Prolonged differences in blood pressure: prospective observational studies corrected for the regression dilution bias. Lancet 1990; 335: 765-74.
5.
Prospective Studies Collaboration. Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular
mortality: a meta-analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies.
Lancet 2002; 360: 1903-13.
6.
BURT VL, WHELTON P, ROCELLA EJ et al. Prevalence of hypertension in the US adult
population: Results from the Third National Health and Nutrition Examination Survey, 19881991. Hypertension 1995; 25: 305-13.
7.
BLOCH KV, KLEIN CH, SILVA NAS, NOGUEIRA AR, CAMPOS LH. Arterial hypertension and obesity in Ilha do Governador, Rio de Janeiro. Arq Bras Cardiol 1994; 62: 17-22.
8.
COSTA EA. Magnitude da hipertensão arterial no Brasil. Ciência e Cultura 1983; 35: 1636-37.
9.
KLEIN CH, LEAL MC, ARAÚJO JWG et al. Hipertensão arterial em Volta Redonda. Na
Hosp Sider 1980; 4: 59-63.
10. RIBEIRO MB, RIBEIRO AB, STABILE NETO C et al. Hypertension and economic activities
in São Paulo, Brasil. Hypertension 1981; 3(suppl I): S233-7.
22
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
VASAN RS, BEISER A, SESHADRI S et al. Residual lifetime risk for developing hypertension in middle-aged women and men. The Framingham Study. JAMA 2002; 287: 1003-10.
KANNEL WB. Blood pressure as a cardiovascular risk factor. JAMA 1996; 275: 1571-6.
VOKONAS PS, KANNEL WB, CUPPLES LA. Epidemiology and risk of hypertension in the
elderly: the Framingham Study. J Hypertens 1988; 6(1): S3-9.
MADHAVAN S, OOI WL, COHEN H, ALDERMAN MH. Relation of pulse pressure and
blood pressure reduction to the incidence of myocardial infarction. Hypertension 1994; 23:
395-401.
BENETOS A, SAFAR M, RUDNICHI A, SMULYAN H, RICHARD J-L, DUCIMETIERE P,
GUIZE L. Pulse pressure: a predictor of long-term mortality in a French male population.
Hypertension 1997; 30: 1410-5.
BENETOS A, RUDNICHI A, SAFAR M, GUIZE L. Pulse pressure and cardiovascular mortality in normotensive and hypertensive subjects. Hypertension 1998; 32: 560-4.
DOMANSKI M, MITCHELL G, PFEFFER M et al. Pulse pressure and cardiovascular disease-related mortality. Follow-up studt of the Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT).
JAMA 2002; 287: 2677-83.
COLLINS R, PETO R, MACMAHON S et al. Blood pressure, stroke and coronary heart disease. Part 2: short-term reductions in blood pressure: overview of randomised drug trials in
their epidemiological context. Lancet 1990; 335: 827-38.
LEVER AF, RAMSAY LE. Treatment of hypertension in the elderly. J Hypertens 1995;
13: 571-9.
VASAN RS, LARSON MG, LEIP EP et al. Impact of high-normal blood pressure on the risk
of cardiovascular disease. N Engl J Med 2001; 345: 1291-7.
Joint National Committee on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure:
The Sixth Report of the Joint National Committee on Detection, Evaluation, and Treatment of
High Blood Pressure (JNC-VI). Arch Intern Med 1997; 157: 2413-45.
HE J, OGDEN LG, BAZZANO LA et al. Risk factors for congestive heart failure in US men
and women. NHANES I Epidemiologic Follow-up Study. Arch Intern Med 2001; 161: 9961002.
LLOYD-JONES D, MARTIN E , ERIC L et al. Lifetime risk for developing congestive heart
failure: The Framingham Heart Study. Circulation 2002; 106: 3068-72.
ACC/AHA guidelines for the evaluation and management of chronic heart failure in the adult:
executive summary. J Am Coll Cardiol 2001; 38: 2101-13.
STERN N, GROSSKOPF I, SHAPIRA I et al. Risk factor clustering in hypertensive patients:
impact of the reports of NCEP-II and second joint task force on coronary prevention on JNCVI guidelines. J Intern Med 2000; 248: 203-10.
BARRETO SM, PASSOS VMA, FIRMO JOA et al. Hypertension and clustering of cardiovascular risk factors in a community in southeast Brazil. The Bambuí Health and Ageing Study.
Arq Bras Cardiol 2001; 77: 576-81.
National Education Programs Working Group report on the management of patients with hypertension and high blood cholesterol. Ann Intern Med 1991 114(3): 224-37.
GEISS LS, ROLKA DB, ENGELGAU MM et al. Elevated blood pressure among U.S. adults
with diabetes, 1988–1994. Am J Prev Med 2002; 22: 42-8.
Hypertension in Diabetes Study Group: I. Prevalence of hypertension in newly presenting type
2 diabetic patients and the association with risk factors for cardiovascular and diabetic complications. J Hypertens 1993; 11: 309-17.
ALDERMAN MH, COHEN H, MADHAVAN S. Distribution and determinants of cardiovascular events during 20 years of successful antihypertensive treatment. J Hypertens 1998; 16:
761-9.
GRUNDY S, PASTERNAK R, GREENLAND P et al. Assessment of cardiovascular risk by
use of multiple-risk-factor assessment equations: A statement for healthcare professionals from
the American Heart Association and the American College of Cardiology. J Am Coll Cardiol
1999; 34: 1348-59.
23
32.
33.
34.
35.
36.
37.
38.
39.
40.
41.
42.
KAPLAN NM. T he deadly quartet. Upper-body obesity, glucose intolerance,
hypertriglyceridemia, and hypertension. Arch Intern Med 1989; 149: 1514-20.
FORD ES, GILES WH, DIETZ WH. Prevalence of the metabolic syndrome among US adults.
Findings from the Third National Health and Nutrition Survey. JAMA 2002; 287: 356-9.
LAKKA HM, LAAKSONENN DE, LAKKA TA et al. The metabolic syndrome and total and
cardiovascular disease mortality in middle-aged men. JAMA 2002; 288: 2709-16.
BIRKENHAGER WH, FORETTE F, SEUX ML et al. Blood pressure, cognitive functions, and
prevention of dementias in older patients with hypertension. Arch Intern Med 2001; 161: 152-6.
ELIAS ME, WOLF PA, D’AGOSTINO RB, COBB J, WHITE LR. Untreated blood pressure
level is inversely related to cognitive functioning: the Framingham study. Am J Epidemiol
1993; 138: 353-64.
SKOOG I, LERNFELT B, LANDAHL S et al. 15-Year longitudinal study of blood pressure
and dementia. Lancet 1996; 347: 1141-5.
KIVIPELTO M, HELKALA E, LAAKSO MP et al. Midlife vascular risk factors and Alzheimer’s
disease in later life: longitudinal, population based study. Br Med L 2001; 322: 1447-51.
APPLEGIATE WB, PRESSELS S, WITTES J et al. Impact of the treatment of isolated systolic hypertension on behavioral variables: results from the Systolic Hypertension in the Elderly Program. Arch Intern Med 1994; 154: 2154-60.
PRINCE MJ, BIRD AS, BLIZARD RA, MANN AH. Is the cognitive function of older patients
affected by antihypertensive treatment? Results from 54 months of the Medical Research
Council’s treatment trial of hypertension in older adults. BMJ 1996; 312: 801-5.
FORETTE F, SEUX M-L, STAESSEN JA et al. Prevention of dementia in randomised doubleblind placebo-controlled Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur) trial. Lancet 1998; 352:
1347-51.
III Diretrizes Brasileiras de Hipertensão Arterial. Rev Bras Clin Terap 1998; 24: 231-72.
24
CAPÍTULO 2
EPIDEMIOLOGIA DA HIPERTENSÃO
ARTERIAL SISTÊMICA EM CAMPOS
DOS GOYTACAZES/RJ
Luiz José de Souza
Félix Elias Barros Chalita
*Aldo Franklin Ferreira Reis
*Cláudio Luiz Teixeira
*Carlos Gicovate Neto
*Diogo Assed Bastos
*João Tadeu Damian Souto Filho
*Thiago Ferreira de Souza
*Vitor Azevedo Côrtes
Introdução
Ao final do século XX as doenças cardiovasculares assumiram um lugar de destaque
como causa de morte populacional. É de longa data o conhecimento de que doenças como a
hipertensão arterial (HA), o diabetes melito (DM), a obesidade e as dislipidemias (DL) são
sérios problemas do setor de saúde em nosso país1-4.
A HA sofre influência de vários fatores e, por isso, é multicausal. Os primeiros fatores
são classificados como modificáveis e fazem parte dos componentes do estilo de vida,
como tabagismo, etilismo, sedentarismo e alimentação inadequada. Os segundos fatores,
como idade, sexo, raça, hereditariedade, são chamados constitucionais. Já os terceiros
fatores são aqueles relacionados com o ambiente, aspectos psicossociais e econômicos e
as patologias associadas5.
A hipertensão arterial é um dos principais fatores de risco para o desenvolvimento da
doença coronariana e vascular cerebral. O estresse hemodinâmico decorrente de regimes
* Alunos da Faculdade de Medicina de Campos.
Epidemiologia da hipertensão arterial sistêmica em Campos dos Goytacazes/RJ
de pressão, persistentemente elevados, resulta em cardiopatias, nefropatias e retinopatias
hipertensivas, além de constituir um dos principais fatores de risco para as doenças
aterotrombóticas2,6,7.
A HA acelera inequivocavelmente a aterogênese e aumenta a incidência de cardiopatias
isquêmicas e de doença vascular encefálica. Quanto maior a pressão arterial, maior é o
risco. Tanto a hipertensão arterial diastólica quanto a hipertensão arterial sistólica são
prejudiciais. No Estudo Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT)8, a pressão sistólica
acima de 110 mmHg e a diastólica maior do que 70 mmHg associaram-se a taxas de
mortalidades elevadas. Atualmente, sabe-se que depois dos 45 anos de idade a HA é um
fator de risco maior do que a hipercolesterolemia9.
Estima-se que 15% da população adulta brasileira, aproximadamente 12 milhões de
brasileiros, sejam hipertensos. Destes, 15% estão na faixa de 18 a 40 anos, e acima de 40
anos o percentual pode chegar a 50%10.
Neste estudo descrevemos a epidemiologia da HA e seus fatores de risco na população
urbana acima de 18 anos da cidade de Campos dos Goytacazes/RJ.
Casuística e métodos
Estudo observacional, de delineamento transversal e de base populacional, com processo
de amostragem simples de conglomerados e estratificada pelo nível socioeconômico
(salários mínimos), a partir de dados do Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística
(IBGE) relativos ao censo de 2000.
A partir do cálculo amostral, determinou-se a necessidade da participação de 1.039
adultos de 18 anos ou mais para a realização de um estudo com precisão absoluta (erro) de
3% e intervalo de confiança de 95%. A prevalência assumida para o cálculo amostral foi
de 40%. Esta suposta prevalência refere-se às dislipidemias segundo a literatura e é a
maior entre as doenças estudadas.
As pessoas foram selecionadas por um processo de amostragem cujo delineamento
geral foi por estratificação de aglomerados em dois estágios. O primeiro estágio era de
setores censitários e o segundo estágio, de domicílios. Os estratos eram cinco, de acordo
com a renda familiar média nos setores censitários.
De acordo com o IBGE, foram de início excluídos para amostragem os setores ocupados
apenas por escolas, quartéis, hospitais ou hotéis.
A informação sobre a renda familiar média foi utilizada para formar cinco estratos de
setores censitários: estrato A – menos de 1 salário mínimo (SM); estrato B – de 2 a 5 SM;
estrato C – 6 a 10 SM; estrato D – 11 a 20 SM; estrato E – mais de 20 SM.
Posteriormente, foram selecionados, fortuitamente, em cada um dos estratos de renda,
setores censitários, com probabilidades proporcionais aos tamanhos das suas populações,
em um primeiro estágio, e nestes domicílios, em um segundo estágio de seleção.
Respeitando-se a proporcionalidade amostra/população estudamos: 6 setores do estrato A
(82 entrevistados por setor), 5 setores do estrato B (86 entrevistados por setor), 1 setor do
estrato C (77 entrevistados), 1 setor do estrato D (35 entrevistados) e 1 setor do estrato E
(25 entrevistados).
27
Em cada setor selecionado foram escolhidas aleatoriamente quatro ruas e em cada rua
foram abordados domicílios ao acaso, no sentido horário e por meio da observação direta,
mantendo-se um intervalo de 3 a 5 domicílios até completar o número necessário de
entrevistados. Caso necessário eram abordadas, também de forma aleatória, outras ruas
do mesmo setor.
A pesquisa foi realizada em duas etapas no período de janeiro a setembro de 2001.
A primeira incluiu o preenchimento de um questionário contendo identificação, endereço,
sexo, idade, raça (auto-determinada), história familiar, nível socioeconômico, escolaridade,
parâmetros antropométricos e duas aferições da pressão arterial (PA) conforme critérios
estabelecidos. Em uma nova visita agendada 24 a 48 horas após a primeira, com o paciente
em jejum de 12 horas, realizaram-se a coleta de sangue e nova aferição da pressão arterial.
O valor médio de ambas as medidas na primeira visita foi considerado para efeito de cálculo
e posteriormente comparado à medida na segunda visita. Foram classificados como
hipertensos os indivíduos que apresentaram a PA ≥ 140 x 90 mmHg na primeira visita
(média das duas aferições) e na segunda visita, além dos pacientes que referiam ser portadores
da doença e em tratamento atual.
A coleta dos dados foi feita por oito entrevistadores selecionados na Escola Técnica
Estadual Barcelos Martins e treinados para execução da entrevista e padronização da tomada
das medidas antropométricas, aferição da PA e coleta de sangue.
O controle de qualidade da coleta de dados ocorreu por meio do acompanhamento e da
supervisão do trabalho de campo executado pelos entrevistadores.
A aferição da PA seguiu critérios definidos pelo VI Joint National Committee11.
Inicialmente todos os procedimentos foram explicados ao entrevistado, sendo checadas
informações referentes à não-realização de esforço físico, fumo ou ingesta de cafeína
durante 60 minutos anteriores à aferição da PA. Esta foi medida pelo método indireto,
com manômetros aneróides (Tycos®) periodicamente calibrados contra manômetros de
mercúrio. Foram utilizados manguitos de diferentes tamanhos para que pudessem envolver
pelo menos 80% do braço do entrevistado, que permaneceu sentado em uma cadeira com
as costas apoiadas. O aparelho sempre foi colocado dois a três centímetros acima da fossa
antecubital, com o manômetro sobre o braço livre de roupas, apoiado ao nível do precórdio
e com a palma da mão voltada para cima. As determinações das pressões sistólica e diastólica
seguiram as fases de Korotkoff: a fase I determinava a pressão sistólica e a fase V
determinava a pressão diastólica. Quando os batimentos persistiam até o nível zero,
determinávamos a pressão diastólica no abafamento dos sons (fase IV de Korotkoff).
A PA foi registrada com variação de 2 mmHg.
As dosagens dos lipídios plasmáticos e da glicemia foram realizadas mediante coleta
de amostra de 10 ml de sangue venoso na prega do cotovelo, após período de 10 a 12 horas
em jejum, entre 7h30 e 9h da manhã. As amostras foram imediatamente enviadas para o
laboratório do Hospital-Escola Álvaro Alvim (HEAA), filiado à Sociedade Brasileira de
Patologia Clínica, onde foram centrifugadas, sendo determinados os teores de glicose
plasmática – tubos fluoretados, triglicerídeos (TG), colesterol total (CT) e as frações,
lipoproteínas de baixa densidade (LDL-C) e de alta densidade (HDL-C). O sangue, quando
necessário, era devidamente condicionado, segundo normas do laboratório. Determinouse o colesterol sérico total pelo método enzimático colesterol oxidase/peroxidase em
28
aparelho de espectrofotômetro. O HDL-C foi medido pelo método reativo precipitante e o
LDL-C calculado pela fórmula de Friedewald12. Os TG séricos foram determinados pelo
método enzimático glicerol, enquanto a glicemia sérica foi estabelecida pelo método da
glicose-oxidase.
O diabetes foi definido pela glicemia de jejum > 126 mg/dl de acordo com o Consenso
Nacional sobre Diabetes13. Os pacientes com glicemia de jejum entre 126 e 200 mg/dl
tiveram seus exames repetidos para a confirmação diagnóstica, utilizando-se o mesmo
critério. Os pacientes que referiam ser portadores da doença em tratamento atual também
foram considerados diabéticos.
A classificação dos valores de referência para o colesterol total (CT), triglicerídeos (TG),
LDL-c e HDL-c correspondeu aos critérios das III Diretrizes Brasileiras sobre Dislipidemias12: CT ≥ 240 mg/dl ou HDL ≤ 40 mg/dl ou LDL ≥ 160 mg/dl ou TG ≥ 200 mg/dl.
A obesidade e o sobrepeso foram avaliados mediante o cálculo do índice de massa
corporal (IMC)14,15. Verificou-se o peso dos indivíduos vestindo roupas leves e descalços
utilizando-se uma balança portátil com capacidade de registrar 120 kg e uma precisão
de 0,1 kg. Para a determinação da estatura utilizaram-se trenas metálicas com escala de
0,5 cm. Foram consideradas obesas as pessoas cujo IMC era igual ou superior a 30 kg/m2
e com sobrepeso aquelas com IMC entre 25 e 30 kg/m2.
Indivíduos que negavam prática regular de atividade física, com freqüência ≥ 2 vezes
por semana e duração mínima de 30 minutos, foram considerados sedentários.
Os resultados foram encaminhados aos participantes e fornecida orientação médica
sempre que necessário, para que todos os pacientes hipertensos, diabéticos, dislipidêmicos
e obesos fossem tratados e acompanhados pelo serviço ambulatorial do HEAA, de forma
que se realizou um controle adicional sobre a qualidade das informações colhidas no
trabalho de campo.
Os cálculos estatísticos foram feitos utilizando-se o programa Epi Info 6.04b.
Realizaram-se as análises univariadas.
Resultados e discussão
Considerando-se a pressão arterial ≥ 140/90 mmHg, encontramos 30,5% de hipertensos
e observamos um aumento significativo dos percentuais de hipertensão arterial com o
avançar da idade. Em Porto Alegre, RS, Fuchs et al.16 encontraram 26% de hipertensos,
baseando-se nos mesmos critérios atuais para diagnóstico da hipertensão arterial. Martins
et al.17 , em área metropolitana da região Sudeste do Brasil (Cotia), detectaram 44%. Ayres18
descobriu 33%. Lolio 19, em Araraquara, encontrou 43% e Freitas et al.20, na cidade de
Catanduva, identificaram uma freqüência para a HA de 31,5%, sendo 33,9% do sexo
masculino e 29,9% do sexo feminino. No estudo atual, detectamos uma porcentagem
bem semelhante com 31,9% de homens hipertensos e 29,2% de mulheres hipertensas.
A freqüência de HA no sexo feminino aumenta com o avançar da idade e ultrapassa a do
homem por volta dos 50 anos, dado também constatado por Freitas et al.20.
A idade pode ser classificada como um dos principais fatores de risco relacionado à
hipertensão arterial, com prevalência crescente com o avançar da idade, em Campos
29
(Figura 1). A prevalência de HA nos indivíduos jovens foi maior no sexo masculino.
Entretanto, a curva do sexo feminino é ascendente e ultrapassa a do sexo masculino por
volta dos 50 anos (Figura 2), o que também foi constatado por Freitas et al.20.
70%
62,5%
57,3%
60%
61,1%
50%
36%
40%
30%
20%
11,4%
15,5%
10%
0%
18-29
30-39
40-49
50-59
Figura 1 – Prevalência de HA de acordo com a idade.
Figura 2 – Prevalência de HA de acordo com a idade e o sexo.
30
60-69
³ 70
Encontraram-se 28,1% de brancos hipertensos e 42% de não-brancos com a doença
(p = 0,003). A escolaridade no atual estudo manteve relação positiva com a hipertensão
arterial. A prevalência de HA ajustada pela idade foi de 34% em analfabetos ou pessoas
com instrução de 1º grau (Freitas et al.20 – 49,5%) e de 23% em habitantes com 2º grau ou
nível superior (p < 0,001) (Freitas et al.20 – 12,6%).
Constatou-se um grande número de hipertensos leves, correspondendo a 18,3% do
total da amostra (Tabela 1). Dado este relevante, visto que a simples adoção de terapia
não-medicamentosa, como hábitos saudáveis apesar da vida moderna, o abandono do
tabagismo, a prática de exercícios físicos, técnicas alternativas de relaxamento e mudanças
dos costumes alimentares, é capaz de alterar o curso desta doença, trazendo estes indivíduos
para a faixa da normalidade, melhorando o prognóstico. Entretanto, deve ser considerado
que tais níveis pressóricos podem ser resultantes do uso de terapia farmacológica e, deste
modo, por exemplo, um indivíduo antes rotulado como hipertenso estágio 2 ou 3, neste
estudo, foi classificado como pertencente ao estágio 1.
Em Campos, entre os pacientes hipertensos, 29,5% sabiam estar doentes e 77,5%
realizavam algum tipo de tratamento, seja ele medicamentoso ou não, estando apenas
35,2% controlados (Figura 3). Em Catanduva20, 27,6% dos entrevistados encontravam-se
com seus níveis pressóricos normalizados.
O Estudo National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III)21 estimou
que havia 50 milhões de americanos hipertensos e verificou que, destes, 68% possuíam
conhecimento de sua real situação de saúde, 54% tratavam de alguma forma esta hipertensão
e 27% eram normotensos. Estima-se, hoje, que no Brasil existam 15 milhões de hipertensos
e que cerca de 25% encontram-se com a PA controlada 22.
O Estudo SP Heart Survey23 verificou que, dos 9.544 indivíduos avaliados, 64,8%
sabiam ser hipertensos e, destes, 66,7% tratavam-se e 33,3% eram controlados. Estes
dados refletem de modo real o atual desafio para o tratamento da HA, já que o conhecimento
da doença não é suficiente para que seja estabelecido e aceito o tratamento.
Tratando-se dos pacientes que não sabiam ser hipertensos, 20,1% apresentavam
hipertensão arterial, tendo o mesmo sido encontrado em 23% dos entrevistados no município
de Catanduva20, refletindo assim novos diagnósticos.
Verificou-se uma prevalência de 22,5% de hipertensão sistólica e 16,8% de hipertensão
diastólica (Figura 4). No Estudo Hypertension Optimal Treatment (HOT) notou-se uma
maior redução do risco cardiovascular nos pacientes que tiveram principalmente a PA
diastólica reduzida24.
PAD mmHg
< 85
85-89
90-99
100-109
≥ 110
< 90
Tabela 1 – Classificação da HA em Campos/RJ
PAD mmHg
Classificação
<130
Normal
130-139
Limítrofe
140-159
Leve
160-179
Moderada
≥ 180
Grave
≥ 140
Sist. Isolada
APHODD I
59,5%
10,1%
18,3%
4,3%
3%
–
4,9% hiper. controlados
31
Figura 3 – Diagrama da HA (Campos/RJ e NHANES III).
Figura 4 – Prevalência de PA sistólica e diastólica em Campos/RJ.
Observou-se que, dos pacientes diabéticos, 65,9% apresentavam HA ao passo que nos
não-diabéticos apenas 38,1% eram hipertensos, estabelecendo razão diabetes\não-diabetes
de 1,73 (p < 0,001) (Figura 5). Freitas et al.20 verificaram 66,5% de diabéticos hipertensos.
Em nosso estudo a hipertensão esteve relacionada com a presença de dislipidemias em
49,8% dos entrevistados, enquanto na ausência de dislipidemias apenas 36,5% tinham
HA (p < 0,001). Isso ocorreu com a obesidade, tendo-se, respectivamente, 53,9% e 24,8%
(Figuras 5 e 6). Quando pacientes hipertensos são comparados com indivíduos normotensos,
uma das maiores divergências tem sido o aumento da prevalência de obesidade25.
32
65,9%
70%
60%
53,9%
49,8%
50%
38,1%
36,5%
40%
24,8%
30%
20%
10%
0%
Diabetes
p < 0,001
Dislipidemia
p < 0,001
Obesidade
p < 0,001
Hipertensão na presença da doença
Hipertensão na ausência da doença
Figura 5 – Prevalência de HA na presença ou ausência de fatores de risco cardiovascular em
Campos/RJ.
Hipertensão arterial – A realidade de Campos
Amostra – 1.039 pacientes
Prevalência – 30,5%*
*Ajustado pela idade
Homens – 31,9%
Mulheres – 29,2%
Sabiam ser hipertensos
Sim – 29,5%
Não – 70,5%
PA normal – 79,9%
PA – Pressão arterial
PA elevada – 20,1%
PA normal – 35,2%
Faz tratamento
Não – 22,5%
Sim – 77,5%
PA normal – 50,7%
PA normal – 35,2%
HA leve – 18,3%
Diabetes e HA
65,9%
Dislipidemias e HA
49,8%
Obesidade e HA
53,9%
HA moderada – 4,3%
HA grave – 3%
Figura 6 – Algoritmo da hipertensão arterial em Campos.
33
A concepção de intervenções primárias e secundárias em alguns fatores de risco para
doença arterial coronariana, como hipertensão arterial sistêmica, obesidade, dislipidemias,
sedentarismo, diabetes melito e antecedentes familiares, faz-se necessária, visto que, de acordo
com dados do Ministério da Saúde26, ocorreram 1.150.000 internações por doenças cardiovasculares em 1998, com um custo estimado de 400 milhões de dólares na época. O imperativo
na prática clínica não é tão-somente a redução de gastos, mas também a promoção da saúde.
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
KANNEL WB, LEBAUER EJ, DAWMBER TR et al. Relation of body weight to development
of coronary heart disease: Framingham Study. Circulation 1967; 35: 734-44.
KANNEL WB. Some lessons in cardiovascular epidemiology from Framingham. Am J Cardiol
1976; 37: 269-81.
MINISTÉRIO DA SAÚDE. Coordenação de Doenças Cardiovasculares no Brasil. Sistema
Único de Saúde – SUS. Brasília 1993, 36p.
LOTUFO PA. Epidemiologia das doenças cardíacas no Brasil: histórioco, situação atual e
proposta de modelo teórico. Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo 1996; 6(5): 541-7.
NATIONAL INSTITUTE OF HEALTH. The fifth report of the Joint National Committee on
Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. USA, 1993.
THE POOLING PROJECT RESEARCH GROUP. Relationship of blood pressure, serum cholesterol, smoking habit, relative weight and ECG abnormalities to inadence of major coronary
events: final report of the Pooling Project. J Chronic Dis 1978; 31: 201-306.
MAcMAHON S, PETO E, CUDER J et al. Blood pressure, stroke, and coronary heart disease.
Part I, prolonged differences in blood pressure: persperctive observational studies corrected
for the regression dilution bias. Lancet 1990; 335: 765-74.
FLACK JM, NEATON J, GRIMM JÚNIOR R et al. Blood pressure and mortality among men
with prior myocardial infarction. Multiple Risk Factor Intervention Trial Research Group. Circulation 1995; 92(9): 2437-45.
ROBBINS SL. Patologia: estrutural e funcional. 5ª ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan,
1996. 1277p.
III CONSENSO BRASILEIRO DE HIPERTENSÃO ARTERIAL. Rev Bras Clin Terap 1998;
24(6): 231-72.
VI JOINT NATIONAL COMMITTEE. The Sixth Report of the Joint National Committee on
Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. Arch Intern Med
1997; 157: 2414-46.
SOCIEDADE BRASILEIRA DE CARDIOLOGIA. III Diretrizes Brasileiras sobre
Dislipidemias e Diretriz de Prevenção da Aterosclerose do Departamento de Aterosclerose da
Sociedade Brasileira de Cardiologia. Arq Bras Cardiol 2001; ppl. 77(sup.III).
SOCIEDADE BRASILEIRA DE DIABETES. Consenso Brasileiro sobre Diabetes: diagnóstico
e classificação do diabetes mellitus e tratamento do diabetes mellitus tipo 2, 2000.
WHO CONSULTATION ON OBESITY. OBESITY: prevention and managing: the global epidemic. Report of a WHO Consultation on Obesity. Geneva, 3-5 June 1997.
ASSOCIAÇÃO BRASILEIRA DE ESTUDOS SOBRE OBESIDADE. I Consenso Latino
Americano de Obesidade. http://www.abeso.org.br, acessado em 2/3/2002.
FUCHS FD, MOREIRA LB, MORAES RS et al. Prevalência de hipertensão arterial sistêmica e
fatores associados na região urbana de Porto Alegre: estudo de base populacional. Arq Bras Cardiol
1995; 63: 473-9.
34
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
MARTINS IS, MAURUCCI MF, VELASQUEZ-MELENDEZ G et al. Doenças
cardiovasculares ateroscleróticas, dislipidemias, hipertensão, obesidade e diabete melito em
população da área metropolitana da região Sudeste do Brasil. III – Hipertensão. Rev Saúde
Pública 1997; 31(5): 466-71.
AYRES JE. Prevalence of hypertension in the city of Piracicaba. Arq Bras Cardiol 1991; 57:
33-6.
LOLIO CA. Prevalência de hipertensão arterial em Araraquara. Arq Bras Cardiol 1990; 55:
167-73.
FREITAS OC, RESENDE CF, MARQUES NJ et al. Prevalence of hypertension in the urban
population of Catanduva, in the State of São Paulo, Brazil. Arq Bras Cardiol 2001; 77(1): 9-21.
National Health And Nutrition Examination Survey (NHANES III), 1988-94, Centers of Disease Control/National Center for Health Statistics. American Heart Association. http://
www.americanheart.org, acessado em 9/5/2001.
MION JÚNIOR D, NOBRE F. Risco Cardiovascular Global. São Paulo: Lemos Editorial, 2000.
REGO RA, BERARDO FA, RODRIGUES SS et al. Risk factors for chronic non-communicable diseases: a domiciliary survey in the municipality of Sao Paulo, SP (Brazil). Methodology and preliminary results. Rev Saúde Pública 1990; 24 (4): 277-85.
KOHLMANN JÚNIOR O. Avaliação do risco cardiovascular do paciente hipertenso:
implicações prognósticas e terapêuticas. São Paulo, V.2, pp. 3-10.
ZANELLA MT. Fatores de risco em pacientes diabéticos. Hipertensão e diabetes: complicações
e tratamento. 2001.16p.
LESSA I. Epidemiologia da hipertensão arterial sistêmica e da insuficiência cardíaca no Brasil.
Rev Bras Hipertens 2001; 8: 383-92.
35
CAPÍTULO 3
FISIOPATOLOGIA DA HIPERTENSÃO
ARTERIAL SISTÊMICA
Fisiopatologia
Os principais fatores envolvidos no controle da pressão sangüínea são regidos pela lei
de Poiseuille-Hagen (Quadro 1):
PA = DC x RP
Quadro 1 –
PA
FC
Contratilidade
=
DC
x
RP
Coração
Sódio
Mineralocorticóides
S. N. Simpático
Volume
Humoral
Vasodilatador
Prostaglandinas
Cininas
Local
Iônico
Auto-regulação
Vasoconstritores
Angiotensina
Catecolaminas
Assim, alterações no DC e/ou na RP (resistência periférica) determinarão a hipertensão
arterial. O DC depende, basicamente, da contratilidade cardíaca e do volume sangüíneo
(mineralocorticóide e sódio). A resistência periférica, por sua vez, depende de fatores
locais (iônicos e a auto-regulação) do sistema nervoso simpático e de substâncias humorais.
Inicialmente o DC está elevado, havendo uma reação vascular com aumento da RP, no
princípio funcional e posteriormente há alterações estruturais dos vasos (auto-regulação).
Fisiopatologia da hipertensão arterial sistêmica
As substâncias humorais pertencem a dois grupos principais: a) vasodilatadores –
prostaglandinas, cininas e óxido nítrico; e b) vasoconstritores – angiotensina, catecolaminas
e endotelinas.
As catecolaminas são formadas a partir da tirosina→DOPA →dopamina →noradrenalina→adrenalina.
A enzima MAO (monoamina-oxidase) inativa a dopamina em ácido homovanílico;
a noradrenalina é inativada pela MAO em ácido vanil mandélico (AVM) e a adrenalina
inicialmente é degradada em metanefrina por ação da COMT ou catecol-O-metil transferase,
e em seguida sofre a ação da MAO, passando para ácido vanil mandélico.
Crises hipertensivas podem ocorrer quando um paciente, fazendo uso de certos
antidepressivos inibidores da MAO concomitantes, ingere queijo, picles, vinho, anfetamina,
guanetidina ou reserpina.
Há na regulação da PA vários fatores, mas os principais eixos são o sódio, renina, tonina,
calicreína, prostaglandinas e o eixo adrenérgico, havendo inter-relação entre estes vários
eixos (Quadros 2 a 8).
Quando se reduz o volume circulante, diminui a pressão de perfusão renal e as células
justaglomerulares então liberam renina que atuará no angiotensinogênio que se transforma
em angiotensina I, que sofre a ação da enzima convertase e produz-se angiotensina II que
age na camada glomerulosa da supra-renal, liberando-se aldosterona que retém sódio e água
e, por mecanismo de feedback, reduz-se o volume circulante. Trinta por cento dos hipertensos
têm renina baixa, 60% têm renina normal e 10% apresentam renina alta (Quadros 3 e 4).
Este mecanismo é muito importante e denomina-se natriurese pressórica, e nos
hipertensos este se altera deixando de funcionar adequadamente com o tempo e, portanto,
agrava a hipertensão (disfunção adrenérgica) (Quadro 9).
A angiotensina desempenha papel notório, já que eleva a PA por meio de cinco
mecanismos: 1) contração direta da célula muscular lisa; 2) estimulação dos centros
vasomotores; 3) aumento da secreção de catecolaminas; 4) estimulação da sede – SNC;
5) estimulação da secreção de aldosterona. Portanto, a angiotensina tanto aumenta o DC
como a resistência periférica (vasoconstrição), agindo em receptor AT1 (Quadro 10).
Outro eixo importante é do estresse, que provoca elevação da atividade simpática,
aumentando a reatividade vascular; há retenção de sódio e água na parede vascular que
culmina com maior volume extracelular e plasmático, aumento do DC e resistência
periférica e, conseqüentemente, hipertensão arterial. O eixo adrenérgico depende de uma
predisposição genética. Assim, a resposta é individual, dependendo da maior ou da menor
suscetibilidade hereditária.
Na HAS pode ocorrer o chamado hipoaldosteronismo hiporreninêmico, que são
pacientes que têm hipercalemia fora de proporção com o grau de insuficiência renal, sendo
mais comum em diabéticos.
Sabemos que há substâncias moduladoras denominadas prostaglandinas. Estas podem
ser vasodilatadoras (PGA, PGI2 e PGE2) e vasoconstritoras (tromboxane A2 e PGF2α).
Parece que a hipertensão essencial pode ser decorrente de deficiência renal de PGE.
A inibição da produção destas PG pode gerar HAS, como no uso de fenacetina e
indometacina, levando à HAS analgésica.
No hiperaldosteronismo primário e na hipertensão renovascular há redução de PGE na urina.
39
Quadro 2 – Eixos de controle de pressão arterial
Eixo do sódio
Eixo reninaangiotensinaaldosterona
Pressão arterial
Eixo adrenérgico
Eixo da tonina
Eixo das prostaglandinas
Quadro 3 – Eixo da renina
Volume do sangue circulante
Retenção de
sódio e água
Retenção de
perfusão renal
Aldosterona
Células justaglomerulares
Angio II
Convertase
Liberação de renina
Angiotensinogênio
Angiotensina
Quadro 4 – Eixo do sódio
Hipervolemia
Balanço positivo
de Na
↑ RV
↑ DC
↑ Fluxo renal
↓ Volemia
↑ Excreção de Na
Balanço negativo de Na
Outra substância humoral é o hormônio natriurético (endoxina), que é um inibidor da
Na-K-ATPase, determinando natriurese e também agindo em células vasculares lisas
(Quadro 11). Há hipertensos que apresentam atividade alterada deste “hormônio”.
40
Quadro 5 – Relação entre pré-calicreína e bradicinina
HAS
Pré-calicreína plasmática
Calicreína plasmática e urinária
Bradicinina
Cininogênio
Peptídeos
inativos
Cininase II ou ECA
Quadro 6 – Relação entre renina e calicreína. Ativação de renina e cininogênio
pela calicreína, que culmina com controle da pressão arterial e pressão
renal (AJG = aparelho justaglomerular)
HAS
Possível eixo do cininogênio na HAS
RIM
Cininogênio
Pró-renina
Calicreína
Renina
Cinina
Vasodilatação
Veias
Substrato da renina
Quadro 7 – Prostaglandinas e hipertensão arterial
• PGA ↓
PGE ↓
PA ↑
• Conn
HA renovascular
Urina com ↓ PGE
• Essencial
Deficiência renal PGE pode ser a causa
41
AI
Quadro 8 – Gênese das prostaglandinas e drogas que agem
nelas (AA = ácido aracdônico; EC = endoperóxidos cíclicos)
Fosfolipídio de membrana
Ibuprofeno
Salicilato
Indometacina
Fosfolipase ( – )
( + ) A2
(–)
AA
Argininavasopressina
Cicloxigenase
Lipoxigenase
EC
5 HPETE
=
Corticóide
antimalárico
Vasoditação
Broncodil.
E
A
I2
PGG2
5 Hete
Peroxidase
PG H2
Peroxidase
Antidepressivo
(–)
Prostaciclina
sintetase
Leucotrienos
A, B, C, D
TX sintetase
PGI2
(antiagregador) TXA2
(-)
(Vasodilatação)
(+)
Imidazol
Agregador plaquetário
TXB2
PGA
PGD
E2
F2 a
Vasoconstrição
Broncoconstrição
Natriurese
Angiotensina e bradicinina
42
F2α
TX A2
Quadro 9 – Disfunção adrenérgica
Hipótese da progressão da HAS
Disfunção adrenérgica
Rins
Diurese
pressórica
Renina
Angiotensina II
Vasos
Constrição
Coração
↑ FC
DC
↑PA
Quadro 10 – Efeitos da angiotensina que culminam com aumento da pressão arterial (PA)
Angiotensina
Contração
direta célula
muscular
lisa
Estimulação
centrovasomotora
↑ Secreção
catecolaminas
Estimulação
na sede
do SNC
Estimula
secreção
aldosterona
Expansão
volume
Vasoconstrição
↑PA
A tonina é uma protease responsável por hipertensão arterial quando os demais eixos
são normais (principalmente da renina e do sódio). Tem a mesma ação da renina,
aumentando a atividade da angiotensina II (agonismo). É produzida nas células do interstício
renal e glândulas submandibulares.
O cálcio é estimulado para liberação de renina e também age diretamente, provocando
contração das fibras musculares lisas vasculares, o que culmina com a elevação da resistência
periférica (Quadros 12 e 13).
Durante a gravidez a hipertensão pode se relacionar com: 1) pré-eclâmpsia/eclâmpsia;
2) hipertensão prévia; 3) hipertensão crônica + pré-eclâmpsia, hipertensão tardia
gestacional.
43
Nos casos de pré-eclâmpsia há desequilíbrio entre massa e fluxo placentário, gerando
hipoperfusão uteroplacentária com aumento de renina e HAS. O trofoblasto degenerado,
por sua vez, cursa com liberação de tromboplastina com depósito de fibrina nos glomérulos
(proteinúria), diminuição do fluxo glomerular, aumento de reabsorção de sódio e urato e
maior volume extracelular (edema). A hiperuricemia é particularmente encontrada na HAS
da gravidez e do alcoolismo, mas ocorre em 25% a 50% dos hipertensos em geral (Quadro 14 e Figura 1).
No pós-parto pode haver insuficiência renal aguda com HAS e graves lesões vasculares
e miocárdicas.
O alcoolismo, mais que moderado, aumenta a prevalência de HAS e parece que o
mecanismo é renina-dependente (Figura 1).
Os anticoncepcionais determinam HAS por aumentar o precursor da renina,
particularmente em mulheres obesas e após 35 anos. Entretanto, o uso dos estrógenos
após a menopausa não induz a hipertensão arterial.
Os α-receptores pré-sinápticos têm a função de inibir a liberação de catecolaminas.
Sua importância reside no fato de que vários hipertensos têm menor número de α-receptores,
com conseqüente HAS. O fumo eleva a PA por meio da liberação de noradrenalina dos
nervos adrenérgicos, induzida pela nicotina. Embora não haja relação de causa e efeito, se
descreve cada vez mais a importância da calicreína na HAS, bem como da catepsina G
(Quadro 15).
O potássio também é um nutriente envolvido na HAS, admitindo-se que sua redução
explicaria a maior prevalência de hipertensão em algumas populações. Assim, para a caliúria
menor, maior seria a hipertensão. Parece, inclusive, que os negros excretam menos potássio
na urina do que os brancos.
A dieta rica em potássio, por outro lado, promove maior natriurese, diminuição da
renina e decréscimo de receptores vasculares de angiotensina II.
Na hipertensão arterial humana a participação da vasopressina é controvertida,
entretanto, há casos de hipertensão em que a normalização da PA só se faz com antagonistas
competitivos da ação vascular da vasopressina.
Os mecanismos fisiopatológicos que tentam explicar a relação entre obesidade e HA
são controversos (Quadro 16).
Sabe-se que o adipócito produz adipsina, TNF-alfa que leva a HAS, dislipidemia,
resistência insulínica e diabetes.
O tecido adiposo metabolicamente ativo é o intraperitoneal, já que nas nádegas e pernas
a atividade metabólica é baixa. A insulina, também produzida pelos adipócitos, estimula a
produção de leptina que age no SNC (receptores hipotalâmicos), promovendo secreção de
melanocortina e neuropeptídio Y, que podem elevar a PA por produção – pelo adipócito –
de angiotensina II, que pode participar da gênese da HAS, em particular nos obesos ou
com sobrepeso. A síntese da leptina é promovida também por estrógenos, TNF-alfa e IL1alfa. A leptina também reduz o apetite e aumenta a termogênese pela ativação do sistema
nervoso simpático. Aliás, o universo dos obesos é variável; assim, pode-se ter índice de
massa corporal maior que 30 sem complicação, enquanto outro, com sobrepeso, pode ter
precocemente hipertensão de DCV 1.
Realçamos que a maior parte dos obesos humanos tem leptina e insulina aumentada e
com resistência (pode ser devida à resistina produzida pelos adipócitos).
44
Quadro 11 – Relação entre o fator natriurético (3º fator), reabsorção
de sódio e resistência periférica
Em nível renal reduz reabsorção de sódio
Fator natriurético em nível arteriolar
Inibe Na-K-ATPase
Aumenta resistência periférica
Diminuição do
potencial
transmembrana
Biossíntese Hipersensibilidade
protéica maior das arteríolas a
substâncias
vasoativas como
catecolaminas
Aumento do
cálcio
intracelular
Quadro 12 – Relação entre cálcio e calmodulina na contração do músculo liso vascular
↑ [CA++] intracelular
nora
Ca++ – Calmodulina
Miosinaquinase
p
Miosina + Actina
Contração do músculo
liso vascular
Quadro 13 – Cálcio e contração do músculo liso
Contração do músculo liso vascular
• Ca intracelular atingido 10-6 M→liga-se a
calmodulina→ativação da miosina-cinase→desforilação da
cadeia leve da miosina→interação da actina com
miosina→contração do músculo liso→vasoconstrição
++
45
Quadro 14 – HAS e gravidez (VEC = volume extracelular)
↑ VEC
HA
↑ Reabsorção Na e Urato
Edema
Proteinúria
↑ Resina uterina
Desequilíbrio entre
massa e fluxo
placentário
↓ Fluxo
glomerular
Depósito fibrina
nos glomérulos
Liberação de
tromboplastina
Hipoperfusão
uteroplacentária
Trofoblasto
degenerado
Homens
55-64 anos
Prevalência de HAS
45-54 anos
35-45 anos
22%
15%
10%
280
a
900 ml
1.700 ml > 1.700 ml
em 1 mês
Figura 1 – Relação entre ingestão de álcool em 1 mês e prevalência de HAS, de acordo com a
faixa etária. Notar que a partir de 900 ml há relação linear de prevalência da HAS.
Em realidade há associação entre IMC, circunferência da cintura com atividade de
cálcio magnésio ATPase e níveis de Na eritrocitário, o que equivale à sensibilidade ao
sódio. Muitos obesos hipertensos são sódio-sensível, e a reabsorção inicial renal do sódio
é apontada como mecanismo inicial básico de elevação da PA. Aliás, o excesso do tecido
adiposo é considerado atualmente um dos principais fatores de risco na gênese da HAS2.
Sabe-se que a disfunção endotelial precede a HAS e, com o advento desta, há piora
dessa disfunção. A linfocina TNF-alfa eleva os níveis de endotelina e angiotensinogênio
levando à disfunção endotelial de obesos hipertensos, sendo um elo forte entre obesidade,
resistência insulínica e aterosclerose3.
46
Quadro 15 – Relação entre neutrófilos, catepsina G, angiotensina e HAS.
Neutrófilos
Peptídeo quimiotático
Liberam catepsina G
Angiotensinogênio
Ativação da
renina inativa
AI
Clivagem de AII
AII
Receptores ricos em renina
no endotélio da célula
muscular lisa
Quadro 16 – Mecanismos prováveis de HAS na obesidade.
•
•
•
•
•
Incapacidade renal de excretar sobrecargas prolongadas de sódio
Hiperinsulinemia→Aumento da reabsorção de sódio
Diminuição da Na- K- ATPase facilitando entrada intracelular de sódio
Aumento de débito cardíaco
Aumento da atividade do sistema nervoso simpático em decorrência da superalimentação
Como se nota, o tecido adiposo está envolvido na fisiopatologia da HAS de modo importante.
Para finalizar, enfatizamos que a fisiopatologia passou a ter um entendimento genético
com compreensão dos polimorfismos como o dos receptores AT1 e AT2, do
angiotensinogênio e da ECA. Reconhece-se cada vez mais a importância da ativação
simpática (receptores imidazolínicos) e da resistência insulínica (receptores CD 36),
principalmente nos obesos. A disfunção endotelial com NO de resposta reduzida está
presente em muitos hipertensos, e a endotelina tem papel incerto.
Reconhece-se a associação com apnéia do sono (hipoxemia e aumento da PA),
inatividade, álcool, aumento da FC, tabagismo, elevação do hematócrito, ácido úrico (reflete
hipofluxo renal por provável nefrosclerose etc.). O uso de analgésico pode inibir PG
vasodilatadoras, também gerando HAS4.
Complicações
À medida que a HAS progride pode ocorrer a disfunção adrenérgica em nível renal,
vascular e cardíaco.
47
Em nível renal altera-se a diurese pressórica e há mais angiotensina II, e em nível vascular,
a constrição arteriolar e venular torna-se anatômica.
A tensão de parede aumentada nos hipertensos determina hiperplasia e hipertrofia da
musculatura arterial lisa (aumento da síntese de DNA, RNA, proteína, colágeno, elastina e
mucopolissacarídeo) com depósito de sódio, cálcio e proteína na parede arterial que
culminarão com espessamento fibromuscular da íntima e média de grandes e pequenas artérias.
Este espessamento, por sua vez, agrava a aterosclerose e constitui a vasculopatia hipertensiva.
As artérias intracerebrais pequenas (50-200 Um) podem exibir necrose fibrinóide
(hipoialinose) com oclusão total do vaso. Estas alterações levam à formação dos
microaneurismas de Charco-Bouchard que ocorrem geralmente em artéria cerebral média e
basilar.
A arteriosclerose hiperplástica (vasos de maior calibre em bulbo de cebola) e arteriolonecrose são lesões patológicas simultâneas na hipertensão grave.
Na hipertensão maligna o comprometimento microvascular pode levar à anemia hemolítica microangiopática, que agrava a insuficiência renal, mas o seu selo é a arteriolonecrose.
Os pacientes hipertensos têm uma quebra da auto-regulação cerebral, de modo que
necessitam de pelo menos 100 mmHg de PA média para manterem um fluxo cerebral de
repouso adequado.
A HAS por ação direta determina a cardiopatia hipertensiva. Esta é representada por
hipertrofia atrial (B4), hipertrofia do VE (choque de ponta propulsivo) e em fase adiantada
com insuficiência cardíaca global (desvio do ictus e galope duplo).
A HAS complica-se, também, com cardiopatia isquêmica (angina, infarto, distúrbios
do ritmo, distúrbios de condução e insuficiência cardíaca). Há vasculopatia generalizada
alterando os pulsos arteriais e gerando sopros vasculares.
A insuficiência coronária da HAS pode ser aguda ou crônica, com evolução lenta
(miocardiosclerose) e freqüentemente sem dor precordial, manifestando-se como IVE.
1.
2.
3.
4.
HSUEH W, LAW R. Insulin signaling in the arterial wall. Am J Cardiol 1999; 84: 21J-24J.
HAYNES WG, MORGAN DA, WALSH AS, SIVITZ WI, MARK AL. Cardiovascular consequences of obesity: role of leptin. Clin Experim Pharmacol Physiol 1998; 25: 58-64.
WINKER G, LAKATOS P, SALAMON F et al. Elevated serum TNF-α as a link between
endothelial dysfunction and insulin resistance in normotensive obese patients. Diabetic Med
1999; 16; 207-11.
STAMPFER MJ. Pain relievers linked to hypertension in young. Women Arch Intern Med
2002; 2: 146-54.
48
CAPÍTULO 4
TERAPIA NÃO-FARMACOLÓGICA
Sergio Girão Barroso
A terapia não-farmacológica, mais adequadamente englobada na denominação de
“modificações no estilo de vida”, desempenha papel importante tanto no controle de
indivíduos hipertensos como de não- hipertensos. Em hipertensos, as mudanças no estilo
de vida representam a primeira medida instituída no estágio 1 da doença, antes da introdução
dos medicamentos e, em todos os demais estágios, são complemento eficaz à terapia
farmacológica já instituída. Em hipertensos com níveis tensionais sob controle, a terapia
não-farmacológica pode ensejar reduções na dose dos fármacos ou mesmo, em certos
casos, proporcionar a suspensão completa das drogas. Por outro lado, indivíduos nãohipertensos auferem benefícios de intervenções não-farmacológicas pelo fato de retardarem
ou impedirem a instalação da doença. Do ponto de vista epidemiológico, a redução da
pressão arterial, mesmo que marginalmente elevada, diminui o risco de eventos
cardiovasculares na população como um todo1. Os fatores relevantes passíveis de controle
não-farmacológico são o sobrepeso, o alto consumo de sódio e a inatividade física2.
Uma intervenção de cinco anos, em homens e mulheres não-hipertensos, demonstrou
a capacidade das mudanças no estilo de vida em reduzir a incidência de hipertensão. Para
o grupo submetido à intervenção, cujos objetivos buscavam-se a perda de 4,5 kg ou 5% de
peso corporal, a observância à dieta reduzida em gordura total e saturada preconizada pela
American Heart Association, a redução do consumo de sódio em 1.800 mg/dia ou menos
e o aumento da atividade física para 30 minutos três vezes por semana, a incidência de
hipertensão foi de 8% no grupo submetido à intervenção e 19% no grupo-controle3.
Hipertensão, sódio e obesidade
Dados epidemiológicos sustentam um papel etiológico do sal dietético no
desenvolvimento da hipertensão arterial. Sociedades primitivas nos quais é baixo o consumo
de sódio (70 mEq/dia) apresentam pouca incidência de hipertensão e não desenvolvem
aumento da pressão arterial com a idade, fato comum em sociedades industrializadas4.
A relação entre o consumo de eletrólitos e a pressão arterial foi investigada pelo grande
Estudo INTERSALT 5. Este estudo cruzado transversal foi realizado em 52 centros em
vários países e incluiu mais de 10.000 indivíduos. A pressão arterial sistólica associou-se
diretamente ao consumo de sódio. Diferenças de excreção de 100 mmol de sódio pela
Terapia não-farmacológica
urina (170 mmol vs. 70 mmol) foram associadas a um aumento de 3 a 6 mmHg na pressão
arterial sistólica.
Porém, nem todos os indivíduos apresentam mudanças significativas de pressão arterial
associadas a mudanças no consumo de sódio. Alguns indivíduos são denominados sódiosensíveis, pois respondem a um alto consumo de sódio através de aumento na pressão
arterial, e que outros, denominados sódio-resistentes, não o fazem6. Por outro lado,
hipertensão induzida pela obesidade está associada a alterações da função renal,
caracterizada por desvio da curva pressonatriurese para a direita7. Um grande número de
obesos hipertensos é sódio-sensível, e neles se observa aumento da pressão arterial média
de pelo menos 10%, a fim de excretar a sobrecarga de sódio na urina7,8.
Estudos de Friedman et al. demonstraram que o sódio intra-eritrocitário reflete com
precisão o conteúdo de sódio de células renais, podendo ser utilizado como marcador,
inclusive de sódio-sensibilidade9,10. O aumento do conteúdo de sódio das células, estimulado
por alto consumo de sódio, associado a anormalidades do manuseio celular de sódio intracelular, pode ser o defeito primário de hipertensos sódio-sensíveis com sobrepeso11-14.
Envolvimento de outros nutrientes sobre o
comportamento da pressão arterial
Outros fatores dietéticos podem influenciar a pressão arterial. Indivíduos vegetarianos
tendem a apresentar menores níveis de pressão arterial em relação a indivíduos nãovegetarianos. Em investigações de dietas vegetarianas, a substituição de produtos animais
por produtos de origem vegetal reduziu a pressão arterial tanto em indivíduos nãohipertensos como em hipertensos15. Vários aspectos de dietas vegetarianas, tais como o
alto conteúdo de fibras dietéticas, minerais como potássio e magnésio e seus baixos teores
de gordura, são já bem conhecidos por influenciar a redução de pressão arterial.
Estudos observacionais já demonstraram associações inversas entre pressão arterial e
consumo de magnésio, potássio, cálcio, fibra e proteína16-21. Entretanto, a maior parte das
investigações que utilizaram estes nutrientes sob forma de suplementos dietéticos registrou
reduções modestas e inconsistentes na pressão arterial19-21 .
Existem possíveis razões para a discrepância entre os resultados negativos com
nutrientes únicos isolados e os resultados positivos de investigação com dietas vegetarianas
e estudos observacionais de dieta e hipertensão arterial. O efeito de qualquer nutriente
individual sobre a redução de pressão arterial pode ser muito pequeno para ser detectado
em investigações. Os suplementos dietéticos também apresentam interação com outros
componentes dietéticos e redução da biodisponibilidade. Por outro lado, quando vários
nutrientes que apresentam pequenas reduções de pressão arterial são consumidos juntos,
o efeito cumulativo pode ser suficiente para sua detecção. Alternadamente, outros nutrientes
que não os já testados em investigações ou mensurados em estudos observacionais podem
também reduzir a pressão arterial.
Recentemente, as investigações de prevenção de hipertensão (TOHP)22 e o Estudo
DASH23 demonstraram que intervenções nutricionais preveniram a hipertensão, ou
reduziram a pressão arterial em indivíduos com níveis de pressão normal-alto. No Estudo
51
TOHP, a perda de peso (objetivo de 4,5 kg) sozinha ou combinada à restrição de sódio
(objetivo de 80 mmol/dia) reduziu a incidência de hipertensão. Entretanto, as mudanças
comportamentais não se sustentaram por muito tempo, diminuindo os benefícios positivos
sobre a pressão arterial. A investigação de medidas dietéticas para parar a hipertensão
(Dietary Approaches to Stop Hypertension – DASH)23 foi um estudo de alimentação
multicêntrico randomizado que testou os efeitos de características dietéticas sobre a pressão
arterial. Como se tratou de uma investigação de características dietéticas e não de nutrientes
individuais, testaram-se os efeitos combinados de vários nutrientes consumidos
conjuntamente.
Resultados de mudanças no padrão dietético
A redução do consumo de gordura saturada, como observado na investigação DASH,
aliada a consumo de frutas, vegetais e laticínios de baixo teor de gordura, diminuiu a
pressão arterial sistólica a uma média de 6 a 11 mmHg em comparação a uma dieta mais
tipicamente americana, mesmo na ausência de perda de peso e com consumo de sódio se
aproximando do consumo habitual nos Estados Unidos 23. Esses efeitos persistiram em
todos os subgrupos e foram mais evidentes entre indivíduos hipertensos, americanos de
origem africana sem hábito de beber álcool24.
É ainda objeto de debate a relação entre gorduras dietéticas e o comportamento da
pressão arterial. Estudos observacionais demonstraram elevação da pressão arterial
relacionada ao consumo de gordura saturada, associação inversa entre níveis tensionais e
consumo de gordura poliinsaturada e relação inversa entre pressão arterial e a razão gordura
poliinsaturada/saturada 18 na dieta. Outros estudos, porém, não confirmaram essas
associações25,26. Apesar de continuar em debate o efeito da qualidade de gordura na dieta
e a pressão arterial, foi constatada, no estudo da dieta DASH, a influência benéfica sobre
os níveis tensionais exercida pela redução do consumo de gordura saturada e pelo aumento
proporcional das gorduras insaturadas 23.
Em recente metanálise, o consumo médio sob forma de suplemento de 3,7 g diários de
óleo de peixe, que contém os ácidos graxos eicosapentanóicos (EPA) e o docosahexanóico
(DHA), se fez acompanhar de reduções estatisticamente significativas ao redor de 2,1 mmHg
na pressão sistólica e 1,6 mmHg na diastólica27. Para se ter idéia, na dieta de países ocidentais
o consumo médio deste tipo de gordura situa-se abaixo de 250 mg/dia (1 refeição com
peixes gordos por semana)28.
A investigação DASH-Sódio examinou os efeitos do consumo de sódio no contexto
da dieta DASH e da dieta típica dos Estados Unidos29. Neste estudo registraram-se
mudanças significativas de pressão arterial com a diminuição de sódio nos participantes
aderentes a ambas as dietas 30. Entretanto, nos indivíduos que consumiram a dieta DASH,
a restrição de sódio demonstrou efeito significativamente menos pronunciado sobre a
pressão arterial, indicando que a melhora na qualidade da dieta eliminou parcialmente a
sensibilidade ao sódio.
Os resultados da investigação DASH reacenderam o interesse sobre o papel do
metabolismo do cálcio 23,30. Na dieta DASH original 23, a combinação entre o consumo
52
de frutas e vegetais e o consumo de laticínios de baixo teor de gordura, grãos integrais
e redução de gordura dietética reduziu a pressão arterial de forma mais significativa
em comparação à dieta rica em frutas e vegetais, e à dieta típica americana (dietacontrole). Os achados desta investigação são consistentes com os dados que apontam
um papel do Ca++ dietético na regulação da pressão arterial, sódio-sensibilidade e
sobre o metabolismo mineral.
Estudos epidemiológicos vêm demonstrando associações entre baixo consumo de Ca++
e aumento do risco de hipertensão arterial e doença cardiovascular31. Investigações clínicas
também evidenciaram reduções na pressão arterial induzidas por dietas ricas em cálcio23,30,32,
ainda que não houvesse uniformidade nos resultados33. Entre os indivíduos com maior
responsividade, incluem-se os negros, asiáticos, idosos e pessoas sódio-sensíveis nutridas
com dietas ricas em sódio34. Além disso, em trabalhos observacionais, um alto consumo de
sódio associa-se a maiores cifras de pressão arterial entre pessoas consumindo dietas pobres
em Ca++, mas não naqueles com alto consumo deste íon35.
Há, no entanto, dificuldade em distinguir entre os efeitos do Ca++ e os efeitos de outros
nutrientes, como potássio, magnésio e fibra dietética, que pode influenciar a pressão arterial
de forma similar36. A restrição de potássio dietético, por exemplo, eleva a pressão arterial
mesmo em indivíduos não-hipertensos, aumenta a excreção urinária de cálcio37 e reduz a
de sódio38. Tais mudanças são rapidamente revertidas com a reposição de potássio.
Em estudos populacionais, a relação sódio/potássio representou um melhor indicador
de controle da pressão arterial. Foi possível registrar uma redução de 3,4 mmHg na pressão
arterial sistólica mediante consumo igual ou inferior a 100 mmol de sódio, e consumo de
ao menos 70 mmol de potássio/dia, traduzindo uma relação sódio/potássio de 1,019. Dessa
forma, um alto consumo de potássio pode prevenir o aparecimento de hipertensão arterial
e facilitar o controle dos níveis tensionais em hipertensos. Por outro lado, um consumo
inadequado de potássio pode induzir elevação da pressão arterial. Dessas evidências deriva
a recomendação de manter consumo adequado de potássio (aproximadamente 90 mmol/
dia) preferencialmente a partir de fontes naturais como frutas frescas e vegetais.
Dados metabólicos e experimentais sugerem que o magnésio exerce influência
significativa sobre o controle pressórico39. Por exemplo, estudos in vitro demonstram que
o magnésio afeta a atividade da bomba de sódio da membrana celular, modificando o
transporte de sódio-potássio através das membranas celulares, e subseqüentemente o tônus
e a reatividade vascular40. Observaram-se reduções significativas da pressão arterial com a
administração parenteral de magnésio em pacientes com pré-eclâmpsia e glomerulonefrite41,42. Essa linha de evidência sugere que um aumento no consumo de magnésio
pode reduzir a pressão arterial em populações saudáveis. Investigações epidemiológicas
indicam uma relação inversa entre o magnésio dietético e a pressão arterial43.
Em recente metanálise incluindo 20 estudos de suplementação de magnésio, com doses
variando de 10 a 40 mmol/dia, foi observada somente uma pequena redução de pressão
arterial. A mudança estimada da pressão arterial foi de -0,6 (-2,2 a 1) mmHg para pressão
arterial sistólica, e de -0,8 (-,9 a 0,4) mmHg para a diastólica. Contudo, manifestou-se um
aparente efeito dose-dependente do magnésio, no qual para cada aumento de 10 mmol/dia
observavam-se reduções da pressão sistólica de 4,3 mmHg (6,3 a 2,2; p < 0,00) e de
2,3 mmHg na pressão diastólica (4,9 a 0,0; p < 0,001)44. Alimentos ricos em magnésio,
53
como frutas oleaginosas e sementes, foram bastante recomendados durante o Estudo DASH,
o que explicaria parte dos efeitos hipotensores da dieta combinada.
Carboidratos, estresse oxidativo e resistência à
insulina
Entre os mecanismos pelos quais fatores dietéticos modulam a pressão arterial, tem
recebido grande atenção o estresse oxidativo induzido pela dieta45. Em animais de experimentação, dietas ricas em gorduras acompanhadas de carboidratos refinados resultam em
mais estresse oxidativo, redução da disponibilidade de óxido nítrico e disfunção endotelial46.
Estudo recente demonstrou o efeito de dietas irrestritas de baixo teor de gordura com
alto teor de fibras dietéticas, aliadas a exercícios diários sobre fatores de risco cardiovasculares. Tais intervenções reduziram o estresse oxidativo, melhoraram a biodisponibilidade de óxido nítrico e induziram redução da pressão arterial em homens obesos
após três semanas. Demonstrou-se esse efeito em homens hipertensos no estágio 1, tendo
sido documentadas reduções de lipídios séricos e na geração de isoprostanos, marcadores
de peroxidação lipídica utilizados para avaliar o estresse oxidativo. A melhora na biodisponibilidade de NO pode estar relacionada a aumentos na sua produção ou a reduções do
seqüestro de NO por radicais livres de oxigênio46. A perda de peso parece não ter sido o
maior contribuinte para essas mudanças, não tendo sido registrada qualquer associação
entre mudanças de pressão arterial e de IMC.
O aumento do consumo de fibras, antioxidantes e outros fitoquímicos, bem como um
teor reduzido de gordura e açúcares refinados, parecem ser os determinantes das reduções
das concentrações de insulina e do estresse oxidativo, com melhoras nos níveis pressóricos
e de NO urinário. Vogel et al. 47 demonstraram que uma refeição única rica em gordura
prejudica a função endotelial, bloqueando-se esta resposta após tratamento prévio com
vitaminas E e C, sinal sugestivo da presença de um componente oxidativo associado aos
efeitos de tais dietas sobre o risco cardiovascular48. Title et al.49 observaram perturbações
na vasodilatação endotélio-dependente mediada por fluxo sangüíneo em indivíduos
saudáveis após sobrecarga oral de glicose, abolidas num segundo experimento mediante
pré-tratamento com antioxidantes.
Evidências mais recentes explorando o aumento nas concentrações plasmáticas de
carotenóides (ex.: criptoxantina, luteína, ß-caroteno) sugerem que frutas e vegetais podem
reduzir a pressão arterial49,50, proteger contra a peroxidação lipídica e aumentar a capacidade
antioxidante do plasma51,52 .
Consumo de álcool vs. pressão arterial
Estudos epidemiológicos, transversais e prospectivos vêm demonstrando repetidamente
que o consumo de álcool é um dos fatores de risco modificáveis para hipertensão arterial
mais importante entre populações de uma vasta gama de regiões geográficas, incluindo a
América do Norte, Europa e Ásia53-55.
54
A associação positiva entre consumo alcoólico e pressão arterial persiste mesmo após
ajuste para fatores de confusão, como idade, IMC, tabagismo, exercício físico e consumo
de sódio e potássio. As investigações clínicas, porém, carecem de estudos em amostras de
maior porte e demonstram resultados contraditórios56-63.
Através de recente análise sistemática de estudos conduzidos com o intuito de rever o
papel do álcool sobre o controle da pressão arterial, reconheceram-se alguns efeitos
benéficos. Foram detectadas, por exemplo, reduções em torno de 3,31 mmHg na pressão
sistólica e 2,04 mmHg na diastólica, mesmo em subgrupos, na ausência ou presença de
hipertensão. A consistência desses achados foi reforçada pela detecção de um efeito doseresposta no consumo de álcool e, em seu conjunto, estas evidências sustentam as
recomendações de consumo moderado de álcool para prevenir e tratar a hipertensão
arterial64. É necessário lembrar, porém, que estudos observacionais bem conhecidos já
apontaram a existência de uma curva em J associando o consumo de álcool e a pressão
arterial53-55, isto é, o álcool, a partir de determinado limite, acaba por contribuir para o
aumento dos níveis tensionais.
Flavonóides, vinho e o paradoxo francês
Os efeitos benéficos do vinho tinto, possivelmente o principal protagonista do chamado
“paradoxo francês”, têm como hipótese, além de seu conteúdo alcoólico, o seu conteúdo
em flavonóides. Estes compostos são uma família de substâncias relacionadas entre si e
que incluem flavanóis monoméricos, flavononas, antocianidinas, flavonas, flavanas e os
fenilpropanóides ou derivados de ácidos hidroxicinâmicos65, e cuja estrutura constitui-se
de anéis fenil-benzênicos ligados a um anel pirano66. São eles a quercertina, reverastrol,
luteonina, miricetina, apiginina65 e glabiridina67, entre outros ainda não conhecidos. Além
destes, no vinho tinto também se encontram outros polifenóis não-flavonóides, como a
hidroquinona, ácido gálico, 1,2,3-trihidroxibenzeno15, ácido caféico, ácido cumárico e
ácido protocatecuico68.
Além do vinho tinto, os flavonóides estão presentes também em uma variedade de
alimentos de origem vegetal, tais como cebola, chá e maçã69. No vinho tinto, esses anéis
são derivados da casca da uva, ausentes, portanto, no vinho branco66, no qual a casca da
fruta é removida antes da fermentação. Sua concentração depende de fatores como o tipo
de fermentação, da levedura utilizada, temperatura, contato com a casca e tempo de
envelhecimento (quanto mais longo, menor a biodisponibilidade desses nutrientes
conseqüente à polimerização do composto)70.
Tais compostos fenólicos agem mediante a interrupção ou o retardamento da oxidação
das LDL, às quais se atribui papel importante na aterogênese. Demonstrou-se que a oxidação
das LDL induzida pelo cobre era inibida por uma solução diluída de vinho tinto (com o
álcool removido)71. Por causa de sua natureza anfipática (a atividade biológica da substância
se processa em meio lipo ou hidrossolúvel), os flavonóides no interior da partícula de
LDL comportam-se de maneira semelhante à vitamina E ou agem na camada externa
desta partícula de forma parecida com o ácido ascórbico72. Existem evidências de que os
flavonóides também impedem a produção de tromboxane A2, por inibir a atividade da
55
cicloxigenase73,74. A quercetina também aumenta o efeito da prostaglandina I2 sobre as
concentrações de AMPc pela inibição das AMPc e GMPc fosfodiesterases, aumentando
desse modo os níveis plaquetários desses metabólitos, o que diminuiria os níveis citossólicos
de cálcio, promovendo o relaxamento da musculatura lisa vascular e da atividade plaquetária.
Poderíamos, então, afirmar que os flavonóides possuem efeitos antitrombóticos, antiinflamatórios (por modificar a biossíntese de eicosanóides), antiaterogênicos (protegendo
as partículas de LDL da oxidação), anti-hipertensivos (promovendo relaxamento da musculatura lisa cardiovascular) e antiarrítmicos72.
Vinho vs. endotélio
O relaxamento endotélio-dependente da musculatura lisa vascular, hipótese também
bastante promissora, foi testado nos experimentos realizados por Fitzpatrick et al.75. Neste
estudo, anéis de aorta de ratos previamente contraídos com fenilefrina respondiam com
relaxamento imediato à adição de extrato de casca de uva, suco de uva ou vinho tinto à
câmara muscular. O relaxamento dependia da integridade do endotélio, não tendo ocorrido
nos anéis nos quais esta camada celular houvesse sido previamente removida. Tampouco
observava-se esta resposta ao contato do vinho branco com o endotélio íntegro. Além do
relaxamento, a adição desses compostos elevou a concentração de GMPc graças ao aumento
da guanilato ciclase, o mensageiro intracelular do NO.
Experimentos realizados por Andriambeloson et al. investigaram o efeito dos compostos
polifenólicos derivados do vinho tinto, reunidos sob a denominação de red wine poliphenolic
compounds (RWPC) e de dois compostos fenólicos definidos do vinho, o leucocianidol e
a catequina 76. O relaxamento induzido pelos RWPC e leucocianidol foi completo nos
anéis de aorta com endotélio íntegro, tendo aumentado em 700% a produção de GMPc.
Na ausência de endotélio, contudo, foram requeridas concentrações mil vezes maiores
desses compostos para produzir o mesmo grau de relaxamento.
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
APPEL JL. Nonpharmacologic therapies that reduce blood pressure: a fresh perspective. Clin
Cardiol 1999; 22 (suppl III): III-1–III-5.
National High Blood Pressure Education Program (NHBPEP). Working group report on primary prevention of hypertension. Arch Intern Med 1993; 153: 186.
STAMLER J et al. Primary prevention of hypertension by nutritional-hygienic means. JAMA
1989; 262: 1801.
STAMLER R. The primary prevention of hypertension. In: MARMOT M, ELLIOT P. Coronary heart disease epidemiology. New York: Oxford Medical Publications, 1992.
ELLIOT P et al. INTERSALT revisited: further analysis of 24 h sodium excretion and blood
pressure within and across populations. BMJ 1996; 312: 1249.
LUFT FC, WEINBERGER MH. Heterogenous responses to changes in dietary salt intake: the
salt sensitivity paradigm. Am J Clin Nutr 1997; 65 (suppl): 612S-7S.
ROCCHINI AP, MOOREHEAD CP, DEREMER S, BONDIE D. Pathogenesis of weight related changes in blood pressure in dogs. Hypertension 1989; 13: 922-8.
56
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
FUENMAYOR N, MOREIRA E, CUBEDDU LX. Salt sensitivity is associated with insulin
resistance in essential hypertension. Am J Hypertens 1998; 4: 397-402.
FRIEDMAN SM. Salt sensitivity and cell permeability. J Hypert 1991; 9: 789-98.
KIDO K, MATSUURA H, OTSUKI T, MATSUMOTO K, SHINGU T, OSHIMA T, INOVE I,
KAJIYAMA G. Sodium chloride sensitivity, intracellular sodium concentration in erythrocytes
and lymphocytes, and renin profile in essential hypertension. JPN Circ J 1989; 53: 101-7.
ROCCHINI AP. The relationship of sodium sensitivity to insulin resistance. Am J Med Sci
1994; 307 (suppl 1): S75-S80.
HALL JE. Mechanisms of abnormal renal sodium handling in obesity hypertension. Am J
Hypertens 1997; 10: 49S-55S.
PORTER LE, HOLLENBERG NK. Obesity, salt intake, and renal perfusion in healthy humans. Hypertension 1998; 32: 144-8.
SIFFERT W, DUSSING R. Sodium-proton exchange and primary hypertension: an update.
MARGETTS BM, BEILIN LJ, VANDONGEN R, ARMSTRONG BK. Vegetarian diet in mild
hypertension: a randomised controlled trial. BMJ 1986; 293: 1468-71.
ASCHERIO A, RIMM EB, GIOVANNUCCI EL et al. A prospective study of nutritional factors
and hypertension among US men. Circulation 1992; 86: 1475-84.
JEE SA, MILLER ER III, GUALLAR E, SINGH VK, APPEL LJ, KLAG MJ. The effect of
magnesium supplementation on blood pressure: a meta-analysis of randomized clinical trials.
Am J Hypertens 2002; 15: 691-6.
STAMLER J, CAGGIULA A, GRANDITS GA, KJELSBERG M, CUTLER JA. Relationship
to blood pressure of combinations of dietary macronutrients: findings of the Multiple Risk
Factor Intervention Trial (MRFIT). Circulation 1996; 94: 2417-23.
WHELTON PK, HE J, CUTLER JA, BRANCATI FL, APPEL LJ, FOLLMANN D, KLAG
MJ. Effects of oral potassium on blood pressure. Meta-analysis of randomized controlled clinical trials. J Am Med Assoc 1997; 277(20): 1624–32.
GRIFFITH LE, GUYATT GH, COOK RJ, BUCHER HC, COOK DJ. The influence of dietary
and nondietary calcium supplementation on blood pressure: an updated meta-analysis of randomized controlled trials. Am J Hypertens 1999; 12: 84-92.
ELIASSON K, RYTTIG KR, HYLANDER B, ROSSNER S. A dietary fibre supplement in the
treatment of mild hypertension: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Hypertens
1992; 10: 195-9.
Trials of Hypertension Prevention Collaborative Research Group (TOHP). Effects of weight
loss and sodium reduction intervention on blood pressure and hypertension incidence in overweight people with high-blood pressure and hypertension incidence in overweight people with
high-normal blood pressure. Arch Int Med 1997; 157: 657.
APPEL LJ, MOORE TJ, OBARZANEK E et al. A clinical trial of the effects of dietary patterns
on blood pressure. N Engl J Med 1997; 336: 1117-24.
SVETKEY LP, SIMONS-MORTON D, VOLLMER WM, APPEL LJ, CONLIN PR, RYAN DH
et al. Effects of dietary patterns on blood pressure: subgroup analysis of the Dietary Approaches
to Stop Hypertension (DASH) randomized clinical trial. Arch Intern Med 1999; 159: 285-93.
WITTEMAN JC, WILLETT WC, STAMPFER MJ, COLDITZ GA, SACKS FM, SPEIZER FE,
ROSNER B, HENNEKENS CH. A prospective study of nutritional factors and hypertension
among US women. Circulation 1989; 80: 1320-7.
ASCHERIO A, RIMM EB, GIOVANNUCCI EL, COLDITZ GA, ROSNER B, WILLETT
WC, SACKS F, STAMPFER MJ. A prospective study of nutritional factors and hypertension
among US men. Circulation 1992; 86: 1475-84.
GELEIJNSE JM, GILTAY EJ, GROBBEE DE, DONDER ART, KOKA FJ. Blood pressure
response to fish oil supplementation: metaregression analysis of randomized trials. J Hypert
2002; 20: 1493-9.
57
28.
29.
30.
31.
32.
33.
34.
35.
36.
37.
38.
39.
40.
41.
42.
43.
44.
45.
46.
47.
48.
49.
GRIMSGAARD S, BONAA KH, HANSEN JB, MYHRE ES. Effects of highly purified
eicosapentaenoic acid and docosahexaenoic acid on hemodynamics in humans. Am J Clin
Nutr 1998; 68: 52-9.
SVETKEY LP, SACKS FM, OBARZANEK E, VOLLMER WM, APPEL LJ, LIN PH et al.
The DASH Diet, Sodium Intake and Blood Pressure Trial (DASH-sodium): rationale and design. DASH-Sodium Collaborative Research Group. J Am Diet Assoc 1999; 99: S96-104.
SACKS FM, SVETKEY LP, VOLLMER WM, APPEL LJ, BRAY GA, HARSHA D et al. Effects
on blood pressure of reduced dietary sodium and the Dietary Approaches to Stop Hypertension
(DASH) diet. DASH-Sodium Collaborative Research Group. N Engl J Med 2001; 344: 3-10.
BIRKETT NJ. Comments on a meta-analysis of the relation between dietary calcium intake
and blood pressure. Am J Epidemiol 1998, 148: 223-8.
RESNICK LM, OPARIL S, CHAIT A et al. Factors affecting blood pressure responses to diet:
the vanguard study. Am J Hypertens 2000; 13: 956-65.
BUCHER HC, COOK RJ, GUYATT GH et al. Effects of dietary calcium supplementation on
blood pressure: a meta-analysis of randomized controlled trials. JAMA 1996; 275: 1016-22.
SOWERS JR, ZEMEL MB, ZEMEL PC, STANDLEY PR. Calcium metabolism and dietary
calcium in salt sensitive hypertension. Am J Hypertens 1991, 4: 557-63.
HAMET P, MONGEAU E, LAMBERT J et al. Interactions among calcium, sodium, and alcohol intake as determinants of blood pressure. Hypertension 1991; 17(suppl I): I-150-4.
MCCARRON DA. A consensus approach to electrolytes and blood pressure. Could we all be
right? Hypertension 1991; 17(suppl I): I-170-2.
LEMANN JUNIOR J, PLEUSS JA, GRAY RW, HOFFMANN RG. Potassium administration reduces and potassium deprivation increases urinary calcium excretion in healthy adults. Kidney Int
1991; 39: 973-83.
MORRIS JUNIOR RC, SEBASTIAN A, FORMAN A et al. Normotensive salt sensitivity.
Effects of race and dietary potassium. Hypertension 1999; 33: 18-23.
RESNICK L. The cellular ionic basis of hypertension and allied clinical conditions. Prog
Cardiovasc Dis 1999; 42: 1-22.
MOTOYAMA T, SANO H, FUKUZAKI H. Oral magnesium supplementation in patients with
essential hypertension. Hypertension 1989; 13: 227-32.
WINKLER AW, SMITH PK, HOFF HE. Intravenous magnesium sulfate in the treatment of
nephritic convulsions in adults. J Clin Invest 1942; 21: 207-16.
ALBERT DG, MORITA Y, ISERI LT. Serum magnesium and plasma sodium levels in essential vascular hypertension. Circulation 1958; 17: 761-4.
MA J, FOLSOM AR, MELNICK SL, ECKFELDT JH, SHARRETT AR, NABULSI, AA,
HUTCHINSON RG, METCALF PA. Associations of serum and dietary magnesium with cardiovascular disease, hypertension, diabetes, insulin, and carotid arterial wall thickness: the ARIC Study.
J Clin Epidemiol 1995; 48: 927-40.
JEE SH, MILLER III ER, GUALLAR E, SINGH VK, APPEL LJ, KLAG MJ. The effect of
magnesium supplementation on blood pressure: a meta-analysis of randomized clinical trials.
Am J Hypertens 2002; 15: 691-6.
VAZIRI ND, WANG XQ, OVEISI F et al. Induction of oxidative stress by glutathione depletion causes severe hypertension in normal rats. Hypertension 2000; 36: 142-6.
ROBERTS CK, VAZIRI ND, WANG XQ et al. NO inactivation and hypertension induced by a
high-fat, refined-carbohydrate diet. Hypertension 2000; 36: 423-9.
VOGEL RA, CORRETTI MC, PLOTNICK GD. Effect of a single high-fat meal on endothelial function in healthy subjects. Am J Cardiol 1997; 79: 350-4.
PLOTNICK GD, CORRETTI MC, VOGEL RA. Effect of antioxidant vitamins on the transient
impairment of endothelium-dependent brachial artery vasoactivity following a single high-fat
meal. JAMA 1997; 278: 1682-6.
TITLE LM, CUMMINGS PM, GIDDENS K et al. Oral glucose loading acutely attenuates endothelium-dependent vasodilation in healthy adults without diabetes: an effect prevented by vitamins C and E. J Am Coll Cardiol 2000; 36: 2185-91.
58
50. ASCHERIO A, HENNEKENS C, WILLETT WC et al. Prospective study of nutritional factors, blood pressure, and hypertension among US women. Hypertension 1996; 27: 1065-72.
51. MILLER III ER, APPEL LJ, RISBY TH. Effect of dietary patterns on measures of lipid
peroxidation: results from a randomized clinical trial. Circulation 1998; 98: 2390-5.
52. THOMPSON HJ, HEIMENDINGER J, HAEGELE A et al. Effect of increased vegetable and
fruit consumption on markers of oxidative cellular damage. Carcinogenesis 1999; 20: 2261-6.
53. HE J, BAZZANO LA. Effects of lifestyle modification on treatment and prevention of hypertension. Curr Opin Nephrol Hypertens 2000; 9: 267-71.
54. KEIL U, LIESE A, FILIPIAK B, SWALES JD, GROBBEE DE. Alcohol, blood pressure and
hypertension. Novartis Found Symp 1998; 216: 125-44.
55. BEILIN LJ, PUDDEY IB. Alcohol, hypertension and cardiovascular disease–implications for
management. Clin Exp Hypertens 1993; 15: 1157-70.
56. MAHESWARAN R, BEEVERS M, BEEVERS DG. Effectiveness of advice to reduce alcohol
consumption In hypertensive patients. Hypertension 1992; 19: 79-84.
57. PUDDEY IB, PARKER M, BEILIN LJ, WANDONGEN R, MASAREI JRL. Effects of alcohol and caloric restrictions on blood pressure and serum lipids in overweight men. Hypertension 1992; 20: 533-41.
58. COX KL, PUDDEY IB, MORTON AR, BEILIN LJ, WANDONGEN R, MASAREI JRL.The
combined effects of aerobic exercise and alcohol restriction on blood pressure and serum
lipids: a two-way factorial study in sedentary men. J Hypertens 1993; 11: 191-201.
59. UESHIMA H, MIKAWA K, BABA S, SASAKI S, OZAWA H, TSUSHIMA M, KAWAGUCHI
A, OMAE T, KATAYAMA Y, KAYAMORI Y, ITO K. Effect of reduced alcohol consumption on
blood pressure in untreated hypertensive men. Hypertension 1993; 21: 248-52.
60. LANG T, NICAUD V, LANG T, DARNE B, RUEFF B. Improving hypertension control among
excessive alcohol drinkers: a randomized controlled trial in France. J Epidemiol Commun Health
1995; 49: 610-6.
61. KAWANO Y, ABE H, TAKISHITA S, OMAE T. Effects of alcohol restriction on 24-hour
ambulatory blood pressure in Japanese men with hypertension. Am J Med 1998; 105: 307-11.
62. RAKIC V, PUDDEY IB, BURKE V, DIMMITT SB, BEILIN LJ. Influence of pattern of alcohol
intake on blood pressure in regular drinkers: a controlled trial. J Hypertens 1998; 16: 165-74.
63. CUSHMAN WC, CUTLER JA, HANNA E, BINGHAM SF, FOLLMANN D, HARFORD T,
DUBBERT P, ALLENDER PS, DUFOUR M, COLLINS JF, WALSH SM, KIRK GF, BURG M,
FELICETTA JV, HAMILTON BP, KATZ LA, PERRY JUNIOR HM, WILLENBRING ML,
LAKSHMAN R, HAMBURGER RJ. Prevention And Treatment of Hypertension Study (PATH):
effects of an alcohol treatment program on blood pressure. Arch Intern Med 1998; 158: 1197-207.
64. JIANG HE XX, FRONTINI MG, OGDEN LG, MOTSAMAI OI, WHELTON PK. Effects of alcohol reduction on blood pressure: a Meta-analysis of randomized controlled trials. Hypertension
2001; 38: 1112-7.
65. FUHRMAN B, BUCH S, VAYA J et al. Licorice extract and its major poliphenol glabridin protect low-density lipoprotein against lipid peroxidation: in vitro and ex vivo studies in humans and
in atherosclerotic apolipoprotein E-deficient mice. Am J Clin Nutr 1997; 66: 267-75.
66. RIJKE YB, DEMACKER PNM, ASSEN NA et al. Red wine consumption does not affect
oxidizability of low-density lipoproteins in volunteers. Am J Clin Nutr 1996; 63: 329-34.
67. WITHEAD TP, ROBINSON D, ALLAWAY S, SYMS J, HALE A. Effect of red wine ingestion
on the antioxidant capacity of serum. Clin Chem 1995; 41/1: 32-5.
68. ABU-AMSHA R, CROFT KD, PUDDEY IB, PROUDFOOT JM, BEILIN LJ. Phenolic content of various beverages determines the extent of inhibition of human serum and low-density
lipoprotein oxidation in vitro: identification and mechanism of action of some connamic acid
derivatives from red wine. Clin Scien 1996; 91: 449-58.
69. HERTOG MGL, KROMHOUT D, ARAVANIS C et al. Flavonoid intake and long-term risk of
coronary heart disease and cancer in the seven countries study. Arch Intern Med 1995; 155:
381-6.
59
70.
71.
72.
73.
74.
75.
76.
MULLER CJ, FUGELSANG KC. Red wine but not white: the importance of fully characterizing wines used in health studies. Am J Clin Nutr 1997; 66: 447.
FRANKEL EN, KANNER J, GERMAN JB, PARKS E. Inhibition of oxidation of human lowdensity lipoprotein by phenolic substances in red wine. Lancet 1993; 341: 454-7.
FORMICA JV, REGELSON W. Review of the biology of quercetin and related bioflavonoids.
Food Chem Toxicol 1995; 33: 1061-80.
DEMROW HS, SLANE PR, FOLTS JD. Administration of wine and grape juice inhibits in
vivo platelet activity and thrombosis in stenosed canine coronary arteries. Circulation 1995;
91: 1182-8.
CONSTANT J. Alcohol, ischemic heart disease, and the French paradox. Clin Cardiol 1997;
20: 420-4.
FITZPATRICK DF, HIRSCHFIELD SL, COFFEY RG. Endothelium-dependent vasorelaxing
activity of wine and other grape products. Am J Physiol 1993; 265: H744-H78.
ANDRIAMBELOSON E, KLESCHYOV AL, MULLER B, BERETZ A, STOCLET JC,
ANDRIANTSITOHAINA R. Nitric oxide production and endothelium-dependent
vasorelaxation induced by polyphenols in rat aorta. Br J Pharmacol 1997; 120: 1053-8.
60
CAPÍTULO 5
EFEITO
DO TREINAMENTO FÍSICO
NA PRESSÃO ARTERIAL DE
PACIENTES HIPERTENSOS
Luísa Ribeiro de Meirelles
Efeitos na pressão arterial sistólica e diastólica
A relação entre atividade física e hipertensão arterial tem sido objeto de numerosos
estudos e revisões 1-5. Estudos longitudinais demonstram a existência de uma relação inversa
entre aptidão física e pressão arterial6-8.
Os resultados de estudos avaliando a influência do exercício físico sobre a hipertensão
arterial estão longe de ser uniformes. Mesmo em publicações recentes, os critérios de
seleção dos pacientes incluem ambos os sexos, com ampla variação na faixa etária,
características étnicas dos participantes e terapia farmacológica. Além disso, existem
diferenças também no programa de treinamento administrado, ou seja, no número total de
semanas, e sessões e na intensidade do exercício.
Tais variações dificultam a formulação de conclusões firmes ou definitivas sobre o
efeito do treinamento em pacientes hipertensos. Ao compararmos alguns estudos, por um
lado, as diferentes características podem nos induzir a diferentes conclusões, mas, por
outro lado, podemos avaliar a resposta da pressão arterial ao treinamento nos diversos
desenhos de cada estudo.
No Estudo de Martin et al. 9, foram avaliados 27 homens hipertensos que apresentaram
redução da pressão arterial de 137/95 para 130/85 mmHg após dez semanas de treinamento
regular, enquanto o grupo-controle não apresentou nenhuma mudança significativa (135/
94 para 136/94 mmHg). Somente a queda na pressão arterial diastólica foi significativa,
mas em ambos os grupos ocorreram alterações no peso corporal e na capacidade aeróbia.
Gordon et al.10 randomizaram em três grupos uma amostra de 55 indivíduos sedentários,
portadores de hipertensão arterial estágios 1 e 2, com sobrepeso: um grupo realizava somente
exercício físico, o outro somente dieta (redução calórica) e o terceiro, ambos, por um período
de 12 semanas. A redução da pressão arterial no grupo submetido à combinação de dieta e
exercício (12,5/7,9 mmHg) foi maior que no grupo-dieta isoladamente (11,3/7,5 mmHg) ou
Efeito do treinamento físico na pressão arterial de pacientes hipertensos
exercício isoladamente (9,9/5,9 mmHg). Como os resultados não apresentaram diferenças
estatisticamente significativas, os autores concluíram que os efeitos de redução da pressão
arterial e da perda de peso não foram cumulativos. A ausência de condições de controle nãofarmacológico pode dificultar a interpretação na variação da pressão arterial. Essa falta de
condições de controle também caracteriza vários outros estudos mais recentes.
Young et al.11 submeteram 62 hipertensos estágio 1 com idades entre 60 e 80 anos a
12 semanas de um programa de exercícios aeróbios moderados ou a uma atividade de
intensidade leve (Tai Chi) para o grupo-controle. Não houve nenhuma diferença entre
os grupos em relação à pressão arterial após doze semanas de treinamento. Contudo,
os achados são de difícil interpretação, pois o Tai Chi contém exercícios de relaxamento
que podem exercer efeitos na modulação da PA. No grupo alocado para exercícios
aeróbios moderados, estranhamente não houve melhora significativa na capacidade
aeróbia máxima. As mudanças na pressão arterial também foram maiores nas primeiras
seis semanas de treinamento, levantando questionamentos sobre a estabilidade da pressão
arterial e apontando para um possível efeito de regressão à média.
No Estudo de Moreira12, 28 pacientes hipertensos e sedentários foram submetidos
a exercícios aeróbios por dez semanas em 20% a 60% da capacidade aeróbia máxima.
Houve comparável decréscimo na pressão arterial em ambos os grupos, indicando
efeito similar de ambas as intensidades de exercício na redução da pressão arterial.
Cooper13 selecionou 90 pacientes com pressões arteriais de 150-180/91-110 mmHg e
submeteu um grupo a programa de exercícios aeróbios e outro a controle, sem exercícios,
por seis semanas. Os participantes foram instruídos a gastar de 150 a 200 kcal por dia, o
equivalente a 30 minutos de caminhada leve, cinco vezes por semana. Apesar de o exercício
mostrar redução em ambas as pressões, sistólica e diastólica, e o controle mostrar um
pequeno e não significativo aumento, a diferença entre exercício e controle não foi
significativa. Parece que seis semanas de treinamento não foram suficientes para ocasionar
alterações significativas entre os grupos.
Hinderliter et al.16 acompanharam 82 indivíduos hipertensos e com sobrepeso por um
período de seis meses, avaliando o efeito do treinamento aeróbio regular (três a quatro
vezes por semana), isoladamente, e o treinamento acrescido de dieta. Concluíram que
homens e mulheres apresentaram redução na pressão arterial de 7/6 mmHg no grupo dieta
e exercício e de 3/4 mmHg no grupo que realizou somente treinamento.
Dois estudos de Blumenthal também obtiveram resultados diferentes. No estudo
inicial14, 99 pacientes com hipertensão foram submetidos a quatro meses de exercícios
aeróbios, exercícios de força ou permaneceram em lista de espera, constituindo o grupocontrole. Após o treinamento, todos os grupos, tanto o de exercício aeróbio como o de
força, e também o controle, conseguiram reduções na pressão arterial de 5 a 10 mmHg.
Em um segundo estudo15, nove anos depois, 133 homens e mulheres sedentários foram
aleatoriamente selecionados para seis meses de exercícios aeróbios, combinação de
exercício e dieta, ou permaneceram em lista de espera (controle). Constatou-se redução de
4 mmHg nas pressões arterial sistólica e diastólica em repouso no grupo submetido a
exercício somente, em comparação a uma queda maior, de 7 mmHg na pressão arterial
sistólica e de 5 mmHg na diastólica, no grupo em que a perda ponderal induzida por dieta
associou-se ao programa de exercícios.
63
A razão para a diferença dos efeitos do exercício na pressão arterial nos dois estudos
de Blumenthal et al. 14,15 pode ser atribuída a diferenças metodológicas, incluindo as
diferentes características dos pacientes (< 20% acima do peso ideal x 10% a 50% acima
do peso ideal) e a um programa de exercícios mais extenso (três vezes por semana durante
quatro meses x quatro vezes por semana durante seis meses).
A sexta e mais recente edição do American College of Sports Medicine17 afirma que o
treinamento aeróbio reduz em média 10 mmHg a pressão arterial sistólica e diastólica em
indivíduos no estágio 1 ou 2 da hipertensão primária e é capaz de induzir reduções ainda
maiores na pressão arterial em pacientes com hipertensão secundária decorrente de
disfunção renal. Nem todos os estudos, no entanto, foram capazes de comprovar reduções
médias dessa magnitude.
Estudos bem desenhados, avaliando programas de treinamento físico em pacientes
hipertensos e controles, com rigorosa monitoração de todas as variáveis capazes de interferir
nos resultados, são certamente difíceis de ser executados em grande número de indivíduos.
Como alternativa, recorre-se à técnica de metanálise, em que a reunião de diversos estudos
menores de desenho similar, de acordo com critérios de seleção bem definidos, pode
fornecer algumas respostas, ao passo que cada estudo isoladamente não fornece a
informação desejada, ao menos de forma consistente. Em recente metanálise de um grupo
de 68 estudos, com 2.674 indivíduos, Fagard18 concluiu que os efeitos da atividade física
moderada na redução da pressão arterial são pequenos, porém significativos, em indivíduos
normotensos (redução média da pressão arterial sistólica de 2,6 e diastólica de 1,8 mmHg),
e ainda mais pronunciados em indivíduos hipertensos (redução média da pressão arterial
sistólica de 7,4 e diastólica de 5,8 mmHg).
Uma apreciação geral da literatura disponível parece conduzir à conclusão de que o
treinamento físico de fato diminui a pressão arterial sistólica e diastólica na grande maioria dos indivíduos hiper tensos, atenuando, portanto, os riscos da doença.
A magnitude dessa redução, no entanto, parece ainda necessitar de estudos de controle
mais rigorosos.
Influência do sexo
A hipertensão é igualmente prevalente em homens e mulheres19; por ser o estrogênio
sabidamente um modulador da pressão arterial, é possível que os efeitos do treinamento
sobre os níveis tensionais sejam diferentes entre os sexos, há necessidade de determinar se
o treinamento induz a modificações na pressão arterial entre homens e mulheres portadores
de hipertensão arterial. Os dados suportam a conclusão de que mulheres hipertensas têm a
pressão arterial um pouco mais reduzida que os homens por meio do treinamento físico.
Todos os estudos realizados apenas com mulheres, num total de 156 pacientes, apontaram reduções significativas na pressão arterial com o treinamento, tendo se obtido, em
média, redução na pressão arterial sistólica de 14,7 mmHg. Em 72% dos estudos realizados apenas com homens (330 pacientes), foram obtidas reduções médias significativas de
8,7 mmHg20. Nos estudos envolvendo populações combinadas de homens e mulheres, num
total de 794 pessoas, obteve-se redução média da pressão arterial sistólica de 10,7 mmHg, e
em cerca de 73% a pressão arterial sistólica foi reduzida à custa do treinamento20.
64
A mesma tendência existe na redução da pressão arterial diastólica com o treinamento.
Mulheres com hipertensão diastólica reduziram a pressão significativamente mais com o
treinamento (89%), sendo essa redução de 10,5 mmHg maior do que em homens (82%
e 7,8 mmHg, respectivamente). Grupos combinados de homens e mulheres com hipertensão
diastólica, equivalente a um total de 721 indivíduos, tiveram uma redução média da pressão
arterial diastólica de 8,0 mmHg com o treinamento e 81% desses grupos obtiveram redução
significativa da pressão arterial diastólica com o treinamento20.
Influência da idade
A prevalência de hipertensão na população em geral aumenta drasticamente com a
idade19. A grande maioria dos estudos publicados envolve hipertensos com idade média
entre 41 e 60 anos, nos quais se obtém redução na pressão arterial sistólica com o
treinamento. Já o número de pacientes idosos é substancialmente menor, e embora
aparentemente a redução na pressão arterial como resultado do treinamento seja similar
em indivíduos de todas as idades, há necessidade de mais estudos em pacientes com idade
mais avançada a fim de permitir conclusões mais consistentes.
Influência da intensidade do treinamento
Estudos prévios de revisão em humanos21,22 e resultados de treinamento em modelos
animais com hipertensão23 indicam que o treinamento de baixa a moderada intensidade
pode ser mais efetivo que aqueles de alta intensidade na redução da pressão arterial em
indivíduos com hipertensão. Os estudos que usaram intensidade de treinamento menor que
70% do VO2 máximo mostraram reduções aproximadamente 50% maiores na pressão arterial
sistólica do que estudos com intensidade de treinamento maior ou igual a 70% do VO2
máximo. Reduções na pressão arterial diastólica foram significativamente maiores somente
em estudos que usaram intensidades de treinamento menores que 70% do VO2 máximo.
O percentual dos grupos que exibiram significativas reduções na pressão arterial com o
treinamento foi o mesmo em ambas as intensidades. Esses resultados continuam a indicar
que o treinamento de baixa a moderada intensidade é tão eficaz ou mesmo superior a treinamentos de alta intensidade para reduzir a pressão arterial em hipertensos.
Esses resultados são especialmente importantes, porque programas de exercícios de
baixa a moderada intensidade são mais fáceis para pacientes com hipertensão, tanto na
implementação como na manutenção, em comparação a programas de exercícios de alta
intensidade, mais sujeitos a determinar lesões m usculoesqueléticas e eventos
cardiovasculares, além de requererem maior supervisão médica.
Efeito na perda de peso
A intervenção não-farmacológica comumente recomendada para indivíduos com
elevações na pressão arterial de intensidade média a moderada é a perda de peso24 .
65
A redução da pressão arterial induzida pelo treinamento parece resultar da variação da
perda de peso resultante do treinamento.
Ao analisarmos 61 estudos prévios, que reportaram mudanças no peso corporal de
pacientes hipertensos com o treinamento, observamos que a correlação entre redução da
pressão arterial sistólica e redução do peso foi de 0,11 (p não-significativo). A relação
entre redução do peso e da pressão arterial diastólica foi de 0,07 (p não-significativo)20.
Dois recentes estudos compararam diretamente os efeitos da redução da pressão arterial
nas diferentes intervenções. O primeiro desses estudos comparou o efeito de doze semanas
de exercícios com e sem perda de peso, e perda de peso por meio de dieta25. O grupo que
somente treinou aumentou o VO2 máximo em 10%, o grupo que fez dieta diminuiu o peso
corporal em aproximadamente 6 kg e a combinação dos dois grupos, dieta e exercício,
aumentou o VO2 máximo em 9% e diminuiu o peso corporal em aproximadamente 7 kg.
Apesar de existir uma maior tendência na combinação dos dois grupos, na redução de
ambas as pressões, sistólica e diastólica (-12,5/-7,9 mmHg), as diferenças não foram
significativas, comparando-se com o treinamento (-9,9/-5,9 mmHg) ou com a dieta
(-11,3/-7,5 mmHg), independentemente.
Resultados similares foram encontrados em nove meses de intervenção em pacientes
hipertensos do sexo masculino com sobrepeso24. Nesses homens, a perda de peso por
dieta resultou na redução de aproximadamente 9 kg, porém sem mudanças no consumo
máximo de oxigênio. O treinamento de endurance resultou em aproximadamente 1 kg a
menos e 18% de aumento do VO2 máximo, e a dieta combinada com o exercício resultou
em aproximadamente 9 kg de perda de peso e a 16% de aumento no VO2 máximo.
De qualquer modo, a diminuição da pressão arterial nesses grupos foi similar, com
reduções médias de 12 mmHg, 9 mmHg e 11 mmHg para a pressão arterial sistólica e
8 mmHg, 7 mmHg e 9 mmHg para a pressão arterial diastólica para os grupos de perda
de peso, treinamento e intervenção combinada, respectivamente. Parece, portanto, que
os efeitos do treinamento na pressão arterial de pacientes hipertensos não são dependentes
de reduções substanciais no peso corporal. Além disso, as evidências indicam que os
efeitos na redução da pressão arterial com o treinamento e dieta para a perda de peso
não são aditivos.
Efeitos agudos do treinamento sobre a hipertensão
Tanto no treinamento de força quanto no de resistência é observado um aumento da
pressão arterial. Um dos efeitos do exercício sobre a pressão arterial é a hipotensão pósesforço, que ocorre logo após o término do exercício e perdura por 3 a 4 horas, sendo
observado tanto no treinamento de força como no de resistência. Essa redução da pressão
arterial tem um padrão hemodinâmico bifásico. Inicialmente, após o término do exercício,
a resistência vascular está bem menor que antes do exercício, em virtude da importante
diminuição da resistência regional nos músculos, principalmente das panturrilhas. Quando
a resistência periférica total normaliza, ocorre redução do débito cardíaco a partir da segunda
hora pós-exercício, mantendo-se o declínio da pressão arterial. A queda inicial da resistência
regional é decorrente de um grande número de fatores como efeito de metabólitos liberados
66
durante o exercício 26, vasodilatação fluxo-dependente27, diminuição da resposta
adrenérgica28 e termodilatação29. Entre 30 minutos e 2 horas após o término do exercício,
a resistência periférica total retorna aos valores pré-exercício, mas a resistência vascular
nas panturrilhas continua reduzida até 60 minutos pós-exercício. Isso pode ser decorrente
da produção local sustentada de óxido nítrico e lactato.
A queda do débito cardíaco é responsável pela manutenção da hipotensão entre
50 minutos e 2 horas pós-exercício. Como a diminuição do volume sistólico, que ocorre
logo após o esforço, é mantida durante todo o período pós-exercício, a variação na
freqüência cardíaca é a principal determinante das mudanças pós-exercício. No final do
exercício, o débito cardíaco é mantido pelo aumento da freqüência cardíaca. Entre
50 minutos e 2 horas após o exercício, a elevação da freqüência cardíaca não é suficiente
para evitar a queda do débito cardíaco. Outros mecanismos envolvidos seriam a diminuição
na regulação dos beta-receptores cardíacos em função da elevação dos níveis de catecolaminas plasmáticas durante o exercício, resultando na diminuição da sensibilidade inotrópica
cardíaca30, a redução do volume plasmático com redução da pré-carga e conseqüente
diminuição do volume sistólico.
Efeitos crônicos do treinamento sobre a hipertensão
Como visto anteriormente, ainda existem controvérsias sobre os efeitos do exercício
físico na pressão arterial. O controle da pressão arterial a longo prazo depende de
mecanismos neuro-humorais, da regulação da volemia e do tônus vascular. A atividade
física regular promove diminuição da liberação de noradrenalina para o plasma, uma vez
que o clearance desse neuro-hormônio permanece inalterado durante o treinamento físico
submáximo. Geralmente há diminuição do tônus simpático renal, muscular e esplâncnico,
sem queda na atividade simpática cardíaca 31. O aumento da volemia, decorrente do
treinamento aeróbio, é responsável pelo aumento do volume sistólico e poderia explicar a
queda da freqüência cardíaca pelo mecanismo de Frank-Starling após condicionamento
físico32. Outros mecanismos responsáveis pela atenuação da resposta simpática, em
decorrência do condicionamento físico, seriam a diminuição da sensibilidade α e aumento
da resposta beta-adrenérgica vascular33.
O efeito hipotensor do treinamento aeróbio também pode ser observado na menor
reatividade do sistema cardiovascular através de modificações das respostas autonômicas
centrais. A importância desse efeito é baseada na evidência de que a ansiedade aumenta o
risco de desenvolvimento da hipertensão arterial sistêmica34.
O treinamento físico é capaz de aumentar a vascularização muscular e a vasodilatação
funcional35. Associadamente, ocorre aumento das enzimas responsáveis pelo metabolismo
muscular aeróbio, resultando em menor gasto energético cardíaco e menor acúmulo de
lactato muscular36. O acúmulo de lactato e diminuição do pH muscular aumentam a atividade
do sistema simpático37.
Outro aspecto importante na hipertensão é a sua relação com a resistência insulínica.
A adiposidade abdominal está relacionada à resistência à insulina, hipertensão e dislipidemia. A hiperinsulinemia plasmática, em jejum, tem correlação com a obesidade central
67
e contribui para a hipertensão por estimular, diretamente, o sistema nervoso simpático ou
por causar retenção de sódio pelos rins 38. O aumento do tônus vascular seria decorrente do
aumento da concentração de cálcio intracelular, por um déficit de funcionamento das
bombas iônicas da membrana como a Na+-K+-ATPase e a Ca++-ATPase. A resistência
periférica à insulina poderia ser conseqüência da diminuição na atividade da glicogêniosintetase 39 , da redução da atividade da tirosina-quinase 40 ou da diminuição dos
transportadores de glicose (Glut 4) no músculo esquelético 41.
O treinamento resulta numa menor liberação de insulina em razão da melhora na
utilização periférica desse hormônio. Conseqüentemente, as bombas iônicas da membrana
melhoram o seu funcionamento, diminuindo a concentração do cálcio intracelular no
músculo liso vascular, reduzindo o tônus arteriolar e a pressão arterial. Também ocorreria
um retardo do processo aterogênico com melhora na função relaxante do endotélio42.
Principais condutas para estabelecer um
programa seguro de exercícios
Uma avaliação médica é de fundamental importância para determinar a presença ou
não de outras doenças cardiovasculares, seus fatores de risco e lesões em órgãos-alvo.
Especial atenção deve ser dada a pacientes com hipertensão associada a diabetes e a
presença ou não de retinopatia, acometimento da função do VE, doença arterial
coronariana assintomática e doença arterial e neuropatia periféricas.
O American College of Sports Medicine17 recomenda a realização de um teste
ergométrico para indivíduos acima de 40 anos que desejam iniciar um programa de
treinamento. Indivíduos jovens com hipertensão arterial sistêmica estágio 1 ou pressão
arterial normal alta, sem fatores de risco ou lesões de órgãos-alvo, em geral, poderão
iniciar um programa de caminhadas sem necessariamente necessitar de um teste
ergométrico. Em qualquer outro estágio da classificação da hipertensão, o teste ergométrico
é obrigatório. Outros métodos diagnósticos poderão estar indicados na presença de fatores
que diminuam a sensibilidade do teste.
Através do teste ergométrico poder-se-á avaliar a capacidade funcional, a resposta da
pressão arterial ao esforço, bem como determinar a intensidade do treinamento e
acompanhar a evolução do paciente.
Indivíduos com elevações marcantes na pressão arterial só devem adicionar treinamento
da capacidade aeróbia ao esquema terapêutico após estabilização com farmacoterapia.
Respeitada esta premissa, espera-se que o treinamento físico, ao contribuir para a redução
dos níveis tensionais, acabe por proporcionar a redução das drogas anti-hipertensivas17.
Treinamento de força é recomendado para
pacientes hipertensos?
O treinamento de força não é recomendado como forma primária de treinamento para
indivíduos hipertensos. À exceção do treinamento com peso em circuito, o treinamento de
68
força não tem se mostrado consistente em baixar a pressão arterial. Assim, o treinamento
de força é recomendado como parte integrante de um programa de aptidão física bem
controlado, mas não quando realizado, independentemente17. Portanto, deve-se
prescrever exercícios de força para pacientes hipertensos, sem deixar de enfatizar as
atividades predominantemente aeróbias.
O treinamento de força é importante para realização de atividades cotidianas
submáximas que envolvem, predominantemente, força muscular, pois promoveria a
redução da resposta pressórica nas atividades rotineiras.
Atenção especial deve ser dada ao bloqueio respiratório, eventualmente realizado
durante os exercícios de força, devendo ser evitada a manobra de Valsalva a fim de não
aumentar a resposta pressórica.
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
AMERICAN COLLEGE OF SPORTS MEDICINE. Position stand. Physical activity, physical fitness, and hypertension. Medicine & Science in Sports and Exercise 1994; 25: i-x.
ARROL B, BEAGLEHOLE R. Does physical activity lower blood pressure: A critical
review of the clinical trials. Journal of Clinical Epidemiology 1992; 45: 439-47.
HALBERT JA, SILAGY CA, FINUCANE P, WITHERS RT, HAMDORF PA, ANDREWS
GR. The effectiveness of exercise training in lowering blood pressure: A meta-analyses of
randomized controlled trials of 4 weeks or longer. Journal of Human Hypertension 1997;
11: 641-9.
KELLEY GA. Aerobic exercise and resting blood pressure among women: A meta-analysis. Preventive Medicine1999; 28: 264-75.
KELLEY G, McCLELLAN P. Antihypertensive effects of aerobic exercise: A brief metaanalytic review of randomized controlled trials. American Journal of Hypertension 1994;
7: 115-9.
PAFFENBARGER RS, THORNE MC, WING AL. Chronic disease in former college students: VII. Characteristics in youth predisposing to hypertension in later years. American
Journal Epidemiology 1968; 88: 25-32.
LEE I-M, HSIEH S, PAFFENBARGER RS. Exercise intensity and longevity in men. The
Harvard Alumni Health Study. JAMA 1995; 273: 1179-84.
BLAIR SN, GOODYEAR NN, GIBBONS LW, COOPER KW. Physical fitness and incidence of hypertension in healthy normotensive men and women. JAMA 1984; 252: 487-90.
MARTIN JE, DUBBERT PM, CUSHMAN WC. Controled trial of aerobic exercise in
hypertension. Circulation 1990; 81: 1560-7.
GORDON NF, SCOTT CB, LEVINE BD. Comparasion of single versus multiple lifestyle
interventions: Are the antihypertensive effects of exercise training and diet-induced weight
loss additive? American Journal of Cardiology 1997; 79: 763-7.
YOUNG DR, APPLE LJ, JEE S, MILLER ER. The effects of aerobic exercise and T’ai
Chi on blood pressure in older people: Results of a randomized trial. Journal of the American Geriatrics Society 1999; 47: 277-84.
MOREIRA WD, FUCHS FD, RIBEIRO JP, APLLE LJ. The effects of two aerobic training
intensities on ambulatory blood pressure in hypertensive patients: Results of a randomized
trial. Journal of Clinical Epidemiology 1999; 52: 637-42.
COOPER AR, MOORE LAR, McKENNA J, RIDDOCH CJ. What is the magnitude of
blood pressure response to a programme of moderate intensity exercise? Randomised controlled trial among sedentary adults with unmedicated hypertension. British Journal of
General Practice 2000; 50: 958-62.
69
14. BLUMENTHAL JA, SIEGEL WC, APPELBAUM M. Failure of exercise to reduce blood
pressure in patients with mild hypertension. JAMA 1991; 266: 2098-104.
15. BLUMENTHAL JA, SHERWOOD A, GULLETTE ECD, BABYAK M, WAUGH R,
GEORGRIADES A. Exercise and weight loss blood pressure in men and women with
mild hypertension: Effects on cardiovascular, metabolic, and hemodynamic functioning.
Archives of Internal Medicine 2000; 160: 1947-58.
16. HINDERLITER A, SHERWOOD A, GULLETTE ECD, BABYAK M, WAUGH R,
GEORGIADES A, BLUMENTHAL JA. Reduction of left ventricular hypertrophy after
exercise and weight loss in overweight patients with mild hypertension. Archives of Internal Medicine 2002; 162: 1333-9.
17. GUIDELINES FOR EXERCISE TESTING AND PRESCRIPTION. Am Coll Sports Medicine 2000; 39: 590: 6-90.
18. FAGARD RH. Exercise characteristics and the blood pressure response to dynamic physical training. Medicine Science Sports Exercise 2001; 33(suppl 6): S484-92.
19. KAPLAN N. Clinical hypertension. 5th ed. Baltimore (MD): Williams & Wilkins, 1990.
20. HAGBERG JM, PARK JJ, BROWN MD. The role of exercise training in the treatment of
hypertension: an update. Sports Medicine 2000, 30(3): 193-206.
21. BROWN M, HAGBERG J. Does exercise training play a role in the treatment of essential
hypertension? J Cardiovasc Risk 1995; 2: 296-302.
22. HAGBERG J, BLAIR S, EHSANI A. Position Stand: physical activity, physical fitness,
and hypertension. Medicine Science Sports Exercise 1993; 25:i-x.
23. TIPTON C, MATTHES R, MARCUS K. Influences of exercise intensity, age, and medication
on resting blood pressure in SHR population. Journal Apply Physiology 1983; 55: 1305-10.
24. JOINT NATIONAL COMMITTEE ON THE PREVENTION, DETECTION, EVALUATION, AND TREATMENT OF HIGHT BLOOD PRESSURE. Sixth report of the Joint
National Committee. Washington, DC: National Institutes of Health, 1997.
25. GORDON N, SCOTT C, LEVINE B. Comparison of single versus multiple lifestyle interventions: are the antihypertensive effects of exercise training and diet-induced weight loss
additive? American Journal Cardiology 1997; 79: 763-7.
26. COATS AJS, CONWAY JE, ISERS G, PANNARALE P, SOMERS VK. Systemic and
forearm vascular resistance changes after upright bicycle exercise in man. Journal Physiology 1989; 413: 289-98.
27. MONCADA S, PALMER RMJ, HIGGS EA. Nitric oxide: physiology, pathophysiology
and pharmacology. Pharmacol Rev 1991; 43: 109-42.
28. HOWARD MG, DICARLO SE. Reduced vascular responsiveness after a single bout of
dynamic exercise in the conscious rabbit. Journal Apply Physiology 1992; 73: 2662-7.
29. FRANKLIN PJ, GREEN DJ, CABLE NT. The influence of thermoregulatory mechanisms
on post-exercise hypotension in humans. Journal Physiology 1993; 470: 231-41.
30. MARTIN WH, SPIN RJ, HORTE E, OGAWA T. Effects of chronic and acute exercise on
cardiovascular ß-adrenergic responses. Journal Apply Physiology 1991; 43: 109-42.
31. MEREDITH IT, FRIBERG P, JENNINGS GL. Exercise training lower reating renal but
not cardiac sympathetic activity in humans. Hypertension 1991; 18: 572-82.
32. CONVERTINO VA. Blood volume: its adaptation to endurance training. Medicine Science Sports Exercise 1991; 23: 1338-48.
33. WILLIANS RS. Role of receptor mechanisms in the adaptative response to habitual exercise. Am Journal Cardiology 1985; 95: 68-73.
34. MARKOWITZ JH, MATHEWS KA, KANNEL WB, COBB JL, D’AGOSTINO RB. Physiological predictors of hypertension in the Framingham Study. Is there tension in hypertension? JAMA 1993; 270: 2439-43.
35. McALLISTER RM, TERJUNG RL. Training-induced muscle adaptation: increased performance and oxygen consumption. Journal Apply Physiology 1991; 70: 1569-74.
36. ADES PA, WALDMANN ML, POEHLMAN ET. Exercise conditioning in older coronary
patients. Submaximal lactate response and endurance capacity. Circulation 1993; 88: 572-7.
70
37.
38.
39.
40.
41.
42.
ROWELL LB, O’LEARY DS. Reflex control of the circulation during exercise: chemoreflexes
and mecanoreflexes. Journal Apply Physiology 1990; 69: 407-18.
DEFRONSO RA, FERRANNINI E. Insulin resistance a multifaceted syndrome responsible
for NIDDM, obesity, hypertension, dyslipemia, and atherosclerotic cardiovascular disease.
Diabetes Care 1991; 14(3): 173-94.
NATALI A, SANTORO D, PALOMBO C, CERRI M, GHIONE S, FERRANNINI E. Impaired insulin action on akeletal muscle metabolism in essential hypertension. Hypertension
1991; 17: 170-8.
KAHA CR, SAAD JA. Alterations in insulin receptor and substrate phosphorylation in hypertensive rats. Journal American Society Nephrology 1992; 3: 569-77.
POOL PE. The care for metabolic hypertension: is it time to restructure the hypertension paradigm? Prog Cardiovasc Dis 1993; 36: 1-38.
WAIB PH, BUURINI RC. Fundamentos bioquímicos da modulação do tônus vascular. Arquivos
Brasileiros de Cardiologia 1991; 56: 401-6.
71
CAPÍTULO 6
DIURÉTICOS NO TRATAMENTO DA
HIPERTENSÃO ARTERIAL SISTÊMICA
Diuréticos
Muito usados até alguns anos atrás, quando sofreram restrições devido à sua ação
deletéria sobre o perfil metabólico, como aumento de triglicerídeos e LDL, diminuição de
HDL, hipocalemia, hiperuricemia (em até 30% dos pacientes tratados), resistência à insulina
e alcalose metabólica. Essas alterações metabólicas podem ser responsáveis pela
manutenção da aterosclerose, apesar do controle pressórico e da diminuição de outras
complicações (AVE, ICC etc.). Atualmente, quando utilizado é em pequenas doses e,
geralmente, em associação com outros medicamentos. Aliás, quando a baixa dose é ineficaz,
pode ser combinado com antagonistas dos canais do cálcio (ACC), betabloqueador, inibidor
da ECA, antagonistas da angiotensina, rilmenidina etc. Em verdade, o segredo para a
baixa dose de diurético ser efetiva é proceder-se à restrição do sódio.
Podemos dividir os diuréticos em quatro grupos pelo seu sítio de ação (Quadro 1):
1) No túbulo proximal. Por exemplo: inibidores da anidrase carbônica, que apresentam
limitada ação hipotensora.
2) Alça de Henle. Por exemplo: ácido etacrínico e furosemida. Não usado na HAS, a
não ser quando esta estiver associada à insuficiência renal ou ICC com disfunção
sistólica.
3) Túbulo distal. São agentes poupadores de potássio, pouco eficientes no controle da
PA, mais utilizados em associação com tiazídicos. Por exemplo: amilorida,
triantereno e espironolactona.
4) Porção final da alça de Henle e túbulo contornado distal – diuréticos tiazídicos. Os
mais utilizados para controle pressórico. Por exemplo: hidroclorotiazida e
indapamida.
O diurético mais utilizado no tratamento da HAS é a hidroclorotiazida em doses
inferiores a 12,5 mg/dia, situação em que a eficácia anti-hipertensiva é satisfatória e
praticamente sem efeitos adversos, não agravando a hiperinsulinemia e não alterando os
Diuréticos no tratamento da hipertensão arterial sistêmica
Quadro 1 – Diuréticos e suas dosagens
Dosagem de diuréticos
Dose diária normal para a hipertensão
Tiazídicos
Bendrofluazida
Ciclopentiazida
Hidroclorotiazida
Compostos relacionados com os tiazídicos
Clortalidona
Indapamida
Metolazona
Diuréticos de alça
Bumetamida
Furosemida
Diuréticos poupadores de potássio
Amilorida
Espironolactona
Triantereno
1,25–2,5 mg 1x
0,25 mg 1x
12,5–25 mg 1x
12,5–25 mg 1x
1,25–2,5 mg 1x
5 mg 1x
1 mg bid
20–40 mg bid
5–10 mg 1x
25–100 mg 1x
50 mg 1x
lipídios (Figura 1). Diuréticos de longa ação como a clortalidona são freqüentemente
utilizados e recomendam-se doses inferiores a 15 mg/dia. Uma dose de 25 mg/dia eleva o
colesterol sérico em 8% a 10%. A clortalidona em baixa dose (15 mg/dia) é tão eficaz
quanto 25 mg e com menos hipocalemia1-4. A dose de 15 mg foi utilizada no Estudo
TOMHS em pacientes com hipertensão leve5.
Obviamente, os estudos iniciais demonstraram superioridade em relação a placebo
nos hipertensos, com resultados variáveis e não definitivos em relação à coronariopatia,
como se pode notar: SHEP (6% x 4%); STOP-H (3,9% x 3,8%); MRC (7,2% x 5,9%);
EWPHE (13,9% x 11,5%) e COOPE (8,2% x 8,1%); ou seja, a prevenção coronária foi
atingida nos pacientes tratados com diurético, mas não houve prevenção naqueles
distribuídos aleatoriamente ao betabloqueador6-8.
Atingindo meta atual, nova análise do Estudo SHEP demonstra que tratamento da
hipertensão sistólica reduz AVC isquêmico e hemorrágico. Este foi um ensaio multicêntrico
no qual foram distribuídos de modo aleatório 4.736 pacientes com 60 anos ou mais para
receberem clortalidona ou comprimidos de placebo.
Ensaio sueco em idosos com hipertensão (Swedish Trial of
Old People with Hypertension – STOP-H)
Este ensaio multicêntrico acerca do tratamento da hipertensão diastólica confirmou
em grande parte os achados de todos os outros estudos, com uma redução significativa dos
acidentes vasculares cerebrais e alguma prevenção coronária. Não se pode ter a certeza se
um grupo tratado medicamentosamente foi melhor do que o outro quanto à prevenção
coronária8.
75
Figura 1 – Com a diminuição das doses, há redução do efeito colateral sem perda expressiva
do efeito hipotensor (APUD, Pereira Barreto 2002).
Ensaio MRC de hipertensão nos idosos
À luz desse ensaio, pode ser hoje afirmado que o tratamento da hipertensão sistólica
isolada foi validado, embora permaneça incerto qual nível de pressão sistólica ideal deve
ser tratado7.
O tiazídico modificado – indapamida – tem ação lipídica neutra. Habitualmente se
inicia com 1,25 mg/dia, por 4 semanas, e a seguir pode-se aumentar a dose. As alterações
no potássio, glicose e ácido úrico são leves. Entretanto, é superior à hidroclorotiazida em
induzir regressão de HVE, reduzir a microalbuminúria e não levar a insuficiência renal.
É um diurético de referência pelo VI JNC. O Estudo LIVE mostrou até mesma superioridade
em relação ao enalapril na redução da HVE. Já se pode utilizar a forma com maior aderência
de liberação lenta de 1,5 mg SR. Tem ação estrutural vascular reduzindo a rigidez arterial.
É também o único dos diuréticos que preserva a função diastólica do VE.
Os diuréticos de curta duração como a furosemida e a bumetamida só são utilizados,
conforme já referimos, nos pacientes edemaciados, nos quais múltiplas doses se tornam
necessárias. A metolazona tem a mesma eficiência e pode ser utilizada uma vez ao dia.
Diversos estudos têm demonstrado que os diuréticos se aplicam com vantagem nos
hipertensos em que se identifique um componente volêmico importante, como nos obesos
76
Diuréticos no tratamento da hipertensão arterial sistêmica
e negros. Nestes, os diuréticos são melhores em monoterapia do que os betabloqueadores.
Porém, não constituem necessariamente, como já vimos, a primeira opção nesses casos.
Na raça branca, dá-se o inverso. Já a combinação de diuréticos com qualquer das drogas
citadas apresenta eficácia comparável em ambas as raças. Devemos, entretanto, ressaltar
que os obesos, por exemplo, têm hiperinsulinemia que não é reduzida pelos diuréticos.
A clortalidona e os tiazídicos representam os diuréticos de escolha na HAS. A par dos
efeitos diuréticos das substâncias desse grupo, trabalhos recentes relatam um efeito vasodilatador com o uso de doses mais baixas, tais como 6,25 a 12,5 mg/dia de clortalidona,
admitindo-se, inclusive, que este seja o principal mecanismo responsável pela diminuição
da PA. Não se observou incremento na ação vasodilatadora com doses acima de 25 mg, e
sim aumento da diurese, que, provavelmente, não é responsável pelo controle pressórico,
podendo, como veremos adiante, levar à hipertensão paradoxal. A vasodilatação é provocada
por efeito direto na musculatura vascular. Há, também, uma retirada de sódio e água da
parede do vaso, diminuição da responsividade a substâncias vasopressoras como a
angiotensina II e catecolaminas e aumento da sensibilidade às prostaglandinas vasodilatadoras, tipo PGI2 e bradicinina. O efeito diurético pleno é conseguido após 4 a 6
semanas de tratamento.
Para os pacientes portadores de patologia renal, indicamos os diuréticos de alça, quando
a creatinina plasmática for maior que 2 mg%. Outra indicação na HAS refere-se àquela
decorrente de alterações de prostaglandinas, situação que cursa com a hipopotassemia.
Efeitos adversos
Pela diurese induzida, há diminuição da volemia com queda do fluxo plasmático renal, o
que leva ao aumento da liberação de renina com a conseqüente vasoconstrição, que
prejudicaria o efeito anti-hipertensivo dos diuréticos. Devido ao seu mecanismo de ação, os
tiazídicos provocam perda de potássio na urina, o que pode induzir a uma hipocalemia
grave, principalmente nos indivíduos portadores de arritmias cardíacas ou em uso de
digitálicos. Verificou-se, também, que há alteração no perfil lipídico, com aumento dos níveis
plasmáticos de LDL, VLDL, colesterol e diminuição de HDL, constituindo-se, portanto,
numa evidente desvantagem quando analisamos o risco do paciente hipertenso para o
desenvolvimento de doença aterosclerótica. O mesmo vale para o aumento da resistência à
insulina, que por si só é fator de risco isolado para doença cardiovascular e HAS primária.
Após 12 meses de uso em pacientes com mais de 60 anos, o aumento do colesterol é
discreto; nos indivíduos jovens, os níveis podem manter-se 20 mg acima dos observados
antes do tratamento. Em jovens e velhos, o ácido úrico pode elevar-se em um ponto no
decurso de um ano, com possibilidade de se desenvolver gota. A resistência à insulina
também está aumentada, podendo ocorrer hiperglicemia, especialmente em diabéticos.
Outros efeitos colaterais: sabor desagradável, boca seca, fraqueza, cãibras musculares,
irritação gastrintestinal, erupção cutânea, fotossensibilidade, hipocalemia, hiponatremia,
hiperglicemia, hiperuricemia, hipercalcemia, surdez neurossensorial (ácido etacrínico,
bumetamida e furosemida IV), impotência sexual, pancreatite, mielodepressão, púrpura,
hirsutismo (espironolactona).
77
Em conclusão, apesar dos efeitos adversos metabólicos, os diuréticos em baixas doses
permanecem como os de preferência em idosos, obesos e negros. Comparados com placebo,
reduzem AVC no idoso. Achamos muito promissor, entre os diuréticos, a indapamida,
quer isoladamente ou em associação.
Estudos de aderência com diuréticos convencionais revelam que em 5 anos, usando
diurético isoladamente, só 46% ainda toleram o medicamento9.
Na hipertensão aguda há inibição da reabsorção tubular proximal de líquido e,
conseqüentemente, há aumento do fluxo terminal suprimindo secreção de renina. A resposta
ao diurético 10 na hipertensão aguda é impedida durante o clamp de angiotensina II.
Como os diuréticos interferem com o perfil lipídico, devemos realçar que redução
agressiva do colesterol baixa a PA por diminuição da rigidez arterial em hipertensão sistólica
do idoso11.
1.
Joint National Committee on Detection. Evaluation and Treatment of High Blood Pressure.
The Sixth Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and
Treatment of High Blood Pressure (JNC VI). Arch Intern Med 1997; 157: 2413-46.
2.
HANSON L, ZANCHETTI A, CARRUTHERS SG et al. Effects of intensive blood-pressure
lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomized trial. HOT Study Group. Lancet 1998; 351: 1755-62.
3.
UK Prospective Diabetes Study Group. Efficacy of atenolol and captopril in reducing risk of
macro vascular and micro vascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 39. BMJ 1998;
317: 713-20.
4.
LINDOHOLM LH, IBSEN H, DAHLOF B ET AL. Cardiovascular morbidity and mortality in
patients with diabetes in the Losartan Intervention for Endpoint Reduction in Hypertension
Study (LIFE): a randomized trial against atenolol. Lancet 2002; 359(931): 1004-16.
5.
FUCHS FD. Diuretics again the first step in the treatment of most patients with hypertension.
Current Controlled Trials. In: Cardiovascular Medicine 2001; 2: 244-8.
6.
The Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP). Cooperative Research Group Prevention of stroke by antihypertensive drug treatment in older persons with isolated systolic
hypertension final results. JAMA 1991; 265: 3255-64.
7.
MRC Working Party. Medical Research Council Trial of Treatment of Hypertension in Older
Adults. Br Med J 1992; 304: 405-12.
8.
DAHLOF B, LINDHOLM LH, HANNSON L, SCHERSTEN B, EKBOM T, WESTER P-O.
Morbidity and mortality in the Swedish Trial in Old Patients With Hypertension (STOP Hypertension). Lancet 1991; 338: 1281-5.
9.
PHILLIPP T, ANLAUF M, DISTLER A, TOLZGREVE H, MICHAELIS J, WLLEK S. Randomized double blind multicenter comparison of hydrochlorothiazide, atenolol, nitrendipina,
and enalapril in antihypertensive treatment results of the HANE study. BMJ 1997; 315: 154-9.
10. LEONG PK, ZHANG Y, YANG IE et al. Diuretic response to acute hypertension in blunted
during angiotensin II clamp. Am J Physiol Regul 2002; 283(4): 837-42.
11. FERRIER KE, MUHLMANN MH, BAGUET JP, CAMERON JD, JENNINGS GL,
KINGWELL BA. Intensive cholesterol reduction lowers blood pressure and artery stiffness in
isolated systolic hypertension. J Am Coll Cardiol 2002; 39(6): 1020-5.
78
CAPÍTULO 7
BLOQUEADORES DOS CANAIS DE
CÁLCIO NA HIPERTENSÃO
ARTERIAL SISTÊMICA
Bloqueadores do cálcio
Constituem um grupo quimicamente diverso de drogas que exercem seus efeitos por
bloqueio, em variados níveis, da entrada de cálcio na célula. Foram divididos em três
tipos. São drogas particularmente eficazes no idoso, sendo igualmente eficazes em negros
e brancos. Podem ser selecionados como monoterapia inicial, especialmente se alguma
destas condições estiver presente: angina de peito, fenômeno de Raynaud, taquicardia
supraventricular ou ventricular (coração normal). Várias formulações são disponibilizadas,
com liberação que cobre 24 horas – representando a escolha – já que aqueles de meia-vida
curta podem até aumentar a mortalidade.
Tipo 1
Composto basicamente pelas diidropiridinas, tendo a nifedipina como principal
representante, é administrado na dose inicial de 10 mg de 8/8h e produz vasodilatação
arterial periférica e coronariana, com diminuição da pós-carga e aumento do fluxo
coronariano. Seu discreto efeito vasodilatador é anulado pela resposta simpática à
vasodilatação periférica. Não exerce influência sobre o sistema de condução. Pela reduzida
relação vale–pico só se utiliza a forma GITS, que demonstrou benefício na HAS de alto
risco (Estudo INSIGHT)1.
Devemos tomar cuidado com a possibilidade de insuficiência cardíaca, que ocorre em
2% dos pacientes, conseqüência do efeito inotrópico negativo direto desta droga. Pode ser
utilizado nos hipertensos coronarianos, particularmente em associação com os betabloqueadores. O modelo ideal de indicação dos bloqueadores do cálcio na HAS é representado
pelos casos que cursam com resistência periférica elevada, como ocorre nos hipertensos
negros e nos idosos.
Bloqueadores dos canais de cálcio na hipertensão arterial sistêmica
O inconveniente da utilização dessa droga é a presença de cefaléia, parestesia e edema
pré-tibial. É bem absorvida por via oral, sendo metabolizada em nível hepático, não
necessitando de redução da dose para qualquer taxa de fibrilação glomerular (Quadro 1).
Quadro 1 – Efeitos adversos dos ACC
Rubor facial
Cefaléias
Edema maleolar
Nictúria
Constipação
Hiperplasia gengival
No Estudo STONE, 1.632 pacientes entre 60 e 70 anos de idade com pressão arterial
acima de 160/95 mmHg foram distribuídos de modo aleatório para receberem nifedipina
ou placebo. Esse ensaio, sendo conduzido numa população de chineses, não poderia
oferecer nenhuma informação acerca da cardiopatia coronária, pois esta afecção é rara na
China. Portanto, houve uma redução estatisticamente significativa nos acidentes vasculares
cerebrais (16 no grupo da nifedipina e 36 no grupo-placebo) e, de grande importância, não
houve excesso de mortalidade decorrente de câncer ou outras doenças cardiovasculares.
Tipo 2
Representado pelo verapamil (dose inicial de 49 mg de 8/8h) e pelo diltiazem (dose
inicial de 30 mg de 6/6h). Já há formas de liberação lenta de diltiazem e verapamil, o que
se adequou bem ao princípio de tratamento ideal da hipertensão arterial. Reduzem pouco
a resistência periférica, deprimem a contratilidade cardíaca, com diminuição do consumo
de oxigênio; agem sobre o sistema de condução, sendo providos de efeitos eletrofisiológicos
e antiarrítmicos, dificultando a condução do impulso elétrico. Não devem, portanto, ser
usados em associação com betabloqueadores.
O Estudo NORDIL com utilização do diltiazem mostrou que esta droga foi tão efetiva
em relação à diurética, quanto betabloqueador ou ambos na prevenção de AVC, infarto do
miocárdio e outras mortes cardiovasculares2.
No Estudo VAMPHYRE comparou-se verapamil SR com amlodipina e a eficácia foi
igual, porém houve aumento da atividade simpática com amlodipina e redução com
verapamil.
O verapamil é uma boa opção terapêutica na hipertensão da gravidez ou no idoso sem
bloqueio cardíaco e com boa reserva muscular ou na dissecção aórtica.
Outros BC sintetizados recentemente compreendem a nimodipina, a nicardipina, a
nitrendipina e a isradipina, todos pertencentes ao grupo das diidropiridinas, bem como a
amlodipina e a lacidipina. A amlodipina foi avaliada no Estudo TOMHS junto com mais
quatro drogas e foi a eleita em reduzir a PA com mínimos efeitos adversos e por ser a
melhor tolerada. A cefaléia e o edema de tornozelo permanecem como os efeitos adversos
81
mais freqüentes das diidropiridinas. O benefício em longo prazo tem relação com o
permanente efeito diurético leve. A lacidipina protege contra dano vascular e mortalidade,
mesmo em doses que não cheguem a reduzir a PA. Experimentalmente, os bloqueadores
do cálcio protegem lesão glomerular após nefrectomia subtotal, por reduzir o crescimento
glomerular compensatório.
Com relação à associação com diuréticos, o benefício vai depender do bloqueador de
cálcio. Assim, no caso do verapamil e diltiazem há benefício, enquanto com a nifedipina
e outras diidropiridinas não há benefício (efeito não aditivo). Além disso, as diidropiridinas
são eficazes, mesmo com alta ingesta de sódio, e duvida-se que o sódio baixo na dieta
possa potencializar o efeito. A combinação de inibidor da ECA com verapamil reduz mais
a microalbuminúria do que qualquer das drogas isoladamente.
Os BC são extensamente metabolizados no fígado, mas possuem diferentes modos de
excreção. A nifedipina é excretada preferencialmente por via renal; o verapamil o faz por
via hepática, e o diltiazem tem um padrão ambíguo de excreção.
As contra-indicações ao uso dos BC são mais importantes e freqüentes com relação ao
verapamil, incluindo bloqueio atrioventricular (BAV), choque e insuficiência cardíaca. Evita-se, também, sua associação com os betabloqueadores e antiarrítmicos. A nifedipina e o
diltiazem encontram sua principal restrição na gestação, em virtude de seu potencial
teratogênico.
Infelizmente, os bloqueadores de cálcio com relação vale–pico reduzido, aqueles que
elevam a freqüência cardíaca e aqueles de meia-vida curta, como a nifedipina, aumentam
significativamente a morbimortalidade dos pacientes hipertensos. Assim, no momento
atual, apenas os bloqueadores do cálcio que não estejam nessa situação como o verapamil
de ação prolongada, a nifedipina GITS, a lacidipina, a amlodipina, a felodipina, a
nitrendipina (estes últimos associados a betabloqueador) e o diltiazem de ação prolongada
podem ser usados com segurança na HAS3. Já se utiliza o verapamil sob a forma de
cronoterapia (menor liberação inicial).
Estudos que comprovaram aumento de
sobrevida com uso de diidropiridínicos na HAS –
Estudos INSIGHT, SYST-EURO e CHINA SYST
SYST-EURO e CHINA SYST
Esses dois estudos, muito bem delineados com vários desdobramentos, representam
um grande marco da medicina baseada em evidências, pois demonstraram o benefício
indiscutível do bloqueador de cálcio nitrendipina no tratamento dos hipertensos idosos 4.
A nitrendipina pode ser usada como primeira linha na hipertensão, conforme apontam
os estudos. No Estudo SYST-EURO foram incluídos mais de 4.000 pacientes com
hipertensão sistólica isolada e o fármaco reduziu as complicações cardíacas, com
mortalidade 41% menor, desfechos cardiovasculares diminuídos em 33% e os cardíacos
fatais e não-fatais em 33%. Nesse estudo o número total de pacientes estudados foi de
82
4.995 em uso de nitrendipina de 10 mg a 40 mg, e seus resultados apontaram que em
cada 1.000 pacientes tratados por 5 anos evitaram-se 29 AVCs e 53 mortes
cardiovasculares. Perplexidade positiva de benefício ocorreu quando se utilizou
nitrendipina em diabéticos com hipertensão sistólica. A droga mostrou-se redutora de
complicações, em particular de AVC, e nesse grupo foi bem superior a diurético e
betabloqueadores na proteção contra esse evento.
Estudo recente demonstra também que a nitrendipina, diferentemente dos diuréticos e
betabloqueadores, diminuiu a demência em 50%. Quando há perda de função renal na
HAS, não se consegue reduzir a PA para os níveis desejados sem um antagonista do cálcio,
e o rim não é prejudicado.
No Estudo SYST-CHINA os mesmos benefícios do SYST-EURO foram verificados
em grande população chinesa.
As drogas bloqueadoras do cálcio constituem um grupo heterogêneo em que algumas
não são benéficas, outras têm efeito neutro e outras têm claro benefício, como é o caso,
por exemplo, da nitrendipina. Compreendem-se, assim, os aspectos aparentemente
controversos da utilização dos bloqueadores de cálcio, pois não podemos falar em efeito
de classe. Na clínica, é necessário o uso dos conhecimentos advindos da medicina baseada
em evidências5.
Para finalizar, realçamos alguns aspectos de fundamental importância a respeito dos
bloqueadores dos canais de cálcio: 1) essas drogas representam venda de bilhões de
dólares; 2) são mais prescritas no tratamento da hipertensão arterial sistêmica; 3) não se
pode admitir que haja efeito de classe. Portanto, as verdades científicas se referem
especificamente às drogas utilizadas nos grandes estudos, que apontam para bloqueadores
de cálcio específicos, ora efeito neutro em relação à morbimortalidade cardiovascular,
ora efeito deletério (que pode ser dependente do tipo de formulação com diferentes
relações vale–pico), ora efeitos benéficos, no caso, por exemplo, da nitrendipina.
A aderência dos antagonistas dos canais de cálcio (ACC) em 5 anos é de 75%.
Considerações finais
1.
2.
3.
4.
A comparação de IECAS (enalapril e lisinopril) com ACC (felodipina e isradipina),
e diurético versus betabloqueadores em hipertensos idosos, foi feita no Estudo STOP-2
e não houve diferença entre as drogas em relação aos desfechos clínicos relevantes.
Mas os IECAS foram superiores, principalmente na prevenção do IAM (23% com
p:0,018). Notar que os ACC não foram os mais adequados.
No Estudo NORDIL se comparou diltiazem com betabloqueador/diurético, e o
diltiazem reduziu AVC mas perdeu pelo aumento de IAM e ICC.
Nos Estudos ABCD (nisoldipina x enalapril) e FACET (fosinopril versus amlodipina)
demonstraram-se menos eventos cardiovasculares nos diabéticos tratados com IECA
em comparação aos tratados com ACC (antagonistas dos canais do cálcio)6,7.
Na metanálise de PAHOR o pior desfecho foi para os ACC que foram inferiores às
demais drogas, porém, por exemplo, não se inclui a nitrendipina8.
83
5.
6.
7.
8.
Na metanálise de NEAL compararam-se IECAS, ACC e placebo, e os IECAS reduziram AVC e eventos, mas não incluíram os Estudos CASTEL, FACET e MIDAS,
nos quais os resultados com ACC foram inferiores9,10.
Os ACC são de primeira escolha na hipertensão sistólica (nitrendipina) e segunda ou terceira alternativas em outras situações.
Essas drogas são de particular utilidade na HAS associada com disfunção diastólica11.
No total, a mortalidade e os principais eventos cardiovasculares parecem ser iguais
com os ACC vs. diurético e betabloqueadores. A maior redução de AVC parece contrabalançar o aumento do infarto. Nos pacientes diabéticos há superioridade dos
IECAS12 (Figura 1).
Figura 1 – Estudo dos antagonistas dos canais de cálcio no tratamento da hipertensão, baseado
em evidências. As evidências mostram que os antagonistas dos canais de cálcio são menos
seguros do que os inibidores da ECA.
1.
2.
BROWN MJ, PALMER CR, CASTAIGNE A et al. Morbidity and mortality in patients
randomized to double-blind treatment with a long-acting calcium channel blocker or diuretic in the International Nifedipine GITS Study: intervention as a goal in hypertension
treatment (INSIGHT). Lancet 2000; 356(9227): 366-72.
HANSSON L, HEDNER T, LUND-JOHANSEN P, KJELDSEN SE, LINDOHOLM LH,
SYVERTSEN JO, LANKE J, de FAIRE U, DAHLOF B, KARLBERG BE. Randomized trial
of effects of calcium antagonists compared with diuretics and b-blockers on cardiovascular
morbidity and mortality in hypertension: the Nordic Diltiazem (NORDIL) Study. Lancet 2000;
356: 359-65.
84
3.
PSATY BM, SMITH NL, SISCOVICK DS, KOEPSELL TD, WEISS NS, HECKBERT SR,
LEMAITRE RN, WAGNER EH, FURBERG CD. Health outcomes associated with antihypertensive therapies used as first-line agents. JAMA 1997; 277: 739-45.
4.
STAESSEN JA, FAGARD R, THIJS L et al. Randomized double blind comparison of placebo
and active treatment for older patients with isolated systolic hypertension. The Systolic Hypertension in Europe (SYST-EUR) Trial Investigators. Lancet 1997; 350: 757-64.
5.
The Verapamil in Hypertension and Atherosclerosis Study (VHAS): results of long-term randomized treatment with either verapamil or chlortalidone on carotid intimae-media thickness.
J Hypertens 1998; 16: 1667-76.
6.
KUNGEL OH, HECKBERT SR, LONGSTRETH JR WT, FURBERG CD, KAPLAN RC,
SMITH NL, LEMAITRE RN, LEUFKENS HG, de BOER A, PSATY BM. Antihypertensive
drug therapies and the risk of ischemic stroke, Arch Intern Med 2001; 161: 37-43.
7.
NEATON JD, GRIMM JR RH, PRINEAS RJ et al. Treatment of Mild Hypertension Study:
final results. JAMA 1993; 270: 713-24.
8.
FUCHS FD, GUS M, MOREIRA WD, MOREITA LB, MORAES RS, ROSITO GA,
SORUCCO A, ATANÁSIO P, MACHADO R. Blood pressure effects of antihypertensive drugs
and lifestyle modification in a Brazilian hypertensive cohort. J Hypertens 1997; 15: 783-92.
9.
NEAL B, McMAHON S, CHAPMAN N. Effects of ACE inhibitors, calcium antagonists, and
other blood-pressure-lowering drugs results of prospectively designed overviews of randomized trials. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration. Lancet 2000; 356:
1955-64.
10. DVGGAN J. Benefits of treating hypertension in the elderly. Drugs & Aging 2001; 18(a): 184-9.
11. TOKUSHIMA T, REID CL, GARDIN JM. Left ventricular diastolic function in the elderly.
Am J Geriatric Cardiol 2002; 10(1): 20-9.
12. OPIE LH, SCHALL R. Evidence-based evaluations of calcium channel blockers for hypertension. J Am Coll Cardiol 2002; 39: 315-22.
85
CAPÍTULO 8
BETABLOQUEADORES NO
TRATAMENTO DA HIPERTENSÃO
ARTERIAL SISTÊMICA
Estas drogas atuam na redução da PA por meio de um mecanismo multifatorial que
inclui queda do DC em 15% a 20%, redução na liberação de renina em cerca de 60% e
bloqueio adrenérgico central, com diminuição da descarga simpática. Porém, levam a um
aumento na resistência periférica total que tende a diminuir com a continuação do
tratamento, mantendo-se, no entanto, acima dos níveis pré-tratamento. Outro aspecto
importante é que, exceto o carvedilol, os betabloqueadores aumentam indesejavelmente a
resistência insulínica. São drogas de primeira linha no tratamento desta condição1.
Podemos, por meio de diversas características, dividir estas substâncias pela:
• Cardiosseletividade: é relativa, sendo mais evidente em baixas doses. Em altas
doses, este efeito pode se perder. São representantes deste grupo o acebutolol
(200 a 1000 mg/dia), o metoprolol (25 a 150 mg, 2 vezes ao dia) e o atenolol (25
a 100 mg/dia).
• Atividade simpática intrínseca (ASI): apresentam atividade intrínseca simpática,
levando à queda da PA com menor diminuição da freqüência cardíaca (FC), da
performance cardíaca e dos níveis de renina. São representantes deste grupo o pindolol (10 a 30 mg, 2 vezes ao dia) e o acebutolol (200 a 400 mg, 3 vezes ao dia). São
utilizados em pacientes hipertensos e bradicárdicos ou com doença vascular periférica.
Apresentam menos efeitos colaterais que outros betabloqueadores, principalmente
sobre o metabolismo glicídico.
• Lipossolubilidade: os betabloqueadores com esta característica têm uma menor
capacidade de atravessar a barreira hematoencefálica e placentária, diminuindo, assim,
os efeitos colaterais sobre o SNC e o feto. Os principais representantes são: o nadolol
(80 a 240 mg/dia) e o atenolol (Quadro 1).
O betabloqueador ideal em hipertensos é aquele de longa ação, cardiosseletivo e eficaz
em dose-padrão; deve ter também farmacocinética simples (sem metabolismo hepático,
Betabloqueadores no tratamento da hipertensão arterial sistêmica
Quadro 1 – Dosagem diária dos betabloqueadores
Acebutolol
200 a 800 mg
Atenolol
Bisoprolol
25 a 100 mg
5 a 10 mg
Metoprolol
50 a 400 mg
Betabloqueadores não-seletivos
Propranolol
80 a 360 mg
Betabloqueadores com
atividade agonista parcial
Celiprolol
Oxprenolol
200 a 400 mg
80 a 320 mg
baixa ligação protéica, nenhuma solubilidade lipídica e sem metabólitos ativos). Às vezes,
a ação vasodilatadora, particularmente em idosos e negros, representa uma vantagem.
A comparação do betabloqueador vasodilatador com o atenolol, ao fim de um ano, em
hipertensos jovens, entretanto, não oferece vantagens nos efeitos globais e para-efeitos.
A droga ideal deveria ser lipídio-neutra como os que têm ASI, ou particularmente seletivos
como o acebutolol. Em estudos menores, o celiprolol tem sido promissor, entretanto mesmo
os betabloqueadores clássicos como propranolol e atenolol tendem a reduzir colesterol
total no sangue em pacientes com níveis iniciais elevados. Assim, na prática, o betabloqueador uma vez ao dia é o ideal, porém é importante avaliar se a cobertura antihipertensiva se mantém após 24 horas.
Os betabloqueadores têm sua principal indicação na terapêutica do hipertenso e do
simpaticotônico jovem, já que estes pacientes se beneficiam com a redução da descarga
adrenérgica central e suportam bem os efeitos depressores sobre a contratilidade miocárdica
e a freqüência cardíaca. Entretanto, destacamos que exceto o carvedilol, estas drogas têm
efeito metabólico indesejável.
Existem diversos produtos disponíveis, que se assemelham em seus efeitos antihipertensivos nas doses equipotenciais. Diferenciam-se pela cardiosseletividade, atividade
simpaticomimética intrínseca e lipossolubilidade, dando oportunidade para a adequação
de cada composto às necessidades e dificuldades no tratamento de cada paciente. Vale
citar que todos eles mantêm intacta sua ação anti-hipertensiva nas várias atividades, posturas
e temperaturas corporais.
Com relação à idade, sabe-se que o sucesso da terapia é maior nos pacientes com
menos de 40 anos, decrescendo progressivamente a eficácia com o aumento da idade,
havendo, inclusive, crescimento da suscetibilidade aos efeitos colaterais. No paciente idoso
pode ocorrer isquemia de extremidades mediada por alfa-receptores, que, na ausência da
oposição dos receptores-beta, induzem a uma vasoconstrição potencialmente deletéria
para a circulação periférica, muitas vezes já comprometida no idoso, efeito que não ocorre
com os beta-alfabloqueadores como o carvedilol. Nos hipertensos com idade média de 59
anos, particularmente os homens brancos, estas drogas também oferecem bons resultados
e em alguns estudos, em combinação com os diuréticos, reduzem a mortalidade. No Estudo
89
MRC, em idosos, os diuréticos diminuíram a mortalidade por doença coronária e os
betabloqueadores não alcançaram este resultado. Os Estudos MRC, IPPPSH, HAPPHY e
MAPHY mostraram que os betabloqueadores diminuem a incidência de AVC2. Em geral,
em negros há níveis reduzidos de renina, bem como nos idosos, o que justifica a ineficácia
de atenolol em homens negros hipertensos.
Uma regra prática no uso de betabloqueadores consiste no fato de que, se o paciente não
responder com queda da PA na primeira semana, não adianta substituir por outro betabloqueador.
Na gravidez, o uso do betabloqueador deve ser cauteloso, visto que aumenta a
contratilidade uterina e promove hipoglicemia e bradicardia fetal.
O emprego isolado dessas drogas também é desaconselhável, pois, por mecanismos
que envolvem aumento da retenção de sódio e vasoconstrição periférica e renal mediada
por receptores-alfa, pode levar à hipertensão paradoxal, sobretudo em pacientes com renina
plasmática baixa, já que nos hiper-reninênicos a significativa redução da renina
contrabalancearia os efeitos hipertensivos citados.
Pelos motivos já enumerados, é importante avaliar os efeitos metabólicos advindos da
terapia betabloqueadora. Há, portanto, redução nos níveis de HDL da ordem de 13% e
aumento nos níveis de triglicerídeos em torno de 24%. Analisando esses dados em conjunto,
com referência aos diuréticos, no que concerne às alterações no perfil lipídico induzidos
pelo tratamento, torna-se fácil imaginar o motivo pelo qual a morbimortalidade, por doença
coronariana, mantém-se insistentemente elevada durante tantos anos de sucesso no controle
pressórico clássico imposto aos nossos pacientes.
No HAPPY Trial foi comparado betabloqueador com diurético em hipertensos de 40
a 64 anos (HCT2 50 mg vs. atenolol 100 mg), e não houve diferença de mortalidade.
Efeitos colaterais
Fadiga, sonolência, irritação gastrintestinal, depressão, bradicardia, impotência sexual,
aberrações mentais, hipoglicemia, pesadelos e insônia. Estes efeitos são mais graves e
comuns com o propranolol e menos intensos com os outros betabloqueadores. Há relato
de síndrome lupus like com o uso de acebutolol (Quadro 2)
Precauções de uso
ICC, bloqueio cardíaco de segundo e terceiro graus, asma brônquica, doença arterial
oclusiva crônica e diabetes melito insulinodependente.
Quadro 2 – Os efeitos colaterais dos betabloqueadores
Distúrbio do sono
Pesadelos
Letargia
Broncoespasmo
Bradicardia
Insuficiência cardíaca
Redução da tolerância física
Síndrome de Raynaud
Claudicação
Impotência
90
Em realidade os betabloqueadores constituem hoje, com manuseio adequado, as drogas
de primeira linha para tratamento da insuficiência cardíaca, inclusive grau IV
(COPERNICUS), tendo como pilar o carvedilol.
O labetalol é um alfa-betabloqueador combinado, mas com atividades predominantemente alfabloqueadoras quando dado por via endovenosa ou oral. Ele diminui a pressão
arterial rapidamente quando administrado na forma de infusão. Esse modo é favorecido
pelos obstetras no tratamento de pacientes com eclâmpsia grave.
Verdadeira revolução ocorreu recentemente, quando se comparou droga ativa (atenolol)
com antagonista da angiotensina (losartan) nos pacientes de alto risco. O “Trial”
denominado “LIFE” mostrou vantagens nos desfechos, do antagonista da angiotensina,
inclusive com redução temporal do número de diabéticos3. Mais recentemente ainda se
demonstrou a utilidade nos hipertensos leves moderados (SCOPE TRIAL).
As tabelas 1 e 2 apontam estes aspectos importantes na utilização dos betabloqueadores.
Os Estudos CAPPP e UKPDS mostraram que o IECA captopril não foi superior ao
atenolol4,5. Entretanto, convém lembrar que o captopril tem relação vale/pico de apenas
0,35, além do que foi administrado uma ou duas vezes ao dia, o que justifica o aparente
similar resultado das duas drogas. Possivelmente, por essas razões as complicações
cardiovasculares e a mortalidade não diferiram nos dois grupos.
No AASK Trial foram comparados tratamentos ativos na HAS – ramipril vs. metoprolol
vs. amlodipina –, todos com função renal reduzida, e a doença renal terminal e a morte
diminuíram significativamente mais com ramipril em relação a metoprolol e amlodipina,
o que se repete em outros estudos7-9.
Recentemente, o Estudo REASON10, que comparou baixa dose de perindopril/indapamida vs. atenolol em pacientes hipertensos, demonstrou que a combinação per/ind. promoveu maiores mudanças na pressão sistólica e pressão de pulso do que o atenolol6, além de
maior redução na onda de pulso aórtica.
Tabela 1 – Aspectos de destaque no uso de diuréticos convencionais em doses mais altas,
bem como betabloqueadores
HAS
• Diuréticos e BB convencionais Diabetes
• Diuréticos e BB não melhoram a função endotelial
• HAS leva à disfunção endotelial que agrava a HAS
Lancet 1999/ACC 2000
Tabela 2 – Aspectos de realce quando se consideram os betabloqueadores
no tratamento da HAS
Betabloqueadores na HAS
• Útil na DAC
• Aumenta incidência de diabetes, diminui HDL
• Papel atual diferenciado do carvedilol
91
A adesão dos betabloqueadores convencionais em cinco anos é de apenas 46%.
Para finalizar, enfatizamos que os betabloqueadores são drogas excelentes na hipertensão
arterial, podendo ser usados de início num grande contingente de pacientes como os
coronarianos, os simpaticotônicos etc. Indiscutivelmente, o carvedilol deve ser o preferido
já que, além de poder ser utilizado na insuficiência cardíaca, não promove desvios
metabólicos (Figura 1). Há bloqueadores do cálcio que podem ser associados com os
betabloqueadores (nitrendipina) e outros em que a combinação oferece risco (diltiazem).
A importância destes dois fármacos foi destacada nos Estudos SYST-EUR e NORDIL11,12.
Atualmente a associação fixa é recomendável para um controle mais adequado como
atestado pelos Estudos HOT e UKPDS, já que antes destas novas metas de pressão arterial,
no hipertenso em tratamento, o número de pacientes controlados era subótimo. Ademais,
nos pacientes menos controlados os eventos são mais freqüentes (Figura 2). Na revisão de
Mac Mahon demonstram-se os benefícios de diuréticos e betabloqueadores vs. placebo
(Figura 3)13. Os achados do Estudo HOT foram corroborados por outros estudos como o
ABCD e o AASK, em relação à necessidade de várias drogas para tratar os hipertensos,
variando de 2,5 a 3,5 (Figura 4)14.
HAS
• Angina, pós-IAM, ICC (carvedilol)
Altera RI para melhor
Figura 1 – Situações de maior relevância na indicação dos BB na HAS. Notar que o carvedilol
altera resistência insulínica (RI) para melhor.
Incidência de eventos com
tratamento clássico e com nifedipina
7
Freqüência (%)
6
Nifedipina GTS
5
Co-Amilopide
4
3
2
1
0
IC
C
l
ta
fa
l
ta
fa
l
ta
fa
onã
C al
IC fat
C
AV
M
onã
C tal
AV fa
IA
onã
M al
IA fat
ivo
et to
bj os
O mp
co
Brown MJ et al. Lancet 2000; 356: 366-72.
Figura 2 – Estudo UKPDS apontando para menor número de eventos nos casos de controle
mais rígido da pressão arterial.
92
Tratamento anti-hipertensivo: metanálise
de 14 estudos randomizados (n = 37.000)
1200
T = Tratamento predominantemente
com diurético e betabloqueador
C = Controle
Nº total de pacientes
comprometidos
C
1000
T
800
655
739
C
C
600
T
200
0
Redução
2P
467
T
400
613
489
T
301
278
87
C
396
160
309
287
AVC
DAC
Morte
cardiovascular
42%
p < 0,0001
12%
p < 0,02
22%
p < 0,0002
Eventos fatais
Outras
causas
42%
p < 0,07
Eventos não-fatais
Mac Mahon et al. Lancet 1900; 355: 765.
Figura 3 – Tratamento convencional clássico (diuréticos e betabloqueadores) vs. placebo
apontando os benefícios em relação a vários desfechos como morte cardiovascular e acidente
vascular cerebral.
Número de drogas necessárias
para se obter o controle da PA
(em diferentes estudos)
UKPDS
ABCD
MDRD
HOT
AASK
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
Número médio de medicamentos
Kaplan NM. Am J Hypertens 2001; 14: 8S-11S
Figura 4 – Nota-se que para o adequado tratamento da hipertensão necessitam-se, em média,
de 2,5 a 3,5 drogas.
93
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
JOINT NATIONAL COMMITTEE ON DETECTION. Evaluation and Treatment of High Blood
Pressure. The Sixth Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation
and Treatment of High Blood Pressure. (JNC VI). Arch Intern Med 1997; 157: 2413-46.
WHELTON PK, HE J. Blood pressure reduction. In: HENNEKENS CH (ed.). Clinical trials in
cardiovascular disease. A companion to Braunwalds’s Heart Disease. Philadelphia: WB
Saunders, 1999; pp. 341-59.
LINDOHOLM LH, IBSEN H, DAHLOF B et al. Cardiovascular morbidity and mortality in
patients with diabetes in the Losartan Intervention for Endpoint Reduction in Hypertension
Study (LIFE): a randomized trial against atenolol. Lancet 2002; 359(931): 1004-16.
HANSSON L, LINDOHOLM LH, NISKANEN L et al. Effect of angiotensin-converting-enzyme inhibition compared with conventional therapy on cardiovascular morbidity and mortality in hipertension: the Captopril Prevention Project (CAPPP) randomized trial. Lancet 1999;
353: 611-6.
BRENNER BM, COOPER ME, ZEEUW D, KEANE WF, MITCH WE, PARVING HH,
REMUZZI G, SNAPINN SM, ZHANG Z, SHAHINFAR S. Effects of losartan on renal and
cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2001;
345(12): 861-9.
UK PROSPECTIVE DIABETES STUDY GROUP. UK Prospective Diabetes Study Group.
Efficacy of atenolol and captopril in reducing risk of macro vascular and micro vascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 39. BMJ 1998; 317: 713-20.
PHILLIPP T, ANLAUF M, DISTLER A, TOLZGREVE H, MICHAELIS J, WLLEK S. Randomized double blind multicenter comparison of hydrochlorothiazide, atenolol, nitrendipina, and
enalapril in antihypertensive treatment results of the HANE study. BMJ 1997; 315: 154-9.
NOTERSON BJ, REDA DJ, CUSHMAN WC et al. Single drug therapy for hypertension in
men a comparison of six antihypertensive agents with placebo. N Engl J Med 1993; 328:
914-21.
ALLHAT Officers Major cardiovascular events in hypertensive patients randomized to doxazosin
vs. chlortalidone. JAMA 2000; 283: 1967-75.
PANNIER B, GUERIN A, LONDON G et al. Combination of low-dose perindopril/indapamida
versus Atenolol in the hypertensive patient. Effects on systolic pressure and arterial hemodynamics. REASON Study. Arch Mal Coeur Vaiss 2002; 95, 6:11-6.
HANSSON L, HEDNER T, LUND-JOHANSEN P, KJELDSEN SE, LINDOHOLM LH,
SYVERTSEN JO, LANKE J, de FAIRE U, DAHLOF B, KARLBERG BE. Randomized trial
of effects of calcium antagonists compared with diuretics and b-blockers on cardiovascular
morbidity and mortality in hypertension: the Nordic Diltiazem (NORDIL) study. Lancet 2000;
356: 359-65.
STAESSEN JA, FAGARD R, THIJS L et al. Randomized double blind comparison of placebo
and active treatment for older patients with isolated systolic hypertension. The Systolic Hypertension in Europe (SYST-EUR) Trial Investigators. Lancet 1997; 350: 757-64.
Mac MAHON. Antihypertensive treatment metanalisis. Lancet 1990; 355: 765.
KAPLAN NM. Low dose combination therapy. The rationalization for an ACE inhibitor and a
calcium channel blocker in higher risk patients. Am J Hypertens 2001; 14 (Suppl S): 8S-11S.
94
CAPÍTULO 9
INIBIDORES DA ENZIMA
CONVERSORA DA ANGIOTENSINA
NA HIPERTENSÃO ARTERIAL SISTÊMICA
Inibidores da enzima conversora da angiotensina
(ECA)
É a classe de drogas que determina melhor qualidade de vida ao hipertenso após os
“SARTANS”. Os principais produtos incluem o captopril, cuja dose inicial é de 6,25 mg
de 8/8h, e o lisinopril com dose inicial diária de 10 mg, que pressupõe uma menor
necessidade do ajuste da dose do que os outros fármacos do grupo. Ultimamente, têm-se
utilizado também o ramipril, o benazepril e o fosinopril, já disponíveis no Brasil, além do
cilazapril e trandolapril (único que faz perder peso)1,2.
Mais recentemente outros inibidores da ECA têm sido utilizados, dentre os quais há
maior destaque para o perindopril e ramipril (Quadro 1) 3,4.
Os novos inibidores da ECA podem ser classificados de acordo com o íon zinco ligado
a cininase II. Em decorrência teremos radical sulfidrila, carboxil e fosforil. Dentre os
inibidores da ECA com radical sulfidrila, e que são pró-drogas, podemos citar o alacepril
e o moveltipril. O benazepril e o ramipril apresentam uma meia-vida maior do que o enalapril;
já o perindopril tem um pico de ação maior, enquanto o quinapril e o espirapril têm uma
meia-vida menor. Produzem queda da PA por aumento de substâncias vasodilatadoras
(bradicinina e prostaglandina) e diminuição da angiotensina II, que é vasoconstritora.
O captopril possui em sua molécula o radical sulfidrila que lhe confere a propriedade
de impedir a progressão da vasculopatia diabética. O lisinopril, desprovido desse radical,
promove, no entanto, uma redução da proteinúria em pacientes com doença renal. Todos
os compostos do grupo induzem diminuição da resistência à insulina. O que é de particular
importância, já que a HAS é uma síndrome endócrino-metabólica com hiper-resistência
à insulina.
Inibidores da enzima conversora da angiotensina na hipertensão arterial sistêmica
Quadro 1 – IECAS e suas doses
Dosagem normal diária
Captopril
Enalapril
Fosinopril
Lisinopril
Perindopril
Quinapril
Ramipril
Trandolapril
12,5-50 mg bid ou tid
2,5-20 mg 1x ou bid
10-20 mg 1x ou bid
2,5-20 mg 1x ou bid
1-4 mg 1x ou bid
5-20 mg 1x ou bid
1,25-5 mg 1x ou bid
1-2 mg 1x ou bid
Os inibidores da ECA atuam favoravelmente no perfil lipídico, sendo, inclusive, sugerido
um efeito antiaterogênico. Representam, portanto, as drogas que possibilitam boa qualidade
de vida aos pacientes.
Comparando-se com a nifedipina reduzem de forma semelhante a PA, mas com menor
incidência de efeitos colaterais que esta. Os efeitos indesejáveis incluem tosse induzida
pelo aumento de bradicinina – que pode ser atenuada usando sulfato ferroso –, diminuição
do apetite, alterações hematológicas leves e, principalmente, rash cutâneo.
Do ponto de vista prático, os inibidores da ECA e particularmente o benazepril e o
ramipril, pela sua ação prolongada, constituem, em nossa opinião, o baluarte para o
tratamento da HAS, além do perindopril. Realçamos, entretanto, que nos negros e velhos
estas drogas devem ser evitadas, por apresentarem uma ação subótima, dependendo do
polimorfismo genético da ECA e do angiotensinogênio. Por outro lado, há casos em que
se obtêm benefícios com estas drogas, isoladamente ou com associações, nestes dois grupos.
Atualmente são drogas de recomendação A e evidência 1 na hipertensão sistólica do idoso.
São drogas de primeira escolha nos portadores de HAS associada com hiperinsulinemia,
diabetes, HVE e doença coronária. Os inibidores da ECA também são de primeira escolha
nos pacientes hipertensos e até nos negros ou velhos. Como referimos, são indicados nos
hipertensos diabéticos, principalmente por causa do benefício contra glomeruloesclerose
progressiva e porque não alteram para pior a regulação da glicose. O sítio da vasodilatação
é um importante aspecto, tanto é que captopril diminui fração de filtração e nifedipina
aumenta; em contrapartida, captopril reduz albuminúria e nifedipina aumenta. A vasodilatação pré-glomerular dos antagonistas do cálcio pode aumentar a pressão intraglomerular e albuminúria, enquanto a dilatação pós-glomerular dos inibidores da ECA
pode ser benéfica. Na insuficiência renal hipertensiva estes fármacos alentecem a progressão
para estágios mais avançados, diferentemente dos betabloqueadores.
Não devem ser usados em grávidas e nos hipertensos com estenose da artéria renal bilateral
ou em rim único. Nestes casos, os inibidores da ECA podem determinar grave insuficiência
renal, por abolir o efeito vasoconstritor da artéria eferente, essencial para a função renal,
decorrente da ação da angiotensina II. Não devem ser utilizados também no hiperaldosteronismo primário e na coarctação da aorta. Em relação aos idosos, a inibição da ECA em
brancos é eficaz. Por outro lado, em hipertensos masculinos negros e idosos, o captopril não
é superior ao placebo, talvez porque o estado hiporeninêmico seja importante nestes casos.
97
Quando associados com hidroclorotiazida, a dose não deve exceder 12,5 mg do
diurético, já que doses mais elevadas não aumentam o efeito anti-hipertensivo. Inclusive,
essa associação é mais lógica do que aumentar a dose do inibidor da ECA. Embora aditiva,
a associação de inibidor da ECA com betabloqueador não é de escolha. Em relação à
associação com antagonistas do cálcio há benefício, particularmente com o verapamil.
O entendimento dos múltiplos mecanismos da HAS orienta-nos para a terapêutica
adequada, que, obviamente, deverá ser respaldada na modificação de sua história natural.
Assim, 68% dos hipertensos brancos apresentam no mecanismo da HAS a resistência
insulínica e, em conseqüência, o inibidor da ECA se torna importante terapêutica nestes
casos (Figura 1).
No Estudo RACE foi comparado ramipril (2,5 mg) com atenolol (50 mg) em hipertensos
com HVE. Ambos reduziram a PA, porém o atenolol praticamente não reduziu a HVE,
diferentemente do ramipril (redução de 11% em 6 meses).
Um dos mandamentos a ser respeitado no tratamento da HAS é a relação vale–pico,
que deve ser superior a 0,50. Quando tal não ocorre, há flutuação da PA que permite
lesão de órgão-alvo, como, por exemplo, o AVC. Entre os IECA de maior relação temos
o perindopril (resultado favorável demonstrado no Estudo PROGRESS), o ramipril
(resultado muito bom na prevenção cardiovascular de alto risco, como no Estudo HOPE)
(Quadros 2 a 5 e Figuras 2 e 3). Por outro lado, o captopril tem vale–pico de apenas
38%, justificando os resultados subótimos dos Estudos CAPP e UKPDS. Por essa razão,
o captopril na HAS só deve preferencialmente ser usado na crise hipertensiva3.
O estudo de Lewis demonstrou que entre pacientes tratados com anti-hipertensivos –
com e sem inibidor de ECA –, os que recebiam, além do anti-hipertensivo, também o
Figura 1 – Mecanismos propostos de resistência insulínica em hipertensos obesos e hipertensão
familiar e mecanismos pelos quais a insulina deflagra a hipertensão.
98
Quadro 2 – Critérios de inclusão do Estudo HOPE
Pacientes com idade de 55 anos ou mais em alto risco para eventos cardiovasculares
• Qualquer evidência de doença vascular
• Diabetes – mais outro fator de risco para doença coronária
Quadro 3 – HOPE RAMIPRIL
* Tratando 1.000 pacientes com ramipril por 4 anos previnem-se 150 eventos em
aproximadamente 70 pacientes
NEJM 2000; 342:146.
Quadro 4 – Estudo HOPE – Considerações finais
• O benefício no desfecho primário ocorreu também, e sem diferença nos pacientes com
PAS de 120 mmHg ou PAD menor que 70 mmHg
• Portanto, substancial parte do benefício do ramipril não se relacionou com a modesta
redução da PA observada no estudo
• Nos pacientes de alto risco para eventos CV, tratamento com vitamina E por 4 a 5 anos
não tem efeito nos desfechos
Quadro 5 – HOPE
• O único IECA liberado pelo FDA em pacientes (prevenção primária de alto risco) é o
RAMIPRIL
inibidor da ECA apresentavam uma redução de cerca de 40% da progressão para óbito,
diálise e transplante renal ao longo de quatro anos. Esse estudo demonstrou então que a
redução da pressão é importante, mas que, além disso, precisamos de uma outra ação – a
que os antagonistas de AII e os inibidores da ECA apresentam4.
Outro aspecto importante na HAS é que estudos comprovam que quando temos três
populações, uma com quantidade de excreção de proteína normal (< 150 mg/l), ou
quantidade de excreção de proteína começando a aumentar (150-300 mg/l), ou com
quantidade de excreção de proteína muito alta (> 300 mg/l), geralmente observa-se que a
população normal vive mais.
Assim, a proteção renal conferida pelos IECA por bloquearem a ação da angiotensina
II na arteríola eferente é responsável pela proteção renal 5. No conjunto, os dados como no
Estudo REIN documentam de modo irrefutável que os IECA, por exemplo o RAMIPRIL,
promove nefroproteção tanto nos diabéticos como nos não diabéticos6 (Figura 2).
No Estudo MICROHOPE, por exemplo, houve redução de nefropatia de 24% com o
ramipril.
Em relação à proteção renal na hipertensão, pelos IECA, esta é aditiva ao bloqueio
promovido pelos SARTANS7.
99
Figura 2 – A prescrição de ramipril para pacientes de alto risco reduziu a incidência de eventos
cardiovasculares.
Os IECA são igualmente eficazes aos bloqueadores do cálcio em idosos com hipertensão
arterial, quando, por exemplo, se compara diltiazem com ramipril8. Aliás, os IECA como
perindopril e até o ramipril podem ser consideradas classes terapêuticas com recomendação A e nível de evidência 1 nestes casos.
Em destaque é o fato de que os IECA têm efeitos anti-hipertensivos que não alteram
aqueles do estrogênio-medroxiprogesterona nesta situação9.
Em resumo, o substancial benefício conferido pelos IECA na HAS se deve a
mecanismos múltiplos:
1. Vasodilatador
2. Neuro-humoral
3. Remodelagem
4. Proteção renal
5. Trombose/fibrinólise
6. Aterosclerose
100
Figura 3 – A queda da filtração glomerular é menor com ramipril do que com o tratamento
convencional, e a queda observada com o tratamento convencional é reduzida quando ele é
trocado pelo ramipril.
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
ESTACIO RO, BARRIET W, JEFERS MS et al. The effect of nisoldipine as compared with
enalapril on cardiovascular outcomes in patients with non-insulin-dependent diabetes and hypertension. N Engl J Med 1998; 338: 645-52.
TATTI P, PAHOR M, BYINGTON RP, Di MAURO P, GUARISCO R, STROLLO G, STROLLO
F. Outcome results of the fosinopril versus Amlodipine Cardiovascular Events Randomized
Trial (FACET) in patients with hypertension and NIDDM. Diabetes Care 1998; 21: 597-603.
HANSSON L, LINDOHOLM LH, NISKANEN L, LANKE J, HEDNEER T, NIKLASON A,
LUOMANMAKI K, DAHLOF B, De FAIRE U, MORLIN C, KARLBERG BE, WESTER
PO, BJORCK JE. Effect of angiotensin-converting-enzyme inhibition compared with conventional therapy on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: the Captopril Prevention Project (CAPPP) randomized trial. Lancet 1999; 353: 611-6.
STAESSEN JA, FAGARD R, THIJS L et al. Randomized double blind comparison of placebo and
active treatment for older patients with isolated systolic hypertension. Lancet 1997; 350: 757-64.
MASCHIO G, ALBERTI D, JANIN G, LOCATELLI F, MANN JF, MOTOLESE M, PONTICELLI
C, RITZ E, ZUCHELLI P. Effect of the angiotensin-converting-enzyme inhibitor benazepril on the
progression of chronic renal insufficiency. The Angiotensin-Converting-Enzyme Inhibition in Progressive Renal Insufficiency study Group. N Engl J Med 1996; 334(15): 939-45.
REMMUZZI G, RUGGENENTI P, PERICO W. Chronic renal diseases: reno protective benefits of rennin-angiotensin system inhibition. Ann Intern Med 2002: 136: 604-15.
FERRARI P, MARTI HP, FREI FJ. Additive antiproteinuric effect of combined ACE inhibition
and angiotensin II receptor blockage. J Hypertension 2002; 20(1): 125-30.
ZYAS J FJ, ORTEGA CH, BANOS A, LAZO JF. Use of captopril and stradiol –
medroxyprogesterone in premenopausal hypertensive patients. Ginecol Obstret Med 2000; 68: 468.
TERRANOVA R, LUCA S. Treatment of arterial hypertension in the elderly with diltiazem in
the elderly with diltiazem x ramipril. Minerva Cardioangiol 2000: 48(6): 183-96.
101
CAPÍTULO 10
ANTAGONISTAS DOS
RECEPTORES DA ANGIOTENSINA
Virginia Genelhu de Abreu
Inicialmente, o bloqueio do sistema renina-angiotensina (SRA) foi utilizado como prova
farmacológica específica no estudo da patogênese da hipertensão arterial e das doenças
cardiovasculares. Com o desenvolvimento, na década de 1970, dos inibidores de enzima de
conversão da angiotensina (ECA), efetivos por via oral, começam a surgir os primeiros estudos
terapêuticos e ensaios clínicos controlados. Embora essa categoria de droga fosse extremamente eficaz, sempre se questionou sua não especificidade. Pesquisadores e a indústria farmacêutica trabalham então intensamente e os antagonistas dos receptores da angiotensina II
(AII) são testados em fase 1, 2 e 3 e aparecem no mercado. Esta nova classe de drogas tem
eficácia semelhante aos inibidores da ECA, pelo menos, no que se refere ao controle da
pressão arterial. Vários ensaios clínicos, alguns recentemente concluídos e outros em
andamento, foram desenhados para demonstrar que os antagonistas dos receptores da AII
são capazes de prevenir lesões em órgãos-alvo e reduzir a morbimortalidade cardiovascular.
O sistema renina-angiotensina
A descrição da renina ocorreu no final do século XIX, mais precisamente em 1898,
quando Tigerstedt e Bergman observaram que a injeção de extrato renal de coelho promovia
a elevação da pressão arterial no animal intacto. Em 1940, o grupo liderado por Goldblatt
demonstrou que a hipertensão poderia ser provocada em cães pela constrição de uma
artéria renal, entendendo-se que o procedimento aumentava a produção de renina pelo rim
isquêmico. Nas décadas seguintes outras enzimas e peptídeos efetores foram
progressivamente elucidados na cascata enzimática que constitui o sistema renina-angiotensina (Figura 1). A seqüência se inicia com a clivagem do angiotensinogênio pela
renina para formar o decapeptídeo inativo – angiotensina I. Esta pode também ser gerada
por outras enzimas, independentes da renina, tais como tonina ou catepsina. Posteriormente a angiotensina I é convertida em angiotensina II (AII) pela ação da enzima conversora
de angiotensina (ECA). A ECA é também denominada cininase II porque participa da
Antagonistas dos receptores da angiotensina
Esquematização da cascata de ativação do SRA
Angiotensinogênio
Renina
Bradicinina
Angiotensina I
ECA
=Cininase II
Fragmentos
inativos
Vias alternativas
(quinases, tripsina,
catepsina)
Angiotensina II
AT1
AT2
Vasodilatação
Retenção de sódio e água
Proliferação celular
Matriz extracelular
Fibrose Trombólise
Vasodilatação
Crescimento celular
Natriurese
Figura 1 – Esquematização da cascata de ativação do sistema renina-angiotensina.
degradação da bradicinina em peptídeos inativos. Embora outras angiotensinas tenham
efeitos biológicos, a AII constitui o principal produto do sistema. Vias enzimáticas
alternativas, diferentes da ECA, tais como tripsina, catepsina ou a quinase cardíaca, também
podem converter a angiotensina I, sem que se conheça, contudo, a dimensão exata da
contribuição dessas outras enzimas para a geração de AII1. A etapa final da cascata do
sistema renina-angiotensina ocorre quando a AII se liga e ativa receptores específicos
localizados em órgãos-alvo de sua função biológica2.
Receptores da angiotensina II
Previamente, admitia-se que as ações centrais e periféricas do SRA fossem mediadas por
um único receptor de angiotensina. O desenvolvimento de ligantes altamente específicos e
seletivos para receptores de AII levou à identificação de vários subtipos, sendo os mais
importantes o AT1 e o AT23. Os mecanismos de sinalização e as funções destes dois subtipos
de receptores são diferentes e parecem exercer efeitos opostos no crescimento celular e na
regulação da pressão arterial4. O receptor AT1 é responsável pelos efeitos clássicos da AII
relacionados ao controle da pressão arterial e hipertensão. Agentes que seletivamente bloqueiam
o receptor AT1 têm sido sintetizados e constituem hoje uma nova classe de anti-hipertensivos.
Considerável esforço tem sido dirigido para elucidar o papel do receptor AT2 que se
expressa, no adulto, em baixas concentrações nos rins, coração e vasos mesentéricos5,
embora tenha expressão importante, porém transitória, em tecidos fetais. A ativação do
105
receptor AT2 tem sido associada à vasodilatação e à inibição do crescimento celular,
envolvendo possivelmente a via da bradicinina e o óxido nítrico6.
Ações da angiotensina II
As ações cardiovasculares classicamente atribuídas a AII ocorrem pela ativação do
receptor AT1. A AII, além de atuar na musculatura lisa vascular e no córtex adrenal, exerce
também seus efeitos no coração, rins e sistema nervoso central e autonômico. Estas ações
amplificam seus efeitos sistêmicos de retenção de sódio e água e de vasoconstrição na
vasculatura periférica.
Dessa forma a AII está envolvida nos estímulos primários que elevam o débito cardíaco
e a resistência vascular periférica. Além disso, a AII tem efeito proliferativo, induzindo o
crescimento celular e a hipertrofia, independentemente de seus efeitos na pressão arterial7.
Em relação à aterosclerose, a AII parece estar diretamente implicada por induzir resposta
inflamatória nas células musculares da parede vascular com ativação do fator nuclear
NF KB8 aumentando, assim, a expressão de moléculas de adesão na superfície endotelial9.
Localmente, a AII exerce ações autócrinas e parácrinas em vários tecidos. No coração,
além do efeito trófico, tem ação inotrópica e cronotrópica positiva, levando à hipertrofia
cardíaca e aumentando a contratilidade e a arritmogênese. A AII tem sido também associada
ao aumento da trombogênese10.
Sistema renina-angiotensina tecidual
A partir da década de 1990, tornou-se conceito firmemente estabelecido a existência de um
sistema renina-angiotensina tecidual além do circulante. Métodos de biologia molecular
permitiram confirmar a síntese local de componentes do sistema em muitos tecidos, tais como
coração, rim, adrenal, cérebro e vasos sangüíneos10-12. Assim, a AII gerada localmente exerceria
no coração influência moduladora sobre a contratilidade cardíaca, além de intervir sobre a
neurotransmissão simpática, o metabolismo cardíaco e a remodelação de miócitos. O SRA
tecidual e o circulante não são mutuamente exclusivos, complementando-se freqüentemente.
Considerando que os órgãos são continuamente perfundidos, as interações anteriormente
supostas entre componentes do sistema local e circulante acabaram por ser confirmadas13.
Efeitos da inibição do sistema renina-angiotensina
O desenvolvimento de agentes farmacológicos que bloqueiam especificamente o SRA
tem colaborado para definir a contribuição de seus componentes no controle da pressão
arterial e sua participação na etiopatogenia e fisiopatologia da hipertensão arterial,
insuficiência cardíaca congestiva e insuficiência renal crônica. Em 1973, quando não
estavam ainda disponíveis os inibidores da ECA, pesquisadores do grupo de John Laragh
demonstraram que um antagonista de receptores da AII, a saralasina, diminuía a pressão
arterial14. Posteriormente, verificou-se também que a saralasina, isoladamente ou combinada
106
à depleção de sal, melhorava a hemodinâmica de pacientes com insuficiência cardíaca15.
Contudo, a estrutura peptídica da saralasina limitou o seu uso à administração endovenosa,
afastando qualquer possibilidade de utilização no tratamento crônico da hipertensão arterial.
Além disso, verificou-se que a saralasina atuava como agonista parcial, sendo capaz de
elevar a pressão arterial de pacientes hipertensos com renina baixa16.
O grande impacto da inibição do SRA no tratamento da hipertensão arterial surgiu
com o desenvolvimento do captropil que foi o primeiro inibidor da ECA ativo por via oral.
Presentemente os inibidores de ECA prestam importante contribuição para o controle da
hipertensão arterial e redução da morbidade e mortalidade da insuficiência cardíaca
congestiva17,18.
Além disso, os inibidores da ECA são hoje considerados essenciais no tratamento da
nefropatia crônica por reduzirem a proteinúria e retardarem a progressão da insuficiência
renal por nefropatia diabética e não-diabética19,20. A falta de especificidade da ECA que é
capaz de clivar outros peptídeos além da angiotensina I, como é o caso da bradicinina,
pode estar relacionada aos seus principais efeitos colaterais, como tosse e angioedema.
Por outro lado, concentrações mais elevadas de bradicinina poderiam potencializar a eficácia
destes fármacos na ação anti-hipertensiva e na proteção de órgãos-alvo.
A ação inespecífica dos inibidores da ECA, as comprovações do SRA tecidual e as
evidências experimentais e clínicas de vias alternativas diferentes da ECA para geração de
AII promoveram a concentração de esforços para o desenvolvimento de agentes farmacológicos capazes de bloqueio mais específico e completo do SRA. Neste sentido, a renina
representa um alvo importante não só por ser mais seletiva que a ECA, como também por
ser a proto-enzima do sistema. Contudo, até o momento, as moléculas candidatas para inibição da renina não demonstraram eficácia clínica21. O desenvolvimento de antagonistas
específicos dos receptores da AII representa a abordagem terapêutica mais recente de bloqueio
do SRA para o controle da hipertensão arterial e redução da morbimortalidade cardiovascular.
Mecanismos de ação
Os bloqueadores de receptores de AII deslocam a AII de seu receptor específico AT1,
antagonizando seus efeitos e resultando em queda, dose-dependente, da resistência vascular
periférica, com modificações discretas da freqüência e do débito cardíaco. Considerando
que o deslocamento de AII é competitivo, os níveis circulantes de AII se elevam à medida
que é mais completo o bloqueio do SRA, incluindo a AII gerada pelas vias alternativas
que não envolvem a enzima conversora de angiotensina2. Benefícios ou efeitos adversos
em decorrência dos níveis elevados de AII não têm sido relatados à semelhança do que se
observa em relação ao aumento de renina quando da utilização de inibidores da ECA.
Diferenças entre os antagonistas da AII e
inibidores da enzima de conversão
A principal diferença entre os antagonistas dos receptores da AII e inibidores da ECA
é a ausência de aumento nos níveis de cinina que pode ser responsável por alguns dos
107
efeitos benéficos dos inibidores da ECA ou mais provavelmente relacionados aos efeitos
colaterais desta classe de hipotensores. Comparações diretas entre os antagonistas dos
receptores da AII e inibidores da ECA mostram diferenças discretas na eficácia antihipertensiva, mas a tosse, que é o efeito colateral mais freqüente dos inibidores da ECA,
não ocorre com os antagonistas dos receptores da AII22, embora angioedema e alterações
no paladar têm sido relatadas com o uso de losartan23.
À semelhança dos inibidores da ECA, os antagonistas dos receptores da AII melhoram
a disfunção endotelial e corrigem alterações estruturais vasculares de pacientes hipertensos24. Neste estudo o losartan teve efeitos mais favoráveis que o inibidor da ECA anteriormente analisado pelo mesmo grupo25. Em função desses achados, Hollemberg26 sugeriu
que haveria na parede arterial uma via alternativa de geração de AII. Esse mesmo grupo já
havia encontrado evidências de formação de AII, independentemente da enzima conversora
de angiotensina no rim27. Estes dados levaram os autores a concluir que os antagonistas da
AII têm um potencial maior para o bloqueio do sistema renina-angiotensina do que os
inibidores da ECA. Teoricamente pelo menos, isto pode ter importantes implicações
terapêuticas. Aguarda-se que ensaios clínicos randomizados e adequadamente desenhados
permitam uma comparação direta e consistente entre as drogas que bloqueiam o SRA.
Eficácia e dosagem
Nas doses recomendadas, os seis antagonistas dos receptores da AII aprovados para
tratamento da hipertensão arterial nos Estados Unidos têm eficácia anti-hipertensiva
comparável, embora com perfis farmacocinéticos distintos (Tabela 1). Todos são
potencializados pela adição de diurético 28. Alguns estudos têm mostrado que o efeito do
losartan e do eprosartan se dissipa após 12 horas, não tendo, portanto, a eficácia antihipertensiva completa em 24 horas.
Os antagonistas dos receptores da AII podem ser combinados com outros agentes antihipertensivos29 quando não são efetivos como monoterapia. Alguns estudos têm demonstrado efeitos aditivos quando doses submáximas de antagonistas de receptores da AII e de
inibidores da ECA são associadas30. Por outro lado, o Estudo COOPERATE, recentemente
publicado31, demonstrou que a associação de doses máximas de trandolapril e losartan foi
mais efetiva do que a monoterapia com o inibidor da ECA ou o antagonista da AII em
retardar a progressão da insuficiência renal em pacientes com nefropatia não-diabética.
Tabela 1 – Propriedades farmacológicas dos antagonistas da angiotensina II
Antagonista
da AII
Meia-vida
(horas)
Biodisponibilidade (%)
Efeito de
alimentos
Dose diária
(mg)
Losartan
Valsartan
Irbesartan
Candesartan
Telmisartan
Eprosartan
6-9
9
11-15
9
24
5-7
33
25
70
15
43
15
Não
Sim (-40%)
Não
Não
Não
Não
50-100
80-320
150-300
4-16
40-80
400-800
108
Efeitos renais dos antagonistas dos receptores
da AII
Os antagonistas dos receptores da AII são efetivos na presença de insuficiência renal32
e reduzem a proteinúria33. Dados de três ensaios controlados com placebo34-36, dois usando
ibersatan e o terceiro losartan, mostraram 20% a 30% de redução na progressão da doença renal em pacientes com diabetes tipo 2 complicada por nefropatia. Portanto, os antagonistas dos receptores da AII podem ser recomendados para nefroproteção. Além disso,
os antagonistas da AII podem ser mais seguros que os inibidores da ECA em pacientes
com insuficiência renal crônica; pacientes com clearance de creatinina em média de
65 ml/min/1,73 m2 em uso de valsartan apresentam menores elevações nos níveis séricos
de potássio do que aqueles em uso de lisinopril37.
Efeitos dos antagonistas dos receptores da AII
sobre o coração
Os antagonistas dos receptores da AII induzem regressão da hipertrofia ventricular
esquerda e são efetivos na insuficiência cardíaca. Resultados de comparação entre losartan
e captopril mostraram, numa primeira fase, vantagens com o uso do antagonista da AII38.
Estes benefícios não foram confirmados quando o estudo foi expandido, verificando-se
não haver diferenças significativas entre o inibidor da ECA e o antagonista dos receptores
da AII na evolução dos pacientes com insuficiência cardíaca, embora o segundo fosse
muito melhor tolerado39.
Em 2001, foram publicados os resultados do Val-HeFT (Valsartan Heart Failure Trial)
que foi um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado com placebo, envolvendo
5.010 pacientes com insuficiência cardíaca classe II, III ou IV (New York Heart Association)
que receberam 160 mg de valsartan ou placebo em associação à medicação-padrão para IC.
Verificou-se que o valsartan reduziu significativamente a mortalidade e morbilidade
combinadas e melhorou a qualidade de vida dos pacientes ao diminuir os sinais e sintomas
de insuficiência cardíaca. Contudo, em um subgrupo de pacientes que já estavam recebendo
inibidor da ECA e betabloqueador, a adição do antagonista de angiotensina aumentou a
morbimortalidade, em comparação ao placebo. Os autores admitem que o efeito adverso do
valsartan, neste subgrupo, endossa a hipótese de que o bloqueio de múltiplos sistemas neurohumorais é deletério na insuficiência cardíaca. Aspectos adicionais e relevantes desta hipótese
devem surgir com os resultados de outros ensaios clínicos, alguns já em andamento.
Efeitos colaterais
Ensaios clínicos controlados, envolvendo milhares de pacientes hipertensos, têm
demonstrado que os antagonistas dos receptores da AII se caracterizam por um perfil de
segurança e tolerabilidade que é comparável ao que se observa no grupo-placebo40. Nenhum
109
antagonista dos receptores da AII, presentemente em uso, apresenta efeito adverso dosedependente que tenha sido especificamente relacionado à droga. À semelhança dos
inibidores da ECA, os antagonistas dos receptores da AII estão contra-indicados na gravidez
e no período de amamentação.
1.
2.
3.
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7.
8.
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10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
FRANCISCHETTI EA. Vias alternativas da angiotensina I. O vislumbre de novas possibilidades
no tratamento da hipertensão e insuficiência cardíaca. Arq Bras Cardiol 1995; 64: 191-4.
STROTH U, UNGER T. The renina angiotensina System and its receptors. J Cardiovasc
Pharmacol 1999; 33(suppl. 1): S21-8.
TIMMERMANS PB, WONG PC, CHIU AT et al. Angiotensin II receptors and angiotensin II
receptor antagonists. Pharmacol Rev 1993; 45: 205-51.
HORIUCHI M, AKISHITA M, DZAU VJ. Recent progress in angiotensin II type 2 receptor
research in the cardiovascular system. Hypertension 1999; 33: 613-21.
CAREY RM, JIN X-H, SIRAGY HM. Role of the angiotensin AT2 receptor in blood pressure
regulation and therapeutic implications. Am J Hypertens 2001; 14: 98S-102S.
CAREY RM, WANG ZQ, SIRAGY HM. Role of angiotensin type 2 receptor in the regulation
of blood pressure and renal function. Hypertension 2000; 35(part 2): 155-63.
SU EJ, LOMBARDI DM, SIEGAL J, SCHWARTZ SM. Angiotensin II induces vascular smooth
muscle cell replication independent of blood pressure. Hypertension 1988; 31: 1331-7.
LUFT FC. Mechanisms and cardiovascular damage in hypertension. Hypertension 2001; 37: 594-8.
TUMMALA PE, CHEN Z-L, SUNDELL CL et al. Angiotensin II induces vascular cell adhesion molecule-1 expression in rat vasculature. Circulation 1999; 100: 1223-9.
DZAU VJ. Circulation versus local renin-angiotensin system in cardiovascular homeostasis.
Circulation 1988; 77(suppl I): 4-13.
CAMPBELL D. Circulating and tissue angiotensin systems. J Clin Invest 1987; 79: 1-6.
UNGER T, GOHLKE P, PAUL M, RETTIG R. Tissue renin-angiotensin systems: fact or fiction? J Cardiovasc Pharmacol 1991; 18(suppl 2): S20-5.
DANSER AHJ. Local renin-angiotensin systems. Mol Cell Biochem 1996; 157: 211-6.
BRUNNER HR, GAVRAS H, LARAGH JH, KEENAN R. Angiotensin-II blockade in man by
Sar1-Ala8-angiotensin II for understanding and treatment of high blood pressure. Lancet 1973;
2: 1045-8.
GAVRAS H, FLESSAS A, RYAN TJ, BRUNNER HR, FAXON DP, GAVRAS I. Angiotensin
II inhibition:treatment of congestive cardiac failure in a high-renin hypertension. JAMA 1977;
238: 880-92.
CASE DB, WALLACE JM, KEIM HJ et al. Usefulness and limitations of saralasin, a partial
competitive agonist of angiotensin II for evaluating the renin and sodium factors in hypertensive patients. Am J Med 1976; 60: 824-6.
THE CONSENSUS TRIAL STUDY GROUP: effects of enalapril on mortality in severe congestive heart failure: results of the Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study
(CONSENSUS). N Engl J Med 1987; 316: 1429-35.
MASSIE BM. 15 years of heart-failure trials: what have we learned? Lancet 1998; 352 (suppl
I): S129-33.
LEWIS EJ, HUNSICKER LG, BAIN RP, ROHDE RD, for the Collaborative Study Group: the
effect of angiotensin-converting-enzyme on diabetic nephropathy. N Engl J Med 1993; 329:
1456-62.
MAcKENZIE HS, BRENNER BM. Current strategies for retarding the progression of renal
disease. Am J Kidney Dis 1998; 31: 161-70.
CORVOL P, CHAUVEAU D, JEANEMAITRE X, MÉNARD J. Human renin inhibitor peptides. Hypertension 1990; 16: 1-11.
110
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
32.
33.
34.
35.
36.
37.
38.
39.
40.
TANSER PH, CAMPBELL LM, CARRANZA J et al. Candesartan cilexetil is not associated
with cough in hypertensive patients with enalapril-induced cough. Am J Hypertens 2000; 13:
214-8.
WÜRZNER G, GERSTER J-C, CHIOLERO A et al. Comparative effects of losartan and
irbesartan on serum uric acid in hypertensive patients with hyperuricaemia and gout. J Hypertens
2001; 19: 1855-60.
SCHIFFRIN EL, PARK JB, INTENGAN HD, TOUYZ RM. Corretion of arterial structure
and endothelial dysfunction in human essential hypertension by the angiotensin receptor antagonist losartan. Circulation 2000; 101: 1653-9.
SCHIFFRIN EL, DENG LY, LAROCHELLE P. Effects of a beta-blocker or a converting enzyme inhibitor on resistance arteries in essential hypertension. Hypertension 1994; 23: 83-91.
HOLLENBERG NK. Hypertension, small arteries, and pathways for angiotensin II generation. Circulation 2000; 101: 1641-2.
HOLLENBERG NK, FISHER ND, PRICE DA. Pathways for angiotensin II generation in intact
human tissue. Hypertension 1998; 32: 387-92.
CONLIN PR, SPENCE JD, WILLIAMS B et al. Angiotensin II antagonists for hypertension:
Are there differences in efficacy? Am J Hypertens 2000; 13: 418-26.
MAcGREGOR GA, VISKOPER JR, ANTONIOS TF, HE FJ. Efficacy of candesartan cilexetil
alone or in combination with amlodipine and hydrochlorothiazide in moderate-to-severe
hypertension. Hypertension 2000; 36: 450-4.
AZIZI M, LINHART A, ALEXANDER J et al. Pilot study of combined blockade of the reninangiotensin system in essential hypertensive patients. J Hypertens 2000; 18: 1139-47.
NAKAO N, YOSHIMURA A, MORITA H, TAKADA M, KAYANO T, IDEURA T. The Lancet. Published online December 17, 2002. http: // image . thelancet . com / extras / 01 art 11215.
TOTO R, SCHULTZ P, RAIJ L et al. Efficacy and tolerability of losartan in hypertensive patients with renal impairment. Hypertension 1998; 31: 684-91.
TAAL MW, BRENNER BM. Renoprotective benefits of RAS inhibition: from ACEI to angiotensin II antagonists. Kidney Int 2000; 57: 1803-17.
BRENNER BM, COOPER ME, ZEEUW D et al. Effects of losartan on renal and cardiovascular
outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2001; 345: 861-9.
LEWIS EJ, HUNSICKER LG, CLARKE WR et al. Renoprotective effect of the angiotensinreceptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes. N Engl J
Med 2001; 345: 851-60.
PARVING H-H, LEHNERT H, BRÖCHNER-MORTENSEN J et al. The effect of irbesartan
on the development of diabetic nephropathy in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med
2001; 345: 870-8.
BARKIS GL, SIAMOS M, RICHARDSON D et al. ACE inhibition or angiotensin receptor
blockade: impact on potassium in renal failure. Kidney Int 2000; 58: 2084-92.
PITT B, SEGAL R, MARTINEZ FA et al. Randomised trial of losartan versus captopril in
patients over 65 with heart failure (Evaluation of Losartan in the Elderly Study, ELITE). Lancet 1997; 349: 747-52.
PITT B, POOLE-WILSON PA, SEGAL R et al. Effect of losartan compared with captopril on
mortality in patients with symptomatic heart failure. Lancet 2000; 355: 1582-7.
GOLDBERG AI, DUNLAY MC, SWEET CS. Safety and tolerability of losartan potassium,
an angiotensin II receptor antagonist, compared with hydrochlorothiazide, atenolol, felodipine
ER, and angiotensin-converting enzyme inhibitors for the treatment of systemic hypertension.
Am J Cardiol 1995; 75: 793-5.
111
CAPÍTULO 11
ASSOCIAÇÃO DE DROGAS NO
TRATAMENTO DA HIPERTENSÃO
ARTERIAL SISTÊMICA
Temos observado nos estudos publicados recentemente que, em grande parte deles, mais
de 50% dos indivíduos (213 deles) têm de fazer uso de duas ou três drogas para que o
objetivo de controlar a hipertensão arterial seja efetivamente alcançado1-3. Em particular, é
primeira medida farmacológica para pacientes com hipertensão do estágio II e III 4-6.
O esquema utilizado deve estimular a adesão ao tratamento. Após longo controle pode se
tentar reduzir as doses dos medicamentos. A adição de AAS em baixas doses diminui os
eventos cardiovasculares.
Algumas dessas associações são questionáveis, como, por exemplo, betabloqueador e
IECA, pois nenhum estudo mostrou qualquer ganho para a redução da pressão, a não ser
pós-infarto do miocárdio. Em hipertensão, entretanto, é uma associação não recomendada.
Com a nova meta terapêutica da HAS, percebe-se a superioridade da associação de
drogas, quer em associação fixa ou não (Quadro 1). No Estudo ATHES se utilizou ramipril
com hidroclorotiazida, em associação fixa em 624 pacientes, e houve superioridade
significativa da associação e com menos efeitos adversos.
Alguns requisitos são necessários para uma combinação segura e eficaz de duas drogas
hipotensoras, tais como: 1) os mecanismos de ação das drogas devem ser diferentes, mas
complementares; 2) a eficácia anti-hipertensiva deve ser maior que com drogas individuais;
3) deve ocorrer somatório total ou parcial das propriedades de proteção tecidual das drogas;
4) os efeitos hemodinâmicos e humorais devem ser minimizados e os efeitos colaterais
também.
Entretanto, há ainda relutância porque os médicos sempre foram treinados para ajustar
doses; contudo, a combinação ajudará a chegar ao alvo e é mais fácil e mais barata para
médicos e pacientes. Mas, certamente, há vantagens como melhor aderência, melhor ajuste
de doses e maior eficácia. As melhores combinações fixas ou não são uma droga antiga e
uma nova (Quadro 2).
Associação de drogas no tratamento da hipertensão arterial sistêmica
Quadro 1 – Comparação da associação de drogas
com a monoterapia
Monoterapia
Associação
4% a 5% de valor pressórico
8% a 15% de valor pressórico
PA de 160 x 95 mmHg
PA de 160 x 95 mmHg
PAS reduzida em 7 a 13 mmHg
PAD reduzida em 4 a 8 mmHg
PAS reduzida em 12 a 22 mmHg
PAD reduzida em 7 a 14 mmHg
Quadro 2 – Combinações mais adequadas na HAS
Combinação fixa na HAS
Melhores combinações são uma droga antiga e uma nova
COMO
Diurético + IECA
Diuréticos + antagonista AT1
Ant. cálcio + betabloqueador
• Desfechos clínicos às vezes diferem de expectativas
baseadas em desfechos biológicos
Em relação à proteção renal, obtêm-se resultados aditivos com a associação de
IECAs com antagonistas dos canais do cálcio (Quadro 3).
Os dados de maior aderência com associação fixa decorrem de: 1) complacência maior
do paciente e do profissional; 2) menos manuseio e, portanto, custo mais barato; 3) bom
senso. Obviamente, estudos empíricos são necessários para documentar vantagens e
desvantagens das combinações.
Quanto ao melhor ajuste de doses, no futuro será achado equilíbrio certo dos
componentes e realçamos que já existe aprovação em corpos governamentais muito rígidos,
apesar de ser algo difícil otimizar doses de múltiplas drogas.
Em relação a desfechos, nos trials já se compara pacientes usando outras drogas e se
adiciona outra.
Certamente não há possibilidade de comparar desfechos de todas as combinações,
sendo preciso bom senso para adaptar achados de estudos com as combinações fixas.
Apesar de se poder comparar tratamentos combinados, nem todas as combinações podem
ser expostas a grandes trials. Realçamos que o alcance das metas é superior a diferenças
115
Quadro 3 – Efeitos renais da combinação ACC e IECA
Ações renais
ACC
IECA
Reduz pressão intraglomerular
-
+
Melhora permeabilidade glomerular
+
+
Inibe hipertrofia glomerular
+
+
Reduz glomeruloesclerose
+
+
Reduz formação de radicais livres
+
-
Reduz expansão matriz mesangial
-
+
Reduz fibrose intersticial
-
+
+
-
+
-
Reduz agregação plaquetária
Reduz acúmulo intracelular de Ca
++
Reduz hipermetabolismo renal
-
Inibe formação procolágeno
+
Aumenta natriurese
+
Reduz proteinúria
+
Melhora sobrevida
+
entre as drogas. Considera-se que mais de 10% de risco se consegue reduzindo a PA até o
alvo e há cerca de 5% de diferença máxima entre drogas para risco absoluto de DAC.
Associações aparentemente não ideais podem ter efeitos aditivos como os IECA em
associação com SARTANS11.
Em conclusão, a moderna tecnologia de medicamentos encontra na combinação fixa a
solução para o tratamento ideal da hipertensão arterial sistêmica, incluindo maior adesão
ao tratamento7-10.
1.
2.
3.
Joint National Committee on Detection. Evaluation and Treatment of High Blood Pressure.
The Sixth Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and
Treatment of High Blood Pressure (JNC VI). Arch Intern Med 1997; 157: 2413-46.
HANSON L, ZANCHETTI A, CARRUTHERS SG et al. Effects of intensive blood-pressure
lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomized trial. HOT Study Group. Lancet 1998; 351:
1755-62.
UK Prospective Diabetes Study Group. Efficacy of atenolol and captopril in reducing risk of
macro vascular and micro vascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 39. BMJ 1998;
317: 713-20.
116
Associação de drogas no tratamento da hipertensão arterial sistêmica
4.
World Heath Organization – International Society of Hypertension Guidelines for Management of Hypertension. J Hypertens 1999; 17: 151-83.
5.
UK Prospective Diabetes Study Group. Tight blood pressure control and the risk of
macrovascular and microvascular complications in type diabetes. UKPDS 38. BMJ 1998; 317:
703-13.
6.
BRENNER BM, COOPER ME, SEEUW D. Effects of losartan on renal and cardiovascular
outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2001; 345: 861-9.
7.
Progress Collaborative Group. Randomized trial of a perindopril-based blood-pressure-lowering regimen among 6105 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack. Lancet
2001; 358: 1033-41.
8.
VAN GIJN J. The PROGRESS Trial: Preventing strokes by lowering blood pressure in patients
with cerebral ischemia. Emerging Therapies: Critique of an Important Advance. Stroke 2002;
33: 319-20.
9.
McALLISTER FA, LEVINE M, ZARNKE KB et al. The 2000 Canadian recommendations
for the management of hypertension: Part – one therapy. Can J Cardiol 2001; 17: 543-59.
10. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Effects of ramipril on
cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of
the HOPE study and MICRO-HOPE sub study. Lancet 2000; 355: 253-9 (A).
11. FERRARI P, MARTE HP, FREY FJ. Additive antiproteinuric effect of combined ACE inhibition and angiotensin II receptor blockade. J Hypertension 2002; 20(1): 125-30.
117
CAPÍTULO 12
HIPERTENSÃO ARTERIAL E
INSUFICIÊNCIA RENAL
José Francisco Ribeiro de Ornellas
Há muito tempo sabe-se que o rim tanto pode causar hipertensão arterial como dela
pode ser vítima.
Bright, em 1836, foi o primeiro a associar doença renal crônica à hipertensão arterial
e, a partir daí, vários estudos experimentais marcaram nosso conhecimento sobre as íntimas
relações do rim com a pressão arterial. Entre esses estudos fundamentais, cabe destacar os
trabalhos de Tigerstedt e Bergman, que, em 1898, detectaram a existência de uma substância
hormonal (a qual denominaram renina) extraída do rim de coelhos e que causava
hipertensão, o de Goldblatt et al., que, em 1934, produziram hipertensão fazendo constrição
da artéria renal de cães, e a série de estudos que, na década de 1960, levou ao conhecimento
das relações do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) e demonstrou o papel
central do rim na regulação do balanço de água e sal do organismo e no controle vasomotor
arteriolar e, portanto, na manutenção da pressão arterial normal e na gênese do estado
hipertensivo. De outro lado, coube a Talbot e Smith (década de 1940) e Perera (1955)
demonstrarem que a hipertensão essencial poderia levar a dano renal parenquimatoso. Na
prática clínica, às vezes é difícil fazer a distinção entre hipertensão-causa ou efeito,
especialmente nos pacientes com insuficiência renal crônica avançada, fase em que a
hipertensão arterial ocorre quase como regra e na qual os dados clínicos e complementares
nem sempre permitem detectar a existência de uma nefropatia primária prévia.
Apesar dessa dificuldade para estabelecer com segurança a etiologia, a hipertensão
arterial primária é certamente uma das causas mais freqüentes de insuficiência renal crônica
terminal, responsável, juntamente com a nefropatia diabética, por grande parte dos pacientes
em programas de diálise e transplante em todo o mundo. No Brasil, segundo o Registro de
Diálise e Transplante de 19971, elas respondiam por 40% dos pacientes recebendo
terapêutica renal substitutiva à época.
A hipertensão secundária às doenças parenquimatosas renais compreende cerca de
5% de todos os casos de hipertensão. Os mecanismos responsáveis pela hipertensão nas
nefropatias são múltiplos. Eles não são claros nas nefrites que cursam com filtração
glomerular normal ou quase normal e sem evidências de ativação do sistema reninaangiotensina. No entanto, quando a filtração glomerular cai, há uma tendência à retenção
Hipertensão arterial e insuficiência renal
de água e sal e um estímulo não apropriado do SRAA, com redução da resposta natriurética
à elevação da pressão arterial. Outros mecanismos são ainda apontados como importantes
no determinismo da hipertensão nas nefropatias que cursam com maior ou menor grau de
insuficiência renal:
1) Liberação de fatores ouabaína-símiles.
2) Aumento do cálcio citossólico e resultante vasoconstrição.
3) Espessamento das paredes vasculares.
4) Hiperinsulinemia e conseqüentes retenção renal de sódio e água e hipertrofia da
musculatura lisa vascular.
5) Ativação do sistema nervoso simpático.
6) Produção ou atividade diminuída de óxido nítrico e níveis aumentados de endotelina.
A hipertensão lesa o rim porque causa espessamento das paredes arteriolares renais
(nefrosclerose). Em condições habituais, a constrição da arteríola aferente, que é o
mecanismo normal de defesa do glomérulo contra a transmissão da hipertensão sistêmica
ao capilar glomerular, funciona adequadamente e a resultante dessa diminuição da luz
arteriolar por nefrosclerose mais a constrição da arteríola aferente é, no entanto, a isquemia
e posterior esclerose global do glomérulo, com perda do néfron. Como conseqüência da
perda de néfrons e pela falência desse mecanismo constritor aferente (mais comum em
determinadas populações, como os negros americanos2, 3, e atribuída a um número menor
de néfrons que esses indivíduos teriam ao nascer), ocorre uma série de adaptações nos
néfrons restantes, visando manter a função renal. Esses processos adaptativos têm um
preço, levando à esclerose glomerular segmentar e focal e posterior perda de mais néfrons,
criando-se um círculo vicioso que leva ao “rim terminal”.
O SRA tem um papel fundamental nos mecanismos de adaptação renal à perda de
néfrons. Em resposta à redução de massa funcionante renal, a angiotensina II (AII) atua
hemodinamicamente no rim, determinando constrição mais acentuada da arteríola eferente,
elevação da pressão no capilar glomerular e, conseqüentemente, da filtração glomerular
em cada néfron, compensando a perda de filtração nos néfrons destruídos. Essas alterações
hemodinâmicas, no entanto, causam uma agressão mecânica da parede capilar, o que vai
resultar na posterior esclerose dessas alças. Além dessas ações hemodinâmicas, a AII tem
atividade biológica sobre as células glomerulares, tubulares e intersticiais, induzindo síntese
protéica, hipertrofia e hiperplasia celulares e expansão da matriz, atuando por si mesma
ou por meio de outros mediadores, incluindo fatores de crescimento4. Há evidências, ainda,
de que a AII é capaz de induzir a geração de radicais de oxigênio livres, que poderiam ter
papel importante na hipertrofia glomerular e no acúmulo de matriz observados na nefropatia
diabética5. Outra ação muito importante da AII seria a de alterar a permisseletividade da
parede capilar glomerular, modificando a constituição protéica do diafragma dos podócitos6
e causando proteinúria, que, juntamente com a hipertensão arterial, são os dois marcadores
clínicos mais importantes na evolução das nefropatias.
Dados clínicos e experimentais sugerem fortemente que a proteinúria tem um papel
direto na gênese de lesões tubulointersticiais em diferentes modelos de nefropatias.
As proteínas filtradas pelos glomérulos são, em condições normais, quase totalmente
reabsorvidas pelas células tubulares proximais; quando há proteinúria, essas células proliferam
em resposta a uma maior síntese de várias substâncias vasoativas e proinflamatórias. Essas
121
substâncias determinam a migração de macrófagos e linfócitos T para o interstício renal,
onde eles promovem síntese de matriz extracelular e fibrose. Os mecanismos pelos quais as
proteínas filtradas induzem essa síntese aumentada de substâncias pró-inflamatórias e
fibrogênicas ainda não são totalmente conhecidos, mas há evidências de que o fator nuclear
kappa B, existente em praticamente todas as células – incluindo as do túbulo proximal – tem
um papel fundamental na patogênese da lesão renal associada à proteinúria7. Este fator existe
na forma inativa, mas, quando estimulado, promove a ativação de genes ligados à produção
de várias substâncias pró-inflamatórias (RANTES, IL-1, IL-2, IL-6, TNF, moléculas de
adesão etc.). A angiotensina II (AII) é capaz de estimular NF KB, o qual, por sua vez,
aumenta a produção de AII e TNF-alfa, criando uma alça deletéria de amplificação.
Experimentalmente, os inibidores da enzima de conversão da angiotensina (IECA)8 e as
drogas antioxidantes reduzem a ativação desse fator, sendo que os antioxidantes foram
capazes, ainda, de prevenir o aparecimento das lesões tubulointersticiais na nefrose induzida
por adriamicina em ratos, mesmo sem reduzir a proteinúria9.
Há muitas evidências de que o bloqueio farmacológico do sistema renina-angiotensina
(SRA) com IECAs reduz a velocidade de progressão da lesão renal nas nefropatias diabética 10
e não-diabética11, um efeito que não se deve somente ao controle da pressão arterial12.
Estudos recentes13-15 demonstraram que os bloqueadores do receptor tipo 1 (AT1) da
angiotensina II também têm ação renoprotetora em pacientes com a nefropatia associada
ao diabetes melito tipo 2. Ambos os tipos de drogas têm efeito antiproteinúrico importante, e a redução da perda protéica urinária parece ser o fator que leva à preservação da
função renal quando se atua sobre o SRA, seja inibindo a síntese da AII ou impedindo sua
ligação ao receptor AT1.
Além da hipertensão arterial, da proteinúria e das alterações tubulointersticiais descritas,
outros fatores têm sido implicados, clínica e experimentalmente, como mecanismos capazes
de também levar à progressão das lesões renais em direção à insuficiência renal terminal.
Conhecê-los é importante, devido a suas inter-relações e porque as intervenções terapêuticas,
visando corrigir ou atenuar seus efeitos, poderão resultar em benefício maior para o
paciente16. Entre eles, cabe citar: ingestão elevada de água, sal e proteínas, hiperlipidemia,
hiperglicemia, resistência à ação e níveis plasmáticos elevados de insulina, hiperhomocisteinemia, tabagismo, hiperfosfatemia, uso de antiinflamatórios não-hormonais
(AINH), anemia, depleção de potássio e hiperaldosteronismo.
As medidas terapêuticas visando corrigir as alterações clínicas e/ou laboratoriais
citadas podem ter diferentes graus de evidência que as suportem, podendo ser separados
em alto (nível 1), médio (nível 2) ou menor nível (nível 3) de recomendação, segundo
propõem Hebert et al.16.
Em termos de nefroproteção, e utilizando a classificação proposta, aqueles autores
listam as seguintes medidas como benéficas:
Nível 1 (evidência elevada de benefício)
• Controlar a pressão arterial
• Reduzir a proteinúria (< 1 g/dia)
• Controlar a glicemia nos diabéticos
• Reduzir a ingestão protéica (0,7 a 0,8 g/kg de peso/dia)
• Evitar o uso regular de AINH
122
Nível 2 (evidência intermediária de benefício)
• Evitar a ingestão excessiva de líquidos
• Controlar a hiperlipemia (LDL < 120 mg/dl)
• Evitar o tabagismo
• Corrigir anemia (hgl = 11 a 12 g/dl)
Nível 3 (menor evidência de benefício)
• Reduzir a ingestão de cloreto de sódio (2 a 3 g de Na/dia)
• Controlar a hiper-homocisteinemia
• Controlar a hiperinsulinemia
• Usar antioxidantes
• Evitar a hipocalemia
• Controlar a hiperfosfatemia
• Usar doses baixas de aspirina (81 mg/dia)
• Terapia de reposição hormonal (estrogênio) na mulher em pós- menopausa
Tratamento da hipertensão arterial
Tanto a hipertensão arterial como a proteinúria são marcadores de pior prognóstico
nas nefropatias crônicas, havendo também bastante evidências na literatura de que o
controle da hipertensão e a redução ou a abolição da proteinúria são medidas úteis para
evitar ou postergar a progressão das lesões renais nas nefropatias, de forma geral17-19.
Isto é notoriamente observado na nefropatia diabética tipo 1, em que o controle da pressão
arterial retarda a evolução da doença. Nesses pacientes, os IECA mostraram-se capazes
de não só reduzir a pressão arterial, como também de evitar ou retardar o aparecimento
da proteinúria ou a evolução do estádio de normoalbuminúria (excreção de albumina
< 30 mg/dia) para o de microalbuminúria (> 30 e < 300 mg/dia) e daí para a proteinúria
franca (> 300 mg/dia) e retardar a queda da filtração glomerular, mesmo em pacientes
normotensos20.
A pressão arterial alvo a ser atingida nos pacientes com doença renal progressiva e
proteinúria superior a 1 g/24h deverá ser de 125/75 mmHg na posição sentada, se tolerada.
Esses níveis tensionais se mostraram mais eficazes na redução da velocidade da queda da
filtração glomerular do que os usualmente propostos (130/85–80 mmHg), especialmente
nos pacientes com proteinúria maciça (> 3 g/24h). A pressão arterial alvo de 125/75 mmHg
não lentifica de modo significativo o declínio da filtração glomerular quando a proteinúria
é inferior a 1 g/24h. No entanto, ela reduz a velocidade do aumento da proteinúria ao
longo do tempo, que ocorre habitualmente nas nefropatias progressivas e, dessa forma,
pode ser considerada uma medida de renoproteção, mesmo nos pacientes com proteinúrias
modestas21.
Devido ao papel proeminente da AII na patogênese da progressão das nefropatias
crônicas, não causam surpresa os resultados favoráveis – em termos de preservação da
função renal – obtidos em vários ensaios clínicos usando substâncias que inibem o SRA,
sejam os IECAs ou, mais recentemente, os bloqueadores dos receptores AT1 da AII
(BRAII-AT1).
123
Os IECAs não são, geralmente, potentes hipotensores na insuficiência renal crônica,
fazendo com que se tenha de associar a eles outras medicações para atingir a pressão
arterial alvo. No entanto, eles são medicações de primeira linha para obter o efeito antiproteinúrico, cuja meta deve ser sua redução a menos de 1 g/dia. Esses efeitos renoprotetores
têm sido obtidos com doses baixas a moderadas dessas substâncias, não estando ainda
estabelecida qual seria a dose ótima a ser usada para obter um efeito máximo22. O efeito
renoprotetor dos IECAs foi demonstrado em ensaios clínicos com quatro dessas substâncias
(captopril, enalapril, benazepril e ramipril) e parece ser um efeito compartilhado por todos
os membros dessa classe de medicamentos. Este efeito é também duradouro, tanto nas
nefropatias diabéticas como nas não-diabéticas23,24.
Os IECAs têm demonstrado sua ação renoprotetora, mesmo em doentes com
função renal comprometida (creatinina sérica ≥ 2,5 mg/dl) 25-27. Dessa forma, seu
emprego não está contra-indicado em doentes com insuficiência renal, mas deve ser feito
com cautela para evitar a ocorrência de hipercalemia ou deve ser suspenso se a calemia
não for controlada com a restrição diabética de potássio, doses maiores de diurético ou
correção de acidose, se presente. Em fases muito avançadas de insuficiência renal, o uso
dos IECAs deixa de ter sentido em termos de nefroproteção e sua suspensão será benéfica,
porque a filtração glomerular residual se eleva um pouco e isto facilita o manejo do paciente
na fase pré-dialítica. Usualmente, os níveis séricos da creatinina se elevam um pouco com
o uso dos IECAs. Se essa elevação mantém-se estável, não há necessidade de suspender a
medicação26, havendo boa probabilidade, a médio prazo, de obter-se um efeito favorável
no curso da nefropatia.
É importante que os doentes façam uma dieta pobre em sal (2 a 3 gramas de Na/dia),
porque o efeito antiproteinúrico dos IECAs, BRAs ou dos bloqueadores de canais de
cálcio não-diidropiridínicos (BCC-ndh) pode ser completamente anulado com dieta rica
em sal28,29. Há evidências, ainda, de que a dieta hipoprotéica aumenta a capacidade dos
IECAs de reduzir a proteinúria 30.
O desenvolvimento de substâncias de uso oral capazes de bloquear o subtipo 1 do receptor
da angiotensina II (BRA-II – AT1 ou ARA II – AT1) propiciou uma nova forma de inibição
do SRA. Os IECAs e os BRAs são substâncias quimicamente muito distintas. Ambas, no
entanto, mostraram atividade renoprotetora similar em diferentes modelos experimentais de
lesão renal (5/6 nefrectomia, nefropatia diabética, ratos experimentalmente hipertensos,
DOCA-sal)31-35. A associação de drogas de ambas as classes, em alguns desses modelos
experimentais, pode ser benéfica quando o bloqueio do SRA não é completo com monoterapia,
mas é questão ainda não respondida se a terapia combinada resulta em maior renoproteção
que a monoterapia efetiva36. Esta associação tem embasamento teórico, porque, de um lado,
uma parte da angiotensina II é formada pela quimase e outras vias e não é inibida, portanto, pelos IECAs, mas sua ação será totalmente bloqueada pelos inibidores a bradicinina
(BRA Iis). De outro lado, os BRA Iis não impedem a degradação da bradicinina (um
vasodilatador), nem suprimem a produção de aldosterona (que seria capaz de causar fibrose
tecidual), ações que os IECAs possuem. O uso concomitante das duas drogas levaria, então,
à menor produção de angiotensina II, supressão da produção de aldosterona, maior ação da bradicinina (pela ação dos IECAs) e bloqueio da ação da AII não originada da atividade da ECA
(pela ação dos BRAs).
124
Os BRAs têm poucos efeitos colaterais registrados até o momento, ao contrário dos
IECAs, que causam, com certa freqüência, tosse muito persistente, hipercalemia ou
angioedema. Ambas as classes têm efeitos antiproteinúrico e anti-hipertensivo similares37.
Luño et al.38, comparando a resposta antiproteinúrica da combinação de candesartan e
lisinopril com a observada com o uso de cada droga isoladamente no tratamento de pacientes
com nefropatias primárias, verificaram, ao fim de seis meses, que o uso associado das
medicações reduzia em 70% a proteinúria em comparação à detectada antes do tratamento
e que esta redução era 30% maior que a observada com cada droga isoladamente, no
mesmo período. Recentemente, foram publicados os resultados de três estudos clínicos
avaliando a atividade nefroprotetora dos BRAs na nefropatia do diabetes tipo 2: os Estudos
RENAAL39, IDNT40 e IRMA41. Esses estudos demonstraram que o losartan e o irbesartan
retardam a progressão da nefropatia do diabetes tipo 2, efeito independente da redução da
pressão arterial que eles também causam. Com base nos resultados desses estudos, a
American Diabetes Association recomenda, no momento, que um BRA seja a droga de
escolha no tratamento da nefropatia associada ao diabetes tipo 242. Essa recomendação
pode vir a ser mudada quando forem publicados os resultados de ensaios clínicos em
andamento envolvendo um número elevado de pacientes e comparando o efeito de IECA
versus BRA ou do uso de ambas as drogas em pacientes com nefropatia diabética ou
hipertensos de alto risco (Estudos ON TARGET, LIFE e VALUE).
A hipertensão arterial, além de ter um papel importante na progressão da insuficiência
renal, é também um dos fatores responsáveis pela alta morbimortalidade cardiovascular
dos pacientes com insuficiência renal crônica, que chega a ser na sua fase avançada 10
vezes maior que na população geral43.
Embora os IECAs e os BRA AT1 sejam considerados o tratamento de primeira linha
nos renais crônicos, nem sempre se consegue um controle efetivo da pressão arterial com
o uso isolado dessas drogas.
Os bloqueadores dos canais de cálcio (BCC) são substâncias vasodilatadoras e têm
sido usados largamente no tratamento da hipertensão nos renais crônicos. Quimicamente,
são divididos em compostos diidropiridínicos (BCC-dh) (rifedipina, isradipina,
amlodipina etc.) e não-diidropiridínicos (BCC-ndh) (verapamil e diltiazem). Eles diferem
na magnitude de sua ação hipotensora sistêmica e no local de atuação no rim. Os compostos BCC-dh produzem dilatação da arteríola aferente glomerular, o que facilita a transmissão da pressão sistêmica ao capilar glomerular e sua conseqüente esclerose, enquanto
os BCC-ndh diminuem também a resistência na arteríola eferente, reduzindo a pressão
no capilar glomerular, ação similar à dos IECAs. Esses diferentes modos de ação na
microcirculação renal podem ser uma das razões do efeito antiproteinúrico observado
com os compostos BCC-ndh e não assinalado com os BCC-dh em metanálise de vários
estudos envolvendo pacientes com nefropatias não-diabéticas e diabéticas 44. O efeito
renoprotetor dos BCC-ndh e de alguns BCC-dh de ação prolongada mais recentes parece
ser menos acentuado que os assinalados com o bloqueio do SRA45, mas eles são bem
tolerados, seu uso associado aos IECAs e BRAs pode ter ação aditiva ou sinergística na
proteção do rim, além de permitir o controle da pressão arterial até os níveis atualmente
preconizados como ideais e serem úteis para reduzir a alta mortalidade cardiovascular
associada à insuficiência renal crônica46.
125
O controle estrito da pressão arterial e a redução da proteinúria são, portanto, metas a
ser perseguidas de modo obstinado no tratamento da hipertensão no renal crônico47, o que
leva, com freqüência, ao uso de múltiplas drogas. Além da inibição do SRA e do bloqueio
dos canais de cálcio, é comum que se tenha de lançar mão de outras classes de hipotensores,
tais como os diuréticos, os betabloqueadores e os inibidores do tônus simpático de ação
central, para conseguir reduzir a pressão arterial até os limites considerados ideais.
A utilidade dos diuréticos no tratamento dos pacientes com insuficiência renal crônica
está sacramentada pelo tempo. A incapacidade do nefropata crônico de excretar água e sal
de modo adequado leva à hipervolemia, que pode causar ou agravar a hipertensão arterial.
Praticamente todo renal crônico tem de usar diuréticos durante alguma fase da evolução de
sua doença. Os diuréticos de alça (geralmente a furosemida) são os preferidos, por serem
mais eficazes que os tiazídicos quando a filtração glomerular é inferior a 30 a 40 ml/min.
Geralmente, as doses de furosemida utilizadas são maiores que as habituais. Além de sua
indicação como diurético, a furosemida tem sido usada também para restaurar o efeito
antiproteinúrico dos IECAs nos pacientes que não conseguem restringir, aos níveis
necessários, o sal na dieta.
Levando em conta as diversas evidências apontadas, há justificativa para se propor que
o bloqueio do SRA deva ser medida fundamental no tratamento farmacológico da
hipertensão arterial no nefropata crônico, associada à dieta hipoprotéica e hipossódica, e à
qual se acrescentem progressivamente outras medicações com a finalidade de reduzir os
níveis tensionais até níveis ótimos e de proteger o rim. Esse tratamento seqüencial, baseado
na proposta de Hebert et al.16, pode ser delineado da seguinte maneira:
1. Fase inicial, visando atingir a pressão arterial alvo (125/75 mmHg):
a) começar com dose baixa de IECA + restrição de sal (2 a 3 g de Na/dia);
b) se não houver resposta, fazer dose moderada do IECA (2 a 4 vezes a dose inicial)
+ dieta hipossódica;
c) se não se conseguir a PA desejada, acrescentar diurético (furosemida).
Obs. 1. Em caso de intolerância ao IECA, recomenda-se o uso de BRA II AT1;
Obs. 2. Em pacientes com nefropatia associada ao diabetes tipo 2, o BRA pode
ser a indicação preferencial;
Obs. 3. A combinação de IECA e BRA pode ser mais eficaz que o uso isolado de
cada um;
Obs. 4. Suspender IECA ou BRA em caso de gravidez;
Obs. 5. Evitar diurético na doença policística autossômica dominante.
2. Terapêutica tripla: se não houver redução da PA até os níveis propostos, acrescentar
uma nova medicação, em vez de aumentar mais a dose do IECA. Opções:
a) IECA + diuréticos BCC-ndh (verapamil ou diltiazem de ação prolongada 120 a
180 mg/dia);
Obs.
Os BCC-dh (nifedipina, amlodipina etc.) não são recomendados, a menos
que imprescindíveis para se conseguir a redução desejada da PA (vide texto).
b) IECA + diurético + inibidor do tônus simpático de ação central (clonidina ou,
preferencialmente, rilmenidina ou moxonidina);
126
c) IECA + diurético + betabloqueador;
Obs. 1. Combinação útil em coronariopatas;
Obs. 2. O betabloqueador deve ser evitado em diabéticos e pacientes com história
de broncospasmo.
Se a terapêutica tríplice não controla a PA:
(1) Checar a aderência à dieta e às drogas, fazer MAPA e suspeitar de estenose de
artéria renal.
(2) Se negativo, aumentar a dose de diurético.
(3) Se a PA não se reduzir até o desejado, fazer terapêutica quádrupla.
3. Terapêutica quádrupla, em que se acrescenta ao esquema IECA + diurético +
betabloqueador:
a) BCC-dh (vide texto);
b) Minoxidil (evitar em mulheres; pode aumentar a proteinúria);
c) Clonidina ou rilmenidina ou moxonidina (associação de betabloqueador e clonidina
pode causar bradicardia acentuada).
É necessário enfatizar, novamente, que o tratamento do renal crônico deve ser feito
procurando corrigir as múltiplas alterações metabólicas presentes, havendo dados clínicos
e experimentais que sugerem fortemente que essa abordagem multifatorial pode ser
extremamente útil para retardar a evolução dos pacientes com insuficiência renal até sua
fase avançada, reduzindo o impacto físico, emocional, social e econômico das terapêuticas
renais substitutivas.
1.
D’ÁVILA DL et al. Sobrevida em diálise: importância do diabetes. J Bras Nefrol, 1999; 21(1):
13.
2.
UNITED STATES RENAL DATA SYSTEM. 1993 Annual Report Ann J Kidney Dis 1993; 22:
21-57.
3.
HEBERT L, KUSEK J, GREENE T et al. Effects of blood pressure control on progressive
renal disease in blacks and whites. Hypertension 1997; 30: 428-35.
4.
WOLF G, ZIYADEH FN. The role of angiotensin II in diabetic nephropathy: Emphasis on nonhemodynamic mechanisms. Am J Kidney Dis 1997; 29: 153-63.
5.
GORINY, KIM NH, FELIERS D et al. Angiotensin II activates AKT/protein kinase B by an arachidonic acid/redox-dependent pathway and independent of phosphoinositide 3-kinase. FASEB J 2001;
15: 1909-20.
6.
CHOLES HR, KASINATH BS, GORIN Y, ABBOUD H. Angiotensin II and growth factors in
the pathogenesis of diabetic nephropathy. Kidney Int 2002; 62: S82-S8-S11.
7.
GUIJANO C, EGIDO J. Transcription factor – KB NF-KB and renal disease. Kidney Int 2001;
59: 415-24.
8. MORRISSEY JJ, KLAHR S. Enalapril decreases nuclear factor KB activation in kidney
with ureteral obstruction. Kidney Int 1997; 52: 926-33.
9.
RANGAN G, WANG Y, TAY Y, HARRIS DCH. Inhibition of nuclear factor KB activation
reduces cortical tubulointersticial injury in proteinuric rats. Kidney Int 1999; 56: 118-34.
10. PARVING HH, HOVIND P, ROSSING K et al. Envolving strategies for renoprotection: Diabetic nephropathy. Curr Opin Nephrol Hypertens 2001; 10: 515-22.
127
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
KSHIRSAGAR AN, JOY MS, HOGAN SL et al. Effect of ACE inhibitors in diabetic and
nondiabetic chronic renal disease: A systematic overview of randomized placebo-controlled
trials. Am J Kidney Dis 2000; 35: 695-707.
JAFAR TH, SCHMID CH, LAUDA M et al. Angiotensin-converting enzyme inhibitors and
progression of nondiabetic renal disease. A meta-analysis of patient level data. Ann Intern Med
2001; 135: 73-8.
PARVING HH, LEHNERT H, BRÖCHNER-MORTENSEN J et al. The effect of irbesartan
on the development of diabetic nephropathy in patients with tipe 2 diabetes. N Engl J Med
2001; 345: 870-8.
BRENNER BM, COOPER ME, DEZEEUW D et al. Efects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2001; 345:
861-9.
LEWIS ED, HIMSICKER LG, CLARKE WR et al. Renoprotective effect of the angiotensinreceptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes. N Engl J
Med 2001; 345: 851-60.
HEBERT LA, WILMER WA, FALKENHAIN ME et al. Renoprotection: One or many therapies? Kidney Int 2001; 59: 1211-26.
RUGGENENTI P, PERNA A, MOSCONI L et al. Urinary protein excretion rate is the best
independent predictor of ESRF in non-diabetic proteinuric chronic nephropaties. Kidney Int
1998; 53: 1209-16.
PETERSON JC, ADLER S, BURKART JM et al. Blood pressure control, proteinuria, and the
progression of renal disease. The modification in diet in renal disease study. Ann Intern Med
1995; 123: 754-62.
JAFAR TH, STARK PC, SCHMID CH et al. Proteinuria as a modifiable risk factor for the
progression of non-diabetic renal diseases. Kidney Int 2001; 60: 1131-40.
PARVING HH, HOMMEL E, NIELSEN MD, GRIESE J. Effects of captopril on blood pressure and kidney function in normotensive insulin dependent diabetics with nephropathy. BMJ
1989; 299: 533-6.
HEBERT L. Target blood pressure for antihypertensive therapy in patients with proteinuria
renal disease. Curr Hypertens Rep 1999; 1: 454-60.
REMUZZI G, SCHIEPPATI A, RUGGENENTI P. Nephropathy in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2002; 346: 1145-51.
WILMER W, HEBERT L, LEWIS E et al. Remission of the nephrotic syndrome in type I
diabetes: Long-term follow-up of patients in the Captopril study. Am J Kidney Dis 1999; 34:
308-14.
RUGGENENTI P, PERNA A, BENINI R et al. In chronic nephropaties prolonged ACE inhibition can induce remission: Dynamics of time-dependent changes in GFR. J Amer Soc Nephrol
1999; 10: 997-1006.
IHLE B, WHITWORTH J, SHAHINFAR S et al. Angiotensin-converting-enzyme inhibition
in nondiabetic progressive renal insufficiency: A controlled double-blind trial. Am J Kidney
Dis 1996; 27: 489-95.
MASCHIO G, ALBERTI D, JANIN G et al. Effect of the angiotensin-converting-enzyme inhibitor benazepril on the progression of chronic renal insufficiency. N Engl J Med 1996; 334:
939-45.
RUGGENENTI P, PERNA A, MOSCONI L et al. Randomised placebo-controlled trial of
effect of ramipril on decline in glomerular filtration rate and risk of terminal renal failure in
proteinuric, non-diabetic nephropathy. Lancet 1997; 349: 1857-63.
HEEG J, DEJONG P, VAN DER HEM GK et al. Efficacy and variability of the antiproteinuric
effect of ACE inhibition by lisinopril. Kidney Int 1989; 36: 272-9.
BAKRIS G, SMITH A. Effects of sodium intake on albumin excretion in patients with diabetic
nephropathy treated with long-acting calcium antagonists. Ann Intern Med 1996; 125: 201-4.
RUILOPE L, CASAL M, PRAGA M et al. Additive antiproteinuric effect of converting enzimeinhibition and low protein intake. J Am Soc Nephrol 1992; 3: 1307-11.
128
31.
32.
33.
34.
35.
36.
37.
38.
39.
40.
41.
42.
43.
44.
45.
46.
47.
LAFAYETTE RA, MAYER G, PARK SK, MEYER TW. Angiotensin II receptor blockade
limits glomerular injury in rats with reduced renal mass. J Clin Invest 1992; 90: 766-71.
OKADA H, SUZUKI H, KAMO Y et al. Renal responses to angiotensin receptor antagonist
and angiotensin-converting enzyme inhibitor in partially nephrectomized spontaneously hypertensive rats. J Cardiovasc Pharmacol 1995; 26: 564-9.
JUNAID A, ROSENBERG ME, HOSTETTER TH. Interaction of angiotensin II and TGFbeta 1 in the rat remnant kidney. J Am Soc Nephrol 1997; 8: 1732-8.
KOHZUKI M, YASUJIMA M, KANAZAWA M et al. Antihypertensive and renal-protective
effects of losartan in streptozotocin diabetic rats. J Hypertension 1995; 13: 97-103.
IMAMURA A, MACKENZIE HS, LACY ER et al. Effects of chronic treatment with angiotensin converting enzyme inhibitor or an angiotensin receptor antagonist in two kidney, oneclip hypertensive rats. Kidney Int 1995; 47: 1394-402.
TAAL MW, BRENNER BM. Renoprotective benefits of RAS inhibition: From ACE I to angiotensin II antagonists. Kidney Int 2000; 57: 1803-17.
TARIF N, BAKRIS G. Angiotensin II receptor blockade and progression of nondiabetic-mediated renal disease. Kidney Int 1997; 52(suppl): S67-S70.
LUÑO J, BARRIO V, GOICOECHEA MA et al. Effects of dual blockade of the renin-angiotensin system in primary proteinuric nephropaties. Kidney Int 2002; 62(suppl 82): S47-S52.
BRENNER BM, COOPER ME, DE ZEEWN D et al. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2001; 345:
861-9.
LEWIS EJ, HUNSICKER LG, CLARKE WR et al. Renoprotective effect of the angiotensinreceptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes. N Engl J
Med 2001; 345: 851-60.
PARVING HH, LEHNERT H, MORTENSEN JB et al. The effect of irbesartan on the development of diabetic nephropathy in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2001; 345: 870-2.
AMERICAN DIABETES ASSOCIATION. Diabetic nephropathy. Diabetes Care 2002; 25(suppl
1): 585-9.
FOLLEY RN, PARFREY PS, SARNAK MJ. Clinical epidemiology of cardiovascular disease in
chronic renal disease. Am J Kidney Dis 1998; 32(suppl): S112-9.
MAKI DD, MA JZ, LOUIS TA et al. Long-term effects of antihypertensive agents on proteinuria and renal function. Arch Intern Med 1995; 155: 1073-80.
LOCATELLI F, DEL VECCHIO L, ANDRULLI S, COLZANI S. Role of combination therapy
with ACE inbihitors and calcium channel blockers in renal protection. Kidney Int 2002; 62(suppl
82): S53-S60.
STAESSEN JA, WANG JW, THUS L. Cardiovascular protection and blood pressure reduction:
A meta-analysis. Lancet 2001; 358: 1305-15.
BAKRIS GL, WILLIAMS M, DWORKIN L et al. For the National Kidney Foundation Hypertension and Diabetes Executive Committees Working Group. Preserving renal function in adults
with hypertension and diabetes: a consensus approach. Am J Kidney Dis 2000; 36: 646-61.
129
CAPÍTULO 13
HIPERTENSÃO NA GRAVIDEZ
Ivan Cordovil
Marcus Vasconcellos
Hipertensão é a principal complicação na gravidez e a maior causa de morbimortalidade1.
Atinge várias camadas sociais, ocorrendo em torno de 12% a 22% das gestações, sendo
responsável por 17,6% de mortes maternas nos EUA e cerca de 35% no Brasil2,3.
A mortalidade materna em nosso país é considerada alta para a Organização Mundial
da Saúde. As taxas de 140 a 160/100 mil nascidos vivos são oficiais do Ministério da
Saúde, e se considerarmos o país como um todo, a pré-eclâmpsia/eclâmpsia (PE/E) ocupa
o primeiro lugar na causalidade de morte. Em algumas capitais do país, esta síndrome
hipertensiva começa a perder para a síndrome da imunodeficiência adquirida. Consideramos
a PE/E ainda um problema de saúde pública a ser resolvido, pelos altos índices de mortalidade materna e perinatal.
Quando a hipertensão acontece na segunda metade do período gestacional, e não cursa
com proteinúria, com níveis tensionais que retornam a valores normais, esta condição é
denominada hipertensão induzida pela gravidez 4,5, com fisiopatologia diferente da hipertensão crônica. Quando se instala a proteinúria, desenvolve-se a pré-eclâmpsia6.
Define-se hipertensão na gravidez aquela com níveis pressóricos superiores a 140 x
90 mmHg em duas aferições intervaladas de 4 horas após repouso7.
Classificação8
• Pré-eclâmpsia – Definida como uma síndrome específica da gravidez observada após a
20ª semana de gestação com pressões iguais ou maiores que 140 x 90 mmHg, acompanhada de edema e importante proteinúria (maior que 300 mg nas 24 horas). O edema
pode estar oculto em alguns casos. A proteinúria pode ser de aparecimento tardio. A préeclâmpsia pode ser suspeitada quando, além da hipertensão, sintomas como cefaléia, dor
abdominal ou testes laboratoriais anormais (queda do número de plaquetas ou anormalidades das enzimas hepáticas) forem registrados. Em mulheres com pré-eclâmpsia, a
pressão sangüínea habitualmente retoma os valores normais dias a semanas após o parto.
• Eclâmpsia – É a ocorrência de convulsões na gestante hipertensa, sem qualquer outra
causa para a manifestação. Pode ocorrer na segunda metade da gestação ou no pós-parto.
Hipertensão na gravidez
• Hipertensão gestacional – Pressão elevada detectada pela primeira vez na segunda
metade da gestação, mas sem proteinúria, e que desaparece após o parto. Se a hipertensão
persiste, a hipertensão crônica é diagnosticada. Na ausência de outros dados, o diagnóstico
proposto é de hipertensão transitória da gravidez.
• Hipertensão crônica – Hipertensão prévia à gestação. Pode ser diagnosticada
retrospectivamente quando a pré-eclâmpsia ou a hipertensão gestacional não retorna
aos níveis tensionais iniciais. Mulheres com hipertensão crônica têm risco elevado para
a pré-eclâmpsia superposta em 25%.
• Pré-eclâmpsia superposta – Esta é uma grave condição face ao percentual de morbimortalidade para o feto e para a mãe. Descolamento prematuro de placenta, restrição ao crescimento fetal ou morte, insuficiência cardíaca congestiva e insuficiência renal são quadros
que freqüentemente encontramos nesta complicação. É ainda desconhecido como o
tratamento da hipertensão crônica influencia no risco da pré-eclâmpsia e suas complicações.
Etiologia
A pré-eclâmpsia tem sido um foco de discussão da maioria dos grupos de trabalhos
relacionados a doenças da gravidez por ser a complicação mais comum, associada com
alta taxa de mortalidade e morbidade materno-fetal. Todavia, resultados no que concerne
à hipertensão crônica também recebem atenção primariamente porque há falta de evidências
baseadas em recomendações para tratamento.
Hoje, a fisiopatologia da pré-eclâmpsia é bem estudada, porém a sua etiologia, marcadores
preditivos e meios de prevenção efetivos permanecem obscuros.
A pré-eclâmpsia é uma complicação encontrada somente na gestação humana9. É mais
comum o aparecimento em casos de primípara, gestações múltiplas, mola hidatiforme e
em pacientes que a relatem em história familiar com casos entre mãe, irmã ou mesmo em
gravidez anterior, sendo que nesta última situação o aparecimento será sempre mais
antecipado10.
Fisiopatologia
A causa da pré-eclâmpsia é desconhecida, mas hoje admite-se uma causalidade
imunogenética para a síndrome, que tem uma tríade fisiopatológica comprovada:
vasoespasmo generalizado, lesão endotelial e adaptação trofoblástica inadequada.
As alterações da resposta imune ao aloenxerto que caracteriza a gestação são moduladas
pelo sistema HLA (antígeno leucocitário humano). Uma expressão normal deste sistema
permite uma adaptação imunológica adequada do organismo materno ao tecido placentário
e conseqüente evolução normal da gestação.
A paciente que desenvolverá a pré-eclâmpsia apresenta uma diminuição das proteínas
HLA-G, resultando na quebra da adaptação materna ao tecido placentário. A conseqüência
será a síndrome de má-adaptação placentária, desencadeando todas as alterações, locais e
sistêmicas, conhecidas.
133
A gestação que evoluirá para pré-eclâmpsia apresentará em seu início uma incompleta
invasão das artérias espiraladas pelas células trofoblásticas endovasculares, não permitindo
a diminuição da resistência ao fluxo sangüíneo no território placentário. As artérias permanecem rígidas, ocasionando redução da perfusão e conseqüente hipoxia placentária precoce.
Essa má-adaptação proporciona uma resposta inflamatória, comum a qualquer situação
de rejeição no organismo humano, com elevação dos níveis das citoquinas e ativação
neutrofílica de defesa. Essa reação de defesa é responsável pela lesão endotelial.
A vasoconstrição e a lesão endotelial generalizadas são a tradução fisiopatológica da
síndrome de má-adaptação placentária, advinda das alterações do sistema HLA e da
invasão trofoblástica deficiente.
O principal reflexo da vasoconstrição é a hipertensão arterial. Uma resposta exagerada
aos peptídeos vasoativos (angiotensina II) é perfeitamente identificada em pacientes que
desenvolverão pré-eclâmpsia. Essa observação, acompanhada de uma síntese diminuída
do óxido nítrico (potente vasodilatador), pode ser referendada como a principal causa da
grave constrição vascular da pré-eclâmpsia.
Outra constatação humoral permite uma ligação entre a vasoconstrição e a lesão
endotelial. As reações de oxidação causadas pelas citoquinas circulantes lesam o endotélio,
permitindo, na cascata das prostaglandinas, uma predominância do tromboxano (produzido
nas plaquetas) sobre a prostaciclina (produzida no endotélio).
A vasoconstrição e a lesão endotelial, ambas sistêmicas, começam a influenciar os
órgãos a distância.
O rim responde sob a forma de uma endoteliose glomerular, com glomérulos alargados,
edemaciados, vacuolizados, com hipertrofia das células endoteliais, e conseqüente obstrução
progressiva do lúmen pela obstrução do espaço de Bowman. A taxa de filtração glomerular
e o fluxo sangüíneo renal sofrem prejuízo, levando à diminuição da filtração. A insuficiência
renal é possível pela necrose cortical e tubular aguda.
A conseqüência dessa alteração renal é uma alteração de osmolaridade do plasma,
fuga de líquido do território vascular e rápida hemoconcentração. A oligúria que se instala
tem causalidade nesse comportamento renal.
Em fases mais tardias o rim aumenta a permeabilidade para proteínas de grande peso
molecular, sem a necessária reabsorção, com perda de albumina, hemoglobina, globulinas
e transferrina.
As anormalidades hematológicas têm na plaquetopenia sua maior expressão. A lesão
endotelial parece ser a principal causa, com depósitos de plaquetas nos sítios danificados,
com rápido consumo das plaquetas. Os produtos de degradação de fibrina estão elevados,
e a fibronectina (produto de lesão endotelial) está livre na circulação de mulheres com
pré-eclâmpsia11.
As alterações hepáticas são fruto da vasoconstrição. A hemorragia periportal, as lesões
isquêmicas e os depósitos de fibrina podem ter matizes clínicas diferentes: desde pequenas
alterações nas enzimas hepáticas até a clássica síndrome HELLP com risco de rotura
hepática.
O sistema nervoso central tem como sua mais grave complicação a eclâmpsia, mas
cefaléias, escotomas, alterações comportamentais, e amaurose são reflexos da
vasoconstrição presente.
134
O intenso espasmo arteriolar condiciona hipoxia, edema e hemorragia cerebral
parenquimatosa, explicando a sintomatologia e sua responsabilidade na morte materna12.
As alterações hemodinâmicas mais características encontradas na pré-eclâmpsia são
vasoespasmo generalizado e alterações endoteliais com conseqüência nos diversos órgãos
e sistemas, mas nem sempre com elevação importante da pressão arterial como poucos
casos que podemos observar com níveis até inferiores a 140 x 190 mmHg13.
Os órgãos e sistemas mais afetados na pré-eclâmpsia são:
Rim – A lesão histológica é a endoteliose capilar glomerular que chega a causar redução
de 30% ou mais na filtração glomerular14.
Fígado – As complicações funcionais do fígado na pré-eclâmpsia evidenciam-se pela
elevação dos níveis plasmáticos das transaminases (TGP, TGO). Nos casos graves, sangramento da glândula poderá distender a cápsula de Glisson com dor no hipocôndrio direito.
Sistema nervoso central – Na eclâmpsia, as ocorrências de edemas cerebrais e
vasoespasmos seriam responsáveis pelos sintomas de irritabilidade do sistema nervoso
central, levando a cefaléia, escotomas, diplopia e confusão mental, que costumam anteceder
a crise convulsiva. A vasoconstrição exagerada resultaria em isquemia cerebral15.
Sistema cardiovascular – O volume intravascular na pré-eclâmpsia é baixo resultante
da lesão endotelial que aumenta a permeabilidade capilar, facilitando a saída de líquido
para o extravascular (edema) com conseqüente redução da pressão coloidosmótica no
intravascular. O vasoespasmo e a duração do quadro hipertensivo concorrem para este
fato16. A redução do volume intravascular leva a uma redução no rendimento cardíaco, que
tenta compensar pelo aumento de volume sistólico e/ou da freqüência cardíaca.
Alterações hematológicas – A redução da perfusão trofoblástica leva à disfunção
endotelial, que perde a capacidade de produzir agentes vasodilatadores, facilitando a ação
vasoconstritora da endotelina, tromboxano A2 e os procoagulantes como o fator XII ativador
e o fator de crescimento derivado da plaqueta, que é também vasoconstritor. A fibronectina
e o fator VIII antígeno, conseqüência da injúria das células endoteliais, estão aumentados na
pré-eclâmpsia. A ativação da cascata de coagulação, incluindo a ativação plaquetária e a
redução dos níveis de antitrombina III, é importante alteração encontrada na pré-eclâmpsia17 .
Pré-eclâmpsia leve
Definida como ocorrência de hipertensão, proteinúria e edema após a 20ª semana da
gestação. Os sintomas são os seguintes:
• Níveis pressóricos iguais ou acima de 140 x 90 mmHg.
• Proteinúria, quando há excreção de 300 mg ou mais de proteína na urina de 24 horas.
Surge quando a endoteliose capilar glomerular já estiver estabelecida.
• Edema, quando for generalizado, de início súbito quando persiste após repouso de 12 horas
ou quando houver ganho de peso de mais de 2.275 g em uma semana.
Conduta terapêutica na pré-eclâmpsia leve:
1. Repouso no maior tempo em decúbito lateral esquerdo, para promover melhora do
fluxo útero-placentário e renal da diurese da filtração glomerular com redução dos
níveis pressóricos.
135
2. Avaliação semanal de peso e níveis pressóricos.
3. Avaliação laboratorial a cada duas semanas dos seguintes exames:
hemograma completo, plaquetometria, glicose, uréia, creatinina, ácido úrico,
trausaminases e proteinúria de 24 horas.
4. Sedação com benzodiazepínios (nunca mais que 10 mg nas 24 horas)18.
5. Dieta hiperprotéica e normossódica.
6. Avaliação da vitalidade fetal, semanalmente, a partir da 32ª semana, por meio do perfil
biofísico fetal (cardiotocografia e ultra-som).
7. Dopplerfluxometria dos vasos arteriais maternos e das artérias fetais: umbilical e cerebral.
As gestantes portadoras de pré-eclâmpsia apresentam sistema vascular vasoconstrito e
hemoconcentração; o uso de diuréticos deve ser evitado porque podem produzir retenção de
substâncias nitrogenadas e agravar mais a hemoconcentração. As exceções são:
• insuficiência cardíaca congestiva;
• edema cerebral;
• edema agudo do pulmão.
Pré-eclâmpsia grave
Quando a gestante apresentar um ou mais sintomas abaixo relacionados:
• Pressão arterial maior ou igual a 160 mmHg na sistólica e 110 mmHg na diastólica,
registrada em duas aferições intervaladas de 4 horas com a paciente em repouso.
• Proteinúria acima de 2 gramas/24 horas ou 2 ou 3 + em amostra randômica.
• Creatinina sérica maior que 1,2 mg/dl.
• Elevação das enzimas desidrogenase láctica (LDH), alanina aminotransferase (ALT) ou
aspartato aminotransferase (AST) acompanhada de icterícia.
• Ácido úrico > 6,0 mg%.
• Plaquetometria < 100.000 /mm3.
• Oligúria de menos de 400 ml/24 horas.
• Distúrbios visuais e/ou de consciência (inclusive hemorragia no fundo de olho).
• Dor epigástrica ou no hipocôndrio direito.
• Edema pulmonar ou cianose.
• Anemia hemolítica microangiopática com esquizócitos na periferia vascular.
Quando a pré-eclâmpsia surge antes da 28ª semana, o risco materno-fetal aumenta
significativamente, pois o tratamento definitivo da eclâmpsia e da pré-eclâmpsia é o parto.
Todo o tratamento médico visa à condução de vitabilidade fetal e materna para que se
alcance a 34ª semana ou mais, pois assim haverá maior possibilidade de reduzir o risco
materno-fetal.
Conduta terapêutica na pré-eclâmpsia grave:
1. Internação hospitalar.
2. Repouso em decúbito lateral esquerdo.
3. Dieta hiperproteica e normossódica.
136
4.
5.
6.
7.
8.
Controle dos sinais vitais com balanço hídrico rigoroso.
Prevenção da eclâmpsia com sulfato de magnésio.
Restabelecimento do equilíbrio hidroeletrolítico.
Avaliação laboratorial mais completa.
Avaliação da vitabilidade e da maturidade fetal.
Terapêutica anti-hipertensiva
Tem como finalidade evitar complicações da hipertensão arterial, como a hemorragia
cerebral, e retardar a retirada do concepto que ainda não se apresentou com peso e vitalidade
satisfatória19. O importante é reduzir os níveis tensionais com o cuidado de não permitir
queda acentuada de PA, evitando que a pressão diastólica esteja abaixo de 90 mmHg, pois
a redução de fluxo uteroplacentário poderá levar ao sofrimento fetal20.
Metildopa
É o medicamento mais usado para o tratamento da hipertensão na gravidez. Seu efeito
hipotensor é devido à estimulação dos receptores alfa-adrenérgicos inibidores de ação
central. Doses iniciais de 750 mg/dia administrados em 3 vezes nas 24 horas, sendo a
dose máxima de 2 g/dia. Não interfere no débito cardíaco e reduz a resistência vascular.
Os efeitos colaterais maternos mais comuns são hipotensão postural, sedação, boca seca e
depressão. Devido ao pouco efeito colateral e à boa eficácia, deve ser a droga de escolha
no tratamento da hipertensão na gravidez.
Clonidina
Também de ação central alfa-agonista, é eficaz no tratamento de elevados níveis
pressóricos na gravidez. A dose usual é de 100 a 300 mg/dia em duas tomadas diárias até
1.000 mg/dia. Os resultados são semelhantes aos encontrados para a metildopa21.
Verapamil
Antagonista de cálcio com pouca atuação na condução atrio-ventricular, mostrou-se
eficaz e de poucos efeitos colaterais. Tem ótima atuação, principalmente quando associado
à hidralazina, evitando, portanto, os efeitos colaterais indesejáveis, tais como taquicardia
e palpitação22.
Hidralazina
É um vasodilatador arterial de ação eficaz na perfusão uteroplacentária. Efeito máximo
em crises hipertensivas das gestantes, funcionando como droga de primeira escolha por
via intravenosa nos casos de pré-eclâmpsia e eclâmpsia.
137
Há efeitos colaterais como taquicardia, tremores, cefaléia, náuseas, vômitos e rubor
facial. Deve ser evitada para uso em longo prazo por estimular o sistema reninaangiotensina-aldosterona, levando à redução da perfusão renal.
Doses: 5 mg, IV, em bolo, e doses de 5 a 10 mg, de 20/20 min, até atingir níveis
pressóricos satisfatórios. Quando for administrada por via oral recomendam-se doses
de 50 mg até 4 vezes ao dia. Pode ser associada a betabloqueador, metildopa ou
verapamil.
Nifedipina
Antagonista dos canais de cálcio, tem efeito vasodilatador importante tanto para tratamento
de crise hipertensiva (sublingual) como na hipertensão crônica, via oral, associada a
betabloqueador ou a verapamil.
Não existe relato de efeitos colaterais para o feto, seja com curto ou longo prazo de
tratamento. Na mãe, os efeitos de cefaléia, rubor, taquicardia e fadiga podem ser
encontrados.
Betabloqueadores
Os estudos iniciais com o uso de propranolol mostraram efeitos colaterais indesejáveis
e alguns até com certa gravidade: sofrimento fetal, redução de freqüência cardíaca fetal,
depressão respiratória, crescimento intra-uterino retardado e hipoglicemia neonatal 23.
Em nosso serviço, a Maternidade-Escola da UNIRIO, constatamos que a bradicardia
fetal foi o primeiro efeito colateral quando a monitoração por cardiotocografia foi realizada
em um número razoável de gestantes hipertensas que faziam uso de propranolol24.
Os estudos mais recentes com uso de bloqueadores seletivos como o pindolol mostraram eficácia sem efeitos colaterais indesejáveis nas doses preconizadas: pindolol 5 mg,
de 12/12h, até 20 mg/dia; atenolol 100 mg/dia e labetolol/agonista alfa-seletivo e beta
não-seletivo 300 mg/dia.
Amlodipina
Estudos mais recentes mostram resultados satisfatórios, porém o efeito colateral de edema
de membros inferiores que pode surgir em 30% dos casos pode interferir no diagnóstico
precoce de pré-eclâmpsia.
Inibidores das enzimas de conversão da angiotensina
Este grupo de drogas, como também os antagonistas dos receptores AT1 da angiotensina,
está formalmente contra-indicado para uso na gravidez por causa da redução do fluxo
uteroplacentário e de ocorrências fetais como a insuficiência renal e óbito intra-uterino25.
138
Nitroprussiato de sódio
Tem ação potente e fugaz. É usado por via venosa com controle gota a gota de acordo
com a regulação dos níveis tensionais. Provoca alteração do fluxo placentário e intoxicação
por cianeto no feto. Deve ser evitado em gestante com feto vivo.
Diazóxido
Tem ação direta sobre o músculo liso arteriolar. Em doses mais elevadas pode levar ao
sofrimento fetal e até ao óbito. Doses: 30 mg, IV, em bolo, repetir a cada 20 minutos em
doses de 30 a 60 mg até atingir e manter níveis satisfatórios.
Sulfato de magnésio
Tem ação hipotensora e anticonvulsivante, usado como primeira droga nos casos de
eclâmpsia. Tem excreção exclusivamente renal.
Sibai relata alguns benefícios que a droga fornece, tais como:
• aumento da produção de prostaciclinas pelas células endoteliais;
• redução da agregação plaquetária;
• aumento do fluxo sangüíneo uterino e renal.
E alguns efeitos indesejáveis, tais como:
• diminuição da variabilidade dos batimentos cardíacos fetais;
• aumento da perda sangüínea no pós-parto;
• diminuição da atividade uterina.
Este mesmo autor sugere esquema de aplicação na eclâmpsia: sulfato de magnésio a
50%, 6 g, IV lento, seguido de 2 g/h em bomba infusora.
Se houver depressão respiratória ou redução dos reflexos tendinosos, deve ser utilizada
a aplicação de gluconato de cálcio a 10% (10 ml, IV lentamente).
Predição da pré-eclâmpsia
Estudos recentes26 voltados ao diagnóstico precoce da pré-eclâmpsia têm mostrado a
importância no acompanhamento de níveis tensionais por meio da realização da monitorização
ambulatorial da pressão arterial. Alguns dados podem ser admitidos como suspeitos.
Sabemos que a carga pressórica de uma gestante normotensa na primeira metade da
gestação deverá ser igual ou próximo de zero. O aparecimento de aumento da variabilidade
dos níveis tensionais sistólicos em torno das 16 semanas de gestação poderá ser um dado
indicativo para que se acompanhe evolutivamente os níveis tensionais.
A redução transitória da pressão do pulso – “esmagamento” – a partir da 18ª semana
seria outro dado suspeito.
A redução da queda dos níveis tensionais sistólicos e/ou picos hipertensivos em período
de sono, a partir da 20ª semana, pode ser sinal premonitório de pré-eclâmpsia, como
vemos no exemplo a seguir.
139
Paciente de 26 anos, segunda gestação (a primeira teve quadro de pré-eclâmpsia),
realizou dois mapas: o primeiro, na 17ª semana, e o segundo, na 29ª semana. Evoluiu para
pré-eclâmpsia grave e o feto teve de ser retirado em caráter de urgência na 31ª semana.
Peso do feto: 950 g. O bebê sobreviveu.
C.F.F. – 23/7/2002
240
200
160
120
80
40
0
C.F.F. – 17ª semana de gestação
Carga pressórica: Sistólica diurna: 13%
Diastólica diurna: 23%
Sistólica noturna: 0%
Diastólica noturna: 0%
C.F.F. – 30/9/2002
240
200
160
120
80
40
0
C.F.F. – 29ª semana de gestação
Carga pressórica: Sistólica diurna: 82,9%
Diastólica diurna: 95,1%
Sistólica noturna: 100%
Diastólica noturna: 100%
Prevenção da pré-eclâmpsia
A capacidade de prevenir o aparecimento da pré-eclâmpsia é muito limitada, tendo
em vista o desconhecimento total de sua etiologia. Algumas tentativas baseadas em
fortes premissas fisiopatológicas foram propostas, mas à luz de metodologia de pesquisa
adequada não mostraram resultados convincentes:
140
• Aspirina em baixas doses (100 mg/dia) – As várias propostas iniciais foram
contrapostas pela metanálise que envolveu 27 mil gestantes e demonstrou não haver
nenhuma redução na incidência de pré-eclâmpsia nos diversos grupos de risco.
• Suplementação de cálcio (2 g/dia) – Ensaio clínico em países com alta ingesta de
cálcio na dieta não mostrou diminuição de pré-eclâmpsia e redução da severidade
dos quadros instalados na população em geral. No entanto, quando foram utilizados
grupos de alto risco em países onde a ingesta de alimentos ricos em cálcio é baixa,
foi demonstrada uma diminuição dos casos de pré-eclâmpsia.
• Suplementação de magnésio ou de ácidos graxos poliinsaturados (óleo de peixe)
com trabalhos inconsistentes na prevenção.
• Doadores de ácido nítrico, vitaminas C e E na fase de ensaios clínicos em andamento.
A melhor forma de prevenção da pré-eclâmpsia é adotar um pré-natal atento aos
fatores de risco e com condutas direcionadas a evitar o agravamento desta.
1.
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6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
TAN J, de SWEET M. Prevalence of heart disease diagnosed de novo in pregnancy in West
London population. B J Gynecol 1998; 105: 1185-8.
WALKER JJ. Pre-eclampsia. Lancet 2000; 356: 1260-5 (level III).
KOONIM LM, Mac KAY AP, BERG CJ, ATRASH HK, SMITH JC. Pregnancy – related
mortality surveillance – United States, 1987-1990. Mor Mortal Wkly Rep CDC Surveil 1997;
46(4): 17-36 (level III).
Report on the National High Blood Pressure Education Program Working Group or High Blood
Pressure in Pregnancy. Am J Obstet Gynecol 2000; 183: S1-S22 (level III).
SAUDAN P, BROWN MA, BUDDLE ML, JONES M. Does gestational hypertension become pré-eclâmpsia? Br J Obstet Gynecol 1998; 105: 1177-84 (level II – 2).
NORTH RA, TAYLOR RS, SCHELLENBERJ JC. Evaluation of a definition of pre-eclampsia. Br J Obstet Gynecol 1999; 106: 767-73 (level II – 2).
DAVEY DA, Mac GILLIVRAY I. The classification and definition of the hypertensive disorders in pregnancy. Am J Obstet Gynecol 1998; 158: 892-8.
LINDHEIMER MD. Hypertension in pregnancy. Hypertension 1999; 22: 127.
CAVANAUH D, RAO PS, KNUPPEL RA et al. Pregnancy – induced hypertension development of a model in the pregnant primate. Am J Obstet Gynecol 1985; 151: 987.
CHESLEY LC, ASMITO JE, CORGRAVE RA. The familial factor in toxemia of pregnancy.
Obstet Gynecol 1964; 32: 874.
GOODMAN RP, KILLANE AP, BRASHAR AR et al. Prostacyclin preductin during pregnancy comparison of production during normal pregnancy and pregnancy complicated by hypertension. Am J Obstet Gynecol 1982; 142: 817-22.
ROBERTS JM, TAYLOR RM, MUSCI TJ, ROGERS GM, HUBEL CA, LAUGHLIN MC.
Preeclampsia. In: endotelial cell disorders. Am J Obstet Gynecol 1989; 161: 1200-4.
SIBAI BM. Eclampsia VI Maternal – perinatal outcame in 254 consecutives cases. Am J Obstet
Gynecol 1990; 163:1049-55.
LINDHEIMER MD, DAVISON JM. Renal disorders. In: Barrow WM, Lindheimer MD. Medical disorders during pregnancy. St Louis: Morby Year Borok 1991; p. 42.
RICHARDS A, GRAHAM D, BULLOCK R. Clinicopathol logical. Study of neurological
complications due to hypertensive disorders of pregnancy. J Neural Neurosurg Psychiatry 1998;
51: 416-21.
OIAN P, MALTAN JM, NODDELAND H, FADNES HO. Transcapillary fluid balance in preeclampsia. Br J Obstet Gynecol 1986; 93: 235-9.
141
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
SOCOL ML, WEINER GP, LOUIS G, REHNBERG K, ROSSI EC. Platelet activation in preeclampsia. Am J Obstet Gynecol 1985; 151: 497.
CORDOVIL I. Comunicação pessoal, 2002.
MATTAR F, SIBAI BM. Preeclampsia clinical characteristics and pathogenesis clinics in liver
disease 1999; 3:15-29.
MABIE WC, GOUZALES AR, SIBAI BM, AMON E. A comparative trial of labetolol and
hydralazine in the acute management of severe hypertension complicating. Obstet Gynecol
1987; 66(70): 328-33.
HORVATH JS, PHIPPARD A, KORDE A, HENDERSON-SMART DJ, CHILD A, TILLER
DJ. Clonidine Hydrocloride: a safe and effective antihypertensive agent in pregnancy. Obstet
Gynecol 1985; 66: 634-8.
VASCONCELOS MJA. Uso de verapamil em gestantes hipertensas crônicas. Repercussão no
fluxo das artérias uterinas e umbilicais. Rev. Bras Gynecol Obstet 2000; 22: 183.
LIEBERMAN BA, STIRRAT GM, COHEN SL et al. The possible adverse effect of
propronolol on the fetus in pregnancy complicated by severe hypertension. Br J Obstet Gynecol
1978; 85: 678 .
BROUGHTON-PIPKIN F, FURBER SR, SYMONDS EM. Possible risk with coptopril in the
pregnancy. Lancet 1980; 1: 1259.
Duley L. The eclampsia trial collaborative group: wich anticonvulsivant for woman with eclampsia? Evidence from the collaborative eclampsia trial. Lancet 1995; 345: 1455-63.
HALLIGAN A, SHENNAN A, THURSTON H, DE SURIET M, TAYLOR D. Ambulatory
blood pressure measurement in pregnancy: the current state of the art. Hypertens Pregnancy
1995; 14: 1-6.
142
CAPÍTULO 14
RECONHECIMENTO E
MANUSEIO DA
HIPERTENSÃO REFRATÁRIA
Maurício Bastos de Freitas Rachid
A hipertensão arterial sistêmica (HAS) é um grave e comum problema de saúde pública
não só nos países desenvolvidos, mas também naqueles em transição epidemiológica como
o Brasil1-3. Constitui-se em uma das entidades para as quais mais recursos foram destinados
a pesquisa e conseqüente desenvolvimento de fármacos em todo o mundo4. Diuréticos,
betabloqueadores, antagonistas dos canais de cálcio, inibidores da enzima conversora de
angiotensina e, recentemente, os bloqueadores dos receptores de angiotensina foram
gradativamente incorporados ao arsenal terapêutico contra a HAS e novas drogas continuam
sendo criadas, algumas apenas aguardando aprovação para uso em larga escala5.
Concomitantemente, maior atenção passou a ser dada à detecção precoce e ao tratamento
da HAS que hoje fazem parte de qualquer programa de saúde pública, por mais simples
que seja6. No mesmo período, vários estudos populacionais constataram existir uma relação
linear entre risco de complicações cardiovasculares e cifras tensionais, não se observando
um nítido ou fixo divisor de águas para demarcar a ausência ou presença da possibilidade
de ocorrência de tais eventos7. Nota-se claramente uma redução progressiva dos níveis
tensionais considerados alvos a serem atingidos com a terapia anti-hipertensiva, tornando
a identificação dessa meta ainda mais complexa8. Estudo recente mostrou que a
administração de agentes hipotensores em pacientes com complicações vasculares reduz
a mortalidade cardiovascular até mesmo nos normotensos9. Além disso, sabe-se que a
prole de hipertensos já apresenta alterações cardiovasculares sutis quando ainda classificada
como normotensa, reforçando o conceito de que a HAS é mais do que simplesmente a
elevação das cifras tensionais10-12.
Assim, temos um cenário atual com diversos fármacos eficazes para o tratamento da
HAS e um número crescente de pacientes sob terapia farmacológica, mas um percentual
significativo destes cujas cifras tensionais persistem acima dos valores considerados como
satisfatórios13. Merecem, conseqüentemente, uma abordagem diagnóstica e terapêutica
específica, o que caracteriza o objetivo desta revisão.
Reconhecimento e manuseio da hipertensão refratária
Definição
A hipertensão arterial é dita como refratária ou resistente se a pressão arterial não
pode ser reduzida a cifras inferiores a 140/90 mmHg em pacientes sob terapia tríplice
em doses próximas das máximas ou toleráveis14-16. Tal regime terapêutico deve incluir
um diurético, um vasodilatador (inibidor da enzima conversora ou bloqueador dos canais
de cálcio) e um agente antiadrenérgico (betabloqueador ou agente simpaticolítico de
ação central)14-16. Para os portadores de hipertensão arterial sistólica isolada, a refratariedade é considerada presente quando não se consegue redução da cifra a valor inferior
a 160 mmHg. Observações mais recentes apontam em direção a um valor ainda mais
baixo, menor do que 140 mmHg 15. Naqueles com certas comorbidades e/ou lesão de
órgão-alvo, as metas situam-se em valores ainda menores: diabéticos devem ter suas
cifras reduzidas para valores inferiores a 130/85 mmHg e portadores de proteinúria
significativa (> 1 g/24 h) para valores inferiores a 125/75 mmHg 14-16. A identificação
correta e o manejo terapêutico adequado da hipertensão refratária são de suma importância, visto que encerra pior prognóstico, com maior risco de desenvolvimento de
hipertrofia ventricular esquerda, insuficiência renal e doença vascular17.
Prevalência
O percentual de hipertensos cujas pressões arteriais estão bem controladas situa-se abaixo
de 30% em países como os Estados Unidos e o Canadá1,6,13. No Brasil, percentual semelhante
foi recentemente relatado2. Já a prevalência da hipertensão verdadeiramente refratária varia
conforme a definição utilizada e a origem da casuística, com valores situando entre 2,9%
e 18%14. Centros terciários são responsáveis pelos valores mais elevados como conseqüência
de viés de amostragem18-20. Na população geral, considera-se que a prevalência de hipertensão
refratária seja bem reduzida14,21.
Etiologia e patogenia
Várias são as causas da hipertensão refratária que podem ser classificadas como
relacionadas ao médico, ao paciente ou verdadeiramente refratária20,22. Abordagem mais
prática consiste em identificar causas primárias ou potencialmente corrigíveis e, posteriormente, investigar a presença de hipertensão secundária14,15. Na ausência destas, a hipertensão é classificada como verdadeiramente refratária14,15,19,23,24. Recentemente, foi demonstrado que a presença de auto-anticorpos contra os receptores AT1 e alfa1-adrenérgicos
pode estar implicada na patogênese desta, mas tais achados estiveram presentes em apenas
43% e 37% dos casos25. Deficiência de óxido nítrico também esteve associada à hipertensão
prolongada e refratária, principalmente nos pacientes portadores de insuficiência renal
crônica26. Há também evidência de que hipertensos refratários apresentam superexpressão
de uma enzima-chave na produção de aldosterona: a aldosterona sintase27.
As causas primárias de hipertensão refratária encontram-se enumeradas na tabela 1.
145
Tabela 1 – Causas primárias de hipertensão refratária
(Adaptada da referência 14)
Causas primárias
Má aderência ao
regime terapêutico
Exemplos
Esquecer de tomar algumas doses
ou alguns medicamentos; suspensão
inopinada de medicamentos;
acompanhamento ambulatorial
inadequado; não aceitação de
modificações do comportamento
Dieta inadequada
Excesso de sal, cafeína ou álcool
Interferência
medicamentosa ou
por drogas
Ver tabela 2
Efeito “jaleco branco”
Cifras de hipertensão refratária
somente no consultório
Pseudo-hipertensão
Má técnica de mensuração;
complacência arterial diminuída;
artefato de insuflação do manguito;
ansiedade e/ou dor; hipertensão
paroxística
Regime terapêutico
subótimo
Prescrição de doses ou esquemas
terapêuticos inadequados; classe
errada de diurético;
pseudotolerância às medicações
Obesidade
Síndrome metabólica; apnéia do
sono; ronco habitual
Má aderência ao regime terapêutico
A incapacidade de se seguir um esquema terapêutico prescrito é referida como a principal
causa de hipertensão refratária14,15,28. Estima-se que aproximadamente 50% dos pacientes
acabem por interromper o uso de anti-hipertensivos ao final de um ano20. Os motivos para a
má aderência são vários, muitos plenamente justificáveis como efeitos colaterais, custo e
complexidade do esquema terapêutico14,15. Fatores sociais e psíquicos podem também
ser apontados como responsáveis ou co-responsáveis pela falta de aderência ao tratamento14-16,20,28. Para identificação dos pacientes que não estão fazendo uso dos medicamentos de
forma correta, pode o médico lançar mão da contagem de pílulas, inquirir sobre possíveis
efeitos colaterais, ou melhor, abordar o assunto de forma direta e franca informando estes
sobre os riscos e as conseqüências da falta de aderência ao tratamento 14-16,29. Dosagem do
nível sérico dos medicamentos ou até mesmo a internação hospitalar são recursos disponíveis,
mas raramente utilizados na prática clínica15,20.
146
Dieta inadequada
A transgressão dietética é freqüentemente apontada como causa de refratariedade no
tratamento da hipertensão14,15,20. A ingestão excessiva de sal causa resistência às drogas
anti-hipertensivas e, até mesmo, elevação da pressão arterial14,15,20. Alguns subgrupos de
pacientes são particularmente sensíveis à sobrecarga de volume decorrente do consumo
excessivo de sal como os idosos, os afro-americanos e os portadores de insuficiência
cardíaca e/ou renal15. O álcool, quando consumido em doses diárias maiores que 30 ml de
etanol, também tem sido relacionado como obstáculo ao controle adequado da pressão
arterial14-16,20,28. De menor efeito, mas importante pelo largo uso, situa-se a cafeína 15,16.
Metanálise recente mostrou que o consumo habitual de café eleva a pressão arterial em
poucos milímetros de mercúrio, mas suficientes para classificar um hipertenso como
refratário ao tratamento, visto que tal classificação é baseada num ponto de corte30.
Interferência ocasionada por medicamentos ou drogas ilícitas
A hipertensão tem elevada prevalência na maioria das sociedades no mundo, assim
como outras doenças crônicas, notadamente a osteoartrite e a depressão, entre outras14-16.
Assim, não é raro que o paciente hipertenso esteja fazendo uso, além do esquema antihipertensivo, de medicamentos para tais doenças14-16,23. Muitos desses medicamentos,
reconhecidamente, elevam a pressão arterial ou atenuam o efeito das drogas hipotensoras.
Conseqüentemente, seu consumo deve ser sistematicamente interrogado a pacientes com
hipertensão refratária15,20 . Situação comum na prática é o uso de antiinflamatórios nãohormonais. Estes elevam a pressão arterial média em 1,1 mmHg nos normotensos e
3,3 mmHg nos hipertensos31. A indometacina parece ser o antiinflamatório que causa a
maior elevação e o ácido acetilsalicílico a menor32-35. Recentemente, os inibidores
específicos da cicloxigenase-2 foram também relacionados como agentes possivelmente
implicados na elevação da pressão arterial36-39. O emprego de ervas medicinais, muito
comum no nosso meio, e de drogas ilícitas como a cocaína deve também ser pesquisado
na avaliação desses doentes14-16,20,23,28. As interações medicamentosas mais freqüentes que
podem levar à hipertensão refratária encontram-se relacionadas na tabela 2.
Efeito “jaleco branco”
Hipertensão do jaleco branco é um termo utilizado para descrever medidas persistentemente
elevadas no consultório, mas com cifras normais durante a monitorização ambulatorial nas 24
horas do dia (MAPA)20. É importante ressaltar que os valores considerados como limites normais
(<135/85 mm Hg) são inferiores àqueles empregados para a medida de consultório7,40. Embora
comumente considerado no contexto da hipertensão leve (estágio I ou II) não tratada, há evidência
quanto à existência de um componente do tipo “jaleco branco” em alguns pacientes com
hipertensão refratária14-16,20. Estima-se que aproximadamente um quarto dos portadores de
hipertensão aparentemente refratária tenha cifras tensionais adequadamente controladas quando
147
Tabela 2 – Interações medicamentosas que podem levar à hipertensão refratária
(Adaptada da referência 15)
Agentes anti-hipertensivos
Drogas que interagem
Hidroclorotiazida
Propanolol
Guanetidina
Inibidores da ECA
Diuréticos
Todos os agentes
Colestiramina
Rifampicina
Antidepressivos tricíclicos
Antiinflamatórios não-hormonais
Antiinflamatórios não-hormonais
Cocaína, antidepressivos tricíclicos e fenilpropanolamina
aferidas por MAPA ou em casa41. Tal situação deve ser especialmente suspeitada quando as
cifras pressóricas apresentam-se desproporcionais ao acometimento dos órgãos-alvo que é
discreto ou inexistente20.
Pseudo-hipertensão
Na pseudo-hipertensão, a pressão arterial medida indiretamente por manguito
superestima a verdadeira pressão intra-arterial 42 . Essa situação também pode ser
suspeitada quando há discrepância entre pressões arteriais e acometimento de órgãoalvo e quando sintomas de hipotensão são relatados apesar de medidas elevadas no
consultório42,43. A inobservância da técnica cuidadosa da aferição da pressão arterial é,
provavelmente, a causa mais comum da pseudo-hipertensão 20. Manguito pequeno para
circunferência do braço (este deve englobar pelo menos 80% da circunferência),
posicionamento muito baixo do braço do paciente e apoio insuficiente para as costas e
os pés são os erros mais comumente observados14,15,20. Podem elevar falsamente a pressão
arterial em 5 a 15 mmHg, mas são facilmente corrigíveis14.
Outra causa freqüente de pseudo-hipertensão é a calcificação ou esclerose da camada
média da artéria braquial42,43. Acomete idosos e diabéticos e as leituras falsamente elevadas
são decorrentes da dificuldade que o manguito enfrenta em comprimir a artéria enrijecida42,43 . Assim, uma pressão significativamente maior que a pressão intra-arterial é
aplicada pelo manguito para comprimir o vaso. Seu diagnóstico é difícil e, para tal,
recomendava-se a manobra de Osler para sua identificação 44. Nela, o estado da artéria
radial distal ao manguito é avaliado por palpação. Se esta se mantém palpável quando a
pressão no manguito ultrapassa a pressão sistólica, diz-se que a manobra é positiva43.
No entanto, seu baixo valor preditivo e sua má reprodutibilidade a invalidam como
ferramenta útil45-47. Recomenda-se, então, para o diagnóstico de pseudo-hipertensão por
esclerose vascular a medida cuidadosa da pressão por método oscilométrico nos dedos da
mão, que não está amplamente disponível ou, então, a aferição direta intra-arterial que,
por ser invasiva, é raramente empregada na prática clínica14,15.
Causa comum de pseudo-hipertensão, mas pouco valorizada, é a elevação da pressão
arterial ocasionada por problemas psicológicos, principalmente a ansiedade 15,20. De caráter
lábil e associada a sintomas somáticos, a situação ocorre habitualmente na ausência de
148
fatores precipitantes óbvios, mimetizando o quadro clínico do feocromocitoma48 .
Hipertensão mediada pela insuflação do manguito é uma variante menos freqüente de
pseudo-hipertensão na qual a pressão arterial eleva-se somente durante o enchimento do
equipamento15,42. Mejia et al. relataram o fenômeno em 2 entre 15 portadores de hipertensão
refratária, mas, em um a elevação intra-arterial foi de 40/36 mmHg42.
Regime terapêutico subótimo
Logo abaixo da não-aderência ao tratamento, é considerado como a segunda causa
primária mais freqüente de hipertensão refratária14,15,20,28. A relutância dos médicos em
adotar um esquema terapêutico mais agressivo é o principal fator envolvido, ocasionado
em parte pelo desconhecimento das diretrizes existentes para o tratamento da hipertensão
e, também, pelo receio de efeitos adversos dos fármacos20. O subemprego dos diuréticos
ou o uso impróprio dos tiazídicos na presença de insuficiência renal significativa ou de
múltiplos e potentes vasodilatadores constitui situação menos prevalente, mas ainda muito
observada na prática médica14-16 .
Obesidade
O mundo ocidental vive, atualmente, uma nova epidemia: a da obesidade49. Constitui
condição comumente associada à hipertensão arterial, contribuindo por diversos
mecanismos para a refratariedade ao tratamento14-16,20,21,28. Tais mecanismos variam desde
a presença de pseudo-hipertensão decorrente do emprego de manguito pequeno para obesos,
passando pela síndrome plurimetabólica com a resistência insulínica e chegando até aos
distúrbios do sono como apnéia e ronco habitual14-15,20.
Hipertensão secundária
A hipertensão secundária por definição implica a presença de uma causa identificável
e potencialmente corrigível para a elevação das cifras tensionais20. Sua freqüência nas
unidades de atendimento primário é baixa, sendo maior nos centros de referência14,15,20.
Percentuais entre 10% e 36% relatados na literatura, na sua maioria provenientes de serviços
especializados, certamente superestimam sua real ocorrência14,15,20.
A investigação de hipertensão secundária só deve ser realizada quando as causas
primárias acima enumeradas forem pesquisadas e, se presentes, corrigidas. A busca por
uma etiologia secundária pode ser feita precocemente quando dados clínicos ou laboratoriais
forem sugestivos de sua presença50. A maioria dos pacientes com idade inferior a 30 anos
e aqueles com quadro documentado de emergência hipertensiva devem ser sempre
submetidos a tal triagem14.
Causas comuns e incomuns de hipertensão secundária que podem levar à hipertensão
refratária encontram-se enumeradas na tabela 3, assim como os métodos apropriados para
seus respectivos diagnósticos.
149
Tabela 3 – Causas de hipertensão secundária e métodos diagnósticos apropriados (Adaptada das referências 14, 21 e 24)
Causas
Exames complementares
Comuns
Doença renal
parenquimatosa
Proteinúria 24h; creatinina sérica e clearance de creatinina;
ultra-sonografia renal; biópsia renal
Doença renovascular
Ressonância nuclear magnética (RNM); ultra-sonografia
dúplex; angiografia
Hiperaldosteronismo
Cálculo do índice de aldosterona plasmática/renina; taxa
de excreção primário de aldosterona durante sobrecarga
de sal; tomografia computadorizada (TC) da supra-renal
Distúrbio da respiração
durante o sono
Polissonografia; prova terapêutica com CPAP
Incomuns
Feocromocitoma
Catecolaminas plasmáticas e urinárias (metanefrinas, ácido
vanilmandélico); teste de supressão com a clonidina; RNM; TC
Síndrome de Cushing
Teste de supressão com a dexametasona; cortisol urinário
livre 24h; TC da supra-renal
Coarctação da aorta
Radiografia de tórax; ecodopplercardiograma;
TC; RNM; aortografia
Doenças da tireóide
da tireóide
Dosagem de TSH e T4; ultra-sonografia da tireóide; cintigrafia
Hiperparatireoidismo
Dosagem sérica do paratormônio e do cálcio; métodos de imagem
Para a descrição detalhada sobre o diagnóstico e a abordagem terapêutica das diferentes
causas de hipertensão secundária, recomenda-se ao leitor a consulta de excelentes artigos
de revisão28,51,52, visto não ser este o objetivo do presente capítulo. No entanto, algumas
considerações são pertinentes.
As doenças renais parenquimatosa e vascular, entre as causas de hipertensão secundária,
são aquelas mais comumente associadas à refratariedade ao tratamento14,20. No entanto,
duas outras entidades têm merecido destaque, sendo cada vez mais implicadas nos casos
de hipertensão refratária14,15,20,28.
Distúrbios da respiração ligados ao sono com a apnéia e o ronco estão associados à
ocorrência de hipertensão em 50% a 80% das vezes 14,53-55. A apnéia durante o sono tem
sido relatada como responsável pela resistência ao tratamento anti-hipertensivo em diversos
estudos e deve ser investigada por estudo específico (polissonografia) sempre que sua
existência for suspeitada, principalmente nos pacientes obesos, com sonolência diurna e
cefaléia ou naqueles nos quais a apnéia foi observada enquanto dormiam14,15,53-55. Nesta
última situação, cônjuges ou demais parentes podem fornecer informações importantes28.
150
O hiperaldosteronismo primário, outrora considerado causa rara de hipertensão
secundária, tem sido apontado como presente em 6% a 14% dos casos de hipertensão
secundária 14. Embora não costume cursar com hipertensão maligna, a resistência ao
tratamento é uma das suas características habituais20. A dosagem do potássio sérico pode
situar-se dentro dos limites normais ou discretamente reduzidos em até 50% dos casos,
tornando este teste de pouca utilidade como método de triagem14,56. Para tal, recomendase a dosagem precoce da relação aldosterona plasmática/atividade de renina plasmática
que pode ser feita mesmo nos pacientes em uso de medicamentos, exceto a
espironolactona56-58. Relação maior que 20 apresenta sensibilidade de 89% e especificidade
de 71% com valor preditivo negativo de 96%, mas positivo de apenas 44%59. Valor superior
a este ponto de corte, principalmente na presença de atividade de renina plasmática menor
que 1 ng/ml/h e aldosterona maior ou igual a 15 ng/dl, deve implicar a confirmação
diagnóstica de preferência com o emprego do teste de supressão com salina intravenosa58,59.
A abordagem diagnóstica e terapêutica da hipertensão refratária encontra-se
esquematizada na figura 1.
Tratamento das causas primárias de hipertensão
arterial refratária
Nos casos de má aderência ao tratamento, recomenda-se um conjunto de medidas,
visto que uma, isoladamente, apresenta pouca probabilidade de sucesso14,-16,20,23. As consultas
devem ser marcadas em intervalos regulares e freqüentes, e o médico deve explicar claramente o que é HAS e a importância do seu tratamento, reforçando o valor da mudança
nos hábitos de vida14,15,20. A possibilidade da ocorrência de efeitos colaterais deve ser
discutida e medicamentos com menor potencial de ocasioná-los devem ter emprego
preferencial (inibidores da enzima conversora e bloqueadores dos receptores de
angiotensina)14,15,20,60. A atenção ao custo do esquema terapêutico é de suma importância,
não devendo se restringir apenas aos pacientes economicamente menos favorecidos.
Mudanças freqüentes nos esquemas terapêuticos devem ser sempre evitadas e as cifras
tensionais controladas tão rapidamente quanto possível14,15 . Uma vez alcançada a
estabilidade, esquemas que incluam a combinação de dois fármacos em apenas um
comprimido devem ter preferência, pois reduzem a quantidade de pílulas a ingerir,
aumentando o potencial de aderência14,15,20. Contagem eletrônica de pílulas e o incentivo
ao emprego da aferição domiciliar da pressão arterial têm sido descritos como medidas
adicionais, mas apresentam algumas limitações29,61,62. A primeira não está facilmente
disponível e a segunda, além da necessidade de treinamento do paciente ou de seus
familiares, pode induzir ansiedade e comportamentos obsessivos nos suscetíveis 20,61.
Uma vez identificada uma dieta inadequada como causa da refratariedade ao tratamento
anti-hipertensivo, cabe ao médico orientar o paciente quanto aos hábitos alimentares
corretos e encaminhá-lo ao nutricionista quando julgar necessário. A restrição da ingestão
de sal é habitualmente a primeira e, muitas vezes, a única modificação dietética a ser
lembrada. Reduzir as quantidades consumidas de calorias e de álcool são igualmente
151
Hipertensão refratária
PA > meta estabelecida com paciente sob terapia
tríplice em doses adequadas de antiadrenérgico +
diurético + vasodilatador e com
FC < 75-80 bpm + controle adequado da volemia
SIM
Avaliar causas primárias
Se presente(s),
de hipertensão refratária
corrigir
Principalmente se o estado dos órgãos-alvo não
for compatível com os níveis de PA
Nenhuma encontrada e/ou PA
ainda sem controle
Pesquisar hipertensão secundária
Principalmente se:
Pobreza de fatores de risco para
hipertensão essencial
História de emergência hipertensiva
Presença de sintomas e/ou sinais sugestivos
Alteração súbita nos níveis da PA
Início da hipertensão em idade jovem
(<25-30 anos)
Se presente(s),
tratar
Nenhuma encontrada e/ou PA
ainda sem controle
Hipertensão verdadeiramente refratária
Intensificar tratamento para atingir meta de PA
(pode ser necessário esquema com 4-6 fármacos)
Considerar:
Inclusão de vasodilatador direto potente como o minoxidil
Intensificação do emprego de diurético
Uso de bloqueador seletivo da aldosterona (espironolactona)
Emprego de bloqueador alfa e beta-adrenérgico (labetalol)
Combinação IECA e BRA
Combinação bloqueadores dos canais de cálcio (DHP+ não-DHP)
Tentar novos agentes (p. ex. omapatrilato)
PA: pressão arterial; bpm: batimentos por minuto; IECA: inibidor da enzima conversora de angiotensina;
BRA: bloqueador dos receptores de angiotensina; DHP: diidropiridínico.
Figura 1 – Conduta na hipertensão refratária.
importantes. A aderência à restrição ao sal pode, ocasionalmente, ser confirmada
empregando-se a dosagem da excreção urinária de sódio, prática incomum no nosso meio20.
Nos pacientes que se encontram em uso de medicamentos que podem elevar a pressão
arterial, a primeira conduta consiste em verificar se o emprego de tais fármacos realmente
se faz necessário16,20. Em caso afirmativo, a procura de alternativas terapêuticas, quer por
meio de medicamentos com pouco ou nenhum efeito sobre a pressão arterial ou por métodos
152
não-farmacológicos, é a abordagem mais racional. Assim, naqueles nos quais a hipertensão
coexiste com doenças articulares, o emprego de fármacos como o sulindac ou o ácido
acetilsalicílico, ou apenas da terapia física, parece justificado32,32. Nos pacientes com
depressão, é igualmente apropriado solicitar reavaliação por parte do psiquiatra indagando
sobre a possibilidade da adoção de psicoterapia isoladamente ou, então, solicitando a
prescrição de fármacos mais seletivos com menos efeitos sobre a pressão arterial63,64.
Quando a hipertensão refratária for decorrente do efeito “jaleco branco”, a terapia
deve ser guiada pela medida ambulatorial ou domiciliar da pressão arterial14,15,20. Na pseudohipertensão, alguns autores recomendam que a pressão arterial seja medida direta e
indiretamente na mesma ocasião e calculada a diferença entre a segunda e a primeira20.
Nas vistas subseqüentes, subtrai-se essa diferença das pressões obtidas de forma indireta20.
Tal conduta parte do pressuposto de que a diferença aferida numa única ocasião manterse-á constante ao longo do tempo, o que nem sempre acontece.
A obesidade não só interfere com a medida da pressão arterial mas também causa sua
elevação16,65,66. Pacientes hipertensos obesos devem ser aconselhados a adotar uma mudança
ampla nos hábitos de vida, não apenas com restrição calórica, mas também aderindo à
restrição de sal e à prática regular de exercícios físicos. Essas medidas causam redução
média de 10-11 mmHg na pressão sistólica e de 5-6 mmHg na diastólica 67,68 .
Freqüentemente, encontram-se em uso de medicamentos anorexígenos que podem estar
contribuindo para a dificuldade em reduzir a pressão arterial69. Considerando que a terapia
farmacológica para a obesidade produz resultados insatisfatórios a longo prazo na maioria
das vezes, parece aconselhável optar por sua suspensão66.
Regime terapêutico subótimo ou mesmo inadequado é apontado como a segunda causa
primária mais comum de hipertensão refratária14,28. O “mito da pílula única” para o tratamento
da hipertensão arterial é apontado como uma das principais razões para a não utilização
plena do arsenal anti-hipertensivo14 . Muitos clínicos acreditam que tratarão de forma eficiente
a maioria dos hipertensos com apenas um comprimido por dia, o que não é correto7,14.
A investigação rotineira de causas secundárias de hipertensão assim como o diagnóstico
de hipertensão verdadeiramente refratária não devem ser feitos antes de que o esquema
terapêutico empregado pelo paciente seja cuidadosamente revisto e que a terapia tríplice
seja implementada14,15.20,23. Esta consiste no uso concomitante de diurético, antiadrenérgico
(betabloqueador ou simpaticolítico de ação central) e vasodilatador (inibidor da enzima
conversora, bloqueador dos receptores de angiotensina ou bloqueadores dos canais de
cálcio), todos com a posologia máxima recomendada14,15,23,28. Tal combinação parece ser a
mais racional e efetiva, sendo a inclusão do diurético tiazídico mandatória, principalmente
à luz do recente Estudo ALLHAT (The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment
to Prevent Heart Attack Trial)70. Nos portadores de insuficiência renal e naqueles em uso
de múltiplas drogas anti-hipertensivas, aconselha-se a substituição do tiazídico por diurético
de alça14,15,20,23,28.
Tratamento das causas da hipertensão secundária
Uma vez identificada determinada doença como causa da dificuldade para se controlar
as cifras tensionais, deve ser empregado tratamento específico, preferencialmente em
instituições com comprovada experiência no assunto14,15,20.
153
Nas doenças renais parenquimatosas, para a adequada redução tensional, é necessário
o uso de diuréticos de alça como a furosemida e também, se indicado, o tratamento dialítico.
Nos pacientes sob diálise crônica e com hipertensão refratária, a nefrectomia bilateral,
embora muito pouco realizada, pode conferir controle duradouro da pressão arterial 71.
A angioplastia percutânea com ou sem implante de stent é o procedimento de eleição
para o tratamento da hipertensão renovascular, reservando-se a cirurgia para alguns casos
nos quais aquela não é factível28 . Na doença renovascular aterosclerótica, a terapia por cateterbalão é tida como procedimento mais eficiente para preservar a função renal do que para
controlar as cifras tensionais72. A maioria dos pacientes assim tratados permanece em uso de
drogas anti-hipertensivas, não sendo raro o emprego de terapia farmacológica múltipla28,72.
Adenoma da glândula supra-renal e hiperplasia bilateral das supra-renais são as doenças que
causam hiperaldosteronismo primário14,15,20,23,28. Na primeira, o tratamento é cirúrgico.
Na segunda, a administração de espironolactona habitualmente controla a hipertensão,
corrigindo também a hipopotassemia, quando presente14. Os pacientes portadores de adenoma
que se recusam submeter-se à cirurgia podem ser tratados com o mesmo diurético empregado
naqueles com hiperplasia57.
Pacientes com hipertensão refratária por distúrbios da respiração durante o sono devem
ser submetidos a teste terapêutico com a pressão positiva e contínua nas vias aéreas (CPAP
– continuous positive airway pressure)14. Aqueles que apresentam redução da pressão
arterial devem ser mantidos indefinidamente sob essa modalidade de tratamento14. Apesar
de alguns pacientes exibirem boa resposta, em geral, o efeito hipotensor não é de grande
magnitude e a aderência ao CPAP nasal não é boa, com muitos pacientes não tolerando o
método por períodos prolongados73-78. As causas mais raras de hipertensão secundária têm
tratamento quase sempre cirúrgico28.
Tratamento da hipertensão verdadeiramente
refratária
Apenas uma minoria dos pacientes inicialmente considerados como refratários ou
resistentes ao tratamento são, após a exclusão de causas primárias e secundárias, portadores
de hipertensão verdadeiramente refratária (até 30%)14-16,20,23,28. São geralmente obesos e/ou
idosos e muitos apresentam longo passado de hipertensão mal controlada, tendo suas cifras
resistentes ao tratamento provavelmente em virtude da progressão da doença vascular,
não raras vezes com acometimento renal concomitante14.
Os anti-hipertensivos de uso oral não foram desenvolvidos especificamente para o
tratamento da hipertensão refratária4. Assim, o tratamento farmacológico desta consiste
na utilização intensificada e diversificada dos diuréticos e no emprego de fármacos potentes
mas que desencadeiam mecanismos reflexos que necessitam de drogas adicionais para
contrapô-los e/ou apresentam elevada incidência de efeitos colaterais14-16,20,23,28.
Uma vez constatado que a terapia tríplice em doses máximas não teve sucesso, cabe ao
médico tentar vários esquemas terapêuticos tendo em mente que a administração de 4 a 6
fármacos diferentes será necessária14. O próximo passo consiste em intensificar o uso de
154
diurético, empregando-se diuréticos de alça, principalmente se houver disfunção renal14-16,20 . Mesmo na ausência de franco hiperaldosteronismo primário, muitos pacientes
conseguem ter suas cifras tensionais controladas após a inclusão da espironolactona ao
esquema anti-hipertensivo79. Se ainda assim não houver controle da pressão arterial,
preconiza-se a adição de vasodilatadores diretos como a hidralazina ou o minoxidil, este
último sempre associado a bloqueador beta-adrenérgico e diurético de alça80. Utilização
de bloqueador alfa e beta-adrenérgico como o labetalol pode ser uma opção a ser tentada14.
Há também a possibilidade do emprego da combinação de inibidor da enzima conversora
de angiotensina e bloqueador dos receptores de angiotensina ou de antagonista do cálcio
diidropiridínico e não-diidropiridínico14,81. A terapia hipolipemiante com estatinas e fibratos
apresenta efeito hipotensor sobre as pressões sistólica e diastólica em até 8/5 mmHg e
15/10 mmHg, respectivamente, sendo mais uma opção a se considerar naqueles com
dislipidemia ou doença vascular82. Se com essa estratégia a pressão arterial ainda se mantiver
em níveis elevados, recomenda-se que o paciente seja encaminhado a um centro
especializado onde o emprego de métodos mais complexos de monitorização e novos
fármacos, ainda em fase experimental, possa ser tentado14,83.
Em resumo, uma pequena parcela dos hipertensos é refratária à terapia tríplice, devendo
ser abordada de forma sistemática e racional. Na maioria das vezes, uma causa corrigível
para tal resistência pode ser encontrada. Mesmo quando isso não for possível, o uso de
outros anti-hipertensivos em diferentes combinações deve ser tentado de forma persistente.
Na busca de um hipotensor ideal, novos fármacos vêm sendo desenvolvidos e ainda que
distantes deste, seguramente, muitos poderão ser opções adicionais contra a hipertensão
refratária.
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
LEVENSON JW, SKERRETT PJ, GAZIANO JM. Reducing the global burden of cardiovascular disease: the role of risk factors. Prev Cardiol 2002; 5: 188-99.
RIBEIRO AB, KOHLMANN JÚNIOR O, MARSON O, ZANELLA MT, RAMOS OL. Hypertension. A major health problem in Brazil. Drugs 1988; 35 (suppl 6): 1-5.
GUIMARÃES AC. Hypertension in Brazil. J Hum Hypertens 2002; Suppl 1: S7-S10.
RAZA A, STRIBLING D, NASH AF. The development of a new antihypertensive agent. In:
KENDALL MJ, KAPLAN NM, HORTON RC. Difficult hypertension: practical management
and decision making. London: Martin Dunitz, 1995; pp. 231-48.
CHOWDHURY TA, KHAN T. Vasopeptidase inhibitors and their potential role in diabetes.
Diab Obes Metab 2002; 4: 89-95.
COOPER RS, DURAZO-ARVIZU R. Hypertension detection and control: population and policy
implications. Cardiol Clin 2002; 20: 187-94.
Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood
Pressure and National High Blood Pressure Education Program Committee (1997). The Sixth
Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of
High Blood Pressure. Arch Intern Med 1997; 157: 2413-46.
CONTI CR. Is “optimal” blood pressure an attainable goal? Clin Cardiol 2002; 25: 403-4.
PROGRESS Collaborative Group. Randomised trial of a perindopirl-based blood-pressure-lowering regimen among 6,105 individuals with previous stroke or transient ischaemic
attack. Lancet 2001; 358: 1033-41.
155
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
32.
33.
WIDGREN BR, PERSON B, WIKSTRAN Jr. Reduced left ventricular distensibility in normotensive men with a positive family history of hypertension. Am J Hypertens 1993; 6: 750-7.
GRANDI AM, POLETTI L, TETTAMANTI F, FINARDI G, VENCO A. Left ventricular anatomy
and function in normotensive young adults with hypertensive parents. Study at rest and during
handgrip. Am J Hypertens 1995; 8: 154-9.
ALMEIDA CM, SIQUEIRA-FILHO AG, RACHID MBF, RACHID J, KAMEL CS. Morphofunctional cardiac evaluation in young normotensive children of hypertensive patients. A prospective Doppler-echocardiographic study. Arq Bras Cardiol 1998; 71: 681-6.
MENSAH GA. The global burden of hypertension: good news and bad news. Cardiol Clin
2002; 20: 181-5.
BROOK RD. How to achieve control in managing hypertension? ACC Curr J Rev 2002; 11:
35-40.
RAM CVS. Refractory hypertension. Curr Conc Hypertens 2002; 4: 3-6.
O´RORKE JE, RICHARDSON WS. What to do when blood pressure is difficult to control?
BMJ 2001; 322: 1299-32.
CUSPIDI C, MACCA G, SAMPIERI L, MICHEV I, SALERNO M et al. High prevalence of
cardiac and extracardiac target organ damage in refractory hypertension. J Hypertens 2001;
19: 2063-70.
YAKOVLEVITCH M, BLACK HR. Resistant hypertension in a tertiary care clinic. Arch Intern Med 1991; 51: 1786-92.
SETARO JF, BLACK RH. Refractory hypertension. N Engl J Med 1992; 327: 543-7.
HAQ IU, CHADWICK IG, YEO WW, JACKSON PR, RAMSAY LE. Resistant hypertension.
In: Kendall MJ, Kaplan NM, Horton RC. Difficult Hypertension: practical management and
decision making. London: Martin Dunitz, 1995; pp. 97-116.
VIDT DG. Contributing factors in resistant hypertension. True refractory disease is rarely found
in properly conducted workup. Postgrad Med 2000; 107: 57-60.
FROLICH ED. Classification of resistant hypertension. Hypertension 1988; 11(suppl II):
II67-II70.
GRAVES JW. Management of difficult to control hypertension. Mayo Clin Proc 2000; 75:
278-84.
GANDHI S, SANTIESTEBAN H. Resistant hypertension. Suggestions for dealing with the
problem. Postgrad Med 1996; 100: 97-102.
LIAO YH, WEI YM, WANG ZH, YUAN HT, CHENG LX. Autoantibodies against AT(1)receptor in patients with hypertension. Hypertens Res 2002; 25: 641-6.
THOMAS GD, ZHANG W, VICTOR RG. Nitric oxide deficiency as a cause of clinical hypertension: promising new drug targets for refractory hypertension. JAMA 2001; 285: 2055-7.
LIM PO, JUNG RT, MACDONALD TM. Is aldosterone the missing link in refractory
hypertension? – Aldosterone-to-renin ratio as a marker of inappropriate aldosterone activity. J Hum Hypertens 2002; 16: 153-8.
HALL WD. Resistant hypertension, secondary hypertension, and hypertensive crises. Cardiol
Clin 2002; 20: 281-9.
BURNIER M, SCHNEIDER MP, CHIOLERO A, STUBI CLF, BRUNNER HR. Electronic
compliance monitoring in resistant hypertension: the basis for rational therapeutic decisions.
J Hypertens 2001; 19: 335-41.
JEE SH, HE J, WHELTON PK, SUH I, KJLAG MJ. The effect of chronic coffee drinking on
blood pressure: a meta-analysis of controlled clinical trials. Hypertension 1999; 33: 647-52.
POPE JE, ANDERSON JJ, FELSON DT. A meta-analysis of the effects of non-steroidal antiinflamatory drugs on blood pressure. Arch Intern Med 1993; 153: 477-84.
CHALMERS JP, WEST MJ, WING LM, BUNE AJ, GRAHAM JR. Effects of indomethacin,
sulindac, naproxen, aspirin, and paracetamol in treated hypertensive patients. Clin Exp Hypertens A
1984; 6: 1077-93.
CHAWLA PS, KOCHAR MS. Effect of pain and nonsteroidal analgesics on blood pressure.
WMJ 1999; 98: 22-5.
156
34.
35.
36.
37.
38.
39.
40.
41.
42.
43.
44.
45.
46.
47.
48.
49.
50.
51.
52.
53.
54.
55.
JOHNSON AG, SIMONS LA, SIMONS J et al. Non-steroid anti-inflamatory drugs and hypertension in the elderly: a community-based cross-sectional study. Br J Clin Pharmacol 1993;
35: 455-9.
FIERRO-CARRION G, RAM CVS. Nonsteroidal anti-inflamatory drugs (NSAIDs) and blood
pressure. Am J Cardiol 1997; 80: 775-6.
MUSCARA MN, VERGNOLLE N, LOVREN F et al. Selective ciclo-oxigenase-2 inhibition
with celecoxib elevates blood pressure and promotes leukocyte adherence. Br J Pharmacol
2000; 129: 1423-30.
WHELTON A. Renal and related cardiovascular effects of conventional and COX-2-specific
NSAIDs and non-NSAID analgesics. Am J Ther 2000; 7: 63-74.
ZHAO SZ, REYNOLDS MW, LEJKOWITH J et al. A comparison of renal related adverse
drug reactions between rofecoxib and celecoxib, based on the Worl Health Organization/Uppsala
Monitoring Centre safety database. Clin Ther 2001; 23: 1478-91.
APPEL GB. COX-2 inhibitors and the kidney. Clin Exp Rheumatol 2001; 1996 (suppl 25):
537-40.
VEGLIO F, RABBIA F, RIVA P, MARTTINI G, GENEVA GC et al. Ambulatory blood pressure
monitoring and clinical characteristics of the true and white-coat resistant hypertension. Clin Exp
Hypertens 2001; 23: 203-11.
BROWN MA, BUDDLE ML, MARTIN A. Is resistant hypertension really resistant? Am J
Hypertens 2001; 14: 1263-9.
MEJIA AD, EGAN BM, SCHORK NJ, ZWEIFLER AJ. Artefacts in measurement of blood
pressure and lack of target organ involvement in the assessment of patients with treatmentresistant hypertension. Ann Intern Med 1990; 112: 270-7.
ZWEIFLER AJ, SHAHAB ST. Pseudohypertension: a new assessment. J Hypertens 1993;
11: 1-6.
MESSERLI FH, VENTURA HO, AMODEO C. Osler´s maneuver and pseudohypertension. N
Engl J Med 1985; 312: 1548-51.
HLA KM, SAMSA GP, STONEKING HT, FEUSSNER JR. Observer variability of Osler´s
maneuver in detection of pseudohypertension. J Clin Epidemiol 1991; 44: 513-18.
TSAPATSARIS NP, NAPOLITNA GI, ROTHCHILD J. Osler´s maneuver in an outpatient clinic
setting. Arch Intern Med 1991; 151: 2209-11.
OLINER CM, ELLIOTT WJ, GRETLEN DD, MURPHY MB. Low predictive value of positive Osler´s manoeuver for diagnosisng pseudohypertension. J Hum Hypertens 1993; 7: 65-70.
MANN S. Severe paroxysmal hypertension (psudopheocromocytoma): Understanding the cause
and treatment. Arch Intern Med 1999; 159: 670-4.
BLAIR SN, NICHAMAN MZ. The public health problem of increasing prevalence rates of
obesity and what should be done about it. Mayo Clin Proc 2002; 77: 109-13.
DENOLLE T, HANON O, MOUNIER-VEHIER C, MARQUAND A, FAUVEL JP et al. Detection of secondary hypertension in refractory hypertension without clinical or biological signs
of an aetiology. Arch Mal Coeur Vaiss 2000; 93: 1037-9.
CAMPEI VM, NOSRATI S. Diagnosis and evaluation of secondary hypertension. Clin Cornerstone 1999; 2: 27-39.
PLOURIN PF, LABATIDE ALANORE A, FIQUET-KEMPF B, ROSSIGNOL P, LAUNAYMIGNOT P, BOBRIE G. Arterial hypertension secondary to curable causes in adults. Presse
Med 2002; 31: 371-8.
SILVERBERG DS, OKSENBERG A. Are sleep-related breathing disorders important contributing factors to the production of essential hypertension? Curr Hypertens Rep 2001; 3:
209-15.
NIETO FJ, YOUNG TB, LIND BK, SHAHAR E, SAMET JM et al. Association of sleepdisordered breathing, sleep apnea, and hypertension in a large community-based study. Sleep
Heart Health Study. JAMA 2000; 283: 1829-36.
LOGAN AG, PERLIKOWSKI SM, MENTE A, TISLER A, Tkacopva R et al. High prevalence of
unrecognized sleep apnoea in drug-resistant hypertension. J Hypertens 2001; 19: 2271-7.
157
56.
57.
58.
59.
60.
61.
62.
63.
64.
65.
66.
67.
68.
69.
70.
71.
72.
73.
74.
75.
76.
THAKKAR RB, OPARIL S. Primary aldosteronism: a practical approach to diagnosis and
treatment. J Clin Hypertens 2002; 3: 189-95.
YOUNG JUNIOR WF. Primary aldosteronism: management issues. Ann N Y Acad Sci 2002;
970: 61-76.
BROWN CA, BOULDIN MJ, BLACKSTON JW, DUDDLESTON DN, SHEPHERD JM. Hyperaldosteronism: the internist´s hypertensive disease. Am J Med Sci 2002; 324: 227-31.
CALHOUN DA, NISHIZAKA MK, ZAMAN MA, THAKKAR RB, WEISSMANN P. Hyperaldosteronism among black and white subjects with resistant hypertension. Hypertension
2002; 9: 892-6.
GERTH WC. Compliance and persistence with newer antihypertensive agents. Curr Hypertens
Rep 2002; 4: 424-33.
CAMPBELL NR, BASS M, CHOCKALINGGAM A, LEBEL M, MIKOVICH L. Self-measurement of blood pressure: benefits, risks and interpretation of readings. The Canadian Coalition for High Blood Pressure Prevention and Control. Can J Cardiol 1995; 11(suppl H): 18H22H.
VIDT DG. Self-recorded blood pressure. Arch Intern Med 1998; 158: 425.
STOUDEMIRE A. New antidepressant drugs and the treatment of depression in the medically
ill patient. Psychiatr Clin North Am 1996; 19: 495-514.
ROOSE SP, LAGHRISSI-THODE F, KENNEDY JS, NELSON JC, BIGGER JUNIOR JT et
al. Comparison of paroxetine and nortryptiline in depressed patients with ischemic heart disease. JAMA 1998; 279: 287-91.
CAMPO C, SEGURA J, RUILOPE LM. Factors influencing the systolic blood pressure response to drug therapy. J Clin Hypertens 2002; 4: 35-40.
FROLICH ED. Clinical management of the obese hypertensive patient. Cardiol Rev 2002; 10:
127-38.
CASE CC, JONES PH, NELSON K, O´BRIAN SMITH E, BALLANTYNE CM. Impact of
weight loss on the metabolic syndrome. Diabetes Obes Metab 2002; 4: 407-14.
MILLER 3rd ER, ERLINGER TP, YOUNG DR, JEHN M, CHARLESTON J et al. Results of
the Diet, Exercise, and Weight Loss Intervention Trail (DEW-IT). Hypertension 2002; 40:
612-8.
MCMAHON FG, FUJIOKA K, SINGH BN, MENDEL CM, ROWE E et al. Efficacy and
safety of sibutramine in obese white and African American patients with hypertension: a 1year, double-blind, placebo-controlled, multicenter trial. Arch Intern Med 2000; 160: 2185-91.
The ALLHAT officers and coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-enzyme converting
inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic. The antihypertensive and lipid-lowering treatment to prevent heart attack trial. JAMA 2002; 288: 2981-97.
ZAZGORNIK J, BIESENBACH G, JANKO O, GROSS C, MAIR R et al. Bilateral nephrectomy – the best, but often overlooked treatment for refractory hypertension in hemodialysis
patients. Am J Hypertens 1998; 11: 1364-70.
EARDLEY KS, LIPKIN GW. Atherosclerotic renal artery stenosis: is it worth diagnosing?
J Hum Hypertens 1999; 13: 217-20.
REDLINE S, ADAMS N, STRAUSS ME, ROEBUCK T, WINTERS M, ROSEMBERG C.
Improvement of mild sleep-disordered breathing with CPAP compared with conservative therapy.
Am J Crit Care Med 1998; 157: 858-65.
HLA KM, SKATRUD JB, FINN L, PALTA M, YOUNG T. The effect of correction of sleepdisordered breathing on BP in untreated hypertension. Chest 2002; 122: 1125-32.
FACCENDA JF, MACKAY TW, BOON NA, DOUGLAS NJ. Randomized placebo-controlled
trial of continuous positive airway pressure in the sleep-apnea-hypopnea syndrome. Am J Respir
Crit Care Med 2001; 163: 344-8.
SANNER BP, TEPEL M, MARKMANN A, ZIDEK A. Effect of continuous positive airway
pressure on 24-hour blood pressure in patients with obstructive sleep apnea syndrome. American Journal of Hypertension 2002; 15: 251-7.
158
77.
78.
79.
80.
81.
82.
83.
WHITE J, CATES C, WRIGHT J. Continuous positive airways pressure for obstructive sleep
apnoea. Cochrane Database Syst Rev 2002; 2: CD0011106.
SILVERBERGER DS, IAINA A, OKSENBERG A. Treating obstructive sleep apnea improves
essential hypertension and quality of life. Am Fam Physician 2002; 65: 229-36.
OUZAN J, PÉRAULT C, LINCOFF AM, CARRÉ E, MERTES M. The role of spirionolactone
in the treatment of patients with refractory hypertension. Am J Hypertens 2002; 15: 333-9.
SICA DA, GEHR TWB. Direct vasodilators and their role in hypertension management:
Minoxidil. J Clin Hypertens 2001; 3: 110-4.
FORCLAZ AF, MAILLARD M, NUSSBERGER J, BRUNNER HR, BURNIER M. Angiotensin II receptor blockade. Is there truly benefit of adding an ACE inhibitor? Hypertension
2003; 41: 31.
WIERZBICKI AS. Lipid lowering: another method of reducing blood pressure? J Hum
Hypertens 2002; 16: 753-60.
TALER SJ, TEXTOR SC, AUGUSTINE JE. Resistant hypertension: comparing hemodynamic
management to specialist care. Hypertension 2002; 39: 982-8.
159
CAPÍTULO 15
HIPERTENSÃO ARTERIAL E
INSUFICIÊNCIA CARDÍACA
Francisco Manes Albanesi Filho
A hipertensão arterial sistêmica (HAS) é a causa mais freqüente de insuficiência cardíaca
(IC), vindo a seguir a doença arterial coronária, principalmente após o infarto agudo do
miocárdio. A HAS contribui com maior participação nos idosos, na mulher e nos
descendentes afro-americanos1.
A resposta do coração em virtude do aumento da pós-carga imposta ao ventrículo
esquerdo (VE), decorrente do aumento da pressão arterial e da resistência vascular sistêmica,
é a responsável pelo comprometimento deste órgão, que em seu conjunto é denominado
de cardiopatia hipertensiva (CH)2.
A elevação da pressão arterial provoca aumento do estresse sistólico do VE, que é
compensado pela hipertrofia concêntrica desta cavidade. O aumento da espessura da parede
ventricular e a redução da dimensão de sua cavidade diminuem este estresse sistólico e
mantêm o consumo de oxigênio pelo miocárdio em níveis normais3.
A hipertrofia ventricular esquerda (HVE) que se estabelece como resposta à adaptação
à condição de sobrecarga não é de característica fisiológica como a que ocorre nos atletas,
pois nestes não observamos disfunção diastólica nem arritmias ventriculares, revelando
que não é a quantidade e sim a qualidade do miocárdio que distingue a cardiopatia
hipertensiva da hipertrofia ventricular observada nos atletas4.
Após o desenvolvimento da HVE, a função sistólica do VE permanece em níveis
próximos ao normal em condição de repouso, com estresse sistólico normal, apesar do
aumento da pressão intracavitária. Isso irá acarretar limitação ao enchimento ventricular
inicial e será manifestado por alteração no relaxamento ventricular5.
A sobrecarga imposta ao VE acarreta replicação dos sarcômeros, por aumento da
espessura dos miócitos, com espessamento da parede sem aumento da multiplicação celular,
entretanto ocorre no interstício aumento da matriz colágena, por depósito do colágeno do
tipo III 6.
Esse remodelamento imposto ao coração também irá comprometer a sua vascularização,
pois o colágeno depositado na camada média dos vasos, ao redor dos vasos coronários de
resistência, mais a hipertrofia e hiperplasia da musculatura lisa, além do crescimento
inadequado das arteríolas e capilares, contribuem para o aumento da massa ventricular7.
Hipertensão arterial e insuficiência cardíaca
Essa resposta do coração não é permanente, tem limite, que quando é alcançado
desencadeia a fase de desadaptação, quando ocorrerão a dilatação e a disfunção sistólica
do VE, sendo esta etapa devida ao inadequado fluxo arterial coronariano, com desproporção
entre oferta e demanda de oxigênio, que, ao se tornar insuficiente, para atender às
necessidades do miocárdio hipertrofiado, gera tal falência8.
Na HAS também encontramos a disfunção endotelial, mas a regulação do fluxo
coronariano depende de este sistema funcionar de modo eficaz e adequado. Como o fluxo
coronário é regulado para manter o suprimento das necessidades de oxigênio ao miocárdio,
alterando o diâmetro dos vasos de resistência, as arteríolas intramiocárdicas inferiores a
300 µm são responsáveis por cerca de 95% da resistência coronária total, sendo este
controlado por diversos mecanismos, entre eles o endotelial, o metabólico, o neurohormonal e o miogênico9.
Quando a pressão de perfusão é alterada, a regulação do fluxo coronário passa a
depender dos mecanismos miogênicos, ocorrendo vasoconstrição quando há aumento e
vasodilatação quando há queda na pressão de perfusão, sendo estes mecanismos não
dependentes de influências neuro-hormonais10.
O coração possui mecanismo de auto-regulação, destinado a manter o fluxo
miocárdico constante diante das diversas condições que ocasionam mudança na pressão
de perfusão, mantendo a perfusão estável mesmo quando ocorrem grandes variações da
pressão arterial média9.
A HVE é um fator de risco independente para arritmia ventricular, isquemia miocárdica,
morte súbita e insuficiência cardíaca, sendo o mecanismo fisiopatológico mais usado para
explicar estas ocorrências o da redução da reserva do fluxo coronário, sugerindo alteração
na microcirculação11.
A HVE está associada em 25% a 30% dos casos com o aumento da pressão arterial12.
Outros mecanismos foram relacionados com este desenvolvimento, entre eles o do polimorfismo do gene da ECA, tendo Kuznetsova et al. (2000) demonstrado que entre os portadores
de HAS não tratados havia o risco aumentado em 192% do aparecimento de HVE no genótipo DD (que apresenta os maiores níveis de ECA) quando comparados aos com genótipo II
(menores níveis de ECA) e que esta alteração era mais prevalente no sexo masculino13.
Na cardiopatia hipertensiva (CH) encontramos alterações que interferem com o fluxo
coronário e a função ventricular, que dependem não só da compressão provocada pela
parede do ventrículo nos vasos, mas também da obstrução da luz destes vasos (por placas
ateroscleróticas) e por outras alterações vasculares já comentadas14.
A redução da reserva coronária não afeta a função ventricular em condição de repouso,
porém, durante o exercício, o subendocárdio é submetido à hipoperfusão, ocorrendo
episódios repetidos de isquemia que pode ser responsável pelo surgimento da fibrose,
elemento que irá influir de modo direto para o aparecimento da disfunção diastólica, que
se tornando mais intenso poderá também acarretar a disfunção sistólica. Assim, a diminuição
da reserva do fluxo coronário pode atuar na progressão da HVE compensada para a fase
de desadaptação ventricular e eclosão da CH franca15.
A disfunção endotelial foi observada em pacientes com HAS independentemente da
presença ou ausência da disfunção sistólica do VE, conforme foi visto por Hamasaki et al.
(2000), tanto em nível vascular periférico quanto vascular coronário16.
163
Em modelo experimental foi demonstrado que entre os ratos com HAS os portadores
de alterações hemodinâmicas com fibrose miocárdica apresentavam melhora destas após
o uso da L-arginina17.
Este fato permite aventarmos a hipótese de que o impedimento da ocorrência
vasodilatadora coronária do endotélio seja um dos mecanismos envolvidos na alteração
do fluxo sangüíneo coronário, contribuindo para a fase de desadaptação da massa
ventricular, conforme foi visto por Rocha (2002)18.
A dor torácica observada em pacientes portadores de HAS e que apresentam massa
ventricular esquerda normal na ausência de lesões coronárias obstrutivas é encontrada em
pacientes com diminuição da reserva coronária, além de evidências metabólicas de isquemia
miocárdica, fazendo supor da presença de alteração vascular primária, não dependente da
hipertrofia miocárdica 19.
Existem controvérsias quanto à existência ou não de alterações estruturais induzidas
na luz dos vasos pela HAS. Schwartzkopff et al. referem que a presença de alteração
vascular primária não é dependente da hipertrofia miocárdica e demonstraram o aumento
na espessura das artérias coronárias com redução da luz dos vasos 20. Entretanto, Opherk
et al. não viram estas alterações apesar de terem detectado redução da reserva de fluxo
coronário, acreditando que a presença de alteração vascular primária não é dependente da
hipertrofia miocárdica 21.
Analisando a reserva coronária em pacientes com HAS, com e sem HVE, que não
estavam em tratamento com anti-hipertensivos, foi observado que a reserva coronária estava
diminuída nos dois grupos. Após iniciado o tratamento por prazo de um ano, com medicação
anti-hipertensiva, foi vista a normalização da reserva coronária entre os tratados, servindo
este achado para caracterizar que a alteração funcional pode contribuir para o acometimento
da reserva de fluxo nos portadores de HAS.22
Na figura 1 são apresentados os principais caminhos da progressão da HAS para IC/
cardiopatia hipertensiva, de acordo com o tempo de evolução, devendo ser realçado que
inicialmente ocorre o remodelamento do VE e depois a disfunção, que no começo é
subclínica, durando tempo variável até que ocorra a descompensação para a IC.
Entre 11.062 pacientes com IC, observados em 15 países membros da Sociedade
Européia de Cardiologia, a HAS estava presente em 48% (variando de 23% na Suécia até
64% na Rússia) e a doença arterial coronária em 57% (de 38% na Espanha até 64% no
Cazaquistão), como contribuintes da síndrome, devendo ser mencionado que em muitos
casos existia a associação entre as causas23.
Entre 1.855 pacientes com IC observados por Teerlink et al.24, a cardiopatia hipertensiva
estava presente em 70 (3,8%), enquanto entre os 903 casos internados no InCor25 e seus
hospitais auxiliares no ano de 1995 ela foi responsável por 63 (6,97%) das hospitalizações,
representando 1,7 vez mais internações no Brasil do que nos EUA.
Em estudo realizado no distrito de Hillingdon, em Londres, foram encontrados 220 casos
de IC, tendo sido a etiologia isquêmica a mais freqüente com 79 casos (36%), sendo associada
à HAS em 51% (40/79) destes casos. A HAS foi observada em 44% (97/220) dos casos,
sendo considerada como etiologia primária apenas em 30 (14%) de pacientes da série26.
Analisando os principais estudos clínicos de tratamento da HAS e correlacionando a
incidência da IC entre os tratados e os não-tratados, observamos que a terapia anti164
diabetes melito
dislipidemias
tabagismo
obesidade
HAS
HVE
IAM
remodelamento
VE
disfunção
diastólica
disfunção
sistólica
disfunção
subclínica
IC
cardiopatia hipertensiva
morte
Figura 1 – Progressão da HAS para IC/cardiopatia hipertensiva, de acordo com o tempo de
evolução: inicialmente ocorreu remodelamento do VE e depois a disfunção, que no começo
era subclínica, durando tempo variável até descompensar em IC (adaptado de Vasan e Levy1).
HAS = hipertensão arterial sistêmica; IC = insuficiência cardíaca; HVE = hipertrofia ventricular
esquerda; IAM = infarto agudo do miocárdio; VE = ventrículo esquerdo.
hipertensiva reduz a deterioração cardíaca, com menor percentual de IC, conforme pode
ser visto na tabela 1, gerando redução relativa dos casos de IC na ordem de –19 a –5327.
Em estudo realizado no grupo de Framigham entre 5.143 pacientes com idades entre
40 e 89 anos e seguidos por 20,1 anos, Levy et al. observaram que, dos 2.502 (49%) com
HAS, 357 (91%) apresentaram progressão para IC. Este risco, quando comparado ao dos
indivíduos normotensos, foi duas vezes maior no sexo masculino e três vezes maior no
feminino, provocando redução significativa na sobrevida, pois somente 24% da população
masculina e 31% da feminina estavam vivos após cinco anos desse diagnóstico28.
No mesmo estudo foi visto que a ocorrência de IAM representava um importante fator
de contribuição para o desenvolvimento da IC, tendo sido encontrado em 52% dos pacientes
do sexo masculino e 34% do feminino, aumentando para cinco ou seis vezes o risco de
desenvolvimento da IC neste grupo. O diabetes também foi identificado como importante
fator de risco para o aparecimento da IC principalmente no sexo feminino28.
Entre as mulheres, especialmente em idosas com hipertensão arterial e diabetes melito,
observamos maior predisposição para o aparecimento da IC diastólica, decorrente do
desenvolvimento da HVE.
165
Tabela 1 – Incidência de IC na HAS nos principais estudos
realizados comparando os pacientes tratados e os
não-tratados e a redução relativa de sua ocorrência
Estudo
HAS
Incidência de IC (%)
tratamento
não
sim
EWPHE
STOP
SHEP
SYST FUR
UKPDS
1,4
1,1
0,5
0,6
0,35
1,8
2,3
1,0
0,85
0,75
Redução relativa
IC
–19
–50
–53
–30
–53
O uso de medicação anti-hipertensiva pode reverter a HVE, melhorando a função
ventricular, porém não sabíamos se esta melhora ocorria em todos os tipos de alteração
geométrica de adaptação do VE, melhorando a função sistólica (aumento da fração de encurtamento) independentemente da redução da massa e do espessamento da parede do VE. Wachtell
et al. demonstraram o impacto produzido pelo controle da pressão arterial com regressão da
massa e melhora da função do VE em todos os tipos de padrão geométrico da HVE, em
grupo de 679 pacientes com hipertensão arterial, nos estágios II e III da doença, tratados
com anti-hipertensivo por período de 3 anos, demonstrando o benefício do tratamento na
recuperação da função em pacientes com idade entre 66±7anos, com redução da PA de
174±21 e 95±12 mmHg para 150±19 e 84±10 mmHg e sem alteração do peso corporal29.
Levy et al. (1996) observaram no grupo de Framingham que a população de hipertensos
com risco de desenvolver IC é estimada em 39% entre os homens e de 59% entre as
mulheres, refletindo a incidência da HAS e o aumento do risco de desenvolvimento de IC
entre eles. O tratamento adequado realizado nas fases iniciais da HAS reduz
substancialmente o risco do desenvolvimento da IC28.
A HAS ocasiona HVE e aumenta a incidência de infarto agudo do miocárdio (IAM),
que serão responsáveis pelo remodelamento ventricular esquerdo e pelo desenvolvimento
da disfunção diastólica (HVE) e sistólica (IAM), que poderão ocasionar IC. Esta poderá
se desenvolver na ausência do IAM, sugerindo que a disfunção diastólica exerce importante
papel na patogênese da CH1.
A HAS de grau leve aumenta em duas a três vezes o risco de o paciente desenvolver
HVE (ECG/ECO) quando comparado aos indivíduos normotensos, e de 10 vezes nos
portadores de HAS grave30.
Avaliando a prevalência da HVE no ECO, notou-se como sendo de 16% nos homens e
de 19% nas mulheres31, porém ocorria aumento significativo quando ela era procurada na
população de HAS, chegando até a 60%1.
Em metanálise envolvendo 17 estudos clínicos randomizados, com 47.653 pacientes
com HAS, viu-se que o tratamento adequado desta doença reduziu em 15% a incidência de
IAM em comparação aos pacientes tratados com placebo32. O mesmo fato foi visto em pacientes idosos, nos quais maiores índices de redução foram observados com diminuição entre
19% e 28% na ocorrência de eventos coronários em estudos como o SHEP33 e o MRC34.
166
A HVE poderá ser responsável por três conseqüências adversas: a) a HVE é um grande
fator de risco para o desenvolvimento do IAM e da disfunção sistólica, no estudo de
Framingham os pacientes com HVE tinham duas a cinco vezes mais IAM, por aumento
da massa e da demanda de oxigênio e pela diminuição da reserva coronária; b) a disfunção
diastólica provocada pela redução do relaxamento ventricular esquerdo acarretando
diminuição do esvaziamento atrial e esquerdo, podendo aumentar a dimensão do átrio,
predispondo a fibrilação atrial e agravando a disfunção; c) a disfunção sistólica, mesmo
sem estar associada ao IAM, reduzindo a fração de ejeção em repouso e a fração de
encurtamento em 15% dos pacientes com HAS, devendo ser mencionado que, nos casos
com HVE e fração de ejeção normal em repouso, esta poderá estar diminuída no exercício
e ser a responsável pela disfunção sistólica1.
A disfunção sistólica estará associada ao tamanho da área de infarto do miocárdio,
sendo maior quando o comprometimento fica restrito à parede anterior e menor quando
compromete a parede inferior. Na era pré-trombolítica a incidência de disfunção sistólica
pós-infarto do miocárdio era de 15% a 20%/ano35, e de 2% a 3% no período póstrombólise36.
Foi visto que a fração de ejeção (FE) tem importante papel no estabelecimento do
prognóstico do infarto agudo do miocárdio em pacientes com HAS. Nos que apresentam
FE > 40% a incidência cumulativa da disfunção sistólica fica em torno de 5% ao ano37 em
comparação aos com FE < 40% nos quais esta taxa se eleva para 10% ao ano (SOLVD,
1992)38. O uso dos inibidores da enzima conversora da angiotensina na fase inicial do
tratamento do IAM reduziu esta incidência para 20% a 30%39.
A cardiopatia hipertensiva (CH) apresenta duas fases clínicas: a fase compensada, na
qual não existem sintomas referentes ao coração, a não ser quando associada à aterosclerose
coronária de grau mais acentuado; e a descompensada, que pode estar presente em fase
precoce ou tardia da HA, em alguns pacientes representa a primeira manifestação subjetiva
da HA até então assintomática.
Na fase compensada encontramos a HVE no ECG/ECO, ictus cordis na ou para fora da
linha hemiclavicular esquerda (LHCE), no 4º ou 5º EICE. À medida que a HVE torna-se
mais intensa, o ictus fica mais propulsivo, presença de 4ª bulha, estalido de abertura da
valva aórtica (proto-sistólico), principalmente na forma mais grave e de mais longa evolução
e associado à dilatação da aorta, sopros sistólicos decorrentes da esclerose valvar ou da
dilatação da aorta ascendente ou do ventrículo esquerdo. A peculiaridade desta fase é a
ausculta da bulha atrial, de intensidade variável, dando a impressão de desdobramento da
1ª bulha40.
Na fase descompensada surgem os sintomas da insuficiência ventricular esquerda,
como dispnéia de esforço, que evolui para edema pulmonar, dispnéia paroxística noturna,
cansaço e palpitações. Bernheim chamou a atenção para o fato de o abaulamento do septo
interventricular, decorrente da HVE, poder reduzir a dimensão da cavidade ventricular
direita, acarretando grande quantidade de sintomas devido à hipertensão venosa (edema,
turgência venosa e hepatomegalia) e relativamente com pouca dispnéia, porém sem
ortopnéia ou dispnéia paroxística noturna. O exame demonstra ictus cordis do tipo
propulsivo, presença de galope pré-sistólico, com 1ª bulha hipofonética, 2ª bulha com
componente pulmonar aumentado – pela hipertensão pulmonar, arritmias (raras na fase
167
compensada) cardíacas, sendo a mais freqüente a fibrilação atrial, com a presença de
pulso alternante, podendo ocorrer convergência dos níveis pressóricos – por redução da
pressão sistólica ou, em menor grau, pela diminuição da pressão diastólica. Devemos
chamar a atenção para a possibilidade da ocorrência da elevação da pressão arterial na
vigência da insuficiência cardíaca. Este achado é conhecido por hipertensão de estase,
podendo ser decorrente da redução do débito cardíaco, da retenção de sódio e aumento da
volemia, devido a mecanismos reflexos simpáticos. Quando a estase é encontrada na
circulação pulmonar, teremos a presença de estertores subcrepitantes nas bases pulmonares40.
O tratamento da HAS é fundamental e o da IC é abordado com o emprego de diuréticos,
digitais, inibidores da enzima conversora da angiotensina, antagonistas da angiotensina e
da aldosterona.
Na disfunção sistólica o tratamento deverá constar do uso dos inibidores da enzima
conversora da angiotensina (IECA) – em doses plenas mesmo nos casos com controle dos
níveis pressóricos, deixando para os intolerantes o emprego dos antagonistas dos receptores
AT 1 da angiotensina. Os betabloqueadores deverão ser associados aos IECA, sendo
indicado o emprego do carvedilol, metoprolol ou bisoprolol. A espironolactona deverá
ser usada na dose entre 25 e 50 mg/dia com a finalidade de reduzir a fibrose.
Nos casos em que a angina do peito persistir, podemos utilizar os antagonistas do
cálcio, dando-se prioridade para a amlodipina ou a felodipina.
Finalmente, existe a cardiomiopatia hipertrófica hipertensiva descrita por Topol et al.41
que é confundida com a cardiomiopatia hipertrófica, porém é caracterizada pelo achado da
HVE do tipo concêntrico, com redução da cavidade do VE, devido à estimulação dos sistemas
adrenérgico e renina-angiotensina-aldosterona, com conseqüente hipertrofia do miócito e
remodelamento da parede ventricular, como resposta adaptativa ao aumento da pressão arterial.
É mais encontrada no sexo feminino, na raça negra, em pacientes com antecedentes de
HAS de longa evolução, sendo rara a ocorrência de morte súbita. Pode evoluir com
insuficiência ventricular esquerda e edema agudo do pulmão. Os pacientes respondem à
terapêutica com inibidor da enzima conversora da angiotensina, com redução da HVE,
fato não observado na cardiomiopatia hipertrófica, servindo para diferenciá-las41.
1.
2.
3.
4.
5.
6.
VASAN RS, LEVY D. The role of hypertension in the pathogenesis of heart failure: a clinical
mechanistic overview. Arch Intern Med 1996; 156: 1789-96.
FROHLICH ED, APSTEIN C, CHOBANIAN AV, DEVEREUX R, DUSTAN HP, DZAU V,
FUAD-TARAZI F, HORAN MJ, MARCUS M, MASSIE B. The heart in hypertension. N Engl
J Med 1992; 327: 998-1008.
STRAUER BE. Structural and functional adaptation of the chronically overload heart in arterial hypertension. Am Heart J 1987; 114: 948-57.
WEBER KT. Cardioreparation in hypertensive heart disease. Hypertension 2001; 38: 588-91.
SMITH VE, SCHULMAN P, KARIMEDDINI MK, WHITE WB, MEERAN MK, KATZ AM.
Rapid ventricular filling in left ventricular hypertrophy. II - Pathologic hypertrophy. J Am Coll
Cardiol 1985; 5: 869-974.
ANVERSA P, RICCI R, OLIVETTI G. Quantitative structural analysis of the myocardium
during physiologic growth and induced cardiac hypertrophy: a review. J Am Coll Cardiol 1986;
7: 1140-9.
168
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
MULVANY MJ. Vascular remodeling of resistance vessels: can we define this? Cardiovasc
Res 1999; 41: 9-13.
MOSER M, HEBERT PR. Prevention of disease progression, left ventricular hypertrophy and
congestive heart failure in hypertension treatment trials. J Am Coll Cardiol 1996; 27: 1214.
FELICIANO L, HENNING RJ. Coronary artery blood flow: Physiologic and pathophysiologic
regulation. Clin Cardiol 1999; 22: 775-86.
DEFILY DV, CHILIAN WM. Coronary microcirculation: autoregulation and metabolic control. Basic Res Cardiol 1995; 90: 112-118.
FROHLICH ED. Risk mechanisms in hypertensive heart disease. Hypertension 1999; 34: 782-9.
MANCIA G, GRASSI G. Mechanical and humoral triggers of cardiac hypertrophy.
Medicographic 2000; 22: 225-30.
KUZNETSOVA T, STESSEN JA, WANG JG, GASOWSKI J, NIKITIN Y, RYABIKOV A,
FAGARD R. Antihypertensive treatment modulates the association between the D/I ACE gene
polymorphism and left ventricular hypertrophy: a meta-analysis. J Hum Hypertens 2000; 14:
447-54.
FROHLICH ED. Fibrosis and ischemia: the real risks in hypertensive heart disease. Am J
Hypertens 2001; 14: 194S-9S.
VATNER SF, HITTINGER L. Coronary vascular mechanisms involved in descompensation
from hypertrophy to heart failure. J Am Coll Cardiol 1993; 22: 34A-40A.
HAMASAKI S, SUWAIDI JA, HIGANO ST, MIYAUCHI K, HOLMES JR DR, LERMAN A.
Attenuated coronary flow reserve and vascular remodeling in patients with hypertension and
left ventricular hypertrophy. J Am Coll Cardiol 2000; 35: 1654-60.
SUSIC D, FRANCISCHETTI A, FROHLICH ED. Prolonged L-arginine on cardiovascular
mass and myocardial hemodynamics and collagen in aged spontaneously hypertensive and
normal rats. Hypertension 1999; 33: 451-5.
ROCHA AM. Reserva coronária dependente e independente do endotélio e disfunção ventricular esquerda na hipertensão arterial sistêmica. Tese de Doutorado. USP 2002: 118.
BRUSH JE, CANNON RO, SCHENKE BA, BONOW RO, LEON MB, MARON BJ, EPSTEIN
SE. Angina due to coronary microvascular disease in hypertensive patients without left ventricular hypertrophy. N Engl J Med 1988; 319: 1302-7.
SCHWARTZKOPFF B, MOTZ W, FRENZEL H, VOGT M, KNAUER S, STRAUER BE.
Structural and functional alterations of the intramyocardial coronary arterioles in patients with
arterial hypertension. Circulation 1993; 88: 993-1003.
OPHERK D, MALL, G, ZEBE H, SCHWARZ F, WEIHE E, MANTHEY J, KUBLER W.
Reduction of coronary reserve: a mechanism for angina pectoris in patients with arterial hypertension and normal coronary arteries. Circulation 1984; 69: 1-7.
ANTONY I, NITENBERG A, FOULT JM, APTECAR E. Coronary vasodilator reserve in
untreated and treated hypertensive patients with and without left ventricular hypertrophy. J Am
Coll Cardiol 1993; 22: 514-20.
CLELAND JGF, COHEN-SOLAL A, COSIN-AGUILAR J, DIETZ R, EASTAUGH J,
FOLLATH F et al. for the IMPROVEMENT of Heart Failure Programme Committees and
Investigators and Study Group on Diagnosis of Working Group on Heart Failure of The European Society of Cardiology. Management of hear t failure in primar y care (the
IMPROVEMMENT of Heart Failure Programme): in international survey. Lancet 2002; 360:
1631-9.
TEERLINK JR, GOLDHABER SZ, PFEIFFER MA. An overview of contemporary etiologies
of congestive heart failure. Am J Cardiol 1991; 121: 1852-3.
BARRETTO ACP, NOBRE MRC, WAJNGARTEN M, CANESIN MF, BALLAS D, SERROAZUL JB. Insuficiência cardíaca em grande hospital terciário de São Paulo. Arq Bras Cardiol
1998; 71: 15-20.
COWIE MR, WOOD DA, COATS AJS, THOMPSON SG, POOLE-WILSON PA, SURESH
V, SUTTON GC. Incidence and aetiology of heart failure. A population-based study. Eur
Heart J 1999; 20: 421-8.
169
27.
28.
29.
30.
31.
32.
33.
34.
35.
36.
37.
38.
39.
40.
41.
CLELAND JG. Progression from hypertension to heart failure. Mechanisms and mangement.
Cardiology 1999; 92 (suppl –1): 10-19.
LEVY D, LARSON MG, VASAN RS, KANNEL WB, HO KKL. The progression from hypertension to congestive heart failure. JAMA 1996; 275: 1557-62.
WACHTELL K, PALMIERI V, OLSEN MH, GERDTS E, PAPADEMETRIOU V, NIEMINEN
M, SMITH G, DAHLÖF B, AURIGEMMA G, DEVEREUX RB. Change in systolic left ventricular performance after 3 years of antihypertensive treatment. The losartan intervention for
endpoint (LIFE) study. Circulation 2002; 106: 227-32.
KANNEL WB, DANNENBERG AL, LEVY D. Population implications of electrocardiographic
left ventricular hypertrophy. Am J Cardiol 1987; 60: 851-931
LEVY D, ANDERSON KM, SAVAGE DD, KANNEL WB, CHRISTIANSEN JC, CASTELLI
WP. Echocardiographically detected left ventricular hypertrophy: Prevalence and risk factors.
The Framingham Heart Study. Ann Inter Med 1988; 108: 7-13.
CUTLER JA, PSATY BM, MACMAHON S, FURBERG C. Public health issues in hypertension control: what has been learned from clinical trials. In: LARAGH JH e BRENNER BM
(eds.). Hypertension: pathophysiology, diagnosis and treatment. New York: Raven Press, 1995,
pp. 253-70.
SHEP Cooperative Research Group – Prevention of stoke by antihypertensive drugs treatment
in older persons with isolated systolic hypertension. JAMA 1991; 265: 3255-64.
MRC Working Party – Medical Research Council trial of treatment of hypertension in older adults:
principal results. Br Med J 1992; 304: 405-12.
DWYER EM, MCMASTER P, GREENBERG H and the Multicenter Postinfarction Research
Group – Nonfatal cardiac events and recurrent infarction in the year after myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 1984; 4: 695-702.
SIMOONS ML, VOS J, TIJSSEN JGP et al. Long-term benefit of early thrombolytic therapy
in patients with acute myocardial infarction: 5 years follow-up of trial conducted by the interuniversity Cardiology Institute of the Netherlands. J Am Coll Cardiol 1989; 14: 1609-15.
LICHSTEIN E, HAGER WD, GREGORY JJ et al. for the Multicenter Diltiazem Post-Infarction Research Group. Relation between beta-adrenergic blocker use, various correlates of left
ventricular function and chances of developing congestive heart failure. J Am Coll Cardiol
1990; 16: 1327-32.
The SOLVD Investigators – Effect of enalapril on mortality and the development of heart
failure in asymptomatic patients with reduced left ventricular ejection fraction. N Engl J Med
1992; 327: 685-91.
The Acute Infarction Ramipril Efficacy (AIRE) – Study Investigators – Effect of ramipril on
mortality and morbidity of survivors of acute myocardial infarction with clinical evidence of
heart failure. Lancet 1993: 342: 821-8.
BENCHIMOL AB, SCHLESINGER P, BENCHIMOL CB, BARBOSA FILHO J. Coração e
hipertensão arterial: cardiopatia hipertensiva. Enciclopédia Médica Brasileira. 1ª ed. Seção V,
Parte IV, 1981.
TOPOL EJ, TRAILL TA, FORTUIN NJ. Hypertensive hypertrophic cardiomyopathy of the
elderly. N Engl J Med 1985; 312: 277-83.
170
CAPÍTULO 16
HIPERTENSÃO ARTERIAL SECUNDÁRIA
Antonio Felipe Sanjuliani
A hipertensão arterial secundária é definida como uma elevação da pressão arterial
decorrente de uma causa estabelecida e potencialmente tratável. A sua prevalência na
população em geral é de aproximadamente 0,1% a 0,2% e em pacientes portadores de
hipertensão arterial é inferior a 5%1. As principais causas de hipertensão arterial secundária
são mostradas na tabela 1.
Os pacientes portadores de hipertensão arterial secundária geralmente são jovens e têm
sintomas específicos que podem sugerir a causa da hipertensão. Se a suspeita de hipertensão
arterial secundária for considerada, o paciente deverá ser investigado adequadamente, embora
resultados positivos para diagnósticos específicos tendem a ser baixos.
Hipertensão endócrina
Feocromocitoma
Os feocromocitomas são tumores derivados de células neuro-ectodérmicas primitivas
que têm a capacidade de sintetizar e secretar catecolaminas. Essas células são conhecidas
como células APUD I (amine precursor uptake and descarboxylation) e são encontradas
na medula adrenal, ao longo da cadeia simpática e em órgãos de Zuckerkandl (gânglios de
localização paraaórtica e células paragangliônicas situadas ao redor da artéria mesentérica
Tabela 1 – Freqüência da hipertensão arterial na população1
Causas de hipertensão
Hipertensão primária
Hipertensão secundária
Doença renal parenquimatosa
Renovascular
Coartação
Endócrina
Drogas
Freqüência (%)
95,3
4,7
2,4
1,0
0,1
0,4
0,8
Hipertensão arterial secundária
inferior)2. Os tumores que se iniciam fora da medula adrenal são, por vezes, chamados de
paragangliomas 2. A tabela 2 mostra a prevalência das localizações anatômicas dos
feocromocitomas.
Os feocromocitomas são tumores geralmente benignos, entretanto, 10% podem ser
malignos 3. Aproximadamente dois terços desses tumores secretam epinefrina e
norepinefrina e um terço secreta quase que exclusivamente norepinefrina3. O aumento na
secreção de dopamina geralmente é observado nos tumores malignos. Parece não existir
relação entre os níveis de secreção de catecolaminas e o tamanho do tumor3. Esses tumores
geralmente são solitários e os tumores múltiplos tendem a estar associados a neoplasia
endócrina múltipla (NEM) tipo IIA e IIB, neurofibromatose e doença de Von HippelLindau3.
Apresentação clínica
Nos pacientes portadores de feocromocitoma com secreção predominantemente de
adrenalina, a hipertensão tende a ser sistólica, com aumento do débito cardíaco, taquicardia,
flushing, sudorese e tremor4. Eventualmente pode haver desproporção da atividade da
adrenalina sobre os receptores beta2, causando vasodilatação periférica e hipotensão 4.
A noradrenalina tem ação semelhante nos receptores alfa1, alfa2 e beta1 e leva a aumento
da pressão arterial sistólica, diastólica com pouco efeito na freqüência cardíaca4. Os receptores renais também são estimulados por elevadas concentrações de catecolaminas e
causam liberação de renina das células justaglomerulares dos rins e posterior aumento da
pressão arterial por ativação do sistema renina-angiotensina-aldosterona3.
Na maioria dos pacientes a exteriorização da doença se faz por volta dos 40 anos
(excluindo-se os casos de doença familiar). A tabela 3 mostra os principais sinais e sintomas
do excesso de catecolaminas. Ocasionalmente, os sintomas podem ser desencadeados por
exercício, curvação do tórax, defecação, diurese, anestesia ou palpação abdominal.
Tabela 2 – Prevalência das localizações anatômicas dos feocromocitomas
Localização do tumor
Freqüência (%)
Intra-abdominal
Tumor adrenal simples
Tumor extra-adrenal simples
Tumores múltiplos (NEM)
Tumores bilaterais
Tumores múltiplos extra-adrenais
Extra-abdominal
Intratorácico (mediastino posterior)
Pescoço
97-99
50-70
10-20
15-40
5-25
5-15
1-3
2
<1
(Adaptado de Gittoes NJL et al.3)
173
Tabela 3 – Sinais e sintomas do feocromocitoma
Comuns (mais de um terço dos pacientes)
Hipertensão > 90%
Intermitente: 2% a 50%
Sustentada: 50% a 60%
Paroxismos: 50%
Hipotensão ortostática: 50% a 70%
Cefaléia: 40% a 80%
Sudorese: 40% a 70%
Palpitações e taquicardia: 45% a 70%
Rubor: 40% a 45%
Ansiedade e nervosismo: 35% a 40%
Náusea e vômito: 10% a 50%
Alterações no fundo de olho: 50% a 70%
Perda de peso: 80%
Menos comuns
Tremor
Ansiedade
Dor abdominal
Dor torácica
Polidipsia, poliúria
Extremidades frias
Flushing
Dispnéia
Tonteiras
Convulsões
Bradicardia
Febre
Desconforto na tireóide
(Adaptado de Moorhead EL et al.4 )
Diagnóstico
O diagnóstico dos tumores produtores de catecolaminas, após a sua suspeita clínica,
deve ser confirmado bioquimicamente pela presença de elevadas concentrações plasmáticas ou urinárias de catecolaminas ou seus metabólitos. A dosagem de normetanefrina
na urina de 24 h é teste mais efetivo para o diagnóstico da doença; a quantificação
urinária da metanefrina total também é um bom teste5. O ácido vanil mandélico (VMA)
e as catecolaminas urinárias são menos sensíveis e têm baixa sensibilidade e especificidade, entretanto, a mensuração das catecolaminas urinárias livres e do VMA por
método fluorimétrico após separação por cromatografia líquida de alta resolução (HPLC)
são muito mais úteis para o diagnóstico que a metodologia antiga6. A tabela 4 mostra a
interpretação dos resultados das catecolaminas plasmáticas e urinárias em pacientes
com suspeita de feocromocitoma e a figura 1 mostra a abordagem diagnóstica para o
feocromocitoma 7,8.
Uma vez estabelecido o diagnóstico de feocromocitoma, o tumor deverá ser localizado
para a abordagem cirúrgica. A tomografia computadorizada ou a ressonância nuclear
magnética das adrenais e do abdome são os métodos de escolha 6. Aproximadamente 90%
desses tumores são encontrados nas adrenais e 98% no abdome. Caso a imagem abdominal
seja negativa, a localização por meio da cintilografia com ( 123I) meta-iodobenzylguanidine
(123I-MIBG) está indicada. O ( 123I-MIBG) tem a propriedade de se acumular preferencialmente nos tumores produtores de catecolaminas, entretanto, esse procedimento não
deve ser utilizado como diagnóstico inicial da doença (sensibilidade de 85% e especificidade
de 99%) 6. O tumor de bexiga é uma localização extra-adrenal comum e a realização de
pielograma intra-venoso pode ser necessária se os métodos de imagens descritos anteriormente falharem no diagnóstico6. A tomografia computadorizada de tórax e pescoço,
imagem cardíaca e cintilografia com octreotida são procedimentos de localização adicionais
que podem ser utilizados, embora raramente necessários9.
174
Tabela 4 – Interpretação dos resultados das catecolaminas plasmáticas e urinárias em
pacientes com suspeita de feocromocitoma
Determinação em
Tipo de
catecolamina
Normal
Limítrofe
Provável
feocromocitoma
> 2000
Plasma
(HPLC)
Epinefrina +
norepinefrina
(ng/ml)
< 500
500-2.000
Urina
(Fluorimétrico/
HPLC)
Epinefrina +
norepinefrina
(µg/24h)
Metanefrinas
totais (ng/24h)
Ácido vanil
mandélico
(mg/24h)
< 50
51-200
> 200
< 0,5
0,5-2,5
> 2,5
2-6
7-15
> 15
HPLC = cromatografia líquida de alta resolução (Adaptado de Stenstrom G et al.7)
Suspeita clínica de feocromocitoma
Suspender drogas que interferem nas dosagens das catecolaminas
Metanefrinas e catecolaminas em urina 24h
Negativo ou duvidoso
POSITIVO
Catecolaminas plasmáticas
Epinefrina +
norepinefrina ≥
2000 pg/ml
Epinefrina +
norepinefrina
1.000-2.000 pg/ml
Teste de supressão
com clonidina
Epinefrina +
norepinefrina
≤1.000 pg/ml
Considerar teste
de estímulo com
glucagon •
POSITIVO*
FEOCROMOCITOMA
* 1) Teste de supressão com clonidina (teste de supressão noturno). Positivo: nenhuma ou supressão mínima de catecolaminas
na urina colhida entre 21h e 7h.
• 2) Teste de estímulo com glucagon (raramente recomendado). Positivo: catecolaminas plasmáticas com elevações duas a três
vezes os valores basais.
(Adaptado de Manger WM et al.8 )
Figura 1 – Abordagem diagnóstica para o feocromocitoma.
175
Tratamento
O tratamento de escolha do feocromocitoma é a ressecção cirúrgica6. A maioria desses
tumores é benigna e eles podem ser totalmente retirados. A hipertensão é geralmente
controlada com a retirada do tumor6.
O manuseio pré-operatório é fundamental para o sucesso do tratamento cirúrgico.
A combinação de alfa e betabloqueadores adrenérgicos é recomendada antes do procedimento
cirúrgico, com o objetivo não só de reduzir a pressão arterial, como também de prevenir o
surgimento de crise hipertensiva intra-operatória6. Os bloqueadores alfa-adrenérgicos
(fenoxibenzamina) devem ser iniciados pelo menos dez dias antes da cirurgia para permitir
a expansão do volume sanguíneo contraído6. O sal deverá ser liberado durante o período
pré-operatório6. Os betabloqueadores devem ser iniciados quando houver um adequado
bloqueio alfa-adrenérgico (aproximadamente três dias antes da cirurgia)6. As drogas que
inibem a síntese de catecolaminas por meio do bloqueio da enzima tirosina hidroxilase (alfametil-L-tirosina) provocam muitos efeitos adversos e devem ser reservadas apenas para os
pacientes com contra-indicação para o uso de alfa e betabloqueadores adrenérgicos6.
Hiperaldosteronismo primário
O hiperaldosteronismo primário é caracterizado pelo aumento na produção, de forma
autônoma, da aldosterona. A presença de um adenoma benigno produtor de aldosterona
(APA) foi descrito pela primeira vez por Conn, em 1955, e acomete aproximadamente
75% de todos os casos de hiperaldosteronismo primário10. Uma outra forma de apresentação
da doença é o hiperaldosteronismo idiopático (IHA), em que a glândula tem uma aparência
normal ou, mais comumente, uma hiperplasia adrenal micro ou macronodular bilateral
ou, mais raramente, unilateral10.
Os pacientes portadores de IHA tendem a desenvolver formas mais brandas de
hiperaldosteronismo, quando comparados aos pacientes com APA, e exibem um padrão
diurno na secreção de aldosterona, particularmente entre as 4 h e 8 h da manhã, sugerindo
um controle da secreção de aldosterona pelo hormônio adrenocorticotrófico (ACTH)11.
Nos pacientes com APA a secreção de aldosterona geralmente não aumenta com o
ortostatismo em razão da supressão do sistema renina-angiotensina e pela insensibilidade
do adenoma à angiotensina II11. Nos pacientes portadores de IHA a secreção de aldosterona
se modifica em decorrência de alterações no sistema renina-angiotensina e isto tem sido
utilizado para diferenciar a IHA do APA11.
Patogênese
As principais características do hiperaldosteronismo primário são a hipertensão arterial,
hipopotassemia, perda renal de potássio, hipo-reninemia e elevação plasmática e/ou urinária
de aldosterona 12. A aldosterona liga-se a receptores mineralocorticóides nos túbulos
coletores dos néfrons, iniciando uma série de processos celulares que resultam no aumento
de reabsorção de sódio e cloro e secreção de potássio e hidrogênio12. O efeito hipertensivo
176
agudo da aldosterona é inicialmente por meio da expansão do volume intravascular em
decorrência da retenção de sal e água. Cronicamente, o mecanismo pelo qual o excesso de
aldosterona induz à hipertensão arterial não está plenamente esclarecido, pois uma elevação
sustentada no volume extracelular é raramente encontrada no hiperaldosteronismo primário.
Alguns estudos têm mostrado um efeito vasoconstritor da aldosterona e uma interferência
desse hormônio sobre a regulação cardiovascular hipotalâmica12.
Também tem sido descrito que o aumento na resistência vascular periférica nos pacientes
com APA ou IHA seja decorrente de um aumento da sensibilidade vascular às catecolaminas
e também pela possibilidade de a aldosterona ligar-se a receptores mineralocorticóides no
sistema nervoso central e induzir a elevação da pressão arterial12.
A perda de potássio no hiperaldosteronismo é lenta e progressiva, em contraste com a
retenção de sódio, que é geralmente de natureza passageira, sendo a hipernatremia rara
nesses pacientes12.
Manifestações clínicas
A apresentação do hiperaldosteronismo primário é inespecífica e, portanto, com valor
apenas limitado para o diagnóstico diferencial. Os vários sintomas são interpretados como
decorrência da produção aumentada de aldosterona. A hiperpolarização muscular que pode
ocorrer em conseqüência da perda de potássio pode levar a fraqueza muscular (musculatura
estriada), constipação (musculatura lisa) e alterações eletrocardiográficas como depressão
do segmento ST e fusão das ondas T e U (músculo cardíaco)12. A hipertensão arterial pode
provocar cefaléia e alterações visuais que podem estar presentes na apresentação clínica da
doença. A tabela 5 mostra os principais sinais e sintomas encontrados nos pacientes com
hiperaldosteronismo primário.
Diagnóstico
A causa mais comum de hipopotassemia em pacientes com hipertensão é decorrente
do uso de diuréticos13. Entretanto, a associação entre hipertensão e hipopotassemia,
particularmente quando a perda intestinal de potássio (diarréia, abuso de laxativos, vômitos
freqüentes) ou a ingestão de diuréticos forem excluídos, justifica-se a tentativa para o
diagnóstico de hiperaldosteronismo primário13. Os níveis normais de potássio sérico não
excluem automaticamente a produção autônoma de aldosterona, pois estima-se que aproximadamente 20% dos pacientes com aldosteronismo primário apresentam redução na
concentração sérica de potássio apenas após sobrecarga salina13. A presença da doença
também deve ser considerada nos pacientes com hipertensão arterial de difícil controle e
nos pacientes portadores de hipertensão arterial associada à presença de massas adrenais.
Abordagem laboratorial
As dosagens das concentrações no plasma e na urina/24h da aldosterona e do potássio
são fundamentais na abordagem inicial dos pacientes com suspeita de hiperaldosteronismo
177
Tabela 5 – Sinais e sintomas encontrados nos pacientes com hiperaldosteronismo primário
Sinais e sintomas
Freqüência (%)
Hipertensão
Hipopotassemia
Alterações ECG
Fraqueza muscular
Poliúria
Cefaléia
Polidipsia
Parestesias
Distúrbios visuais
Cansaço
Tetania intermitente
Mialgia
100
90
80
80
70
65
45
25
20
20
20
15
(Adaptado de Melby JC et al.12 )
primário, assim como a mensuração da concentração plasmática da renina ou de sua atividade
antes ou após a administração de furosemida é útil no diagnóstico da doença17. O procedimento
diagnóstico do hiperaldosteronismo primário é resumido nas figuras 2A e 2B.
Sobrecarga salina
Nos pacientes com níveis normais de potássio sérico e forte suspeita de hiperaldosteronismo primário, a sobrecarga de sal induz a aumento na troca renal de sódio e potássio,
permitindo assim desmascarar uma hipopotassemia latente por meio desse teste
laboratorial13. A sobrecarga de sal também aumenta a especificidade da mensuração da
aldosterona plasmática, pois o aumento da disponibilidade de sódio levará a uma supressão
da secreção de aldosterona somente nos indivíduos nos quais o mecanismo de feedback
do sistema renina-angiotensina estiver plenamente preservado, o que não ocorrerá nos
pacientes com produção adrenocortical autônoma 13.
Teste do captopril
O valor diagnóstico da mensuração da aldosterona basal pode ser melhorado por meio
da administração prévia de um inibidor da enzima conversora de angiotensina 14. Em
indivíduos normais e nos pacientes com hipertensão renovascular, após a administração
oral de 25 mg de captopril, há uma redução na síntese de angiotensina II e conseqüente
queda da pressão arterial e da aldosterona plasmática, assim como aumento reativo da
produção da renina14. Nos indivíduos com hiperaldosteronismo primário, em razão da
autonomia da secreção de aldosterona, não se espera nenhuma alteração na secreção desse
mineralocorticóide e o aumento reativo na secreção de renina é perdido nesses pacientes;
178
Suspeita de hiperaldosteronismo
Hipopotassemia
(após excluir o uso
de diuréticos ou
perda renal de
potássio)
Normopotassemia
Sobrecarga de sal
Normopotassemia
Hipopotassemia
Hiperaldosteronismo
primário
afastado
Determinação de:
• Aldosterona plasmática
• Atividade plasmática de renina
Se necessário, após sobrecarga de sal e/ou
inibição da ECA “teste do captopril”
Aldosterona:
↑
Renina:
↓
Após sobrecarga de sal:
Aldosterona:
↑
Renina:
↓
Após teste do captopril:
Aldosterona:
↑
Renina:
↓
Aldosterona: ↑
Renina:
↑
Aldosterona: n
Renina:
n
Aldosterona: n
Renina:
↓
Aldosterona: ↓
Renina:
↓
Excluído o uso de
betabloqueadores
Figura 2A – Procedimento diagnóstico na suspeita de hiperaldosteronismo.
assim, a relação aldosterona plasmática/atividade plasmática de renina altera-se apenas
modestamente após o teste do captopril14. Em contrapartida, nos pacientes com hipertensão
arterial primária e muitos com hipertensão renovascular têm uma redução significativa na
relação aldosterona plasmática/atividade plasmática de renina14.
Diferenciação bioquímica entre adenoma e hiperplasia idiopática
Quando os procedimentos de imagens não forem suficientes para confirmar a diferença
entre APA e IHA por causa da localização anatômica ou o tamanho reduzido das alterações nas
adrenais, a classificação etiológica da doença pode ser feita por meio de parâmetros bioquímicos15. A tabela 6 mostra os critérios bioquímicos de diferenciação entre o APA e a IHA15 .
Tratamento
O tratamento clínico está indicado para pacientes com hiperplasia adrenal, adenomas
cuja ressecção cirúrgica oferece muitos riscos ao paciente e aqueles com adenomas bilaterais
179
Aldosteronismo
primário
Aldosteronismo
secundário
Hipertensão
primária
Administração de
dexametasona
Normalização da
aldosterona e K+
Aldosterona
e K+ inalterados
Aldosteronismo
supressível a
dexametasona
Hipertensão
“renina baixa”
Tumor-DOCA,
abuso de licorice
Procedimentos de localização: tomografia computadorizada, ressonância
nuclear magnética, cintilografia, ultra-sonografia
Ausência de
anormalidades
morfológicas nas
adrenais
Anormalidade adrenal
unilateral/tumor
Provável adenoma
Alterações adrenais
bilaterais: < 1,5 cm:
provável hiperplasia
Estender o procedimento diagnóstico de acordo com a tabela 6 e, se necessário,
coleta de sangue venoso nas adrenais para dosagem de aldosterona
↑ = aumentado; ↓ = reduzido/suprimido; n = normal
(Adaptado de Stimpel M et al.13)
Figura 2B
que necessitam de adrenalectomia bilateral12. O tratamento da hipertensão que acompanha
o hiperaldosteronismo primário parece ser mais bem controlado com sustentada depleção
de sódio e água12. A utilização de hidroclortiazida ou furosemida em associação com
espironolactona ou amilorida resulta em correção da hipopotassemia e normalização da
pressão arterial dentro de duas a quatro semanas12. Em alguns pacientes, a utilização de
betabloqueadores ou simpaticolíticos de ação central ou vasodilatadores podem ser
necessários para o controle da pressão arterial16.
Os pacientes portadores de APA devem ser tratados cirurgicamente17. A adrenalectomia
unilateral na síndrome de Conn está associada a uma taxa de cura de 68% a 83% (40D)17.
Os pacientes com hiperaldosteronismo primário causado por carcinoma adrenal também
devem ser tratados cirurgicamente. O tratamento cirúrgico da IHA bilateral apresenta uma
taxa de cura de apenas 18% a 35% 18.
180
Tabela 6 – Critérios bioquímicos de diferenciação entre o adenoma produtor de aldosterona
(APA) e a hiperplasia adrenocortical idiopática (IHA)
Anormalidades adrenais unilaterais
Anormalidades adrenais bilaterais
Potássio sérico < 3,0 mmol/l
Aldosterona plasmática elevada
Relação aldosterona plasmática/APR > 20
Reação ortostática
• Aldosterona plasmática reduzida
• Aldosterona plasmática aumentada
S-18-OH-C
• > 100 ng/ml
• < 100 ng/ml
S-18-OH-C/cortisol > 3,0
(após infusão de NaCl)
Infusão de cloreto de sódio
APA
IHA
+
+
+
+
+
-
+
-
+
+
+
+
-
+
-
(Adaptado de Weinberger MH et al.15)
Síndrome de Cushing
Patogênese
A síndrome de Cushing é caracterizada pelo aumento da produção de glicocorticóides
e é dependente ou não do hormônio hipofisário adrenocorticotrófico (ACTH). Estima-se
que 65% a 80% dos casos da doença sejam decorrentes do aumento da secreção do ACTH
hipofisário, com conseqüente hiperplasia de ambas as adrenais19. Esse tipo de síndrome
de Cushing central, dependente do ACTH, é chamado de “doença de Cushing” e o aumento
da liberação do ACTH pode ser conseqüência de uma disfunção hipotalâmica, com aumento
da produção do hormônio liberador da corticotropina (CRH) ou de um adenoma hipofisário
anterior19. Raramente, essa doença pode estar associada com a produção ectópica de ACTH
ou CRH. As produções paraneoplásicas de ACTH ou CRH estão geralmente associadas a
carcinoma brônquico de pequenas células ou, mais raramente, a tumores neuroendócrinos
do tipo carcinóide19.
Aproximadamente 20% dos casos da síndrome de Cushing é decorrente do aumento
da produção de glicocorticóides em razão de um processo adrenal primário que pode ser
adenoma ou carcinoma unilateral, hiperplasia macro ou micronodular, e até adenomas
bilaterais têm sido descritos19.
A hipertensão arterial está presente em mais de 80% dos pacientes com síndrome de
Cushing, e as possíveis causas da elevação da pressão arterial são decorrentes do excesso
da produção dos glicocorticóides, que podem induzir a retenção de sódio e água e aumento
da excreção de potássio, aumento da produção do substrato de renina, e conseqüentemente
da angiotensina II, aumento da produção e liberação de precursores de mineralocorticóides
181
ativos, aumento da atividade do sistema nervoso simpático, aumento da resposta vascular
às catecolaminas e redução da produção de cininas e prostaglandina (PGE 2, PGI 2)20.
Avaliação clínica e laboratorial
A clássica apresentação clínica do paciente com síndrome de Cushing inclui: “obesidade
central”, “facies em lua cheia”, hipertensão arterial, pletora, fraqueza e fadiga muscular,
hirsutismo, distúrbios emocionais, estrias na pele19. A presença de amenorréia, intolerância
aos carboidratos, diabetes, osteoporose, perda de libido, hematomas e fratura espontânea
do quadril e vértebras também pode ser encontrada19. Os pacientes podem apresentar alguns
desses sinais ou sintomas, mas raramente apresentam todos concomitantemente.
O teste de supressão noturna com 1 mg de dexametasona e a mensuração do cortisol
livre na urina de 24h são utilizados mais comumente para o diagnóstico inicial da doença21.
Após 1 mg de dexametasona, administrada às 23h, a redução do cortisol plasmático basal,
colhido às 8h da manhã do dia seguinte, para níveis inferiores a 5 µ/dl é definida como
uma supressão normal. Esse teste é considerado simples e tem baixa incidência de resultados
falso-negativos (< 3%), mas tem elevada incidência de resultados falso-positivos (20% a
30%) e também não é capaz de distinguir um hipercortisolismo causado pela síndrome de
Cushing de outras formas de hipercortisolismo 21.
A determinação do cortisol livre na urina de 24h é o melhor teste para o diagnóstico do
hipercortisolismo22. Níveis superiores a 100 µ/24h sugerem a produção excessiva do cortisol,
resultados falso-negativos parecem não existir, mas falso-positivos podem estar presentes
em alguns estados de hipercortisolismo não relacionados com a síndrome de Cushing (estresse,
exercícios extenuantes, doenças psiquiátricas, resistência ao glicocorticóide e desnutrição)22.
Diagnóstico etiológico de hipercortisolismo
Quando a síndrome de Cushing for diagnosticada por meio de testes bioquímicos, a
causa deverá então ser identificada. A dosagem do ACTH plasmático é o procedimento
de escolha para definir a causa do hipercortisolismo. Nos pacientes com síndrome de
Cushing ACTH-independente, os níveis plasmáticos do ACTH são geralmente suprimidos
para valores inferiores a 5 pg/ml. Por outro lado, os pacientes com a forma da doença
ACTH-dependente tendem a apresentar níveis normais ou elevados, geralmente
superiores a 10 pg/ml desse hormônio23. Nos pacientes com doença de Cushing (ACTHdependente), a liberação do ACTH poderá ser inibida somente mediante a administração
de elevadas doses de dexametasona (2 mg de 6/6h, durante dois dias)23. Nesse teste, a
supressão dos esteróides plasmáticos e urinários/24h para valores inferiores a 50% dos
níveis basais indicam a presença da doença de Cushing (hipercortisolismo relacionado
com a hipófise-hipotálamo), a ausência de supressão sugere síndrome de Cushing
(adrenal) ACTH-independente ou ACTH-ectópico23.
O melhor teste para diferenciar entre o excesso de produção do ACTH pela hipófise
ou de outro local é por meio da mensuração do ACTH colhido no seio petroso inferior
após estimulação pela administração do hormônio liberador da corticotropina (CRH)23.
A concentração plasmática do ACTH em veia periférica serve como referência. Quando
182
a concentração de ACTH no seio petroso for pelo menos três vezes superior a da veia
periférica, a origem hipofisária do hormônio está indicada. A relação maior que 1,4
entre os dois seios é considerada critério de lateralização do adenoma dentro da hipófise23.
Tratamento
A ressecção cirúrgica é tratamento de escolha para a síndrome de Cushing 24. Para os
pacientes portadores da síndrome de Cushing hipofisária, a adenomectomia hipofisária
transesfenoidal é o tratamento de escolha, mas a hipofisectomia total às vezes pode ser
necessária em pacientes com hiperplasia difusa ou com grande tumoração hipofisária24.
A adrenalectomia bilateral também tem sido utilizada, com sucesso, para melhorar o
hipercortisolismo da doença de Cushing, entretanto, 10% a 38% desses pacientes podem
desenvolver tumor hipofisário e hiperpigmentação (síndrome de Nelson)24. A radioterapia
da hipófise também tem sido utilizada com algum sucesso 24.
A utilização do SMS 201-995 (octreotida ou sandostatina) pode ser aplicada no tratamento da síndrome do ACTH-ectópico e alguns benefícios têm sido registrados para o
tratamento da doença de Cushing e da síndrome de Nelson24. O cetoconazol, um inibidor
da síntese de esteróides, tem sido utilizado para a correção rápida do hipercortisolismo
enquanto o paciente aguarda pelo tratamento cirúrgico24. O mitotano, um derivado de
inseticida, induz à destruição das zonas reticular e fasciculada da adrenal e é utilizado para
tratamento da síndrome de Cushing associada à carcinoma adrenal ou para suprimir a
produção de cortisol na doença de Cushing24.
Hipertensão renovascular
Causa e incidência
A hipertensão renovascular é conseqüência da isquemia renal que geralmente é
decorrente da obstrução total ou parcial de uma ou de ambas as artérias renais. É a
forma mais freqüente de hipertensão curável e pode estar presente em até 5% dos
pacientes com hipertensão arterial25. Aproximadamente dois terços dos pacientes com
hipertensão renovascular têm lesões ateroscleróticas e um terço apresenta displasia
fibromuscular das artérias renais25. Outras situações, como aneurismas das artérias renais,
trombose das artérias ou veias renais, coartação da aorta, poliarterite nodosa, doença de
Takayasu, neurofibromatose, feocromocitoma e cistos renais, podem, mais raramente ainda,
causar hipertensão renovascular25. Enquanto a estenose da artéria renal de origem aterosclerótica é mais comumente encontrada em pacientes idosos, a displasia fibromuscular é
mais freqüente em indivíduos jovens e do sexo feminino25.
Patogênese
A hipertensão decorrente da estenose da artéria renal resulta da redução da perfusão
renal e subseqüente ativação do sistema renina-angiotensina25. O aumento na formação da
183
angiotensina II aumenta a pressão arterial por causa da vasoconstrição direta e aumento
da resistência vascular periférica, aumento da liberação da aldosterona pelas adrenais e
aumento da retenção de sódio e do volume intravascular e estimulação nervosa simpática25.
Diagnóstico clínico
Mann e Pickerin25 classificaram os achados clínicos da hipertensão renovascular em
três categorias, em função da probabilidade de aparecimento da doença (Tabela 7).
Diagnóstico
A decisão sobre qual a melhor estratégia para diagnosticar um paciente com suspeita
de hipertensão renovascular deve ser orientada com base em alguns pontos importantes:
se o paciente não for candidato à angioplastia ou à cirurgia, o diagnóstico deverá ser
pouco explorado; se o paciente for portador de um risco clínico elevado para hipertensão
renovascular, a arteriografia com subtração digital é o procedimento inicial de escolha e
com a mais elevada sensibilidade e especificidade26.
Muitos pacientes estão fora desses dois grupos ou apresentam riscos para a realização da
arteriografia ou para o uso do contraste durante o procedimento. Esses pacientes devem ser
submetidos a um renograma isotópico com captopril. Recentemente a tomografia computadorizada helicoidal das artérias renais tem sido utilizada, pois pode dar informações anatômicas, tem elevada sensibilidade e especificidade, mas tem a desvantagem de necessitar do uso
de contraste venoso26 . A angiorressonância também é um método, agora disponível, com alta
sensibilidade e especificidade, que oferece informações anatômicas e sem o risco da utilização de contraste. Mais recentemente, imagens com mais qualidade e detalhes são obtidas
com a angiorressonância com gadolínio; este procedimento oferece melhores informações que a
angiorressonância e se aproxima dos resultados oferecidos pela arteriografia convencional26.
A figura 3 mostra um esquema sugerido para o diagnóstico da hipertensão renovascular.
Testes bioquímicos e farmacológicos
Atividade plasmática de renina no sangue venoso periférico
Embora na hipertensão renovascular haja um estímulo crônico no sistema reninaangiotensina, as determinações dos níveis periféricos da renina ou de sua atividade
plasmática têm se mostrado ineficazes na diferenciação entre a hipertensão renovascular e
a hipertensão primária26. A atividade plasmática de renina (APR) é normal em 20% a 25%
dos pacientes com hipertensão renovascular e está elevada em aproximadamente 15% dos
pacientes com hipertensão primária26.
Teste do captopril
A determinação da APR no sangue periférico antes e após a administração oral de 25
ou 50 mg de captopril é utilizada para diferenciar a hipertensão renovascular da hipertensão
184
185
Hipertensão estágio 2 ou 3 com assimetria do
tamanho dos rins descoberta casualmente
Hipertensão com elevação recente da
creatinina sérica após início de inibidores da ECA
Hipertensão maligna ou acelerada
Hipertensão estágio 3 com insuficiência renal
progressiva ou refratária à terapia agressiva,
particularmente os fumantes ou os
portadores de doença arterial oclusiva
Normalização da pressão arterial pelo uso de
inibidores da ECA nos casos de hipertensão
estágio 2 ou 3, particularmente fumantes ou
recém-diagnosticados de hipertensão
Hipertensão estágio 2 em indivíduos fumantes
e pacientes portadores de doença aterosclerótica
oclusiva (cerebrovascular, coronária ou vascular
periférica) ou pacientes com elevação inexplicada e
constante da creatinina sérica
Hipertensão com sopro abdominal sugestivo
Início súbito de hipertensão estágio 2 ou 3
em pacientes com idade < 20 ou > 50 anos
Hipertensão refratária à terapia convencional
Sim, possivelmente invasivo
e imediatamente
Sim, não-invasivo
Nenhum
Hipertensão estágio 1 ou 2 sem sinais
clínicos sugestivos de HRV
Pressão arterial estágio 3
(pressão arterial diastólica >120 mmHg)
Procedimento diagnóstico
Evidências clínicas
HRV: hipertensão renovascular; ECA: enzima conversora da angiotensina (Mann e Pickering 25)
Elevado: >25%
Moderado: 5% a 10%
Grau de probabilidade
da HRV, em %
Baixo: < 1%
Tabela 7 – Categorização clínica da probabilidade de hipertensão renovascular
Probabilidade clínica de hipertensão renovascular
Baixa
Moderada
Ausência de
insuficiência
renal
Observação
Elevada
Presença de
insuficiência
renal
Positivo
Negativo
Angiorressonância
magnética
Positivo
Se a intervenção for
considerada
Se a intervenção for
considerada
Observação
Intervenção
considerada
emergencial
Angiorressonância
magnética
Renograma
isotópico com
captopril
Negativo
Intervenção
considerada
Observação
rigorosa
(Adaptado Mann e Pickerng25 )
Arteriografia
com
subtração
digital
Figura 3 – Investigação diagnóstica da hipertensão renovascular.
arterial primária27. Um aumento superior a 100% na APR indica secreção anormal dessa
enzima, indicando uma estimulação crônica do aparelho justaglomerular e sugerindo a
presença da hipertensão renovascular27. Em pacientes sem uso de hipotensores e com
níveis séricos de creatinina inferiores a 1,5 mg/dl, o teste do captopril tem mostrado uma
sensibilidade de 100% e especificidade de 95%27. Entretanto, nos pacientes jovens, negros
e com insuficiência renal, o poder diagnóstico do teste reduz significativamente. Para
evitar a influência da posição sobre a liberação da renina, os pacientes não devem modificar
sua postura 30 a 60 minutos antes da coleta do sangue27.
Determinação seletiva da atividade plasmática da renina nas veias renais
A relevância hemodinâmica de uma estenose da artéria renal, comprovada pela
arteriografia, pode ser determinada pelas mensurações seletivas, bilaterais da APR nas
veias renais28. Se a lesão é a causa da hipertensão “renina-dependente”, a secreção de
186
renina pelo rim distal à lesão vascular deverá estar aumentada e a secreção do rim
contralateral suprimida, resultando em uma relação da “renina nas veias renais” de 1,5 ou
maior (lado afetado/lado não-afetado)28. Quando essa relação for utilizada para predizer a
redução da pressão arterial após a intervenção, a sensibilidade é de apenas 80% e a
especificidade de 62%28. Esse valor preditivo pode ser melhorado com a administração de
inibidores da enzima conversora da angiotensina (ECA) antes do procedimento, embora
também não seja possível evitar completamente os resultados falso-positivos e falsonegativos27. Por outro lado, a correção da estenose da artéria renal em pacientes com a
relação de renina nas veias renais inferior 1,5 leva à cura ou ao melhor controle da pressão
arterial em aproximadamente um terço dos pacientes submetidos à intervenção29.
Tratamento
O objetivo do tratamento da hipertensão renovascular é controlar a pressão arterial e preservar
a função renal. As opções terapêuticas incluem tratamento clínico, revascularização cirúrgica e
angioplastia percutânea com ou sem a colocação de stent28. O tratamento ideal para a hipertensão
renovascular não está claramente definido, devido à ausência de estudos clínicos, randomizados
e prospectivos comparando os três tipos de terapia28. Estudos preliminares apontam a
superioridade da intervenção cirúrgica sobre o tratamento clínico. Entretanto, os pacientes
idosos e/ou clinicamente instáveis, com impossibilidade técnica de intervenção, parecem que
se beneficiam mais da terapêutica clínica28. Os pacientes com dificuldade no controle da pressão
arterial a despeito do uso apropriado de hipotensores, que têm intolerância aos efeitos colaterais
dos anti-hipertensivos, os quais não aderem a terapêutica medicamentosa e necessitam preservar
a função renal, são os que mais se beneficiam do tratamento cirúrgico ou da angioplastia28.
Tratamento clínico
O tratamento clínico da hipertensão renovascular é semelhante ao utilizado na
hipertensão essencial, e devido à freqüência de hipertensão estágio III no tipo renovascular,
é freqüentemente necessária a combinação de drogas para o seu tratamento29. Pelo fato de
a hipertensão ser dependente da angiotensina II, as drogas que atuam no sistema reninaangiotensina são especialmente úteis29. Os inibidores da ECA têm se mostrado excelentes
para o tratamento dessa modalidade de hipertensão. Os betabloqueadores e os inibidores
de receptores da angiotensina também têm sido utilizados com sucesso. Vários estudos
demonstraram o controle da pressão arterial em 80% dos pacientes recebendo inibidores
da ECA e, quando associados com diuréticos, 90% dos pacientes tiveram sua pressão
arterial controlada29.
O uso de inibidores da ECA pode causar deterioração da função renal no rim com
estenose significativa da artéria renal, pois a filtração glomerular é também dependente da
angotensina II e a utilização de inibidores da ECA ou de bloqueadores de receptores da
angiotensina remove a vasoconstrição mediada pela angiotensina II na arteríola eferente e
conseqüentemente reduz a pressão glomerular e a taxa de filtração glomerular no rim
afetado29. A insuficiência renal aguda decorrente da utilização de inibidores da ECA tem
sido observada em 23% a 38% dos pacientes com significativa estenose de ambas as
187
artérias renais ou em pacientes com rim único e com importante grau de estenose da
artéria renal29. Também se registrou pequena redução do ritmo de filtração glomerular em
20% dos pacientes com elevado grau de estenose unilateral da artéria renal em pacientes
tratados com enalapril e diurético30. A reversão da redução da função renal é conseguida
com a retirada do inibidor da ECA30.
Os bloqueadores de canais de cálcio são eficazes em reduzir a pressão arterial e causam
pouco comprometimento na função renal dos pacientes com estenose da artéria renal31.
Alguns estudos mostraram que a nifedipina produz menor deterioração de função renal
que o captopril em pacientes com estenose da artéria renal unilateral, bilateral ou em rim
único31. Os antagonistas de canais de cálcio mantêm o fluxo sangüíneo e a função renal
pelo seu efeito vasodilatador, predominantemente, na arteríola aferente31.
A despeito do controle da pressão arterial com tratamento farmacológico, vários estudos
têm demonstrado a progressão da lesão aterosclerótica da artéria renal em 40% a 60% dos
pacientes em sete anos, entretanto a função renal não se reduz de forma concomitante29.
Hipertensão induzida por medicamentos ou
outras substâncias
Embora muitas drogas possam ser responsáveis pela etiologia e manutenção da
hipertensão arterial, o desenvolvimento da hipertensão por essas drogas parece não ser
uma regra, devendo ser analisado como uma exceção. O diagnóstico da hipertensão causada
pela ingestão de medicamentos ou outras substâncias é geralmente baseado na história e
na resposta positiva à retirada da substância. Quando a hipertensão induzida por drogas
for identificada, a descontinuação desse agente deve ser recomendada. Quando não for
possível a retirada da substância com provável ação hipertensiva, a instituição de um
tratamento anti-hipertensivo está indicado. A escolha do hipotensor deverá ser feita com o
objetivo de neutralizar o mecanismo específico que pode estar induzindo a hipertensão
arterial. A tabela 8 mostra alguns exemplos de drogas que podem causar hipertensão e
seus principais mecanismos de ação32,33.
Síndrome da apnéia do sono
A síndrome da apnéia obstrutiva do sono ocorre com maior freqüência nos pacientes
com hipertensão arterial, quando comparados aos normotensos, e sua presença tem sido
associada com infarto agudo do miocárdio, hipertrofia ventricular esquerda, arritmias
cardíacas, hipertensão pulmonar e cor pulmonale34.
A síndrome da apnéia do sono é definida pela presença de pelo menos cinco episódios,
por hora de sono, de interrupção noturna da respiração34. A interrupção da respiração é
geralmente precedida por um ronco muito forte e a interrupção da respiração é cessada
pelo despertar, mas com o indivíduo inconsciente. Os principais sinais e sintomas da doença
são conseqüências da hipoxemia.
188
189
SNS: sistema nervoso simpático; AU II: angiotensina II; ECA: enzima conversora da angiotensina; NE: norepinefrina. (Adaptado de Claybutin BE et al.32 e Oren S et al.33)
Tabela 8 – Drogas que podem causar hipertensão e seus principais mecanismos de ação
Substância
Mecanismo
Comentários
Que atuam no SNS
• Soluções oftalmológicas
Estimulação do SNS
Evitar o uso de betabloqueadores
(fenilefrina)
Tratamento inicial: alfa ou alfa + betabloqueadores
• Antitussígenos
Suspender tratamento
• Descongestionantes nasais
Tratamento inicial: alfa ou alfa + betabloqueadores
• Anorexígeno
Descontinuar tratamento
• Antieméticos
Aumento transitório da pressão arterial
• Cocaína
Tratamento inicial: alfabloqueadores
• Cetamina
Trat. inicial: alfa ou alfa + betabloqueadores
Antidepressivos
• Inibidores da MAO
Estimulação do SNS
• Tricíclicos
Inibe a recaptação de NE
• Agonistas da serotonina
Antagonista de receptores alfa2
Glicocorticóides
Retenção de sódio (?), aumento Descontinuar o tratamento.
da reatividade vascular a
Se não for possível, iniciar diurético
AU II e NE
Anticoncepcionais orais
Retenção de sódio (?),
Descontinuar o tratamento. Se não for
estimulação do sistema
possível, iniciar diurético
renina-angiotensina (?)
Antiinflamatórios não-esteróides Retenção de sódio (?),
Avaliar risco do aumento da pressão
inibidores da síntese de
contra o benefício esperado
prostaglandinas
Ciclosporina
Estimulação do SNS, retenção
Descontinuar tratamento. Se não for
de sódio (?), aumento da síntese possível, bloqueadores de canais de cálcio;
e liberação de endotelina (?)
outros hipotensores também são efetivos.
Bloqueadores de canais de cálcio aumentam os níveis de ciclosporina
Eritropoietina
Desconhecido
Reduzir a dose. Se insucesso, bloqueadores de canais de cálcio
alfabloqueadores; diuréticos ou inibidores da ECA parecem
ser menos eficazes
A síndrome da apnéia do sono pode ser decorrente de uma causa central (ausência de
ativação central dos músculos necessários para respiração) ou obstrução das vias aéreas
superiores ou de ambas associadas34. A causa obstrutiva é mais freqüentemente encontrada
e está presente em aproximadamente 2% a 4% dos homens e 1% a 2% das mulheres adultas34.
Os pacientes com apnéia do sono apresentam cansaço excessivo durante o dia, em
conseqüência do encurtamento da fase profunda do sono e da redução do sono REM
(rapid eye movement). Esses pacientes são envolvidos em acidentes de trânsito, duas a três
vezes mais que as pessoas normais e apresentam também sonolência intensa durante o
dia, déficit de memória, alterações de personalidade e impotência35. Várias situações como
obesidade, sexo masculino, idade avançada, macroglossia, aumento das adenóides, uso de
bebidas alcoólicas e/ou sedativos, obstrução nasal e hipotireoidismo podem estar associadas a essa síndrome35.
O aumento noturno da pressão arterial durante a fase de apnéia e imediatamente depois
é decorrente da ativação do sistema nervoso simpático34. Entretanto, não está claro se essa
elevação noturna e transitória da pressão arterial poderá induzir à hipertensão sustentada
durante o dia. A obesidade, que cada vez mais tem sido apontada como uma importante
causa da hipertensão arterial, está presente na maioria dos pacientes com apnéia do sono34.
O diagnóstico final da síndrome da apnéia do sono é feito com o auxílio da
polissonografia, um método que envolve um razoável custo metodológico e pessoal e
deve ser feito em ambiente hospitalar 34.
As medidas gerais para o tratamento da síndrome da apnéia do sono envolvem reduzir
peso, restringir bebidas alcoólicas, evitar o uso de drogas que podem deprimir a respiração (sedativos, indutores do sono, betabloqueadores) 36. A terapia mais eficaz para a
apnéia do sono é a utilização da pressão positiva contínua nasal das vias aéreas (nCPAP)
que pode levar à normalização da pressão arterial 36.
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
DANIELSON M, DAMMSTROM B. The prevalence of secondary hypertension. Acta Med
Scand 1981; 209: 451-5.
GLENNER G, GRIMLEY P. Tumours of the extra adrenal paraganglion system (including
chemoreceptors). In: Atlas of tumour pathology. 2nd Series. Fasc 9. Washington DC: Armed
Forces Institute of Pathology, 1974; 90.
GITTOES NJL, SHEPPARD MC. Secondary hypertension. In: KENDALL JM, KAPLAN N,
HORTON RC (eds.). Difficult hypertension. London: Martin Dunitz Ltd, 1995: pp. 57-78.
MOORHEAD EL, CADWWELL JR et al. The diagnosis of pheochromocytoma. JAMA 1966;
196: 1107.
LENDERS JW, KEISER HR, GOLDSTEIN DS, WILLEMSEN JJ, FRIBERG P, JACOBS
MC, KLOPPENBORG PW, THIEN T, EISENHOFER G. Plasma metanephrines in the diagnosis of pheochromocytoma. Ann Intern Med 1995; 123: 101-9.
YOUNG JUNIOR WF. Pheochromocytoma: issues in diagnosis and treatment. Compr Ther
1997; 23: 319-26.
STENSTROM G, SVARDSUDD K. Phaechromocytoma in Sweden, 1958-81. An analysis of
the National Cancer Register Data. Acta Med Scand 1986; 220: 225.
MANGER WM, GIFFORD JR. RW. Diagnosis. In: Clinical and experimental pheochromocytoma. Cambridge: Blackwell Science, 1996.
190
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
32.
SHEPS SG, JIANG N-S, KLEE GG. Diagnosis evaluation of pheochromocytoma. Endocrinol
Metab Clin North Am 1988; 17: 397-414.
BIGLIERI EG. Espectrum of mineralocorticoid hypertension. Hypertension 1991; 17: 251-61.
BRAVO EL, TARAZI RC, DUSTAN HP, FOUAD FM, TEXTOR SC, GIFFORD RW, VIDT
DG. The changing clinical spectrum of primary aldosteronism. Am J Med 1983; 74: 641-51.
MELBY JC. Primary aldosteronism. Kidney Int 1984; 26: 769-78.
STIMPEL M. Diagnosis of primary aldosteronism (in German). Deutsch Med Wschr 1992;
117: 907-11.
STIMPEL M, GRIMM U, DEGENHARDT S, KRONE W, WAMBACH G. Captopril-test in
the diagnosis of primary aldosteronism. (in German). Nieren Hochdruck 1992; 21: 582-4.
WEINBERGER MH, FINEBERG NS. The diagnosis of primary aldosteronism and separation
of two major subtypes. Arch Intern Med 1993; 153: 2125-9.
MELBY JC. Clinical review 1: endocrine hypertension. J Clin Endocrin Metab 1989; 69: 697704.
WEINBERGER M, GRIM C, HOLLIFIELD J et al. Primary aldosteronism: Diagnosis, localization and treatment. Ann Intern Med 1979; 90: 386-95.
GO H, TAKEDA M, TAKAHASHI F et al. Laparoscopic adrenalectomy for primary aldosteronism: a new operative method. J Laparoendosc Surg 1993; 3(5): 455-9.
DANESE RD, ARON DC. Cushing's syndrome and hypertension. Endocrinol Metabol Clin N
Am 1994; 23: 299-324.
GOLD PW, LORIAUX DL, ROY A, KLING MA, CALABRESE JR, KELLNER CH, NIEMAN
LK, POST RM, PICKAR D, GALLUCI W, AVGERINOS P, PAUL S, OLDFIELD EH, CUTLER GB, CHROUSOS GP. Responses to corticotropin-releasing hormone in the hypercortisolim
of depression and Cushing's disease. Pathophysiologic and diagnostic implications. N Engl J
Med 1986; 314: 1329-35.
HERMUS ARMM, PIETERS GFFM, PESMAN GJ, SMALS AGH, BENRAAD TJ, KLOPPENBORG PWC. The corticotropin-releasing-hormone test versus the hig-dose dexamethasone test in the differential diagnosis of Cushing's syndrome. Lancet 1986; 2: 540-4.
KAYE TB, CRAPO L. The Cushing syndrome: na update on diagnostic tests. Ann Intern Med
1990; 112: 434-44.
OLDFIELD EH, DOPPMANN JL, NIEMAN LK, CHROUSOS GP, MILLER DL, KATZ DA,
CUTLER GB, LORIAUX DL. Petrosal sinus sampling with and without corticotropin-releasing hormone for the differential diagnosis of Cushing's syndrome. N Engl J Med 1991; 325:
897-905.
ORTH DN. Cushing's syndrome. N Engl J Med 1995; 332: 791-803.
MANN SJ, PICKERING TG. Detection of renovascular hypertension. State of the art: 1992.
Ann Intern Med 1992; 117: 845-53.
DAVIDSON RA, WILCOX CS. Newer tests for the diagnosis of renovascular disease. JAMA
1992; 268: 3353-8.
MÜLLER FB, SEALEY JE, CASE D'B, ATLAS AS, PICKERING TG, PECKER MS,
PREIBISZ JJ, LARAGH JH. The captopril test for identifying renovascular disease in hypertensive patients. Am J Med 1986; 80: 633-44.
SEMPLE PF, DOMINICZAK AF. Detection and treatment of renovascular disease:40 years
on. J Hypertens 1994; 12: 729-34.
HOLLENBERG NK. Medical therapy for renovascular hypertension: a review. Am J Hypertens.
1988; 1: 338S-43S.
FRANKLIN SS, SMITH RD. Comparison of effects of enalapril plus hydrochlorotiazide versus standard triple therapy on renal function in renovascular hyeprtension. Am J Med 1985;
79(suppl 3C): 14-23.
RIBSTEIN J, MOURAD G, MIMRAN A. Contrasting acute effects of captopril and nifedipine
on renal function in renovascular hypertension. Am J Hypertens 1988; 1: 239-44.
CLAYBUTIN BE, DI PETTE DJ. Hypertension induced by drugs and other substances. Semin
Nephrol 1995; 15: 72-86.
191
33.
OREN S, GROSSMAN E, MESSERLI FH, FROHLICH ED. High blood pressure: side effects
of drugs, poisons and food. Cardiol Clin 1988; 6: 467-74.
34. DOUGLAS NJ, POLO O. Pathogenesis of obstructive sleep apnea/hypopnea syndrome. Lancet 1994; 344: 653-5.
35. JHA KM, YOUNG TB, BIDWELL T, PALTA M, SKATRUD JB, DEMPSEY J. Sleep apnea
and hypertension. A population-based study. Ann Intern Med 1994; 120: 382-8.
36. POLO O, BERTHON-JONES M, DOUGLAS NJ, SULLIVAN CE. Management of obstructive sleep apnoea/hypopnoea syndrome. Lancet 1994; 344: 656-60.
192
CAPÍTULO 17
CRISE HIPERTENSIVA
Luis Augusto de Freitas Pinheiro
Didaticamente, a crise hipertensiva pode ser dividida em:
1. Emergência hipertensiva:
a) encefalopatia;
b) dissecção aórtica;
c) edema pulmonar;
d) feocromocitoma;
e) interação da tiramina com inibidores da monoaminoxidase (IMAO);
f) hemorragia cerebral;
g) eclâmpsia;
h) uso de crack e cocaína.
2. Urgência hipertensiva:
a) hipertensão associada com doença coronária;
b) hipertensão maligna;
c) hipertensão severa em transplantado renal;
d) hipertensão pós-operatória;
e) hipertensão não-controlada em emergência cirúrgica1 (Quadros 1 e 2).
De uma maneira geral, quando nos defrontamos com uma crise hipertensiva, devemos
proceder com a hospitalização do paciente e realizar os exames de rotina e os especializados,
como, por exemplo, a dosagem de ácido vanil mandélico, que conduzirão ao diagnóstico
diferencial. Algumas condições imitam crises hipertensivas, dentre as quais citamos IVE
aguda, uremia, AVC, hemorragia subaracnóidea, tumor cerebral, trauma cerebral, epilepsia,
vasculite cerebral lúpica, encefalite, porfiria aguda, hipercalemia e síndrome do pânico19.
Encefalopatia hipertensiva
É uma síndrome clínica caracterizada por cefaléia intensa e generalizada, náuseas,
vômitos, distúrbios visuais, “embotamento”, escotomas, pailedema, confusão mental,
déficits neurológicos secundários, convulsão e coma. Há insuficiência circulatória local
ou sistêmica. Os níveis tensionais são mais elevados que fora da crise, as vezes em
Crise hipertensiva
Quadro 1 – Drogas de escolha e drogas que devem ser evitadas nas principais
emergências hipertensivas
Emergência
hipertensiva
Encefalopatia
hipertensiva
Droga de
escolha
Nitroprussiato
Labetalol
Diazóido
Alternativa
Hipertensão
maligna
Nitroprussiato
Labetalol
Diazóxido
Alfa-metildopa
Trimetafan
Hidralazina
-
Hemorragia
subaracnóidea
ou intracerebral
Nitroprussiato
Labetalol
Trimetafan
Nitroglicerina
Diazóxido
Hidralazina
Eclâmpsia
Verapamil
Hidralazina
Nitroprussiato
Diazóxido
Trimetafan
Dissecção
aórtica
Trimetafan
Nitroprussiato
Betabloqueador
Labetalol
Hidralazina
Diazóxido
Nitroglicerina
Insuficiência
ventricular
esquerda aguda
Nitroprussiato
Nitroglicerina
Hidralazina
Trimetafan
Diazóxido
Labetalol
Infarto agudo
do miocárdio ou
angina instável
Nitroglicerina
Labetalol
Nitroprussiato
Trimetafan
Diazóxido
Hidralazina
Excesso de
catecolaminas
Fentolamina
Nitroprussiato
Todos os outros
Hipertensão no
pós-operatório
Nitroprussiato
Hidralazina
Diazóxido
-
Trimetafan
Trimetafan
Hidralazina
Utilizar com
cautela ou evitar
Reserpina
Alfa-metildopa
decorrência da sobrecarga hídrica, retirada da medicação ou exacerbação da doença de
base. É mais comumente associada com GNDA, gestose hipertensiva e HAS maligna2,3.
Na patogenia desta condição, torna-se mister considerar a auto-regulação cerebral.
Na diminuição da tensão arterial ocorre dilatação dos vasos arteriais cerebrais e o oposto,
quando há elevação desta, na tentativa de manter constante o fluxo cerebral. Isto ocorre
com pressão arterial média de 80 a 120 mmHg nos normotensos. Nos hipertensos, a curva
de fluxo sangüíneo cerebral se desloca para a direita, com a auto-regulação ocorrendo
entre pressão arterial média de 110 a 180 mmHg, explicando por que alguns pacientes
toleram altos níveis tensionais sem desenvolver encefalopatia 4.
Às vezes há super-regulação, de tal modo que ocorre vasoconstrição exagerada,
resultando em isquemia cerebral. O conceito de ruptura da auto-regulação consiste na
195
196
5 a 10 mg EV
50 mg em infusão contínua
Fentolamina
Verapamil
Útil na isquemia
coronariana
Início: imediato
Início: imediato
Duração: 15 min
Início: imediato
Pico: 2 a 5 min
Duração: 10 min
Início: 10 a 20 min
Duração: 3 a 9 h
Efeitos colaterais
Cefaléia, taquifilaxia, taquicardia
Dissociação AV
Hipotensão postural
Efeitos associados ao bloqueio parassimpático
(íleo paralítico, midríase, retenção urinária)
Hipotensão ortostática
Retenção hídrica
Aumento da atividade cardíaca reflexa
Isquemia miocárdica
Hiperuricemia/hipotensão ortostática
Retenção de sódio
Hiperglicemia
Inibição do trabalho de parto
Intoxicação pelo cianato (pode-se evitar
como hidroxicobalamina – 25 mg/h)
Trombocitopenia
Meta-hemoglobinemia
Por via oral, usa-se captopril 25 mg (ou SL) ou clonidina 0,100 mg a cada hora (JAMA, 1997)
5 a 100 mc/min
3 a 4 mg/kg/min, EV
500 mg, 1 ampola, EM
500 ml de SG a 5% (1 mg ml)
Trimetafan
Nitroglicerina
10 a 20 mg IM ou EV
Início: 1 min
Pico: 3 a 5 min
Duração: 3 a 15 min
Pico: 1 a 2 min
Duração: 1 a 10 min
EV (dripping)
5 m/kg (dripping)
300 mg EV (bolus)
Início: imediato
Comentários
0,5 a 10 µg/kg/min
Dose e via de administração
Hidralazina
Diazóxido
Nitroprussiato
Droga
Quadro 2 – Doses de administração dos principais fármacos usados nas crises hipertensivas e seus principais efeitos colaterais
Crise hipertensiva
vasodilatação com aumento do fluxo sangüíneo cerebral, quando a pressão arterial média
atinge 180 mmHg, não conseguindo mais as arteríolas manterem o tônus vascular, podendo acarretar edema cerebral. Embora estes conceitos sejam questionáveis, devemos lembrar a redução dos sinais e sintomas quando controlamos os níveis tensionais4,5.
As drogas mais úteis no tratamento são o nitroprussiato de sódio, diazóxido e hidralazina.
Embora possam ser utilizadas drogas por via oral, como o captopril, a encefalopatia deveria
ser tratada de preferência por via parenteral. O prognóstico é bom se o tratamento for
precocemente instituído, apesar da dramaticidade do quadro clínico6.
No infarto cerebral, o curso é rápido (minutos ou horas) e a cefaléia está geralmente
ausente, podendo haver desatenção e letargia. O exame físico exibe lesões focais e fixas,
e a evolução é gradual, em dias ou semanas. A fisiopatologia é explicada pela perda da
auto-regulação cerebral. Nestes casos, aconselha-se a diminuição gradual dos níveis
tensionais, mantendo a pressão arterial diastólica em torno de 100 mmHg.
Nos comprometimentos neurológicos associados a HAS, o uso do nitroprussiato de
sódio deve ser judicioso, porque aumenta a pressão liquórica. Recomenda-se então a
associação de furosemida ou manitol.
O selo diagnóstico da HAS no cérebro é a presença dos aneurismas de Charcot-Bouchard,
que ocorrem geralmente na artéria cerebral média e basilar, podendo romper com conseqüente
hemorragia cerebral.
Quando houver hemorragia cerebral ou subaracnóidea, deveremos tomar cuidado na
redução das cifras tensionais, uma vez que a vasoconstrição presente ao redor da área de
hemorragia é, no final das contas, protetora.
Seja qual for a droga (dentre as citadas anteriormente) que estiver sendo usada, nos
casos de hemorragia cerebral o bloqueador de cálcio nimodipina diminui a morbidez,
independente da redução dos níveis tensionais, pois apresenta ação intracelular neuronal
protetora7.
Devemos evitar drogas que tenham mecanismo central, como a reserpina, clonidina e
metildopa, já que elas podem comprometer a avaliação neurológica destes pacientes.
Ultimamente, tem sido indicada como escolha – além do labetalol (2 mg/min/IV/kg) –, a
nicardipina na dose de 5 a 15 mg/h/IV20.
HAS associada a edema pulmonar
Muitas vezes observamos falência ventricular esquerda, manifestada por edema
pulmonar acompanhado de HAS, tanto como causa da descompensação quanto se
expressando como uma resposta fisiológica à queda do débito cardíaco. O aumento da
pós-carga, representado pelo aumento da resistência vascular periférica, é deletério para o
ventrículo esquerdo e, desta forma, deverá ser rapidamente reduzido com o uso de
vasodilatador, além do tratamento clássico do edema pulmonar. A droga de escolha é o
nitroprussiato de sódio, podendo ser utilizado o diazóxido em pequenas doses.
Obviamente, a furosemida intravenosa estará indicada se houver o uso concomitante
de droga que retenha sódio, como é o caso do diazóxido ou da hidralazina. É mister realçar
que, muitas vezes, o inotropismo destes pacientes está preservado. Tem-se preconizado
197
com bons resultados o enalaprilato 0,625 a 1,25 mg/IV, em 5 minutos a cada 6 horas,
devendo-se atentar para hipotensão ou insuficiência renal 21.
Feocromocitoma
Tipicamente, os pacientes apresentam paroxismos de HAS com sudorese profusa,
taquicardia, palidez, palpitação e sensação de frio nas mãos e nos pés. Essas “crises”
podem ter duração de minutos ou horas e manifestar-se várias vezes ao dia até uma vez a
cada mês.
Durante a crise poderão ocorrer edema pulmonar e déficit neurológico. O bloqueio
alfa com fentolamina (5 a 10 mg) deve ser utilizado, podendo ser repetido a cada 5 minutos.
Uma alternativa para a fentolamina é o uso de nitroprussiato de sódio. Havendo arritmia
cardíaca, o propranolol é a droga de escolha. O betabloqueador pode agravar a situação se
usado isoladamente, pois induz liberação alfa. Por essa razão, tem-se utilizado o labetalol
(bloqueadores alfa e beta), com sucesso 8,9, ou feita associação com doxazosin (alfabloqueador).
A interrupção súbita da clonidina mimetiza a crise hipertensiva do feocromocitoma, já
que a droga age estimulando os receptores alfa-cerebrais, reduzindo o tônus simpático
periférico. Náuseas, palpitações, ansiedade, nervosismo, cefaléia, transpiração e marcada
elevação da pressão arterial são as manifestações clínicas dessa síndrome. Provavelmente,
esta decorre do ressurgimento súbito da atividade simpática. Os sintomas desaparecem com a
reinstituição da droga e, nos casos em que esses forem muito acentuados, recomenda-se o
uso de fentolamina ou de labetalol.
Quadro clínico parecido com o feocromocitoma pode ocorrer com a utilização de
cocaína ou crack. Nestes casos a droga de escolha é o prazosin ou doxazosin.
O uso de inibidores da MAO, como tranilcipromina, ipraniazida, fenilzina, entre outros,
pode determinar crise hipertensiva quando houver ingestão associada de alimentos que
contenham tiramina, tais como queijo, vinho, cerveja etc., ou com o uso concomitante de
efedrina ou anfetamina. Os sintomas se iniciam 1 a 2 horas após o uso do agente
desencadeante e se caracterizam por cefaléia, sudorese e palpitações associadas a grandes
elevações da pressão arterial. O tratamento é o mesmo utilizado para o feocromocitoma.
HAS associada à lesão do sistema nervoso
Em relação ao sistema nervoso, o mecanismo é complexo e envolve centros medulares
vasomotores que, uma vez isquêmicos, reflexamente elevam a pressão arterial. A dificuldade
consiste em determinar a redução ideal dos níveis tensionais.
A hipertensão associada à tetraplegia pode ocorrer em lesões transversas da medula,
acima dos neurônios simpáticos tóraco-lombares. O estímulo aos músculos supridos
por nervos abaixo da lesão evoca a hipertensão, a cefaléia e a bradicardia (ação barorreceptora reflexa). O tratamento é ditado pelas cifras tensionais e acometimento ou
não de órgãos-alvo.
198
Crise hipertensiva
HAS associada à eclâmpsia
Nesta condição há desequilíbrio entre o fluxo e a massa placentária, levando a hipoperfusão
útero-placentária com degeneração trofoblástica, liberação de tromboplastina e depósito
de fibrina nos glomérulos (proteinúria), redução do fluxo glomerular, aumento da reabsorção de sódio e urato e aumento do volume extracelular (edema)9. Há, ainda, a secreção de
renina pelo útero hipoperfundido, com aumento de angiotensina na circulação placentária e
liberação de quantidades aumentadas de prostaglandinas vasodilatadoras, como a
prostaciclina, que, mesmo assim, são insuficientes para manter uma perfusão uterina adequada.
Assim, a eclâmpsia é caracterizada por edema, proteinúria, hipertensão e convulsões.
As manifestações clínicas se assemelham às da encefalopatia hipertensiva. O sulfato de
magnésio é utilizado para diminuir a excitabilidade neuromuscular. A hidralazina, o
verapamil e a nifedipina (a nifedipina é segura e mais efetiva do que a hidralazina)
representam as drogas de escolha10. O trimetafan e o diazóxido são contra-indicados; o
primeiro por atravessar a barreira placentária e provocar íleo meconial e o segundo pela
possibilidade de inibição do trabalho de parto. O nitroprussiato de sódio não deverá ser
empregado11, porque pode acarretar depressão respiratória no feto.
Na HAS associada à gravidez poderemos utilizar, seguramente, por via oral, a
alfametildopa, o labetalol e o verapamil. Os betabloqueadores também podem ser empregados,
desde que não haja insuficiência placentária. O captopril e o minoxidil devem ser evitados,
já tendo sido demonstradas mortes em animais de laboratório com o uso da primeira droga.
HAS severa associada à doença coronariana
Diante de tal situação deveremos questionar se a hipertensão é fator predisponente ou
decorrente da doença coronária aguda. As drogas utilizadas são a nitroglicerina e o
nitroprussiato de sódio, procurando reduzir gradualmente os níveis tensionais para não
causar diminuição da pressão de perfusão coronária. O diazóxido e a hidralazina estão
contra-indicados por acentuar a isquemia miocárdica.
Recentemente, tem sido demonstrado que o nitroprussiato de sódio, por relaxar
difusamente a vasculatura coronária, pode causar “roubo”, sendo contra-indicado. O ideal
seria a utilização da nitroglicerina intravenosa12.
HAS maligna
Inicialmente devemos diferenciar a forma maligna da acelerada; na primeira existem
lesões vasculares agudas como o edema de papila no fundo de olho, o que não ocorre na
segunda. A proliferação miointimal das arteríolas interlobares renais, vistas na forma
maligna e surpreendente, é muito diferente da não-maligna. Além disso, a hipertensão
maligna cursa com níveis elevados de renina e aldosterona, talvez decorrentes da perda de
sódio que ocorre inicialmente, mantendo o círculo vicioso. O selo histopatológico deste
199
tipo de HAS é a arteriolonecrose fibrinóide, com proliferação miointimal12. Se não tratada
efetiva e rapidamente, pode acarretar insuficiência renal e morte. O prognóstico melhora
com sobrevida maior que 90% em cinco anos, quando tratados de forma adequada.
A queixa mais comum é a cefaléia acompanhada ou não de distúrbios visuais. As cifras
tensionais são geralmente superiores a 200 x 130 mmHg, podendo ser menores quando a
HAS for de início recente. Encontramos hematúria de grau variado, proteinúria, cilindros
hialinos e hemáticos. A anemia é comum, sendo hemolítica em alguns casos, e em graus
mais acentuados refletirá a cronicidade da doença. Perda de peso (resultante da perda de
água e sal), além de alteração do status mental, pode estar presente. Ocorre ainda elevação
da uréia e hipocalemia, que é decorrente do hiperaldosteronismo secundário13,14.
A droga de escolha é o nitroprussiato de sódio, lembrando o cuidado que devemos ter
com o acúmulo do tiocianato que pode ocorrer em pacientes recebendo altas doses ou
usando esta droga por tempo prolongado, com ou sem comprometimento associado da
função renal. Podemos ainda utilizar injeções intravenosas de diazóxido e labetalol.
O tratamento ora inclui, habitualmente, diurético, vasodilatador e betabloqueador.
O diurético pode piorar a HAS e às vezes ocorrerá melhora com o uso de cloreto de sódio,
evidenciando que a hiponatremia pode deflagrar o processo. Mas se considerarmos os
vasodilatadores como a hidralazina e o minoxidil, que retém sódio, a furosemida seria
obrigatória. A hipocalemia, se presente, deve ser corrigida com cuidado, pela possibilidade
de insuficiência renal concomitante.
Entre as drogas orais podemos citar como de particular importância o captopril, o
enalapril, o minoxidil, a clonidina, o labetalol e o prazosin para dar continuidade ao
tratamento inicial 15-17. Não é rara a associação com insuficiência renal, e nestes casos é de
bom alvitre que utilizemos como inibidor da ECA o espirapril, que tem eliminação biliar18.
A recuperação de hipertensão maligna tem sido demonstrada, mesmo nos casos que se
exteriorizam como encefalopatia ou insuficiência renal22-24 (Quadro 3).
Crise hipertensiva em pós-operatório
Ocorre particularmente no pós-operatório de cirurgia de carótida, comunicação
interatrial e coarctação da aorta. As cifras tensionais se elevam, podendo, dentre os vários
efeitos indesejáveis, prejudicar a integridade das linhas de sutura. A droga de escolha é o
nitroprussiato de sódio e clonidina.
Dissecção aórtica aguda
A dissecção aórtica aguda tem na HAS um importante fator predisponente. A alta
mortalidade desta doença não decorre da dissecção intimal propriamente dita, mas de sua
capacidade de romper em qualquer ponto ao longo da aorta, além de causar obstrução ao
fluxo sangüíneo de órgãos nobres. A dor torácica ou abdominal súbita, acompanhada de
perda de pulso e aparecimento de regurgitação aórtica, são seus principais marcadores.
No entanto, vários outros sinais e sintomas podem ocorrer, como, por exemplo, síncope,
200
Crise hipertensiva
Quadro 3 – Drogas indicadas para uso oral, principalmente nas urgências hipertensivas
Droga
Dose
Ação
Efeitos adversos e
Início
Duração
precauções
Captopril
6,25 a 25 mg
VO ou SL
(repetir em 1h,
se necessário)
15 a 30 min
6 a 8h, VO
2 a 6h, SL
Hipotensão, insuficiência renal
(estenose, artéria
renal bilateral),
hipercalemia
Clonidina
0,1 a 0,2 mg
VO, h/h até
0,6 mg
30 a 60 min
6 a 8h
Hipotensão
postural, sonolência, boca seca
Prazosin
1 a 2 mg, VO
(repetir após
1h S/N)
1 a 2h
8 a 12h
Síncope (1ª dose),
taquicardia, hipotensão ortostática
Minoxidil
5 a 10 mg, VO
(repetir S/N
após 4h)
30 min a 2h
8 a 24h
Retenção de
volume, taquicardia
hemoptise, ortopnéia, dispnéia, paralisia, cegueira, tamponamento pericárdico, súbito
aparecimento de acidente vascular encefálico e distúrbios gastrintestinais e geniturinários.
Os principais objetivos para o tratamento não-cirúrgico da dissecção aórtica são: alívio
da dor, controle dos níveis tensionais e da taquicardia e diminuição do inotropismo. Desta
forma, a droga de escolha é o trimetafan, um bloqueador ganglionar que diminui os níveis
tensionais em concomitância à diminuição do crono e do inotropismo. Podemos também
utilizar a associação de nitroprussiato de sódio com betabloqueador ou o labetalol. Drogas
que aumentam o inotropismo, como o diazóxido e a hidralazina, deverão ser evitadas.
Posteriormente, o tratamento definitivo – clínico ou cirúrgico – deverá ser instituído de
acordo com a localização e os fatores associados. Ultimamente tem sido incluído, também,
como primeira escolha, o esmolol na dose de 50 a 300 µg/kg/min/IV, e tem se utilizado o
enalaprilato para tratamento de crises hipertensivas em pacientes com hipertensão
essencial24. Sem dúvida, as emergências hipertensivas podem se beneficiar com o
tratamento, apesar de não se poder ter comparações da eficácia e segurança dos agentes
parenterais e orais a longo prazo. Enquanto isso, o alívio imediato da emergência hipertensiva é possível e os perigos imediatos podem ser evitados.
1.
2.
3.
LE ROUX A, MONTAGNE Q. Acute hypertensive crisis. Rev Prat 2000; 50(3): 317-20.
FINNERTY JUNIOR FA. Hypertension encephalopathy. Am J Med 1972; 52: 672.
GIFFORD JUNIOR RW, WESTBROOK H. Hypertensive encephalopathy: mechanisms, clinical
features and treatment. Prog Cardiovasc Dis 1974; 17: 115.
201
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
STRANDEARS S, OLESEN J. Auto regulation of brain circulation in severe arterial hypertension. Br Med J 1973; 1: 507.
HERNANDES PA. Parenchimal cerebral hemorrhage and hypertensive crisis. A clinical proposal. Invest Clin 2001; 42(4): 221-30.
GERALD L et al. Hypertensive crisis in cardiac emergencies. Masson: DT, Baltimore: Williams-Wilkins Co., 1978; p. 272.
TRUST STUDY GROUP, RANDOMIZED TRIAL, DOUBLE BLIND, PLACEBO CONTROLLED TRIAL of Nimodipina in Acute Stroke. Lancet 1990; 336: 1205.
OALI BS, NEIAD SS. Nifedipine or hydralazine as a first line in preeclampsia. Act Obstetric
Gynecologic Scand 2002; 81(1): 25-31.
BARAKA A, SIDDICK SS, JALBOUT M. Variable fluctuations during extradrenal pheochromocytomas. Can J Anaesth 2002; 49(7): 682-6.
LUNNEL NO et al. Uteroplacental blood flow in preeclampsia measurements with indium
113m and a computerlinhed gamma camera. Clin Exper Hyper in Pregnancy 1982; B1: 105.
BLUMENFELD JD, LANAGH JH. Management of hypertensive crisis. Am J Hypertens 2001;
14(1): 1154-67.
BEILIN LJ, GOLDBY FS. High arterial pressure versus humoral factors in the pathogenesis
of the vascular lesions of malignant hypertension. Clin Sci Molec Med 1977; 52: 111.
SIMON N et al. Clinical characteristics of Reno vascular hypertension. JAMA 1972; 220:1209.
KINCAID-SMITH PMC et al. The clinical course and pathology of hypertension with
papiledema(malignant hypertension). QJ Med 1958; 27: 117.
DEAN RH et al. Reno vascular hypertension. Arch Surg 1981; 116: 1408.
KAUFMAN JJ. Reno vascular hypertension – The UCLA experience. J Urol 1979; 121: 139.
MOLLER DE. Hypertensive crisis. N Engl J Med 1991; 325: 939.
FORD GRW. Hypertensive crisis. JAMA 266:831, 1997.
KAPLAN NM. Management of hypertensive emergencies. The Lancet 1994; 344: 1335.
WORLD HYPERTENSION LEAGUE. Non pharmacological interventions as the pharmacological treatment of hypertension: a statement by WHL. J Human Hypertens 1997; 7: 159-64.
ISLES CG, McLAY A, JONES JMB. Recovery in malignant hypertension presenting as acute
renal failure. Q Med J 1984; 51: 439-52.
GUIDELINES SUBCOMMITTEE: 1999 WHO. J Hypertension 1999; 17: 152-83.
VAVGHAN CJ, DELANTY N. Hypertensive emergencies. Lancet 2000; 356: 411-17.
KALININ N, GULIKOV AP. The use of enalaprilat in uncomplicated hypertensive crisis.
Kardiologia 2002; 42(7): 41-3.
202
CAPÍTULO 18
HIPERTENSÃO, OBESIDADE E
DIABETES MELITO
Érika Pires Bernardo
Obesidade e diabetes: a globalização de uma epidemia
A formidável e exclusiva capacidade intelectual da espécie humana habilitou-a a
estender seu domínio por todo o planeta, a ponto de hoje poder dispensar o princípio
darwiniano da seleção natural. Na moderna organização do tecido social, um ser
biologicamente apto não é necessariamente o mais forte, o mais rápido, o mais resistente
à dor. Aliás, nosso futebol já tantas vezes demonstrou ser possível, graças a recursos
tecnológicos, converter rapazes franzinos em atletas de elite. Mas, na infância da humanidade, mais que um cérebro privilegiado se fazia necessário: para sobreviver do que
era possível extrair da natureza, deveriam nossos antepassados contar com todas essas
habilidades físicas e mais – dispor de mecanismos eficientes para a conservação de energia
em tempos de escassez. Nos poucos milhares de anos entre a Pré-História e nossos dias,
pouco ou nada mudou no genótipo humano e continua plenamente ativa a maquinaria
destinada a converter alimento excedente em reserva mobilizável para tempos difíceis. O que
mudou foi a capacidade de gastar essa energia acumulada sob forma de tecido adiposo.
Assistimos, em escala planetária e geométrica, à incorporação de facilidades sempre
resultantes em minimização do esforço físico, caminhando pari passu (ao menos em
economias mais desenvolvidas) com fartura na produção e cultivo de alimentos. O automóvel,
agora com direção hidráulica, permite rápidos deslocamentos com mínimo gasto energético.
As longas horas transcorridas no interior de escritórios, a televisão, o videogame e, mais
recentemente, a Internet subtraem o tempo disponível para gastar as calorias adquiridas em
cadeias de fast-food ou consumidas displicentemente diante da televisão sob forma de
biscoitos, docinhos e refrigerantes. A urbanização de vastos contingentes humanos, universal
e acelerada, contribui com sua cota para a disseminação de sedentarismo e maus hábitos
alimentares, em detrimento da vida mais ativa e saudável nas comunidades rurais. Segundo
estimativas, no ano de 2025, 84% da população nos países desenvolvidos estará vivendo em
aglomerações urbanas, um aumento de quase 25% em relação aos 68% documentados em
1970. Nas economias em transição como a nossa, este salto é ainda mais expressivo:
Hipertensão, obesidade e diabetes melito
a proporção de habitantes das cidades passará dos 25% documentados em 1970 para 57%
em 2025, ou seja, um aumento superior a 100%1.
Como resultado, alastra-se por largas regiões do globo uma epidemia que não poupa
nem as crianças: segundo dados do NHANES, a prevalência de sobrepeso em crianças e
adolescentes aumentou de 15% para 22% na mais recente amostragem2. Entre nós, um recente
levantamento indica a existência de sobrepeso e obesidade em 36% a 37% das crianças entre
6 e 11 anos em idade escolar3 e, reforçando a associação entre sedentarismo e excesso ponderal
nessa faixa etária, já se identificou, entre crianças, uma nítida relação entre sobrepeso e
número de horas diárias passadas à frente da televisão4. Longe de representar uma condição
desprovida de impacto mórbido como a obesidade no adulto, já se manifestam, em crianças
obesas, os componentes da síndrome metabólica e mesmo o diabetes tipo 2, doença outrora
virtualmente ausente em crianças e adolescentes5-8. A prevalência de hipertensão em crianças
obesas é o triplo da encontrada nas não-obesas, a ponto de não mais se adotar como regra a
suspeita imediata de hipertensão secundária diante de uma criança hipertensa obesa9.
Em adultos, a obesidade é definida como um índice de massa corporal (IMC) igual ou
maior que 30 kg/m2 e o sobrepeso como um IMC entre 25 e 29,9 kg/m2 . Segundo esses
critérios, a prevalência de obesidade aumenta rápida e expressivamente nos Estados Unidos
e, de modo geral, na maior parte do planeta. Conforme dados do NHANES, a prevalência de
sobrepeso e obesidade aumentou nos EUA de, respectivamente, 55,9% e 22,9% entre 1988
e 1994 para 64,5% e 30,5% entre 1999 e 200110. Em conseqüência, a prevalência de diabetes
melito aumentou quase 10% em apenas um ano – de 7,3% para 7,9%11 –, tendo se
correlacionado, também, nitidamente com a prevalência de obesidade entre os estados
americanos12. Estes números continuam a crescer e, no mundo, as projeções para 2025 indicam
um salto de mais de 100% no número de diabéticos em relação a 1995: os 135 milhões
estimados naquele ano serão mais de 300 milhões dentro de pouco mais de vinte anos13.
No Brasil, as mesmas tendências, ainda que em menor escala, são detectadas: em três
levantamentos nacionais realizados em diferentes períodos, a prevalência de obesidade
aumentou, entre 1973 e 1996, de 2,4% para 6,9% em homens e de 7% para 12,5% em
mulheres14. Pesquisa transversal recente em nosso estado, envolvendo 1.455 homens e
1.906 mulheres com mais de 20 anos, mostrou prevalência de sobrepeso em 44,9% e
39,2%, respectivamente15. Em outro levantamento realizado na cidade do Rio de Janeiro,
cerca de um terço da população adulta apresenta sobrepeso e 12% preenchem critérios
para diagnóstico de obesidade16. A tendência para o aumento nas taxas de obesidade não
é privilégio de estratos sociais favorecidos. Muito ao contrário, no Brasil, entre as mulheres
pertencentes a faixas de maior renda na região Sudeste, nota-se um decréscimo na sua
prevalência, em sentido exatamente inverso ao observado junto às integrantes de faixas
com menos poder aquisitivo e acesso à educação, entre as quais cresce o número de mulheres
obesas, tanto nas regiões Nordeste como Sudeste17.
Riscos inerentes à obesidade e suas comorbidades
Nos Estados Unidos, a obesidade é responsável por cerca de 325 mil mortes a cada
ano 18. À exceção das mortes decorrentes de câncer, existe uma relação direta entre
205
mortalidade global, cardiovascular e aumento do IMC19, sendo a redução na expectativa
de vida para homens e mulheres obesos aos 40 anos de magnitude similar àquela determinada pelo tabagismo20. Em estudos de coorte longitudinais, também o aumento do perímetro
abdominal, expresso pela maior relação cintura–quadril, correlaciona-se independentemente
à maior mortalidade cardiovascular21.
A obesidade exterioriza seu potencial corrosivo por meio de uma série de comorbidades
e propensões a outras doenças: osteoartrite, apnéia obstrutiva do sono, litíase biliar,
insuficiência ventilatória, risco aumentado de câncer endometrial, mama, próstata e cólon,
depressão e perda de auto-estima – coadjuvantes aos grandes responsáveis pelo
engrossamento das estatísticas mortais – hipertensão, doença coronariana, cerebrovascular,
insuficiência cardíaca e diabetes tipo 2, todos intimamente interligados.
O risco de desenvolver diabetes tipo 2 aumenta proporcionalmente ao grau de
inatividade física e acompanha diretamente o aumento do IMC: na dependência de um
padrão dietético mais ou menos ocidentalizado, pacientes obesos têm duas a três vezes
mais chances de contrair diabetes em relação àqueles com sobrepeso; em relação aos
indivíduos com peso ideal, esta propensão é quatro a seis vezes maior 22.
O estreito vínculo epidemiológico entre hipertensão, sobrepeso e obesidade já foi
comprovado em estudos de coorte transversais e prospectivos observacionais. Dados em
mais de 30 mil pessoas estudadas no NHANES III revelaram aumento progressivo das
pressões sistólica e diastólica proporcionalmente ao aumento do IMC em indivíduos abaixo
dos 60 anos23. Nas mais de 5.000 pessoas entre 30 e 59 anos recrutadas para o Estudo de
Framingham, a prevalência de hipertensão aumentava em consonância com o aumento do
IMC. No grupo mais obeso, o risco de desenvolver hipertensão e hipertrofia cardíaca em
8 anos era, respectivamente, três e oito vezes maior que nos indivíduos com peso normal24.
Outro estudo acompanhou por 31 anos mais de sete mil estudantes, revelando também nítido
aumento na incidência de hipertensão em jovens previamente obesos25.
A consistência deste vínculo manifesta-se em populações tão diferentes quanto os suíços
e os habitantes das Ilhas Seychelles: em ambas as sociedades, a pressão arterial eleva-se
1 mmHg para cada ganho de 1,7 kg/m2 ou 1,25 kg/m2 no IMC, respectivamente, em homens
e mulheres, ou para cada aumento no perímetro da cintura de 4,5 cm nos homens e 2,5 cm
nas mulheres26. A redução dos níveis tensionais secundária à perda ponderal constitui evidência
complementar e comprobatória desta associação: ainda que mantida constante a ingestão de
sal, decrescem os níveis tensionais paralelamente à perda de peso27,28.
Hipertensão arterial, obesidade central e diabetes melito, cujos entrelaçamentos
projetam-se muito além de mera associação fortuita, compõem uma tríade particularmente
multiplicadora de sofrimentos. Na população americana, são hipertensos entre 65% e 80%
dos diabéticos, a depender da etnia29. Tanto a hipertensão arterial como o diabetes são
mais prevalentes naqueles com mais de 60 anos, tornando a população idosa mais exposta
ao risco destas doenças30-32 . Se comparadas a homens diabéticos, as mulheres diabéticas
parecem mais expostas a todas as complicações cardiovasculares, à exceção do acidente
cerebrovascular 33. Segundo o Estudo MRFIT, a simples presença de diabetes torna o
indivíduo cinco vezes mais suscetível de sofrer morte cardiovascular. Por sua vez, o
hipertenso, já duas vezes mais propenso a este risco, vê multiplicadas por mais duas a três
vezes suas chances de morrer por complicações cardiovasculares34. Nos pacientes dos
206
Estudos UKPDS, a hipertensão arterial revelou-se um poderoso determinante independente
de eventos coronarianos: a pressão sistólica de 160 mmHg dobrava o risco de eventos
fatais e não-fatais em dez anos35. A mera detecção de intolerância à glicose, sem doença
clinicamente manifesta, já aumenta em duas a três vezes o risco de mortes cardiovasculares36 .
Sobreviventes de um infarto do miocárdio têm risco aumentado de morte cardiovascular
subseqüente. Pacientes diabéticos sem infarto prévio, acompanhados por sete anos, exibiram o
mesmo risco de morte quando comparados a não-diabéticos que já haviam sofrido um infarto37.
Proteinúria franca e microalbuminúria, esta última um achado muito freqüente em
diabéticos, hipertensos ou não, constituem poderosos fatores de risco para complicações
cardiovasculares38,39. Em hipertensos diabéticos, a presença de proteinúria implica um excesso
de mortalidade da ordem de quase cinco vezes em homens e oito vezes em mulheres quando
comparados a diabéticos hipertensos sem proteinúria40. O risco de acidente cerebrovascular
e outros eventos vasculares ateroscleróticos é quase quatro vezes maior em diabéticos com
microalbuminúria quando comparados a não-diabéticos com microalbuminúria41.
Recentemente o Estudo de Framingham documentou, num período de 14 anos, uma nova
associação, caracterizando risco duas vezes maior de desenvolvimento de insuficiência cardíaca
em obesos quando comparados a não-obesos, mesmo se ajustando a fatores de risco e comorbidades, como hipertensão, diabetes e coronariopatia. O risco aumentava proporcionalmente
ao aumento da massa corporal, indicando a consistência da associação42.
Aspectos fisiopatológicos da hipertensão nos
pacientes obesos e diabéticos
Hipertensão e obesidade
Do ponto de vista hemodinâmico, o hipertenso obeso é duplamente penalizado, pois
sofre a sobrecarga determinada pelo aumento da resistência vascular sistêmica e contração
volêmica típica da hipertensão de longa duração, mas experimenta, à custa da obesidade,
crescimento do débito cardíaco por tendência à expansão volêmica, aumento de volume
sistólico e, em menor escala, da freqüência cardíaca. Do balanço entre essas forças, a depender
do estágio evolutivo, experimenta o coração um processo de hipertrofia excêntrica, diferente,
porém não menos deletéria que a hipertrofia concêntrica típica do hipertenso não-obeso43.
Entre as várias influências responsáveis pelas anormalidades hemodinâmicas e pelo
risco aumentado de eventos cardíacos no obeso hipertenso, destacam-se o aumento da
atividade do sistema nervoso simpático, a hiperfunção humoral mediada pelo próprio tecido
adiposo (especialmente o visceral), o crescimento da retenção de sódio não só decorrente
de anormalidades humorais, mas também de forças mecânicas, e os estados pró-inflamatório
e pró-trombótico típicos do portador de síndrome metabólica.
A influência do sistema nervoso simpático (SNS)
O bloqueio farmacológico da atividade adrenérgica controla a hipertensão tanto em
obesos humanos como em cães ou coelhos tornados obesos por dieta hipercalórica44,45.
207
Cães alimentados com dieta rica em gordura desenvolvem hipertensão, retendo mais sódio
quando confrontados a animais-controle. Seguindo-se à denervação de um dos rins desses
animais, ocorre aumento vicariante da retenção de sódio pelo rim intacto, capaz de superar
em duas vezes a atividade do rim desprovido de inervação. Por outro lado, a denervação
bilateral abole esta resposta e a pressão arterial não se eleva46.
Uma revisão de 43 estudos destinados a clarificar a participação do SNS na gênese da
hipertensão em humanos obesos revelou resultados contraditórios em relação aos níveis de
norepinefrina plasmática: valores normais, aumentados e diminuídos, todas as três alternativas
distribuíam-se igualmente entre os estudos, não necessariamente significando inconsistência
do comportamento do SNS, mas antes, e mais provavelmente, refletindo dificuldades metodológicas inerentes a este tipo de determinação47. Outros métodos foram desenvolvidos e
utilizados em pesquisa, como o spillover de norepinefrina, traduzindo a depuração e o
transbordamento de moléculas de norepinefrina em circulações regionais como coração e
rim, o registro da atividade simpática de nervos da pele e musculatura esquelética, a partir da
inserção de microeletrodos no músculo peroneiro, e a análise espectral da variabilidade da
freqüência cardíaca pelo Holter, medida indireta do grau de atividade do SNS48-50. Uma
apreciação crítica desses estudos não pode deixar de levar em conta as modificações temporais
adaptativas experimentadas pelo organismo hipertenso, no qual mecanismos compensatórios
de naturezas diversas buscam o estado de equilíbrio, em que a predominância de distintos
mecanismos fisiopatológicos já não mais se deixa revelar. Obesos normotensos, à guisa de
exemplo, demonstram clara hiperatividade adrenérgica51, já não tão evidente ou mesmo
ausente em hipertensos obesos estudados por microneurorradiografia52.
Resistência à insulina
A secreção de insulina, habitualmente aumentada no portador de obesidade do tipo
andróide ou visceral, é um poderoso facilitador da atividade do SNS, explicando
parcialmente os achados descritos em obesos normotensos. A infusão aguda deste
hormônio, contudo, não resulta em vasoconstrição como seria esperado, em virtude do
seu efeito vasodilatador endotélio-dependente53. No hipertenso obeso, cujo endotélio
vascular sofre a agressão de lípides oxidados54 e citocinas pró-inflamatórias liberadas pelo
tecido adiposo visceral54,55, nota-se atenuação da resposta vasodilatadora53,57, daí resultando,
possivelmente, tendência inversa, rumo à vasoconstrição56.
Pacientes com obesidade predominantemente abdominal ou truncal secretam insulina
em excesso, pois seus tecidos respondem mal à captação de glicose mediada por este
hormônio. Admite-se, no entanto, preservação tanto da resposta excitatória do SNS ao
aumento da insulina circulante como dos mecanismos de resposta à retenção renal de
sódio induzida por insulina e pela própria hiperatividade simpática 58. Como resultado,
ocorreria, ao menos em alguma fase do processo, aumento da retenção renal de sódio
induzida pelos dois mecanismos.
Mecanismos renais ligados à hipertensão no obeso
A íntima relação entre excreção renal de sódio e pressão arterial pode ser demonstrada por meio da curva pressão–natriurese, expressa pelo aumento da pressão arterial
208
(e, portanto, da filtração glomerular) em resposta à necessidade de excretar maior carga
de sódio ou, inversamente, pelo incremento da capacidade excretora renal desencadeada
por elevação dos níveis tensionais. Eficiente mecanismo homeostático mantém-se à sua
custa, fino e instantâneo controle sobre as forças potencialmente perturbadoras do
organismo em estado de equilíbrio59. Na obesidade, tanto a hiperinsulinemia como a
excitação do SNS podem promover a rotura deste delicado balanço, não sem provocar,
entretanto, a contra-resposta de mecanismos adaptativos. É diante desse “cabo-de-guerra”
que a entrada em cena de um mecanismo elegantemente proposto por Hall et al.60 contribui
para desequilibrar o embate: com o aumento da massa adiposa, multiplicam-se as células
intersticiais e hipertrofia-se a matriz extracelular renal, resultando em compressão dos
vasa recta da medula, retardo no fluxo urinário e aumento na reabsorção de sódio a
montante. Na tentativa de restabelecer o equilíbrio pressão-natriurese, deve o organismo
aumentar a pressão de perfusão renal (ou seja, a pressão arterial) a fim de eliminar a
incômoda carga extra de sódio.
A obesidade, indicam vários pesquisadores, se faz acompanhar de proteinúria61,62 ,
felizmente reversível mediante perda ponderal62 e glomerulosclerose segmentar focal 63,64.
Com o passar do tempo estas lesões podem contribuir para perpetuar o estado hipertensivo
e dificultar o controle da pressão arterial por quaisquer meios.
O tecido adiposo como órgão de secreção interna
Longe de representar apenas uma unidade de reserva energética, o adipócito é um
órgão dotado de intensa atividade humoral e metabólica, habilitado a secretar uma crescente
lista de substâncias com ação autócrina, parácrina e endócrina. Possivelmente o marco
desta mudança conceitual foi representado pela descoberta da leptina, há apenas nove
anos65, seguida pelo reconhecimento da participação crucial do tecido adiposo no controle
do apetite e da saciedade. Nos anos subseqüentes, até nossos dias, essa explosão de novos
conhecimentos deu à luz a identificação de várias outras substâncias como a adiponectina,
resistina e a proteína estimulante da acilação, moléculas envolvidas no controle do apetite
e na indução e sinalização de resistência à insulina. A descrição detalhada dos modelos
experimentais e efeitos em humanos foge ao objetivo deste capítulo, mas o leitor interessado
poderá encontrar abundante material de consulta no artigo de Barroso et al.66.
O tecido adiposo secreta citocinas inflamatórias como TNF-alfa e interleucinas55,67,
resultando em elevação crônica dos níveis séricos de proteínas da fase aguda como a
proteína C-reativa68, implicada na sinalização de risco para eventos ateroscleróticos69.
Do aumento na quantidade de tecido adiposo visceral e conseqüente promoção de
resistência à insulina, resulta crescimento da secreção do ativador tecidual do plasminogênio
(PAI-1), facilitando a propensão a eventos aterotrombóticos70.
O conjunto destes desarranjos metabólicos, associado ao padrão típico das modificações
lipídicas do portador de resistência à insulina (hipertrigliceridemia, baixos níveis de HDLcolesterol e LDL pequenas e densas), compõe um cenário de predisposição à aterosclerose,
possivelmente orquestrado pela síntese aumentada de angiotensina II a partir do tecido
adiposo, dotado de todo o equipamento bioquímico necessário à geração deste mediador66.
209
A participação da leptina
A leptina é um hormônio peptídico de 16 kd, secretado principalmente pelo tecido
adiposo e, em escala menor, pela medula óssea, placenta, estômago e tecido hipotalâmico71,72. As concentrações de leptina são proporcionais ao volume de células adiposas
e aumentam com a elevação do percentual de gor dura corporal 72. Uma alça de
retroalimentação negativa, regulada pela leptina, originada e controlada pelo próprio tecido
adiposo, atuaria em centros hipotalâmicos, para controlar o apetite, a termogênese e o
peso corporal73. Este hormônio, à semelhança da insulina, ativa o SNS, mas não promove
agudamente elevação dos níveis tensionais, fruto da mesma capacidade para gerar respostas
vasodilatadoras endotélio-mediadas74,75. No entanto, a infusão crônica de leptina em ratos
não-obesos tem efeito contrário, traduzindo, possivelmente, o predomínio a longo prazo
do tônus adrenérgico76. Em pacientes obesos, a hiperinsulinemia estimula a secreção de
leptina, mas são eles também resistentes a seus efeitos77 bastando, possivelmente, um
estado de disfunção endotelial para descortinar o espectro de ativação do SNS promovido
pelo excesso das duas substâncias.
Hipertensão e diabetes
O paciente diabético morre principalmente de complicações cardiovasculares 78 para
as quais a hipertensão, quando presente, contribui de forma expressiva. A doença
aterosclerótica no diabético é disseminada e provavelmente contribui para o enrijecimento
vascular e surgimento de hipertensão arterial. O hipertenso diabético está sujeito às
mesmas influências aterogênicas exercidas sobre os pacientes com síndrome de
resistência à insulina: afinal, o diabetes tipo 2 representa um estado mais grave de
insulinorresistência expresso por esgotamento da capacidade secretória do pâncreas.
Portanto, dislipidemia, distúrbios da hemostasia e atividade inflamatória subclínica
precipitam o desenvolvimento de aterosclerose, mas têm seu potencial destrutivo
imensamente acelerado por um acentuado estado redox e pelo fenômeno de glicação de
proteínas, reação não-enzimática da glicose e outros açúcares com as proteínas orgânicas,
cujo exemplo clássico é a formação de hemoglobina glicosilada. Os assim chamados
produtos finais avançados de glicação (PFAG) contribuem para perpetuar a agressão
vascular79,80. Essas macromoléculas tremendamente estáveis e resistentes espalham-se
pelo endotélio vascular dos diabéticos e retêm as LDL pequenas e densas em sua malha,
facilitando a penetração na íntima e posterior modificação oxidativa. Na intimidade do
vaso, os PFAG entrelaçam as fibras colágenas vasculares por meio de ligações covalentes,
contribuindo para seu endurecimento progressivo. Esse fenômeno ocorre invariavelmente
ao longo do envelhecimento de indivíduos normais, mas sofre intensa aceleração nos
diabéticos, aumentando-lhes a vulnerabilidade a acidentes vasculares81. No quadro 1
lista-se uma série de anormalidades já documentadas em diabéticos, responsáveis por
sua caracterização como enfermidade vascular.
210
Quadro 1 – Algumas alterações metabólicas, funcionais e estruturais documentadas em
diabéticos que conferem a esta doença um caráter de enfermidade vascular
Alterações do metabolismo:
• Hiperglicemia
• Hiperinsulinemia
• Hipertrigliceridemia
• HDL-colesterol baixo
• LDL pequenas e densas
• Hiperapolipoproteinemia B
Alterações vasculares funcionais:
• Disfunção endotelial
• Trombogenicidade aumentada do endotélio
• Vasoconstrição
Alterações vasculares estruturais:
• Aterosclerose
• Enrijecimento arterial precoce
Alterações neuro-humorais sistêmicas e locais:
• Aumento de espécies reativas de oxigênio (estresse oxidativo)
• Produtos finais avançados de glicação
• Aumento de angiotensina II
• Aumento de PAI-I
• Aumento de fator Von Willebrand
• Aumento de endotelina 1
• Aumento de citocinas inflamatórias
• Aumento de marcadores inflamatórios
• Aumento de VEGF (vascular endothelial growth factor)
Tratamento farmacológico da hipertensão
arterial no obeso
A perda ponderal é o melhor recurso disponível (e possivelmente o de observância
mais difícil) para tratar o obeso hipertenso.
O controle farmacológico da pressão arterial no obeso permanece eminentemente
empírico, não baseado em evidências. Além da escassez de dados em grandes estudos
destinados a avaliar a eficácia da terapia farmacológica em populações específicas de
hipertensos obesos, a natureza complexa e multifatorial dos mecanismos fisiopatológicos
envolvidos requer mais estudo e compreensão. Idealmente, os medicamentos empregados
deveriam antagonizar a hiperatividade simpática e a retenção de sódio, sem exacerbar
efeitos metabólicos típicos do obeso, como dislipidemia e hiperinsulinemia82. Podem-se
empregar os betabloqueadores, por exemplo, em paciente com hipertensão relacionada à
211
obesidade, porém com risco de agravar a hiperinsulinemia, hipertrigliceridemia, ganho
ponderal e, conseqüentemente, facilitar o surgimento de diabetes tipo 283,84. Entretanto, a
eficácia hipotensora dos betabloqueadores vem sendo bem demonstrada nos pacientes
obesos e, quando coronariopatas, impõe-se a obrigatoriedade no emprego, salvo diante de
contra-indicações. Masuo et al. demonstraram recentemente o benefício do betabloqueador
naqueles pacientes resistentes à queda da pressão arterial induzida por perda ponderal,
detentores de tônus adrenérgico caracteristicamente mais acentuado 82. Segundo uma
publicação de MacMahon et al.85, o metoprolol, um betabloqueador cardiosseletivo sem
atividade simpaticomimética intrínseca, controlou tão eficazmente a pressão arterial em
obesos como a perda ponderal de 7 kg.
Os efeitos hipotensores dos diuréticos são inicialmente atribuídos à redução do volume
intravascular e do débito cardíaco, ações supostamente desejáveis no tratamento do
hipertenso obeso. Além de não alterarem significativamente parâmetros metabólicos como
glicemia ou insulinemia, as baixas doses atualmente empregadas parecem definitivamente
consagradas a partir da divulgação dos resultados do Estudo ALLHAT 86, devendo ser
indicadas, se não como primeira escolha, ao menos em combinação e, portanto, potencializando outro agente anti-hipertensivo.
Inibidores de enzima conversora da angiotensina e bloqueadores de receptores da
angiotensina melhoram a resistência à insulina, não produzem efeitos metabólicos adversos
e parecem prevenir o aparecimento de novos casos de diabetes melito, como será comentado
ainda neste capítulo, na parte referente ao tratamento farmacológico do hipertenso diabético.
Portanto, são uma classe de fármacos também adequada ao hipertenso obeso87-89.
Bloqueadores de canais de cálcio diidropiridínicos de curta duração são hoje contraindicados, mas os de longa duração, metabolicamente neutros e menos excitantes do sistema
nervoso simpático podem ser empregados, lembrando-se, contudo, a possibilidade de
provocar edema de membros inferiores, conhecido efeito colateral desta classe de drogas,
possivelmente mais pronunciado em obesos87.
Agonistas adrenérgicos podem representar uma opção interessante por interferir no
fluxo simpático, bastante ativado em obesos. A clonidina e a alfametildopa, típicos
representantes desta categoria, são eficazes, mas tendem hoje a não ser utilizadas como
primeira escolha em função de seus efeitos adversos como sedação, secura da boca e
hipotensão postural. O recurso a agonistas imidazolínicos pode representar uma opção
interessante para o hipertenso obeso, por exercerem muito poucos efeitos do gênero
“clonidina”. Recente comparação entre amlodipina e moxonidina em hipertensos obesos
demonstrou reduções similares na pressão arterial com os dois fármacos, mas a moxonidina
determinou redução nas concentrações plasmáticas de norepinefrina e leptina, ao passo
que a amlodipina promoveu efeito contrário. A concentração sérica de insulina após uma
carga oral de glicose era significativamente maior após 120 minutos no grupo medicado
com moxonidina 90. À rilmenidina também se atribui efeito natriurético, propriedade
potencialmente benéfica em obesos91. Esses efeitos enquadram os agonistas imidazolínicos
num perfil aparentemente mais favorável ao hipertenso obeso em relação aos bloqueadores
de canais de cálcio diidropiridínicos.
Seja qual for o fármaco, isoladamente ou em combinação, é imperativo buscar os
objetivos determinados pelas diretrizes para controle da pressão arterial. Para obesos valem
212
as mesmas recomendações aceitas como adequadas no controle de todo o hipertenso: se
não-diabéticos ou renais crônicos, buscar atingir valores abaixo de 140/90 mmHg. Para
diabéticos, perseguir níveis abaixo de 130/85 mmHg e para renais crônicos, abaixo de
120/80 mmHg30,92-94.
Terapia específica para obesidade
O tratamento do obeso hipertenso não dispensa como primeira opção terapêutica a
perda ponderal por meio do incentivo à atividade física e a mudança dos hábitos alimentares
com restrição dietética. Vários estudos demonstraram diminuição substancial do débito
cardíaco, atividade do sistema nervoso simpático e níveis séricos de insulina e leptina
conseqüentes à dieta para redução de peso95-97.
A farmacoterapia da obesidade vem sendo amplamente revisada por vários autores, já
tendo resultado em aprovação de um limitado número de substâncias pela Food and Drug
Administration (FDA): duas categorias básicas de medicamentos, com mecanismos de
ação inteiramente diversos, compõem a essência deste arsenal: os supressores do apetite
(anoréticos) e os inibidores digestivos. Por se tratarem dos únicos fármacos aprovados
pela Food and Drug Administration para uso a longo prazo, serão discutidos a sibutramina,
pertencente à primeira categoria, e o orlistat, representando a segunda.
Essas medicações devem ser usadas como parte de um programa abrangendo dieta e
atividade física para todos aqueles com IMC acima de 30 kg/m2 ou nos pacientes com IMC
maior ou igual a 27 kg/m2, caso apresentem fatores de risco ou comorbidades associadas à
obesidade. O acompanhamento deve ser contínuo no intuito de se avaliar a consecução do
alvo desejado e para monitorar a presença de efeitos colaterais sérios indicativos da
necessidade de suspensão da droga.
Por constituir a obesidade fator de risco independente para doenças cardiovasculares,
a escolha da droga ideal baseia-se obviamente nas evidências comprobatórias de redução
do risco cardiovascular mediada por sua utilização. Até o presente momento, o orlistat
ocupa este papel privilegiado87.
Potentes inibidores de recaptação de serotonina e de norepinefrina, a sibutramina e seu
produto metabólico cem vezes mais ativo exercem, mediante este efeito, supressão do
apetite sem promover reflexamente redução compensatória da termogênese, aumentando,
simultaneamente, a sensação de saciedade e o gasto energético98.
Em estudo duplo-cego com 24 semanas de duração, envolvendo 173 pacientes obesos
saudáveis e um grupo-controle medicado com placebo, Ryan et al.99 e Bray et al.100 obtiveram
redução ponderal média de 3,7 kg. Nos grupos da sibutramina a perda obtida foi de 5,8 kg
com a dose de 10 mg, de 6,4 ± 0,96 com 15 mg, 7,2 ± 0,96 com 20 mg e 8,3 ± 0,94 com
30 mg, contra 0,8 ± 0,96 kg no grupo-placebo. Após um ano, entretanto, esta diferença
tornou-se similar entre os grupos. Posteriormente 122 participantes deste estudo inicial foram
envolvidos em outro ensaio no qual a dose inicial foi de 15 mg. Após 40 semanas, 68%
tiveram sua dose aumentada para 30 mg, com perda ponderal média de 6,0 ± 0,68 kg. Nos
18 pacientes que completaram 96 semanas esta média foi de 2,6 ± 1,1 kg, e 13 foram excluídos
porque desenvolveram efeitos colaterais, incluindo aumento dos níveis tensionais.
213
A redução ponderal também foi relatada em estudo com um ano de duração, no qual
485 participantes foram aleatoriamente alocados para grupos placebo ou sibutramina nas
doses de 10 ou 15 mg. Ao final do acompanhamento, o grupo-placebo apresentou perda
média ponderal de 1,8 kg, contrastando com uma perda de 4,8 kg e 6,1 kg respectivamente
nos grupos de 10 e 15 mg101 .
Dados recentes do Estudo STORM (Sibutramine in Obesity Reduction and
Management) sugerem que a sibutramina em combinação com programa de tratamento
da obesidade promovem não só redução ponderal significativa como também melhoria
numa série de parâmetros metabólicos. A perda ponderal média foi de 11,3 kg em seis
meses, e houve manutenção do peso em dois anos102 .
A sibutramina é recomendada para pacientes obesos, associada à dieta hipocalórica, na
dose inicial diária de 10 mg, devendo ser ajustada após quatro semanas conforme necessário,
para uma dose total de 15 mg.
O tratamento com sibutramina pode ocasionar em alguns pacientes pequeno aumento
dos níveis tensionais e da freqüência cardíaca. Dessa forma, o uso desse fármaco em
obesos hipertensos deve ser acompanhado de monitorização da freqüência cardíaca e
pressão arterial ao longo do tratamento. Possivelmente sua melhor indicação aplica-se ao
paciente já em uso de farmacoterapia anti-hipertensiva, podendo possibilitar, ao longo do
tempo, redução nas doses ou número de anti-hipertensivos à medida que os objetivos
estabelecidos para perda ponderal forem alcançados103.
O orlistat é considerado a droga ideal para o tratamento dos obesos hipertensos, pois
seu uso não resulta em efeitos colaterais cardiovasculares indesejáveis. Essa droga é um
potente e irreversível inibidor das lipases gástrica e pancreática. Assim inativadas, estas
enzimas se tornam incapazes de hidrolizar a gordura da dieta em formas absorvíveis como
ácidos graxos livres e, conseqüentemente, reduz-se o aproveitamento das gorduras, o que
resulta em perda ponderal. Além disso, o orlistat também pode inibir a digestão dos
triglicerídeos da dieta e diminuir a absorção de colesterol e de vitaminas lipossolúveis, a
exemplo das vitaminas A e E104,105.
Vários estudos de dose única foram realizados com o objetivo de se avaliar os efeitos
do orlistat na farmacocinética de outras drogas (warfarina, digoxina, fenitoína e agentes
anti-hipertensivos), não tendo sido observada interação medicamentosa significativa106 .
Drent et al.107 avaliaram a eficácia de várias doses de orlistat combinado à dieta com
baixo teor de gorduras. Nesse estudo 188 participantes foram aleatoriamente recrutados
para receber por 12 semanas 10, 60 ou 120 mg de orlistat, três vezes ao dia ou placebo. A
redução ponderal média foi de 2,98 ± 0,38 no grupo-placebo, 3,61 ± 0,38 kg no grupo em
uso de 30 mg de orlistat, 3,69 ± 0,39 kg para 180 mg e 4,74 ± 0,38 kg para o grupo de
360 mg (p = 0,001 vs. placebo). Em todos os grupos, houve melhoras discretas no perfil
lipídico e não se registraram efeitos significativos nos níveis de vitaminas A e E.
James et al.108 acompanharam, por um ano, 46 homens e mulheres obesas, alocados
aleatoriamente para orlistat 120 mg três vezes ao dia, ou placebo e dieta hipolipídica. Em
seis meses de estudo, as médias de redução ponderal atingiram o zênite, no grupo-placebo
de 5,5 ± 4,5 kg e no grupo orlistat de 8,6 ± 5,4 kg. Ao final de 12 meses, as perdas
ponderais médias foram de 2,6% e de 8,4%, respectivamente, para os grupos placebo e
orlistat108.
214
Recentemente publicou-se um estudo visando especificamente testar a hipótese de
que o orlistat associado à dieta seria mais eficaz em baixar a pressão arterial quando
comparado à dieta isoladamente. Os pacientes obesos hipertensos com pressão arterial
inadequadamente controlada por meio de farmacoterapia foram aleatoriamente alocados
em um dos dois grupos e acompanhados por um ano, ao fim do qual se documentou perda
ponderal maior no grupo orlistat e maior queda da pressão arterial diastólica nestes pacientes
(11,4 ± 8,3 mmHg vs. 9,2 ± 8,4 mmHg, p = 0,002). Mais pessoas no grupo orlistat
atingiram a pressão arterial definida como alvo (67% vs. 53%, p < 0,001), demonstrando
o potencial deste fármaco como coadjuvante ao tratamento da hipertensão resistente do
obeso109.
O orlistat deve ser usado no tratamento da obesidade em associação com dieta hipolipídica, nos pacientes com IMC > 30 kg/m2 ou naqueles com IMC maior que 27 kg/m2 na
presença de outros fatores de risco (hipertensão, diabetes, dislipidemia). A dose inicial
recomendada é de 120 mg três vezes ao dia, durante a refeição ou até uma hora depois. O
paciente deve receber orientação para seguir dieta balanceada, hipocalórica e contendo
30% de calorias derivadas das gorduras. A ingestão diária de lipídios, proteínas e carboidratos deve ser homogeneamente distribuída ao longo das três refeições principais, recomendando-se o uso de multivitaminas. Os efeitos colaterais mais freqüentemente associados
ao uso de orlistat são dor abdominal, fezes líquidas, náuseas, vômitos e flatulência,
especialmente associados à inadvertida ou voluntária ingestão de gordura em excesso104,110 .
Infelizmente seu custo elevado limita-lhe ainda bastante o emprego a longo prazo em
nosso país.
O desafio de tratar a hipertensão arterial no diabético
A associação de diabetes e hipertensão aumenta o risco de complicações micro e
macrovasculares, predispondo o paciente a morte cardiovascular, insuficiência cardíaca,
doença arterial coronariana, doença vascular periférica e cerebrovascular, nefropatia e
retinopatia87,111. As complicações macrovasculares são responsáveis pela maioria das mortes
em diabéticos 112 e, neste cenário, a hipertensão arterial é protagonista de extrema
importância, como demonstraram claramente os Estudos UKPDS (United Kingdom
Prospective Diabetes Study). Em hipertensos diabéticos o controle pressórico supera em
benefícios o próprio controle glicêmico, conforme demonstrado no UKPDS 38 113,
testemunho baseado em evidências da necessidade de absoluto rigor no controle da pressão
arterial. Em função destes resultados, todas as diretrizes internacionais recomendam
objetivos mais rígidos para se obter controle adequado da pressão arterial em hipertensos
diabéticos. Entretanto, não obstante a disponibilidade de novos e supostamente melhores
fármacos anti-hipertensivos, a maioria dos diabéticos continua com hipertensão mal
controlada, hiperglicemia e dislipidemia 103.
O tratamento anti-hipertensivo no diabético reduz a mortalidade cardiovascular e retarda
o declínio na função glomerular. Entretanto, no tratamento farmacológico convém
considerar o efeito adverso dos agentes anti-hipertensivos relacionados ao perfil lipídico e
à resistência insulínica. Vale ressaltar que determinadas intervenções médicas com eficácia
215
estabelecida para a população em geral não são apropriadas para pacientes diabéticos 111.
Os novos ensaios clínicos dirigidos ao controle dos fatores de risco para doença coronariana
destacam metas mais rigorosas para aplicação em pacientes diabéticos. O VI JNC30
preconiza como meta níveis tensionais de 130/85 mmHg para os hipertensos diabéticos. A
American Diabetes Association é ainda mais rigorosa, recomendando como meta atingir e
manter níveis de 130/80 mmHg114. Na presença de proteinúria com excreção urinária de
albumina igual ou superior a 1 g/dia, a meta preconizada passa a 125/75 mmHg115.
Estudos clínicos prospectivos aleatorizados têm demonstrado que o controle rigoroso
dos níveis tensionais nos diabéticos, geralmente por meio da combinação de mais de um
anti-hipertensivo, reduz o desenvolvimento de doença macro e microvascular116, 117 .
No Estudo UKPDS 38113, 1.148 hipertensos diabéticos tipo 2 foram alocados
aleatoriamente para dois grupos diferindo quanto ao rigor no controle da pressão arterial
(150/85 mmHg vs. 180/105 mmHg). Após acompanhamento médio de 8,4 anos, os
desfechos relacionados ao diabetes no grupo de controle tensional mais rigoroso foram
reduzidos em 24%, as mortes por diabetes em 37%, as doenças cerebrovasculares em
44% e os eventos microvasculares em 37%. Interessante notar que, com o passar do tempo,
mais medicamentos eram necessários para manter a pressão arterial dentro dos objetivos
pré-especificados e, em 29% dos pacientes, até três fármacos eram necessários118 . Este
achado evoca outras observações de fundamental importância para a obtenção de bons
resultados no controle destes pacientes: por exemplo, ao final do período de acompanhamento no Estudo HOT, três anti-hipertensivos, em média, eram necessários para manter
a pressão arterial dentro das metas119 . Outros estudos evidenciam consistentemente o mesmo
problema e encerram, portanto, um ensinamento essencial para o sucesso no controle
adequado do hipertenso na prática diária, especialmente se diabético: o mito da “pílula
única” até o momento não parece satisfazer às expectativas de redução de desfechos
clinicamente significativos115 .
Saliente-se, no UKPDS 39, a redução da microalbuminúria em 29% e de proteinúria em
39%, graças ao controle efetivo da pressão arterial. Neste estudo, após 9 anos de acompanhamento, não houve diferenças entre desfechos clinicamente relevantes no grupo alocado
para receber atenolol como droga principal e no grupo alocado para captopril. Portanto, o
controle da pressão foi útil e aditivo ao controle da glicemia na redução das complicações
microvasculares e superior para o controle das complicações macrovasculares, não tendo
sido documentada preponderância do inibidor da ECA sobre o betabloqueador.
O Hypertension Optimal Treatment (HOT) demonstrou maior benefício cardioprotetor
nos pacientes diabéticos tipo 2, cujos níveis pressóricos diastólicos atingidos situaram-se
abaixo de 80 mmHg quando comparados a níveis de 85 ou 90 mmHg. Empregaram-se,
nesse estudo, principalmente bloqueadores de canais de cálcio e combinações com outros
agentes 119.
Acentuando a evidência dos principais estudos desenhados para testar a importância
do controle mais rigoroso da pressão arterial, outros ensaios avaliando subgrupos também
demonstraram resultados semelhantes. No Estudo Syst-Eur120 um subgrupo de 492 pacientes
diabéticos submetidos ao tratamento com bloqueadores de canais de cálcio e outras drogas
associadas conseguiu obter redução da pressão arterial sistólica média de 175 mmHg para
153mmHg, com diminuição significativa de eventos cardiovasculares. No Systolic
216
Hypertension in the Elderly Program (SHEP) verificou-se também nos cinco anos de
duração do estudo redução de eventos cardiovasculares no subgrupo de idosos diabéticos
(34%) com uso de baixas doses de diuréticos associados a betabloqueadores ou reserpina121.
O recém-publicado Estudo LIFE (Losartan Intervention for Endpoint Reduction in
Hypertension) evidenciou maior redução de morbimortalidade, ao se comparar diretamente
o losartan e atenolol em hipertensos entre 55 e 80 anos com hipertrofia ventricular esquerda.
Além de reduzir em 25% a ocorrência de novos casos de diabetes nos cinco anos de duração
do estudo, um subgrupo pré-especificado de diabéticos beneficiou-se mais do losartan na
dose de 50 mg diários, que reduziu em 24% um desfecho composto de mortalidade cardiovascular, AVC fatal e não-fatal e infarto do miocárdio fatal e não-fatal84 . Verificou-se o mesmo
benefício no Estudo CAPPP (Captopril Prevention Project) ao se comparar o captopril com
atenolol nos pacientes diabéticos tipo 2 de alto risco, ou seja, na presença de níveis altos de
glicemia, colesterol, pressão arterial e baixos níveis de HDL122. Este ensaio, por não ter
recorrido a um esquema centralizado de randomização, foi duramente criticado, em função
dos desequilíbrios na distribuição das diferentes características clínicas basais entre os dois
grupos. Mesmo assim, ao contrário do grupo total de pacientes, no qual o tratamento com
captopril “aumentou” a ocorrência de AVC, os diabéticos se beneficiaram mais do uso de
inibidor de enzima conversora.
O Estudo HOPE (Heart Outcomes Prevention Study), considerado um dos dez maiores
avanços da pesquisa em cardiologia no ano 2000, não avaliou especificamente hipertensos,
mas cerca de 40% da população considerada de alto risco era hipertensa e 38% dos pacientes
eram diabéticos. Comparando-se o uso de 10 mg diários de ramipril com placebo ao longo
de 4,5 anos, a redução obtida no risco de eventos (infarto, AVC e morte cardiovascular) foi
de 22%, aparentemente sem relação com a redução da PA, cuja magnitude não explicava
o resultado alcançado. Neste estudo, o ramipril reduziu em 25% o aparecimento de novos
casos de diabetes, valendo a pena lembrar que o Estudo LIFE promovia a comparação do
losartan com outro fármaco sabidamente capaz de aumentar o peso corporal e a resistência
à insulina, facilitando o aparecimento desta doença. No Estudo HOPE, a comparação foi
contra placebo123.
Dados do US Renal Data System Registry124 indicam que a incidência de doença renal
terminal vem crescendo progressivamente. Diabetes e hipertensão arterial foram consideradas,
respectivamente, a primeira e a segunda causas mais freqüentes de nefropatia nos Estados
Unidos. Neste e na maioria dos países, é crescente o número de pacientes que sabem ser
hipertensos, em tratamento ativo e com níveis tensionais controlados. Entretanto, menos de
um terço dos hipertensos em tratamento tem seus níveis tensionais sob controle adequado, o
que certamente engloba pacientes de alto risco, como os diabéticos125. Portanto, a abordagem
da hipertensão no diabético deve considerar não só a redução dos eventos cardiovasculares
como também o risco de desenvolver nefropatia diabética. As recomendações vigentes pregam
a adoção de terapêutica agressiva destinada a diminuir as complicações microvasculares e
macrovasculares nos diabéticos tipo 294.
O papel dos inibidores da enzima conversora de angiotensina (IECA) e dos antagonistas
da angiotensina II (ARA) nos diabéticos com microalbuminúria vem sendo bem definido
graças à publicação de numerosos ensaios clínicos controlados126,127. A microalbuminúria
não só representa a primeira manifestação renal no diabético como também é considerada
217
um marcador de disfunção endotelial e um preditor independente de morbimortalidade
cardiovascular128.
Existe relação estreita entre o grau de proteinúria glomerular, a fibrose intersticial e a
taxa de progressão da falência renal crônica na nefropatia diabética129 . Conseqüentemente
a intervenção medicamentosa assume papel de grande relevância na redução da progressão
da nefropatia, ao proporcionar diminuição da proteinúria116,117.
Vários estudos foram desenvolvidos com o fito inicial de avaliar os efeitos protetores
dos IECA nos diabéticos tipos 1 e 2 com proteinúria e nefropatia incipiente, em comparação
a outros medicamentos tradicionais, principalmente nos normotensos130.
O subestudo MICRO-HOPE 127 teve por objetivo principal testar, no subgrupo de 3.577
diabéticos, a eficácia do ramipril em prevenir eventos isquêmicos, envolvendo o desfecho
composto de óbito cardiovascular, infarto do miocárdio e acidente vascular cerebral. Como
resultado, a droga ativa reduziu o risco de ocorrência do desfecho primário em 25% e
obteve 24% na redução do risco de franca nefropatia.
Estudos recentes com ARA demonstram efeito nefro e cardioprotetor em pacientes
diabéticos tipo 2117,131. O papel do losartan na nefropatia diabética estabelecida foi avaliado
no Estudo RENAAL (Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II
Antagonist Losartan) que observou 1.513 diabéticos nefropatas, alocados para tratamento
com losartan ou cuidados usuais. O desfecho final era composto de tempo para o primeiro
evento, duplicação da creatinina, doença renal terminal e morte. O losartan reduziu em
16% o risco de ocorrência deste desfecho composto, mas o número médio de fármacos
para se atingir a pressão arterial pré-especificada foi de quatro, tendo-se recorrido à
amlodipina em 78% dos pacientes no braço losartan116.
No estudo IDNT (Irbesartan in Diabetic Nefropathy) os desfechos foram os mesmos do
RENAAL, mas no protocolo 1.700 pacientes foram aleatoriamente alocados para três braços:
placebo, 10 mg diários de amlodipina (10 mg) e 300 mg diários de irbesartan. Os resultados
foram similares, houve maior benefício com relação aos efeitos protetores do irbesartan,
mas foram novamente necessárias outras drogas associadas para controle pressórico. Estes
estudos ressaltam o insucesso da monoterapia e a necessidade de múltiplas drogas para
tratamento dos pacientes de difícil controle117.
Outro estudo multicêntrico, aleatorizado, duplo-cego, avaliou, por dois anos, em 590
pacientes diabéticos tipo 2, portadores de hipertensão e microalbuminúria, o efeito do
irbesartan nas doses de 150 mg, 300 mg ou placebo na prevenção de proteinúria clínica.
A meta consistia em atingir níveis tensionais inferiores a 135/85 mmHg. O evento final
estudado foi nefropatia com albuminúria acima de 200 mcg/min ou aumento no nível
basal de excreção urinária de albumina em pelo menos 30%, em dois exames sucessivos
realizados a cada três meses. O irbesartan foi mais efetivo que outras terapias convencionais
na prevenção do desenvolvimento de proteinúria clínica e na regressão à normoalbuminúria
com altas doses de irbesartan131 .
Alguns estudos sugerem a possibilidade de deterioração da função renal provocada
por aldosterona132,133. Pelo menos 40% dos diabéticos tratados com inibidores da ECA
apresentam, após algum tempo, um escape, uma elevação dos níveis séricos deste hormônio,
em virtude da geração de angiotensina pelas vias alternativas134. Dados recentes indicam
que 50% dos diabéticos tratados com inibidores de enzima conversora têm redução inicial
218
do efeito antiproteinúrico induzido por estes medicamentos, mas acabam sofrendo recidiva tardia da proteinúria, provavelmente devido à ausência de bloqueio completo da
geração de angiotensina II135 . Portanto, pareceria cientificamente plausível uma combinação
das duas classes de fármacos, ou mesmo a adição de espironolactona ao regime terapêutico,
na tentativa de bloquear por completo as fontes potenciais de lesão renal. Ao menos a
combinação de IECA e ARA já foi testada com bons resultados: o Estudo CALM
(The Candesartan and Lisinopril Microalbuminuria) comparou em diabéticos tipo 2 o uso
de monoterapia com lisinopril, candesartan ou a combinação de ambos, observando-se,
após seis meses, maior redução da excreção urinária de albumina no grupo de terapia
combinada, em relação à monoterapia com candesartan126 .
Apesar dos benefícios demonstrados pelos IECA e ARA neste contexto, é preciso ter
em mente que a melhor maneira de prevenir o desenvolvimento ou agravamento de
nefropatia no diabético é pelo controle rigoroso da pressão. No braço diabético do Estudo
ABCD, 470 diabéticos tipo 2 foram aleatoriamente alocados para IECA ou diidropiridínico
de ação prolongada136. Ao fim de cinco anos não houve diferenças detectáveis entre os
dois regimes na depuração de creatinina, uma vez que o alvo escolhido para manutenção
dos baixos níveis tensionais fora atingido em ambos os grupos. Resultados similares
obtiveram Tarnow et al. em diabéticos tipo 1137. O VI JNC é claro ao afirmar que “a ação
mais importante para retardar a progressão da doença renal é a redução da PA aos objetivos
determinados”30. Estes se situam em torno de 130/80 mmHg e o esquema inicial pode e
deve valer-se de um IECA ou ARA. Contudo, raramente será possível atingir os objetivos
preconizados pela monoterapia.
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
YUSUF S, REDDY S, OUNPUU S, ANAND S. Global burden of cardiovascular diseases: part
I: general considerations, the epidemiologic transition, risk factors, and impact of urbanization. Circulation 2001; 104: 2746-53.
TROIANO RP, FLEGAL KM, KUCZMARSKI RJ et al. Overweight prevalence and trends for
children and adolescents. The National Health and Nutrition Examination surveys 1963 to
1991. Arch Pediatr Adolesc Med 1995; 149: 1085-91.
DE MARINS VM, ALMEIDA RM, PEREIRA RA, BARROS MB. Overweight and risk of overweight in schoolchildren in the city of Rio de Janeiro, Brazil: prevalence and characteristics. Ann Trop
Paediatr 2002; 22: 137-44.
ANDERSEN RE, CRESPO CJ, BARTLETT SJ, CHESKIN LJ, PRATT M. Relationship of physical
activity and television watching with body weight and level of fatness among children: results
from the Third National Health and Nutrition Examination Survey. JAMA 1998; 279: 938-42.
BAO W, SRINIVASAN SR, BERENSON GS. Persistent elevation of plasma insulin levels is
associated with increased cardiovascular risk in children and young adults. The Bogalusa Heart
Study. Circulation 1996; 93: 54-9.
SRINIVASAN SR, MYERS L, BERENSON GS. Predictability of childhood adiposity and
insulin for developing insulin resistance syndrome (syndrome X) in young adulthood: the
Bogalusa Heart Study. Diabetes 2002; 51: 204-9.
DIETZ WH. Health consequences of obesity in youth: childhood predictors of adult disease.
Pediatrics 1998; 101: 518-25.
219
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
ROCHA-CASTELLI RC, GENELHU-FAGUNDES V, KAISER SE et al. The effects of obesity on leptin, intraerythrocite sodium and C-reactive protein, on metabolic variables of brazilian
male adolescents. Am J Hypertens 2002; 15: A190.
SOROF J, DANIELS F. Obesity hypertension in children. A problem of epidemic proportions.
FLEGAL KM, CARROLL MD, OGDEN CL, JOHNSON CL et al. Prevalence and trends in
obesity among US adults, 1999-2000. JAMA 2002; 288: 1723-7.
MOKDAD AH, FORD ES, BOWMAN BA et al. Prevalence of Obesity, Diabetes, and Obesity-Related Health Risk Factors, 2001. JAMA 2003; 289: 76-9.
MOKDAD AH, FORD ES, BOWMAN BA et al. Diabetes trends in the US: 1990-1998. Diabetes Care 2000; 23: 1278-83.
KING H, AUBERT RE, HERMAN WH. Global burden of diabetes, 1995-2025: prevalence,
numerical estimates, and projections. Diabetes Care 1998; 21: 1414-31.
MONTEIRO CA, BENICIO MH, CONDE W, POPKIN B. Shifting obesity trends in Brazil.
Eur J Clin Nutr 2000; 54: 342-6.
RAMOS DE MARINS VM, VARNIER ALMEIDA RM, PEREIRA RA, BARROS MB. Factors associated with overweight and central body fat in the city of Rio de Janeiro: results of a
two-stage random sampling survey. Public Health 2001; 115: 236-42.
SICHIERI R. Dietary patterns and their associations with obesity in the Brazilian city of Rio
de Janeiro. Obes Res 2002; 10: 42-8.
MONTEIRO CA, D'A BENICIO MH, CONDE WL, POPKIN BM. Shifting obesity trends in
Brazil. Eur J Clin Nutr 2000; 54: 342-6.
ALLISON DB, FONTAINE KR, MANSON JE et al. Annual deaths attributable to obesity in
the United States. JAMA1999; 282: 1530-8.
CALLE EE, THUN MJ, PETRELLI JM, RODRIGUEZ C, HEATH JUNIOR CW. Bodymass index and mortality in a prospective cohort of U.S. adults. N Engl J Med 1999; 7; 341:
1097-105.
PEETERS A, BARENDREGT JJ, WILLEKENS F, MACKENBACH JP, AL MAMUN A,
BONNEUX L. Obesity in adulthood and its consequences for life expectancy: a life-table
analysis. Ann Intern Med 2003; 138: 24-32.
LAPIDUS L, BENGTSSON C, LARSSON B, PENNERT K, RYBO E, SJOSTROM L. Distribution of adipose tissue and risk of cardiovascular disease and death: a 12 year follow up of
participants in the population study of women in Gothenburg, Sweden. Br Med J 1984; 289:
1257-61.
VAN DAM RM, RIMM EB, WILLETT WC, STAMPFER MJ, HU FB. Dietary patterns and
risk for type 2 diabetes mellitus in U.S. men. Ann Intern Med 2002; 136: 201-9.
BROWN CD, HIGGINS M, DONATO KA, ROHDE FC, GARRISON R, OBARZANEK E,
ERNST ND, HORAN M. Body mass index and the prevalence of hypertension and dyslipidemia.
Obes Res 2000; 8: 605-19.
KANNEL WB, BRAND M, SKINNER J et al. The relation of adiposity to blood pressure and
development of hypertension. The Framingham study. Ann Intern Med 1967; 67: 48-59.
PAFFENBARGER JUNIOR RS, THORNE MC, ALVIN WL. Chronic disease in former college students VIII. Characteristics in youth predisposing to hypertension in later years.Am J
Epidemiol 1968; 88: 25-32.
DOLL S, PACCAUD F, BOVET P et al. Body mass index, abdominal adiposity and blood
pressure: consistency of their association across developing and developed countries. Int J
Obes 2002; 26: 48-57.
TUCK ML, SOWERS J, DORNFELD L et al. The effect of weight reduction on blood pressure, Plasma renin activity, and plasma aldosterone levels in obese patients. N Engl J Med
1981; 304: 930-3.
MILLER 3RD ER, ERLINGER TP, YOUNG DR, JEHN M, CHARLESTON J, RHODES D,
WASAN SK, APPEL LJ. Results of the Diet, Exercise, and Weight Loss Intervention Trial
(DEW-IT). Hypertension 2002; 40: 612-8.
220
29.
30.
31.
32.
33.
34.
35.
36.
37.
38.
39.
40.
41.
42.
43.
44.
45.
46.
47.
GEISS LS, ROLKA DB, ENGELGAU MM. Elevated blood pressure among U.S. adults with
diabetes, 1988-1994. Am J Prev Med 2002; 22: 42-8.
THE JOINT NATIONAL COMMITTEE ON PREVENTION, DETECTION, EVALUATION,
AND TREATMENT OF HIGH BLOOD PRESSURE. The sixth report of the Joint National
Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. Arch
Intern Med 1997; 157: 1413-2446.
THE CENTERS FOR DISEASE CONTROL AND PREVENTION (CDC). National diabetes
fact sheet: general information and national estimates on diabetes in the United States, 2000.
Atlanta, GA: U.S. Department of Health and Human Services, Centers for Disease Control and
Prevention, 2002.
BERTONI AG, KROP JS, ANDERSON GF, BRANCATI FL. Diabetes-related morbidity and
mortality in a national sample of U.S. elders. Diabetes Care 2002; 25: 471-5.
WILSON PWF, KANNEL WB. Epidemiology of Hyperglycemia and Atherosclerosis. In:
RUDERMAN N, WILLIAMSON J, BROWNLEE M (eds.). Hyperglycemia, Diabetes, and
Vascular Disease. New York: Oxford University Press, 1992; pp. 21-9.
STAMLER J, VACCARO O, NEATON JD, WENTWORTH D. Diabetes, other risk factors, and 12yr cardiovascular mortality for men screened in the Multiple Risk Factor Intervention Trial. Diabetes
Care 1993; 16: 434-44.
TURNER RC, MILLNS H, NEIL HA, STRATTON IM, MANLEY SE, MATTHEWS DR,
HOLMAN RR. Risk factors for coronary artery disease in non-insulin dependent diabetes mellitus: United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS: 23). Br Med J 1998; 316: 823-8.
KULLER LH, VELENTGAS P, BARZILAY J, BEAUCHAMP NJ, O'LEARY DH, SAVAGE
PJ. Diabetes mellitus: subclinical cardiovascular disease and risk of incident cardiovascular
disease and all-cause mortality. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000; 20: 823-9.
HAFFNER SM, LEHTO S, RONNEMAA T, PYORALA K, LAAKSO M. Mortality from
coronary heart disease in subjects with type 2 diabetes and in nondiabetic subjects with and
without prior myocardial infarction. N Engl J Med 1998; 339: 229-34.
DINNEEN SF, GERSTEIN HC. The association of microalbuminuria and mortality in noninsulin-dependent diabetes mellitus. A systematic overview of the literature. Arch Intern Med
1997; 157: 1413-8.
BORCH-JOHNSEN K, FELDT-RASMUSSEN B, STRANDGAARD S, SCHROLL M, JENSEN
JS. Urinary albumin excretion. An independent predictor of ischemic heart disease. Arterioscler
Thromb Vasc Biol 1999; 19: 1992-7.
WANG SL, HEAD J, STEVENS L, FULLER JH. Excess mortality and its relation to hypertension and proteinuria in diabetic patients. The world health organization multinational study
of vascular disease in diabetes. Diabetes Care 1996; 19: 305-12.
MIETTINEN H, HAFFNER SM, LEHTO S, RONNEMAA T, PYORALA K, LAAKSO M.
Proteinuria predicts stroke and other atherosclerotic vascular disease events in nondiabetic and
non-insulin-dependent diabetic subjects. Stroke 1996; 27: 2033-9.
KENCHAIAH S, EVANS JC, LEVY D, WILSON PW, BENJAMIN EJ, LARSON MG,
KANNEL WB, VASAN RS. Obesity and the risk of heart failure. N Engl J Med 2002; 347:
305-13.
MESSERLI FH, SUNDGAARD-RIISE K, REISIN E et al. Dimorphic cardiac adaptation to
obesity and arterial hypertension. Ann Intern Med 1983; 99: 757-61.
WOFFORD MR, ADAIR C, ANDERSON DC et al. Alpha and beta adrenergic blockade in
obese and lean hypertensive subjects. Hypertension 1998; 32: 595-602.
ROCCHINI AP, MAO HZ, BABU K et al. Clonidine prevents insulin resistance and hypertension in obese dogs. Hypertension 1999; 33: 548-53.
KASSAB S, KATO T, WILKINS C et al. Renal denervation attenuates the sodium retention
and hypertension associated with obesity. Hypertension 1995; 25: 893-7.
YOUNG JB, MACDONALD IA. Sympathoadrenal activity in human obesity: Heterogeneity
of findings since 1980. Int J Obes 1992;16: 959-67.
221
48.
49.
50.
51.
52.
53.
54.
55.
56.
57.
58.
59.
60.
61.
62.
63.
64.
65.
66.
67.
68.
69.
ANDERSON EA, SINKEY CA, LAWTON WJ, MARK AL. Elevated sympathetic nerve activity in bordeline hypertensive man: Evidence from direct intraneuronal recordings. Hypertension 1998; 14: 177-83.
AKSELROD S, GORDON D, MADWED JB et al. Hemodynamic regulation: investigation by
spectral analysis. Am J Physiol 1985; 249: H867-H75.
VAZ M, JENNINGS G, TURNER A et al. Regional sympathetic nervous activity and oxygen
consumption in obese normotensive human subjects. Circulation 1977; 6: 3423-9.
GRASSI G, SERAVALLE G, CATTANEO BM et al. Sympathetic activation in obese normotensive subjects. Hypertension 1995; 25(part I): 560-3.
GUDBJORNSDOTTIR S, LONROTH P, SVERRISDOTTIR YB et al. Sympathetic nerve activity and insulin in obese normotensive and hypertensive men. Hypertension 1996; 27: 27680.
LAASKO M, EDELMAN SV, BRECHTAL G et al. Decreased effect of insulin to stimulate
skeletal muscle blood flow in obese man. A novel mechanism for insulin resistance. J Clin
Invest 1990; 87:1844-52.
OLUSI SO. Obesity is na independent risk factor for plasma lipid peroxidation and depletion
of erythrocyte cytoprotectic enzymes in humans. Int J Obes Relat Metab Disord 2002; 26:
1159-64.
FERRI C, DESIDERI G, VALENTI M et al. Early upregulation of endothelial adhesion molecules in obese hypertensive men. Hypertension 1999; 34: 668-73.
KERN PA, SAGHIZADECH M, ONG JM, BOSH RJ, Ceem R, Simsolo RB. The expression
of tumor necrosis factor in human adipose tissue. Regulation by obesity, weight loss, and relationship to lipoprotein lipase. J Clin Invest 1995; 95: 2111-9.
NATALI A, BUZZIGOLI G, TADDEI S et al. Effects of insulin on hemodynamics and metabolism in human forearm. Diabetes 1990; 39: 490-500.
HALL JE, BRANDS MW, HENEGAR JR, SHEK EW. Abnormal kidney function as cause
and a consequence of obesity hypertension. Clin Experim Pharmacol Physiol 1998; 25: 58-64.
GUYTON AC, COLEMAN TG, COWELY JUNIOR AW et al. Arterial pressure regulation:
Overriding dominance of the kidneys in long-term regulation and in hypertension. Am J Med
1972; 52: 585-94.
HALL JE, BRANDS MW, HENEGAR JR et al. Abnormal kidney function as a cause and a
consequence of obesity hypertension. Clin Exp Pharmacol Physiol 1998; 25: 58-64.
RIBSTEIN J, DU CAILAR J, MIMRAN A. Combined renal effects of overweight and hypertension. Hypertension 1995; 26: 610-5.
WESSON DE, KURTZMAN NA, PROMMER JP. Massive obesity and nephrotic proteinuria
with a normal renal biopsy. Nephron 1985; 40: 235-7.
VERANI RR. Obesity-associated focal segmental glomerulosclerosis: Pathological features
of the lesion and relationship with cardiomegaly and hyperlipidemia. Am J Kidney Dis 1992;
20: 629-34.
KASISKE BL, CROSSON JT. Renal disease in patients with massive obesity. Arch Intern
Med 1986; 146: 1105-09.
ZHANG Y, PROENCA R, MAFFEI M et al. Positional cloning of the mouse obese gene and
its human homologue. Nature 1994; 372: 425-32.
BARROSO SG, ABREU VG, FRANCISCHETTI EA. A participação do tecido adiposo visceral na gênese da hipertensão e doença cardiovascular aterogênica. Um conceito emergente.
Arq Bras Cardiol 2002; 78: 618-30.
KERN PA, SAGHIZADECH M, ONG JM, BOSH RJ, CEEM R, SIMSOLO RB. The expression of tumor necrosis factor in human adipose tissue. Regulation by obesity, weight loss, and
relationship to lipoprotein lipase. J Clin Invest 1995; 95: 2111-9.
YUDKIN JS, KUMARI M, HUMPHRIES SE, MOHAMED-AL V. Inflammation, obesity,
stress and coronary heart disease: is interleukin-6 the link? Atherosclerosis 2000; 148: 209-14.
LIBBY P, RIDKER PM, MASERI A. Inflammation and atherosclerosis. Circulation 2002;
105: 1135-43.
222
70.
71.
72.
73.
74.
75.
76.
77.
78.
79.
80.
81.
82.
83.
84.
85.
86.
87.
88.
89.
90.
CALLES-ESCADON J, MIRZA SA, SOBEL BE, SCHNEIDER DJ. Induction of
hyperinsulinemia combined with hyperglycemia and hypertriglyceridemia increases plasminogen activator inhibitor 1 in blood in normal human subjects. Diabetes 1998; 47: 290-3.
CAMPFIELD LA, SMITH FJ. Overview. Neurobiology of OB protein (leptin). Proc Nutr Soc
1998; 57: 429-40.
CINTI S, DE MATTEIS R, PICÓ C et al. Secretory granules of endocrine and chief cells of
human stomach mucosa contain leptin. Int J Obes 2000; 24: 789-93.
FAGUNDES VGA, BARROSO SG, FRANCISCHETTI EA. Hipertensão e Obesidade.
Hipertensão 1998; 1: 61-72.
FRÜHBECK G. Pivotal role of nitric oxide in the control of blood pressure after leptin
admnistration. Diabetes 1999; 48: 903-8.
LOMBO G, VECCHIONE C, FRATTA L et al. Leptin induces direct vasodilation through
distinct endothelial mechanisms. Diabetes 2000; 49: 293-7.
SHEK EW, BRANDS MW, HALL JE. Chronic leptin infusion increases arterial pressure.
Hypertension 1998; 31(part 2): 409-14.
HARRIS RBS. Leptin-much more than a satiety signal. Annu. Rev Nutr 2000; 20: 45-75.
GEISS LS, HERMAN WH, SMITH PJ. Mortality in Non-Insulin-Dependent Diabetes. In:
National Diabetes Data Group (eds.). Diabetes in America. 2nd ed. Bethesda, MD: National
Institutes of Health, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, 1995.
BIERMAN EL. George Lyman Duff Memorial Lecture. Atherogenesis in diabetes. Arterioscl
Thromb Vasc Biol 1992; 12: 647-56.
DUCKWORTH WC. Hyperglycemia and cardiovascular disease. Curr Atheroscler Rep 2001;
3: 383-91.
VASAN S, FOILES PG, FOUNDS HW. Therapeutic potential of AGE inhibitors and breakers
of AGE protein cross-links. Expert Opin Investig Drugs 2001; 10: 1977-87.
MASUO K, MIKAMI H, OGIHARA T et al. Differences in mechanisms between weight losssensitive and resistant blood pressure reduction in obese subjects. Hypertens Res 2001; 24:
371-8.
GRESS TW, NIETO FJ, SHAHAR E et al. Hypertension and antihypertensive therapy as risk
factors for type 2 diabetes mellitus: Atherosclerosis Risk In Communities Study. N Engl J Med
2000; 342: 905-12.
DAHLÖF B, DEVEREUX RB, KJELDSEN SE et al. FOR THE LIFE STUDY GROUP. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension Study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet 2002; 359: 995-1003.
MACMAHON SW, MACDONALD GJ, BERNSTEIN L et al. Comparison of weight reduction with metoprolol in treatment of hypertension in young overweight patients. Lancet 1985;
1: 1233-6.
THE ALLHAT OFFICERS AND COORDINATORS FOR THE ALLHAT COLLABORATIVE RESEARCH GROUP. Major Outcomes in High-Risk Hypertensive Patients Randomized to Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitor or Calcium Channel Blocker vs Diuretic.
The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT).
JAMA 2002; 288: 2981-97.
ZANELLA MT, KOHLMANN O, RIBEIRO AB. Treatment of obesity Hypertension and diabetes syndrome. Hypertension 2001; 38(part 2): 705-8.
ALKAHAROUF J, NALINKUMARI K, CORRY D, TUCK M. Long-term effects of the angiotensin converting enzyme inhibitor captopril on metabolic control in non-insulin-dependent diabetes mellitus. Am J Hypertens 1993; 6: 337-43.
KOHLMANN O, NEVES FAR, GINOZA M et al. Role of bradykinin in insulin sensitivity
and blood pressure regulation during hyperinsulinemia. Hypertension 1995; 25: 1003-7.
SANJULIANI AF, GENELHU-FAGUNDES V, BARROSO SG et al. Effects of moxonidine
on sympathetic activity, and metabolic and hemodinamic variables in obese hypertensive patients. Am J Hypertens 2002; 15(part 2): 51A.
223
91.
92.
93.
94.
95.
96.
97.
98.
99.
100.
101.
102.
103.
104.
105.
106.
107.
108.
109.
110.
111.
112.
113.
LEARY WP. Renal excretory actions of antihypertensive agents. Effects of rilmenidine. Am J
Med 1989; 87: 63S-66S.
ARSHAG D, MOORADIAN MD. Cardiovascular Disease in Type 2 Diabetes Mellitus. Arch
Intern Med 2003; 163: 33-40.
AMERICAN DIABETES ASSOCIATION. Clinical Practice Recommendations 2002. Diabetes Care 2002; 25(suppl 1): S1-S147.
BAKRIS GL, WILLIAMS M, DWORKIN L et al. for the National Kidney Foundation Hypertension and Diabetes Executive Committees working Group. Preserving renal function in
adults with hypertension and diabetes: a consensus approach. Am J Kidney Dis 2000; 36:
646-61.
RYAN DH. Medicating the obese patient. Endocrinol Metab Clin North Am 1996; 25:
989-1004.
DICKERSON LM, CAREK PJ. Pharmacological treatment for obesity. Am Farm Physician
2000; 61: 2131-4.
SHARMA AM, PISCHON T, ENGELI S et al. Choice of drug treatment for obesity-related
hypertension: Where is the evidence? J Hypertens 2001; 19: 667-74.
LEAN ME. Sibutramine: a review of clinical efficacy. Int J Obes Relat Metab Disord 1997;
21(suppl 1): S30-6.
RYAN DH, BRAY GA, WILSON JK et al. Treatment for 2 years with sibutramine. Obes Res
1996; 4(suppl 1): 31S.
BRAY GA, RYAN DH, DORDON D et al. A double blind randomized placebo controlled trial
of sibutramine. Obes Res 1996; 4: 263-70.
JONES SP, SMITH IG, KELLY F et al. Long-term weight loss with sibutramine. Int J Obes
1995; 19(suppl 2): 41.
HANSEN D, ASTRUP A, TOUBRO S et al. Predictors of weight loss and maintenance during
2 years of treatment by sibutramine in obesity: results from the European multi-centre STORM
trial. Int J Obes 2001; 25: 496-501.
ENGELI S (MD MSC), SHARMA A (MD). Emerging concepts in the pathophysiology and
treatment of obesity-associated hypertension. Curr Opin Cardiol 2002; 17: 355-9.
DRENT ML,VAN DER VEEN EA. Lipase inhibition: a novel concept in the treatment of
obesity. Int J Obes 1993; 17: 241-4.
CERULLI J, LOMAESTRO BM, MALONE M. Update on the pharmacotherapy of obesity.
Ann Pharmacother 1998; 32: 88-102.
WEBER C, TAM YK, SCHIMIDTKE-SCHREZENMEIER G et al. Effect of the lipase inhibitor orlistat on the pharmacokinetics of four different antihypertensive agents in healthy volunteers. Eur J Clin Pharmacol 1996; 51: 87-90.
DRENT ML, LARSSON I, WILLIAM-OLSSON T et al. Orlistat (Ro 18-0647), a lipase
inhibitor, in the treatment of human obesity: multiple dose study. Int J Obes Relat Metab
Disord 1995; 19: 221-6.
JAMES WPT, AVENELL A, BROOM J, WHITEHEAD J. A one-year trial to assess the value
of orlistat in the management of obesity. Int J Obes 1997; 21(suppl 3): S24-30.
BAKRIS G, CALHOUN D, EGAN B, HELLMANN C, DOLKER M, KINGMA I. Orlistat
and resistant hypertension investigators. Orlistat improves blood pressure control in obese subjects with treated but inadequately controlled hypertension. J Hypertens 2002; 20: 2257-67.
LEVY SL, HEATON AW. Weight control practices of U.S. adults trying to lose weight. Ann
Intern Med 1993;119: 661-6.
EPSTEIN M, SOWERS JR. Diabetes mellitus and hypertension. Hypertension 1992;
19:403-18.
BORCH- JOHNSON K, NISSEN R, NERUP J. Blood pressure after 40 years of insulin-dependent diabetes. Nephron 1985; 4:11-12.
UK PROSPECTIVE DIABETES STUDY GROUP. Tight blood pressure control and risk of
macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. BMJ 1998;
317: 703-13.
224
114. AMERICAN DIABETES ASSOCIATION. Clinical Practice Recommendations 2002. Diabetes Care 2002; 25(suppl 1): S1-S147.
115. BAKRIS GL, WILLIAMS M, DWORKIN L et al. for the National Kidney Foundation Hypertension and Diabetes Executive Committees working Group. Preserving renal function in adults
with hypertension and diabetes: a consensus approach. Am J Kidney Dis 2000; 36: 646-61.
116. BRENNER BM, COOPER ME, DE ZEEUW D, KEANE WF, MITCH WE, PARVING HH,
REMUZZI G, SNAPINN SM, ZHANG Z, SHAHINFAR S for the RENAAL Study Investigators. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes
and nephropathy. N Engl J Med 2001; 345: 861-9.
117. LEWIS EJ, HUNSICKER LG, CLARKE WR, BERL T, POHL MA, LEWIS JB, RITZ E,
ATKINS RC, ROHDE R, RAZ I FOR THE COLLABORATIVE STUDY GROUP.
Renoprotective effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes. N Engl J Med 2001; 345: 870-8.
118. UK PROSPECTIVE DIABETES STUDY GROUP. Efficacy of atenolol and captopril in reducing risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 39.
Br Med J 1998; 317: 713-20.
119. HANSSON L, ZANCHETTI A, CARRUTHERS G et al. Effects of intensive blood-pressure
lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial. Lancet 1998; 351: 1755-62.
120. STAESSEN JA, FAGARD R, THIJS L, CELIS H et al. Subgroup and per-protocol analysis of
the randomized European Trial on Isolated Systolic Hypertension in the Elderly. Arch Intern
Med 1998; 158: 1681-91.
121. TUOMILEHTO J, RASTENYTE D, BIRKENHAGER WH, THIJS L, ANTIKAINEM R,
BULPITT CJ, FLETCHER AE, FORETTE F, GOLDHABER A, PALATINI P, SARTI C,
FAGARD R for the Systolic Hypertension in Europe Trial investigators. Effects of calcium
channel blockers in older patients with diabetes and systolic hypertension. N Engl J Med 1999;
340: 677-84.
122. HANSSON L, LINDHOLM LH, NISKANEN L, LANKE J, HEDNER T, NIKLASON A,
LUOMANMAKI K, DAHLOF B, DE FAIRE U, MORLIN C, KARLBERG BE, WESTER
PO, BJORCK JE. Effect of angiotensin-converting enzyme inhibition compared with conventional therapy on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: the Captopril Prevention Project (CAPPP) randomised trial. Lancet 1999; 353: 611-6.
123. YUSUF S, SLEIGHT P, POGUE J, BOSCH J, DAVIES R, DAGENAIS G. Effects of an
angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. N Engl J Med 2000;
9: 342: 748.
124. UNITED STATES RENAL DATA SYSTEM: USRDS 2001 ANNUAL DATA REPORT. Atlas
of End-stage Renal Disease in the United States. Bethesda, MD, National Institute of Diabetes
and Digestive Kidney Diseases.
125. BURT VL, CUTLER JA, HIGGINS M, HORAN MJ, LABARTHE D, WHELTON P, BROWN
C, ROCCELLA EJ. Trends in the prevalence, awareness, treatment, and control of hypertension in the adult US population. Data from the health examination surveys, 1960 to 1991.
Hypertension 1996; 27: 1192.
126. MOGENSEN CE, NELDAM S, TIKKANEM I, OREN S, VISKOPER R, WATTS RW, COOPER ME. Randomized controlled trial of dual blockade of renin-na-giotensin system in patients with hypertension, microalbuminuria, and non-insulin dependent diabetes: the candesartan
and lisinopril microalbuminuria (CALM) study. Br Med J 2000; 321: 1440-4.
127. HEART OUTCOMES PREVENTION EVALUATION STUDY INVESTIGATORS. Effects
of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus:
results of the HOPE study and MICRO-HOPE substudy. Lancet 2000; 355: 253-9.
128. JAFAR TH, STARK PC, SCHMID CH, LANDA M, MASCHIO G, MARCANTONI C, DE
JONG PE, DE ZEEUW D, SHAHINFAR S, RUGGENENTI P, REMUZZI G, LEVEY AS for
225
129.
130.
131.
132.
133.
134.
135.
136.
137.
the AIPRI Study Group. Proteinuria as a modifiable risk factor for the progression of non
diabetic renal disease. Kidney Int 2001; 60: 1131-40.
HEBERT LA, WILMER WA, FALKENHAIN ME, LADSON-WOFFORD SE, NAHMAN
JUNIOR NS, ROVIN BH. Renoprotection: One or many therapies? Kidney Int 2001;
59:1211-26.
DEFERRARI G, RAVERA M, DEFERRARI L et al. Renal and Cardiovascular Protection in
Type 2 Diabetes Mellitus: Angiotensin II Receptor Blockers. J Am Soc Nephrol 2002; 13(suppl
3): S224-9.
PARVING HH, LEHNERT H, BROCHNER-MORTENSEN J, GOMIS R, ANDERSEN S,
ARNER P for the Irbesartan in Patients with Type 2 Diabetes and Microalbuminuria Study
Group: The effect of irbesartan on the development of diabetic nephropathy in patients with
type 2 diabetes. N Engl J Med 2001; 345: 870-8.
ROCHA R, STIER JUNIOR CT, KIFOR I, OCHOA-MAYA MR, RENNKE HG, WILLIAMS GH, ADLER GK. Aldosterone: a mediator of myocardial necrosis and renal
arteriopathy. Endocrinology 2000; 141: 3871-8.
SUN Y, ZHANG J, ZHANG JQ, RAMIRES FJ. Local angiotensin II and transforming growth
factor-beta 1 in renal fibrosis of rats. Hypertension 2000; 35: 1078-84.
SATO A, HAYASHI K, NARUSE M, SARUTA T. Effectiveness of Aldosterone Blockade in
Patients With Diabetic Nephropathy. Hypertension 2003; 41: 64-8.
SHIIGAI T, SHICHIRI M. Late escape from the antiproteinuric effect of ACE inhibitors in
nondiabetic renal disease. Am J Kidney Dis 2001; 37: 477-83.
ESTACIO RO, JEFFERS BW, GIFFORD N, SCHRIER RW. Effect of blood pressure control
on diabetic microvascular complications in patients with hypertension and type 2 diabetes.
Diabetes Care 2000; 23(suppl 2): B54-B64.
TARNOW L, ROSSING P, JENSEN C, HANSEN BV, PARVING HH. Longterm renoprotective
effect of nisoldipine and lisinopril in type 1 diabetic patients with diabetic nephropathy. Diabetes Care 2000; 23: 1725-30.
226
CAPÍTULO 19
MEDICAMENTOS
ANTI-HIPERTENSIVOS DE AÇÃO
CENTRAL
Andrea Grabe Guimarães
Marcelo Flores Catelli
Eduardo Tibiriçá
Introdução
Os medicamentos anti-hipertensivos de ação central, representados essencialmente
pela metildopa, clonidina, rilmenidina e moxonidina, se caracterizam por inibir a atividade
do sistema nervoso simpático central, com conseqüente redução da pressão arterial
sistêmica. O efeito terapêutico dessa classe de anti-hipertensivos resulta, portanto, da
inibição da atividade de grupos neuronais no sistema nervoso central (SNC) envolvidos
no controle da pressão arterial.
A “primeira geração” de medicamentos anti-hipertensivos de ação central (alfametildopa, clonidina e seus análogos) foi amplamente utilizada no tratamento da
hipertensão arterial, principalmente nos países europeus. No entanto, apesar de serem
drogas bastante eficazes no controle da pressão arterial, sua utilização clínica foi limitada
pela alta incidência de efeitos colaterais de origem central, tais como sedação diurna e
xerostomia.
O efeito anti-hipertensivo central da clonidina e de análogos estruturais das imidazolinas
é classicamente atribuído à estimulação dos receptores alfa2-adrenérgicos centrais. Starke1
definiu esses receptores como sítios sensíveis à clonidina, com localização exclusivamente
pré-sináptica nas terminações noradrenérgicas, e responsáveis pela regulação da liberação
do neurotransmissor por um mecanismo de retrocontrole negativo. Entretanto, o processo
pré-sináptico noradrenérgico não poderia explicar de maneira satisfatória o efeito hipotensor
da clonidina, uma vez que a integridade das terminações neuronais noradrenérgicas centrais
não é necessária para a manifestação do efeito hipotensor 2,3.
Medicamentos anti-hipertensivos de ação central
Além disso, estudos experimentais mostraram que a administração de ligantes
endógenos dos receptores alfa2-adrenérgicos, tais como a noradrenalina e a adrenalina,
diretamente no centro vasomotor bulbar, não foi capaz de induzir ação hipotensora3. Por
outro lado, uma série de substâncias caracterizadas por uma estrutura química imidazolínica,
sejam elas agonistas ou antagonistas dos diferentes subtipos de receptores adrenérgicos,
induz potente efeito hipotensor após administração na face ventrolateral bulbar. Esses
resultados levaram Bousquet et al. a sugerir a existência de sítios de ligação para essas
substâncias no bulbo raquidiano que seriam insensíveis às catecolaminas, mas que
reconheceriam especificamente substâncias com estrutura do tipo imidazolina3-5.
A existência de uma população de sítios de ligação insensíveis às catecolaminas, mas
capazes de fixar as imidazolinas, foi demonstrada pela primeira vez no bulbo raquidiano de
bovinos6. Além disso, uma população praticamente homogênea desses receptores, então
chamados imidazolínicos, foi identificada em preparações bulbares humanas7.
A caracterização dos receptores imidazolínicos do subtipo I 1 nos anos 90, que
obviamente possuem propriedades farmacológicas distintas daquelas dos receptores alfa2adrenérgicos8-10, representou um grande avanço no estudo das drogas cardiovasculares de
ação central, uma vez que se tornou possível a dissociação entre os mecanismos
farmacológicos envolvidos no efeito terapêutico esperado (controle da hipertensão arterial)
e o principal efeito colateral (sedação)11,12.
Além disso, já foi demonstrado que o centro vasomotor bulbar, que contém uma população
homogênea de receptores imidazolínicos I1, constitui o sítio predominante da ação
hipotensora dos compostos do tipo da imidazolina, como a rilmenidina e a moxonidina.
Por outro lado, o efeito sedativo das drogas do tipo da clonidina é atribuído à uma ação no
locus coeruleus, uma estrutura noradrenérgica envolvida na regulação do ciclo sono–
vigília11,12. A ativação dos receptores alfa2-adrenérgicos pela clonidina inibe os neurônios
noradrenérgicos nessa região, resultando em sedação.
Nesse contexto, o desenvolvimento de agentes anti-hipertensivos ditos de “segunda
geração”, que são derivados imidazolínicos, como a moxonidina, ou oxazolínicos, a
exemplo da rilmenidina, constitui um avanço terapêutico extremamente importante. Na
realidade, esses dois anti-hipertensivos de ação central, devido ao fato de serem bem mais
seletivos do que a molécula de referência, a clonidina, pelos receptores das imidazolinas,
com relação aos receptores adrenérgicos, apresentam incidência extremamente baixa de
efeitos colaterais como sedação e sonolência9.
Metildopa
A partir da idéia de diminuir os impulsos vasoconstritores por meio da inibição da
biossíntese de noradrenalina13 e em conseqüência obter-se a queda da pressão arterial,
foram sintetizados fármacos capazes de inibir a dopa-descarboxilase, enzima que converte
dopa (3,4-diidroxifenilalanina) em dopamina, sendo obtida a metildopa como a mais
propícia a ser utilizada em humanos14. A metildopa possui estrutura química correspondente
à diidroxifenilamina e é muito semelhante à dopa, sendo um metil-derivado desta, ou seja,
alfa-metildopa (alfa-metil-3,4-diidroxifenilalanina).
229
Mecanismo de ação farmacológica
Na realidade, a inibição da dopa-descarboxilase não constitui o mecanismo de ação
fundamental da metildopa, pois não se observa diminuição substancial da concentração
do ácido vanililmandélico na urina, principal metabólito da noradrenalina no organismo13.
Além disso, outros inibidores desta enzima, mais potentes que a metildopa, como, por
exemplo, o metil-hidroxitriptofano, praticamente não modificam a pressão arterial14.
De um modo geral, sabe-se que a metildopa produz bloqueio do sistema nervoso
simpático preponderantemente por ação central, com pouca ou quase nenhuma ação
periférica. Tal ação central se dá por estimulação de receptores alfa2-adrenérgicos no núcleo
do trato solitário, promovendo a inibição de neurônios do bulbo ventrolateral rostral e
finalmente de impulsos simpáticos para a periferia, além de induzir aumento da atividade
parassimpática. Essa ação não é promovida pela metildopa diretamente e sim por seus
metabólitos formados no interior das vesículas sinápticas, possuindo ainda uma ação mais
persistente que o neurotransmissor endógeno, a noradrenalina. São eles a alfametilnoradrenalina e alfa-metildopamina.
Inúmeras evidências apontam para uma ação preponderantemente central da metildopa15-17. Já foi demonstrado que a injeção de metildopa nos ventrículos cerebrais produz queda
da pressão arterial, efeito inibido por bloqueadores alfa-adrenérgicos. Sabe-se ainda que a
metildopa leva à depleção de noradrenalina cerebral, que é substituída pela alfametilnoradrenalina nas vesículas sinápticas. Além disso, a injeção de alfa-metilnoradrenalina
diretamente no núcleo do trato solitário produz o mesmo efeito16. Sabe-se ainda que o efeito
hipotensor da metildopa é bloqueado por inibidores da dopa-descarboxilase que atravessam
a barreira hematoencefálica, mas não por inibidores que se mantêm apenas na periferia18.
A administração de metildopa em animais e no homem por via oral ou parenteral
produz queda da pressão sistólica e diastólica, e tal efeito é muito mais pronunciado em
indivíduos hipertensos que normotensos, e na posição ortostática que supina. Sua ação
anti-hipertensiva é reforçada pelo uso concomitante de diuréticos (tiazídicos, furosemida),
apresentando também sinergismo com bloqueadores beta-adrenérgicos (propranolol,
atenolol) e vasodilatadores diretos (hidralazina, diazóxido).
Apresenta boa eficácia, semelhante à da clonidina. O efeito sobre a pressão arterial
ocorre por diminuição da resistência vascular periférica, sem alterações significativas do
débito cardíaco19,20 e de freqüência cardíaca em pacientes jovens sem complicações
decorrentes da hipertensão. Nos idosos, entretanto, o débito cardíaco pode estar diminuído
como resultado de uma redução da freqüência cardíaca, embora modesta, e do volume
sistólico, efeitos secundários à venodilatação e à redução da pré-carga.
O fluxo sangüíneo renal é mantido e a função renal não varia durante o tratamento com
metildopa. Esta produz também diminuição da liberação de renina evidenciada por uma
redução da atividade plasmática desta enzima, inibindo também sua liberação por estimulação
de nervos simpáticos adrenérgicos e pela administração de diuréticos. Essa ação parece
ocorrer preponderantemente na periferia, pois a injeção de metildopa ou de alfa-metilnoradrenalina nos ventrículos cerebrais não produz alteração da liberação de renina21.
O bloqueio simpático periférico constitui, então, um modo de ação menos importante
para a metildopa, sendo evidente especialmente nos casos em que ocorre hipotensão
230
ortostática. Além disso, a metildopa leva a uma hipersensibilidade à noradrenalina,
podendo a resposta pressora ser dobrada, ação já demonstrada em animais e no homem,
ocorrendo também diminuição da captação de noradrenalina tecidual, ao ser substituída
pelo falso neurotransmissor.
Os reflexos simpáticos não são totalmente bloqueados com o uso da metildopa,
mantendo-se a ativação simpática em resposta a uma queda da pressão arterial, por exemplo
durante anestesia cirúrgica. No entanto, o mecanismo periférico é considerado secundário
em relação ao mecanismo central, interferindo apenas nos fenômenos de hipotensão
ortostática e inibição da liberação de renina, pela menor potência da alfa-metilnoradrenalina
em fazê-lo em relação à noradrenalina.
O tratamento com metildopa pode reverter a hipertrofia ventricular em 12 semanas
sem nenhuma relação aparente com o grau de variação da pressão arterial22.
Farmacocinética
Administrada por via oral, a ação hipotensora da metildopa se inicia em 2 a 3 horas,
quando ocorre seu pico de concentração plasmática, chegando à resposta máxima em 6 a
12 horas, podendo durar de 24 a 36 horas, por sua retenção em estoques neuronais,
permitindo sua ação anti-hipertensiva mesmo depois de sua eliminação. Sua absorção por
via oral é incompleta, alcançando apenas 25% a 50% da dose administrada e o restante é
eliminado pelas fezes. Sua concentração plasmática cai a valores muito baixos em 9 horas23.
A duração de sua ação após dose única é usualmente em torno de 24 horas, o que permite
apenas uma ou duas doses ao dia. A discrepância entre o aparecimento de efeitos e sua
concentração plasmática está relacionada ao tempo requerido para ser transportada para o
SNC e convertida a metabólitos ativos.
Pacientes com insuficiência renal são mais sensíveis aos efeitos anti-hipertensivos da
metildopa, mas não se sabe se tal fato ocorre pela alteração da excreção ou aumento de seu
transporte para o SNC. Seu volume aparente de distribuição é em torno de 0,7 l/kg, correspondendo à distribuição nos líquidos intra e extracelular. Atravessa a barreira placentária
e passa ao leite materno.
Nos microssomos hepáticos, a metildopa é metabolizada conjugando-se com ácido
sulfúrico (40% a 70%), sofrendo metilação (4%), e é transformada em seus metabólitos
ativos principalmente no SNC (10%)23. A droga na sua forma intacta (maior parte) e seus
metabólitos são excretados na urina quase completamente em 36 horas. Sua cinética
corresponde a um modelo de dois compartimentos e sua vida média de eliminação ocorre
em torno de 2,1 horas23.
Toxicidade
As manifestações indesejáveis de origem central decorrentes do uso da metildopa
consistem em sedação e sonolência em aproximadamente 30% dos casos, sintomas que
costumam desaparecer com alguns dias de tratamento. Podem ocorrer ainda pesadelos,
cefaléia, astenia, diminuição da capacidade intelectual, esquecimentos e, ocasionalmente,
231
depressão, sintomas que podem persistir. Já foi descrito o aparecimento de febre com sintomas
gripais ao início do tratamento.
As manifestações cardiovasculares que podem ocorrer são a hipotensão ortostática, não
muito freqüente, que se manifesta por tonturas pela manhã ao se levantar; algumas vezes se
produz obstrução nasal por vasodilatação. Embora a queda da pressão arterial na posição
supina seja menos freqüente que na posição ortostática, a hipotensão ortostática sintomática
é menos comum com a metildopa do que com outras drogas que agem exclusivamente em
neurônios adrenérgicos periféricos ou gânglios autonômicos. Isso ocorre porque a metildopa
atenua, mas não bloqueia completamente, a vasoconstrição mediada por barorreceptores.
Por essa razão, é bem tolerada durante cirurgias sob anestesia. O aparecimento de hipotensão
severa é reversível com a expansão da volemia.
As manifestações gastrintestinais consistem em secura da boca, náuseas, vômitos e
diarréia, todas de pouca intensidade.
As alterações hepáticas, talvez as mais sérias mas geralmente reversíveis, caracterizamse por níveis plasmáticos aumentados das transaminases e da fosfatase alcalina. No entanto,
já foram descritos casos de hepatite com icterícia, além de hepatite necrótica maciça. Tais
reações não estão relacionadas à dose ou duração do tratamento, devendo-se ter constante
atenção quanto a este aspecto.
As alterações cutâneas se manifestam por erupções papulosas, localizadas
principalmente nos membros inferiores.
Podem ocorrer alterações da ejaculação, não muito comuns, e às vezes impotência sexual
e diminuição da libido, que surgem provavelmente devido à lassidão psíquica e depressão
associadas ao bloqueio adrenérgico produzido pela metildopa. Também já foram observados galactorréia na mulher e ginecomastia no homem, conseqüentes ao aumento da secreção
de prolactina, que apresenta níveis plasmáticos elevados nesses casos24 . Esse efeito é atribuído
à depleção de dopamina no SNC, principal inibidor da secreção da prolactina.
Entre os pacientes que fazem uso crônico da metildopa, 20% desenvolvem teste de
Coombs positivo, mas apenas 5% têm aumento do número de reticulócitos e menos de
1% desenvolve anemia hemolítica. Esta reação não ocorre antes de três meses de uso
contínuo da metildopa, sendo postulado que um de seus metabólitos se incorpora ao
eritrócito em desenvolvimento, passando a ser antigênico e levando à formação de
imunoglobulina do tipo G. Usualmente, o teste se torna negativo após seis meses de
retirada da terapêutica com metildopa.
Todas as reações adversas descritas acima desaparecem com a interrupção do tratamento
com metildopa ou até mesmo com a redução da dose.
Finalmente, a metildopa não deve ser utilizada em pacientes com doença hepática e
deve ser usada com cautela na insuficiência coronariana ou cerebral, situações em que a
queda brusca dos níveis pressóricos pode ser deletéria. Está totalmente contra-indicada no
feocromocitoma, pela supersensibilidade à noradrenalina.
Usos clínicos
A metildopa é utilizada em casos de hipertensão arterial leve, moderada ou grave e é
particularmente útil em pacientes com função renal deficiente, produzindo boas respostas
232
hipotensoras com doses baixas24-26. A metildopa é mais eficaz quando administrada
juntamente com diuréticos, sendo segunda opção em relação a betabloqueadores dentro
desta associação. É particularmente útil em período operatório, por poder ser usada com
segurança por via intravenosa, além de manter os reflexos simpáticos.
É bem tolerada em pacientes com doença cardíaca isquêmica e também naqueles com
disfunção diastólica, quando reduz a massa ventricular esquerda. Entretanto, seus freqüentes
efeitos colaterais e as anormalidades imunológicas potenciais e toxicidade não permitem
que seja droga de primeira escolha como monoterapia, sendo reservada para pacientes nos
quais seu uso tenha uma indicação especial (ver a seguir).
A dose inicial de metildopa é de 250 mg, 2 vezes ao dia, e praticamente nenhum efeito
adicional é conseguido com doses acima de 2 g por dia. Administração de dose única
diária ao se deitar minimiza seus efeitos sedativos, mas a administração duas vezes ao dia
é essencial em alguns casos. Para o uso parenteral, usa-se a preparação etil ester da
metildopa, administrada usualmente por infusão intravenosa contínua de 250 mg a 1 g a
cada 6 horas.
A metildopa é recomendada, ao lado da hidralazina, como droga de escolha nas crises
hipertensivas agudas e na hipertensão crônica em mulheres grávidas27. Vários estudos
demonstraram ser a metildopa uma droga segura para o feto por não produzir alterações
significativas no sistema cardiovascular fetal. O tratamento com metildopa no último
trimestre de gravidez diminui a pressão arterial e a freqüência cardíaca da mãe sem produzir
efeitos adversos na hemodinâmica fetal e uteroplacentária28. Além disso, não foram
observadas variações significativas da variabilidade da freqüência cardíaca fetal de mães
com pré-eclâmpsia tratadas com metildopa29. Apesar de alguns estudos mostrarem serem
o labetalol30, a nifedipina31 e o metoprolol32 superiores à metildopa no tratamento da
hipertensão específica da gravidez, foi demonstrado que na terapêutica a longo prazo ela
é a única droga que se mostrou segura para o neonato33.
Interações medicamentosas
A levodopa, droga utilizada no tratamento do parkinsonismo, pode causar hipotensão
por si só, sendo prudente não utilizar a metildopa concomitantemente, pois um efeito
aditivo pode ocorrer. O uso de antidepressivos tricíclicos, por outro lado, pode produzir
antagonismo quanto à ação hipotensora da metildopa. As anfetaminas diminuem o efeito
anti-hiper tensivo da metildopa por sua ação hipertensor a, atuando como
simpaticomiméticos de ação indireta. Efeitos hipotensores aditivos também já foram
sugeridos quando da combinação da metildopa com a clorpromazina.
Finalmente, a metildopa interfere em ensaios de fluorescência para catecolaminas,
mas os ensaios para o ácido vanililmandélico são viáveis.
Clonidina
A clonidina é um derivado imidazolínico (Figura 1) sintetizado no início dos anos de
1960, com o objetivo de se obter um agonista dos receptores alfa-adrenérgicos com atividade
233
CI
H
N
N
N
H
CI
Figura 1 – Estrutura química da clonidina [(2,6-diclorofenil)-amino-2-imidazolina].
vasoconstritora a ser utilizado como descongestionante nasal ou adjuvante de cremes de
barbear34. Seu efeito hipotensor foi descoberto de maneira totalmente fortuita durante os
primeiros ensaios clínicos, nos quais também se observaram bradicardia e sedação 35. Na
realidade, a clonidina é um agonista dos receptores alfa2-adrenérgicos capaz de atravessar
facilmente a barreira hematoencefálica quando administrado por via sistêmica, induzindo
então seu efeito hipotensor por meio da inibição da atividade de estruturas neuronais
bulbares envolvidas na regulação cardiovascular36,37.
Mecanismo de ação
Além da ativação de receptores alfa2-adrenérgicos, admite-se, atualmente, que o efeito
hipotensor da clonidina resulta também de uma interação com receptores imidazolínicos
do subtipo I 1, situados em neurônios bulbo-espinhais da região ventrolateral rostral do
bulbo raquidiano3,4,6,11. Esses sítios de ligação imidazolínicos constituem uma nova família
de receptores, totalmente insensíveis às catecolaminas, que podem ser ativados pela
clonidina ou por substâncias de estrutura química análoga, tais como a rilmenidina e a
moxonidina4,38,39. É importante notar que os receptores imidazolínicos constituem um alvo
terapêutico importante para o desenvolvimento de novas drogas anti-hipertensivas de ação
central ditas de “segunda geração” (ver introdução).
A inibição dos neurônios simpatoexcitatórios da região ventrolateral bulbar pela
clonidina resulta em redução importante da atividade simpática eferente e em aumento do
tônus parassimpático, gerando diversos efeitos hemodinâmicos: a) diminuição da resistência
vascular periférica, b) bradicardia, c) diminuição do débito cardíaco (secundária à
bradicardia), d) redução da atividade do nervo simpático esplâncnico e conseqüente
diminuição da liberação de catecolaminas pela medula da supra-renal.
A administração intravenosa de clonidina induz um efeito bifásico sobre a pressão
arterial: uma breve resposta pressora inicial devida à ativação dos receptores alfaadrenérgicos do músculo liso vascular, induzindo vasoconstrição, seguida de uma resposta
hipotensora duradoura de origem central, que suplanta a resposta pressora. No entanto, a
administração de clonidina por via intramuscular ou por via oral induz um efeito hipotensor
central que não se acompanha de vasoconstrição periférica.
234
A clonidina reduz a concentração plasmática de noradrenalina assim como a excreção
de seus metabólitos pela urina, além de diminuir as concentrações plasmáticas de renina e
aldosterona em alguns pacientes com hipertensão arterial. Finalmente, pode ocorrer redução
da resistência vascular renal com manutenção da perfusão renal40.
Farmacocinética
A clonidina é uma substância bastante lipofílica que atravessa facilmente a barreira
hematoencefálica. É bem absorvida após administração oral, e em indivíduos sadios sua
biodisponibilidade varia de 75% a 100% e sua meia-vida de eliminação é de 8 a 12 horas41.
O pico de concentração plasmática ocorre entre 1 e 3 horas após administração oral40, e a
eliminação da droga inalterada pela urina pode chegar a 50%, sugerindo que doses menores
podem ser efetivas em pacientes com insuficiência renal4. Existe uma boa correlação entre
as concentrações plasmáticas e os efeitos farmacológicos, e devido a sua meia-vida ser
relativamente curta, a clonidina deve ser administrada duas vezes ao dia, para a manutenção
dos níveis de pressão arterial desejados. As doses usuais podem variar de 0,2 a 1,2 mg/dia4.
Uma alternativa para a administração oral da clonidina é a preparação para aplicação
transdérmica que atua continuamente por 7 dias; em 3 ou 4 dias concentrações estáveis são
alcançadas no plasma e, após a retirada do adesivo contendo a preparação, estas permanecem
estáveis por aproximadamente 8 horas. Esse tipo de administração parece produzir menor
incidência de efeitos colaterais do que a administração oral, mas associa-se a reações de
hipersensibilidade cutânea (dermatite de contato)4,40.
Toxicidade
Os efeitos colaterais mais freqüentes decorrentes do tratamento com a clonidina são a
sedação e a xerostomia (secura da boca). A sedação diurna se manifesta em aproximadamente 50% dos pacientes no início do tratamento, mas apresenta tendência a desaparecer
após algumas semanas40. Ela é induzida pela ativação de receptores alfa2-adrenérgicos em
regiões cerebrais envolvidas na regulação do ciclo sono-vigília, tais como o locus
coeruleus11,42. Outros efeitos colaterais menos freqüentes no SNC são: distúrbios do sono,
pesadelos, agitação e depressão. Com relação aos efeitos adversos no sistema cardiovascular, podem ocorrer bradicardia sintomática, parada sinusal em pacientes com disfunção
do nódulo sinusal e bloqueio átrio-ventricular em pacientes com doenças do nódulo AV
ou em pacientes em uso de fármacos que deprimem a condução AV.
A clonidina não deve ser administrada em pacientes com risco importante de
desenvolvimento de síndromes depressivas, e seu uso deve ser suspenso se isso ocorrer
durante a terapia41. A retirada abrupta da clonidina pode resultar em crises hipertensivas,
com níveis de pressão arterial superiores àqueles encontrados no início do tratamento.
Essas crises são decorrentes do aumento da atividade do sistema nervoso simpático, o que
também pode provocar nervosismo, cefaléia, taquicardia e excesso de transpiração. Para
evitar esses efeitos, a clonidina deve ser retirada gradualmente ou ser substituída por
bloqueadores alfa ou beta-adrenérgicos 41.
235
Finalmente, podem ocorrer disfunções sexuais, efeito indesejável compartilhado pela
maioria dos agentes farmacológicos simpaticolíticos.
Usos clínicos
A principal indicação terapêutica da clonidina é o controle da hipertensão arterial essencial
leve ou moderada40. Entretanto, apesar de bastante eficaz na redução dos níveis de pressão
arterial, o uso da clonidina é limitado devido à freqüência relativamente elevada de seus
efeitos colaterais e à síndrome de retirada, na qual freqüentemente ocorre hipertensão rebote41.
A clonidina também tem sido utilizada em procedimentos cirúrgicos e principalmente
em cirurgias de revascularização do miocárdio, pois possui importante efeito analgésico,
que associado a seu efeito sedativo permite uma redução importante da quantidade de
anestésicos gerais utilizados na cirurgia. Além disso, seu efeito simpaticolítico proporciona
estabilidade hemodinâmica durante o período trans- e pós-operatório imediato40.
O aumento da atividade simpática induzido pela abstinência de substâncias como o
tabaco, o álcool ou narcóticos também pode ser atenuado pela administração de clonidina.
Dessa forma, ela pode ser um coadjuvante útil no manuseio das síndromes de abstinência
(Hoffman e Lefkowitz, 1996).
Uma outra utilidade da clonidina é no diagnóstico diferencial de feocromocitoma: se o
indivíduo for portador da doença, a redução dos níveis plasmáticos de noradrenalina
normalmente observados com a administração de clonidina não ocorrerá, indicando então
a presença da patologia (Hoffman e Lefkowitz, 1996).
Interações medicamentosas
Alguns pacientes apresentam uma resposta hipertensiva importante quando o tratamento
com clonidina é suspenso (ver acima), principalmente quando ele está associado ao uso
de bloqueadores beta-adrenérgicos (propranolol).
A associação da clonidina com drogas antidepressivas tricíclicas ou de segunda geração
reduz seu efeito hipotensor na maioria dos pacientes.
Finalmente, a utilização de clonidina reduz o efeito anti-parkinsoniano em alguns
pacientes que fazem uso da levodopa41.
Agentes anti-hipertensivos de ação central de
“segunda geração”: rilmenidina e moxonidina
A incidência relativamente alta de efeitos colaterais induzidos pela clonidina,
particularmente a sedação diurna, limita bastante a utilização clínica deste medicamento.
No entanto, nos últimos anos houve uma ressurgência do interesse nos agentes
simpaticolíticos de ação central, fato que se deve à síntese de anti-hipertensivos de ação
central de “segunda geração” 6, representados atualmente pela rilmenidina e pela
236
moxonidina. Essas drogas são praticamente isentas dos efeitos colaterais de origem central
característicos dos agentes de “primeira geração”, que resultam da ativação de receptores
alfa2-adrenérgicos. Embora apresentem uma certa atividade alfa2-adrenérgica, a rilmenidina
e a moxonidina induzem hipotensão arterial, pelo menos em parte, por meio da inibição
da atividade simpática central por um mecanismo de ação original, ou seja, a ativação dos
receptores imidazolínicos do subtipo I1 (ver acima)11,38,43.
Rilmenidina
A rilmenidina é uma oxazolina com estrutura similar às imidazolinas clássicas (Figura 2). Produz seu efeito hipotensor no mesmo local de ação da clonidina38, mas apresenta maior seletividade pelos receptores I1 da região ventrolateral rostral do bulbo
raquidiano, em relação aos sítios noradrenérgicos da região do locus coeruleus, origem
do efeito sedativo11,12. Estudos bioquímicos de binding demonstraram que a seletividade
da rilmenidina pelos receptores I1 é 2,5 vezes maior que a da clonidina7, o que pode
explicar a menor incidência de efeitos sedativos tanto em modelos experimentais quanto
em uso clínico44.
Diversos estudos clínicos já demonstraram a segurança e a eficácia da rilmenidina no
controle da hipertensão arterial44,45 . Em populações com risco cardiovascular aumentado,
como por exemplo idosos46, diabéticos47, ou insuficientes renais 48, a rilmenidina também
foi eficaz em reduzir a pressão arterial, de modo semelhante à metildopa49 e à clonidina44,
porém sua tolerabilidade foi bem melhor, devido à menor incidência de efeitos adversos.
O tratamento crônico com a rilmenidina demonstrou que essa substância não altera
significativamente os níveis plasmáticos de creatinina, potássio, ácido úrico ou
triglicerídeos. Nesse mesmo estudo não se observaram efeitos adversos graves ou
inesperados, demonstrando a boa tolerabilidade da rilmenidina em tratamentos
prolongados50.
A rilmenidina também se mostrou eficaz na redução da hipertrofia do ventrículo
esquerdo (HVE) em tratamentos crônicos. Um tratamento de um ano com rilmenidina
(1 a 2 mg/dia) em pacientes portadores de hipertensão leve ou moderada foi capaz de
reverter a HVE e melhorar a complacência arterial51. Esse resultado é semelhante ao do
tratamento com inibidores da enzima conversora da angiotensina e melhor que aqueles
observados com antagonistas do cálcio, diuréticos ou bloqueadores beta-adrenérgicos51.
Moxonidina
A moxonidina é uma imidazolina (Figura 3) que, assim como a rilmenidina, induz seu
efeito anti-hipertensivo pela ativação dos receptores I1 situados em neurônios bulboespinhais cujos corpos celulares se encontram na região ventrolateral rostral do bulbo
raquidiano. A moxonidina também apresenta alta seletividade pelos receptores I 1, com
relação aos receptores alfa2-adrenérgicos, e desse modo é um agente bastante efetivo no
controle da hipertensão arterial, sem apresentar efeitos sedativos significativos6.
237
N
CH
NH
O
Figura 2 – Estrutura química da rilmenidina [(N-diciclopropilmetil)-amino-2-oxazolina)].
OCH3
H
H
N
N
N
N
H3C
CI
N
Figura 3 – Estrutura química da moxonidina [4-cloro-6-metoxi-2-metil-5(2-imidazolina-2-il)aminopirimidina].
A moxonidina reduz os níveis plasmáticos de adrenalina, noradrenalina e renina no
ser humano, indicando uma redução do tônus simpático. Estudos hemodinâmicos agudos
indicam que a moxonidina induz queda na pressão arterial devido à diminuição da
resistência vascular sistêmica, enquanto a freqüência e o débito cardíacos, o volume de
enchimento e as pressões da artéria pulmonar não são afetados. A moxonidina também é
capaz de regredir quadros de hipertrofia do ventrículo esquerdo após seis meses de
tratamento. Após a administração oral, a concentração plasmática máxima de moxonidina
é alcançada em aproximadamente 1 hora e sua biodisponibilidade é de 90%; é excretada
de forma inalterada, indicando que a biotransformação não é importante. Sua meia-vida é
de 2,5 horas, podendo aumentar em pacientes com insuficiência renal52.
Efeitos cardioprotetores dos simpaticolíticos de
ação central
Diversos estudos experimentais recentes têm demonstrado a existência de efeitos
terapêuticos cardiovasculares adicionais dos simpaticolíticos de ação central. Além da
238
atividade anti-hipertensiva, estas drogas apresentam efeito protetor em eventos cardíacos
relacionados com a hiperatividade simpática central e poderiam ser potencialmente úteis no
manuseio de pacientes portadores de doença isquêmica do miocárdio. É importante lembrar
que as arritmias ventriculares, muitas vezes responsáveis pela morte súbita cardiovascular,
estão freqüentemente associadas com hipertrofia de ventrículo esquerdo, por sua vez associada
com a hipertensão arterial em aproximadamente 30% dos casos.
Nesse contexto, foi demonstrado recentemente 53 que tanto a clonidina quanto a rilmenidina são capazes de reduzir a incidência de taquiarritmias ventriculares e a morte súbita
em um modelo experimental de coelhos anestesiados no qual se associou isquemia miocárdica com hiperatividade simpática central. Além disso, os efeitos protetores dessas
substâncias são análogos àqueles obtidos com a administração sistêmica de betabloqueadores neste mesmo modelo experimental. É importante citar que os efeitos cardioprotetores da rilmenidina também podem ser obtidos por meio da administração de doses
extremamente baixas, que não apresentam efeito hipotensor significativo53.
Os efeitos antiarrítmicos dos anti-hipertensivos de ação central de “segunda geração”
já foram confirmados em diversos modelos experimentais54. A rilmenidina, por exemplo,
previne o aparecimento de arritmias de origem central induzidas pela estimulação farmacológica do sistema nervoso central com antagonistas do sistema gabaérgico em coelhos
anestesiados55.
A rilmenidina também inibe, de maneira depende da dose administrada, as arritmias
ventriculares induzidas pela administração sistêmica de adrenalina em cães anestesiados
com halotano, por meio de uma ação nos receptores imidazolínicos centrais56. Este efeito
cardioprotetor da rilmenidina parece estar associado ao aumento simultâneo da atividade
vagal e da sensibilidade do barorreflexo, pelo menos no modelo experimental utilizado
neste estudo56.
Resultados similares foram obtidos com a moxonidina, demonstrando que este
medicamento também previne as arritmias neurogênicas induzidas pela estimulação elétrica
do hipotálamo posterior em coelhos anestesiados57.
Quando analisados em conjunto, os resultados experimentais descritos acima sugerem
a utilização de simpaticolíticos de ação central como substâncias “cardioprotetoras de
ação central”, especialmente em pacientes hipertensos com hipertrofia de ventrículo
esquerdo e/ou cardiopatia isquêmica. No entanto, os benefícios potenciais da rilmenidina
e da moxonidina sobre arritmias associadas à hipertrofia de ventrículo esquerdo e
eventualmente isquemia do miocárdio ainda devem ser estabelecidos em humanos por
meio de ensaios clínicos controlados.
1.
2.
3.
STARKE K. Presynaptic α-auto-receptors. Rev Physiol Biochem Pharmacol 1977; 107: 73-146.
TIMMERMANS PBMWM. Centrally acting hypotensive drugs. In: VAN ZWIETEN. Handbook of hypertension, Pharmacology of anti-hypertensive drugs, PA (ed.). Amsterdam: Elsevier,
1984; pp. 102-53.
BOUSQUET P, SCHWARTZ J. Alpha-adrenergic drugs: pharmacological tools for study of
the central vasomotor control. Biochem Pharmacol 1983; 32: 1459-65.
239
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
BOUSQUET P, FELDMAN J, BLOCH R, SCHWARTZ J. Central cardiovascular effects of
alpha-adrenergic drugs. Difference between catecholamines and imidazolines. J Pharmacol
Exp Ther 1984; 230: 232-6.
BOUSQUET P, FELDMAN J, TIBIRIÇÁ E, BRICCA G, MOLINES A, DONTENWILL M,
BELCOURT A. New concepts on the central regulation of blood pressure: alpha2-adrenoceptors
and “imidazoline receptors”. Am J Med 1989; 87(3C): 10S-13S.
ERNSBERGER P, FRIEDMAN JE, KOLETSKY RJ. The I1 -imidazoline receptor: from binding site to therapeutic target in cardiovascular disease. J Hypertens 1997; 15(suppl. 1): S9-S23.
BRICCA G, DONTEWILL M, MOLINES A, FELDMAN J, TIBIRIÇÁ E, BELCOURT A,
BOUSQUET P. Rilmenidine selectivity for imidazoline receptors in the human brain. Eur J
Pharmacol 1989; 163: 373-7.
BOUSQUET P, GRENEY H, BENNAI F, FELDMAN J, STUTZMANN J, BELCOURT A,
DONTENWILL M. Imidazoline receptors and cardiovascular regulations. Ann NY Acad Sci
1995; 763: 526-40.
DUBAR M, PILLION G. I1 agents: a new approach to the treatment of hypertension. Ann NY
Acad Sci 1995; 763: 643-58.
MICHEL MC, ERNSBERGER P. Keeping an eye on the I site: imidazoline-preferring receptors. TiPS 1992; 13: 369-70.
TIBIRIÇÁ E, FELDMAN J, MERMET C, GONON F, BOUSQUET P. An imidazoline-specific mechanism for the hypotensive effect of clonidine: a study with yohimbine and idazoxan.
J Pharmacol Exp Ther 1991; 256: 606-13.
TIBIRIÇÁ E, FELDMAN J, MERMET C, MONASSIER L, GONON F, BOUSQUET P. Selectivity of rilmenidine for the nucleus reticularis lateralis, a ventrolateral medullary structure
containing imidazoline-preferring receptors. Eur J Pharmacol 1991; 209: 213-21.
CANNON PJ, WHITLOCK RT, MORRIS RC, ANGERS M, LARAGH JH. Effect of
alphamethyl DOPA in severe and malignant hypertension. JAMA 1962; 179: 673-81.
GILLESPIE L, OATES JA, CROUT JR, SJOERDSMA A. Clinical and chemical studies with
alpha-methyl-dopa in patients with hypertension. Circulation 1962; 25: 281-91.
STONE CA, PORTER CC. Methyldopa and adrenergic nerve function. Pharmacol Rev 1966;
18: 569-75.
DAY MD, ROACH AG. Central adrenoceptors and the control of arterial blood pressure. Clin
Exp Pharmacol 1974; 1: 347-60.
VERNIORY A, STAROUKINE M, DELWICHE F, TELERMAN M. Effect of sotalol on hemodynamics and renin-angiotensin-aldosterone system in hypertensive patients. Clin Sci 1976;
51: 9-17.
GRANATA A, NUMAO Y, KUMADA M, REIS DJ. A1 noradrenergic neurons tonically inhibit sympathoexcitatory neurons of the C1 area in brainstem. Brain Res 1986; 377: 127-46.
ONESTI G, BREST AN, NOVACK P, KASPARIAN H, MOYER JH. Pharmacodynamic effects of alpha-methyl dopa in hypertensive subjects. Am Heart J 1992; 67: 32-8.
SANNERSTEDT R, BOJS G, VARNAUSKAS E, WERKO L. Alpha-methyldopa in arterial
hypertension. Clinical, renal and hemodynamics studies. Acta Med Scand 1963; 174: 53-9.
FRANKEL RJ, REID IA, GANONG WF. Role of central and peripheral mechanisms in the
action of a-methyldopa on blood pressure and renin secretion. J Pharmacol Exp Ther 1977;
201: 400-5.
FOUAD FM, NAKASHIMA Y, TARAZI RC, SALCEDO EE. Reversal of left ventricular hypertrophy in hypertensive patients treated with methyldopa. Lack of association with blood
pressure control. Am J Cardiol 1982; 49(4): 795-801.
KWAN KC, FOLTZ EL, BREAULT GO, BAER JE, TOTARO JA. Pharamcokinetics of methyldopa in man. J Pharmacol Exp Ther 1976; 198: 264-7.
HORWITZ D, PETTINGER WA, ORVIS H, THOMAS RE, SJOERDSMA A. Effects of methyldopa in fifty hypertensive patients. Clin Pharmacol Ther 1967; 8: 224-34.
WEIL MH, BARBOUR BH, CHESNER RB. Alpha-methyldopa for the treatment of hypertension. Clinical and pharmacodynamic studies. Circulation 1963; 28: 165-74.
240
26.
27.
28.
29.
30.
31.
32.
33.
34.
35.
36.
37.
38.
39.
40.
41.
42.
43.
44.
45.
46.
BREST AN, ONESTI G, SWARTZ C, SELLER R, KIM KE, CHINITZ J. Mechanisms of
antihypertensive drug therapy. JAMA 1970; 211: 480-4.
LINDHEIMER MD. Hypertension in pregnancy. Hypertension 1993; 22(1): 127-37.
MONTAN S, ANANDAKUMAR C, ARULKUMARAN S, INGEMARSSON I, RATNAM
SS. Effects of methyldopa on uteroplacental and fetal hemodynamics in pregnancy-induced
hypertension. Am J Obstet Gynecol 1993; 168(1 Pt 1): 152-6.
WIDE-SWENSSON D, MONTAN S, ARULKUMARAN S, INGEMARSSON I, RATNAM
SS. Effect of methyldopa and isradipine on fetal heart rate pattern assessed by computerized
cardiotocography in human pregnancy. Am J Obstet Gynecol 1993; 169(6): 1581-5.
EL QARMALAWI AM, MORSY AH, AL FADLY A, OBEID A, HASHHEM M. Labetalol
vs. Methyldopa in the treatment of pregnancy-induced hypertension. Int J Gynaecol Obstet
1995; 49(2): 125-30.
CONG KJ. Hemodynamic effects of antihypertensive drugs on pregnancy-induced hypertension. Chung Hua Fu Chan Ko Tsa Chih 1992; 27(5): 263-6.
OUMACHIGUI A, VERGHESE M, BALACHANDER J. A comparative evaluation of
metoprolol and methyldopa in the management on pregnancy induced hypertension. Indian
Heart J 1992; 44(1): 39-41.
KYLE PM, REDMAN CW. Comparative risk-benefit assessment of drugs used in the management of hypertension in pregnancy. Drug Saf 1992; 7(3): 223-34.
STÄHLE H. Clonidine. In: BINDRA JS, LEDNICER D (eds.). Chronicles of drug discovery.
New York: John Wiley & Sons Inc., 1982; pp 87-111.
GRAUBNER W, WOLF M. Kritische betrachtungen zum wirkungsmechanismus des 2-(2, 6dichlorphenylamino)-2-imidazolinhydrochlorid. Arzneimittelforshung 1966; 16: 1055-8.
BOUSQUET P, GUERTZENSTEIN PG. Localization of the central cardiovascular action of
clonidine. Br J Pharmacol 1973; 49: 573-9.
BOUSQUET P, FELDMAN J, BLOCH R, SCHWARTZ J. The nucleus reticularis lateralis: a
region highly sensitive to clonidine. Eur J Pharmacol 1981; 69: 389-92.
FELDMAN J, TIBIRIÇÁ E, BRICCA G, DONTEWILL M, BELCOURT A, BOUSQUET P.
Evidence for the involvement of imidazoline receptors in the central hypotensive effect of
rilmenidine in the rabbit. Br J Pharmacol 1990; 100: 600-4.
ERNSBERGER P, GIULIANO R, WILLETTE RN, REIS DJ. Role of imidazole receptors in
the vasodepressor response to clonidine analogs in the rostral ventrolateral medulla. J Pharmacol
Exp Ther 1990; 253: 408-18.
HOFFMAN BB, LEFKOWITZ RJ. Catecholamines, sympathomimetic drugs and adrenergic
receptor antagonists. In: HARDMAN JG, LIMBIRD LE, MOLINOFF PB, RUDDON RW,
GILMAN AG (eds.). Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, The
McGraw-Hill Companies Inc., USA.
BENOWITZ NL. Antihypertensive agents. In: KATZUNC GB (ed.). Basic and clinic pharmacology. New Jersey: Prentice-Hall International Inc., 1995.
DESARRO GB, ASCIOTI C, FROIO F, NISTICÒ G. Evidence that locus coeruleus is the site
where clonidine and drugs acting at α1 – and α 2 – receptors affect sleep and arousal mechanisms. Br J Pharmacol 1987; 90: 675-85.
GOMEZ RE, ERNSBERGER P, FEINLAND G, REIS DJ. Rilmenidine lowers arterial pressure via imidazole receptors in brainstem C1 area. Eur J Pharmacol 1991; 195: 181-91.
FILLASTRE JP, LETAC B, GALINIER F, LE BIHAN G, SCHWARTZ J. A multicenter double
blind comparative study of rilmenidine and clonidine in 333 hypertensive patients. Am J Cardiol
1988; 61 (suppl): 81D-85D.
BEAU B, MAHIEUX F, PARAIRE M, LAURIN S, BRISGAND B, VITOU PH. Efficacy and
safety of rilmenidine for arterial hypertension. Am J Cardiol 1988; 61 (suppl): 95D-102D.
PELEMANS W, VERHAEGHE J, CREYTENS G, COUPEZ G, VAN DESSEL A, OPSOMER
M, CORCORAN C. Efficacy and safety of rilmenidine in elderly patients: a double blind comparison with hydrochlorothiazide. Am J Cardiol 1994; 74(suppl): 51A-7A.
241
47.
48.
49.
50.
51.
52.
53.
54.
55.
56.
57.
M’POY M, VANDELEENE B, KETELSLEGER JM, LAMBERT AE. Treatment of systemic
hypertension in insulin-treated diabetes mellitus with rilmenidine. Am J Cardiol 1988; 61(suppl):
91D-94D.
LINS R, DAELEMANS R, DRATWA M, VERBEEREN D, SENNESAEL J, BRISGAND B,
LAMEIRE N. Acceptability of rilmenidine and long-term surveillance of plasma concentration in hypertensive patients with renal insufficiency. Am J Med 1989; 87 (suppl 3C): 41S-45S.
UK WORKING PARTY ON RILMENIDINE. Rilmenidine in mild to moderate essential hypertension – a double blind, randomized, parallel group, multicenter comparison with methyldopa in 157 patients. Clin Ther Res 1990; 47: 194-211.
PILLION G, FEVRIER B, CODIS P, SCHULTZ D. Long-term control of blood pressure by
rilmenidine in high-risk populations. Am J Cardiol 1994; 74: 58A-65A.
TRIMARCO B, ROSIELLO G, SARNO D, LORINO G, RUBATTU S, DELUCA N, VOLPE
M. Effects of one-year treatment with rilmenidine on systemic hypertension-induced left ventricular hypertrophy in hypertensive patients. Am J Cardiol 1994; 74: 36A-42A.
PRICHARD BN, OWENS CW, GRAHAM BR. Pharmacology and clinical use of moxonidine
, a new centrally acting sympatholytic antihypertensive agent. J Hum Hypertens 1997; 11(suppl
1): S29-S45.
CATELLI M, FELDMAN J, BOUSQUET P, TIBIRIÇÁ E. Protective effects of centrally acting sympathomodulatory drugs on myocardial ischemia induced by sympathetic overactivity
in rabbits. Braz J Med Biol Res 2003; 36: 85-95.
BOUSQUET P, FELDMAN J. Drugs acting on imidazoline receptors: a review of their pharmacology, their use in blood pressure control and their potential interest in cardioprotection.
Drugs 1999; 58: 799-812.
ROEGEL JC, YANNOULIS N, DE JONG W, MONASSIER L, FELDMAN J, BOUSQUET P.
Inhibition of centrally induced ventricular arrhythmias by rilmenidine and idazoxan in rabbits.
Naunyn Schmiedebergs Archives of Pharmacology 1996; 354: 598-605.
MAMMOTO T, KAMIBAYASHI T, HAYASHI Y, YAMATODANI A, TAKADA K, YOSHIYA.
Antiarrhythmic action of rilmenidine on adrenaline-induced arrhythmia via central imidazoline
receptors in halothane-anaesthetized dogs. Brit J Pharmacol 1996; 117: 1744-8.
POISSON D, CHRISTEN MO, SANNAJUST F. Protective effects of I(1)-antihypertensive
agent moxonidine against neurogenic cardiac arrhythmias in halothane-anesthetized rabbits.
J Pharmacol Exp Ther 2000; 293: 929-38.
242
CAPÍTULO 20
IMPORTÂNCIA DA MONITORIZAÇÃO
AMBULATORIAL DE PRESSÃO
ARTERIAL EM 24 HORAS NA
PRÁTICA CLÍNICA
Lauro Sérgio M. Pereira
Paulo Henrique Pires
Introdução
Na última década, a monitorização ambulatorial de pressão arterial em 24 horas (MAPA–
24h) tem sido usada com uma freqüência crescente no cotidiano médico1. O avanço
tecnológico traduzido por aparecimento de melhores monitores de pressão arterial (PA)
(monitores menores e mais leves e medidas de PA mais confiáveis) associado a um
crescimento vertiginoso do número de publicações tem possibilitado um adequado
entendimento sobre o método, trazendo, como conseqüência, um uso mais abrangente.
A MAPA é uma técnica através da qual múltiplas e indiretas leituras podem ser obtidas em
um período que pode variar de 1 a 7 dias durante as atividades habituais do indivíduo.
Pode ser utilizada não só para o diagnóstico de hipertensão arterial sistêmica (HAS)2-8,
como também na avaliação da eficácia terapêutica anti-hipertensiva9-12 e no prognóstico
para eventos cardiovasculares fatais e não-fatais13-22. É um exame não-invasivo que oferece
um número elevado de leituras de PA em 24 horas (períodos de vigília e sono) e que
possibilita ao médico uma análise global do ritmo nictemérico de PA e de freqüência
cardíaca. Pode-se analisar o efeito do “avental branco”, a presença ou não de picos tensionais
clássicos em vigília e/ou sono, os episódios de hipotensões arteriais sintomáticas, o descenso
pressórico durante o sono noturno e/ou diurno (se presente – dipper – , se ausente – nãodipper) e a ascensão de PA matinal. Além de todas essas variáveis investigadas, interpretamse as cargas pressóricas (percentual de leituras anormais), as médias pressóricas sistólicas
e diastólicas em vigília, sono e nas 24 horas. A variabilidade pressórica absoluta (desviopadrão) não possui limite de corte consensual definido. Alguns colegas emitem laudos
estabelecendo como anormal um valor aleatório de > 15 mmHg. A variabilidade pressórica
Importância da monitorização ambulatorial de pressão arterial em 24 horas na prática clínica
morfológica aumentada pode ser mencionada quando há vários picos tensionais clássicos
em vigília e no sono, embora não seja uma análise validada por publicações científicas.
Na tabela 1, observam-se valores considerados como elevados (anormais) para médias de
pressão arterial sistólica e diastólica (PAS e PAD), cargas de PAS e PAD e percentual de
descenso pressórico durante o sono em relação à vigília.
Diretrizes para o uso da MAPA têm sido publicadas periodicamente não só no Brasil
como no exterior. Alguns aspectos ainda permanecem indefinidos (sem consenso) como,
por exemplo, a variabilidade de PA, mencionada anteriormente, e a ascensão pressórica
matinal. O número de medidas de PA durante as 24 horas pode ser variado (60 a 80 leituras/
24h) e vai depender do protocolo escolhido. Os mais usados são aqueles com medidas a
cada 15 ou 20 minutos em vigília e a cada 30 a 60 minutos durante o sono. Os métodos
disponíveis são o auscultatório, o oscilométrico ou ambos. O método oscilométrico atualmente é mais empregado por ser de mais fácil instalação e de melhor adaptação.
Em nosso meio, a mais prevalente indicação para o emprego da MAPA é a avaliação
da eficácia da medicação anti-hipertensiva. No quadro 1, observam-se as principais
indicações para o uso do método na prática clínica.
Aspectos relevantes
Hipertensão do “avental branco” (HAB)
Define-se como hipertensão do “avental branco” (ou do “jaleco branco”, ou de consultório) os indivíduos que apresentam níveis pressóricos elevados em consultório médico
com MAPA–24h normal. Por meio da MAPA, o diagnóstico é confirmado quando se
observa o chamado fenômeno do “avental branco”, definido como a elevação dos níveis
pressóricos sistólico e diastólico (> 140 x 90 mmHg) no início do procedimento (até 2h
iniciais), com médias de PA normais em vigília em indivíduos sem fármacos hipotensores.
Os pacientes apresentam PA normal fora do consultório e/ou do ambiente médico, durante
suas atividades diárias habituais. A prevalência tem sido estimada em 21%, considerandose os valores de 134 x 90 mmHg (percentil 90) como limites máximos de normalidade
para PAS e PAD24. Na realidade, a prevalência de HAB pode variar de 12,1% a 53,2%) e
dependerá dos limites de anormalidade de PA estabelecidos (> 140 x 90 ou > 130 x
80 mmHg). A HAB é mais freqüente em mulheres jovens, não obesas, podendo ser observada também em idosos e grávidas25-27. Tem sido atribuído à HAB um caráter benigno.
Verdecchia et al., no Estudo PIUMA em que 1.522 indivíduos foram seguidos em um
período médio de 4,2 anos, observaram que a HAB não mostrou valor preditivo para
eventos cardiovasculares fatais e não-fatais quando comparados a normotensos15. Khattar
et al. corroboraram esses achados no Estudo de Northwick Park28. Bidlingmeyer et al. têm
sugerido que a HAB seja uma expressão inicial de um futuro portador de HAS sustentada29.
A sesta em idosos
Considera-se sesta (siesta ou napping time) o período de sono vespertino após o almoço.
É uma prática muito comum em alguns países da América Latina (Equador, México,
245
Tabela 1 – Valores considerados anormais para a análise
da MAPA para médias de PA e de descenso pressórico durante
o sono em relação à vigília7-8
PAS (*)
PAD (*)
Cargas PAS/PAD (%)
Descenso de PA (*)
(sono/vigília)
Vigília
Sono
24 horas
>140
> 90
> 50
> 125
> 80
> 50
PAS < 10
PAD < 10
> 135
> 85
> 50
(*) em mmHg.
Quadro 1 – Principais indicações para o uso da MAPA–24h
1)
2)
3)
4)
5)
6)
7)
8)
Confirmação diagnóstica de hipertensão de consultório (hipertensão do “avental branco”)
Na HA episódica
Na HA limítrofe
Na investigação de HA resistente à terapêutica hipotensora
Na avaliação da eficácia de terapêutica hipotensora
Na investigação de episódios sugestivos de hipotensão e/ou síncope
Na disfunção autonômica (neuropatia autonômica)
Na angina noturna e na insuficiência cardíaca congestiva (ICC)
Quadro 2 – Limitações e/ou desvantagens para o uso da MAPA
1)
2)
3)
4)
5)
6)
Arritmias cardíacas
Grandes obesos
Profissões que não permitam parar o braço durante a leitura de PA (p. ex.: motorista de táxi)
Custo do procedimento
Qualidade do sono inadequada
Inadaptação ao método
Colômbia) e na Europa (Espanha, Grécia e Portugal). Em um subgrupo de idosos hipertensos
(> 70 anos) que tem o hábito de praticar a sesta, a MAPA pode ser de extrema utilidade,
principalmente no que tange ao tratamento farmacológico anti-hipertensivo. O idoso que
dorme após o almoço apresenta diferentes comportamentos de curva de PA. O descenso de
PA no período de sesta pode ser: pronunciado, discreto ou ausente. Se pronunciado, deve-se
orientar o paciente para não tomar fármacos anti-hipertensivos na hora do almoço e evitar
alimentos ricos em glicídeos e/ou gorduras saturadas para prevenir uma seqüestração
esplâncnica exacerbada (podendo atingir até 50% do fluxo sangüíneo total).
Bursztyn et al.13 estudaram 455 indivíduos (> 70 anos) de ambos os sexos, com seguimento
médio de 6,5 anos, tendo observado maior taxa de mortalidade cardiovascular no grupo de
idosos que habitualmente praticavam a sesta quando comparado ao grupo-controle (sem
sesta). Hays et al.30 investigaram 3.963 idosos acima de 65 anos, de ambos os sexos, divididos
em dois grupos: sesta freqüente e sesta ocasional. Os que habitualmente dormiam após o
246
almoço tiveram taxa de mortalidade maior (23,9% vs. 15.4%) e mais freqüente em homens,
sedentários e depressivos. Pereira et al.31 estudaram 171 idosos hipertensos acima de 60
anos, divididos em dois grupos (G): GI (sesta) com 98 pacientes e GII (não-sesta) com 73
pacientes. Após um seguimento médio de 25 meses, observaram que o grupo da sesta
apresentou 24,5% de eventos cardiovasculares não-fatais contra 19,1% do grupo não-sesta,
mas esta diferença não foi estatisticamente significativa.
Descenso pressórico no sono
Após o advento da MAPA, o comportamento da curva de PA durante o período do
sono pode ser melhor entendido. A análise da curva de PA no sono tem valor diagnóstico,
terapêutico e, principalmente, prognóstico.
A pressão arterial comporta-se segundo um ritmo nictemérico 32-33. Os níveis
tensionais são usualmente mais altos em vigília e mais baixos durante o período do
sono, havendo, todavia, considerável variação interpessoal 34. O comportamento da
curva de PA depende de variações cíclicas do sistema nervoso autônomo, processos
cerebrais, neuro-humorais, motores e sensoriais 35 . O padrão nictemérico de PA
caracteriza-se por uma queda, durante o período do sono, de 10% a 15% dos níveis
pressóricos registrados na vigília36.
A diminuição da PAS e da PAD durante o sono ocorre em pessoas saudáveis e em
portadores de HAS essencial sem lesão de órgãos-alvo (LOA) 37. Considera-se de suma
importância para a interpretação da MAPA que o diário do paciente contenha os horários em que dormiu à noite e acordou pela manhã. O horário rígido (padrão) das 22
às 6 horas não deve ser utilizado a fim de evitar distorções, principalmente de cunho
prognóstico. Van der Steen et al.38 defendem que a definição real do horário e a
qualidade do sono (se foi agitado, se acordou várias vezes, se foi ao banheiro etc.)
devem ser claramente estabelecidos para uma correta análise do procedimento.
Na tabela 2 observam-se as características do comportamento do descenso de PA durante
o sono.
Em idosos (> 60 anos) a queda dos níveis de PA no sono é menos observada
freqüentemente em razão da diminuição da atividade durante a vigília, da mudança do
padrão e qualidade do sono e das formas secundárias de HAS39.
Em algumas situações clínicas não observamos descenso pressórico de PA (Quadro 3).
Prognóstico dos não-dippers
Várias publicações têm correlacionado a ausência do descenso de PA durante o sono
com eventos cardiovasculares fatais e não-fatais. Krobin et al.40 foram os primeiros a
descrever uma prevalência elevada de doença cerebrovascular em idosos que apresentavam
descenso no período do sono. O’Brien et al.41 publicaram dados em que a incidência de
acidentes vasculares encefálicos (AVE) era significativamente mais alta entre os não-dippers
do que nos dippers. Kario et al. 42 estudaram 100 pacientes hipertensos sustentados, com
> de 60 anos, correlacionando a MAPA com a ressonância magnética de crânio. Foram
247
Quadro 3 – Condições em que não se observa
descenso pressórico no sono
1) No feocromocitoma, na síndrome de Cushing,
no hiperaldosteranismo primário e no hipertireoidismo
2) Transplantes cardíaco e renal: uso de imunossupressores
3) HAS grave
4) HAS essencial com HVE concêntrica
5) Insuficiência renal crônica, hemodiálise
6) Disfunção autonômica: diabetes, amiloidose, doença de
Chagas, alcoolismo
7) Gestante com pré-eclâmpsia
8) Insuficiência cardíaca congestiva
9) Insônia (não conciliam o sono por causa da MAPA)
10) Síndrome da apnéia do sono
11) Atrofia cerebral e doença cerebrovascular
Tabela 2 – Comportamento do descenso de PA durante o sono
Descenso de PA
Percentagem
de queda de PA
Classificação
do descenso
Ausente
Presente (ideal)
Acentuado
Padrão invertido
< 10%
>10 < 20%
> 20%
Médias-PA sono > vigília
Não-dipper
Dipper
Extremo dipper
Disfunção autonômica
divididos em três grupos: (a) dippers extremos (descenso > que 20%), (b) dippers (descenso
no sono entre 10% e 20% e (c) não-dippers (ausência de descenso < 10%). Nos grupos (a)
e (c) houve maior prevalência de acidentes vasculares encefálicos lacunares quando
comparados ao dippers (grupo b). Alterações do eletrocardiograma e níveis mais elevados
de microalbuminúria foram mais freqüentes no grupo dos não-dippers.
A ausência de descenso de PA no sono tem sido correlacionada a um aumento da
massa do ventrículo esquerdo (VE)43-45, mas esta associação não foi evidenciada em estudo
realizado por Roman et al. 46.
Verdecchia et al.47 investigaram 1.048 hipertensos dippers e não-dippers. Através da
ecocardiografia bidimensional observaram, após análise multivariada, que em homens
não houve diferença estatisticamente significativa da massa do VE entre dippers e nãodippers. Já em mulheres, a massa de VE foi maior nas não dippers.
Equiluz-Bruck et al.48 demonstraram, em hipertensos diabéticos do tipo II com taxa
de excreção urinária de albumina aumentada (> 300 mg/24h), uma importante correlação
entre a ausência de descenso pressórico durante o sono e elevada taxa de morbimortalidade
cardiovascular, fato não observado em não diabéticos portadores de HAS primária.
248
Variabilidade da PA
Desde as observações realizadas por Hales49 em 1733, um número expressivo de
artigos científicos tem nos mostrado que a PA não é um parâmetro constante. A avaliação
quantitativa da variabilidade só foi possível através do desenvolvimento da monitorização
intra-arterial da PA (técnica de Oxford)50. A variabilidade pode ser dividida em três
categorias: a variabilidade de curto prazo (segundos ou minutos), a variabilidade diurna
(24 horas) e a sazonal (um ano). A de curto prazo sofre influências do ciclo respiratório
e das atividades físicas e mentais51. A variabilidade pressórica absoluta é traduzida pelo
desvio-padrão da média em mmHg e a relativa, pelo coeficiente de variação (desviopadrão expresso como percentual da média). Na análise da MAPA não existe um consenso
numérico estabelecido. Utiliza-se a variabilidade de PA nas 24 horas através do desviopadrão, mas a análise deveria ser realizada através da técnica batimento a batimento
(beat-to-beat). Os monitores de MAPA não-invasiva atualmente no mercado têm valor
limitado para avaliação da variabilidade52.
A avaliação da variabilidade de PA em 24 horas não só é importante como instrumento
de pesquisa, mas também para investigação da fisiopatologia da HAS. Além disso, pode ser
de relevância clínica, como na avaliação da eficácia terapêutica hipotensora53 . Muitos estudos
têm demonstrado correlação mais consistente entre a associação de lesões em órgãos-alvo e
hipertensão por meio da MAPA do que de medidas isoladas de PA em consultório54-57.
Pressão de pulso
Define-se como pressão de pulso (PP) a diferença entre a PAS e a PAD em milímetros
de mercúrio (mmHg). Por exemplo, para uma PA de 120/80 mmHg, a PP é de 40. O valor
normal da PP varia de 30 a 40 mmHg. Um aumento de 10 mmHg eleva o risco de eventos
cardiovasculares (CV) em 20%58-59. Vários estudos comprovam o valor preditivo positivo
para doenças CV de uma PP elevada (> 50 mmHg), principalmente em hipertensos idosos
(> 60 anos)60-64. Franklin et al.64 estudaram 6.539 participantes do Framingham Study
durante o período médio de 17 anos e analisaram o papel de três variáveis – PAS, PAD e
PP. Em pacientes com menos de 50 anos, a PAD foi o mais potente preditor de risco; entre
50 e 59 anos, as três variáveis foram igualmente importantes; mas acima de 60 anos, a PP
foi o melhor preditor de risco para doença coronariana. Chae et al.65 publicaram dados que
corroboram o valor da PP como fator de risco independente para desenvolvimento de ICC
em idosos com média de 77 anos, após um seguimento médio de 3,8 anos.
Ascensão pressórica matinal
A PA em indivíduos normotensos caracteriza-se por um bem definido padrão
nictemérico. Os valores de PA tendem a se elevar durante o dia (vigília) e a cair durante o
período da noite (sono), atingindo o seu nadir após a meia-noite. Nas horas iniciais da
manhã (das 4 às 6 horas), a PA aumenta rapidamente atingindo níveis pressóricos habituais
249
do estado de vigília em curto espaço de tempo66. Este período associa-se freqüentemente
a uma alta incidência de eventos CV e o padrão de PA, por sua vez, correlaciona-se à
concentração de norepinefrina, sugerindo uma possível influência do sistema nervoso
simpático67 no perfil da curva pressórica matinal. Estudos sobre infarto agudo do miocárdio,
angina e morte cardíaca súbita parecem demonstrar maior incidência de eventos cardiovasculares nas primeiras horas da manhã (das 4 às 10 horas)68-69 .
A atribuição de um sentido terapêutico ao controle da ascensão pressórica matinal
também contribuiu para estimular o desenvolvimento de agentes hipotensores tomados
uma vez ao dia. Vêm sendo acumuladas evidências de que o controle terapêutico durante
o período de 24 horas deve ser necessário para se obter um benefício substancial por meio
da redução de risco de eventos CV e da redução da hipertrofia do VE70. A atividade simpática
altera forças hemodinâmicas e predispõe a rotura das placas ateroscleróticas. Variações
nicteméricas na hemostasia e nos fatores fribrinolíticos levam a hipercoagulabilidade e
hipofibrinólise. A abordagem do paciente hipertenso através da cronoterapia antihipertensiva não tem sido atenta e merecidamente pesquisada até o presente momento.
A análise da ascensão pressórica matinal por meio da MAPA, convém ressaltar, não
está normatizada pelas diretrizes atuais7.
Considerações finais
A MAPA, nos dias atuais, foi incorporada definitivamente ao arsenal de exames complementares disponíveis na prática médica diária. É um potente instrumento diagnóstico,
de prognóstico e de avaliação da eficácia terapêutica hipotensora. Empresas de medicina
de grupo reconhecem a importância do método, mas o custo do exame é elevado e a
remuneração, irrisória. Apesar do avanço tecnológico dos monitores, aguarda-se, com
ansiedade crescente, por outros gravadores com dispositivos capazes de um registro nãoinvasivo de leitura contínua (batimento a batimento).
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
PICKERING TG. White coat hypertension: time for action. Circulation 1998; 98: 1834-5.
MANCIA G, PARATI G. Clinical significance of “white coat” hypertension. Hypertension
1990; 16: 624-6.
ZANCHETTI A. The role of ambulatory blood pressure monitoring in clinical practice. Am J
Hypertens 1997; 10: 1069-80.
MYERS MG. Ambulatory blood pressure monitoring: guidelines for use in clinical practice.
Can J Cardiol 1996; 12: 1271-5.
VERDECCHIA P, SCHILLACI G, BOLDRINI F, ZAMPI I, PORCELLATI C. Variability
between current definitions of ‘normal’ ambulatory blood pressure. Implications in the
assessement of white-coat and sustained hypertension. Hypertension 1992; 20: 555-62.
O'BRIEN E, COATS A, OWENS P et al. Use and interpretation of ambulatory blood pressure
monitoring: recomendations of the British Hypertension Society. BMJ 2000; 320P: 1128-34.
III Diretrizes para o Uso da Monitorização Ambulatorial de Pressão Arterial da Pressão Arterial. I Diretrizes para o Uso da Monitorização Residencial da Pressão Arterial. Rev Bras Hipertens
2001; 8: 143-55.
250
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
PICKERING TG, KRAKOFF L et al. American Society of Hypertension Expert Panel: conclusions and recommendations on the use of home (self) and ambulatory blood pressure
monitoring. Am J Hypertens 1996; 9: 1-11.
STAESSEN JA, FAGARD R, THIJS L, CELIS H, ARABIDZE G, BIRKENHAGER WH et al.
Randomized double-blind comparisson of placebo and active treatment for older patients with
isolated systolic hypertension. Lancet 1997; 350: 757-64.
WHITE WB, MEHROTA DV, BLACK HR, COER – Verapamil Study Group, et al. Better
response to antihypertensive therapy of “non-dipper” vs. “dipper” hypertensive. Am J Cardiol
1997; 80: 469-74.
WHITE WB, MORGANROTH JJ. Usefulness of ambulatory monitoring of the blood pressure
in assessing antihypertensive therapy. Am J Cardiol 1989; 63: 94-8.
MALLION JM, SICHE JP, LACOURCIERE Y. ABPM comparison of the antihypertensive
profiles of the selective angiotensin II receptor antagonists telmisartan and losartan in patients
with mild-to-moderate hypertension. J Hum Hypertens 1999; 13: 657-64.
BURSZTYN M, GIMBERG G et al. The siesta in the Elderly. Risk factor for mortality? Arch
Intern Med 1999; 159: 1582-6.
PERLOFF D, SOKOLOW M, COWAN RM, JUSTER RP. Prognostic value of ambulatory
blood pressure. JAMA 1983; 249: 2792-8.
VERDECCHIA P, PORCELLATI C, SCHILLACI G, BORGIONI C, CIUCCI A, BATISTELLI
M et al. Ambulatory blood pressure: an independent predictor of prognosis in essential hypertension. Hypertension 1994; 24: 793-801.
FARQUHAR JW, FORTMANN SP, FLORA JA et al. Effects of communitywide education on
cardiovascular disease risk factors. The Stanford Five-City Project. JAMA 1990; 264: 359-65.
PICKERING TG , JAMES GD. Ambulatory blood pressure and prognosis. J Hypertens 1994;
12(suppl 8): S29-S33.
POLONIA JJ, SANTOS AR, GAMA GM, BASTO F, BETTENCOURT PM, MARTINS LR.
Follow-up clinic and ambulatory blood pressure in untreated white-coat hypertensive patients
(evaluation after 2-5 years). Blood Pressure Monitoring 1997; 2: 289-95.
VERDECCHIA P, SCHILLACI TG, BORGIONI C, CIUCCI A, PORCELLATI C. White-coat
hypertension: not guilty when correctly defined. Blood Pressure Monitoring 1998; 3: 147-52.
STAESSEN JA, THIJS L, FAGARD R, O'BRIEN E, CLEMENT D, DE LEEW PW, et al. for
the Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur) Trial Investigators. Predicting cardiovascular
risk using conventional vs. ambulatory blood pressure in older patients with systolic hypertension. JAMA 1999; 282: 539-46.
SHIMADA K, KAWAMOTO A, MATSUBAYASHI K et al. Silent cerebrovascular disease in
the elderly: correlation with ambulatory blood pressure. Hypertension 1990; 16: 692-7.
KARIO K, MATSUO T, KOBAYASHI H, IMIYA M, MATSUO M, SHIMADA K. Nocturnal fall of blood pressure and silent cerebrovascular damage in Elderly hypertensive subjects: advanced silent cerebrovascular damage in extreme dippers. Hypertension 1996; 27:
130-5.
Update on the 1987 Task Force Report on high blood pressure in children and adolescents. A
working group report from National high blood pressure education program. Pediatrics 1996;
98: 649-58.
PICKERING TG, JAMES GD, BODDIE C, HARSHFIELD GA, BLANK S, LARAGH JH.
How common is white coat hypertension. JAMA 1988; 259: 225-8.
HEGHOLM A, KRISTENSEN KS, MADSEN NH, SVENDSEN TL. White coat hypertension diagnosed by 24h ambulatory monitoring. Am J Hypertens 1991; 5: 64-70.
BISWAS A, CHOOLANI MA, ANANDAKUMAR C, ARULKUMARAN S. Ambulatory blood
pressure monitoring in pregnacy induced hypertension. Acta Obst Gynecol Scand 1997; 76:
829-33.
ZUSPAN FP, RAYBURN WF. Blood pressure self-monitoring during pregnancy: practical considerations. Am J Obstet Gynecol 1991; 164: 2-6.
251
28.
29.
30.
31.
32.
33.
34.
35.
36.
37.
38.
39.
40.
41.
42.
43.
44.
45.
46.
47.
48.
49.
KHATTAR RS, SENIOR R, LAHIRI A. Cardiovascular outcome in white-coat vs sustained
mild hypertension: a 10-year follow-up study. Circulation 1998; 98: 1892-7.
BIDLINGMEYER I, BURNIER M, BIDLINGMEYER M, WAEBER B, BRUNNER HR.
Isolated office hypertension: prehypertensive state? J Hypertens 1996; 14: 327-32.
HAYS JC, BLAZER DG, FOLEY DJ. Risk of napping: excessive daytime sleepiness and
mortality in a older community population. J Am Geriatr Soc 1996; 44: 693-8.
PEREIRA LSM, DANTAS JM, ALMEIDA M, VISSOTO L, LOBATO C et al. A sesta como
risco cardiovascular em idosos hipertensos. Rev SOCERJ 2001;14(supplA): 36.
LITTLER WA, HONOUR AJ, CARTER RD, SLEIGHT P. Sleep and blood pressure. BMJ
1975; 18: 346-8.
PICKERING TG, HARSHFIELD GA, KLEINERT HD, BLANK S, LARAGH JH. Blood pressure during normal activities, sleep, exercise. JAMA 1982; 247: 9892-6.
STANTON AV. The clinical relevance of extreme dipping. Blood Pressure Monitoring 1998;
3: 163-6.
PORTALUPPI F, CORTELLI P, PROVINI F, PLAZZI G, MANFREDINI R, LUGARESI E.
Alternations of sleep and circadian blood pressure profile. Blood Pressure Monitoring 1997; 2:
301-13.
GATZKA CD, SCHMIEDER RE. Improved classification of dippers by individualized analysis of ambulatory blood pressure profiles.Am J Hypertens 1995; 8: 666-71.
ROSANSKY SJ, MENACHERY SJ, WHITTMAN D, ROSENBERG JC. The relationship
between sleep deprivation and nocturnal decline of blood pressure. Am J Hypertens 1996; 9:
1136-8.
VAN DER STEEN M, DEN AREND J, GRAASFSMA S, LENDRES J, THIEN T. Nocturnal
blood pressure fall dependes on the period chosen. J Hypertens 1996; 14: 679-80.
TRENKWALDER P. Automated blood pressure measurement (ABPM) in the elderly. Z Kardiol
1996; 85: 85-91.
KROBIN I, OIGMAN W, KUMAN A, VENTURA HO, MESSERLI FH, FROHLICH ED et
al. Diurnal variation of blood pressure in elderly patients with essential hypertension. J Am
Geriatric Soc 1984; 32: 896.
O'BRIEN E, SHERIDAN J, O'MALLEY K. Dippers and Non-dippers. Lancet 1988; 13: 397.
KARIO K, MATSUO T, KOBAYASHI H, IMIYA M, MATSUO M, SHIMADA K. Nocturnal
fall of blood pressure and silent cerebrovascular damage in elderly hypertensive patients. Advanced silent cerebrovascular damage in extreme dippers. Hypertension 1996; 27: 130-5.
VERDECCHIA P, SCHILLACI G, GUERRIERI C, GATTESCHI C, BENEMIO G, BOLDRINI
F, et al. Circadian blood pressure changes and left ventricular hypertrophy in hypertension.
Circulation 1990; 81: 528-36.
SUZUKI Y, KUWAJIMA I, KANEMARU A, SHIMOSAWA T, HOSHINO S et al. The cardiac functional reserve in elderly hypertensive patients with abnormal diurnal change in blood
pressure. J Hypertens 1992; 10: 173-9.
RIZZONI D, MUIESAN ML, MONTANI G, ZULLI R, CALEBICH S, AGABITI-ROSEI E.
Relationship between initial cardiovascular structural changes and daytime and nighttime blood
pressure monitoring. Am J Hypertens 1992; 5: 180-6.
ROMAN MJ, PICKERING TG, SCHWARTZ JE, CAVALINI MC, PINI R, DEVEREUX RB.
Is the abscence of a normal fall in blood pressure (nondipping) associated with cardiovascular
target organ damage? J Hypertens 1997; 15: 969-78.
VERDECCHIA P, SCHILLACI G, BORGIONI C, CIUCCI A, SACCHI N, BATTISTELLI M
et al. Gender, day-night blood pressure changes, and left ventricular mass in essential hypertension. Dippers and peakers. Am J Hypertens 1995; 8: 193-6.
EQUILUZ-BRUCK S, SCHNACK C, KOPP HP, SCHERNTHANER G. Nondipping of nocturnal blood pressure is related to urinary albumin excretion rate in patients with type 2 diabetes mellitus. Am J Hypertens 1996; 9: 1139-43.
HALES S. Statistical Essays. In: Inns W, Mauby R (eds.). London: Haemastaticks, 1773; vol. 2.
252
50.
51.
52.
53.
54.
55.
56.
57.
58.
59.
60.
61.
62.
63.
64.
65.
66.
67.
68.
69.
70.
BEAVAN AT, HONOUR AJ, STOTT FD. Direct arterial pressure recording in unrestained
man. Clin Sci 1969; 36: 328-44.
MANCIA G, FERRARI A, GREGORINI L. Blood pressure and heart rate variabilities in normotensive and hypertensive human beings. Cir Res 1983; 53: 96-104.
BRENNAN PJ, GREEBERG G, MIALL WE. Seasonal variations in arterial blood pressure.
Br Med J 1982; 285: 919-23.
PARATI G, FRATOLLA A, DI RIENZO M, MANCIA G. Blood pressure variability. Importance in research and in clinical hypertension. Simpósio ABC de MAPA. Arq Bras Cardiol
1996; 67: 1-4.
SOKOLOW M, WERDEGAR S, KAIN H, HINMAN T. Relationship between level of blood
pressure measured casually and by portable recorders and severity of complications in essential hypertension. Circulation 1966; 34: 279-98.
DEVEREUX R, PICKERING TG, HARSHFIELD GA et al. Left ventricular hypertrophy in
patients with hypertension: importance of blood pressure to regularly recurrent stress. Circulation 1983; 68: 470-6.
PARATI G, POMIDOSSI G, ALBINI F MALASPINA D, MANCIA G. Relationship of 24hour blood pressure mean and variability to severity of target damage in hypertension. Hypertension 1987; 5: 93-8.
PESSINA AC, PALATINI P, SPERTI G et al. Evaluation of hypertension and related target
organ damage by average day-time blood pressure. Clin Exp Hypertens 1985; A7: 267-71.
BLACHER J, STAESSEN J, GIRERD X et al. Pulse pressure not mean pressure determines
cardiovascular risk in older hypertensive patients. Arch Intern Med 2000; 160: 1085-9.
KLASSEN PS, LOWRIE EG, REDDAN DN et al. Association between pulse pressure and
mortality in patients undergoing mantainance hemodialysis. JAMA 2002; 287: 1548-55.
KANNEL W et al. Systolic vs. diastolic blood pressure and the risk of coronary heart disease.
Am J Cardiol 1971; 27: 235.
GLYNN R, CHAE CU et al. Pulse pressure and mortality in older people. Arch Inter Med
2000; 160: 2765-72.
FERRARA LA, GUIDA L, INERELLI P et al. Clinic and ambulatory pulse pressure segregate
a cluster of CV risk factors. J Hum Hypertens 2002; 16: 719-24.
HAIDER AW, LARSON MG, FRANKLIN SS, LEVY D. Systolic blood pressure, diastolic
blood pressure, and pulse pressure as predictors of risk for congestive heart failure in the
Framingham study. Ann Inter Med 2003; 138: 10-6.
FRANKLIN SS, LARSON MG et al. Does the relation of blood pressure to coronary heart
disease risk change with aging? The Framingham Heart Study. Circulation 2001; 103: 1245-9.
CHAE CU et al. Increased pulse pressure and risk of heart failure in the elderly. JAMA 1999;
281: 634-9.
SIRGO MA, MILLS RJ, DEQUATTRO V. Effects of antihypertensive agents on circadian
blood pressure and heart rate patterns. Arch Intern Med 1988; 148: 2547-52.
LINSELL CR, LIGHTMAN SL, MULLER PE, BROWN MJ, CARSON RC. Circadian rhythms
of epinephrine and norepinephrine in man. J Clin Endocrinol Metab 1985; 60: 1210-5.
RADEMAKER M, LINDSAY A, McLAREN JA, RADFIELD PL. Home-monitoring of blood
pressure usefulness as a predictor of persistent hypertension. Scottish Medical J 1987; 32: 16-9.
EVANS CE, HAYNES RB, GOLDSMITH CH, HEWSON SA. Home blood pressure measuring devices: a comparison study of accuracy. J Hypertens 1989; 7: 133-42.
SHIMADA K, KARIO K, UMEDA Y, HOSHIDE S, HOSHIDE Y, EGUCHI K. Early morning
surge in blood pressure. Blood Pressure Monitoring 2001; 6: 349-53.
253
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