High-Sensitivity Cardiac Troponin Assays: What

Clinical Chemistry
Q&A
Fred S. Apple
High-Sensitivity Cardiac Troponin Assays:
What Analytical and Clinical Issues Need to Be Addressed
before Introduction into Clinical Practice?
Testes de Alta Sensibilidade da Troponina Cardíaca:
Quais questões Analíticas e Clínicas Precisam Ser Abordadas
antes da Introdução na Prática Clínica?
Departamento de Medicina Laboratorial e Patologia, Hennepin County Medical Center, University of
Minnesota School of Medicine, Minneapolis, MN.
Envie correspondência para o autor para: Hennepin County Medical Center, Clinical Laboratories P4,
701 Park Ave., Minneapolis MN 55415. Fax 612-904-4229; e-mail [email protected].
As diretrizes da Força Tarefa Global para a Definição Universal do Infarto do Miocárdio (MI)1 e
as diretrizes complementares da prática de medicina laboratorial da Academia Nacional de
Bioquímica Clínica (NACB), ambas publicadas
em 2007, estabeleceram a troponina cardíaca
(cTn) como o biomarcador padrão para o diagnóstico do MI. Melhoras em andamento na tecnologia durante os últimos anos têm avançado
a detecção analítica das baixas concentrações
de cTn (I e T) no sangue, soro, e plasma. Testes
"contemporâneos" demonstram excelente acurácia diagnóstica para detecção do MI usando a
concentração do percentil de 99% recomendada como o valor separador da decisão médica
nas amostras obtidas na apresentação. Acurácia
ótima é vista com esses testes em amostras obtidas 6 ou mais horas após apresentação. Entretanto, existem 2 importantes questões do
biomarcador mencionadas nessas diretrizes que
serão críticas na definição da próxima e possível
geração final dos testes de alta sensibilidade
(hs) da cTn. (1) Em ambas diretrizes, imprecisão
total do teste é recomendada mas não deve ser
10% no percentil de 99%. Como anteriormente
mostrado e discutido na literatura, imprecisão
do teste da cTn de 20% do CV no valor do percentil de 99% não leva a substanciais aumentos
nas classificações erradas de falso-positivos ou
falso-negativos. (2) Considerando que o estudo
de uma população normal de referência é defendido em ambas diretrizes para cálculo do
percentil de 99% antes da implementação do
teste na prática clínica, as especificações daquela população (idade, sexo, etnia, raça) e o número de indivíduos que devem ser incluídos no
grupo "normal" ainda não foi claramente estipulado.
Um parecer recentemente publicado nessa revista científica sugeriu que testes da hs-cTn precisam ter uma imprecisão total de 10% no percentil de 99% e que >95% dos indivíduos aparentemente saudáveis precisam ter concentrações mensuráveis para que o teste seja "de orientação aceitável." Um teste com uma imprecisão entre >10% e 20% foi considerado "clinicamente usável." Parece, entretanto, que não
existe consenso real sobre como definir um
“teste de alta sensibilidade," em termos analíticos ou clínicos. Com a introdução do teste da
hs-cTnT na Europa e a probabilidade de que
esse mesmo teste e possivelmente 1 ou mais
testes da hs-cTnI serão liberados pela Food and
Drug Administration (FDA)dos Estados Unidos
para uso nos Estados Unidos, critérios consistentes são necessários para a avaliação dos testes da hs-cTn para melhor definir o que constitui um teste de alta sensibilidade. Além disso, o
impacto de melhorar a sensibilidade diagnóstica
diminuindo o limite de concentração precisa ser
cuidadosamente avaliado para abordar quaisquer questões analíticas que possam potencialmente dar resultados falso-positivos. Com
melhoras na sensibilidade diagnóstica, a especi-
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ficidade clínica diagnóstica diminuirá, provavelmente tão baixa quanto 65% a 75%. Como
resultado da elevada sensibilidade diagnóstica
dos novos testes da hs-cTn, os clínicos assim
como os profissionais de laboratório precisarão
ser educados sobre as etiologias da síndrome
coronária não aguda (non-ACS) que podem causar aumentos na cTn. Abaixo, nós discutimos
essas questões críticas com 4 peritos no campo.
Você pode dizer quais critérios mínimos são
necessários para determinar o valor de referência do percentil de 99% da cTn, abordando
quantas pessoas saudáveis precisam ser estudadas e a idade, sexo, e etnia delas?
Alan Wu2 : Eu sugiro
que as diretrizes estabelecidas pelo Instituto
de Padrões Laboratoriais Clínicos (CLSI) para
estabelecer limites de
referência para qualquer teste do laboratório clínico sejam seguidas. Nesse momento,
não há consenso sobre a necessidade de estabelecer diferentes valores do percentil de 99%
para troponina baseados na idade, sexo ou etnia. Há um debate sobre se indivíduos aparentemente saudáveis recrutados para essa determinação devam ser jovens, velhos ou uma mistura de ambos. Em minha opinião, a faixa de
idade deve ser larga.
Paul Collinson3 : O
tamanho mínimo da
amostra será determinado pela capacidade de gerar
um limite de percentil de 99% com
intervalos de confiança suficientemente pequenos. Com respeito à definição dos requisitos da
idade, sexo e etnia, várias técnicas estatísticas
seriam usadas. Comparação de 2 populações de
cerca de 200 em cada subgrupo é provável que
seja suficiente para detectar quaisquer diferen-
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Fred S. Apple
ças significativas no sexo e etnia. Efeitos da idade seriam determinados examinando-se a força
da associação entre a idade e os valores da troponina obtidos. Se uma forte associação fosse
identificada, então um tamanho maior de
amostra dividido por faixas de idade seria necessário com comparação direta das distribuições. Como uma complicação extra, se o teste
sendo avaliado produzir a maioria de seus valores abaixo do limite de detecção do teste ou
abaixo da concentração de 10% do CV, a força
para gerar um confiável percentil de 99% e para
comparar subgrupos da população será substancialmente reduzida. Finalmente, seleção dos
pacientes será primordial. Duas recentes avaliações do teste da hs-cTnT mostraram diferenças
sexuais. Nossas próprias experiências mostram
que, como no caso da cTnI, diferenças sexuais
são abolidas pelas abordagens da seleção do
paciente que excluem qualquer possibilidade de
doença cardíaca subjacente.
Allan Jaffe4 : Esforço
substancial deve ser
devotado para rigorosamente definir valores
de referência para os
novos testes "de alta
sensibilidade", também
fornecendo
diversas
faixas de sexo, idade e
etnia quando necessário. Se faixas ajustadas
pela idade forem necessárias, o número total de
indivíduos estudados dependerá de quantos
grupos de idade forem definidos. Se faixas etárias de decil de 30–39, 40–49, 50–59, 60–69,
70–79, e 80 anos fossem definidas para cada
sexo, 120 indivíduos por decil poderiam ser suficientes, mas, para reduzir o tamanho do intervalo de confiança em percentis de 99% para
cada decil, alguns têm defendido 320 indivíduos
por decil. O verdadeiro desafio de realizar tal
estudo é como definir e selecionar indivíduos
saudáveis. Geralmente, um simples formulário
de histórico é preenchido. Para a seleção ser
definitiva, eu sugeriria um histórico, exame físico, eletrocardiograma e raio x do tórax. Eu excluiria qualquer um com qualquer histórico car-
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díaco e qualquer um que usasse qualquer medicação relacionada com o coração. Então, idealmente, eu sugeriria imagem por ressonância
magnética cardíaca (cMR) para eliminar aqueles
por outro lado com doença cardíaca não diagnosticada. Um ecocardiograma seria a segunda
melhor coisa. Tal abordagem, entretanto, seria
muito cara. Portanto, considerar um bom exame físico normal, um valor normal do peptídeo
natriurético corrigido para idade e sexo poderiam ser suficientes. Isso parece assustador, mas
se um estudo cooperativo fosse realizado em
todos os países, companhias e fontes patrocinadoras de pesquisas, isso precisaria ser feito
apenas uma vez. Amostras de tal estudo precisam ser bancadas e fornecidas, em troca de financiamento lá na frente, para aqueles que tinham financeiramente patrocinado a atividade.
Devido ao grande número de instalações que
fazem testes em indivíduos normais nos Estados
Unidos, se alguém pudesse angariar tais recursos, essa abordagem poderia ser até mesmo
mais rentável.
David Morrow5 : Eu acho
que a caracterização da
população de referência é
uma das questões mais
importantes que nós enfrentamos com o avanço
de gerações mais novas de
testes para troponina. Para
propósitos científicos, há
uma forte necessidade de conduzir testes de
referência em um grupo completamente caracterizado de indivíduos mais jovens de sexo e
etnia misturados que estejam completamente
livres de qualquer doença cardíaca estrutural
identificável usando imagem avançada tal como
imagem de ressonância magnética (MRI) e angiografia/tomografia computadorizada (CT) para examinar tanto o miocárdio quanto os vasos
— a "população normal, saudável." Ao mesmo
tempo, há uma crescente perspectiva na comunidade clínica de que nós precisamos de dados
mais completos com relação à distribuição das
concentrações de troponina entre indivíduos
clinicamente estáveis que possam ter fatores de
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Fred S. Apple
risco cardiovascular e possam ser de idade
avançada que não possuam doença cardiovascular aguda. É essa população que nos ajudará
a entender melhor quais mudanças podem
constituir uma alteração aguda nos pacientes
que se apresentam para tratamento de emergência.
Você pode definir os critérios que você proporia para caracterizar um teste da troponina
cardíaca como um teste de alta sensibilidade?
Alan Wu: Alguns critérios científicos são autorizados para definir um teste da troponina como
sendo de alta sensibilidade. Eu sugeriria que a
designação de alta sensibilidade fosse dada aos
testes comerciais da troponina que são capazes
de detectar a maioria dos indivíduos saudáveis
como estando acima do limite de detecção do
teste, quando testados seguindo-se o protocolo
CLSI C28-A3. A percentagem dos valores que
são detectáveis pode ser discutida. Fred Apple
recentemente sugeriu tais valores para 3 gerações de testes de alta sensibilidade, com o percentual de indivíduos aparentemente saudáveis
detectado estando entre 50% e 95%. Qualquer
que seja a abordagem usada, uma discussão
com a FDA é essencial.
Paul Collinson: Um verdadeiro teste de alta
sensibilidade definiria a completa distribuição
de referência. Tal ensaio seria capaz de definir
completamente uma população de referência e
detectar uma mudança significativa dentro da
distribuição de referência na amostra em série.
Pragmaticamente, definição de 90% ou melhor
de uma população de referência bem caracterizada seria suficiente. Os atuais testes detectam
<40% a 50% de uma população de referência e
são, portanto, usáveis mas não satisfazem os
verdadeiros critérios de um teste de alta sensibilidade. A incapacidade de medir valores de
baixo nível prejudica o poder estatístico das
avaliações dos testes.
Allan Jaffe: Inicialmente, eu fiquei impressionado pela idéia de definir isso baseado no número
de indivíduos normais com um valor medido, e
eu ainda acho que a idéia tem mérito. Entretanto, eu tenho estado preocupado que em alguns
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estudos, tais como aqueles recentemente publicados na New England Journal of Medicine,
tais testes não pareceram se sair melhor clinicamente. Assim sendo, eu ainda usaria o número de indivíduos saudáveis com concentrações
mensuráveis de troponina como um índice e
também gostaria de ver estudos clínicos em
pacientes ACS ou pacientes com dor no peito
(que são os mais frequentes e desse modo os
mais fáceis de estudar) mostrando elevada sensibilidade para detectar padrões de mudança e
condição clínica anormal com o uso desses testes.
David Morrow: Primeiro, de um ponto de vista
de educar os clínicos, eu acho que seja da maior
importância que os clínicos ganhem um interesse mais profundo e entendimento das características do desempenho dos testes [limite de
detecção (LOD), percentil de 99%, concentração
mais baixa em um CV de 10%] no uso clínico em
sua instituição — "conheça o seu teste"— em
vez de aplicar um termo de "alta sensibilidade"
para o teste. Entretanto, a atual ausência de
consenso sobre o termo apresenta desafios para a discussão. Portanto, eu defendo uma abordagem relativamente simples para categorização, tal como a proposta por Fred Apple, que
incorpora um CV de 10% no ou abaixo do percentil de 99% e uma métrica que confirme que
o teste é capaz de medir a troponina num limite
baixo, pelo uso de uma população de referência
como sugerido por Apple ou um material de
referência padrão NIST (SRM 2129). Pode ser
que as concentrações mensuráveis em >95%
dos "indivíduos normais" seja uma barreira
mais alta do que poderia ser, relevante à prática
clínica como alta sensibilidade. Se você perguntar ao clínico médio, a maioria dos testes contemporâneos já superou a barreira da alta sensibilidade de uma perspectiva clínica.
À medida que os testes da hs-cTn são avaliados, quais estudos analíticos mínimos devem
ser conduzidos para confiantemente aliviarem
a preocupação por potenciais resultados falsopositivos ou falso-negativos?
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Fred S. Apple
Alan Wu: Existem 2 tipos de avaliações para
sensibilidade e especificidade. Sensibilidade e
especificidade diagnóstica avaliam a capacidade
do marcador em detectar uma entidade clínica.
Se o objetivo da troponina for o de detectar o
MI, a sensibilidade diagnóstica é de 100% porque ele é parte da definição do MI. A especificidade diagnóstica será menor, visto que existem
muitas outras etiologias da lesão miocárdica,
particularmente as pequenas. Se o objetivo de
medir a troponina for o de detectar a lesão miocárdica, tanto a sensibilidade diagnóstica
quanto a especificidade serão muito altas. A
literatura está repleta de estudos clínicos sobre
o uso da troponina para diagnóstico do MI e a
estratificação do risco, e estudos adicionais podem ser desnecessários. Sensibilidade analítica
é a concentração mais baixa na qual um teste
pode detectar o analito com algum grau estatístico de confiança. Sensibilidade analítica pode
ser determinada pelo uso de estudos de incrementação nos quais o analito de interesse é
adicionado a uma matriz sem analito ou por
diluição em série de uma amostra positiva até
que o analito não seja mais detectado. Precisão
total em baixas concentrações de troponina
também é importante. Estudos de especificidade analítica envolvem testar o ensaio para reatividade cruzada contra outras proteínas e marcadores cardíacos. Embora testes iniciais tenham sofrido de ligação não específica, isso foi
amplamente resolvido. Falsos positivos analíticos existem apenas com a presença de anticorpos anormais (anticorpos heterófilos e antianimais humanos). Resultados analíticos falsonegativos são possíveis com a presença de autoanticorpos para troponina, contudo muito
poucos estudos têm sido realizados até agora
para adequadamente caracterizar a interferência do autoanticorpo nos testes comerciais.
Paul Collinson: Os atuais protocolos para detectar interferência da reação cruzada, dos anticorpos heterofílicos, e de outra interferência
devem ser aplicados. O problema vem na forma
de padrão de referência. Com base no atual histórico, é mais provável que os próprios testes
serão mais sensíveis do que as técnicas com as
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quais eles estão sendo comparados. É difícil definir um falso positivo a menos que haja uma
avaliação independente do resultado. O melhor
que pode ser alcançado será comparar contra
um painel de outros testes apoiados por avaliação clínica de boa qualidade. A analogia mais
próxima é o teste sorológico para hepatite, onde a comparação é contra um painel validado
de soros positivos e negativos.
Allan Jaffe: Visto que pequenos problemas analíticos próximos do limite de detecção poderiam
fazer com que as concentrações determinadas
cruzassem os valores de cutoff importantes, a
detecção de até mesmo pequenas quantidades
de interferentes analíticos nos testes da cTn é
criticamente importante. Por exemplo, pequenas diferenças demonstradas entre o soro,
EDTA, e plasma de heparina para o novo teste
de alta sensibilidade de Beckman podem ser de
importância. Isso não apenas requer que nós
baixemos nosso limite para considerar esses
efeitos importantes, mas também incluiria que
nos certificássemos de que o fabricante é capaz
de produzir reagentes consistentes livres de
grande variação de lote para lote. Tal atenção
às pequenas variações dos testes é importante
tanto para aqueles efeitos que possam causar
falso positivos (hemólise para testes da cTnI e
anticorpos heterofílicos) quanto para aqueles
que possam causar falso negativos, como anticorpos para cTnI e os anticorpos mais recentemente relatados para cTnT. Uma consideração
adicional é que esses testes possuem uma precisão muito alta próxima dos valores de cutoff,
isso pode permitir que limites menores (e mais
sensíveis) para mudança sejam usados. Finalmente, os estudos da especificidade feitos anteriormente para cTnI e cTnT na doença cardíaca
devem ser refeitos com essas sondas crescentemente sensíveis.
David Morrow: A extensão da ligação não específica para outros interferentes séricos ou do
plasma, assim como a influência da seleção da
matriz, devem ser investigadas. Entretanto, haverá limites para o que pode ser estabelecido
analiticamente, como também existem desafios
inerentes em reinventar o padrão ouro. Investi-
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gações clínicas que demonstrem relevância
prognóstica serão mais convincentes da relevância clínica para o médico.
Baseado nos dados clínicos preliminares na
literatura que usa tanto os testes da hs-cTnT
quanto da hs-cTnI, quais estudos clínicos devem ser conduzidos, no mínimo, para fornecer
suficiente apoio baseado na evidência para
confiantemente introduzir esses testes na prática clínica?
Alan Wu: É necessário que um estudo clínico
seja conduzido (e idealmente publicado) para
cada teste comercial da hs-cTnT e da hs-cTnI
que é usado como um marcador diagnóstico e
como um marcador da estratificação do risco.
Estudos clínicos separados podem ser necessários para abordar essas questões separadas.
Devido à falta de padronização dos testes, esses
estudos são necessários para estabelecer o separador do percentil de 99% e o desempenho
diagnóstico e prognóstico de cada teste nesse
separador específico.
Paul Collinson: Os atuais estudos publicados
são muito animadores. Avaliação futura requer
estudos similares para aqueles que já foram
publicados usando, na medida do possível, critérios diagnósticos independentes. Estudos dos
resultados que comparam testes existentes da
troponina e os testes de alta sensibilidade da
troponina também são necessários para ver se
há melhora incremental na estratificação do
risco, não apenas na população ACS mas também na população isquêmica geral (dor no peito) onde esses resultados serão usados. Em outras palavras, a detecção de uma elevada troponina aumenta substancialmente a discriminação? Tais estudos devem abordar o risco absoluto, não o relativo. A capacidade de distinguir
um aumento do risco relativo de 25% que se
traduz em uma mudança do risco absoluto de
0.25% não é clinicamente útil. A analogia é com
o tratamento da estatina para prevenção primária. Uma importante pergunta que precisa
ser respondida é se a detecção dos valores de
baixos níveis da troponina devem ser usados
para guiar a intervenção. Essa pergunta pode
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ser provavelmente respondida pela análise dos
bancos de dados das amostras feita como parte
dos estudos de intervenção ou possivelmente
revisitando dados existentes das amostras dos
testes, contudo as mesmas ressalvas se aplicam
acima — modificação do risco relativo contra
modificação do risco absoluto. Uma pergunta
chave que ainda tem que ser respondida é a
comparação dos testes de alta sensibilidade da
troponina com os outros supostos marcadores
que têm sido sugeridos como alternativas para
a geração original dos testes da troponina.
Allan Jaffe: Os testes atualmente no mercado
foram validados particularmente em pacientes
com ACS. Nós sabemos que os pacientes com
elevados valores da cTn se beneficiam da anticoagulação agressiva, das terapias agressivas
anti-plaquetas, e de uma estratégia inicial invasiva [geralmente intervenção coronária percutânea (PCI)]. Dado que alguns pacientes com
suposta doença arterial coronária estável e
aqueles com outras co-morbidades, por exemplo, insuficiência cardíaca, podem ter aumentos
na cTn até mesmo com testes contemporâneos, não está claro se pacientes com elevada
cTn por esses novos testes se beneficiarão semelhantemente das intervenções acima. Estudos para responder essa pergunta serão essenciais. Além disso, tanto os estudos analíticos
quanto os clínicos serão necessários para definir
o que constitui uma mudança significativa nos
valores, já que é provável que com esses novos
testes, um padrão de mudança dos valores será
ainda mais importante do que com os testes
contemporâneos, e como definir a mudança
mínima que seja clinicamente importante não
está claro. Finalmente, embora os estudos frequentemente se concentrem em diagnosticar
pacientes mais precocemente, há uma falta de
informação sobre quantos pacientes, se existirem, podem manifestar aumentos da troponina
apenas depois de muitas horas. Parar responder
essa pergunta será necessário um estudo separado.
David Morrow: (1) Avaliação em uma população de referência. (2) Avaliação rigorosa do desempenho diagnóstico em uma população de
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amplo espectro com dor no peito não traumática, na qual o diagnóstico de MI foi decidido por
peritos clínicos com o uso de critérios que incorporam tanto a apresentação clínica quanto
os resultados dos biomarcadores e para os
quais outras etiologias não ACS da lesão miocárdica são reconhecidas e capturadas. (3) Avaliação prognóstica em grupos grandes e bem
caracterizados de pacientes tanto com dor no
peito não traumática quanto separadamente
aqueles com um diagnóstico clínico de ACS,
com rigoroso acompanhamento individual do
paciente até pelo menos 30 dias, idealmente 6–
12 meses, e endpoints decididos por um comitê
de eventos clínicos. Endpoints devem incluir
morte cardiovascular, MI novo ou recorrente, e
possivelmente angina recorrente instável, e não
devem incluir procedimentos de revascularização que podem ser guiados pelo resultado inicial da troponina. Conclusão dos 2 primeiros grupos de estudos pode ser suficiente para introdução como um teste diagnóstico. Entretanto,
todas as 3 linhas de investigação serão necessárias para apoiar a aceitação clínica.
Que conselho você daria para a FDA para ajudar no processo de liberação do 510K dos testes da hs-cTnT e da hs-cTnI?
Alan Wu: Visto que o percentil de 99% é usado
como o separador, é criticamente importante
que os fabricantes forneçam dados sobre seu
estudo do valor de referência e como aquele
estudo foi conduzido. Quais critérios foram
usados para determinar a saúde? Qual foi a distribuição da idade, sexo, e etnia da população
usada? Isso será particularmente importante se
uma população mais velha foi usada, dado a
prevalência da doença cardiovascular naquela
população. A FDA também deve estabelecer um
protocolo para a avaliação das interferências
analíticas, do heterófilo, do anti-camundongo
humano, e dos auto-anticorpos de modo que
cada teste seja avaliado consistentemente. Tem
havido discussão sobre a criação de um banco
universal de amostras de indivíduos saudáveis
que contenha alíquotas e/ou soro ou plasma
que os fabricantes possam usar para estabelecer seus valores de referência. A adição de
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amostras com anticorpos anormais a esse banco seria útil para os estudos de referência. Tal
abordagem permitiria que os testes fossem diretamente comparados uns com os outros.
Paul Collinson: Isso necessitará de 2 tipos de
estudo. Comparação direta com os testes existentes para mostrar equivalência através de
faixas comparáveis de medição é necessário. O
segundo tipo de estudos é similar àqueles que
já foram publicados que olham para o incremento prognóstico da elevada sensibilidade
numa população ACS bem definida (contudo
veja comentários acima).
Allan Jaffe: Liberação do 510K deve avaliar clinicamente o desempenho do teste em torno
dos importantes valores cutoff. Uma estreita
associação global é esperada através dos testes,
contudo é o desempenho dos testes na vizinhança dos separadores que distingue os testes
sensíveis dos insensíveis. O paper de Venge alguns anos atrás que descreve as diferenças entre os testes de Beckman, Roche, e Abbott é
um protótipo para o tipo de estudo clínico que
deve ser obrigatório para permitir uma liberação do 510K.
David Morrow: Eu estou certo que meus colegas comentarão sobre os requisitos delineados
nas respostas para as perguntas 1–4, portanto
eu me concentrarei na principal luta clínica de
selecionar pontos de corte para prática clínica.
Diretrizes profissionais da sociedade e rotulagem reguladora podem algumas vezes diferir
por razões válidas, porque seus objetivos não
estão completamente alinhados. Entretanto,
discordância entre rotulagem do produto e atuais diretrizes profissionais tem contribuído para
a presente confusão pelos médicos sobre os
apropriados limites da decisão clínica. O uso
desatualizado dos pontos de corte do MI baseado na comparação com a creatina quinase -MB
tem confundido o campo. Uma abordagem que
incorpore relato completo do desempenho do
teste [limite do espaço em branco (LOB), LOD,
limite quantitação (LOQ), CV de 10%, percentil
de 99%) juntamente com dados clínicos descritos acima servirão melhor ao médico.
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Fred S. Apple
Agradecimentos
Contribuições dos Autores: Todos os autores
confirmaram que eles contribuíram para o conteúdo intelectual desse paper e satisfizeram os
3 seguintes requisitos: (a) contribuições significantes para a concepção e design, aquisição de
dados, ou análise e interpretação dos dados; (b)
rascunhando ou revisando o artigo para conteúdo intelectual; e (c) aprovação final do artigo
publicado.
Revelações dos Autores de Potenciais Conflitos
de Interesse: Na submissão do manuscrito, todos os autores completaram o formulário de
Revelações de Potenciais Conflitos de Interesse.
Potenciais conflitos de interesse:
Emprego ou Liderança: Nada a declarar.
Consulor ou Papel Consultivo: F.S. Apple, Ortho
Clinical Diagnostics, Abbott Laboratories, Beckman Coulter, and Sensera; A. Jaffe, Beckman
Coulter, Siemens, Ortho Clinical Diagnostics,
Inverness, Critical Diagnostics, Singulex, Nanosphere, Novartis, GSK, and Merck; D. Morrow,
Beckman Coulter, Ortho Clinical Diagnostics,
Roche, and Siemens.
Posse dos Valores: Nada a declarar.
Honorários: F.S. Apple, Ortho Clinical Diagnostics, Beckman Coulter, Biosite Inverness, and
Roche.
Fundo de Pesquisas: F.S. Apple, Radiometer,
Roche, Response, Siemens, Biosite, Nanosphere, and Abbott; A. Jaffe, Beckman Coulter
and Siemens; D. Morrow, Beckman Coulter, Ortho Clinical Diagnostics, Roche, Siemens, Singulex, and Nanosphere.
Testemunho Hábil: Nada a declarar.
Papel do Patrocinador: As organizações patrocinadoras não desempenharam papel algum no
design do estudo, escolha dos pacientes inscritos, revisão e interpretação dos dados, ou preparação ou aprovação do manuscrito.
Notas de Rodapé
1 Abreviações não padronizadass: MI, infarto do
miocárdio; NACB, Academia Nacional de Bio-
Clinical Chemistry
química Clínica; cTn, troponina cardíaca; hs, alta
sensibilidade; FDA, Administração de Droga e
Alimento dos Estados Unidos; ACS, síndrome
coronária aguda; CLSI, Instituto de Padrões Laboratoriais Clínicos; cMR, ressonância magnética cardíaca; MRI, imagem da ressonância magnética; CT, tomografia computadorizada; LOD,
limite de detecção; SRM, material de referência
padrão; PCI, intervenção coronária percutânea;
LOB, limite do espaço em branco; LOQ, limite
de quantitação.
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Fred S. Apple
2 Alan Wu, Departamento de Medicina Laboratorial, University of California, and San Francisco
General Hospital, San Francisco, CA.
3 Paul Collinson, Patologista Químico Consultor,
St. George’s Hospital, London, UK.
4 Allan Jaffe, Divisão CV, Departamento de Medicina, Divisão CCLS, Mayo Clinic, Rochester,
MN.
5 David Morrow, Divisão Cardiovascular, Departamento de Medicina, Brigham and Women’s
Hospital, Boston, MA.
“This article has been translated with the permission of AACC. AACC is not responsible for the accuracy of the translation. The views
presented are those of the authors and not necessarily those of the AACC or the Journal. Reprinted from Clin Chem, 2010; 56 no. 6
886-891, by permission of AACC. Original copyright © 2009 American Association for Clinical Chemistry, Inc. When citing this article,
please refer to the original English publication source in the journal, Clinical Chemistry.”
“Este artigo foi traduzido com a permissão da AACC. AACC não é responsável pela acurácia da tradução. Os pontos de vista apresentados são aqueles dos autores e não necessariamente os da AACC ou do Jornal. Reimpresso da ClinChem, 2010; 56 no. 6 886-891, por
permissão da AACC. Cópia original © 2009 American Association for Clinical Chemistry, Inc. Quando citar este artigo, por favor refira-se
à fonte de publicação original em inglês na revista,Clinical Chemistry.”