Untitled - International Myeloma Foundation

Transcrição

Índice
Introdução............................................................................................................................4
O Que é Mieloma?.............................................................................................................4
Produção de Proteína Monoclonal pela Célula do Mieloma........................................5
Histórico...............................................................................................................................7
Epidemiologia................................................................................................................... 13
Fisiopatologia................................................................................................................... 14
Doença Óssea.................................................................................................................. 15
Anemia.............................................................................................................................. 15
Disfunção Renal................................................................................................................ 15
Disfunção de Outros Órgãos.......................................................................................... 16
Tipos de Mieloma............................................................................................................ 17
Sintomas Clínicos............................................................................................................. 18
Estadiamento e Fatores Prognósticos............................................................................. 19
Definição de Resposta Clínica........................................................................................ 21
Tratamento........................................................................................................................ 22
Tratamento Anti-Mieloma Sistêmico............................................................................... 24
Transplante........................................................................................................................ 31
Radioterapia..................................................................................................................... 33
Terapia de Manutenção.................................................................................................. 34
Terapia de Suporte.......................................................................................................... 35
Controle da Doença Refratária ou Recidivada............................................................ 37
Tratamentos Novos e em Estudo.................................................................................... 41
Referências........................................................................................................................ 41
Sobre a IMF...................................................................................................................... 53
2
3
Introdução
Esta Revisão Concisa do Mieloma e das Opções de Tratamento, preparada pela IMF, é uma visão
geral do mieloma, com uma discussão da fisiopatologia, das características clínicas e das opções
de tratamento. Esperamos que as informações sejam úteis para médicos e pacientes.
O que é Mieloma?
O mieloma é um câncer dos plasmócitos da medula óssea. É, portanto, uma neoplasia maligna
hematológica muito parecida com a leucemia. Os plasmócitos malignos (vide Figura 1), também
conhecidos como células do mieloma, acumulam-se na medula óssea e apenas raramente entram
na corrente sanguínea como ocorre em uma leucemia verdadeira. As principais características do
mieloma resultam desse acúmulo progressivo de células do mieloma na medula, que provoca:
C
omprometimento da função da medula óssea normal, que costuma ser refletido pela presença
de anemia.
Dano aos ossos adjacentes.
Liberação da proteína monoclonal (Proteína M) pelo mieloma na corrente sanguínea e/ou na
urina.
Supressão da função imunológica normal, refletida por níveis mais baixos de imunoglobulinas
normais e maior susceptibilidade a infecções.
PRODUÇÃO DE PROTEÍNA MONOCLONAL
PELA CÉLULA DO MIELOMA
A propriedade característica das células do mieloma é produzir e liberar (ou secretar) proteína
monoclonal no sangue e/ou na urina. A quantidade de proteína monoclonal produzida pelas
células do mieloma varia consideravelmente de paciente para paciente. Quando se trata de
mieloma é muito importante saber se as células do mieloma de um paciente secretam altas ou
baixas quantidades de proteína, ou mesmo se são não secretoras (sem proteína liberada no sangue
ou na urina). Assim que a relação entre o nível de proteínas e a quantidade de mieloma na medula
óssea é conhecida, é possível interpretar e entender a relação entre um nível de proteína específico
e a quantidade de células do mieloma. A proteína monoclonal também é chamada de proteína-M,
proteína do mieloma, paraproteína ou pico monoclonal. A denominação “pico” para a proteína
monoclonal é devido à forma como aparece na eletroforese protéica, uma técnica laboratorial
usada para separar e identificar proteínas (vide Figura 2).
As células do mieloma também podem crescer na forma de tumores localizados ou plasmocitomas.
Esses plasmocitomas podem ser únicos ou múltiplos e podem ficar restritos à medula óssea e ao
osso (medular) ou se desenvolver fora do osso em tecidos moles. Os plasmocitomas fora do osso
são denominados extramedulares. Quando existem vários plasmocitomas dentro e fora do osso, a
condição também é conhecida como mieloma múltiplo.
Figura 2: “pico” monoclonal
A proteína monoclonal é uma imunoglobulina ou um componente/fragmento de uma imunoglobulina.
A Figura 3 ilustra a estrutura de uma molécula de imunoglobulina normal. Nas células do mieloma,
houve uma ou mais mutações nos genes responsáveis pela produção de imunoglobulinas. Portanto, a
sequência de aminoácidos e a estrutura das proteínas do mieloma são anormais. Caracteristicamente,
ocorre perda da função normal da imunoglobulina como anticorpo e a estrutura tridimensional da
molécula pode ser anormal.
Essa alteração de função e estrutura tem várias consequências:
Figura 1: Plasmócitos (células do mieloma)
4
O
excesso de proteína-M aumenta na corrente sanguínea e/ou excretado na urina como um pico
monoclonal.
As moléculas monoclonais anormais podem se aderir umas às outras e/ou aos tecidos, tais como
células sanguíneas, parede dos vasos sanguíneos e outros componentes do sangue. Com isso, a
circulação e o fluxo do sangue diminuem, causando a síndrome da hiperviscosidade, que será
discutida a seguir.
5
Figura 3: Estrutura da Molécula de Imunoglobulina
A
s proteínas de Bence Jones livres também podem se aderir umas às outras e/ou a outros tecidos
(da mesma forma que a imunoglobulina inteira). Nesse caso, o resultado final é:
• 1. Amiloidose - Doença em que ocorre ligação cruzada das cadeias leves de Bence Jones de
forma ß-pregueada altamente simétrica e deposição dessas cadeias no tecido adjacente ao
osso, como, por exemplo, no rim, nos nervos e no tecido cardíaco.
• 2. Doença da Deposição de Cadeias Leves - As cadeias leves depositam-se de forma mais
desordenada, mas mais especificamente nos vasos sanguíneos de pequeno calibre dos olhos
e dos rins.
É importante ressaltar que os resultados dos exames de sangue de rotina podem estar muito alterados
em decorrência da hiperviscosidade das amostras de sangue com mieloma nos equipamentos de
análise bioquímica automatizados e/ou da interferência em reações químicas necessárias para os
exames de rotina.
HISTÓRICO
A
proximadamente 30% do tempo, a produção de cadeias leves é maior do que a necessária para
combinação com as cadeias pesadas e formação de uma molécula inteira de imunoglobulina.
Essas cadeias leves em excesso são as proteínas de Bence Jones (vide Histórico). As proteínas
de Bence Jones livres têm peso molecular de 22.000 daltons e são pequenas o suficiente para
passarem livremente para a urina, resultando em um nível elevado de proteínas urinárias em 24
horas que gera o pico monoclonal de Bence Jones.
As proteínas monoclonais anormais também podem apresentar muitas outras propriedades, entre
elas:
• Ligação a fatores de coagulação sanguíneos normais, acarretando aumento da tendência a
sangramento ou da coagulação sanguínea ou flebite.
• Ligação a substâncias químicas ou hormônios circulantes, resultando em uma variedade de
disfunções endócrinas ou metabólicas.
O Dr. Henry Bence Jones foi o primeiro a investigar uma proteína estranha na urina de um paciente
com mieloma. O que chamou sua atenção foi uma proteína da urina que se dissolvia em fervura, mas
reprecipitava ao esfriar: o que são agora chamadas de cadeias leves de “Bence Jones”. Esse paciente
também tinha uma doença óssea muito estranha, que nós agora chamamos de mieloma. A seguir um
breve resumo comentado do progresso na pesquisa e tratamento para mieloma múltiplo e doenças
relacionadas daquela época até o presente.
ANO
DESCRIÇÃO
1844-1850
Primeiras descrições de casos de mieloma denominado “mollities e fragilitas
ossium” (ossos moles e frágeis). O primeiro paciente, Thomas Alexander McBean,
foi diagnosticado em 1845 pelo Dr. William Macintyre, um especialista da
Harley Street em Londres. O problema urinário incomum por ele descoberto
foi minuciosamente investigado pelo Dr. Henry Bence Jones, que publicou suas
observações em 1848. Em 1846, o cirurgião John Dalrymple relatou que havia
observado que os ossos que apresentavam a doença continham células que,
posteriormente, foram identificadas como sendo plasmócitos. O Dr. Macintyre
publicou um relato detalhado desse caso de mieloma de Bence Jones em
1850. Há relato de que o Dr. Samuel Solly publicou um caso de mieloma
(Sarah Newbury) em 1844.
1837
Rustizky introduziu o termo “mieloma múltiplo” para designar a presença de
múltiplas lesões com plasmócitos no osso.
1889
Otto Kahler publicou uma descrição clínica detalhada de mieloma múltiplo,
“doença de Kahler”.
1890
Ramon y Cajal forneceu a primeira descrição microscópica acurada dos
plasmócitos.
1900
Wright descobriu que as células do mieloma múltiplo são plasmócitos.
Figura 4: Fases da Doença
6
7
1903
Weber observou que a doença de mieloma ósseo (lesões líticas) é detectável
usando raios-X.
1982
Transplantes entre gêmeos realizados por Fefer e Osserman como tratamento
para mieloma.
1909
Weber sugeriu que os plasmócitos na medula óssea causam a destruição óssea
do mieloma.
1983
Microglobulina ß-2 sérica usada pela primeira vez como teste prognóstico
(Bataille, Child e Durie).
Década de
30
O diagnóstico de rotina de mieloma continuou difícil até a década de 30,
quando aspirações de medula óssea foram usadas em larga escala pela
primeira vez. O desenvolvimento de ultracentrífugas e eletroforese de proteínas
do soro/urina melhoraram tanto a triagem quanto o diagnóstico.
1984
Barlogie e Alexanian introduzem a quimioterapia VAD.
1984-1986
Primeiros relatos de transplantes alogênicos em mieloma múltiplo por vários
investigadores.
1953
A imunoeletroforese permitiu a identificação exata das proteínas monoclonais
do mieloma. A imunofixação foi introduzida como um método mais sensível
desde então.
1986-1996
Grande número de estudos avaliando terapia de altas doses com medula óssea
autóloga ou resgate com células-tronco por vários investigadores. Introdução
dos procedimentos de transplante único (McElwain) e duplo (Barlogie).
1956
Korngold e Lipari notaram que as proteínas de Bence Jones (BJ) estão
relacionadas às gamaglobulinas séricas normais assim como as proteínas
séricas anormais. Em suas homenagens, os dois tipos de proteínas de Bence
Jones são chamadas kappa (K) e lambda (y ou L).
1996
Primeiro estudo randomizado indicando possível benefício da terapia de altas
doses com transplante de medula óssea versus quimioterapia padrão (Attal).
1958
1961
Waldeströn enfatizou a importância da diferenciação entre gamopatias
monoclonais e policlonais. Ele associou proteínas IgM monoclonais com
macroglobulinemia, sendo distinta de mieloma.
1962
Primeiro relato de tratamento bem sucedido de mieloma com melfalano
(Alkeran®) por Bergsagel.
1964
Primeiro relato de tratamento bem sucedido de mieloma com ciclofosfamida
(Cytoxan®) por Korst. Resultados com ciclofosfamida provaram ser similares
aos resultados com melfalano.
1969
Foi demonstrado por Alexanian que melfalano combinado com prednisona
produzia resultado melhores que o melfalano sozinho.
1975
O sistema de Durie/Salmon para estadiamento de mieloma foi introduzido. Os
pacientes eram classificados para avaliar os benefícios da quimioterapia em
diferentes estágios da doença (I, II, III, A ou B).
1976-1992
Várias combinações de agentes quimioterápicos foram testadas, incluindo
o regime M2 (VBMCP), VMCP-VBAP e ABCM, com alguns indícios de
superioridade em relação ao MP. No entanto, em 1992, uma metanálise
comparativa (Gregory) apresentou resultados equivalentes para todas as
combinações.
1979-1980
8
Descoberta da sarcolisina na URSS. Desta, foi derivada o melfalano (Alkeran®).
Pela primeira vez o tratamento era possível.
Introdução do índice de marcação (análise da fração de crescimento) como
teste para mieloma e doenças relacionadas. Identificação da fase de platô
ou remissão estável do mieloma. Trata-se do período em que a fração de
crescimento (LI%) dos plasmócitos residuais na medula óssea é igual a zero %.
E studo randomizado do bisfosfonato pamidronato (Aredia®) versus
placebo indica redução dos problemas ósseos (“problemas relacionados
ao esqueleto”).
1997
Evidência de que os vírus podem estar envolvidos no desencadeamento do
mieloma. O mieloma é mais comum em pacientes com HIV e hepatite C. O vírus
do herpes humano 8 (HHV-8) é encontrado em células dendríticas da medula
óssea. É encontrado no sangue RNA com especificidade para o vírus SV-40
causador de câncer em macacos.
1998
Pesquisa contínua sobre o papel da quimioterapia de altas doses com transplantes
autólogos ou alogênicos. A magnitude do benefício e das populações de
pacientes que podem se beneficiar continuam incertas. Demonstrou-se que o
transplante realizado como parte da terapia inicial (indução) produz resultados
semelhantes aos do transplante realizado na primeira recidiva.
D
emonstrou-se que deleções no cromossomo 13 é um fator prognóstico
desfavorável para transplante bem como outras terapias.
Novo estudo reconfirma a prednisona como terapia de manutenção útil
com prolongamento da remissão. Demonstrou-se novamente o benefício do
interferon alfa no prolongamento da remissão.
1999
Demonstrou-se que a talidomida é um agente antimieloma efetivo em pacientes
com doença recidivante/refratária.
T ransplante “minialogênico” é introduzido como método menos tóxico para
atingir o efeito “enxerto vs. mieloma”.
Estudo randomizado francês demonstra que não há grandes benefícios do
transplante autólogo duplo versus transplante simples.
O segmento em longo prazo demonstra que o tratamento contínuo por 2
anos com Aredia® é útil.
9
2000
Pela primeira vez, a terapia para mieloma tem diversas novas abordagens
promissoras. Novos estudos clínicos incluem análogos da talidomida (p. ex.
Revlimid®), análogos de Adriamycin® de longa ação (p.ex. doxorrubicina
peguilada ou Doxil®), trióxido de arsênio (Trisenox®), agentes antiangiogênese
(p.ex. o inibidor de tirosina quinase VEGF), agentes bloqueadores de adesão
celular e inibidores de proteassoma (p.ex. VELCADE®).
2001
É proposto um novo sistema de classificação para mieloma e doenças
relacionadas (veja Tabela 1 abaixo),
2004
R
esultados de um estudo randomizado do ECOG comparando talidomida
mais dexametasona versus dexametasona sozinha para mieloma não
tratado anteriormente indicam uma taxa de resposta de 59% com a
combinação versus 41% com a dexametasona sozinha (Critérios ECOG).
Resultados de um estudo randomizado multi-institucional comparando
VELCADE® com dexametasona demonstram superioridade do VELCADE®
(detalhes discutidos no texto).
Resultados iniciais com VELCADE® na condição de primeira linha
demonstram excelentes resultados: taxa de resposta de 83% para
VELCADE®/dexametasona e 94% com VELCADE®/Adriamycin®/
dexametasona e a habilidade de coletar células tronco com transplante e
enxertia bem sucedidos.
É introduzido um novo sistema de estadiamento de mieloma, o ISS
(International Staging System). Veja página 17.
2005
D
ois grandes estudos de Fase III demonstram que Revlimid® (lenalidomida)
mais dexametasona é superior à dexametasona sozinha em mieloma
recidivante (tempo para progressão > 15 meses vs. 5 meses).
VELCADE® recebe aprovação total da FDA para o tratamento de
pacientes com mieloma após uma terapia anterior.
O International Staging System (ISS) desenvolvido pelo International
Myeloma Working Group (IMWG) da International Myeloma Foundation
(IMF) é publicado (veja página 17).
Vários novos agentes em desenvolvimento inicial. Inibidores de proteína de
choque térmico (HSP)-90 entram em estudos de Fase I-II.
Adição de talidomida a regimes padrão de melfalano/prednisona
apresentam benefícios adicionais significativos. Diversos estudos iniciais
estão em andamento.
2006
N
ovos critérios de resposta para avaliação do benefício do tratamento são
desenvolvidos e publicados.
Revlimid® recebe aprovação da FDA para o tratamento de mieloma em
combinação com dexametasona em pacientes que receberam pelo menos
uma terapia anterior.
Vários novos agentes continuam sendo desenvolvidos.
O
IFM (Grupo de Estudo Francês) define 3 grupos de risco com base na
microglobulina ß-2 sérica e presença/ausência de anormalidades do
cromossomo 13 por análise FISH.
2002
2003
10
Evidências de eficácia de novos agentes em estudos clínicos, incluindo
VELCADE® (Fase III, Millennium) e Revlimid® (Fase III, Celgene).
A talidomida combinada com dexametasona como terapia de primeira
linha para mieloma produz taxa de resposta de aproximadamente 70%.
O MRC no Reino Unido relata resultados de autotransplante no encontro
anual da ASH (American Society of Hematology). É notado benefício
global, especialmente para pacientes com microglobulina ß2 sérica
elevada (>7,5 mg/L).
A
FDA aprova VELCADE® (bortezomibe; anteriormente PS-341) como
tratamento para mieloma ativamente recidivante após pelo menos duas
terapias anteriores.
Resultados de autotransplante do MRC fornecem o segundo conjunto de
dados randomizados indicando o benefício do autotransplante versus
quimioterapia em doses padrão.
Resultados publicados de um estudo do IFM comparando transplante único
com duplo demonstram benefício global com o transplante duplo após
mais de quatro anos de segmento. No entanto, não há benefício adicional
aparente para pacientes já em remissão completa após o primeiro
transplante.
O grupo Little Rock (Shaugnessy/Barlogie) demonstra que a doença óssea
em mieloma está associada com a produção de uma proteína específica
chamada DKK-1.
11
2007
A
FDA aceita um NDA suplementar para o uso de VELCADE® mais
Doxil® para tratar mieloma recidivante ou refratário em pacientes que
não receberam VELCADE® anteriormente e que receberam ao menos uma
terapia anterior. Combinação de talidomida/dexametasona mais Doxil®
comparada com talidomida/dexametasona em um estudo de fase III para
mieloma recém-diagnosticado.
Novos agentes em desenvolvimento incluem: inibidores de HSP-90, novos
inibidores de proteassoma e novos agentes imunomoduladores. Surgem
evidências de que algumas das novas terapias podem superar alguns
fatores de alto-risco.
2008
A
talidomida é aprovada pela EMEA na Europa como parte do regime
“MPT” (melfalano/prednisona/talidomida) para terapia de primeira linha.
VELCADE® é aprovado pela FDA nos EUA como parte do regime “VMP”
(VELCADE®/melfalano/prednisona) para terapia de primeira linha.
Vários novos medicamentos em desenvolvimento e estudos em andamento.
O inibidor de proteassoma de segunda geração carfilzomibe (PR-171) se
mostra promissor em estudos iniciais.
Mozobil® (plerixafor) é aprovado em combinação com G-CSF para a
coleta de células tronco para transplante autólogo em pacientes com
mieloma.
2009
12
C
ontinua o desenvolvimento de novos medicamentos, incluindo
resultados encorajadores dos inibidores de proteassoma de segunda
geração carfilzomibe e NP-0052; inibidores de HDCA vorinostate
e panobinostate; desregulador de HSP-90 tanespimicina; anticorpo
monoclonal elotuzumabe; e agente imunomodulador de terceira geração
pomalidomida.
Análise do IMWG mostra que anormalidades citogenéticas e em FISH
combinadas com o estágio ISS são prognósticas; algumas novas terapias
superam fatores de risco baixos.
2010
A
FDA dos EUA aprova uma estratégia de mitigação e avaliação de
riscos (REMS) para assegurar o uso seguro de agentes estimuladores de
eritropoiese (ESAs), os quais podem promover crescimento tumoral, reduzir
a sobrevida e aumentar o risco de eventos adversos cardiovasculares.
Identificação preliminar de receptores Epo em células de mieloma.
O desenvolvimento de novos medicamentos continua, incluindo mais
resultados encorajadores de estudos com inibidor de proteassoma
de segunda geração carfilzomibe; inibidores de HDCA vorinostate
e panobinostate; anticorpo monoclonal elotuzumabe; e agente
imunomodulador de terceira geração pomalidomida.
Diversos estudos sugerem um papel para lenalidomida como terapia de
manutenção.
Terapia de primeira linha com os novos agentes pode ser tão efetiva
quanto transplantes em pacientes elegíveis.
Zometa® (ácido zoledrônico) pode ter um efeito antimieloma; higiene
dental efetiva reduziu a ocorrência de ONJ.
EPIDEMIOLOGIA
A incidência de mieloma nos EUA é de 3-4/100.000, o que representa aproximadamente 1,3%
de todos os tipos de câncer. A American Cancer Society estima que em 2010, aproximadamente
20.180 americanos seriam diagnosticados com mieloma, e 10.650 pessoas morreriam da doença.
(Estimativas para 2011 não estavam disponíveis no momento desse texto). Atualmente há cerca
de 100.000 americanos sob tratamento para a doença. O mieloma é mais comum em AfroAmericanos do que em Caucasianos. Por exemplo, no município de Los Angeles, a incidência
entre homens afro-americanos é de 9,8/100.000 contra 4,3/100.000 em homens caucasianos).
A incidência varia de país para país, indo de <1/100.000 na China para aproximadamente
4/100.000 na maioria dos países industrializados ocidentais. A proporção homens:mulheres é de
1,25:1 nos EUA. A incidência aumenta com a idade. Técnicas de diagnóstico melhores e a idade
média maior da população em geral podem explicar em parte a incidência crescente nas últimas
décadas. A tendência ao aumento da frequência de mieloma em pacientes com menos de 55 anos
implica em fatores ambientais causadores importantes nos últimos 60 anos. Vários estudos recentes
tem avaliado a causa ou pré-disposição ao Mieloma, GMSI e outras doenças relacionadas.
Bombeiros e indivíduos em várias outras ocupações com exposição a agentes tóxicos bem como
indivíduos com obesidade tem risco aumentado de desenvolver mieloma. A ingestão de frutos do
mar e peixes contaminados com metais pesados e/ou produtos químicos pode ser um fator de risco
para mieloma. Outras condições médicas incluindo distúrbios do sistema imunológico e infecções
podem ser fatores subjacentes e/ou desencadeantes. Vários estudos estão focando os fatores de
risco genéticos para o mieloma.
13
Tabela 1: Definições de mieloma e gamopatias monoclonais relacionadas
Nomenclatura Padrão
GMSI (MGUS - Gamopatia Monoclonal de
Significância Indeterminada)
Mieloma Indolente ou Assintomático
Mieloma sintomático ou ativo
Novo Nome Proposto
Proteína monoclonal presente
Nenhum distúrbio de plasmócitos ativo
N
ível da doença mais alto que o GMSI,
mas, ainda sem sintomas ou danos aos
órgãos.
Pode ser classificado em baixo ou alto
risco baseado em chance maior ou menor
de transição para mieloma ativo.
Proteína monoclonal presente e;
Presença de um ou mais fatores “CRAB”
*Os danos dos órgãos classificados como “CRAB”:
C - Elevação do Cálcio (> 10 mg/L)
R - Disfunção Renal (creatinina > 2 mg/dL)
A - Anemia (hemoglobina < 10g/dL ou diminuição de ≥2 g/dL do normal do paciente)
B - Doença Óssea (lesões líticas ou osteoporose)
UM OU MAIS são necessários para o diagnóstico de MIELOMA SINTOMÁTICO.
Outras características menos comuns também podem ser critérios para um paciente individual,
incluindo:

Infecções graves recorrentes
Neuropatia relacionada a mieloma
Amiloidose ou deposição de componente-M
Outras características únicas
FISIOPATOLOGIA
O crescimento descontrolado das células do mieloma tem muitas consequências, entre elas,
destruição óssea, insuficiência da medula óssea, aumento do volume e viscosidade plasmático,
supressão da produção de imunoglobulina normal e insuficiência renal. No entanto, a doença
pode permanecer assintomática por muitos anos, conforme mencionado na discussão sobre GMSI.
Na fase sintomática, a queixa mais comum é dor óssea. O nível de proteína-M sérica e/ou urinária
é elevado e, caracteristicamente, em elevação no momento do diagnóstico. (Deve-se observar que
a letra M é usada para Monoclonal, Mieloma, Imunoglobulina Monoclonal e Componente M, que
apesar de não serem totalmente idênticos, são usados como sinônimos). O curso geral da doença
está ilustrado na Figura 4. É importante notar que podem ocorrer vários períodos de remissão e
recidiva. A Tabela 2 resume a fisiopatologia do mieloma de forma esquemática.
DOENÇA ÓSSEA
Desde o reconhecimento do mieloma pela primeira vez em 1844, houve conhecimento sobre um
tipo não usual e único de doença óssea. Apenas muito recentemente os mecanismos envolvidos
foram determinados. A primeira pista foi que ambas as células do mieloma e um número elevado de
osteoclastos estão presentes nos sítios de destruição óssea. A compreensão dos mecanismos evoluiu
da observação de que as células do mieloma produzem fatores de ativação de osteoclastos (FAOs)
para a caracterização das citoquinas locais, como IL-1ß, IL-6 e TNF e ß, das quimioquinas como a
MIP- e dos processos de adesão entre células que envolvem a av ß3 integrina, todos importantes
para o aumento da quantidade e atividade dos osteoclastos. Mais recentemente, uma substância
denominada ligante RANK (RANK L) foi identificada como um mediador fundamental para a
ativação dos osteoclastos. Muitos detalhes sobre os mecanismos de doença óssea em mieloma
agora são compreendidos. Diversos alvos para abordagens de tratamento foram identificados.
Além da ativação dos osteoclastos, a outra característica importante da doença óssea do mieloma
é a inibição dos osteoblastos, que são responsáveis pelo remodelamento e reparo ósseos normal.
O “acoplamento” entre as funções dos osteoclastos e osteoblastos é responsável pelo reparo e
remodelamento dos ósseos normais. Os mecanismos responsáveis pelo “desacoplamento” no
mieloma também estão sendo investigados. Uma nova observação importante é que as estatinas
hipocolesterolêmicas (inibidores de HMG-CoA redutase, p. ex., Lipitor®, Mevacor®), podem
intensificar a atividade dos osteoblastos e promover a cicatrização do osso. Além disso, VELCADE®
e lenalidomida (Revlimid®) demonstraram promover cicatrização óssea, além de exercerem uma
atividade anti-mieloma potente. Já estão em andamento estudos para maiores investigações sobre
os benefícios dessas novas terapias ósseas.
ANEMIA
A anemia é uma característica típica do mieloma. Apesar de o simples deslocamento físico dos
precursores de eritrócitos da medula ser indubitavelmente uma causa, a inibição específica da
produção de eritrócitos pela citoquina microambiental e os efeitos de adesão molecular são uma
explicação mais funcional. As causas exatas da anemia relacionada ao mieloma estão sendo
investigadas por diversas equipes de pesquisa.
A melhora da anemia ocorre com tratamento bem-sucedido do mieloma. Eritropoietina recombinante
(Epo) (p. ex. Epogen® ou Procrit®) deve ser usada com cautela, sob a luz de relatos recentes da
associação de Epo com crescimento tumoral aumentado e sobrevida reduzida em pacientes com
câncer, e na identificação de receptores Epo em células de mieloma.
DISFUNÇÃO RENAL
O comprometimento da função renal é uma complicação comum observada em pacientes com
mieloma. No entanto, isso não significa que todo paciente terá este problema. Em alguns pacientes
as proteínas de mieloma, especialmente as cadeias leves de Bence Jones, provocam dano renal por
meio de uma série de mecanismos que vão do dano tubular por grande acúmulo de cadeias leves
precipitadas até os efeitos das proteínas do mieloma depositadas como amilóide, ou dano tubular
seletivo resultando nos efeitos metabólicos de uma entidade chamada Síndrome de Fanconi. A
Síndrome de Fanconi é um defeito tubular renal seletivo com extravasamento de aminoácidos e
fosfatos na urina, o que pode causar doença óssea metabólica.
Outros fatores importantes relacionados a disfunção renal em pacientes com mieloma múltiplo
são níveis elevados de cálcio e/ou ácido úrico, infecção e efeitos tóxicos dos medicamentos,
14
15
como antibióticos nefrotóxicos, antiinflamatórios não-esteroides (NSAIDS) ou agentes de contraste
usados em exames diagnósticos. Uma nova e importante observação é o efeito tóxico em potencial
do agentes de contraste baseados em gadolínio usados em exames de ressonância magnética.
Pacientes com problemas renais devem discutir o uso de gadolínio com seus médicos. A consciência
de danos renais potenciais e a ingestão suficiente de líquidos é particularmente importante para
pacientes com mieloma, pois ajuda a prevenir os possíveis efeitos prejudiciais desses fatores
diversos.
DISFUNÇÃO DE OUTROS ÓRGÃOS
As células do mieloma podem acumular-se na medula óssea e/ou em vários tecidos, causando uma
grande diversidade de complicações possíveis.
E feitos Neurológicos - em pacientes com mieloma, o tecido nervoso costuma ser afetado tanto
pelos efeitos diretos de anticorpo exercidos pelas proteínas do mieloma contra os nervos (p. ex.,
bainhas de mielina) como pela deposição de fibrilas amiloides nos nervos, prejudicando dessa
forma sua função. Esses efeitos resultam em neuropatias periféricas que devem ser diferenciadas
de outras causas de neuropatia, como, por exemplo, diabetes mellitus ou distúrbios nervosos
como esclerose múltipla, doença de Parkinson, entre outros. Devido à susceptibilidade de
pacientes com mieloma a infecções, é bastante comum ocorrerem infecções virais no tecido
nervoso, mais particularmente varicela zóster (cobreiro), herpes zóster (cobreiro), vírus de
Epstein-Barr (mononucleose), ou citomegalovírus, o qual pode resultar em paralisia de Bell
(paralisia parcial da face) ou outras complicações.
Plasmocitomas - Podem causar compressão ou deslocamento dos nervos, da medula espinhal
ou até mesmo do tecido cerebral, tanto em ossos como em tecidos moles. Esses efeitos de
compressão normalmente representam uma emergência médica e requerem tratamento imediato
com doses elevadas de corticosteroides, radioterapia ou neurocirurgia.
Infecções - a predisposição a infecções talvez seja a característica única mais representativa de
pacientes com mieloma, além da tendência forte a doença óssea. Os mecanismos responsáveis
pela suscetibilidade a infecção ainda não são totalmente compreendidos. A presença de
mieloma ativo na medula óssea resulta em inibição das funções imunológicas normais, incluindo
inibição da produção normal de anticorpos (manifestada pela hipogamaglobulinemia),
comprometimento da função dos linfócitos T e função de monócitos/macrófagos ativada, porém
anômala. Alguns estudos indicam que um fator proveniente dos macrófagos ativados tanto
intensifica a atividade do mieloma quanto inibe a função dos linfócitos T e a produção de
imunoglobulinas normais.
Os pacientes com mieloma são susceptíveis a infecções virais e infecções por bactérias
“encapsuladas” como os pneumococos. Contudo, devido à neutropenia e aos efeitos da
quimioterapia de alta dose, além dos efeitos locais adicionais de cateteres implantados (p. ex.,
catéteres de Hickman ou Groshon ou linhas PICC), os pacientes com mieloma submetidos a terapia
podem apresentar uma ampla variedade de infecções bacterianas, fúngicas e oportunistas.
Resumindo, os aspectos-chave das infecções em pacientes com mieloma são:
Imunidade reduzida devida ao mieloma
Contagem de leucócitos reduzidas devido ao crescimento do mieloma na medula óssea e/ou
ao impacto do tratamento.
Tabela 2: Esquema da fisiopatologia
ALTERAÇÕES
ÓSSEAS
Lesões osteolíticas solitárias ou múltiplas.
Osteoporose difusa (osteopenia).
EFEITOS
ASSOCIADOS A
DESTRUIÇÃO
ÓSSEA

MIELOMA
EXTRAMEDULAR
E nvolvimento de tecido mole, mais frequentemente na região da cabeça/
pescoço (p. ex., nasofaringe); também no fígado, nos rins em outros
locais em tecidos moles.
Cálcio sérico elevado.
Hipercalciúria (aumento do cálcio na urina).
Fraturas ósseas.
Diminuição da estatura (colapso vertebral).
SANGUE
PERIFÉRICO

Anemia.
Coagulação anormal.
Leucopenia.
Trombocitopenia.
Leucemia de plasmócitos.
Linfócitos B monoclonais circulantes precursores das células do mieloma).
ALTERAÇÕES DE
PROTEÍNAS
PLASMÁTICAS

Hiperproteinemia (proteína elevada).
Hipervolemia (expansão do volume).
Imunoglobulinas monoclonais (IgG, IgD, IgA, IgM, IgE, cadeias leves).
Diminuição do gap aniônico (nível baixo de sódio sérico).
ß2-microglobulina sérica elevada.
Albumina sérica baixa.
Nível sérico elevado de IL-6 e Proteína C-Reativa.
ANORMALIDADES
RENAIS

P roteinúria, cilindros sem leucócitos ou eritrócitos.
Disfunção tubular com acidose.
Uremia (insuficiência renal).
Amiloidose e disfunção renal.
TIPOS DE MIELOMA
O tipo de proteína monoclonal produzida varia de paciente para paciente. A mais comum é a IgG
e a mais rara é a IgE. A Tabela 3 mostra a porcentagem dos diferentes tipos de mieloma.
Cada tipo está associado a padrões de doença ligeiramente diferentes. Por exemplo, o mieloma
IgA costuma estar mais associado a doença fora do osso (doença extra medular), enquanto o
mieloma IgD é mais comumente associado à leucemia de plasmócitos e ao dano renal.
Infecção, ou qualquer indício de infecção, não devem ser ignorados. Um análise de pronto é
requerida para avaliar a necessidade de terapia imediata com antibióticos e/ou antivirais. Muitos
pacientes aprendem a ter terapias à mão para o caso de emergências.
16
17
Tabela 3: Tipos de proteína monoclonal (%)
Soro
%
Totais
1
IgG
IgA
IgD
IgE
52
21
2
<0,01
75%
2
Urina (apenas cadeias de Bence Jones ou leves)
tipos k
3
Duas ou mais paraproteínas monoclonais
Apenas cadeias pesadas (G ou A)
Ausência de paraproteína monoclonal
4
IgM (raramente mieloma, caracteristicamente associada
à Macroglobulinemia de Waldenstrom)
Totais
11%
<1
<1
1
2%
12%
100%
Fonte: Dados de 1.827 pacientes com MM coletados e analisados
por Pruzanski e Ogryzlo, 1970.
SINTOMAS CLÍNICOS
Cerca de 70% dos pacientes com mieloma apresentam dor de intensidade variada, frequentemente
na região lombar ou costelas. A dor intensa repentina pode ser um sinal de fratura ou colapso de
um corpo vertebral. Mal-estar geral e queixas indefinidas são frequentes. Perda de peso significativa
é rara.
Tanto a neutropenia como a hipogamaglobulinemia aumentam a probabilidade de infecções.
Embora a pneumonia pneumocócica seja a infecção clássica associada ao mieloma no diagnóstico,
outras bactérias, como os estreptococos e os estafilococos, são agora frequentemente isoladas.
Também ocorrem herpes zóster e infecções por hemófilos.
A hipercalcemia, encontrada em 30% dos pacientes no diagnóstico, causa cansaço, sede e náusea. A
precipitação dos sais de cálcio pode resultar em deterioração da função renal. É importante destacar
que nos últimos anos a incidência de hipercalcemia em pacientes recém diagnosticados caiu para
10-15% provavelmente devido a diagnóstico precoce. Na América Latina e em algumas partes da
Ásia onde o diagnóstico tardio é comum, a hipercalcemia continua mais comum. A hiperviscosidade
devido aos níveis elevados de proteína do mieloma, pode provocar problemas como hematomas,
sangramento nasal, visão turva, cefaleia, sangramento gastrintestinal, sonolência e uma variedade
de sintomas neurológicos isquêmicos causados pela redução do suprimento de sangue e oxigênio
ao tecido nervoso. A hiperviscosidade ocorre em < 10% dos pacientes com mieloma e em cerca de
50% dos pacientes com macroglobulinemia de Waldenstrom (paraproteína IgM ou componente
M). O aumento do sangramento é normalmente acentuado pela trombocitopenia, assim como pela
ligação das proteínas monoclonais a fatores de coagulação e/ou plaquetas.
O envolvimento neurológico pode resultar em problemas específicos, dependendo da localização
dos nervos afetados. Compressão da medula espinal, meningite e síndrome do túnel do carpo
18
são problemas particularmente comuns. Embora os dois primeiros eventos sejam decorrentes da
formação ou infiltração de tumor de plasmócitos, a síndrome do túnel do carpo normalmente é
causada pela deposição de substância amilóide (deposição de proteínas de Bence Jones em uma
forma ß-pregueada especial).
Estadiamento e Fatores Prognósticos
O prognóstico em mieloma é determinado tanto pelo número quanto pelas propriedades específicas
das células do mieloma em um determinado paciente. Essas propriedades específicas incluem a
taxa de crescimento (fração) das células do mieloma, a taxa de produção de proteínas monoclonais
e a produção ou não-produção de várias citoquinas e substâncias químicas que danificam ou
comprometem significativamente outros tecidos, órgãos ou funções orgânicas. Em 1975, o sistema
de estadiamento de Durie/Salmon foi desenvolvido (vide Tabela 4). Esse sistema reúne os principais
parâmetros clínicos correlacionados à massa celular de mieloma medida (número total de células do
mieloma no organismo).
O sistema de estadiamento de Durie/Salmon continua a ser usado no mundo todo, principalmente
porque ele fornece a melhor correlação direta com características clínicas individuais do paciente.
Pacientes em estágio I tem doença indolente, pacientes com estágios II e III tem mieloma ativo.
Em 2005 um novo sistema de estadiamento foi desenvolvido pelo International Myeloma Working
Group, patrocinado pela IMF. Dados clínicos e laboratoriais foram coletados de 10.750 pacientes
com mieloma sintomático não tratados previamente, de 17 instituições localizadas na América do
Norte, Europa e Ásia. Fatores prognósticos potenciais foram avaliados usando uma variedade de
técnicas estatísticas. Surgiram como fatores prognósticos importantes a ß2- microglobulina sérica
(Sß2M), albumina sérica, número de plaquetas, creatinina sérica e idade, sendo então adicionalmente
analisados.
A combinação de ß2-microglobulina sérica (Sß2M) e albumina sérica forneceu a melhor,
mais poderosa, mais simples e reproduzível classificação de três estádios. Este novo Sistema de
Estadiamento, International Staging System (ISS) foi completamente validado e está demonstrado
na tabela 5. O ISS foi adicionalmente validado ao demonstrar sua efetividade em pacientes na
América do Norte, Europa e Ásia, com mais e menos de 65 anos de idade; com terapia padrão
ou transplante autólogo em comparação com Sistema Durie/Salmon. O ISS é simples, baseado em
variáveis fáceis de serem usadas (ß2-microglobulina sérica e albumina sérica) e foi introduzida para
uso mais abrangente.
O mieloma pode ainda ser classificado baseado em risco genético utilizando a técnica de
hibridização fluorescente in situ (FISH) e características citogenéticas identificadas nas células de
mieloma da medula óssea. Tal classificação tem implicações importantes para o tratamento. Doença
de maior risco é definida como a presença de quaisquer das mutações genéticas a seguir: t(4;14),
t(14;16), t(14;20), deleção do 17p por FISH, ou deleção do cromossomo 13 ou hipodiploidia
por citogenética de metáfase convencional. É crucial estar consciente de que o risco genético é
muito influenciado pelo tratamento selecionado. Por exemplo, a deleção de 17p por FISH é o
único fator que consistentemente correlaciona com resultados desfavoráveis com todas as terapias
disponíveis em 2011. Mutuamente, a presença de t(4;14), a qual tem sido notada como um fator
de risco desfavorável no passado, tem sido largamente superada com a introdução de regimes de
combinação de VELCADE® (bortezomibe). Em diversos estudos de Revlimid® houve também um
impacto positivo de regimes de contenção de lenalidomida- (Revlimid®) em pacientes com t(4;14);
Um relato recente de um grupo IFM francês indicou que a presença de t(14;16) também não era
mais um fator prognóstico preditivo nos seus estudos. É antecipado que novos e melhores sistemas
19
de classificação serão introduzidos com o tempo e irão possivelmente oferecer melhor seleção
de tratamento, baseado em resultados documentados de tratamento com novas abordagens de
combinação.
Tabela 4: Sistema de Estadiamento de Durie e Salmon
Critérios
ESTADIO I (massa celular baixa)
Todos os itens seguintes:
Valor de hemoglobina > 10 g/dL
Valor de cálcio sérico normal ou < 10,5 mg/dL
Raio X ósseo, estrutura óssea normal (escala 0) ou apenas
plasmocitoma ósseo solitário
Taxa baixa de produção do
componente M:
• Valor de IgG < 5,0 g/dL
• Valor de IgA < 3,0 g/dL
• Componente M de cadeia leve na
urina por eletroforese < 4 g/24h
ESTADIO II (massa celular intermediária). Não se enquadra nem no
estádio I nem no III.
Massa de células
do mieloma
medida (células
do mieloma em
bilhões/m²)*
600 bilhões*
DEFINIÇÃO DE RESPOSTA CLÍNICA
Os novos critérios de resposta uniforme do International Myeloma Working Group (IMWG) são
recomendados para classificar a resposta (veja tabela 7). As melhoras em componente-M devem
ser associados a evidências de melhora clínica (tais como diminuição da dor óssea, melhora da
contagem de eritrócitos). É importante ter em mente que uma regressão percentual maior não confere
automaticamente maior sobrevida. Quando há doença residual, as características das células do
mieloma resistentes ao medicamento remanescente irão determinar o resultado. Essas células do
mieloma remanescentes podem, ou frequentemente não podem, ter uma tendência a re-crescimento
imediato (recidiva). Se não há re-crescimento, isto é o que é chamado de “fase platô”: doença
residual, porém estável. A fração de células do mieloma resistentes depende principalmente das
características moleculares intrínsecas do mieloma individual e da carga do tumor pré-tratamento
ou estádio. Os pacientes que respondem ao tratamento vão do alto risco para um risco mais baixo
até que idealmente não apresentem mais nenhum sinal de mieloma ou até que atinjam fase platô
estável, mas com doença residual mensurável. O tempo necessário para atingir a fase platô é
variável, variando de 3 a 6 meses (resposta rápida) a 12 a 18 meses (resposta lenta). Por favor, faça
referência à Figura 4 na página 6.
Conforme os tratamentos melhoraram, se tornou mais importante avaliar a resposta ao tratamento da
forma mais precisa possível. Além da profundidade da resposta, a qual é indicada pela RP (melhora
≥50%) ou RPMB (Resposta Parcial Muito Boa) (≥90%) precisa-se considerar a duração da resposta.
Dois importantes termos são:
600 a 1.200 bilhões*
ESTADIO III (massa celular elevada)
T TP - Time to Progression - (Tempo para Progressão): é o tempo do início do tratamento até
recidiva.
PFS Progression Free Survival - (Sobrevida Livre da Progressão da Doença): a duração da
sobrevida na qual o paciente ainda está em remissão*.
*A
remissão é geralmente considerada uma resposta ( ao mesmos remissão parcial) que dura no
mínimo 6 meses.
Um ou mais dos seguintes itens:

alor de hemoglobina < 8,5 g/dL
V
Valor de cálcio sérico > 12 mg/dL
Lesões ósseas líticas avançadas
(escala 3)
Taxa elevada de produção do componente M:
• Valor de IgG > 7,0 g/dL
• Valor de IgA > 5,0 g/dL
• Componente M de cadeia leve na urina poreletroforese > 12
g/24h
Tabela 5: International Staging System
> 1.200 bilhões*
ESTADIO
I
*células do mieloma no corpo todo
20
ß-2 microglobulina sérica < 3,5 mg/dL
Albumina sérica ≥ 3,5 g/dL
II
ß-2 microglobulina sérica < 3,5 mg/dL
Albumina sérica < 3,5 g/dL
Ou
SUBCLASSIFICAÇÃO (A ou B)
A
: função renal relativamente normal valor de creatinina sérica < 2,0
mg/dL
B: função renal anormal valor de creatinina sérica > 2,0 mg/dL
Exemplos: Estadio IA (massa celular baixa com função renal normal)
Estadio IIIB (massa celular elevada com função renal anormal)
CRITÉRIO
ß-2 microglobulina sérica 3,5 – 5,5 mg/dL
III
ß-2 microglobulina sérica > 5,5 mg/dL
*Existem duas categorias para o estadio II
ß -2 microglobulina sérica < 3,5 mg/L, mas albumina sérica < 3,5 g/dL, ou
ß -2 microglobulina 3,5 - 5,5 mg/L independente da albumina sérica.
21
TRATAMENTO
VISÃO GERAL
Consulte a seção Histórico para uma visão geral da evolução dos tratamentos usados atualmente.
Desde a introdução da Melfalano em 1962, vários regimes quimioterápicos de combinação tem sido
utilizados e tentativas têm sido feitas para melhorar os resultados usando regimes quimioterápicos
da altas doses com transplante de medula óssea (TMO) ou transplante de células-tronco sanguíneas
periféricas (TCTP). No tipo padrão de TMO ou TCTP, o “transplante” é um “resgate” com célulastronco normais de medula óssea quando ocorre destruição das células-tronco do organismo pela
quimioterapia de alta dose (geralmente Melfalano). Até o momento não há consenso sobre a melhor
forma de tratar o mieloma. Contudo, algumas orientações são apresentadas a seguir.
Nas décadas de 80 e 90, Melfalano em alta e resgate de célula tronco era uma das poucas
técnicas/tratamentos disponíveis para reduzir o fardo do tumor de mieloma e atingir resultados
melhores. Com a introdução de talidomida para o tratamento de mieloma em 1997, as opções
subitamente mudaram. Resposta completas podiam ser atingidas com um único agente oral. Novos
agentes adicionais seguiram em rápida sucessão: primeiro VELCADE®, então Revlimid®, e agora
carfilzomibe e pomalidomida, os quais estão colocados para aprovação precoce pela FDA. Outros
agentes, tais como elotuzimabe, vorinostate, panobinostate e outros, estão mostrando resultados
promissores.
Não há resposta única para a questão da “melhor” opção de tratamento disponível em 2011.
Felizmente há inúmeros regimes que produzem respostas muito profundas (mais do que 90% de
redução do componente-M [RPMB]), respostas duráveis (remissões durando ≥2 anos) e sobrevida
geral melhorada. A melhor escolha para cada paciente depende de fatores individuais, como idade,
estádio, características genéticas, estado dos rins, e, claramente, preferência pessoal. Tem se tornado
um questão aberta se é necessário transplante autólogo imediato como parte do primeiro tratamento
ou se pode ser oferecido como uma opção na primeira recidiva, por exemplo.
É importante que pacientes com mieloma estejam conscientes da necessidade da discussão
cuidadosa com seus médicos.
necessidade de iniciar o tratamento podem ser sumarizadas como características CRAB: elevação
do Cálcio, problemas Renais, Anemia ou problemas Ósseos. Os objetivos gerais do tratamento
são resolver problemas específicos e controlar a doença de um modo geral. O resumo dos tipos
de tratamento pode ser encontrado na Tabela 6 e as drogas quimioterápicas mais usadas são
detalhadas na Tabela 8.
Tabela 6: Opções de Tratamento para Mieloma
1. Quimioterapia
2. Quimioterapia de alta dose com transplante de células-tronco hematopoiéticas.
3. Radiação
4. Terapia de manutenção
5. Terapia de suporte:
• Eritropoietina*
• Analgésicos
• Bisfosfonatos
• Fatores de crescimento
• Antibióticos
• Ortose/colete
• Exercícios
• Tratamento de emergência (p. ex., diálise, plasmaferese, cirurgia, radiação).
6. Controle de doença refratária ou resistente a medicamento.
EXCLUIR GMSI OU MIELOMA ASSINTOMÁTICO
A primeira e mais importante decisão é certificar-se de que a terapia é necessária. Os pacientes
com GMSI e mieloma assintomático (Tabela 1) devem ser atentamente observados, mais do que
tratados. Atualmente, não existem terapias capazes de intensificar a regulação imunológica do
mieloma inicial ou reduzir a probabilidade de ativação da doença. Entretanto, há diversos estudos
de pesquisa em andamento para avaliar se o tratamento precoce é benéfico em certos pacientes.
Um grande estudo cooperativo em grupo (ECOG/SWOG combinado) foi iniciado em setembro de
2010. Pacientes com mieloma indolente de alto risco são randomizados em Revlimid® vs. placebo.
A terapia com bisfosfonato pode ser usada para pacientes com doença óssea no estagio inicial.
Eritropoietina poderia ser considerada para tratamento da anemia isolada, tendo em mente as
ressalvas relacionadas a esse agente.
Tratamento anti mieloma específico é recomendado quando mieloma evolui para sintomático, sendo
refletido por um aumento no componente M e/ou problemas clínicos iminentes ou emergentes ou
fatores “CRAB” (Tabela 1). Os problemas que justificam o tratamento incluem destruição óssea
(lesões líticas e/ou osteoporose), insuficiência renal, redução progressiva em contagens sanguíneas
(p. ex., anemia, neutropenia), cálcio sanguíneo elevado, dano neural ou outro dano significativo
a tecido ou órgão causado pelo mieloma ou pela proteína do mieloma. Essas indicações para
22
7. Tratamentos novos e emergentes:
• Talidomida e Revlimid® , e IMiD de próxima geração, pomalidomida, em estudos clínicos
• VELCADE® (inibidores de proteossomo) e inibidores de proteossomo de próxima
geração, p. ex. carfilzomibe, NPI-0052, em estudos clínicos.
• Doxil® (doxorubicina lipossomal peguilada) para substituir Adriamycin® injetável.
• Trisenox® (trioxido de arsênico) e ZI)-101 (arsênico orgânico) em estudos clínicos.
• Transplante mini-alogênico (não mieloablativo).
• Inibidores de histona deacetilase (HDAC), p. ex. vorinostate, panobinostate, em estudo
clínicos.
• Anticorpos monoclonais em estudos clínicos, p. ex. elotuzumabe.
* com ressalvas
23
1. TRATAMENTO ANTI-MIELOMA SISTÊMICO
Introdução
O primeiro tratamento específico para o mieloma foi a Melfalano, introduzida em 1962. Embora o
uso da combinação oral simples de Melfalano com prednisona ainda seja uma abordagem válida,
vários fatores podem agora influenciar na escolha deste tipo de terapia.
M
elfalano pode danificar as células-tronco normais da medula óssea e, portanto, é evitada em
pacientes que planejam coletar células-tronco.
Como idade avançada (> 70 anos) não é um empecilho absoluto para a coleta e transplante
de células-tronco, a opção do transplante de célula-tronco deve ser considerada para cada
paciente individualmente.
RECOMENDAÇÕES de tratamento SE A COLETA DE CÉLULAS TRONCO NÃO É UMA
OPÇÃO PLANEJADA
A abordagem do tratamento mudou substancialmente com a introdução dos novos agentes
talidomida, bortezomibe (VELCADE®), lenalidomida (Revlimid®). Embora Melfalano/prednisona
(MP) ainda seja uma opção para pacientes mais idosos, duas novas combinações com MP (Tabela
9) emergiram e são superiores a MP para pacientes que não são elegíveis para transplante:
Melfalano/prednisona/talidomida (MPT) e bortezomibe (VELCADE®)/Melfalano/prednisona
(VMP). Além dessas, tanto talidomida com dexametasona (Tal/Dex), bem como lenalidomida
(Revlimid®) com baixas doses de dexametasona (RevloDex) estão disponíveis para uso em
ambientes de exclusão de transplante.
Melfalano/Prednisona/Talidomida (MPT): NCCN (National Comprehensive Câncer Network –
Rede Nacional Compreensiva de Câncer) escolha de categoria 1* - Três estudos randomizados
compararam MP com MPT. Todos os estudos demonstraram uma taxa de resposta mais alta,
remissão mais longa e sobrevida livre de progressão da doença (SLP) com MPT. O risco de eventos
de trombose venosa requerem profilaxia apropriada, dependendo de características individuais do
paciente. (Veja as diretrizes do International Myeloma Working Group para prevenção da trombose
relacionada à talidomida e lenalidomida em mieloma).
* Categorias de Evidência e Consenso NCCN são: Categoria 1: a recomendação é baseada em evidência
de alto nível (p.ex. estudos randomizados controlados) e há consenso NCCN uniforme; Categoria 2A:
a recomendação é baseada em evidência de menor nível e há consenso NCCN uniforme; Categoria
2B: a recomendação é baseada em evidência de menor nível e não há consenso NCCN uniforme (mas
sem grandes desacordos); e Categoria 3: a recomendação é baseada em qualquer nível de evidência
mas reflete desacordos importantes.
Melfalano/Prednisona/Revlimid® (MPR): NCCN escolha de categoria 2A – Resultados
de um estudo MM-015 italiano em andamento demonstraram que MPR confere uma vantagem
significativa sobre MP na sobrevida livre de progressão. No entanto, preocupações surgiram sobre
toxicidades desfavoráveis, incluindo um pequeno risco de desenvolvimento de novos cânceres
primários. Este risco está atualmente sob investigação.
24
Tabela 7 - Critérios de Resposta Uniforme do International
Myeloma Working Group: RC e Outras Categorias de Resposta
Subcategoria de
resposta
Critério de Resposta A
RC definida conforme os critérios abaixo, mais:
RCE (sCR) (Resposta Completa Razão de FLC normal, e
Estrita)
Ausência de células clonais na medula ósseab, avaliado
por imunohistoquímica ou imunoflorescênciac
RC (CR) (Resposta Completa)
Imunofixação negativa no sangue ou na urina, e
Desaparecimento de plasmocitomas de partes moles, e
Plasmócitos na medula óssea ≤5%b
P roteína M no soro e na urina detectável por imunofixação,
mas não mais mensuráveis pela eletroforese, ou
RPMB (VGPR) (Resposta Parcial
Muito Boa)
Redução de 90% ou mais do nível de Proteína-M no soro
mais nível de Proteína M na urina < 100mg por 24h.
RP (PR) (Resposta Parcial)
R
edução ≥ 50% na proteína M no soro e redução da
Proteína M na urina em 24h ≥ 90% ou para < 200mg por
24h;
Se a proteína M for imensurável no soro e na urina, uma
diminuição ≥ 50% na diferença entre os níveis de FLC
envolvidos e não envolvidos é necessária no lugar do
critério de Proteína M.
Se a Proteína M foi imensurável no soro e na urina, e a
cadeia leve no soro também não é mensurável, uma
redução dos plasmócitos ≥ 50% é requerida no lugar da
Proteína M, desde que o percentual de base de plasmócitos
na medula óssea fosse ≥30%.
Além dos critérios acima listados, se presente no período
basal, uma redução ≥ 50% no tamanho de plasmocitomas de
partes moles também é necessária.
DE (SD) (Doença Estável)
Não atendendo aos critérios de RC, RPMB, RP ou doença
em progressão (não recomendada para uso como indicador
de resposta, a estabilidade da doença é melhor descrita ao
fornecer estimativa do tempo para a progressão).
a - Todas as categorias de resposta requerem duas checagens consecutivas feitas em qualquer momento antes
da instituição de qualquer nova terapia; todas as categorias também necessitam de evidência conhecida de
progressão ou novas lesões ósseas caso tenham sido feitos estudos radiográficos. Estudos radiográficos não
são necessários para satisfazer estes critérios de resposta.
b - Confirmação com repetição de biópsia de medula não é necessária.
c - Presença/ausência de células clonais é baseado na razão k/ . Uma razão anormal por imunohistoquímica e/
ou imunofluorescência requer um mínimo de 100 plasmócitos para análise. Uma razão anormal refletindo a
presença de um clone anormal é uma razão k/ de >4:1 ou <1:2.
25
Bortezomibe (VELCADE®)/Melfalano/Prednisona (VMP): NCCN escolha de categoria 1 - Um
estudo randomizado de grande porte (Estudo VISTA) envolvendo 682 pacientes com idade média
de 71 anos, demonstrou resultados melhorados com VMP versus MP e resultou na aprovação do
FD para VELCADE® neste ambiente de primeira linha. A resposta, a duração da remissão e a
sobrevida geral foram superiores com VMP. A ressalva mais importante é que 13% dos pacientes
que receberam VMP tiveram neuropatia grave (Grau 3 ou 4) com a combinação com VELCADE®.
Embora a neuropatia foi reversível na maioria dos pacientes, essa é uma preocupação importante.
Bortezomibe (VELCADE®)/Melfalano/Prednisona/Talidomida (VMPT): Ainda não listada
por NCCN - VELCADE® semanal com um dose reduzida de talidomida em combinação com MP
(estudo GIMEMA) demonstrou uma resposta aumentada e maior sobrevida livre de progressão em
comparação com VMP, com taxas reduzidas de neuropatia periférica e descontinuação de terapia.
Talidomida/dexametasona (Tal/Dex): NCCB escolha de categoria 2B e lenalidomida
(Revlimid®)/ dexametasona baixa dose (RevloDex): NCCB escolha de categoria 1 – Embora
ainda não testadas exclusivamente no ambiente de transplante não planejado, Tal/Dex e RevloDex
podem ser opções àqueles que não queiram proceder ao transplante imediatamente, bem como
para aqueles que são elegíveis ao transplante.
Com a aprovação do regime lenalidomida/dexametasona (Rev/dex) no ambiente de recidiva
e com estudos muito promissores em andamento no ambiente de primeira linha, a combinação
RevloDex tem se tornado uma opção popular para terapia de indução. Um importante estudo
ECOG (E4A03) mostrou resultados excelentes com Revlimid® mais dexametasona baixa dose
(semanal) contra Revlimid® mais dexametasona convencional (pulso de 4 dias); As porcentagens
de efeitos colaterais precoces foram muito baixas com RevloDex, assim como a chance de
mortalidade precoce, que foi de apenas 0,5% (dentro dos 4 primeiros meses). Assim, RevloDex se
tornou uma excelente opção para indução. A única precaução maior é para pacientes desejando
reter a opção de coleta de células-tronco. Pesquisadores na Mayo Clinic notaram menores
rendimentos de células-tronco após indução com Rev/dex, com uma pequena porção de pacientes
não coletando células-tronco adequadas para transplante usando apenas fator de crescimento
Neupogen® para coleta.
VISÃO GERAL DAS RECOMENDAÇÕES DE TERAPIA INICIAL PARA PACIENTES NÃO
ELEGIVEIS AO TRANSPLANTE
MPT e VMP são opções recomendadas e apoiadas por excelentes resultados de estudo de Fase
III. Um acompanhamento mais longo é necessário para avaliar os resultados em prazo mais
longo com MPT e VMP. Dados iniciais sugerem que VMP possa superar o impacto negativo
das características desfavoráveis de prognóstico dos cromossomos. O risco de TVP é uma
preocupação com MPT, mas não com VMP. MPT é um regime completamente oral, enquanto
VMP incorpora o componente intravenoso (IV) VELCADE®. A neuropatia dolorosa com VMP é
possivelmente uma preocupação maior, embora a redução da frequência de VELCADE® para
uma vez por semana pode aliviar esse problema.
Alternativamente, as opções simples de duas drogas, MP, Tal/Dex, RevloDex ou Vel/Dex, podem
ser consideradas dependendo da situação clínica.
SE A COLETA DE CELULAS-TRONCO É PLANEJADA
A abordagem para terapia de primeira linha ou de indução evoluiu e mudou consideravelmente
nas duas últimas décadas.
Quimioterapia com VAD: Categoria NCCN de escolha 2B - O protocolo VAD, introduzido em
1984, tornou-se uma alternativa popular à indução com MP ou CP. Desvantagens significativas,
incluindo possíveis infecções e problemas de coagulação sanguínea, assim como taxas de resposta
superiores talidomida/dexametasona, Revlimid®/dexamestasona, e bortezomibe com ou sem
dexametasona, fizeram o VAD se tornar uma opção menos comum ao redor do mundo no momento.
Talidomida/dexametasona (Tal/Dex): Categoria NCCN de escolha 2B – Thal/dex é uma
opção padrão para terapia de primeira linha, com uma taxa de reposta 64%. Aumento da taxa de
resposta e uma incidência bem menor de neuropatia periférica com RevloDex tornaram esta nova
combinação em uma opção preferida, onde e quando disponíveis.
No presente momento, 98% dos pacientes recebem terapia de indução nos EUA com pelo menos
um dos novos agentes. Um cadastro realizado recentemente mostrou que combinações de Revlo/
Dex e VELCADE® são usadas em números aproximadamente iguais no ambiente de primeira linha,
com talidomida/dex sendo menos frequentemente usada.
VELCADE®: Categoria NCCN de escolha 1 - Em junho de 2008 VELCADE® foi aprovado nos
Estados Unidos para uso em ambiente de primeira linha. Embora seja um agente único muito
eficaz, espera-se que ele seja usado principalmente em terapias de combinação, acrescentando
ao arsenal de opções disponíveis para pacientes recém diagnosticado, bem como para aqueles
com doenças recidivantes ou refratárias. Várias combinações com bortezomibe (VELCADE®) estão
disponíveis:
Bortezomibe (VELCADE®)/Dexametasona (RVD): NCCN escolha de categoria 2B – Estudos
demonstraram até o momento resultados muito promissores para essa combinação. Estudos de
Fase III nos ambientes de diagnóstico recente e de recidiva estão em andamento. Enquanto ainda
não aprovados pela FDA tanto no ambiente de primeira linha quanto no de recidiva, esse regime
não é frequentemente prescrito nos Estados Unidos.
B
ortezomibe/talidomida/dexametasona (VTD) – Categoria NCCN de escolha 1 Cavo et
al recentemente compararam talidomida/dexametasona ao VTD em um estudo controlado
randomizado envolvendo 256 pacientes. A RC mais a RPMB após 3 ciclos de 21 dias foi
significativamente mais alta para VTD (60%) comparado com talidomida/dexametasona
(27%).
Um desenvolvimento recente importante foi o estudo randomizado de Fase III de liderança francesa
no qual a eficácia e toxicidade de VELCADE® subcutâneo e intravenoso foram avaliadas. O
estudo determinou que a eficácia foi igual em ambos os braços, e que neuropatia periférica de
grau 2 ou maior foi reduzida no braço subcutâneo.
26
27
Tabela 8 - Medicamentos Quimioterápicos Mais Comumente Utilizados
Nome do
Medicamento
(Substância
ativa)
Nome
Comercial
Comentários
AGENTES COMUNS
Melfalano* (M)**
Alkeran® (VO ou IV)
Primeiro agente único para tratamento de mieloma
Ciclofosfamida* (C ou
Cytoxan® (VO ou IV)
CY)**
Eficácia semelhante à de M, mas com maior
toxicidade GI e GU e menor dano a células-tronco
da medula óssea.
B
ortezomibe/dexametasona (categoria NCCN de escolha 1) versus VAD – Vários estudos
demonstraram taxas de respostas globais iniciais (ORR) de 70%-90% com bortezomibe/
dexametasona (Vel/dex) como terapia inicial. Em um estudo recentemente apresentado,
Harousseau et al compararam Vel/dex com VAD como indução pré transplante. As taxas de RC
+ RPMB foram: Vel/dex 47% versus VAD 19% pré-transplante e Vel/dex 62% versus VAD 42%
pós transplante autólogo com células-tronco – ambas com diferenças significativas.
Outras combinações com bortozemibe: Várias combinações com bortezomibe (VELCADE®)
estão sendo avaliadas atualmente. Muitas têm apresentado resultados promissores em estudos
de Fase II-III, incluindo: VCD (VELCADE®/Cytoxan®/Dex, também conhecido como CyborD)
– categoria NCCN de escolha 2A; VELCADE®/Doxil® ± Dex – categoria NCCN de escolha
2B; VRD (VELCADE®/Revlimid®/Dex) - categoria NCCN de escolha 2B. Um estudo Mayo
recente de VRD vs. VCD vs. VCRD (VELCADE®/ Cytoxan®/Revlimid®/Dex) indicou que todos
os regimes tinham eficácia similar, mas que a combinação de quatro medicamentos causava
maior toxicidade e requeria redução de dose mais frequentemente. Dados de acompanhamento
de longo prazo ainda estão sendo coletados e avaliados. Mayo antecipou que conduz um
estudo comparando VCD e VRD.
Prednisona (P)**
Prednisolona®
(semelhante)
(normalmente VO)
Diretamente ativo, funciona bem com M, C e B. Não
causa supressão da medula óssea.
Dexametasona (D)**
Decadron® (VO ou
IV)
Semelhante à prednisona, porém mais potente. Mais
efeitos colaterais graves.
Oncovin® (IV)
Não é mais usada comumente como parte do
regime de indução VAD, que mostrou ser inferior a
VELCADE®+Adriamycina®+dex
Doxorrubicina (A)**
Adriamicyn® (IV)
Atividade moderada, usada em combinações (p.
ex., VAD, ABCM, (VMCP-VBAP).
Bussulfano* (B ou
BU)**
Myleran® (VO ou IV)
Atividade semelhante à de M e C, geralmente faz
parte do tratamento de alta dose e transplante (p.
ex., regime BU/CY).
VP-16
Etoposide® (IV)
Atividade moderada, usado em monoterapia ou
terapia combinada.
Combinações de Revlimid® em ambiente pré transplante - Os resultados com a lenalidomida
(Revlimid®)/ dexametasona já foram mencionados. Na essência, Rev/Dex pode ser usado para
indução quando há intenção de se prosseguir para a coleta e transplante de células-tronco, embora
não tenha sido a prioridade nos estudos conduzidos até agora. Os resultados da indução são
excelentes e comparáveis aos das combinações com bortezomibe. Para o cultivo de células-tronco
pode ser necessária a administração de fator de crescimento mais ciclofosfamida ou plerixafor
(Mozobil®) versus fator de crescimento sozinho (ex. Neupogen®). Mais estudos são necessários
para explorar o uso de Revlimid® no ambiente pré transplante.
Atividade mínima sozinha; mas usada com VP-16 (E)
como parte de combinações (p.ex. EDAP e DT-PACE)
Recomendações de Terapia de Indução para Candidatos ao Transplante - As opções apoiadas
por estudos randomizados Fase III são:

Vincristina (V ou O)**
Cisplatina (CP ou P)** Platinol® (IV)
NOVOS AGENTES
Doxorrubicina
Lipossomal
Peguilada*
Doxil® (IV)
Em combinações, atividade promissora, menos
toxicidade do que A.
Bortezomibe (B,V ou
P)**
VELCADE® (IV)
Ativo diretamente usado sozinho ou combinações.
Talidomida (T)
Thalomid® (VO)
Ativo diretamente, aprovado para uso em
combinação com dexametasona, utilizada em
outras combinações.
Lenalidomida (R ou L)
Revlimid® (VO)
Ativo diretamente, aprovado para uso em
combinação com dexametasona, utilizada em
outras combinações.
**Agentes Alquilantes **Abreviaturas comuns
28
Adicionalmente, bortezomibe é parte de diversas novas combinações de medicamentos nas quais
a sinergia é esperada (veja seção Medicamento Recidiva/Novo nas páginas 35-37).
Tal/Dex (TD)
VELCADE®/Dex (VD)
VELCADE®/Talidomida/Dex (VTD)
Revlimid®/ Dex em baixa dose (RevloDex - Rd)
Todos os quatros regimes podem produzir respostas rápidas e em taxas altas. TD e Rd são
esquemas exclusivamente orais; VTD e VD tem o componente intravenoso VELCADE®. Ambos TD
e Rd apresentam risco aumentado de coágulos sanguíneos (trombose venosa profunda, ou TVP)
e requerem tratamento com ácido acetilsalicílico (aspirina) ou outro tratamento anticoagulante. A
neuropatia é uma das preocupações dos regimes com talidomida e VELCADE®.
É um desafio selecionar o melhor tratamento para cada paciente. É preciso considerar os primeiros
riscos precoces do tratamento, respostas e duração da remissão, riscos de TVP e neuropatia,
conveniência e custos. A presença de características genéticas de alto risco e/ou comprometimento
renal podem direcionar a escolha para as combinações com VELCADE®. É crucial que haja um
diálogo aberto para avaliação de “prós e contras”.
29
Tabela 9 - Combinações Frequentemente Utilizadas
MP
Primeira combinação padrão para terapia inicial.
CP
Alternativa a MP.
ABCM
Combinação usada na Europa, particularmente no Reino Unido. Poucos
benefícios adicionais em comparação a MP.
VAD
Já foi a combinação alternativa a MP mais comum, agora sendo cada vez
mais substituída por combinações mais ativas, incluindo novas terapias.
D ou MD ou CD
D sozinha ou combinada a M ou C pode ser usada como alternativa
ao VAD. Torna desnecessária a infusão por 4 dias.
TD
(Tal/Dex) - combinação de primeira linha, agora sendo substituída por
Ver/dex nos EUA
MPT
(MP + Tal) - aumenta eficácia de MP
MPR
(MP + Rev) - para aumentar a eficácia de MP.
VMP
(MP+VELCADE®) aprovação do FDA para uso de primeira linha.
VMPT
(MP+frequência reduzida de VELCADE® e dose reduzida de
talidomida). Para aumentar a eficácia de MP com menos neuropatia.
(Rev/Dex) - combinação cada vez mais popular para terapia de
primeira linha (categoria NCCN 1).
RD ou Rd
D = dose completa de Dex.
2. TRANSPLANTE
TERAPIA DE ALTA DOSE (HDT) COM TRANSPLANTE AUTÓLOGO
DE CÉLULAS-TRONCO (ASCT)
O papel do transplante autólogo tem sido extensamente revisto.
Foi demonstrado que terapias de alta dose com transplante autólogo de células-tronco
melhora ambas as taxas de resposta e de sobrevida em pacientes com mieloma. Entretanto
esta abordagem não é curativa. Com a introdução de novas abordagens combinatórias,
somadas ao ASCT, alguns investigadores estão introduzindo a noção de que um subgrupo
de pacientes (“risco bom”) podem ter sobrevida estendida e podem atingir “cura funcional”
(definida como remissão completa por ≥4 anos).
Taxa de remissão completa com terapia de alta dose como parte planejada da terapia de
primeira linha pode ser ≥90% com novas estratégias pré e pós-transplante.
O benefício adicionado da incorporação (ou não) do auto-transplante está sob revisão no
momento.
Morbidade e mortalidade – Com os fatores de crescimentos atuais, antibióticos, e outros
cuidados de suporte à saúde, a mortalidade relacionada ao procedimento com HDT é muito
baixa: <5%. A maioria dos centros usam somente a Melfalano de alta dosagem intravenosa
a uma dose de 200 mg/m2 como um regime preparativo. Como o uso de irradiação
corporal total (TBI) adiciona toxicidade sem benefícios claros na sobrevida, poucos centros
recomendam TBI como parte do regime de preparação.
Análises de qualidade de vida e de custo/benefício têm sido conduzidas comparando terapia
de alta dose com quimioterapia de dose padrão. O Nordic Myeloma Study demonstrou tanto
melhorias na qualidade de vida quanto aumento de sobrevida (sobrevida mediana de 62
meses versus 44), porém com altos cultos adicionais.
Recomendações atuais
Altas doses de quimioterapia com transplante autólogo de células tronco deve ser fortemente
considerado como parte da terapia de primeira linha para pacientes recém diagnosticados com
mieloma sintomático.
d = baixas doses de Dex, um dia por semana.
a) O regime de condicionamento padrão é melfalano 200 mg/m2. Radiação corporal total não é
recomendada.
BD ou VD
(VELCADE®/Dex) – aprovado pela FDA para terapia de primeira linha.
b) O transplante de células tronco não é recomendado devido a custos adicionais sem aumento de
benefícios clínicos.
RVD
(Revlimid®+VELCADE®+dex) Combinação promissora em estudos
clínicos recentes tanto para mieloma recidivante quanto recém
diagnosticado.
CVD (“CyborD”)
(Cytoxan®+VALCADE®+dex) Combinação promissora em estudos
tanto para mieloma recidivante quanto recém diagnosticado.
30
c) Células troncos sanguíneas-periféricas são recomendadas ao invés da medula óssea tanto pela
facilidade de coleta como pelo enxerto mais rápido.
d) Os regimes pré-transplantes são discutidos acima.
e) Várias combinações de novas terapias estão sendo introduzidas como regime pré-transplante.
31
PAPEL DO TRANSPLANTE NO MOMENTO DA PRIMEIRA RECIDIVA
Parte do processo de decisão pelo autotransplante envolve conhecimento do impacto de espera,
com vista do transplante na recidiva. Dados de dois estudos randomizados franceses não indicarem
redução na sobrevida geral à partir da espera até o momento do transplante na recidiva. A qualidade
de vida torna-se uma consideração importante. Por um lado, se o transplante não for realizado
como uma estratégia primária planejada, então a terapia adicional típica, incluindo a manutenção
é exigida, com efeitos colaterais e toxicidade correspondentes. Por outro lado, o maior impacto do
transplante é deferido, o qual é uma escolha pessoal para alguns pacientes. Terapias combinadas
que incluem novos agentes Revlimid®, talidomida, e VELCADE® como tratamentos de primeira linha
são resultantes e a frequência livre de progressão comparáveis a isso de ASCT, permitindo pacientes
e seus médicos escolher e adiar ASCT sem sacrificar a eficácia. Um estudo amplo, randomizado,
EUA e França de linha de frente de VRD vs.VRD + ASCT ajudará a determinar se a adição de ASCT
a nova terapia promoverá benefício adicional ou não.
COLETA E ARMAZENAMENTO DE CÉLULAS TRONCO PARA USO POSTERIOR
Há uma forte relutância em vários centros que coletam células tronco sem um plano claro de
uso, usualmente para uso imediato. Esta relutância surge de prioridades do protocolo, restrições
de custo/benefício para a coleta e armazenamento, assim como outros fatores. Entretanto, muitos
pacientes exigem e aguardam que suas células tronco sejam extraídas, mesmo que eles não estejam
entusiasmados sobre terapia de alta dose imediata.
Recomendações Atuais
a) A
coleta com o armazenamento para uso futuro é recomendada com a revisão baseada em cada
caso.
b) Há justificativas médicas e científicas para guardar células-tronco para uso posterior.
c) O atraso no transplante é uma opção de tratamento viável. Um segundo transplante em um
paciente é uma opção viável, especialmente se uma primeira remissão de >2 anos ocorreu. (Veja
a discussão abaixo de “duplo” transplante).
O PAPEL DO TRANSPLANTE DUPLO OU TANDEM
N
o momento atual o benefício adicional do transplante duplo ou em tandem versus um
transplante autólogo único não está claro.
Os resultados com o transplante primário em tandem planejado (Terapia Total 1, 2, 3, 4, e 5
na Universidade do Arkansas) tem sido satisfatórios. A sobrevida média global tem sido de 68
meses, com alguns subgrupos apresentando sobrevidas ainda maiores. Terapia Total 3, que
incorpora o uso de VELCADE®, parece oferecer taxas de resposta precoces e aumentadas,
embora pacientes com certos fatores de risco, incluindo idade avançada, alto LDH, citogenética
anormal, ou doença avançada, não são tão prováveis a atingir um benefício estendido.
Estudos comparativos recentes, incluindo os estudos randomizados franceses, demonstraram
benefícios predominantemente para uma subgrupo de pacientes (aqueles que não estão em
CR). É possível que um segmento maior irá mostrar benéficos adicionais.
a) Até o momento, transplantes tandem continuam a ser uma opção clínica de estudo nesta
abordagem. Um segundo transplante planejado pode ser considerado em pacientes
apresentando <VGPR com um primeiro autotransplante.
32
b) Um segundo transplante em um paciente que respondeu bem com um primeiro transplante e
recidivou após >2 anos é uma opção útil e viável (Sirohi, 2001).
c) Guardar e armazenar células tronco suficiente para um transplante adicional , se adequado, é
extremamente recomendado.
O PAPEL DO TRANSPLANTE ALOGÊNICO
A
pesar da melhora médica ao longo das últimas duas décadas, transplante alogênico completo,
mesmo com a combinação perfeita de um doador irmão, é um procedimento de alto risco
no gerenciamento do mieloma múltiplo. A morbidade e mortalidade iniciais relacionadas ao
tratamento são altas. Mesmo em centros com a maior experiência, e em uma cenário de melhor
risco, a mortalidade inicial é de pelo menos de 15 a 20%. Em outros centos, é frequentemente
relatada uma mortalidade de 20 a 30% ou maior. Complicações pulmonares são geralmente as
mais críticas em pacientes com mieloma.
As vantagens potenciais do transplante alogênico são as células-tronco livres de mieloma e
enxerto versus o efeito do mieloma. Mas, apesar destes fatores, a cura a longo prazo é rara.
A taxa de recidiva continua de 7% ao ano com segmento em longo prazo. O enxerto versus o
portador da doença podem também ser um problema recorrente, exigindo terapia e reduzindo
a qualidade de vida.
O enxerto versus o efeito do mieloma podem ser aumentados usando infusões de linfócitos do
doador e tem sido clínicamente benéfica em alguns casos.
Um estudo recente cooperativo avaliou 710 pacientes randomizados para transplante “mini”
alogênico ou não mieloablativos versus transplantes autólogos em tandem foi apresentado na
ASH 2010 (Krishnan et al.) Infelizmente, este estudo demonstrou decisivamente que uma adição
planejada do mini transplante alogênico como parte de uma abordagem inicial de transplante duplo
introduziu um risco adicional significativo sem benefício de sobrevida sobre o transplante autólogo
em tandem. Portanto, uma consideração de rotina desta abordagem não é mais recomendada.
a) Transplante totalmente pareado alogênico convencional é raramente recomendado como uma
estratégia primária, devido aos altos riscos.
b) Transplante “mini” alogênico é somente recomendado em uma ambiente de estudo clínico.
c) Transplante entre gêmeos idênticos, ou singênicos, é uma opção rara, o qual é um procedimento
seguro com bom resultado é recomendado como uma consideração quando um gêmeo idêntico
estiver disponível.
3. RADIOTERAPIA
A radioterapia é uma modalidade importante para o tratamento do mieloma.
Em pacientes com problemas locais graves como destruição óssea, dor grave e/ou pressão sobre
os nervos ou sobre a medula espinal, o uso de radiação local pode ser dramaticamente eficaz. A
principal desvantagem é que a radioterapia danifica permanentemente as células-tronco normais
da medula óssea na região tratada. A radiação de campo amplo abrangendo grandes regiões da
medula óssea normal deve ser evitada. Uma estratégia geral é contar com a quimioterapia sistêmica
para controlar a doença de um modo geral, limitando o uso da radioterapia local a áreas com
problemas particulares.
33
Radiação Coporal Total (TBI): A radiação corporal total ou sequencial de metade do corpo pode
ser usada como parte de uma estratégia global de terapia com altas doses e transplante e/ou no
controle de doença refratária recidivante. Embora tenha sido usada no passado como um esquema
preparatório para o transplante, estudos recentes demonstraram que não há benefícios adicionais
e, infelizmente, a toxicidade é maior. Portanto, a TBI não é mais recomendada como parte de
esquemas preparatórios. Em pacientes com doença refratária, a radiação sequencial em metade
do corpo pode ser usada para controlar temporariamente a doença. O sucesso desse procedimento
raramente dura muito tempo, particularmente em pacientes com mieloma ativo e agressivo. Também
há a desvantagem de a radiação com campo amplo destruir a medula óssea normal e dificultar,
quando não impossibilitar, o uso de outras opções de tratamento após o seu uso.
4. TERAPIA DE MANUTENÇÃO
Interferon Alfa - Nos últimos 15 anos, muitos investigadores avaliaram a eficácia do interferon, um
agente que mostrou prolongar a remissão obtida com terapia padrão ou de alta dose. Os resultados
obtidos foram conflitantes, mas foi observado um pequeno benefício de 10%-15% no prolongamento
da remissão e da sobrevida. Diferenças de 10%-15% (p. ex., 6-9 meses) são difíceis de serem
comprovadas em estudos clínicos. Embora alguns investigadores acreditem que o interferon alfa
tenha um papel definitivo, embora pequeno, no controle do mieloma, os efeitos colaterais associados
podem ter um impacto adverso na qualidade de vida do paciente.
Os resultados iniciais também indicaram benefício em pacientes com a deleção do 17p de risco
desfavorável no quadro genético do FISH.
5. TERAPIA DE SUPORTE
Eritropoietina - A eritropoietina é um hormônio natural atualmente obtido por técnicas de
engenharia genética. A eritropoietina é administrada para melhorar o nível de hemoglobina em
pacientes com anemia persistente. As injeções de eritropoietina (p. ex., 40.000 unidades SC
por semana) podem demonstrar benefícios muito importantes para o nível de hemoglobina e
na capacidade funcional. Seu uso deve ser fortemente considerado em pacientes com anemia
persistente. No entanto, sob novas diretrizes estritas, a eritropoietina só deverá ser usada em um
ambiente de paciente recebendo tratamento ativo para o mieloma. A eritropoietina só deve ser
continuada em pacientes que demonstrarem beneficio claro. Pode ser necessário suplementação
com ferro para obter o benefício máximo. Sob as novas diretrizes da FDA, pode ser necessário
que os pacientes assinem um termo de consentimento esclarecido para tomar eritropoietina. Como
observado anteriormente, Epo recombinante (ex., Epogen® ou Procrit®) devem ser usados com
precaução devido aos relatos recentes de associação a Epo do aumento no crescimento tumoral
e redução da sobrevida em pacientes com câncer, e da identificação de receptores de Epo em
células de mieloma, embora isto exija investigação adicional.
Prednisona - Tem sido difícil encontrar uma terapia capaz de prolongar as remissões e a sobrevida
em mieloma sem comprometer a qualidade de vida, como é o caso do interferon alfa. No entanto,
novos estudos confirmaram observações iniciais da década de 80 de que a prednisona é um agente
de manutenção eficaz e, provavelmente, superior ao interferon alfa. A prednisona administrada 3
vezes por semana (p. ex., dose inicial de 50 mg) apresenta toxicidade aceitável e pode prolongar
tanto a remissão como a sobrevida. Uma vantagem particular é que os pacientes podem tomar
prednisona por muitos anos sem desenvolver células de mieloma resistentes. No entanto, é
necessário ter cuidado devido aos efeitos colaterais em longo prazo, e reduções de dose costumam
ser necessárias.
Fármacos Imunomoduladores (IMiDs) – Resultados promissores estão sendo acumulados sobre o
papel de Revlimid no ambiente de manutenção. Como relatado no encontro anual da ASH de 2010,
a terapia de manutenção com Revlimid® prolonga significantemente o tempo até a progressão
comparado ao placebo quando administrado em pacientes com doença estável, ou melhores após
Melfalano alta dose/ASCT (CALGB, McCarthy et al.), e prolonga significantemente a sobrevida livre
de progressão quando administrado a pacientes após ASCT como uma terapia de consolidação
seguida por uma dose menor de Revlimid® para uma terapia de manutenção (Attal et al.). Dados
de segmento do estudo CALGB indicam que Revlimid pós-manutenção de ASCT não somente dobra
a sobrevida livre de progressão quando comprado ao placebo, mas também aumenta sobrevida
geral. Balanceado contra esses dados favoráveis é o risco baixo, porém aumentado de uma segunda
malignidade no braço placebo do estudo. Análises posteriores estão em andamento para determinar
a natureza desse risco.
VELCADE® – O estudo HOVON/GMMG de fase III comparando VELCADE®, Adriamyacin®, e
dexametasona (PAD) + manutenção de VELCADE® a vincristina, Adriamyacin®, e dexametasona
(VAD) + manutenção de talidomida, foi apresentada na ASH 2010. Não somente VELCADE® resultou
em melhora na sobrevida global e PFS, mas seu uso como terapia de manutenção administrada
em um cronograma de a cada quinze dias foi bem tolerado e resultou em respostas adicionais.
34
Figura 5: Como o pamidronato funciona
Bisfosfonatos - Os bisfosfonatos são uma classe de substâncias químicas que se ligam à superfície
dos ossos danificados em pacientes com mieloma. Essa ligação inibe a destruição óssea em
progressão e pode melhorar as chances de cicatrização óssea e recuperação da força e da
densidade óssea. Um estudo randomizado com o bisfosfonato pamidronato (Aredia®) mostrou
benefício particular em pacientes respondendo à quimioterapia em andamento. Hoje se recomenda
que a terapia com bisfosfonatos seja uma medida adjuvante em pacientes com mieloma que
apresentam problemas ósseos (vide Figura 5 ). Outros bisfosfonatos estão disponíveis atualmente,
entre eles, o clodronato (Bonefos®), uma formulação oral usado na Europa para o tratamento de
doença óssea de mieloma, e o ácido zoledrônico (Zometa®), aprovado nos EUA e na Europa para
tratamento de hipercalcemia e doença óssea. Vários bisfosfonatos novos estão sendo testados
em estudos clínicos para mieloma. Um, chamado de ibandronato (Boniva®), está sendo usado
na Europa. Nos EUA, é atualmente aprovado pelo FDA somente para o uso da osteoporose pósmenopausa.
No encontro anual da Sociedade Americana de Hematologia de 2010, uma comparação
35
randomizada de ácido zoledrônico com clodronato como parte do estudo MRC Mieloma IX
(Morgan et al.) mostrou que o ácido zoledrônico não era apenas superior ao clodronato na
prevenção relacionada a eventos ósseos (SRE), mas também fornecia um benefício na sobrevida
independente da redução de SER, apoiando a atividade antimieloma do ácido zolêdronico.
Várias preocupações surgiram em relação ao uso crônico dos bisfosfonatos. Duas destas, o dano
renal e a condição chamada osteonecrose da mandíbula (ONJ) são abordadas em detalhes em
outros materiais educacionais da IMF (Myeloma Minute© e Mieloma Today©, e Understanding
Bisphosphonate Therapy© ). Ambas as condições felizmente são relativamente incomuns, mas a
conscientização destes problemas em potencial é a chave para a prevenção. A função renal deve
ser monitorada seriamente (especialmente a creatinina sérica antes de cada dose do tratamento),
particularmente com o uso do Zometa®. Se a creatinina sérica aumentar de 0,5 para 1,0 mg/dL, a
dose e/ou ajustes no esquema de administração de Aredia® ou Zometa® podem ser necessários.
Para o Zometa® um dos ajustes mais simples é estender o tempo de infusão de 15 minutos para
30-45 minutos, o que reduz o risco de insuficiência renal.
Uma publicação da American Academy of Oral Medicine sobre o controle da osteonecrose
mandibuar relacionada ao uso de bisfosfonatos foi publicado no The Journal of the American
Dental Association em dezembro de 2005. A primeira recomendação é a prevenção da BONJ
através da realização de check-ups odontológicos regulares. Se for encontrado algum problema,
é recomendado o encaminhamento para um especialista (ex: cirurgião dentista). Qualquer cirurgia
importante da mandíbula ou extrações dentárias devem ser evitada até que a consulta com um
especialista seja feita. Infecções podem requerer o uso de antibióticos. A Mayo Clinic publicou
o Mayo Consensus Statement for the Use of Bisphosphonates in Multiple Myeloma em agosto de
2006 que incluía o seguinte: “O pamidronato é preferível ao acido zoledrônico até que mais
dados estejam disponíveis sobre o risco de complicações (osteonecrose mandibular)”. Algumas
modificações a estas diretrizes foram propostas pelo International Myeloma Working Group
(IMWG) da IMF e publicadas em março de 2007 no Mayo Clinic Proceedings. No encontro anual
de 2009 da Sociedade Americana de Hematologia, líderes de opiniões importantes observaram
que a incidência de ONJ parece ter diminuir drasticamente, provavelmente devido a melhora da
higiene dental.
No entanto, preocupações adicionais surgiram com o uso em logo prazo de tratamentos com
bisfosfonatos. Fraturas atípicas (subtrocantéricas) do fêmur são raras, e há dados que estabelecem
uma associação de cinco ou mais anos de tratamento de bisfosfonatos com a sua ocorrência. Em
outubro de 2010, o FDA adicionou fratura sobtrocantérica do fêmur a seção de “Precauções e
Advertências” da bula de todos os bisfosfonatos. Duas recentes publicações discutiram a possível
associação entre os bisfosfonatos orais e o câncer de esôfago. Usando o mesmo banco de dados,
um grupo não encontrou associação (Cardwell et al.), enquanto outro grupo relatou um risco
aumentado (Green et al.) Estes achados exigem exame adicional.
O IMWG recomenda a descontinuação do uso dos bisfosfonatos após um ano de terapia para
pacientes que tenham alcançado a remissão completa e/ou fase platô. Para pacientes com doença
ativa, que não tenham alcançado uma resposta ou que tenham doença óssea severa por mais de 2
anos, a terapia com bisfosfonatos pode ser diminuída para uma administração a cada três meses.
Diretrizes atuais sobre o papel dos bisfosfonatos no mieloma múltiplo da Sociedade Americana
de Oncologia Clínica (ASCO) (Kyle et al., J Clin Oncology 2007) recomendam tratamento por
dois anos, e então considerar a descontinuação de bisfosfonatos para pacientes cuja a doença é
responsiva ou estável O uso contínuo dos bisfosfonatos deve ser a critério do médico.
Antibióticos - As infecções são um problema comum e recorrente em pacientes com mieloma. É
36
necessário manter uma conduta cuidadosa no controle das infecções. A terapia com antibióticos
deve ser imediatamente instituída se houver suspeita de infecção ativa. O uso de antibióticos
preventivos ou profiláticos com infecção recorrente é controverso. Um recente estudo comparativo
(URCC/ECOG, Vesole et al.) apresentado na ASH 2010 concluiu que o “o uso de antibióticoterapia
não diminuiu a incidência de infecção séria (> grau 3 e/ou hospitalização) ou não houve nenhuma
infecção nos dois primeiros meses de tratamento” Com base nesse estudos, os autores recomendam
que os antibióticos devam ser mantidos nos dois primeiros meses de tratamento, mas cada caso
deve ser considerado individualmente. A continuação de antibióticos profiláticos pode aumentar
a chance de resistência a antibióticos, mas também pode reduzir a chance de complicações por
infecções recorrentes.
O uso de gamaglobulina em alta dose pode ser necessário em pacientes com infecções recorrentes
agudas e graves. A GM-CSF pode ser útil para melhorar os níveis de leucócitos como tentativa de
vencer as complicações infecciosas. O uso de G- ou CM-CSF é útil na fase de recuperação após
o transplante de medula óssea ou células-tronco. G e GM-CSF também são usados na coleta de
células-tronco.
Antivirais - O aumento na incidência de Herpes zóster (cobreiro) tem sido observado em algumas
populações de pacientes com mieloma (mas não em outras malignidades) que são tratadas
com VELCADE®. Portanto, terapia antiviral profilática deverá ser considerada na terapia com
VELCADE®. Isto levou a recomendações aos pacientes em estudos clínicos de carfilzomibe, um
inibidor proteossômico de segunda geração, a receberem profilaxia antiviral. Os pacientes com
mieloma são advertidos a não tomar a vacina para Herpes zóster (Zostavax®), por ser uma
vacina não atenuada que impõe um risco significante para aqueles que estão com a imunidade
comprometida.
6. CONTROLE DA DOENÇA REFRATÁRIA OU RECIDIVADA
Conforme ilustrado na seção fisiopatologia, um problema frequente em mieloma é a recidiva que
ocorre após uma remissão de 1 a 3 anos. Embora a terapia de manutenção seja útil em prolongar
o período de remissão inicial, a recidiva, que ocorre inevitavelmente, requer uma quimioterapia
de re-indução. A seguir, apresentamos a estratégia geral para o controle da doença recidivante.
Se uma primeira recidiva ocorrer após uma remissão de, no mínimo, 6 meses a 1 ano, a primeira
estratégia é considerar reutilizar a terapia que produziu a remissão em primeiro lugar. Cerca de
50% dos pacientes apresentarão uma segunda remissão com a mesma terapia que causou a
primeira. Isso é particularmente verdadeiro para pacientes cuja doença está em remissão por mais
de 1 ano após a tentativa inicial de indução. Por exemplo, um paciente que recebeu MP e cujo
mieloma entrou em remissão por 2 anos pode novamente receber indução com MP. Se a remissão
durou menos de 6 meses, normalmente será necessário usar uma terapia alternativa. Este também
é o caso se a recidiva ocorrer após o segundo ou o terceiro uso da terapia de indução original. O
uso de regimes contendo Adriamycin® ou Doxil® é uma consideração importante nesse ambiente.
Figura 6: célula de mieloma MDR
37
VELCADE® (Bortezomibe) para mieloma recidivado
A disponibilidade de VELCADE® para tratamento da recidiva é um importante avanço. Após sua
aprovação para pacientes com mieloma múltiplo que receberam pelo menos duas terapias anteriores
e demonstraram progressão da doença na última terapia, VELCADE® foi então avaliado em um
estudo “APEX” multicêntrico, randomizado, de fase III comparando VELCADE® a dexametasona
de alta dose em 669 pacientes com mieloma em 80 centros cujas recidivas se apresentaram de
uma a três linhas de terapias. O desfecho primário foi o tempo até a progressão. APEX também
avaliou o papel de VELCADE® como terapia de manutenção em responsivos. Este estudo recrutou
internacionalmente e foi o maior estudo já concluído em mieloma múltiplo. De maneira geral, houve
uma melhora de aproximadamente 30% na sobrevida durante o primeiro ano com bortezomibe
(VELCADE®) em comparação a dexametasona. Isto foi obviamente uma informação muito útil, e
levou ao papel do VELCADE® como uma plataforma para basear terapias de combinação para
recidiva (Vel/Doxil®, VR, VRD, VCD, etc.).
Outras opções
É importante lembrar que uma variedade de protocolos de quimioterapia simples e combinados
estão disponíveis para o controle da doença recidiva e refratária. Dependendo do problema exato,
uma variedade de intervenções pode ser possível. Por exemplo, se a recidiva está associada com o
desenvolvimento de uma ou duas lesões ósseas, a radiação no(s) local(ais) com comprometimento
ósseo pode ser uma maneira satisfatória de tratar a recidiva. Se ocorrer recidiva geral, dexametasona
como agente único pode ser muito útil para se atingir o controle geral da doença. O uso da
dexametasona é atraente porque pode ser administrado por via oral e não causa efeitos colaterais
significativos como perda ou redução capilar ou redução nas contagens sanguíneas.
Outro ponto importante é que a recidiva após terapia de alta dose com transplante, em muitos
casos, tem um padrão similar à recidiva após abordagens padrão. Segundas, e às vezes terceiras
remissões podem ser alcançadas após recidiva seguindo o transplante de medula óssea. Ainda não
é claro se uma segunda terapia de alta dose com transplante é a estratégia mais apropriada em
comparação à outras abordagens com doses mais baixas de quimioterapia, e devem ser baseadas
nas considerações individuais dos pacientes.
Dado a taxa rápida contínua de desenvolvimentos de novas terapias para mieloma, incluindo
inibidores de proteossomo de segunda geração, fármacos imunomodulatórios de terceira geração,
anticorpos monoclonais, e terapias alvo, assim como a investigação de novos agentes existentes
e novas combinações, o tratamento no contexto de estudos clínicos pode ser uma opção para
pacientes com mieloma recidivante.
Uma faixa completa de suporte à saúde é crucial para o gerenciamento do mieloma. Quando
primeiramente diagnosticado, um número de procedimentos emergenciais é exigido, incluindo
diálise, plasmaferese, cirurgia, e radiação para reduzir a pressão no nervo, na medula espinhal,
ou outros órgãos cruciais. O controle da dor é essencial para o cuidado inicial dos pacientes com
mieloma. Isto pode ser difícil até que o controle inicial da doença seja adquirido. Não há razão para
pacientes com mieloma terem dores importantes em andamento com a disponibilidade de novos
fármacos e estratégias.
importante na recuperação da força óssea e da mobilidade e pode ajudar na redução da dor em
geral.
Tabela 10 - Testes Necessários para Monitorar a Resposta à Terapia
EXAMES DE SANGUE

Contagens sanguíneas de rotina.
Exames bioquímicos.
Provas da função hepática.
Determinação da proteína do mieloma (eletroforese de proteína sérica + imunoglobulinas
quantitativas).
Análise de cadeia leve sérica livre (FreeliteTM)
ß2-microglobulina sérica.
Proteína C-reativa.
Índice de marcação no sangue periférico (LI).
Nível sérico de eritropoietina.
URINA
Urinálise de rotina.
Urina de 24 horas para determinação de proteínas totais, eletroforese e imunoeletroforese.
Urina de 24 horas para depuração de creatinina se a creatinina sérica estiver elevada.
AVALIAÇÃO ÓSSEA

Mapeamento por raio X.
RM/TC para problemas especiais.
FDG/PET de corpo inteiro, se o status da doença não estiver claro.
Determinação da densidade óssea (DEXA) como valor inicial e para avaliar o benefício dos
bisfosfonatos.
MEDULA ÓSSEA
Aspiração e biópsia para diagnóstico e monitoramento periódico.
Testes especiais para avaliar prognóstico buscando vários cariótipos potenciais e
anormalidade FISH (nº de cromossomos, translocações, deleções - ex: FISH 13q-, t[4:14],
1q21, etc.).
OUTROS EXAMES
Amiloidose.
Neuropatia.
Complicações renais ou infecciosas.
Pode haver por parte do paciente e/ou do médico em implementar procedimentos de controle
completo da dor devido a preocupações sobre dependência.
O controle da dor deve ser sempre a primeira prioridade. Uma cinta ou colete pode ajudar a
estabilizar a espinha ou outra área, reduzindo o movimento e a dor. Exercício moderado também é
38
39
Tabela 11 - Terapia com Altas Doses
Tipo
Vantagens
50% de remissões excelentes.
Pelo menos tão boa quanto a
terapia padrão em relação à
sobrevida global e provavelmente
melhor para pacientes com Sß2M
elevada.
Transplante
Autólogo Único Base para estratégias para
obtenção de remissão verdadeira
ou cura em longo prazo.
Novos esquemas de
condicionamento podem produzir
remissão completa verdadeira.
Transplante
Autólogo
Duplo
Transplante
Alogênico
Tradicional
Transplante
Mini-Alo
Transplante
entre gêmeos
40
7. TRATAMENTOS NOVOS E EM ESTUDO
Desvantagens
P adrão de recidiva similar ao
da quimioterapia padrão.
Mais tóxico e mais caro.
Ainda não são claramente
identificados os pacientes que
decisivamente se beneficiam do
transplante.
Terapia de manutenção ainda
necessária/ recomendada.
A
tualização em 2002 dos dados
franceses indicam benefícios de
sobrevida para os pacientes que
não estão em CR ou VGPR.
Resultados excelentes com
transplante (vide texto).
O
papel do duplo vs. único ainda
não está claro.
Muito mais tóxico em comparação
ao transplante único.
Sem benefício de sobrevida em
CR ou VGPR após o primeiro
transplante.
S
em risco de contaminação
da medula/células tronco com
mieloma.
Possível efeito enxerto versus
mieloma prolonga a remissão.
M
esmo para irmãos com HLA
idênticos, há risco significativo de
complicações iniciais e mesmo
óbito (25- 30%).
O risco de complicações é
imprevisível.
Restrito a pacientes com idade
<55 anos.
Mais tóxico e caro em
comparação ao autólogo.
Forma de Alo menos tóxica.
Quimioterapia preparatória
geralmente bem tolerada.
Resultados em enxerto imune antimieloma.
N
enhuma quimioterapia antimieloma é administrada.
Ainda produz doença enxerto
versus hospedeiro.
Os benefícios totais ainda não são
claros.
Risco de mortalidade inicial de
aproximadamente 17%
S
em risco de contaminação
de mieloma nas células
transplantadas.
Muito menos arriscado do que o
transplante alogênico.
S
em efeito enxerto versus
hospedeiro.
Necessidade de gêmeo idêntico
<55
A maioria dos tratamentos novos está disponível no ambiente de estudos clínicos. As fases de
estudos clínicos estão listadas na Tabela 11. Toda uma faixa de agentes está atualmente em estudos
clínicos, incluindo inibidores de proteossomo e agentes imunomoduladores, anticorpos monoclonais,
inibidores de histona desacetilase (HDAC), inibidores de proteína de choque térmico (HSP), agentes
quimioterápicos, e terapias voltadas para vias específicas do mieloma. Os pacientes são encorajados
a contatar o IMF através do telefone (800-452-CURE [2873] nos Estados Unidos e no Canadá e +1818-487-7455 em outras localidades) ou via internet (myeloma.org) e verificar com os respectivos
médicos sobre a disponibilidade de novos estudos clínicos.
Para maiores informações solicite o The Myeloma Matrix©, uma publicação da IMF disponível com
atualizações regulares e listas de todas as drogas atualmente em estudos clínicos. Ótimos resumos
sobre novas terapias são apresentadas nos relatos IMF de ASH, ASCO, EHA e IMWG (todos
disponíveis ao contatar o IMF via telefone ou pela internet em myeloma.org).
Tabela 12: Fases dos Estudos Clínicos
I
Testes iniciais para avaliar dosagem, tolerabilidade e a toxicidade em pacientes.
II
Novos testes para avaliar a eficácia do tratamento na dose e no esquema selecionados.
III
Comparação do novo tratamento com tratamento(s) anterior(es) para determinar se o
novo tratamento é melhor.
IV
Normalmente conduzido após a aprovação do FDA para avaliar a custo-eficácia, o
impacto sobre a qualidade de vida e outras questões comparativas.
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SOBRE A IMF
“Uma pessoa pode fazer a diferença.
Duas podem fazer um milagre.”
Brian D. Novis
Fundador da IMF
O Mieloma é um câncer da medula óssea pouco conhecido, complexo, que frequentemente é
sub-diagnosticado, que ataca e destrói o osso. O Mieloma afeta aproximadamente 75.000 a
100.000 pessoas nos Estados Unidos, com mais de 15.000 casos novos diagnosticados a cada
ano. Enquanto não existe cura conhecida para o Mieloma, médicos tem muitas formas de ajudar os
pacientes com Mieloma a viver mais e melhor.
A International Myeloma Foundation -IMF foi fundada em 1990 por Brian e Susie Novis, logo
após o diagnóstico do Mieloma de Brian aos 33 anos de idade. O sonho de Brian era que no
futuro os pacientes pudessem ter acesso fácil à informação médica e suporte emocional na sua
batalha contra o Mieloma. Quando ele fundou a IMF, três eram suas metas: tratamento, educação
e pesquisa. Ele buscou fornecer um amplo espectro de serviços para pacientes, suas famílias,
amigos e profissionais da saúde. Embora Brian tenha morrido 4 anos após seu diagnóstico inicial,
seu sonho não morreu. Hoje a IMF possui mais de 185.000 membros em todo o mundo.
A IMF é a primeira organização dedicada unicamente ao Mieloma, e ainda hoje permanece a
maior.
A IMF fornece programas e serviços para ajudar na pesquisa, diagnóstico, tratamento e
gerenciamento do Mieloma. Com a IMF ninguém estará sozinho na luta contra o Mieloma. Nós
damos apoio aos pacientes hoje, enquanto trabalhamos em busca da cura.
A IMF LATIN AMERICA foi fundada em 2004 por Christine Jerez Telles Battistini, filha de uma
paciente que por oito anos travou dura luta contra a doença, e Dra. Vânia Tietsche de Moraes
Hungria, médica hematologista, Professora Adjunta da Disciplina de Hematologia e Oncologia
da Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de Misericórdia de São Paulo e membro do
Conselho Científico da International Myeloma Foundation desde 1998.
A IMF Latin América traz aos pacientes e a comunidade médica da America Latina os mesmos
serviços hoje disponíveis nos Estados Unidos, Europa e Japão.
Como a IMF pode ajudá-lo?
A IMF dedica-se a melhorar a qualidade de vida dos pacientes com Mieloma enquanto trabalha
em direção à prevenção e à cura.
Kit Informativo sobre o Mieloma
O Kit Informativo IMF fornece informações amplas sobre opções de tratamento e gerenciamento
da doença.
Disponível gratuitamente, o Kit inclui o Manual do Paciente, Revisão Concisa da Doença e Opções
de Tratamento, informações sobre eventos futuros e outras publicações e serviços da IMF.
Hot Line
Nosso Hot Line está em fase de implantação. Em breve estaremos disponibilizando uma linha direta
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entre você e a IMF. Aguarde.
Acesso à Internet
Através de nosso site, www.myeloma.org.br, nosso compromisso é fornecer a você informações
sempre atualizadas sobre o Mieloma Múltiplo incluindo pesquisas e avanços no tratamento, bem
como informações sobre a IMF, eventos e nossos programas de educação, pesquisa, apoio e
direitos do paciente.
Seminários para Pacientes & Familiares
Desde 1993 a IMF vem conduzindo Seminários para Pacientes e Familiares em cidades por todo
o mundo. Estes encontros educacionais fortalecem pacientes e seus familiares à medida que são
informados sobre os últimos avanços no tratamento e gerenciamento do Mieloma, apresentados
por um grupo multidisciplinar de especialistas.
Cobrindo uma grande variedade de tópicos que refletem as mais avançadas modalidades de
tratamento e avanço em pesquisa, estes seminários oferecem uma oportunidade única para contato
pessoal com experts em Mieloma e a troca de experiências com outras pessoas que enfrentam os
mesmos problemas.
Serviços para Médicos
Em 1992 a IMF realizou a primeira Conferência Clínica para Mieloma Múltiplo. Desde então a
IMF vem conduzindo encontros médicos em todo o mundo.
A IMF LA realiza na América Latina conferências clinicas e científicas para médicos, incluindo
mesas redondas e think tanks.
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