Imunoprofilaxia do vírus sincicial respiratório: experiência global

Imunoprofilaxia
do vírus sincicial
respiratório:
experiência global
Respiratory Research 2002, 3 (suppl 1): S26-S33
Eric A. F. Simões
Imunoprofilaxia do vírus sincicial
respiratório: experiência global
Eric A. F. Simões
Endereço do autor para correspondência: [email protected]
Recebido em 29 de maio de 2002
Aceito em 30 de maio de 2002
Publicado em 24 de junho de 2002
Respir Res 2002; 3 (suppl. 1): S26-S33.
Resumo
O vírus sincicial respiratório (VSR) infecta quase todas as crianças com até 2 anos de idade, causando
doença e morte em quantidade considerável em certas populações pediátricas de alto risco. Historicamente, o
tratamento para VSR tem sido sintomático, trazendo o desafio de se desenvolver uma vacina segura e eficaz.
Portanto, os esforços de pesquisa têm se voltado para a imunização passiva como a melhor opção para controle do VSR. O palivizumab, anticorpo monoclonal humanizado geneticamente modificado, demonstrou redução
significativa das internações relacionadas ao VSR e apresentou poucos efeitos adversos. Assim, em 1998, foi
aprovado para uso em crianças de alto risco nos Estados Unidos e, em 1999, na Europa. Atualmente, encontra-se
em uso em mais de 45 países. A eficácia e a segurança do palivizumab continuam a ser apoiadas por meio de
ensaios clínicos e dados de resultados.
Palavras-chave: anticorpo monoclonal, palivizumab, imunidade passiva, vírus sincicial respiratório, Synagis®
Introdução
A infecção pelo vírus sincicial respiratório (VSR) em crianças
previamente saudáveis geralmente resulta em doença leve
do trato respiratório alto que se resolve espontaneamente,
mas, em uma minoria (geralmente lactentes com menos de 3
meses de idade), causa doença grave. Em certos grupos pediátricos de alto risco, contudo, a infecção do trato respiratório
baixo (ITRB) severa apresenta grau considerável de doença e
morte e é a ocorrência mais freqüente. Esses grupos incluem
os lactente pré-termo com ou sem doença pulmonar crônica
(DPC), crianças com doença pulmonar ou cardíaca e crianças imunocomprometidas. Em longo prazo, as conseqüências
potenciais da ITRB causadas pelo VSR incluem possíveis associações com (e futuro desenvolvimento de) asma, alergias
e outras doenças pulmonares crônicas. Alguns estudos sugerem que a ITRB pelo VSR se associe a sibilos recorrentes,
asma e outras seqüelas pulmonares1-3.
A infecção pelo VSR tem efeitos de longo alcance. De acordo com dados do Centro Norte-Americano de Controle e Pre-
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venção de Doenças4 e da Organização Mundial da Saúde5, o
VSR é a principal causa de ITRB entre lactentes e crianças em
todo o mundo. Baixa renda, nutrição inadequada e baixo peso
ao nascimento são fatores de risco adicionais particularmente
importantes nos países em desenvolvimento, onde se estima
que aproximadamente quatro milhões de crianças morram a
cada ano por infecções agudas do trato respiratório6. Estima-se
que de 100 a 450 mortes anualmente entre lactentes e crianças nos Estados Unidos sejam atribuídas a ITRB pelo VSR7-9. O
número de crianças hospitalizadas por bronquiolite também aumentou acentuadamente nos Estados Unidos. De 1980 a 1996,
as taxas de hospitalização a cada 1.000 crianças com menos
de 1 ano de idade aumentaram de 12,9 para 31,27. Na maioria
dos pacientes hospitalizados por bronquiolite (50% a 90%) e
em até metade daqueles com pneumonia do inverno (20% a
50%), o VSR é a causa subjacente10.
É comum a reinfecção em crianças mais velhas, adultos e
idosos, porque, diferentemente de outras doenças infecciosas, a
infecção pelo VSR não confere imunidade protetora e duradoura. Portanto, os indivíduos com alto risco (por exemplo, aqueles
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que estejam debilitados ou pacientes geriátricos, pacientes com
doença crônica pulmonar ou cardíaca, pacientes imunossuprimidos) apresentam risco de morbidade por complicações do VSR.
A pesquisa de estratégias eficazes para tratamento do VSR
mantém-se contínua há quase quatro décadas apesar do pouco sucesso. O desenvolvimento de uma vacina eficaz contra o
VSR traz muitos desafios, incluindo a necessidade de se induzir
imunidade contra as múltiplas cepas do VSR. Assim, como as
crianças com menos de 3 meses de idade são as que apresentam risco mais alto, idealmente a vacinação deveria ocorrer
quando a criança ainda fosse recém-nascida (até 1 mês de
vida), levantando preocupações quanto à possível interferência
dos anticorpos maternos por meio de vacinas injetáveis. Outra
preocupação é sobre a necessidade de uma série de reforços,
já que a infecção natural não impede a reinfecção. Finalmente,
a experiência do aumento da patologia após a administração
de uma vacina inativada por formalina, na década de 1960, a
lactentes jamais expostos à vacina após infecção subseqüente
por VSR11,12 abrandou o desenvolvimento de vacinas injetáveis
para tratamento do VSR. Desenvolveram-se vários modelos
animais para estudar a patologia aumentada observada nesses
lactentes, como no rato do algodão13, no camundongo14,15 e no
macaco16,17. Vacinas com vírus vivo atenuado para VSR mostram-se promissoras em ensaios iniciais e, como não resultaram em doença mais severa depois de infecção natural tardia
pelo VSR, foram administradas por via intranasal, protegendo
contra infecções do trato respiratório alto induzidas por VSR e
contra ITRBs18. Todavia, como no caso de outras vacinas com
vírus vivo, os vacinados têm o potencial de disseminar o vírus,
e essa vacina com vírus vivo contra VSR não se mostrou suficientemente atenuada. Há perspectivas futuras de uma vacina
contra o VSR com vírus vivo e geneticamente modificado19,20.
As vacinas com subunidades que contêm glicoproteínas F e G
purificadas ou novas substâncias quiméricas que processam
as proteínas F e G juntas estão sendo estudadas21, assim como
vacinas com DNA22. No entanto, as atuais estratégias de vacinação se concentram na imunização materna e em vacinas
com vírus vivo.
Imunoprofilaxia passiva:
imunoglobulinas
Durante a década de 1980, a imunoprofilaxia passiva foi estudada como alternativa para as vacinas com vírus vivo que
apresentaram falha na proteção contra a infecção por VSR.
Estudos iniciais em ratos, bem como observações clínicas em
lactentes infectados pelo VSR, demonstraram que os títulos
de anticorpos contra VSR necessários eram de 1:200 a 1:400
para prevenir ITRB23,24. As preparações-padrão de imunoglobulina não protegeram adequadamente o trato respiratório baixo
contra infecção pelo VSR em razão, aparentemente, dos títulos
baixos que poderiam ser obtidos.
Introdução da imunoglobulina
intravenosa contra o vírus sincicial
respiratório (VSR-IGIV)
A imunoglobulina contra VSR (VSR-IGIV; RespiGam®, Laboratório
MedImmune, Gaithersburg, Maryland, Estados Unidos) contém
uma concentração seis vezes mais alta de anticorpos neutralizantes contra VSR do que as preparações-padrão de imunoglobulina e especificamente para fornecer imunidade passiva contra
o VSR em lactente nascidos antes do terceiro trimestre, quando
os anticorpos IgG maternos são passados da mãe para o feto25,26.
Um estudo multicêntrico prospectivo randomizado e cego realizado foi conduzido entre os anos 1989 e 1992, comparando os
resultados depois do uso de VSR-IGIV em doses de 750 mg/kg
ou 150 mg/kg com os de indivíduos-controle que não receberam
VSR-IGIV23. Entre os 249 lactentes e crianças que nasceram prematuramente ou com displasia broncopulmonar (DBP) ou cardiopatia congênita (média de idade de 8 meses), aqueles tratados
com a dose mais alta tiveram uma taxa significativamente mais
baixa de ITRB, menos hospitalizações e internações mais curtas,
menos admissões em unidades de terapia intensiva e menos
necessidade de agente antiviral ribavirina do que os controles.
Na estação de VSR de 1994 a 1995, esses resultados foram
replicados num estudo multicêntrico maior (estudo PREVENT
sediado nos Estados Unidos), com 510 lactentes e crianças que
nasceram prematuramente ou com DBP24. Naquele estudo randomizado, duplo-cego e controlado com placebo, a hospitalização mostrou-se reduzida em 41%, comprovando que a RSV-IGIV
era segura e bem tolerada.
Limitações da imunoglobulina contra
o vírus sincicial respiratório
Apesar de oferecer vantagens distintas sobre a vacina inativada por formalina (oferecendo, primariamente, proteção do trato
respiratório baixo sem infecção mais severa depois de estimulação tardia pelo vírus do tipo silvestre), a VSR-IGIV apresenta
várias limitações. Por exemplo, não tem efeito em crianças
com cardiopatia congênita ou cardiopatia cianótica decorrente
de hiperviscosidade, foi responsável por mais eventos hipercianóticos do que a albumina27. Ademais, a administração de VSRIGIV é demorada e inconveniente, envolvendo infusões intravenosas de grandes volumes de líquido por três a quatro horas e
sobrecargas de proteínas a cada mês, o que pode ocasionar
sobrecarga hídrica em algumas crianças23,24, trazendo especial
preocupação quando as crianças, particularmente os lactentes,
têm patologias cardiopulmonares crônicas.
Anticorpos monoclonais
Os anticorpos monoclonais foram investigados no intuito de
evitar as dificuldades associadas à VSR-IGIV. As primeiras preparações monoclonais podiam ser administradas por via intra-
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nasal, protegendo, assim, a “porta de entrada” e atenuando as
dificuldades associadas à terapia parenteral.
Num estudo usando macacos rhesus28, administrou-se um
anticorpo IgA monoclonal de camundongo em gotas nasais.
Os macacos desenvolveram altos títulos de anticorpos neutralizantes contra VSR, achado que não se repetiu nos ensaios
clínicos humanos de fase III, não se comprovando a eficácia
desse anticorpo. Ademais, como a meia-vida da IgA é curta, os
esquemas posológicos precisariam de aplicações repetidas, o
que reduziria a probabilidade de adesão.
Da mesma forma, um ensaio clínico usando anticorpo monoclonal humanizado com IgG intramuscular SB 209763 não
obteve sucesso em produzir resultados favoráveis29,30. O desenvolvimento de um anticorpo monoclonal humanizado produzido
por tecnologia de DNA recombinante (palivizumab) representou grande avanço na proteção contra VSR.
Experiência com palivizumab
O palivizumab (Synargis®; Laboratório MedImmune, Gaithersburg, Maryland, Estados Unidos) é um anticorpo monoclonal
humanizado (IgG1) dirigido contra um epitopo no domínio A da
glicoproteína F na superfície do VSR. Seu mecanismo de ação
neutraliza e inibe a atividade de fusão de ambos os tipos de
isolados clínicos (A e B) do VSR nas células epiteliais respiratórias31. Diferentemente da VSR-IGIV, o palivizumab não é derivado do sangue humano e não requer administração intravenosa.
A segurança e a conveniência de uso maiores são vantagens
claras sobre os métodos prévios de imunoprofilaxia passiva,
devendo ser administrado sazonalmente a indivíduos com alto
risco por meio de injeções intramusculares mensais.
O estudo IMpact-RSV
Com base no estudo IMpact-RSV, a Food and Drug Administration (FDA) e a Agência Européia para Avaliação de Produtos
Medicinais aprovaram o palivizumab. Esse estudo randomizado,
duplo-cego e controlado com placebo (conduzido entre 1996 e
1997) demonstrou que o palivizumab poderia ser administrado
segura e eficazmente em crianças com alto risco para ITRB grave associada a VSR. Os pacientes envolvidos no estudo eram
de 139 centros dos Estados Unidos, do Reino Unido e do Canadá. Cada uma das 1.502 crianças nasceu prematuramente e/ou
com DBP e recebeu cinco injeções mensais de palivizumab por
via intramuscular (15 mg/kg) ou tratamento com dose equivalente de placebo. As crianças foram monitorizadas quanto às
taxas de hospitalização ITRB, à duração do período de internação e ao uso de oxigênio suplementar e/ou ventilação mecânica ou outros procedimentos de terapia intensiva32.
Os eventos adversos foram infreqüentes, e 99% das crianças
nos grupos do palivizumab e do placebo completaram o protocolo
de tratamento32. As taxas globais de hospitalização para infecção
por VSR foram reduzidas em 55% nas crianças que receberam
palivizumab (4,8%) em comparação com as taxas observadas
nas crianças que receberam placebo (10,6%; p < 0,001). As
taxas de hospitalização foram reduzidas em 78% nas crianças
sem DBP e em 39% nas crianças com DBP. Neste último grupo
de crianças, as taxas de hospitalização foram de 7,9% para as
que receberam palivizumab contra 12,8% para aquelas que receberam placebo. Finalmente, as taxas de hospitalização para lactentes pré-termo foram de 1,8% nos que receberam palivizumab
contra 8,1% nos que receberam placebo.
Além de ser o estudo mais estratégico para segurança e eficácia do palivizumab, o estudo IMpact-RSV serviu como base
para o uso de diretrizes da American Academy of Pediatrics
(AAP)33 e das diretrizes européias de consenso34. A AAP recomendou que sejam utilizados os seguintes critérios para determinar a elegibilidade da profilaxia com palivizumab33:
• lactentes nascidos com 28 semanas ou menos de gestação e que tenham menos de 1
ano de idade no início da estação de VSR;
• lactentes nascidos entre 29 e 32 semanas
de gestação e que tenham menos de 6 meses de idade no início da estação de VSR;
• lactentes nascidos entre 32 e 35 semanas de gestação, que tenham menos de 6 meses de idade no
início da estação de VSR e risco acima da média
para exposição ao VSR (com aquelas que ficam em
creches ou que têm irmãos em idade escolar);
• crianças com menos de 2 anos de idade com
DPC que tenham necessitado de tratamento clínico nos seis meses anteriores.
Experiência de campo inicial
Durante a primeira estação de VSR depois da aprovação nos
Estados Unidos (1998-1999), o palivizumab foi administrado a
aproximadamente 56.000 pacientes. Os resultados da experiência de campo inicial analisados por meio de uma revisão dos
prontuários de 1.839 pacientes de nove regiões dos Estados Unidos35 foram coerentes com os obtidos no estudo IMpact-RSV.
A taxa de hospitalizações para infecção pelo VSR em pacientes
que receberam palivizumab foi de 2,3%, e apenas 42 dos 1.839
pacientes precisaram de internação. As taxas de hospitalização
foram de 4% nos pacientes com DPC (16 dos 399) e de 2,1% nos
lactentes prematuros sem DPC (26 dos 1.227).
Durante a segunda estação de uso do palivizumab (19992000), a experiência de campo foi novamente avaliada por
meio de uma revisão de prontuários, esta vez com 2.830 crianças de 12 pontos dos Estados Unidos36. Novamente, os resultados foram coerentes com os do estudo IMpact-RSV. A taxa de
hospitalização para doença relacionada ao VSR foi de 2,4% nas
crianças que receberam palivizumab (68 das 2.830). As taxas
foram de 3,9% nas crianças com DPC (31 das 795) e de 1,3%
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em lactentes sadios de maneira geral, mas nascidos pré-termo
(34 dos 2.542)36.
Durante a terceira estação (2000-2001), a experiência
com o palivizumab foi avaliada peo meio do Registro de Resultados do Synagis37. Esse esforço multicêntrico envolveu
2.095 crianças, que receberam palivizumab de acordo com
o protocolo posológico mensal em 62 consultórios pediátricos e clínicas norte-americanas. Os dados colhidos se somaram ao perfil favorável da administração do palivizumab
que já haviam sido observados no estudo IMpact-RSV e nas
investigações retrospectivas prévias. Os lactentes envolvidos
no Registro de Resultados do Synagis eram, em sua maioria,
caucasianos, sendo 947 considerados de alto risco pela idade
gestacional entre 32 e 35 semanas, e em 66% do grupo havia
um ou mais fatores de risco adicionais. Esses fatores de risco
incluíam parto múltiplo (32%), DPC (24%), permanência da
criança ou de seus irmãos na creche (22%), exposição à fumaça de cigarros (16%), cardiopatia congênita (5%) e fibrose
cística (0,6%). Nessa investigação, as taxas de hospitalização
foram de 2,9% no total, sendo 5,8% de lactentes com DPC e
2,1% delactentes prematuros sem DPC.
Experiência global
Entre novembro de 1998 e março de 1999, realizou-se um estudo aberto (com um único braço) e multicêntrico de fase III-IV
em 15 países do Hemisfério Norte, porque o palivizumab não
foi aprovado para uso em todos os países38. As crianças foram
incluídas no estudo com base nas diretrizes da AAP apresentadas anteriormente. O palivizumab foi administrado por via
intramuscular a cada criança numa dosagem de 15 mg/kg, de
acordo com o protocolo de posologia mensal. As crianças foram monitoradas para eventos adversos por 150 dias, durante
os quais foram relatados 40 eventos adversos relacionados ao
medicamento em 39 delas (6,9%). Todos os eventos adversos
registrados foram leves ou moderados, sendo mais comuns as
reações no local da injeção (referidas por 12 dos 530 pacientes). Verificou-se febre em 8 crianças, e diarréia e irritabilidade
foram observadas em 4 delas. Destas, 2 morreram, mas os
óbitos não foram relacionados ao VSR ou à administração de
palivizumab. Em aproximadamente 25% das crianças testadas
para VSR (7 das 29), o VSR foi a causa de hospitalização. Considerando essa taxa como uma avaliação razoável da infecção
por VSR entre crianças que não foram realmente testadas, a
taxa global de hospitalização estimada foi em 2,1%. A baixa
incidência de eventos adversos e a pequena taxa de hospitalização respaldam os estudos anteriores sobre a segurança, a
tolerabilidade e a eficácia do palivizumab.
Na França, antes mesmo da aprovação pela Agência Européia para Avaliação de Produtos Medicinais, o palivizumab encontrava-se disponível para crianças com alto risco em virtude
da permissão da Agência Francesa para a Segurança dos Pro-
dutos de Saúde. Como essa foi uma pesquisa de campo para
observação, não houve grupo-controle, processo cego nem
randomização (dados não publicados). Os dados foram obtidos
de 516 lactentes pré-termo (idade gestacional média de 28 semanas, com 88% nascidos com 32 semanas ou menos) que
receberam entre uma e cinco injeções mensais de palivizumab.
A taxa de DBP foi de 81%, índice mais alto que nos estudos
IMpacto-RSV e PREVENT. A taxa de hospitalizações para doença por VSR foi de 7,6% (n = 39), 10 lactentes precisaram de
terapia intensiva e 4, ventilação mecânica. Não houve óbitos
atribuídos à administração do palivizumab.
No Canadá, instituiu-se um programa de acesso especial
para permitir o uso de palivizumab em crianças de alto risco
antes de sua aprovação pelas autoridades reguladoras canadenses. O uso de palivizumab e a adesão aos esquemas posológicos foram monitorizados no estudo COMPOSS (Compliance, Outcomes, Management: a Prospective, Observational
Study of Synagis in Canada)39, conduzido durante a estação de
1999-2000. Entre os 480 lactentes que nasceram prematuramente e/ou tiveram DBP, a adesão foi alta. Das 1.700 doses,
77% foram administradas de acordo com o esquema recomendado, e somente 2 lactentes foram retirados do programa em
decorrência dos efeitos adversos. As taxas de hospitalização
para VSR foram mais baixas do que as observadas em outros
estudos: 2,4% no total (1,6% nos bebês prematuros e 6% naqueles com DBP). Essa taxa global corresponde à metade daquela constatada no estudo IMpact-RSV (4,8%), possivelmente porque o segundo estudo incluiu mais crianças com DBP. O
COMPOSS não teve um grupo-controle. Portanto, não é possível uma comparação direta com o estudo IMpact-RSV. Todavia,
as taxas de hospitalização por VSR nos grupos com placebo
dos estudos PREVENT e IMpact-RSV foram substancialmente
mais altas do que as verificadas no COMPOSS.
Na Holanda, foi conduzida uma análise retrospectiva em
450 crianças que receberam palivizumab durante a estação
de 1999-200040. As crianças envolvidas nasceram pré-termo
ou apresentaram doença pulmonar crônica e/ou cardíaca e/
ou imunodeficiência. As fichas de avaliação foram preenchidas pelos pediatras (com taxa de respostas de 70%), sendo
obtidos dados sobre sexo, data de nascimento, idade gestacional, fatores de risco para infecção grave por VSR e taxas
de hospitalização. Das crianças que receberam palivizumab,
somente 1,6% no total foram hospitalizadas por infecções
pelo VSR (4 das 254). Nos lactentes nascidos entre 29 e 32
semanas de gestação, as taxas de hospitalização foram de
0,8% naqueles sem DPC e de 6,7% naqueles com DPC.
Dados adicionais sobre segurança e tolerabilidade do palivizumab foram obtidos no estudo PROTECT (Palivizumab RSV Openlabel Trial of Effectiveness and Clinical Tolerability)41. Nesse estudo,
que foi conduzido em 35 centros de 17 países, os lactentes prétermo incluídos (nascidos com idade gestacional entre 29 e 32
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semanas) diferiram daqueles de outros estudos, pois não tinham
doença pulmonar. Nas crianças com 6 meses de vida ou menos
(n = 285) que receberam palivizumab mensalmente numa dosagem de 15 mg/kg por via intramuscular, os eventos adversos mais
comumente relatados foram tosse, rinite, faringite, bronquiolite,
febre e diarréia. Entre elas, 20 foram hospitalizadas por infecções
respiratórias, 6 tinham teste positivo para VSR e 14, testes negativos. A taxa de hospitalização por VSR foi de 2,1%.
Experiência continuada na Europa
Como o palivizumab é parcialmente um derivado murino, há uma
possibilidade teórica, embora improvável, de que uma pessoa
pudesse organizar uma resposta imune (formação de anticorpos
ou respostas alérgicas ou anafiláticas) a esses componentes com
exposição repetida. Um estudo conduzido para investigar potenciais eventos imunológicos, bem como continuar a coleta de dados
sobre segurança e eficácia, foi conduzido em 14 centros na Europa
e no Canadá42, com um total de 134 crianças incluídas. O palivizumab foi administrado a 71 das crianças na primeira vez e a 63 das
crianças em sua segunda estação. Não se observaram reações
imunes (incluindo produção de anticorpos antipalivizumab) nem
outros eventos adversos sérios. Os níveis mínimos médios de palivizumab no sangue ficaram acima de 30 mcg/ml a 40 mcg/ml em
todas as crianças, o que é adequado para proteção contra VSR. A
taxa de hospitalização por infecção pelo VSR foi de 4,2% no total.
Em virtude dos problemas anteriores em relação ao aumento da severidade das doenças depois da estimulação com vírus
do tipo silvestre associado à vacina inativada por formalina,
conduziu-se um estudo de acompanhamento com grupos em
fase III-IV43. Nesse estudo, dados obtidos de crianças na Europa e no Canadá não mostraram diferença entre os grupos
tratados e os grupos-controle quanto às taxas globais de hospitalização ou à ocorrência de eventos adversos. O grupo tratado
era formado por crianças que tinham recebido pelo menos duas
doses de palivizumab durante a estação prévia de VSR. O grupo-controle consistia em crianças que jamais tinham recebido
palivizumab. Os dois grupos eram correspondentes em termos
de sexo e idade gestacional. O estudo mostrou que, diferentemente da antiga vacina inativada por formalina, o palivizumab
não causa doença por VSR freqüente ou severa.
Análise combinada dos dados
sobre a taxa de hospitalização
Uma meta-análise de hospitalização por VSR em vários grupos
de risco encontra-se resumida na tabela 1 e na figura 1. As taxas
de hospitalização foram examinadas em crianças que realizaram
profilaxia ou não numa análise combinada dos dados de numerosos estudos44. Os estudos incluíram ensaios prospectivos ou
retrospectivos e controlados ou não. No entanto, em todos os
estudos, o seguinte processo precisava ser aplicado: as taxas
de hospitalização deveriam ser definidas como o número total de
pacientes hospitalizados por VSR pelo menos uma vez dividido
pelo número total de pacientes no estudo, e as subpopulações
também deveriam ser claramente estabelecidas. As três subpopulações examinadas eram de crianças com menos de 2 anos de
idade com DBP/DPC, lactentes com idade gestacional entre 29
e 32 semanas sem DPC e lactentes com idade gestacional entre
32 e 35 semanas sem DPC. Em cada subpopulação, as taxas de
hospitalização foram consideravelmente mais baixas nos pacientes que tinham sido tratados com palivizumab do que naqueles
que não receberam o medicamento. Nas crianças com DBP/DPC,
as taxas foram de 17,9% e de 5,6% para os que receberam palivizumab e para aqueles que não receberam palivizumab, respectivamente. Nos lactentes com idade gestacional entre 29 e
32 semanas, a taxas correspondentes foram de 10,2% e 2% e,
nos lactentes com idade gestacional entre 32 e 35 semanas, as
taxas foram de 9,8% e 1,5%.
Usos especiais
Muitas crianças que não satisfazem aos critérios de elegibilidade
da AAP para receber palivizumab33 ainda podem se beneficiar
ao ser consideradas para tratamento. Em um estudo45, o palivizumab foi administrado a 86 crianças que não satisfaziam aos
critérios da AAP, mas tinham DBP em torno dos 2 anos de idade
e outras doenças crônicas, incluindo paralisia cerebral, trissomia
do 21, aspiração crônica, traqueomalacia severa, fibrose cística
e distrofia miotônica. Não foram relatados eventos adversos ou
óbitos, e a taxa de hospitalização foi de 3,5%, embora essa taxa
fosse desconhecida nas populações sem profilaxia.
O palivizumab tem sido utilizado como profilaxia durante surtos hospitalares. Como o VSR é universal no ambiente,
podendo ser disseminado por até 4 semanas nos recém-nascidos e permanecendo em objetos por até 7 horas e na pele
por 30 minutos46, causa surtos hospitalares em berçários e
unidades de terapia intensiva. Até a introdução do palivizumab, os únicos mecanismos para controlar esses surtos de
VSR eram as técnicas-padrão para controle de infecção, incluindo a lavagem das mãos, a minimização do contato entre
funcionários do hospital e pacientes infectados, a utilização
de aventais e luvas e os processos de desinfecção. Embora o
uso de palivizumab em tais situações ainda não esteja aprovado, tem sido realizado em vários hospitais na Europa para
proteger os lactentes contra a infecção hospitalar pelo VSR.
Tais surtos hospitalares têm ocorrido e vêm sendo controlados com o uso de palivizumab no Reino Unido, na Espanha
e em Portugal. Em Northamptonshire, no Reino Unido, entre
novembro e dezembro de 1999, 7 lactentes pré-termo numa
unidade de cuidados especiais desenvolveram infecções por
VSR47. Ente eles, 1 desenvolveu bronquiolite severa e pneumonia, resultando em óbito. Outros 8 lactentes com alto risco que
receberam palivizumab na dose de 15 mg/kg não desenvolveram infecção por VSR.
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Em Barcelona, na Espanha, em 1999, foram observados
resultados semelhantes num estudo maior envolvendo 52
recém-nascidos durante um surto de VSR, com quatro casos
confirmados48. Todos os lactentes receberam palivizumab. Seis
dias depois da administração do palivizumab, 3 dos 4 que tinham infecções por VSR confirmadas foram testados, verificando-se que estavam livres do VSR. Nenhum dos outros 48
recém-nascidos desenvolveu infecção pelo VSR, não tendo
ocorrido eventos adversos. Não foram relatados óbitos nem
foi necessária a utilização de ventilação mecânica. Onze anos
antes disso, um surto semelhante ocorrera no mesmo serviço
– com as mesmas técnicas para controle de infecções, mas
antes de o palivizumab estar à disposição –, resultando numa
taxa de infecção por VSR de 32% e impossibilitando o hospital
de receber novos casos durante sete semanas.
Em Portugal, entre novembro e dezembro de 1998, ocorreram dois surtos de VSR no intervalo de dois ou três meses
numa unidade neonatal que cuidava de 19 lactentes (de acordo
com dados do Laboratório Abbott). Apesar da implementação
de técnicas-padrão para controle de infecções, depois que 3
recém-nascidos desenvolveram infecção pelo VSR, a infecção
se manifestou em outros 8 bebês. Assim, 1 dos lactentes morreu e 3 precisaram de suporte respiratório por meio de ventilação mecânica. Depois da administração de palivizumab a todos
os recém-nascidos, não houve mais registro de infecções pelo
VSR, e o surto foi finalmente interrompido.
Embora nenhum desses estudos fosse controlado, os resultados sugerem que a administração de palivizumab seja útil para prevenir a propagação hospitalar do VSR. Não obstante, justificam-se
mais pesquisas para confirmação desse perfil de segurança.
Tabela 1.
Taxas de hospitalização
Crianças ≤ 2 anos de
idade com DBP/DPC
(n = 3.675)
Referência (país)
Lactentes com idade gestacional Lactentes com idade gestacional
entre 29 e 32 semanas sem DPC entre 32 e 35 semanas sem DPC
(n = 4.854)
(n = 2.829)
Não tratados
Palivizumab
Não tratados
Palivizumab
Não tratados
Palivizumab
[23] (Estados Unidos)
36,7% (30)
[24] (Estados Unidos)
17,4% (149)
–
–
[52] (Estados Unidos)
25,2% (131)
[53] (Reino Unido)
19,1% (235)
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
[32] (Estados Unidos/
Canadá/Reino Unido)
12,8% (266)
7,9% (496)
8,5% (142)
1,6% (313)
9,8% (123)
2,0% (250)
[35] (Estados Unidos;
resultados 1998-1999)
–
4,0% (402)
–
2,0% (506)
–
1,5% (548)
[36] (Estados Unidos;
resultados 1999-2000)
–
3,9% (795)
–
2,3% (690)
–
1,3% (972)
–
–
–
6,0% (95)
1,3% (199)
7,6% (506)
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
5,8% (482)
–
2,3% (650)
–
1,6% (936)
–
–
–
10,1% (456)
12,9% (827)
–
–
[41] (Estudo internacional)
–
–
–
–
2,1% (285)
–
–
–
–
–
–
Taxa média ponderada
18,4% (811)
5,6% (2864)
10,3% (2087)
2,0% (2767)
9,8% (123)
1,5% (2706)
[39] (Canadá)
[40] (Holanda)
[Dados não publicados] (França)
[37] (Estados Unidos;
registro 2000-2001)
[54] (Espanha)
[55] (Espanha
3,4% (88)
7,6% (662)
0,8% (124)
Os valores são expressos em porcentagem (n). As taxas de hospitalização por vírus sincicial respiratório (VSR) em crianças com 2 anos ou menos de idade e displasia broncopulmonar (DBP)/doença pulmonar crônica (DPC), lactentes com idade gestacional entre 29 e 32 semanas sem DPC e lactentes com idade gestacional entre 32 e 35 semanas sem
DPC (análise combinada). Fonte: Adaptado de Simões E. New therapeutic approaches in RSV infection: vaccines and prophylaxis? Oral presentation at the European Respiratory
Society Meeting. Berlim, 2001. (Disponível em http://www.ersnet.org/ers_pp/media_player/pages/liste.asp#7).
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Conclusão
Figura 1.
Nenhuma profilaxia
Taxa de hospitalização por VSR
Palivizumab
17,9%
10,2%
9,8%
5,6%
2,0%
DBP/DPC
(n = 3.712)
29-32 sIG
(n = 4.879)
1,5%
32-35 sIG
(n = 2.829)
Taxas médias ponderadas de hospitalização pelo vírus sincicial respiratório (VSR; desvio-padrão indicado por barras verticais) em crianças com dois anos ou menos de idade
com displasia broncopulmonar (DBP)/doença pulmonar crônica (DPC), em lactentes
com 29-32 semanas de idade gestacional (sIG) sem DPC e em lactentes com 32-35
sIG (análise combinada). Fonte: Adaptado de Simões E. New therapeutic approaches
in RSV infection: vaccines and prophylaxis? Oral presentation at the European Respiratory Society Meeting. Berlim, 2001. (Disponível em http://www.ersnet.org/ers_pp/media_player/pages/liste.asp#7).
Monitorização de campo
contínua do palivizumab
Durante as quatro estações de uso do palivizumab, documentouse um perfil de segurança favorável. Ainda assim, há medidas
de farmacovigilância para comprovar a validade desse perfil. Por
meio do relato de tais eventos em grupos maiores e mais variados de pacientes sob as condições de uso em campo, tais
medidas aumentam a possibilidade de identificação de qualquer
evento adverso grave ou infreqüente.
Entre outubro de 1998 e junho de 2001, registrou-se um total de 272.879 casos (conforme dados do Laboratório Abbott).
Quando a incidência dos eventos adversos foi comparada com
a do ensaio IMpact-RSV, não se observou aumento. Raramente, foi relatada urticária (20 em 125.546 casos, isto é, 0,016%).
A freqüência total de mortes não foi maior nos pacientes que
receberam palivizumab, e nenhum dos 121 óbitos relatados esteve relacionado à administração do palivizumab.
Em países com uma estação prolongada de VSR, podem
ser necessárias mais de cinco injeções mensais. A segurança
foi avaliada nessa situação por meio do exame dos prontuários de 433 lactentes que haviam recebido seis ou mais tratamentos com palivizumab49. Nesses lactentes, a taxa de hospitalização por VSR foi de 2,1%, e a taxa de eventos adversos
foi de 1,6%. Esses achados se comparam favoravelmente aos
do estudo IMpact-RSV, no qual foram realizados não mais que
cinco tratamentos.
O palivizumab é um anticorpo monoclonal humanizado administrado por meio de injeções mensais que confere imunidade
passiva contra o desenvolvimento de doença severa pelo VSR
em crianças de alto risco. Múltiplos estudos e experiências póscomercialização envolvendo milhares de lactentes pré-termo e
de alto risco em vários grupos demográficos têm demonstrado
que o tratamento com palivizumab reduz as taxas globais de
hospitalização por VSR. O palivizumab apresenta um excelente
perfil geral de segurança, confirmado pela baixa incidência de
eventos adversos em múltiplos estudos e em testes de fase IV
conduzidos desde sua primeira estação de uso.
Até agora, a pesquisa de uma vacina segura e eficaz contra
o VSR não obteve sucesso, e os resultados clínicos em estudos
de crianças tratadas sintomaticamente para o VSR com broncodilatadores, esteróides e agentes antivirais (ribavirina) não
motram melhora50,51. Até que seja descoberta e comprovada
tal vacina, o palivizumab continua a ser o único tratamento seguro, eficaz e conveniente na prevenção de doenças ocasionadas pelo VSR em crianças pequenas que estejam em risco.
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