Stents Farmacológicos: Novos Fármacos

Rev Bras Cardiol Invas 2004; 12(2): 96-101.
Abizaid A, et al. Stents Farmacológicos: Novos Fármacos. Rev Bras Cardiol Invas 2004; 12(2): 96-101.
Artigo de Revisão
Stents Farmacológicos: Novos Fármacos
Alexandre Abizaid1, Felipe Bortot César1, Eduardo Missel Silva1, Fausto Feres1, Luis Alberto P. Mattos1,
Rodolfo Staico1, Luiz Fernando Tanajura1, Áurea Chaves1, Marinella Centemero1, Andrea Abizaid1,
Ana Cristina Seixas1, Amanda G.M.R. Sousa1, J. Eduardo M.R. Sousa1
RESUMO
SUMMARY
Os stents farmacológicos são o maior avanço tecnológico
já produzido na área da cardiologia intervencionista com
a finalidade de tratar a doença arterial coronária. Eles
vieram coroar anos de pesquisas que aprimoraram o instrumental terapêutico endovascular iniciado com o balão
desenvolvido por Andreas Grüntzig, cuja indicação era
bastante restrita e suas complicações nada desprezíveis,
até o desenvolvimento destas próteses de extrema navegabilidade, muito baixo perfil e capazes de carrear consigo
substâncias bioativas. Este desenvolvimento propiciou um
aumento muito expressivo na indicação da técnica com
índices de complicações extremamente baixos. Neste artigo,
fizemos uma revisão sistemática do tema, abordando as
características inerentes a este dispositivo: Stent – Polímero
– Fármaco. Revisamos os principais fármacos já testados,
com resultados positivos ou não, e apontamos a direção
para onde esta tecnologia está se encaminhando, já que,
apesar dos resultados excelentes já demonstrados, ainda
existe um potencial de desenvolvimento muito grande,
com o objetivo de ampliar ainda mais sua utilização.
Drug Eluting Stents: New Drugs
Drug eluting stents (DES) are the state-of-the-art in interventional cardiology technology for the management of coronary
artery disease (CAD). Drug eluting stents came as the
deserved triumph after extensive research to improve the
endovascular therapeutic tools that started with the balloon
developed by Andreas Grüntzig. The balloon faced quite
restrictive indication, and presented complications ranked
as far from insignificant until the development of these
protheses that allow extreme navigability, and exhibit very
low profile while also carrying bioactive substances. Such
development has contributed for expressively wider indication
of a technique with extremely low complication level. This
manuscript brings a systematic review on the topic, and
covers the features that are inherent to the device: Stent
– Polymer – Drug. Major drugs already tested are reviewed
– whether with positive results or not. Future trend pathways
being taken by this specific technology are also discussed,
since despite the excellent results already demonstrated
there is still potential for very extensive development aiming
at making its use even wider-reaching.
DESCRITORES: Contenedores. Coronariopatia. Angioplastia
Transluminal Percutânea Coronária. Contenedores.
DESCRIPTORS: Stents. Coronary disease. Angioplasty, Transluminal, Percutaneous Coronary. Stents.
O
de crítica ao método, ocorrendo em cerca de 7 a 37%
dos casos tratados com stents5.
desenvolvimento dos stents coronários foi, indiscutivelmente, o maior passo para a difusão e
ampliação do uso das técnicas de abordagem
endovascular da doença arterial coronária (DAC)1-4.
Estes dispositivos permitiram não só a ampliação do
emprego da angioplastia transluminal coronária (ATC),
já que resolviam alguns problemas relacionados à ATC
com balão (lesões de alta complexidade; estenoses
residuais > 30%; oclusão aguda), como também eliminavam dois aspectos importantes da reestenose angiográfica
(retração elástica e remodelamento negativo do vaso).
Porém, o terceiro componente da reestenose, a proliferação neointimal, continuava a ser um importante motivo
1
Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia, São Paulo, SP.
Correspondência: Alexandre Abizaid. Rua Dom Paulo Pedrosa, 673 Apto. 72B - São Paulo - SP - CEP 05687-001 • e-mail: [email protected]
Recebido em: 18/01/2005 • Aceito em: 01/02/2005
Várias propostas, incluindo métodos convencionais
(cateter balão), técnicas ateroablativas, stent intra-stent6
e braquiterapia intracoronária7,8 (com radiações gama
e beta), para o tratamento da reestenose intra-stent
(RIS) foram estudadas, mas nenhuma se mostrou satisfatória. A braquiterapia é a única a reduzir consistentemente os índices de ocorrência da reestenose e da
revascularização do vaso alvo (RVA), porém está relacionada a importantes complicações tardias: reestenose
dos bordos, oclusão trombótica e perda luminal tardias6,9.
Com o fracasso das técnicas de tratamento, as
pesquisas foram direcionadas para a prevenção da
RIS. Neste contexto, iniciou-se a busca de medicamentos
que pudessem prevenir a hiperplasia neointimal, inibindo o processo inflamatório-citotáxico-proliferativo, que
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resulta na deposição de células musculares lisas (CML)
e de matriz entre o stent e o endotélio, obstruindo o
lúmen do vaso. Foram e estão sendo testadas experimentalmente várias medicações de diferentes ações (Tabela 1), sendo que, devido às altas concentrações necessárias para inibir esse processo, a administração sistêmica
não seria possível sem um considerável índice de
reações adversas. A administração local da medicação,
usando o próprio stent como plataforma e um controle
de liberação temporal da medicação através de um
polímero, foi a solução mais promissora.
A seguir, abordaremos os vários fármacos que
foram ou estão sendo estudados.
FÁRMACOS COMERCIALMENTE DISPONÍVEIS
Rapamicina ou Sirolimus
A aplicação em humanos teve início em dezembro
de 1999, pelo Dr. José Eduardo Sousa e colaboradores
no Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia (IDPC) e,
desde então, vem comprovando seus excelentes resultados em estudos clínicos randomizados, assim como
na prática clínica. O Stent Cypher® (BxVelocity® revestido
com sirolimus da Cordis Johnson & Johnson) mostrou
significativa redução dos índices de reestenose (8,9%
X 36,3%) e de eventos cardíacos maiores (7,1% X
15%), quando comparado ao stent convencional no
estudo SIRIUS10. Estes resultados foram replicados em
vários estudos, incluindo aqueles com lesões e pacientes
mais complexos (Tabela 2).
Paclitaxel
Sua aplicação em humanos teve início em janeiro
de 1999, porém, no seu primeiro modelo de aplicação
(o stent QuaDS-QP2), não houve sucesso e, só após o
desenvolvimento de nova plataforma stent+polímero,
seu benefício pôde ser demonstrado claramente. O stent
Taxus® (Express 2® revestido com paclitaxel da Boston
Scientific) mostrou uma redução dos índices de reestenose (7,9% X 26,6%) e de eventos cardíacos maiores
(8,5% X 19%), quando comparado ao stent convencional
no estudo TAXUS IV, que randomizou 1300 pacientes11
(Tabela 3). Também com o paclitaxel, o stent Infinium®
(stent Millennium® recoberto com paclitaxel da Kailash,
India) foi testado no registro SIMPLE 1 em 282 pacientes, evidenciando no acompanhamento clínico e angio-
TABELA 1
Fármacos com propriedades potencialmente anti-reestenóticas convenientes à
associação com stents revestidos
Antiproliferativos
Paclitaxel
Actinomicina
Metotrexate
Angiopeptina
Mitomicina
BCP-378
Vincristina
ABT-578
Antitrombínicos
Imunossupressores
Antimigratórios
Pró-endotelial
Hirundina
Iloprost
Heparina
Abciximab
Sirolimus
Tacrolimus
Everolimus
Biolimus
Dexametazona
Ciclosporina
Metil-prednisolona
Interferon-gama
Leflunomide
Ac. Micofenólico
Batmastat
Inibidor de Proteína C
Inibidor da
propil-hidrixilase
Estrógeno
VEGF
BCP-671
Inibidores das
HMG-CoA redutase
TABELA 2
Estudos com sirolimus
Estudo
FIM
RAVEL
ISR
SIRIUS
E-SIRIUS
C-SIRIUS
SIRIUS Bifurcação
SVELTE
Tipo de Lesão
Nº dos tratados com DES
Reestenose Binária%
Perda Tardia mm
“de novo”
“de novo”
RIS
“de novo”
“de novo”
“de novo”
Bifurcação
Vasos pequenos
45
120
41
545
175
50
86
101
0
0
0
3,2
5,8
2,3
19
3,2
-0,09
0,01
0,33
0,16
0,20
0,97
0,17
0,22
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TABELA 3
Estudos com paclitaxel
Estudo
ELUTES
TAXUS I
TAXUS II
TAXUS III
TAXUS IV
TAXUS VI
Tipo de Lesão
Nº dos tratados com DES
“de novo”
“de novo”
“de novo”
RIS
“de novo”
Lesões Complexas
150
31
266
30
662
219
gráfico, aos seis meses, uma taxa de eventos cardíacos
maiores (ECM) de 5%, com uma perda tardia de
0,2 mm ± 0,66 mm e uma reestenose binária de 5,9%.
Este stent já está disponível comercialmente e o estudo
SIMPLE 2 está sendo realizado mundialmente.
Dexametasona
Potente esteróide com ação antiinflamatória e imunomoduladora, capaz de inibir a neoformação intimal
através da vasocortina e da lipocortina, que são proteínas
intracelulares capazes de inibir a liberação de substâncias vasoativas e quimiotáticas, pela estabilização dos
lisossomos e diminuição das enzimas lipolítica e proteolíticas. O estudo STRIDE12 (Study of Anti-Restenosis
BiodivYsio Dexamethasone Eluting Stent), realizado na
Europa com 71 pacientes em 2001, com acompanhamento angiográfico aos seis meses demonstrou a segurança deste dispositivo, já que não houve ECM, registrando-se uma taxa de 3,3% de revascularização da
lesão alvo (RLA). A perda tardia foi de 0,45 mm, traduzida
em um índice de perda de 0,32 e uma taxa de reestenose
de 13,3%. Um achado interessante deste estudo foi
que o efeito anti-reestenose foi mais pronunciado nos
pacientes que apresentavam angina instável. Outros
estudos em andamento com este medicamento são o
Registro mundial SAFE, com 1000 pacientes, o estudo
EMPEROR, com 420 pacientes e o estudo DESCEND,
com 160 pacientes com síndrome coronariana aguda
(SCA). Encontra-se disponível no mercado o stent Dexamet® (stent BiodivYsio® revestido com Dexametasona
da Abbott Vasculares), cuja principal aplicação recomendada é nas SCA.
FÁRMACOS EM VIA DE COMPROVAÇÃO
Estrógeno
Estudos experimentais indicam que o estrógeno
atua diretamente nas células musculares lisas (CML) e
endoteliais, através da reparação da integridade das
células endoteliais que aumentam a disponibilidade
de óxido nítrico e, conseqüentemente, atenuam a resposta à lesão causada pelo balão e diminuem a proliferação de CML. O estudo EASTER13 (Estrogen And STent
to Eliminate Restenosis), realizado no Instituto Dante
Pazzanese de Cardiologia, utilizou o stent BiodivYsio®
Reestenose Binária%
3
11
4,6 - 6,2
14,3
7,9
12,4
98
0,10
0,36
0,30
0,54
0,61
0,39
com polímero de fosforilcolina (PC), embebido em 17-β
estradiol momentos antes do implante do stent. Trinta
pacientes com lesões “de novo” foram tratados não
observando-se eventos cardíacos durante sua hospitalização. Seu acompanhamento clínico, angiográfico e
por ultra-som intracoronário (USIC), aos seis meses,
evidenciou um total de duas (6,6%) RIS e apenas um
(3,3%) caso de RLA. A análise volumétrica mostrou
32,2 ± 16,4 mm³ de tecido neointimal, com uma porcentagem de obstrução de 23,5% ± 12,5%. Estes resultados demonstraram que o uso de stent revestido com
17-β estradiol é seguro e viável, mostrando baixos
índices de reestenose e de revascularização. Um estudo,
utilizando uma nova plataforma com um polímero
que permitirá liberação mais lenta, está programado
para iniciar em 2005.
ABT-578
Medicamento antiproliferativo, análogo do sirolimus, que atua na inibição da fase G1 do ciclo celular.
O estudo PREFER14 foi o primeiro estudo piloto que
avaliou em humanos a segurança e eficácia do stent
BiodivYsio® revestido com ABT-578, utilizando a PC
como polímero, no tratamento de lesões “de novo” e
reestenóticas (11 casos) - aos 30 e 90 dias de acompanhamento clínico só houve um caso de infarto agudo
do miocárdio. No reestudo com 90 dias a perda luminal
tardia intra-stent foi de 0,2 mm com uma taxa de
reestenose de 0%. Pela análise por USIC, a porcentagem
de obstrução volumétrica foi de 2,6%. Outro estudo
realizado foi o ENDEAVOR15 com 100 pacientes tratados com o stent Driver® (Medtronic Corporation) recoberto com ABT-578. A perda luminal tardia dentro do
stent aos 4 e 12 meses foi de 0,33 mm e 0,58 mm,
respectivamente, associando-se a uma incidência de
2% de ECM e de 3,3% de RIS, aos 12 meses de
seguimento tardio. Foi iniciado recentemente pela Abbott
o projeto ZoMaxx, envolvendo 2 grandes estudos randomizados. O ZoMaxx 1, na Europa e o ZoMaxx 2, nos
EUA, realizarão a comparação entre o stent Taxus® e
o stent ZoMaxx® (stent Trimaxx® revestido com ABT578 em PC da Abbott), com 200 pacientes em cada
grupo e com acompanhamento angiográfico de 9 meses
e clínico de 5 anos. Este projeto definirá em breve o
futuro da aplicação deste stent.
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Perda Tardia mm
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Biolimus A9
É o mais recente análogo do sirolimus com propriedades antiproliferativas similares. O Estudo STEALTH16
[First In-Man Experience of the Biolimus A9 DrugEluting Stent (BioMatrix®-Stent) in Treatment of De Novo
Coronary Lesions] randomizou 120 pacientes em dois
grupos, 40 com os stents S® e 80 com os stents revestidos com Biolimus (BioMatrix®), com acompanhamento
clínico, angiográfico e por USIC realizado até os seis
meses. Seus resultados mostraram ECM em 5% dos
casos, uma redução da perda tardia de 0,74 mm para
0,26 mm (redução de 65%; p<0,001), uma redução
na porcentagem de hiperplasia (89%) de 23,5% para
2,6% (p<0,001) nos grupos controle e com biolimus,
respectivamente, e uma incidência de reestenose binária
de 3,9%. Com estes resultados preliminares, observamos uma eficácia semelhante ao Cypher®.
Everolimus
É um análogo do sirolimus que atua na fase G1
do ciclo celular e que em estudos experimentais demonstrou uma redução de 45% na proliferação neointimal17.
Os estudos pioneiros no uso desta nova droga foram
o FUTURE I17 e o FUTURE II18, que utilizaram um stent
recoberto com everolimus com um polímero bioabsorvível para o tratamento de lesões “de novo”. No Estudo
FUTURE I17, foram incluídos 42 pacientes, sendo 27
com everolimus e 15 para stent convencional. No
seguimento clínico e angiográfico, aos seis meses, houve
7,7% de ECM para ambos os grupos, taxa de reestenose
de 0% para o everolimus e de 9% para o stent convencional, associado a uma perda tardia de 0,11 mm
versus 0,85 mm, respectivamente (p<0,0001). Do mesmo
modo, no estudo FUTURE II18, 64 pacientes (21 com
stents com everolimus e 43 com stent convencional)
foram randomizados e, aos seis meses de acompanhamento clínico e angiográfico, houve uma incidência
de ECM de 4,8% versus 17,5% (p=ns) e uma taxa de
RLA de 4,8% versus 15% (p=ns), respectivamente para
everolimus e stent convencional. A perda luminal tardia,
no grupo com everolimus, foi de 0,12 mm versus
0,85 mm para o grupo de stent convencional (p<0,0001),
com índices de reestenose de 0% versus 19,4%, respectivamente. A porcentagem de obstrução volumétrica também foi significativamente menor seis meses após o
implante (1,1% X 22,6%; p<0,0001). Ainda aguardamos
estudos maiores e a comercialização deste stent.
Angiopeptina
É um octapeptídeo, análogo da somatostatina, que
inibe a produção de diversos fatores de crescimento
responsáveis pela proliferação das CML. Kwok et al.19
reportaram a primeira experiência em humanos (SWAN
Trial), na qual 13 pacientes receberam stent revestido
com 22µg de angiopeptina guiado por USIC no tratamento de lesões coronárias. Não houve eventos cardíacos maiores aos 30 dias e aguarda-se seguimento angiográfico e com USIC aos seis meses.
FARMÁCOS QUE NÃO DEMONSTRARAM
EFICÁCIA
Batmastat
Impede a migração de CML através da inibição de
metaloproteinases de matriz. O estudo BRILLIANT I20
(Batimastat Anti-Restenosis Trial UtiLizing the BiodivisYio
LocAl Drug Delivery PC-steNT ) foi desenhado para
analisar a segurança e a eficácia dos stents revestidos
com Batmastat, porém, aos seis meses de seguimento,
houve uma elevada incidência de RVA nos pacientes
tratados com stent com batmastat, levando ao abandono desta linha de pesquisa.
Actinomicina D
Atua evitando que a RNA polimerase se acople ao
DNA celular, impedindo, assim, a transcrição do código genético e a replicação celular, bloqueando todas
as fases do ciclo celular. O estudo ACTION21 randomizou 360 pacientes em 3 grupos (Multi-Link Tetra-D®
sem revestimento; com revestimento de 2,5 µg/cm² e
com revestimento de 10 µg/cm²) e foi terminado precocemente devido a um excesso de ECM nos pacientes
tratados com Actinomicina D (10,2% X 18,3% X 28,1%),
mostrando um efeito adverso deste fármaco.
Tacrolimus
É um antibiótico do grupo dos macrolídeos, com
propriedades imunossupressoras e antiinflamatórias,
capaz de inibir a proliferação dos linfócitos T e a
ativação dos linfócitos B. Em comparação com o sirolimus, tem a mesma potência imunossupressora, inibindo
a fase G1 do ciclo celular, mas é cerca de 50 vezes
menos potente em inibir CML. O estudo EVIDENT22
avaliou o implante de stents revestidos com tacrolimus
(325 µg) em 16 pacientes portadores de lesão única
em ponte de safena. A RVA aos seis meses foi de
43,7% acompanhada de 50% de ECM. Outro estudo,
o PRESENT I23, foi um registro de 24 pacientes tratados
com stents com revestimento cerâmico (Jostent Flex®)
com 60 µg de tacrolimus em lesões coronárias “de
novo”. Este estudo foi terminado precocemente após
três RLA, uma taxa de obstrução neointimal de 26,2%
e uma taxa de reestenose angiográfica de 19%. O
estudo PRESENT II, usando uma dose de 230 µg de
tacrolimus, também apresentou uma taxa de ECM superior a 30% e uma RLA de 4%.
“Antisense”
É um oligodesoxinucleotídeo capaz de inibir o
protooncogen c-myc, relacionado com a proliferação
celular, bloqueando assim, o ciclo celular na fase G1.
O único estudo realizado até o momento foi com
administração direta de 10 mg de “antisense” intracoronário pós-implante de stent. Este estudo foi realizado por Kipshidze et al24 em 77 pacientes e não houve
nenhuma diferença entre os grupos.
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Ácido Micofenólico (MPA)
É um inibidor potente e reversível da inosina monofosfato deshidrogenase e da guanosina deshidrogenase,
enzimas essenciais para a síntese de purinas. Com
isso, suprime a proliferação linfocitária e a formação
de anticorpos pelas células B e T. O estudo realizado
foi o IMPACT25, que incluiu 150 pacientes em 3 braços:
stent Duraflex® sem MPA, com MPA 3,3 µg/mm² de
liberação moderada, e com MPA 3,3 µg/mm² de liberacão
lenta. Nos objetivos de perda luminal tardia, RIS e
ECM não houve nenhuma diferença entre os grupos
estudados.
Carbeto de Silício Amorfo
É um material que recobrindo as hastes dos stents,
poderia reduzir a transferência de elétrons entre o
metal e os componentes do sangue, diminuindo, assim,
o seu efeito trombogênico. O primeiro registro do uso
de stents recobertos com carbeto de silício utilizou o
stent Tenax® (Biotronic) em 206 pacientes e mostrou
uma taxa de trombose de 0,5% e ECM de 12%. Os
estudos TENISS e TRUST compararam de forma randomizada os stents Tenax® com stents convencionais
e mostraram uma incidência de RIS de 20% e 25%,
respectivamente, sem diferença estatística quando comparados ao controle.
FÁRMACOS PROMISSORES
Outros medicamentos promissores para a aplicação
nos stents são:
Óxido nítrico (ON): seu uso se fundamenta na
inibição de radicais livres liberados pela lesão endotelial
causada pelo implante do stent. Costantini et al.26 reportaram a primeira experiência com os stents Blue Medica®
(revestidos com ON e polímero poli-ester-amida) em 45
pacientes. Aos 4 meses, houve 3 casos de RLA, 9,5%
de RIS e 0,69 ± 0,52 mm de perda luminal tardia.
Carvedilol: exerce redução sobre a migração de
miofibroblastos na parede da artéria e estudos em
animais mostraram uma redução do crescimento neointimal27.
CD-34: anticorpo capaz de promover o enlace de
células progenitoras e o stent, ativando o processo de
reendotelização. O R-stent® está sendo testado em humanos e aguardamos seus resultados.
CONSIDERAÇÕES FINAIS
É óbvia a importância dos medicamentos analisados
acima no desenvolvimento desta tecnologia, mas não
podemos deixar de lembrar que esses dependem de
uma plataforma de liberação eficaz, que é composta
pelo binômio stent/polímero. O stent ideal para a tecnologia de stents farmacológicos é aquele que apresenta
as seguintes propriedades: 1) geometria ótima e con-
tato circunferencial com a parede do vaso, permitindo
homogeneidade na difusão do fármaco; 2) radiopacidade
para otimizar o implante do stent; 3) sistema avançado
de alta flexibilidade e baixo perfil para a abordagem
de lesões complexas. Da mesma maneira, o polímero
ideal para esta aplicação deve ter uma excelente hemobiocompatibilidade, eliminando os efeitos pró-inflamatórios e trombóticos; não deve interferir sobre a ação
dos fármacos ou do próprio stent; deve apresentar
uma farmacocinética previsível quanto à liberação do
fármaco; e garantir sua integridade após a expansão
do stent. O ácido poli-L-latico e a fosforilcolina têm se
demonstrado com grande eficiência em preencher estes
requisitos.
Atualmente, é alvo de investigação o desenvolvimento de stents e polímeros que permitam a associação
de fármacos, bem como a liberação escalonada e uni
ou bidirecional destes, podendo assim atuar em vários
pontos da cascata de fenômenos biológicos, que levam
a reestenose intra-stent, em momentos distintos.
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