Clinical Chemistry

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Q&A
Resistência aos Antibióticos: quão sério é o problema, e o que pode ser feito?
Alexander J. McAdam1,*, Moderador
* Endereço para correspondência para o autor: Department of Laboratory Medicine, Children's Hospital
Boston, 300 Longwood Ave., Boston, MA 02115. Fax 617-730-0383; e-mail
[email protected].
David C. Hooper22, Alfred DeMaria3, Brandi M. Limbago4, Thomas F. O'Brien5,6 and Betsy McCaughey7,
Experts
Afiliação dos Autores
1
Department of Laboratory Medicine, Children's Hospital Boston, Boston, MA;
Division of Infectious Diseases and Infection Control Unit, Massachusetts General Hospital, Boston, MA;
3
Bureau of Infectious Diseases, Massachusetts Department of Public Health, Boston, MA;
4
Division of Healthcare Quality Promotion, Centers for Disease Control and Prevention, Atlanta, GA;
5
Division of Infectious Diseases, Brigham and Women's Hospital, Boston, MA;
6
Alliance for the Prudent Use of Antibiotics, Boston, MA;
7
Committee to Reduce Infection Deaths (RID), New York, NY, and a former lieutenant governor of New
York State.
2
A resistência aos antibióticos e o risco
resultante para o tratamento ineficaz das
infecções são problemas graves e crescentes.
Os esforços nacionais e internacionais,
governamentais e de organizações nãogovernamentais são muitos e de alta potência.
Por exemplo, a Transatlântico Task Force sobre
a resistência antimicrobiana foi estabelecida
pela declaração presidencial conjunta em 2009
pelas presidências da União Europeia e dos
Estados Unidos. Esta emitiu recomendações em
2011 para os esforços de colaboração para
combater a resistência aos antibióticos. Nos
EUA, o Grupo de Trabalho Interagencial federal
sobre Resistência Antimicrobiana atualizou o
seu documento “Um Plano de Ação de Saúde
Pública para o Combate à Resistência
Antimicrobiana” em 2011. Apesar destes e de
muitos esforços anteriores, a resistência
antimicrobiana continua a aumentar, assim
como a sensibilização do público para a
questão. Neste Q & A, cinco especialistas com
diferentes papéis foram convidados para
abordar várias questões sobre a resistência aos
antibióticos, incluindo questões referentes a
melhor forma de combater este problema
crescente.
Nós
frequentemente
vemos
relatos
assustadores sobre bactérias resistentes a
antibióticos nos meios de comunicação. Quão
sério é o problema da resistência aos
antibióticos?
David
Hooper: A
resistência
antimicrobiana
em
bactérias
é
um
problema sério na
área da saúde hoje.
Embora a maioria dos
pacientes
com
infecção não terá,
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necessariamente, uma bactéria resistente,
resistência bacteriana pode ocorrer em uma
minoria significativa de pacientes infectados e,
em particular naqueles que têm outras
condições subjacentes de saúde, internações
frequentes ou recorrentes exposições aos
agentes
antimicrobianos.
Staphylococcus
aureus resistente à meticilina (MRSA)8 é
generalizado em pacientes de hospitais e é
bastante comum na comunidade que, para
pacientes com infecções graves, agentes
antimicrobianos
alternativos,
como
a
vancomicina, deve fazer parte do tratamento
até que os dados microbiológicos específicos
sobre susceptibilidade sejam conhecidos. A
resistência à vancomicina também ocorre
frequentemente em espécies de Enterococcus,
outro patógeno hospitalar comum. Talvez o
mais preocupante seja o aparecimento em
alguns pacientes de infecções multirresistentes
em bactérias gram -negativas, para as quais
pouca ou nenhuma terapia ativa esteja
disponível.
Alfred DeMaria:
Concordo que os
patógenos resistentes
aos antimicrobianos é
um grave problema
de saúde pública e
clínica em todo o
mundo. O problema
não é que os
organismos resistentes aos antimicrobianos são
“super bactérias”, no sentido de virulência
(causando doença mais grave), mas sim, é no
sentido de provocar infecções mais difíceis de
tratar de forma eficaz e, assim, ter
Q&A
consequências mais graves. Infecções são
piores, porque eles não podem ser
prontamente tratados com agentes eficazes
porque as drogas usadas empiricamente
(pendente de testes de sensibilidade) não são
eficazes. O desenvolvimento de novos agentes
antimicrobianos tem sido muito menos forte do
que no passado. Os agentes mais eficazes e
seguros já desenvolvidos e eficazes agentes
mais recentes têm muitas vezes mais toxicidade
e outras desvantagens, incluindo o elevado
custo. Os problemas associados com a
resistência antimicrobiana não estão limitados a
bactérias. O problema tornou-se também
essencial para o tratamento de infecção por
vírus, fungos e parasitas.
Quais são os fatores que contribuem para o
problema da resistência aos antibióticos?
Brandi Limbago: Eu
acho que há
realmente apenas um
fator determinante
deste problema: o uso
de antibióticos.
Mesmo quando os
antibióticos são
utilizados de forma
adequada, o seu uso pode selecionar
populações bacterianas resistentes. Mas o
abuso generalizado de antibióticos, incluindo
prescrição demasiada em humanos e utilização
na alimentação animal, acelera o problema,
promovendo a resistência antimicrobiana a
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muitos agentes diferentes entre ambas as
bactérias patogênicas e não patogênicas. Este
pool de organismos resistentes pode servir
como um reservatório para novos mecanismos
de resistência em organismos patogênicos. As
pessoas infectadas ou colonizadas por
patógenos resistentes a drogas podem então
transmitir estes organismos. Isto é
particularmente problemático nos serviços de
saúde, porque os pacientes internados, muitas
vezes têm fatores de risco que os tornam
susceptíveis a infecções graves, que por sua vez,
exige o uso a mais de antibiótico e oferece mais
oportunidades para a transmissão. É um ciclo
vicioso.
Thomas F. O'Brien:
Quando o uso de cada
novo antibiótico
começou,
laboratórios
raramente
encontravam
bactérias resistentes a
ele, mas os genes que
codificam essa resistência já existiam. Eles
existiram como mutantes não selecionados, que
o uso do antibiótico, então, selecionava para,
ou em bactérias obscuras, a partir da qual os
traços de resistência poderiam mobilizar e ser
transferidos para bactérias que infectam
pessoas. Cada etapa do processo de seleção,
mobilização, ou eventual disseminação global
foi impulsionado pela enorme amplificação da
seleção de antibiótico.
A extensão da resistência aos antibióticos em
qualquer momento pode ser vista como uma
função de como muitas bactérias tinham até
Q&A
então encontrado uma concentração inibitória
de um antibiótico. Se menos tinha, então a
resistência seria menos avançada ou teria
levado mais tempo para se tornar muito
avançada- dando mais tempo para chegar um
antibiótico de resgate. Este fator pode ser
dividido em subfatores que alteram rotas ou
taxas de propagação, como a higiene pessoal e
segurança alimentar, mas todos dependem de
seleção.
David Hooper: As bactérias são muito versáteis
e adaptáveis, e no caso de agentes
antimicrobianos que são produtos naturais
produzidos por outros micróbios, a resistência é
provável que tenha surgido na natureza. Assim,
as bactérias comensais e ambientais
representam reservatórios naturais de
determinantes de resistência. As bactérias
podem transferir genes de resistência entre si,
muitas vezes em plasmídeo DNA que contém
genes de resistência a vários líderes de
multirresistência. No contexto deste
reservatório dinâmico de resistência, os fatores
que contribuem para a resistência de agentes
patogênicos humanos incluem (1) utilização de
antibióticos, o que pode selecionar e amplificar
bactérias resistentes pré -existentes, e (2)
dispersão de agentes patogênicos resistentes a
partir de uma pessoa para outra.
Onde é que as pessoas adquirem infecções por
bactérias resistentes aos antibióticos?
Alfred DeMaria: A fonte mais importante de
infecção com organismos resistentes nas
pessoas são os outros. Embora a resistência
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antimicrobiana possa, como seria de se esperar,
surgir em um organismo colonizando ou
infectando um indivíduo sendo tratado com um
agente antimicrobiano, mais frequentemente as
pessoas adquirem organismos resistentes de
outros, ou em um ambiente contaminado. As
oportunidades para essa exposição foram
sempre maiores nos serviços de saúde, com a
justaposição de pacientes vulneráveis e alta
utilização de antibióticos. Ao mesmo tempo, os
organismos multirresistentes foram
principalmente um problema nos hospitais de
atendimentos graves, mas agora por causa do
amplo espectro de configurações de
atendimentos e circulação de doentes, o
problema é mais amplo, inclusive de casa, de
transição, de reabilitação e de atendimentos
longos.
Brandi Limbago: A maioria das infecções com
bactérias resistentes a antibióticos acontece
nos serviços de saúde, devido à pressão seletiva
criado por alto uso de antibióticos e a presença
de ambos microrganismos doadores resistentes
aos medicamentos e pacientes muito sensíveis.
Pacientes infectados e colonizados, muitas
vezes a transição entre hospitais e centros de
cuidados de longa duração, que podem facilitar
a disseminação de organismos resistentes entre
muitas instalações em uma região. Esta é uma
razão que é importante ter o conhecimento da
situação da extensão da resistência a
antibióticos em uma determinada região.
Como você interpreta os dois estudos que
aparentemente tiraram diferentes conclusões
sobre o valor das intervenções para prevenir a
transmissão de MRSA em pacientes
hospitalizados [N Engl J Med 2011; 364: 1407 (.
Q&A
Huskins et al) e N Engl J Med 2011; 364 : 1419
(Jain et al.)]?
David Hooper: As razões para as diferenças nos
resultados desses dois estudos são
provavelmente múltiplas, incluindo as
diferenças de concepção do ensaio, o
cumprimento da intervenção planejada e
intervenções que se sobrepõem, como
discutido em um editorial de 2011, no New
England Journal of Medicine por Richard Platt.
Como os testes de eficácia de ampla vigilância
de pacientes para transporte de MRSA, esses
estudos deixam em aberto a controvérsia sobre
o valor (em melhores resultados equilibrados
contra os custos operacionais e outros) de uma
tal estratégia de vigilância e destacam a
importância de avaliações futuras. A eficácia
das várias intervenções no estudo de Jain et al.
merece uma avaliação mais aprofundada para
entender as contribuições relativas de cada um
dos componentes do pacote empregado de
práticas de controle de infecção para os
melhores resultados. Na minha experiência
relacionada a um programa que resulta em
melhorias significativas e sustentadas na
higiene das mãos antes e após o contato com o
paciente, que foram seguidas com grandes
reduções na aquisição hospitalar de MRSA,
acho que abordagens em todo o sistema, com
participação de uma ampla gama de
prestadores de cuidados e da alta
administração são particularmente importantes
para que as intervenções sejam eficazes em
ambientes complexos de saúde.
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Betsy McCaughey:
Numerosos estudos confirmam que você não
pode controlar a propagação de MRSA se você
não sabe a fonte. A triagem de pacientes que
chegam é a chave para impedir que os
pacientes derramem bactérias resistentes aos
medicamentos em cabeceiras de camas,
cadeiras de rodas, pisos ou onde quer que vão.
Então, por que os dois estudos produziram tais
resultados diferentes? O estudo de Huskins et
al. tinha uma falha fatal: atraso na entrega dos
resultados de cultura para as unidades de
terapia intensiva (UTI). Os pacientes foram
cultivadas dentro de 2 dias de internação,
permitindo tempo suficiente para os pacientes
colonizados lançarem bactérias. Pior ainda, o
tempo médio de coleta de cultura para
apresentar o resultado foi de 5,2 dias. Para a
maioria dos pacientes, a permanência na UTI foi
de mais de metade. Os doentes tinham sido
preventivamente isolados até que os seus
resultados de cultura voltassem, esse problema
poderia ter sido evitado.
Atraso pode derrotar os propósitos de triagem.
Um estudo de 2008 no Journal of the American
Medical Association por Harbath et al. ganhou
as manchetes quando ele pretendia provar que
a triagem é ineficaz. Mas o estudo tinha a
mesma falha. Muitos pacientes não recebem os
resultados até a metade da sua permanência no
Q&A
hospital, e 31% dos pacientes MRSA positivos já
tiveram suas cirurgias antes de obter os seus
resultados.
O estudo realizado por Jain et al. pode
aumentar o impacto da triagem em hospitais de
doentes graves. Uma espantosa quantidade de
13,6% dos pacientes que chegam da Veterans
Affairs estavam carregando MRSA, muito maior
do que a população geral dos EUA. Portanto, o
rastreio identificou muitos mais portadores do
que seria em um ambiente hospitalar mais
típico.
Thomas F. O'Brien: O estudo de Huskins et al.
parece complicado pela necessidade de
gerenciar um grande número de variáveis,
muitas delas envolvendo estimativas de
observância do prestador do atendimento aos
protocolos. A discussão aponta cuidadosamente
às possíveis razões para o fracasso do estudo
para encontrar uma esperada redução nas taxas
de colonização para as precauções mais
rigorosas, incluindo a cultura com demorado
tempo de resultado que estendeu o período
desprotegido antes do início das precauções. O
estudo realizado por Jain et al., um esforço de
multi- intervenção para prevenir as infecções
por MRSA em todo o sistema de saúde do
Veterans Affairs parece mais clara, positiva e
convincente de sucesso. A redução substancial
da taxa de infecção relatada seria exemplar,
mesmo que a taxa antecedente fosse superior à
média.
Você acha que os hospitais deveriam ser
obrigados a informar suas taxas de infecções
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hospitalares por bactérias resistentes aos
antibióticos para as autoridades de saúde
pública? Deveria esta informação ser
disponibilizada ao público com a identificação
dos hospitais específicos?
Betsy McCaughey: Sim. Sigilo permitiu que o
problema das infecções hospitalares
aumentassem por muito tempo. O Comitê para
a reduzir Mortes por infecção fez campanha
agressiva para a divulgação das taxas de
infecção hospitalar. Não há nenhuma razão
para restringir relatando a infecções resistentes
a drogas. Os relatórios devem incluir
Clostridium difficile, por exemplo.
David Hooper: Para melhorar a qualidade da
assistência ao paciente, é necessário recolher e
analisar dados e, finalmente, para manter os
profissionais de saúde e as instituições
responsáveis por suas práticas. O relatório pode
ser um componente importante da prestação
de contas e os relatórios são mais facilmente
interpretados quando eles se relacionam com o
cumprimento dos procedimentos estabelecidos
que devem ser sempre seguidos. Relatórios de
resultados, tais como infecções resistentes, no
entanto, são mais complexos por causa da
variação nas populações de pacientes e a
complexidade do atendimento que afeta os
riscos de transporte e nova aquisição de
bactérias resistentes e os riscos de infecções
hospitalares a partir deles. Relatórios
padronizados de conformidade com as
melhores práticas para as autoridades de saúde
pública e para o público é importante.
Resultados de relatórios tem um maior
potencial para erros de interpretação por causa
de fatores modificadores não necessariamente
Q&A
sob o controle da instituição e deve ser dirigido
às autoridades de saúde pública, que estão em
condições de compreender e avaliar as
complexidades. Os relatórios públicos das taxas
de bactérias resistentes aos antibióticos,
porém, tem um risco considerável de erros de
interpretação e as consequências não
intencionais que possam impedir o objetivo
comum de melhorar a qualidade da assistência
ao paciente.
Alfred DeMaria: Em muitos estados, certas
infecções associadas aos cuidados de saúde são
obrigadas a divulgação pública pelo
estabelecimento, com dados sobre organismos
infecciosos. Os Centros de Serviços Medicare e
Medicaid exigem relatórios públicos de uma
série de indicadores de qualidade, incluindo
infecções, como condição para a participação e
compensação financeira reforçada. Essa
transparência pode ser um estímulo para a
melhoria da qualidade. Estados têm tentado
fazer saúde pública e vigilância de base
populacional para os organismos resistentes aos
antimicrobianos de várias maneiras. Isto é
difícil, devido aos vários organismos que
causam a infecção, os múltiplos antibióticos
utilizados em testes, e os múltiplos mecanismos
de resistência. Como o suporte eletrônico a
essa vigilância se torna mais robusto, a
oportunidade para a vigilância de resistência
antimicrobiana expandirá e informações úteis e
acionáveis podem estar disponíveis para
medidas de saúde pública.
Um relatório emitido pelo Instituto de
Medicina, em 2003 (“As ameaças microbianas
à Saúde: Emergência, Detecção e Resposta”)
recomendou que a "FDA proibisse o uso de
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antimicrobianos para promover o crescimento
em animais se essas classes de antimicrobianos
também são usados em seres humanos . " O
que a FDA faz para regular o uso de
antibióticos usados para promover o
crescimento dos animais?
Alfred DeMaria: Organizações científicas e
médicas têm defendido ao longo de décadas a
proibição da utilização de antibióticos para
promover o crescimento em animais.
Organismos resistentes emergem sob o uso não
terapêutico de antibióticos em animais, mas a
contribuição desta fonte de resistência a
antibióticos em patógenos humanos permanece
controverso. A FDA publicou um projeto de
orientação (“O uso criterioso de
antimicrobianos de importância médica em
produtores de alimentos Animais”) para
comentar o assunto, em 2010, propondo a
limitação do uso de antibióticos que são usados
na medicina humana para aplicações
veterinárias preventivas e terapêuticas sob
controle veterinário. A FDA chegou perto de
proibir os agentes de penicilina e tetraciclina
nos alimentos para animais, no final de 2011,
mas recuou e fechou audiências que abriram
em 1977. Eles propuseram a proibição de
cefalosporinas não terapêuticas no início de
2012. Os europeus proibiram antimicrobianos
utilizados na medicina humana para alimentar
animais em 1998 e todos os antibióticos, em
2006, com pouco impacto econômico (em parte
devido ao subsídio e apoio do consumidor) e
algum benefício em termos de resistência
reduzida. Então, isso pode ser feito e seria uma
ação sensata para reduzir a resistência
antimicrobiana.
Q&A
Thomas F. O'Brien: O FDA deve proibir-lhes finalmente- como tem sido recomendado por
muitos grupos responsáveis por um tempo
muito longo. A prática expõe um número
enorme de bactérias em diferentes
concentrações de antibióticos por tempo
indeterminado, o grande impulsionador da
resistência aos antibióticos, como discutido
acima.
Brandi Limbago: Eu acho que o uso de
antibióticos não terapêuticas em qualquer
ambiente é uma má idéia. O único argumento
para o uso de antibióticos promotores de
crescimento é de natureza econômica, e eu não
acho que retornos mais elevados para os
produtores ou os preços das carnes valem o
custo da saúde pública do aumento da
resistência aos antibióticos. Resistência
desenvolverá ainda quando os antibióticos são
utilizados de forma adequada, mas podemos
preservar a eficácia dos nossos antibióticos,
salvando-os para uso contra infecções clínicas.
O que você acha que são as coisas mais
importantes que podem ser feitas para reduzir
o problema da resistência aos antibióticos?
Thomas F. O'Brien: Enquanto as coisas (higiene,
segurança alimentar, etc) possam ser feitas
para isolar indivíduos de colonização com
bactérias resistentes, a magnitude da
resistência pode ser reduzida ou pelo menos
adiado apenas por reduzir a exposição das
bactérias aos antibióticos. Genes de resistência
a antibióticos se espalharam pelo mundo em
sucessivas epidemias irregulares, reduzindo
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assim o uso de antibióticos em qualquer lugar
ajudaria, mas reduzindo o uso local é
susceptível de ajudar mais localmente. Fazer
tudo que inclui reduzir a utilização não
regulamentada no mundo em desenvolvimento,
onde muitas das epidemias parecem originar-se
e continuar a reduzir o uso desnecessário de
práticas médicas e agrícolas.
Betsy McCaughey: As bactérias foram se
transformando desde o início dos tempos. Nós
não podemos sempre ganhar a corrida para
produzir antibióticos mais eficazes. Portanto, é
fundamental melhorar a higiene nos serviços de
saúde para proteger pacientes contra infecções.
Brandi Limbago: Por muito tempo as pessoas
têm visto antibióticos, representam muito
pouco risco, com a promessa de resolver nossos
problemas de doenças infecciosas. Acho que
estamos começando a entender que o uso
indiscriminado de antibióticos tem um custo, e
se queremos que esses agentes estejam
disponíveis no futuro, precisamos ser mais
criteriosos com a sua utilização agora. Os
doentes e os consumidores podem deixar de
antibióticos exigindo de seus profissionais de
saúde, os médicos podem assegurar que os
antibióticos são necessários e podem
prescrever os agentes mais de espectro
estreito, administradores hospitalares podem
fornecer apoio e recursos para programas de
controle de infecção para limitar a propagação
de patógenos resistentes em ambientes de
Q&A
saúde, e todos nós podemos fazer um trabalho
melhor lavando as mãos.
Notas de Rodapétes
8Abreviaturas
não padronizadas:
MRSA, Staphylococcus aureus resistentes à
Meticilina; ICU, Unidade de Terapia Intensiva; FDA,
US Food and Drug Administration
Contribuições Autor: Todos os autores confirmaram
que têm contribuído para o conteúdo intelectual
deste trabalho e que tenham cumprido os três
requisitos seguintes: (a) contribuições significativas
para a concepção e design, aquisição de dados, ou
análise e interpretação dos dados; (b) elaboração ou
revisão do artigo de conteúdo intelectual; e (c) a
aprovação final do artigo publicado.
Divulgação dos autores ou potenciais conflitos de
interesse: Após o envio do manuscrito, todos os
autores de preencher o formulário de divulgação
autor. Divulgações e / ou potenciais conflitos de
interesse:
Emprego ou Liderança: B.M. Limbago, CDC.
Consultor ou Função consultiva: B.M. Limbago, CLSI.
Composição Acionária: Nenhum declarado.
Honorários: Nenhum declarado.
Financiamento da investigação: Nenhum declarado.
Prova Pericial: Nenhum declarado.
Recebido para publicação 04 de abril de 2012.
Aceito para publicação em 20 abril de 2012.
© 2012 A Associação Americana de Química Clínica