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ANTIBIOTERAPIA INALADA Indicação nas bronquiectasias não
ANTIBIOTERAPIA INALADA Indicação nas bronquiectasias não Fibrose Quística (BQ não FQ) Pilar Azevedo 26 de Maio de 2012 Antibioterapia inalada: Indicação nas bronquiectasias não Fibrose Quística (BQ não FQ) Pilar Azevedo Importância do tema A principal causa de morte nas BQ não FQ é a Insuficiência Respiratória consequente ao processo infeccioso crónico pulmonar. Antibioterapia inalada : Indicação nas bronquiectasias não Fibrose Quística (BQ não FQ) Pilar Azevedo Bronquiectasias Nicho ecológico perfeito para crescimento de microorganismos Crescimento “epimucoso” Elevada carga bacteriana Cronicidade Potente resposta inflamatória local (neutrofílica) Lesão estruturais pulmonares Deterioração funcional respiratória QOL sobrevida Antibioterapia inalada : Indicação nas bronquiectasias não Fibrose Quística (BQ não FQ) Pilar Azevedo Perfil da flora bacteriana colonizante das vias aéreas nos doentes com BQ não FQ Antibioterapia inalada : Indicação nas bronquiectasias não Fibrose Quística (BQ não FQ) Pilar Azevedo Perfil da flora bacteriana colonizante das vias aéreas nos doentes com BQ não FQ • Haemophilus influenzae (30 a 45%) • Pseudomonas aeruginosa (10 a 30%) • Streptococcus pneumoniae (5 a 15%) • Micobactérias atípicas (2%) • Fungos (2%) • Nocardia asteroides Raro: - Staphilococcus aureus (pensar em FQ) Frequente: - Colonização mista - Diferentes morfotipos do mesmo agente com diferentes TSA Antibioterapia inalada : Indicação nas bronquiectasias não Fibrose Quística (BQ não FQ) Pilar Azevedo Importância da colonização das vias aéreas por PSAE nas BQ não FQ Antibioterapia inalada : Indicação nas bronquiectasias não Fibrose Quística (BQ não FQ) Pilar Azevedo Importância da colonização das vias aéreas por PSAE nas BQ não FQ PSAE: • 1/3 dos doentes estão colonizados • Prevalência aumenta com a idade • >50% dos adultos estão colonizados • Indutora de resposta inflamatória neutrofílica local muito agressiva e lesiva da estrutura pulmonar • Principal factor responsável pela deterioração funcional pulmonar e pela sobrevida • Muito difícil de erradicar quando se estabelece o fenotipo mucóide Antibioterapia inalada : Indicação nas bronquiectasias não Fibrose Quística (BQ não FQ) Pilar Azevedo Dificuldade na erradicação da PSAE das vias aéreas de doentes com BQ não FQ Antibioterapia inalada : Indicação nas bronquiectasias não Fibrose Quística (BQ não FQ) Pilar Azevedo Porque é difícil a erradicação da PSAE das vias aéreas de doentes com BQ não FQ? 1. Compromisso dos mecanismos de defesa pulmonar associados às BQ não FQ 2. Capacidade adaptativa da PSAE resultante da sua enorme flexibilidade genética e metabólica Antibioterapia inalada : Indicação nas bronquiectasias não Fibrose Quística (BQ não FQ) Pilar Azevedo Porque é difícil a erradicação a PSAE das vias aéreas de doentes com bronquiectasias? 1. Compromisso dos mecanismos de defesa pulmonar associados às bronquiectasias - Disfunção do aparelho mucociliar - Lesão estrutural da parede das vias aéreas 2. Capacidade adaptativa da PSAE resultante da sua enorme flexibilidade genética e metabólica Antibioterapia inalada : Indicação nas bronquiectasias não Fibrose Quística (BQ não FQ) Pilar Azevedo Porque é difícil a erradicação da PSAE das vias aéreas de doentes com FQ? 1. Compromisso dos mecanismos de defesa pulmonar associados à FQ 2. Capacidade adaptativa da PSAE resultante da sua enorme flexibilidade genética e metabólica - Biofilme: Impede destruição bacteriana por fagocitose, mecanismos imunológicos e antibióticos - Mecanismos de resistência antibiótica convencionais: Bombas de efluxo Plasmídeos Antibioterapia inalada : Indicação nas bronquiectasias não Fibrose Quística (BQ não FQ) Pilar Azevedo Colonização patogénica por PSAE nas BQ não FQ Antibioterapia inalada : Indicação nas bronquiectasias não Fibrose Quística (BQ não FQ) Pilar Azevedo Colonização Infecção Presença persistente de um microrganismo na superfície de um tecido sem invadir e sem exercer efeitos deletérios sobre o mesmo Presença de um microorganismo num tecido com invasão das suas estruturas provocando lesões tecidulares Bronquiectasias + PSAE • crescimento “epimucoso” (sem invasão tecidular) • inflamação neutrofílica local • deterioração funcional pulmonar • morbilidade e mortalidade “Colonização patogénica” ou “Infecção crónica” Antibioterapia inalada : Indicação nas bronquiectasias não Fibrose Quística (BQ não FQ) Pilar Azevedo Fases de colonização patogénica broncopulmonar por PSAE nas BQ não FQ Fases de colonização Critérios microbiológicos Critérios clínicos Fenotipo bacteriano Colonização inicial - 1º isolamento de PSAE - sintomas - Estirpes não - Resposta mucóides imunológica específica Colonização intermitente - Isolamentos intermitentes de PSAE - Num período de 6 meses após colonização inicial, 1 isolamento de PSAE em, pelo menos, 3 amostras com intervalo de 1 mês entre elas - sintomas - resposta imunológica específica - Sbt estirpes não mucóides - Algumas estirpes mucóides Colonização crónica - Isolamentos persistentes de PSAE - Num período de 6 meses, pelo menos, 2 isolamentos sucessivos de PSAE, em 3 amostras com intervalos de 1 mês entre elas - sintomas - Resposta imunológica específica - Sbt estirpes mucóides - Algumas estirpes não mucóides Antibioterapia inalada : Indicação nas bronquiectasias não Fibrose Quística (BQ não FQ) Pilar Azevedo Fases de colonização patogénica broncopulmonar por PSAE nas BQ não FQ Fases de colonização Critérios microbiológicos Critérios clínicos Fenotipo bacteriano Exacerbação na colonização inicial Critérios de colonização inicial - Sintomas Estirpes não - Resposta mucóides imunológica específica Exacerbação na colonização crónica Critérios de colonização crónica - Sintomas Estirpes - Resposta mucóides imunológica específica Antibioterapia inalada : Indicação nas bronquiectasias não Fibrose Quística (BQ não FQ) Pilar Azevedo Objectivos da antibioterapia de acordo com as diferentes fases da colonização Antibioterapia inalada : Indicação nas bronquiectasias não Fibrose Quística (BQ não FQ) Pilar Azevedo Objectivos da antibioterapia de acordo com as diferentes fases de colonização Colonização crónica por PSAE Principal factor responsável pela deterioração funcional e pela progressão da doença pulmonar nas BQ não FQ (turning point na evolução clínica da doença) Nas BQ não FQ: - Há que prevenir a colonização crónica a PSAE! - Há que manter controlada a colonização crónica a PSAE! Antibioterapia inalada : Indicação nas bronquiectasias não Fibrose Quística (BQ não FQ) Pilar Azevedo Objectivos da antibioterapia de acordo com as diferentes fases de colonização Colonização inicial e Colonização intermitente Colonização crónica Erradicação do agente para prevenção da colonização crónica Redução da carga bacteriana para da resposta inflamatória e prevenção da destruição pulmonar e da deterioração funcional respiratória Antibioterapia inalada : Indicação nas bronquiectasias não Fibrose Quística (BQ não FQ) Pilar Azevedo • Dadas as características da PSAE e os aspectos fisiopatológicos inerentes às BQ não FQ só se consegue atingir os objectivos de controlo da colonização patogénica com uma antibioterapia prolongada em doses altas. Antibioterapia inalada : Indicação nas bronquiectasias não Fibrose Quística (BQ não FQ) Pilar Azevedo • Antibioterapia prolongada - Iatrogenia - Indução de resistências AB sistémicos (orais ou ev) AB inalados Antibioterapia inalada : Indicação nas bronquiectasias não Fibrose Quística (BQ não FQ) Pilar Azevedo Antibioterapia inalada versus antibioterapia sistémica AB inalados AB sistémicos •Elevadas concentrações nas • mais significativa da resposta secreções brônquicasBQ inflamatória pulmonar - 20x - 100x MIC •Pequenas vias •Reduzida taxa de absorção sistémica •Grandes vias Permitem terapêuticas mais prolongadas com < toxicidade e < iatrogenia Terapêutica supressora crónica Permitem atingir o pulmão profundo com maior controlo da resposta inflamatória parenquimatosa •Terapêutica de erradicação •Terapêutica de exacerbação Antibioterapia inalada : Indicação nas bronquiectasias não Fibrose Quística (BQ não FQ) Pilar Azevedo Antibióticos com formulação galénica para administração por via inalatória (pH e osmolaridade ao das vias aéreas e sem aditivos) • Tobramicina solução inalada (TIS) TOBI ® Novartis (300mg/5ml) Bramitob ® Chiesi (300mg/4ml) • Tobramicina pó seco (TIP) TOBI Podhaler ® Novartis • Colistimetato de sódio (colistina) Promixin ® Praxis • Aztreonam lisina Cayston ® Gilead Antibioterapia inalada : Indicação nas bronquiectasias não Fibrose Quística (BQ não FQ) Pilar Azevedo Sistemas de administração de AB inalados PARI LC PLUSTM (≈ 15’) (2x/dia) • Tobramicina solução inalada (TIS) e-flow® (≈ 5’) (2x/dia) • Tobramicina pó seco (TIP) TOBI ® Podhaler® (≈ 5’) (2x/dia) • Colistimetato de sódio (colistina) I-nebTM (≈ 5’) (2x/dia) • Aztreonam lisina e-flow ® + Altera® (≈ 5’) (3x/dia) Antibioterapia inalada : Indicação nas bronquiectasias não Fibrose Quística (BQ não FQ) Pilar Azevedo Regimes terapêuticos Antibioterapia inalada : Indicação nas bronquiectasias não Fibrose Quística (BQ não FQ) Pilar Azevedo Regimes terapêuticos • Terapêutica de erradicação • Terapêutica supressora crónica • Terapêutica de exacerbação Antibioterapia inalada : Indicação nas bronquiectasias não Fibrose Quística (BQ não FQ) Pilar Azevedo Terapêutica de erradicação Para quê? Para atrasar ou prevenir o estado de colonização crónica responsável pela destruição pulmonar, deterioração funcional e aumento da morbilidade e mortalidade Principal estratégia terapêutica responsável pelo aumento da sobrevida em doentes com BQ não FQ Antibioterapia inalada : Indicação nas bronquiectasias não Fibrose Quística (BQ não FQ) Pilar Azevedo Terapêutica de erradicação Quando? Há que aproveitar a “janela de oportunidade” correspondente ao período de colonização inicial e da colonização intermitente na qual: • Predominam estirpes não mucóides • Predominam estirpes sensíveis à maioria dos antibióticos • Reduzida carga bacteriana • Resposta inflamatória pouco intensa Antibioterapia inalada : Indicação nas bronquiectasias não Fibrose Quística (BQ não FQ) Pilar Azevedo “Janela de oportunidade” e Evolução da doença Pathogenesis of Early Lung Disease in Cystic Fibrosis: A Window of Opportunity to Eradicate Bacteria – Timothy D. Staner and Paul B. McCray Jr. In Ann Intern Med, 2005; 143: 816-822 Antibioterapia inalada : Indicação nas bronquiectasias não Fibrose Quística (BQ não FQ) Pilar Azevedo Terapêutica de erradicação Qual o melhor regime terapêutico? Qual a duração mais adequada da terapêutica? Não existe evidência suficiente para dar resposta a estas questões Antibioterapia inalada : Indicação nas bronquiectasias não Fibrose Quística (BQ não FQ) Pilar Azevedo Proposta de terapêutica de erradicação (SEPAR/BTS) AB sistémico oral + AB inalado PSAE - Ciprofloxacina (750mg 2x/dia) 3 semanas A 1 mês Cultura expectoração AB inalado 3 a 12 meses PSAE + AB sistémico ev: 2 semanas β-lactâmico anti PSAE + Aminoglicosido AB sistémico oral: Ciprofloxacina 3 semanas + AB inalado: 1 mês AB inalado 3 a 12 meses Antibioterapia inalada : Indicação nas bronquiectasias não Fibrose Quística (BQ não FQ) Pilar Azevedo Quando se considera ter havido erradicação? • 3 culturas de expectoração sucessivas negativas para PSAE num período de 6 meses, com intervalo de, pelo menos, 1 mês entre cada uma após cessação da terapêutica • resposta imunológica específica (Ac anti PSAE) Antibioterapia inalada : Indicação nas bronquiectasias não Fibrose Quística (BQ não FQ) Pilar Azevedo Terapêutica supressora crónica Porquê? Colonização crónica Impossível erradicação completa de PSAE mas... Possível carga bacteriana resposta inflamatória deterioração funcional pulmonar Antibioterapia inalada : Indicação nas bronquiectasias não Fibrose Quística (BQ não FQ) Pilar Azevedo Terapêutica supressora crónica Quando? Logo que se estabelece o diagnóstico de colonização crónica a PSAE!!! Mas… Não existe evidência suficiente para apoiar esta estratégia Antibioterapia inalada : Indicação nas bronquiectasias não Fibrose Quística (BQ não FQ) Pilar Azevedo Terapêutica supressora crónica Qual o melhor regime terapêutico? Não existe evidência suficiente para dar resposta a esta questão. Antibioterapia inalada : Indicação nas bronquiectasias não Fibrose Quística (BQ não FQ) Pilar Azevedo Terapêutica supressora crónica 1. Tobramicina inalada em suspensão: 300mg 2x/dia ciclos on/off (TIS) 28 dias Mas se: - Intolerância à Tobramicina - Resistência à Tobramicina? 2. Colistimetato de sódio (colistina) inalado: 1 000 000 U 2x/dia (contínuo) Mas se: - aumento sintomatologia nas fases off da antibioterapia inalada - Casos mais graves Antibioterapia inalada : Indicação nas bronquiectasias não Fibrose Quística (BQ não FQ) Pilar Azevedo Terapêutica supressora crónica Mas se: - aumento sintomatologia nas fases off da TOBI® - Casos mais graves 3. Tobramicina inalada em suspensão 300mg 2x/dia Promixin 1000000 U 2xdia “Colistin – Tobramycin combinations are superior to monotherapy concerning killing of biofilm Pseudomonas aeruginosa” J Infect Dis 2010; 202: 1585-1592 Antibioterapia inalada : Indicação nas bronquiectasias não Fibrose Quística (BQ não FQ) Pilar Azevedo Indicações para a antibioterapia inalatória nos doentes com BQ não FQ (SEPAR e BTS) -Terapêutica de erradicação: -de início associado a antibioterapia sistémica ou na falência de antibioterapia sistémica isolada -Terapêutica supressora crónica Mas que evidência científica apoia estas indicações? - poucos trabalhos publicados - estudos pouco “robustos” Antibioterapia inalada : Indicação nas bronquiectasias não Fibrose Quística (BQ não FQ) Pilar Azevedo Estudos mais importantes sobre a utilização de AB inalados em doentes com BQ não FQ Autor e Ano Método AB 1999 Orriols Randomizado Não controlado (n=15; Duração 12 meses) Ceftazidima + Tobramicina (convencional) 2000 Barker Randomizado Controlado (n=74; Duração 4 meses) Tobramicina (TOBI) 2001 Couch 2005 Drobnic 2005 Scheinberg Randomizado Controlado (n=74; Duração 1 mês) Randomizado Controlado (n=30; Duração 6 meses) Não randomizado (n=41; Duração 3 ciclos on (14 dias) e 3 ciclos off (14 dias)) Tobramicina (TOBI) Tobramicina (Convencional) Tobramicina (TOBI) Resultados - nº de internamentos - nº dias internamento -0% erradicação - nº de colónias -35% erradicação -Melhoria clínica Resist Efeitos adversos 0% ---- -Tosse -Broncospasmo -Dispneia - nº de colónias -36% erradicação -Melhoria clínica 8% -Dispneia -Pieira -Aperto torácico - nº de internamentos - nº dias internamento - nº de colónias 0% -Broncospasmo -22% erradicação -Melhoria clínica - QoL 5% -Tosse -Broncospasmo Antibioterapia inalada : Indicação nas bronquiectasias não Fibrose Quística (BQ não FQ) Pilar Azevedo Estudos mais importantes sobre a utilização de AB inalados em doentes com BQ não FQ Autor e Ano 2007 Steinfort 2010 Dhar Método Não randomizado (n=18; Duração 41 meses) Não randomizado Retrospectivo (n=19; Duração 23,6 meses) AB Resultados Resist Efeitos adversos Colistina - QoL - deterioração funcional 0% Colistina - nº de colónias - nº de exacerbações - nº de internamentos ---- Antibioterapia inalada: Indicação nas bronquiectasias não Fibrose Quística (BQ não FQ) Pilar Azevedo Conclusões dos trabalhos sobre AB inalada nas BQ não FQ 1. nº de colónias de PSAE na expectoração ( significativo do que na FQ) 2. Taxa de erradicação 13 a 42% (inferior à FQ) 3. Potencial de indução de resistências mais acentuado para a tobramicina em relação com a colistina 4. Não parece induzir a emergência de MO multiresistentes (Burkholderia cepacea, Alcalygenes xylosoxidans, Stenotrophomonas maltophilia ou Aspergillus fumigatus) 5. Melhoria clínica significativa 6. Sem impacto nos parâmetros funcionais respiratórios 7. Efeitos adversos locais relativamente frequentes (mais do que na FQ) Antibioterapia inalada: Indicação nas bronquiectasias não Fibrose Quística (BQ não FQ) Pilar Azevedo AIR – BX – 1 A study to see if AZLI is effective in treating adults with non-CF bronchiectasis • Multicêntrico • Randomizado • Controlado • Duplamente cego • Fase 3 Antibioterapia inalada: Indicação nas bronquiectasias não Fibrose Quística (BQ não FQ) Pilar Azevedo Antibioterapia inalada FQ BQ não FQ • Relativa eficácia como terapêutica de erradicação •Eficácia reduzida como terapêutica de erradicação • deterioração funcional respiratória •Reduzido impacto no controlo da deterioração funcional respiratória • Efeitos adversos locais pouco frequentes •Efeitos adversos locais mais frequentes Antibioterapia inalada: Indicação nas bronquiectasias não Fibrose Quística (BQ não FQ) Pilar Azevedo Limitações à utilização de AB inalada em doentes com BQ não FQ • Elevado custo • Reduzida evidência científica • Deficiente aderência Antibioterapia inalada: Indicação nas bronquiectasias não Fibrose Quística (BQ não FQ) Pilar Azevedo Relação custo-benefício da antibioterapia inalada “O aumento em 20% da prescrição de TIS traduziu-se numa redução global dos custos por diminuição do recurso a antibioterapia endovenosa (-4%) e diminuição do nº de internamentos hospitalares (-3%)” Budget impact model of tobramycin inhalation solution for treatment of Pseudomonas aeruginosa in cystic fibrosis patients J. Med Econ 2010;13:492-9 Antibioterapia inalada: Indicação nas bronquiectasias não Fibrose Quística (BQ não FQ) Pilar Azevedo Futuro 42 ensaios clínicos em curso ou recentemente concluídos no âmbito da AB inalada no tratamento de doenças respiratórias • Aztreonam lisina (Cayston®) • Amicacina lipossómica (AryKace®) • Gentamicina • Ciprofloxacina lipossómica e não lipossómica • Vancomicina • Levofloxacina (Aeroquin®) • Colistina em pó seco (Colobreath®) Antibioterapia inalada: Indicação nas bronquiectasias não Fibrose Quística (BQ não FQ) Pilar Azevedo Futuro Investigação sobre diferentes formas de administração de AB inalados: - > deposição pulmonar - < efeitos adversos • Formas lipossómicas - Ciprofloxacina - Amicacina • Pó seco: - Tobramicina - Colistina • Aperfeiçoamento de nebulisadores de malha Antibioterapia inalada: Indicação nas bronquiectasias não Fibrose Quística (BQ não FQ) Pilar Azevedo Conclusões Nas BQ não FQ: 1. O controlo da infecção é o factor com maior impacto na melhoria da qualidade de vida 2. A PSAE é o microorganismo com maior efeito deletério como colonizante das vias aéreas Antibioterapia inalada: Indicação nas bronquiectasias não Fibrose Quística (BQ não FQ) Pilar Azevedo Conclusões Nas BQ não FQ: 3. O tratamento agressivo e precoce da colonização por PSAE, procurando prevenir ou controlar o estado da cronicidade, ao melhorar a qualidade de vida dos doentes reduzindo a morbilidade, deve ser escrupulosamente cumprido 4. Apesar da escassez de estudos nesta área a tendência actual apoia a utilização da antibioterapia inalatória como terapêutica supressora crónica da colonização por PSAE Antibioterapia inalada: Indicação nas bronquiectasias não Fibrose Quística (BQ não FQ) Pilar Azevedo Conclusões Nas BQ não FQ: 5. O objectivo de AB inalada no tratamento de doentes com BQ não FQ colonizados por PSAE não é a erradicação microbiológica nem a melhoria funcional respiratória, mas sim a redução do nº de exacerbações graves a imporem internamento hospitalar e a melhoria da qualidade de vida, estando ainda por demonstrar o real impacto desta intervenção terapêutica no prognóstico da doença
