niemann-pick c

NIEMANN-PICK C
Dificuldades de concentração, alterações na coordenação motora e problemas oftalmológicos são apenas alguns
dos sintomas de uma doença com característica semelhantes ao Alzheimer e
que representa, para os doentes, uma
verdadeira corrida contra o tempo.
Teresa Temudo, Neuropediatra do Hospital de Santo António, no Porto, alerta para
a necessidade de diagnóstico precoce.
O que é o Niemann-Pick C?
A Niemann Pick tipo C é uma doença rara, neurodegenerativa, que se caracteriza por um defeito
no transporte dos lípidos intracelulares, originando
acumulação excessiva de colesterol e glicoesfingolípidos nos lisossomas do cérebro e outros tecidos.
Esta doença é frequentemente comparada ao Alzheimer. Este paralelismo é correcto? Porquê?
Uma das características desta doença é a demência progressiva sendo, por este motivo comparada com a doença de Alzheimer.
Qual a taxa de incidência da doença?
A incidência mínima calculada desta doença é
de 1:150.000 a 1:120.000 recém nascidos.
Em Portugal, quantos casos existem registados?
Na população portuguesa, a prevalência estimada, num estudo realizado em 2004, era de 2.2:
100.000 nascimentos.
Acredita que a doença está subdiagnosticada no
nosso país?
Sim. Esta doença é muitas vezes subdiagosticada
ou diagnosticada tardiamente devido à inespecificidade da sintomatologia.
Quais os sintomas da Niemann-Pick C?
A doença de Niemann Pick tipo C caracteriza-se
por descoordenação motora com agravamento
progressivo, ataxia, deterioração cognitiva lenta,
distonia progressiva, disartria, disfagia e em cerca
de 1/3 dos casos crises epilépticas. A presença
de movimentos oculares sacádicos anómalos é
por vezes o primeiro sintoma neurológico e evolui, posteriormente, para oftalmoparésia do olhar
vertical supranuclear, característica desta patologia.
Como é que os médicos podem chegar rapidamente ao diagnóstico? Existem alguns marcadores que identifiquem de imediato a patologia?
Perante um quadro clínico de regressão do desenvolvimento, associado a progressiva deterioração motora e cognitiva, é essencial pesquisar a
presença de movimentos oculares anómalos, característicos desta patologia. Não existe nenhum
marcador específico que permita identificar, de
forma imediata, esta doença.
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Que tipo de exames poderão ser feitos
para a confirmação de um diagnóstico de
Niemann-Pick C?
Podem ser realizados exames bioquímicos em
cultura de fibroblastos da pele, obtidos por biópsia.
A acumulação de colesterol não esterificado em
fibroblastos é avaliada através da coloração das
células com filipina que emitem fluorescência sob
luz UV. Contudo, os resultados destes testes podem ser inconclusivos, sendo necessária a análise da mutação genética (NPC1 ou NPC2) para a
confirmação do diagnóstico.
papel benéfico do miglustato na estabilização, ou
atraso da progressão dos sintomas neurológicos.
O tratamento com miglustato deve ser iniciado
imediatamente em doentes com Niemann Pick
tipo C com qualquer tipo de manifestações neurológicas.
Julga que a cura do Niemann-Pick C poderá
estar para breve?
Apesar de estarem a ser efectuadas investigações
acerca desta doença penso que a cura ainda
não está para breve.
É possível o diagnóstico in-útero?
Sim
Em que casos é que a grávida deverá ser
sujeita a estes testes?
Deve ser disponibilizado a casais com filhos anteriores com a doença. A mutação deve ser identificada em cada caso de doença e o DNA dos
pais deve ser estudado antes do aconselhamento genético. Baseia-se na colheita de células fetais através de amostra de vilosidades coriónicas
entre as 10-12 semanas ou amniocentese entre
as 15-18 semanas de gestação e posterior análise
molecular genética.
Esta doença manifesta-se à nascença ou
só numa idade mais avançada?
O início dos sintomas pode ocorrer em qualquer
faixa etária mas, frequentemente, surge em idade escolar, após um período de desenvolvimento
normal da criança.
A sintomatologia da doença difere de idade
para idade?
A sintomatologia difere com base na idade de
início das manifestações clínicas, contudo nas
fases mais tardias da doença, os sintomas são semelhantes. A maioria dos doentes com NP-C morre precocemente, mas a taxa de progressão da
doença e a expectativa de vida variam, dependendo da idade de início dos sintomas neurológicos. Quanto mais precoce o início dos sintomas,
mais rápido será o agravamento da doença.
Caso a doença não seja diagnosticada atempadamente, que consequências existem para
o doente?
Actualmente não existe cura para a doença,
contudo quanto mais precoce for o diagnóstico
e o iníco do tratamento com o miglustato melhor
será o prognóstico dos doentes.
Que terapêuticas podem ser aplicadas a estes
doentes?
O tratamento baseia-se em medidas de suporte
que permitam minimizar as manifestações clínicas
e melhorar a qualidade de vida dos doentes.
Quais os últimos avanços médicos nesta área?
Foram observados avanços no tratamento da
doença, nomeadamente na demonstração do
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Teresa Temudo
Chefe do Serviço de Neuropediatra do Hospital
de Santo António - Porto
1984 -1986 Assistente de Semiologia Médica no
Curso de Medicina da Faculdade do Porto
1987 -1992 Especialização em Pediatria no Serviço
de Pediatria do Hospital Geral de Santo António
1991 Trabalhou no Serviço de neuropediatria da
Clinique Saint-Luc em Bruxelass, Bégica
1992 Trabalhou no Centro de Estudos Prospectivos
de Desenvolvimento do Serviço de Neurologia do
C.H.U.V., em Lausanne, na Suíça
1992 Faz parte do Serviço de Neurologia do Hospital Geral de Santo António, no Porto
1993 -1995 Especialização em neuropediatria no
Serviço de Neuropediatria do Hospital Maria Pia,
no Porto
1994 Pertenceu ao Serviço de Neuropediatria do
Hospital de San Juan de Diós, em Barcelona graças a uma bolsa atribuída pela Fundação Calouste Gulbenkian
1999 Torna-se consulta de Pediatria
2004 É nomeada chefe da Unidade de neurologia
Pediátrica do Hospital Geral Santo António
2008 Obtém o mestrado com a tese “Clinical and
genetic study of Rett Syndrome in Portugal”
2008 Torna-se professora assistente de Pediatria
UM GENE CHAMADO… ESPERANÇA
São gémeas e, com apenas seis anos de idade,
ensinam ao Mundo como enfrentar uma doença
devastadora, apelidada por muitos especialistas
como Alzheimer Infantil. Conheça a história da
Ana e da Carolina.
Olá, chamamo-nos Ana e Carolina e somos irmãs
gémeas. Temos 6 anos de idade e vivemos nos
EUA. Desde que nos lembramos que o nosso
mundo tem sido hospitais e batas brancas. A
mamã conta que, aos dois anos, por exemplo,
estivemos internadas com uma doença chamada
mononucleose infecciosa e foi nessa altura que
os médicos acharam que éramos “Especiais”.
Durante um ano e meio, fizeram-nos muitos
exames mas ninguém conseguia perceber o que
tínhamos. Era difícil andar e equilibramo-nos...
Então os médicos quiseram cortar um bocadinho da nossa pele – especial – para perceberem
o que tínhamos. Em Outubro de 2007, após
uma odisseia de dois anos, foi-nos diagnosticada
uma doença ultra-rara e fatal, relacionada com
o colesterol e que afecta apenas 500 pessoas,
em todo o mundo. Chama-se Niemann-Pick tipo
C (NPC) e muitos dizem que é uma espécie de
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“Alzheimer infantil”
O nosso médico explicou-nos que todos nascemos com um gene de Niemann-Pick Tipo C,
sem o qual não podemos viver, uma vez que é
ele que faz com que consigamos transformar
a gordura em energia – eles chamam-lhe metabolismo do colesterol. Nós nascemos com um
problema neste gene e por isso é que temos
tantos problemas de saúde.
As nossas vidas têm sido uma verdadeira batalha.
Diariamente apercebermo-nos que perdemos algumas funções, tão preciosas para podermos
brincar e aprender, tais como a capacidade de
andar, falar, comer e até, lembramo-nos do
nosso do nosso melhor amigo, o “Max”, o nosso Golden Retriever.
Desde que soubemos que tínhamos NiemannPick Tipo C, a mamã e o papá têm feito de
tudo, numa procura constante, para encontrar
novos tratamentos que nos ajudem.
No ano passado, fizemos um novo exame, no
Hospital Infantil de Michigan. A TAC ao nosso cérebro mostrou que temos um problema
no metabolismo da glicose no lobo frontal de
nosso cérebro e inflamação nas regiões dos
gânglios da base do nosso cérebro. Muitos médicos acreditam que este tipo de inflamação é
comum a várias doenças neurológicas que vão
desde o Alzheimer ao Parkinson.
“O nosso maior sonho
é poder brincar como
os outros meninos!”
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Neste momento,
estamos
fazer
nt
to e
stamos
t
a f
azer um novo
tratamento com um remédio que os meus pais
acreditam nos irá ajudar. Através de uma pesquisa na internet, os papás descobriram que
este medicamento, um aditivo alimentar, poderia
ajudar-nos e, juntamente com um investigador,
conseguiram em Abril de 2009, que a FDA
desse uma autorização especial chamada “uso
compassivo” que permite que os doutores nos
dêem este remédio, à base de um componente
não tóxico do açúcar.
Este remédio tem um nome engraçado – ciclodextrina, e pelo que diz o nosso médico, existe em muitos produtos livres de gordura tais
como manteiga ou temperos de salada. Esta
substância é mágica porque consegue agarrar o
colesterol que temos a mais e destrui-lo. Estamos também a tomar o único medicamento até
agora aprovado para esta doença!
Consideramo-nos afortunadas pois somos as
únicas meninas no mundo a beneficiar deste
tratamento mágico...
Temos esperança de, um dia, poder fazer tudo
como os outros meninos e desafiamos todos
os meninos que tenham o mesmo problema a
fazerem o mesmo que nós:
SONHAR!
BATALHA CONTRA AS GORDURAS
Terapêutica trava sintomas de Niemann Pick
Melhora a sintomatologia e, sobretudo, retarda a progressão neurológica da doença.
Para milhares de doentes que vivem uma
verdadeira corrida contra o tempo, esta terapêutica inovadora pode significar a realização de um sonho adiado
Apesar da inexistência de um tratamento definitivo, o miglustat foi aprovado na União Europeia, a
29 de Janeiro de 2009, para o tratamento das manifestações neurológicas progressivas em doentes
adultos e pediátricos com a doença de NiemannPick tipo C (NPC).
Conforme explica o Relatório Público Europeu de
Avaliação do Medicamento, “o miglustat é utilizado no tratamento de duas doenças congénitas
raras, que afectam a forma como o corpo metaboliza as gorduras”.
No caso da NPC o miglustato inibe a actividade de
uma enzima chamada glucosilceramida sintetase.
Esta enzima está envolvida na primeira fase da produção de glicoesfingolípidos. Ao inibir a actividade da enzima, o miglustato reduz
a produção de glicoesfingolípidos
nas células. Como ultrapassa a
barreira hemato-encefálica, a sua
utilização previne a acumulação
dos lípidos nas células do cérebro.
Tal deverá reduzir os sintomas da
doença de Niemann-Pick de tipo C.
Segundo a EMEA “globalmente, os dados demonstram que o
tratamento com miglustat pode
reduzir a progressão de sintomas
neurológicos clinicamente relevantes em doentes com doença
de Niemann-Pick tipo C”.
Em 2007, o Lancet Neurology publicou um estudo
efectuado pelo Dr. Marc Patterson, da Mayo Clinic com doentes com 12 anos de idade, durante
um ano, onde se verifica que a terapêutica com
miglustat melhora de forma significativa a velocidade dos movimentos oculares horizontais sacádicos, melhora a capacidade de deglutição e
permite uma acuidade auditiva estável. Estes resultados animadores são defendidos por diversos
neurologistas de renome. O investigador e neurologista do Hospital Sant Joan de Déu em Barcelona, Dr. Mercè Pineda afirma que “a estabilização
dos sintomas neurológicos nos doentes tratados
com miglustat permite que mantenham um certo
nível de qualidade de vida - ser capaz de continuar a comer, ao invés de ser alimentado por sonda
ou prolongar a sua mobilidade. De salientar ainda
que a idade de início da doença tem uma influência notável na resposta à terapêutica”.
Conforme explica Ed Wraith, MD,
do Hospital Royal Manchester
Children’s, “pela primeira vez temos uma terapia com uma resposta clínica favorável e consistente. Como médico, estou
perfeitamente ciente da importância de reduzir a progressão
dos sintomas neurológicos”. Esta
opinião é partilhada por Frédéric
Sedel, Neurologista do Hospital
Salpêtrière, em Paris: “Numa doença como a NPC é impossível
reverter os danos neurológicos
ocorridos, por isso temos de concentrar os nossos esforços na estabilização da doença “.
Segundo as guidelines para a NPC, o inicio da terapêutica deve ser imediato em doentes com o
diagnóstico confirmado de NPC e sintomas neurológicos. Na sua ausência, mas na presença de história familiar e tempo de início de manifestações
neurológicas conhecido, o tratamento deve ser
iniciado na altura ou antes do tempo previsto de
início dos sintomas neurológicos.
Actualmente, existem quatro doentes em tratamento com miglustat em Portugal estando
a substância a ser avaliada, neste momento,
para o tratamento de outra doença rara – a
Fibrose Quística.
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NIEMANN PICK TIPO C
Problemas médicos mais comuns
no progresso da NPC I (Garver et al.)
Problemas auditivos
15%
Alterações psiquiátricas
Tem uma frequência estimada na ordem de
1/150 000 nados-vivos e, segundo um estudo da
professora Clara Sá Miranda, uma prevalência na
população portuguesa de 2.2/100 000, apesar de
se achar que a doença está subdiagnosticada
no nosso país.
A Niemann Pick Tipo C é uma doença de transmissão autossómica recessiva, o que significa que
atinge de igual modo o sexo masculino e feminino. Esta doença deriva de uma mutação no
gene NPC1, localizado no cromossoma 18 (presente em 95% das famílias atingidas), ou no NPC2
(cromossoma 14). Resulta de uma anormalidade
no transporte intracelular de vários glicolípidos e
do colesterol não-esterificado, tendo como consequência a sua acumulação nos lisossomas de
vários tecidos, incluindo fígado, baço e sistema
nervoso central, sendo estes lípidos tóxicos para
as células. Segundo a Dra. Marie Vanier, “esta é
uma doença de depósito lisossomal atípica, pois
não resulta do deficit de uma enzima lisossomal,
mas de uma anormalidade no transporte intracelular de vários glicolípidos e do colesterol nãoesterificado”.
Os sintomas neurológicos, apesar de início e progressão variável, manifestam-se na maior parte
das vezes entre os 4 e os 10 anos de idade.
Primeiramente, surgem dificuldades de aprendizagem, sobretudo na concentração e memória de
curto prazo. A criança pode ter dificuldade em
comunicar e o discurso é ligeiramente arrastado.
Nessa idade poderão também surgir alterações
na coordenação motora. Devido à oftalmoplegia vertical supranuclear, a criança tem dificuldade em olhar para baixo e para cima.
Disfunção Neurológica associada à Doença de NP-C
Idade de aparecimento Quadro Clínico
1ª Infância
(3 meses aos 2 anos)
Atraso nas principais etapas
do desenvolvimento motor
Hipotonia Central
Perda de audição
Paralisia supranuclear do olhar
vertical (geralmente ausente)
Infância
(2 aos 6 anos)
Quedas frequentes
Ataxia, distonia, disfagia, disartria
Hipotonia Central
Perda de audição
Crises convulsivas
(parciais e/ou generalizadas)
Paralisia supranuclear do olhar
vertical (geralmente presente)
Insucesso escolar
Problemas comportamentais
Quedas frequentes
Ataxia, disartria, distonia, disfagia
Mioclonias, Cataplexia
Crises convulsivas
(parciais e/ou generalizadas)
Paralisia supranuclear do olhar
vertical (geralmente presente)
Falta de jeito
Quedas frequentes
Dificuldades na continuação
da educação ou obtenção
de trabalho
Progressão lenta de ataxia,
disartria, distonia, disfagia
Mioclonias
Cataplexia
Crises convulsivas
(parciais e /ou generalizadas)
Demência
Paralisia supranuclear do olhar
vertical (geralmente presente)
Síndromes psiquiátricos*
Infância e adolescência
(6 aos 15 anos)
Adolescência e idade adulta
(>15 anos)
*Sintomas psiquiátricos que emitam uma depressão, uma perturbação bipolar ou esquisofrenia (psicose)
6
28%
Problemas de sono
42%
Epilepsia
52%
Problemas respiratórios
52%
Cataplexia
52%
Disartria
70%
Disfagia
80%
Oftalmoplagia vertical supranuclear
81%
Afaxia cerebelosa
83%
Dificuldades de aprendizagem
87%
Demência
87%
0%
20%
40%
60%
80%
100%
Percentagem de doentes
Numa segunda fase, há um agravamento destas
alterações. Surgem ataxia (má coordenação dos
movimentos, por ex. na marcha), distonia (perturbação do tónus muscular), disartria (discurso arrastado e irregular), disfagia (dificuldade na deglutição), cataplexia (perda súbita do tónus muscular,
que pode provocar a queda), ou até mesmo tremores e convulsões.
O período neonatal é marcado em 40% dos casos por uma hepatoesplenomegália com icterícia
colestática prolongada, geralmente de regressão
espontânea, podendo no entanto evoluir para insuficiência hepática, rapidamente fatal. Na forma
infantil severa (20% dos casos), a alteração neurológica começa antes dos 2 anos, com um atraso
do desenvolvimento motor e hipotonia, seguida
de alterações piramidais. O diagnóstico pré-natal
é realizado pelo estudo bioquímico e, se possível,
através da identificação das mutações, por biologia molecular.
O estudo bioquímico é feito a partir da cultura de
fibroblastos da pele, obtidos por biópsia, sendo
avaliada a sua capacidade para transportar e
acumular colesterol. Estes diagnósticos podem ser
solicitados ao Instituto de Genética Médica Doutor Jacinto Magalhães (IGMJM).
TRATAMENTOS PREVENTIVOS E SINTOMÁTICOS
•Dieta com pouco colesterol
•Vigilância e tratamento precoce das alterações
da motricidade
•Anticonvulsivos no caso de convulsões
•Fisioterapia para evitar o anquilosamento articular
•Espessantes, sonda nasogástrica ou gastrostomia, conforme a gravidade, para garantir o aporte nutricional
•Controlo das infecções respiratórias, aspirado de
secreções e fisioterapia respiratória.
ALIMENTAÇÃO
SAUDÁVEL
Por ser uma doença directamente relacionada com
a acumulação de gorduras, uma dieta non-fat, poderá trazer um equilíbrio substancial aos doentes de
Niemann Pick Tipo C. Conheça alguns truques que
o poderão ajudar a elaborar uma dieta correcta.
A saúde começa na cozinha!
Esta frase, tantas vezes repetida pelos profissionais de
saúde, assume especial importância no caso dos doentes com Niemann Pick Tipo C.
Como já anteriormente referimos, esta doença caracteriza-se por uma anormalidade no transporte intracelular
de vários glicolípidos e do colesterol não-esterificado.
Consequentemente, acumulam-se níveis excessivos de
colesterol e glicolípidos no fígado, baço e cérebro. Uma
dieta equilibrada constitui uma ferramenta eficaz no
controlo da doença.
Combater o colesterol
Para evitar a acumulação de gorduras nas células, o doente de NPC deve fazer uma dieta com
pouco colesterol, escolhendo criteriosamente
os alimentos que mais o poderão favorecer, tais
como carnes magras, aves, claras de ovos, feijão, lentilhas, grão-de-bico, esparguete, vegetais
frescos e sumos naturais. Os produtos abaixo têm
ainda as seguintes particularidades:
Peixes azuis
Os organismos internacionais de Nutrição recomendam a ingestão de 1 a 1,5 g por dia de ácidos gordos ómega-3, o que equivale a cerca de
três porções de peixe azul por semana. Estes ácidos gordos têm especial importância na inibição
plaquetária, ou seja, são bons aliados da saúde
das artérias.
Arroz
Um estudo da Universidade de Rochester revelou
que o nível de colesterol LDL diminui até 62% com
a ingestão de tocotrienol, uma forma de vitamina E presente na casca do grão de arroz. Trata-se
de um poderoso antioxidante, cada vez mais estudado, devido a este espectacular efeito sobre
os lípidos de alta densidade (LDL).
Abacate
Tem fama de ser muito calórico (e, de facto, é,
apesar das suas gorduras serem saudáveis), mas
ingerido com moderação é um bom regulador
do colesterol, graças às suas gorduras insaturadas.
Cebola
A elevada quantidade de aliína que contém facilita a circulação do fluxo sanguíneo, evitando a
formação de placas de colesterol nas artérias.
Maçã
Contém metionina, um aminoácido essencial
que participa no metabolismo das gorduras, regulando os níveis de colesterol no sangue.
Mirtilos
As suas antocianinas previnem a oxidação do
colesterol e liquidificam o sangue, prevenindo as
placas de ateroma (lesão nas artérias provocadas pelo depósito de colesterol).
Citrinos e Quivi
Estas frutas, ricas em vitamina C e E (fabulosos antioxidantes), evitam a formação de trombos (coágulo sanguíneo no interior de um vaso), uma vez
que contrariam a oxidação do LDL (mau colesterol), responsável pela formação de ateromas
e impedem a captação de colesterol por parte
dos vasos sanguíneos.
Fibras
As fibras beneficiam o nosso organismo de diversas formas, uma delas é no momento da absorção dos nutrientes: as fibras são consideradas
como esponjas e absorvem para o seu interior as
gorduras alimentares, prevenindo a absorção de
gorduras para a nossa corrente sanguínea.
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Dieta sem lactose
O tratamento aprovado para NPC pode inibir as
dissicaridoses. Por isso, muitos dos doentes em tratamento, não conseguem metabolizar a lactose
sofrendo dos inevitáveis distúrbios gastro-intestinais. Assim, uma dieta sem lactose poderá ser
necessária aos doentes em tratamento.
Numa dieta sem lactose devem ser evitados todos
os derivados do leite ou quaisquer confecções
que os empreguem tais como: todos os produtos
pré-cozinhados ou preparados com a adição de
derivados lácteos como puré de batata, sopas,
omeletas, massas, pizza, esparregado, cereais
enriquecidos com proteínas, manteiga, natas, e
margarinas que contenham derivados lácteos,
molhos de saladas e maionese que contenham
leite ou derivados lácteos, fórmulas para latentes,
de composição standard, bebidas à base de
leite, tais como batidos, ponche e bebidas com
malte, chocolate com leite, pratos gratinados,
requeijão ou queijo fresco e alimentos fritos com
margarina ou banha.
Apesar destas restrições, não podemos ignorar
que o leite é um alimento muito importante e
não pode ser retirado da alimentação, principalmente em idade escolar. Por isso, procure
nos supermercados embalagens de leite sem
lactose (geralmente a expressão “sem lactose”
aparece num “selo” à frente da embalagem).
Substitua o leite normal por leite de soja, de arroz
ou amêndoa.
Informe-se sobre a dieta a adoptar junto do seu
médico assistente.
É proibido
Carnes gordas
Fígado, rim, salsicha, bacon
Manteiga e margarina
Bolachas, doces, pudins
Produtos de pastelaria
Chocolates, leite condensado, rebuça
dos, pastilhas elásticas
Presunto e enchidos
Alimentos e sumos enlatados ou engarrafados
Consumir moderadamente
Milho
Aveia
Cevada
Trigo integral
Centeio
Óleo de soja
Óleo de peixes
Leite e queijos cremosos
Alimentos com ovos
Leite gordo, meio-gordo e magro
Iogurte de soja com banana
(para 2 pessoas)
Ingredientes
4 iogurtes de soja naturais
1 banana média
1 colher de sopa de mel
Preparação
Bata os iogurtes com o mel e a banana no
liquidificador.
Pode servir com gelo.
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Queijo
Iogurte
Gelados
Presunto e enchidos
Croquetes e molho bechamel
Massas alimentícias (aletria, macarrão,
massa para sopas)
Caso queira obter mais informações sobre esta patologia por favor entre em contacto com a Raríssimas
através da nossa Helpline em [email protected]
©Raríssimas
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