desenvolvimento de uma formulação de libertação

Desenvolvimento de uma forma sólida oral
inovadora para o tratamento tópico da
mucosite oral
COSME SILVA, F.1,2; MARTO, J.2; SALGADO, A. 2, SILVA, A.3, MACHADO, P.3, RODRIGUES, V. 1;
FERREIRA, M.P.1, ALMEIDA, A.J. 2
1- Hospital de Santa Maria, Centro Hospitalar Lisboa Norte, EPE
2- Research Institute for Medicines (iMed. ULisboa), Faculty of Pharmacy, Universidade de Lisboa
3- Laboratório de Controlo Microbiológico, ADEIM, Faculdade de Farmácia da Universidade de Lisboa
15 de Abril de 2015
Mucosite Oral
Introdução / Caracterização
 Inflamação da superfície da mucosa da cavidade oral
 Doentes oncológicos referem que a mucosite oral é a
toxicidade associada aos tratamentos com a qual têm
maior dificuldade em lidar1,2
 Diminuição da qualidade de vida
 Interrupção de tratamentos
 Agravamento do prognóstico do doente
1- Bensinger W, et al. NCCN Task Force Report: Prevention and Management of Mucositis in Cancer Care. J Natl
Compr Cancer Netw. 2008;6(1).
2- Sonis ST. Oral mucositis in cancer therapy. J Support Oncol [Internet]. 2004;2(6 Suppl 3):3–8.
Mucosite Oral
Sinais e Sintomas
Caracteriza-se por:
Associa-se a:
Eritema
Xerostomia
Edema
Alterações do olfacto e paladar
Atrofia
↑ Incidência de infecções orais
Inflamação
Ulcerações bilaterais
Restrição alimentar
Dor
Restrição hídrica
Mucosite Oral
Diagnóstico
 O diagnóstico baseia-se essencialmente nas manifestações clínicas apresentadas
 Segundo a OMS :
Grau 0
• Ausência
de
sintomas
Grau 1
• Eritema
• Dor
Grau 2
• Eritema
• Ulceração
Grau 3
• Eritema
extenso
• Doente
não
deglute
alimentos
sólidos
Grau 4
•Total
incapacidade de
alimentação
ou
hidratação
Mucosite Oral
Incidência
 Muito variável
 Dependente dos factores de risco do doente, da patologia e do tratamento
 100% nos doentes com neoplasia da cabeça e pescoço em radio e/ou
quimioterapia
 40% nos doentes em ciclos de quimioterapia convencional
 70% nos doentes em regimes de condicionamento para TMO
Peterson DE, et al. 2011
Mucosite Oral
Terapêutica
Adaptada de Bensinger, et al, 2008
Mucosite Oral
Medicamentos Manipulados
•Dificuldade em administrar
•Menor tempo de contacto
com a mucosa
•Paladar desagradável
•Estabilidade curta
Colutório
•Fácil de administrar
•Palatabilidade adequada
•Maior tempo de contacto com
a mucosa
•Controlo mais eficaz da dor
•Tempo de retenção na
cavidade oral controlado pelo
doente
•Indução da salivação
Pastilhas
moles
Objectivos
 Preparação de pastilhas moles contendo nistatina e lidocaína
 Com características organolépticas adaptadas à administração em doentes
com mucosite oral
 Delineamento de uma técnica de preparação adaptável e reprodutível nas
condições da farmácia hospitalar
 Caracterização da forma farmacêutica desenvolvida
 Avaliação da estabilidade físico-química e microbiológica da formulação no
seu acondicionamento final
Objectivos
Desenvolvimento Farmacêutico
 Textura agradável
 Sabor - doentes oncológicos frequentemente reportam aversões alimentares à
carne vermelha, chá, café, vegetais, alimentos doces1,2
 pH
 Libertação controlada pelo doente das substâncias activas
1- Hong JH, et al. Taste and Odor Abnormalities in Cancer Patients. J Support Oncol. 2009;7:58–65.
2- Epstein JB, et al, Quality of life, taste, olfactory and oral function following high-dose chemotherapy
and allogeneic hematopoietic cell transplantation. Bone Marrow Transplant [Internet]. 2002
Métodos

Foram estudados diversos excipientes com o objectivo de alcançar a
formulação ideal

Ensaios de caracterização: texturometria; determinação do pH; ensaios de
desagregação e dissolução em saliva artificial; compatibilidade entre
excipientes e substâncias activas; actividade antifúngica da formulação

Estudo de estabilidade físico-química e microbiológica para atribuição de um
prazo de utilização
Resultados:
1- Formulação
 Pastilhas moles:
Substância
Função
Lidocaína- 10mg/ pastilha
Substância Activa
Mycostatin®- 78 000UI/ pastilha
Substância Activa
Gelatina
Veículo
Glicerina
Humectante
Sacarose- 0,4g/ pastilha
Edulcorante
Goma arábica
Ligante
Metilparabeno
Conservante
Propilparabeno
Conservante
Água
Veículo
Resultados
2- Ensaios
Ensaio
Resultado
Cor
Amarela
Aspecto
Homogéneo
Sabor
Ligeiramente doce
pH
5,75±0,03
Massa média
3,938 ± 0,072 g
Tempo de desagregação 17±2 min
Tempo de retenção na
cavidade oral superior
Resultados
Ensaios
3) Ensaio de Dissolução
Aparelho
Meio
Saliva Artificial
Volume
500mL
Temperatura
37ºC
Velocidade de Agitação
50 r.p.m.
Perfil de libertação da nistatina e da lidocaína ao longo do tempo
Resultados
Ensaios
4) Texturometria
Aparelho
Condições Meio
Dureza (g)
de Ensaio Volume
Temperatura
Antes da
1181,7 ±
Tempo
52,7
submersão
Póssubmersão
185,4 ± 54,4
↓
Saliva Artificial
Adesão
Gomosidad
2/3 submergidas e
|(g.seg)|
37ºC
3,6 ± 0,6
5 min
6,5 ± 1,2 ↑
Mastigabili
dade
Elasticidad
e
1108,4 ±
33,4
1142,1 ±
122,1
1,3 ± 0,1
181,8 ± 56,9
↓
186,1 ± 60,4
↓
1,2 ± 0,1
Resultados
Ensaios
4) Texturometria
 Diminuição da dureza, mastigabilidade e gomosidade
 Consistência mais macia
 Aumento da adesão
maior conforto para o doente
acção tópica mais eficaz
Resultados
Ensaios
5) Actividade Antifúngica da Formulação
Formulações
®
Método
Mycostatin
Halos (mm)
Kirby-Bauer 17,1
adaptado
± 1,3
Estirpe de Referência
Candida albicans ATCC
16,5 ± 1,1
10231
Meio
Gelose de Muller-Hinton
Pastilhas de nistatina e
lidocaína
Incubação
Pastilhas
placebo
Solução de Parabenos
37ºC 24-48h0
0
A - Mycostatin®
B – Pastilha Placebo
C – Pastilha de Nistatina e Lidocaína
D – Solução de parabenos
Resultados
Ensaios
6) Estabilidade Físico-Química
 Doseamento das substâncias activas: HPLC com detecção espectrofotométrica
na região do UV
 Método sensível, específico, preciso e rigoroso
 A estabilidade físico-química foi definida como doseamento de nistatina e
lidocaína compreendido entre 90% e 110% e sem alterações significativas em
qualquer outro parâmetro estudado
Resultados
Ensaios
6) Estabilidade Físico-Química
Percentagem de recuperação da nistatina e da lidocaína
dos lotes 1, 2 e 3 armazenados à temperatura ambiente
(média ± DP, n=3).
Percentagem de recuperação da nistatina e da
lidocaína dos lotes 1, 2 e 3 armazenados à temperatura
de 5 ± 3°C (média ± DP, n=3).
Resultados
Ensaios
7) Estabilidade Microbiológica
 Ensaio 2.6.12 da FP 9
 Avaliação da contaminação microbiana em produtos não estéreis:
determinação do número de bactérias mesófilas, fungos e leveduras capazes
de crescer em aerobiose
 Pesquisa de Escherichia coli
Resultados
Ensaios
7) Estabilidade Microbiológica
Tempo (dias)
Lote
1
1
2
3
1
15
2
3
1
30
2
3
Condição de
armazenamento
TAMC
TYMC
Frio
< 10 UFC/g
< 10 UFC/g
< 10 UFC/g
< 10 UFC/g
< 10 UFC/g
< 10 UFC/g
< 10 UFC/g
< 10 UFC/g
< 10 UFC/g
< 10 UFC/g
< 10 UFC/g
< 10 UFC/g
< 10 UFC/g
< 10 UFC/g
< 10 UFC/g
< 10 UFC/g
< 10 UFC/g
< 10 UFC/g
< 10 UFC/g
< 10 UFC/g
< 10 UFC/g
< 10 UFC/g
< 10 UFC/g
< 10 UFC/g
< 10 UFC/g
< 10 UFC/g
TA
Frio
< 10 UFC/g
< 10 UFC/g
< 10 UFC/g
< 10 UFC/g
TA*
TA
Frio
TA
Frio
TA
Frio
TA
Frio
TA
 Ausência de E. coli na formulação em estudo
Conclusões
 Obtenção de uma formulação de pastilhas moles contendo nistatina e
lidocaína
 Com características organolépticas adaptadas à patologia a que se aplicam
 Maior comodidade para o doente
 Tempo de retenção na cavidade oral controlado pelo doente
 Metodologia de preparação simples e exequível na prática diária de
preparação de medicamentos manipulados em Farmácia Hospitalar
 Estabilidade físico-química e microbiológica- 30 dias
 Conservação: 2-8ºC, protecção da luz
Desafios Futuros
Estomatologia/ Gastroenterologia
Pastilhas moles contendo lidocaína1
1- Treldal C, et al, New lidocaine lozenge as topical anesthesia compared to lidocaine viscous oral solution before upper
gastrointestinal endoscopy. Dove Press J local Reg Anesth. 2012;5:17–22
2- Oral TO, In M, Patients C. Prevention And Treatment Of Oral Mucositis In Cancer Patients. Oral Cancer Found. 1998;2(3)
Desafios Futuros
Nas endoscopias:
 Diminuição do reflexo do vómito
 Diminuição do desconforto do
doente durante a endoscopia
 Melhoria da aceitação do
doente em realizar o exame
Take Home Message
 Forma farmacêutica versátil
 Útil em diferentes patologias
 Fácil de preparar
 Pretende conferir maior comodidade ao doente
Obrigada pela Vossa Atenção
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