Tolerância Imunológica - Projeto TICS

Tolerância Imunológica
Tecnologias de Informação e Comunicação na Educação
Professora Ana Paula Peconick
Tutor Karlos Henrique Martins Kalks
Lavras/MG
2011
1|Página
Ficha catalográfica preparada pela Divisão de Processos
Técnicos da Biblioteca Central da UFLA
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Espaço a ser preenchido pelo CEAD
______________Tolerânica Imunológica______________
Índice
UNIDADE 9 ....................................................................................................... 5
9.1 Introdução.................................................................................................. 6
9.2 Tolerância central ...................................................................................... 7
9.3 Tolerância periférica ................................................................................. 9
9.4 Conclusão ............................................................................................... 14
9.5 Bibliografia ............................................................................................. 15
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______________Tolerânica Imunológica______________
UNIDADE 9
OBJETIVO: Conhecer os tipos, mecanismos de ação e as conseqüências
da tolerância imunológica.
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______________ Tolerânica Imunológica ______________
9.1 Introdução
Além dos mecanismos de ativação da resposta
imunológica o organismo pode, após o contato com o
antígeno,
responder
com
um
mecanismo
de
não
responsividade conhecido como tolerânica imunogênica ou
imunológica. A tolerância é importante visto que uma
resposta ativa inapropriada pode desencadear processos
com deletérios para o organismo. Sendo assim existe um
fino controle para o balanço entre a ativação de uma
resposta imunológica ou a indução da tolerância.
Quando em contato com o sistema imune do
organismo os antígenos podem ser reconhecidos como
elementos
imunogênicos
ou
tolerogênicos.
Antígenos
tolerogênicos do próprio organismo desencadeiam uma
resposta conhecida como tolerância própria. Esta possui
grande importância na manutenção da homeostase, pois
repostas
imunológicas
ativadas
contra
as
próprias
estruturas do organismo, como as que ocorrem nas
doenças autoimunes, podem levar a sérias conseqüências
incluindo a morte.
Durante uma reposta imunológica normal a um
antígeno estranho, o processo normal de ativação celular
leva
a
proliferação
específicos
ao
e
diferenciação
antígeno.
Já
dos
linfócitos
a
tolerância
durante
imunológica mecanismos de anergia, deleção clonal e
mudança na especificidade linfocitária podem ocorrer
quando estimulada pelos antígenos prórpios.
O
primeiro
cientista
a
supor
que
existia
um
mecanismo pelo qual o organismo não poderia produzir
anticorpos contra suas estruturas antigênicas próprias foi
Paul Ehrich. Ele descreveu esta suposição no início do
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______________ Tolerânica Imunológica ______________
século 20 e a nomeou como “horror autotóxico”. Já na
metade do século, outros dois pesquisadores observaram
que
camundongos
que
receberam
logo
após
o
nascimento, injeções de células de outra linhagem da
mesma espécie não poderiam desenvolver reações a
enxertos feitos, quando adultos, com tecidos provenientes
da linhagem das células inoculadas. Ao mesmo tempo os
camundongos eram capazes de desenvolver uma resposta
imunológica ativa para enxertos feitos com tecidos de
animais de uma terceira linhagem. Baseado em várias
pesquisas
como
a
citada,
que
foi
desenvolvido
e
entendido o sistema da tolerância imunogênica.
Os
mecanismos
desencadeados
para
tolerância
imunogênica podem ser divididos em respostas ao próprio
e não próprio (estranho), e dependendo de onde ocorre
como tolerância central ou periférica.
9.2 Tolerância central
Quando a tolerância ocorre nos órgãos linfóides
primários, medula óssea e timo, a tolerância imunológica
é dita do tipo central. Linfócitos imaturos provenientes da
medula óssea passam por um processo de maturação que
garante que o repertório de linfócitos maduros não
reconheça antígenos do próprio organismo, garantindo
assim um funcionamento ideal da resposta imunológica
apenas contra antígenos estranhos.
Existem dois processos de seleção linfocitária no
timo, a seleção positiva, na qual apenas linfócitos T que
são capazes de reconhecer moléculas de MHC próprias
sobrevivem, e a seleção negativa, que elimina as células
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que reagem fortemente com os peptídeos exibidos pelas
células tímicas através do MCH próprio.
O estroma do timo contém várias células incluindo
células epiteliais, macrófagos e células dendríticas que
são essenciais durante o processo de seleção linfocitária.
Essas células expressam moléculas de MHC da classe I,
mas podem expressar altos níveis de MHC da classe II
também. A interação das células T linfocitárias imaturas
provenientes da medula com estas células do estroma
garante o mecanismo de seleção positiva e negativa.
Já os linfócitos B imaturos que exibem alta afinidade
para antígenos próprios são eliminados na própria medula
óssea, onde eles desenvolveram-se, ou são alterados de
forma que sua especificidade seja trocada. O mecanismo
de seleção dos linfócitos B imaturos funciona basicamente
através dos mesmos processos de reconhecimento de
antígenos próprios que ocorrem no timo durante a seleção
dos
linfócitos
T
imaturos.
Antigenos
próprios
estão
presentes em altas concentrações na medula óssea,
quando células B imaturas reconhecem esse antígenos
uma ativação de genes RAG1 e RAG2 fazem com que
estas células expressem novas cadeias leves nas suas
moléculas de imunoglobulinas. Isso possibilita a troca de
sua especificidade, contudo caso este mecanismo não
ocorra, é ativado um processo de deleção via apoptose, o
que garante que células maduras alto reativas não sejam
liberadas na circulação sanguínea.
Células B pouco reativas aos antígenos próprios
exibidos na medula óssea são inativadas funcionalmente
em um processo conhecido como anergia.
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______________ Tolerânica Imunológica ______________
Busque informações complementares sobre o processo de
maturação dos linfócitos.
9.3 Tolerância periférica
A tolerância periférica para os linfócitos T ocorre
quando estas células maduras reconhecem estruturas
antigênicas próprias pelos seus recpetores TCR não
possibilitando
a
ativação
mecanismos
da
resposta
imunológica. Este mesmo mecanismo pode ocorrer para
antígenos estranhos ao organismo. Os modos de ação
deste tipo de tolerância periférica podem ocorrer através
da anergia, deleção ou supressão das células T.
Além
do
reconhecimento
do
antígeno
pelos
receptores TCR, fatores coestimulatórios reconhecidos por
receptores ativadores como o CD 28 são essenciais para o
desencadeamento ativação das células T. As principais
moléculas coestimulatórias expressas sobre as células
apresentadoras
de
antígenos
são
glicoproteínas
designadas como B7-1 e B7-2. Diferenças nos modos de
ligações destas moléculas coestimulatórias ou a não
ligação
destas
desencadeamento
podem
da
ter
tolerância.
importância
Prolongados
no
sinais
gerados por B7-1 podem levar a mecanismos de anergia
com uma mínima produção da citocina IL-2.
Durante o desencadeamento do mecanismo de não
responsividade por anergia, a sinalização desencadeada
pelo complexo TCR é bloqueada, o que pode ser resultado
do recrutamento de fosfatases, ou ativação de ubiquitinas
ligases
que
degradam
as
proteínas
sinalizatórias.
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Receptores inibitórios como o CTLA-4 também podem ser
ativados durante o mecanismo de anergia (figura 1).
Figura 1. Mecanismos da tolerância
(modificado de ABBAS et al., 2007).
celular
por
anergia
Existem dois mecanismos que levam a deleção
celular por processos metabólicos através da apoptose.
No primeiro caso, uma proteína chamada Bim provoca a
ativação
de
vias
metabólica
que
envolvem
as
mitocôndrias. Esta proteína é um membro proapoptótico
da
família
das
coestimulatórios
Bcl-2.
e
A
fatores
ausência
de
de
fatores
crescimento
são
determinantes neste mecanismo de deleção celular. No
segundo caso, a interação de receptores Fas-Fas ligante
determina a ativação dos processos proapoptóticos. Essas
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moléculas são expressas sobre os linfócitos T ativados e a
interação entre elas sobre uma mesma célula ou sobre
células vizinhas, ativa a célula para produção de caspases
ativas que participam da via metabólica de indução da
apoptose. Vários genes são relacionados participar da
ativação ou inibição da via da apoptose, alguns são
demonstrados na tabela 1.
Papel na
Gene
Função
Bcl-2
Previne apoptose
Inibe
bax
Contrapõe bcl-2
Promove
Bcl-XL
Previne apoptose
Inibe
Bcl-X5
Contrapõe bcl-XL
Promove
Caspase
Protesase
Promove
fas
Induz apoptose
Inicia
apoptose
Tabela 1. Genes que regulam a apoptose (modificado de
GOLDSBY et al., 2006)
Algumas células T podem produzir citocinas que
inibem certas respostas imunológicas, dessa forma podem
ser consideradas células supressoras. A maioria dessas
células expressam TGF-β o qual é responsável pela
inibição
da
resposta
imune.
Células
inibitórias
que
produzem IL-4 e IL-13 (Células Th2) agem sobre células
Th1, as quais por um mecanismo de feed-back expressam
IL-2 e IFN-γ, que agem inibindo células Th2. Contudo,
muitos dos mecanismos de supressão dos linfócitos T
ainda estão sendo determinados. A geração de células T
regulatórias possui um enorme potencial no controle de
repostas imunes anormais, muitos esforços estão sendo
realizados no sentido do desenvolvimento de estratégias
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que possam utilizar estas células em terapias contra
mecanismos patogênicos da resposta imunológica.
Linfócitos B que encontram antígenos próprios nos
tecidos periféricos tornam-se anérgicos, são excluídos dos
folículos
linfóides,
ou
morrem
por
apoptose.
Os
mecanismos envolvidos na tolerância de linfócitos B são
semelhantes aos expostos para linfócitos T. Linfócitos B
tolerogênicos
deixam
de
expressar
receptores
como
CXCR5 assim perdendo a capacidade de migrarem para os
linfonodos. Aqueles linfócitos B que não migram perdem o
contato com moléculas estimulatórias necessárias para
sua
sobrevivência
e
morrem.
Receptores
inibitórios
FcγRII, fosfatases associadas a ITIM contendo proteína
CD22
e
tirosinas
quinases
possuem
um
papel
fundamental na indução da tolerância de células B.
Contudo
é
necessário
lembrar
que
apesar
das
semelhanças entre os mecanismos de tolerância de
linfócitos T e B, existem importantes diferenças que não
podem ser esquecidas.
Existe ainda a teoria que linfócitos B podem atuar
como
células
regulatórias
através
da
produção
de
anticorpos anti-idiotipos. Neste caso, um anticorpo antiidiotipo pode competir com o antígeno podendo regular
ou modificar a resposta imunológica a este antígeno.
Reveja as estruturas dos variados idiotipos de anticorpos
procurando identificar as diferenças entre eles.
Vários fatores determinam o nível da tolerância a
um antígeno protéico. As determinações de como estes
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fatores influenciam na resposta têm sido determinados
por estudos experimentais. A tabela 2 exemplifica alguns
fatores.
Fator
Fatores que
Fatores que
favorecem a
favorecem a
estimulação
tolerância
das respostas
imunes
Quantidade
Doses ótimas varia
para
Altas doses
diferentes
antígenos
Persistência
Vida
curta
(eliminda
Prolongada
pela
resposta imune)
Portal de entrada
Subcutânea,
Intavenoso,
oral,
intradérmica,
presença de órgãos
ausência de órgãos
geradores
geradores
Presença
de Antígenos
adjuvantes
Propriedades
das
células
apresentadoras de
Antígenos
sem
adjuvantes:
adjuvantes:
não
estimula células T
imunogênicos
auxiliadoras
tolerogênicos
Alto
com
nível
coestimuladores
de
Baixo
nível
coestimuladores
ou
de
e
citocinas
antígenos
Tabela 2. Fatores que determinam a imunogenicidade e
tolerância a antígenos protéicos (modificado de ABBAS et
al., 2007).
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______________ Tolerânica Imunológica ______________
9.4 Conclusão
O sistema imune é constantemente desafiado por
patógenos que invadem e prejudicam o organismo. A
principal função da resposta imunológica é proteção e
eliminação
o
microrganismo
infeccioso.
No
entanto
mecanismos de controle da resposta imunológica são
necessários para que não ocorra uma exacerbação desta,
que nesta situação pode também prejudicar o organismo.
Desta
forma,
mecanismos
de
tolerância
foram
desenvolvidos como forma de controle. Estes mecanismos
também
possibilitaram
as
células
componentes
do
sistema imunológico diferenciarem aquelas estruturas que
são próprias do organismo daquelas estranhas. Assim
uma eficiente rede de mecanismos possibilitam uma
atuação ótima da reposta imunológica.
Os
mecanismos
de
tolerância
imunológica
são
subdivididos em tolerância ao próprio e não próprio, além
de serem classificados como de tolerância central ou
periférica. Os efeitos finais comuns no desenvolvimento
dos mecanismos de tolerância induzirão as células a
anergia, deleção ou supressão. Além dos variados tipos
celulares
envolvidos
nestes
processos
moléculas
coestimulatórias têm importância fundamental.
Vários fatores são responsáveis por determinar a
tolerância imunogênica, entre eles a quantidade do
antígeno, a persistência, a via de entrada, a presença ou
não
de
adjuvantes
e
as
propriedades
das
células
apresentadoras de antígenos.
14 | P á g i n a
______________ Tolerânica Imunológica ______________
9.5 Bibliografia
ABBAS, A. K.; LICHTMANA, A. H.; PILLAI, S. Celular and
Molecular
Immunology.
Philadelphia:
Saunders,
6ed.
2007.
DOAN, T.; MELVOLD, R.; VISELL, S.; WALTENBAUGH, C.
Lippincott's
Illustrated
Reviews:
Immunology.
Washington, DC: Lippincott Williams & Wilkins, 1ed. 2007.
GOLDSBY, R. T.; KINDT, J.; OSBORNE, B. A.; KUBY, J.
Kuby Immunology. W. H. Freeman & Company, 6 ed.
2006.
KUMAR, V.; ABBAS, A. K.; FAUSTO, N.; ASTER, J. C.
Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease. Saunders
Elsevier, 8ed. 2010.
ROITT, I. M.; DELVES, P. J. Roitt’s Essential Immunology.
Massachusetts, USA: Blackwell Science, 10ed. 2001.
SHAMS, H. 2005. Recent developments in veterinary
vaccinology. The Veterinary Journal. 170: 289-299p.
WILLIAM
E.
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AKIRAV,
E.
M.;
BENDELAC,
A.;
BERKOWER, I. J.; BERZOFSKY, J. A.; BIDÈRE, N.;
BLEACKLEY, R. C.; BUCKLEY, R. H.; et al. Fundamental
Immunology. Washington, DC: Lippincott Williams &
Wilkins, 6 ed. 2008.
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