Apresentação

Medicina M2 BMF224
Dor
Definição da IASP*
• Experiência sensorial e emocional desagradável
associada a um dano tecidual real ou potencial,
ou descrita em termos deste dano.
Farmacologia da Dor, Opioides
e Antagonistas
Newton G. de Castro
SUBJETIVO
experiência sensorial
experiência emocional
Professor Associado, MD, DSc
Lab. de Farmacologia Molecular
CCS – sala J1-029
com
ou
sem
OBJETIVO
lesão tecidual
ativação de nociceptores
Analgésicos
* International Assoc. for the Study of Pain: www.iasp-pain.org
NG Castro
abr/16
NG Castro
• A falta de lesão não nega a dor
• A incapacidade de verbalização não nega a dor
Uso de opioides hoje
Fármacos usados para controle da dor
Opioid Painkiller Prescribing
Ações no SNC e periféricas:
July 1914
46
• Analgésicos
A l é i
opioides
i id
Each day, 46 people die from an overdose of
prescription painkillers* in the US.
• Analgésicos anti-inflamatórios não esteroidais
(AINEs)
259 M
Health care providers wrote 259 million
prescriptions for painkillers in 2012,
enough for every American adult to have a
b l off pills.
bottle
ill
• Analgésicos esteroidais (corticóides)
Ações periféricas:
* "Prescription painkillers" refers to opioid or narcotic pain relievers,
including drugs such as Vicodin (hydrocodone+acetaminophen),
OxyContin (oxycodone), Opana (oxymorphone), and methadone.
http://www.cdc.gov/vitalsigns/opioid-prescribing/
NG Castro
NG Castro
• Anestésicos locais
1
História - Ópio: “remédio do próprio Deus” ?
•
1300 AC: egípcios
exportavam ópio
•
~300 AC: ópio introduzido
na Pérsia e Índia por
Alexandre
•
400 DC: ópio introduzido na
China
•
Propriedades terapêuticas
estabelecidas na medicina
Persa, Indiana e Chinesa
•
Séc. XVI em diante: uso não
médico disseminado pelos
colonizadores na Ásia
•
Séc. XIX: Guerras do Ópio,
pandemia de abuso
• Morfina: ~10% p.p. no ópio
• Análogos da morfina:
– hidromorfona
hid
f
– diamorfina (heroína, diacetilmorfina)
– codeína
morfina
• Derivados sintéticos:
Paracelso: “Eu possuo
um remédio secreto
que é superior a todos
os outros remédios
heróicos” – o láudano
(1527)
Fisiopatologia da dor: estímulo nociceptivo
– fentanil e petidina (dor intensa – via IV).
– metadona
(ação
t d
( ã mais
i prolongada).
l
d )
– etorfina (semelhante à morfina).
• Antagonistas opioides:
– naloxona
NG Castro
Papaver
somniferum
(e outras espécies)
4000 AC: sumérios
cultivavam a papoula na
Mesopotâmia
NG Castro
•
Opioides naturais, semi-sintéticos e sintéticos
Terminal nociceptor
(+)
K+
Descartes:
D
t
via
i específica
ífi
da dor, levando o
estímulo periférico a uma
região do cérebro
(ca. 1664)
Modif. de Julius e Basbaum (2001) Nature 413:203
NG Castro
Julius e Basbaum (2001) Nature 413:203
NG Castro
opioides
(ou canabinoides)
2
Vias nociceptivas (ascendentes)
Mecanismos de controle endógeno da dor
Córtex somatossensorial
vias inibitórias
descendentes
Núcleos talâmicos
E k
Enk
NA
5-HT
sistema de
comporta
medular
TÁLAMO
aferentes
Substância cinzenta
periaquedutal
SP
nociceptivos
Glu
(C, A)
Formação reticular
SG
mecanoceptores
(A)
Glu
Localização de receptores opioides
NG Castro
Fibras A e C
NG Castro
Neoespinotalâmico
Paleoespinotalâmico
Locais de ação dos opioides
• terminais dos nociceptores
Córtex Cerebral
Tálamo
• corno dorsal da medula espinhal
Hipotálamo
OPIOIDES
• certas regiões subcorticais do cérebro:
(++)
Substância Cinzenta Periaquedutal
– tálamo
– substância cinzenta periaquedutal
OPIOIDES
(+)
– núcleos rostrais e ventrais do tronco cerebral
Núcleo Magno da Rafe
Locus ceruleus
NG Castro
AÇÃO SINÉRGICA EM MÚLTIPLOS NÍVEIS
5-HT
(-)
Corno Dorsal
OPIOIDES
(-)
(-)
NA
Periferia
OPIOIDES
(-)
NG Castro
Núcleo
Reticular
Paragigantocelular
Encefalina
(-)
3
Peptídeos opioides endógenos
Receptores opioides
Nocistatin
GPCRs acoplados a ptn. Gi/o - podem dimerizar
Orphanin-2
•  (mu)  analgesia espinhal e supra-espinhal,
sedação, depressão respiratória, constipação, euforia
e dependência
d
dê i fí
física
i
ENDORFINAS > ENCEFALINAS > DINORFINAS
•  (delta)  analgesia espinhal e supra-espinhal,
modulação de NTs, alterações no comportamento
ENCEFALINAS > ENDORFINAS e DINORFINAS
NG Castro
• N/OFQ  (ORL-1, opioid receptor-like 1) ??
Subtipos de receptores e efeitos em animais
Analgesia
Supraespinhal
NG Castro
Espinhal
Função respiratória
Trato gastrointestinal
Psicotomimético
Alimentação
Sedação
Diurese
Regulação hormonal
Prolactina
Hormônio do crescim.
Liberação neurotransm.
Acetilcolina
Dopamina
Órgãos isolados
Íleo de cobaia
Vas deferens camund.
Tipo
Agonista
Antagonista
, , 
Analgésico
Sem efeito
, , 
Analgésico
Sem efeito

, 

, , 
, 

Reduz
Reduz trânsito
Aumenta
Aumenta ingesta
Aumenta
Aumenta
Sem efeito
Sem efeito
Sem efeito
Reduz ingesta
Sem efeito

 e/ou 
Aumenta liberação
Aumenta liberação
Reduz liberação
Reduz liberação

, 
Inibe
Inibe


Reduz contração
Reduz contração
Sem efeito
Sem efeito
G&G 11 e
ed.
Inibição pré-sináptica
DINORFINAS >> ENDORFINAS e ENCEFALINAS
NG Castro
Goodman & Gilman’s 12 ed., Fig. 18-1
NG Castro
•  (capa)  analgesia espinhal e supra-espinhal,
miose, constipação, sedação e disforia/alucinações
4
Farmacocinética dos opioides
Opioides relacionados à morfina
• Substâncias lipossolúveis
• Principais locais de absorção
absorção: vias subcutânea,
transdérmica, intramuscular, mucosas nasal e oral e TGI;
inalatória (ópio fumado)
• Biodisponibilidade por via oral sofre redução devido ao
metabolismo de primeira passagem
morfina
• Dose oral > parenteral
• Comprimidos disponíveis em duas formas de
apresentação:
• liberação lenta ou programada
• Alta ligação a proteínas plasmáticas: albumina e -1
glicoproteína ácida
• Distribuição em tecidos altamente vascularizados:
pulmões, fígado, baço e rim
• Reservatório: tecido muscular (menor concentração,
maior volume)
• Distribuição ao SNC limitada por transportadores tipo
PGP
• Heroína e codeína atravessam mais facilmente a
barreira hematoencefálica
• Neonatos: riscos de depressão e abstinência
NG Castro
Distribuição
NG Castro
Vias de administração
• liberação imediata
NG Castro
NG Castro
*Os números 3, 6, e 17 referem-se às posições na molécula da morfina. Outras alterações:
(1) Ligação simples ao invés de dupla entre C7 e C8;
(2) OH adicionada ao C14;
(3) Sem oxigênio entre C4 e C5;
(4) Ponte endoeteno entre C6 e C14; 1-hidroxi-1,2,2-trimetilpropil substituído no C7.
5
Vias usadas por aditos e biotransformação
Padrões de concentração plasmática
analgésico
Potência e seletividade dos opioides
NG Castro
Efeitos dos opioides
NG Castro
Sistema Nervoso Central
Afinidade por receptores :
• Analgesia
A l
i - alteração
l
d
da percepção d
da d
dor e d
da
reação do paciente a esta dor.
• Euforia - sensação agradável de flutuar e estar livre
da ansiedade e do desconforto.
• Sedação - sonolência e turvação da consciência
• Depressão respiratória - inibição dos mecanismos
do tronco cerebral
NG Castro
Fenilpiperidínicos:
oxidação por CYPs
(fentanil, meperidina, etc.)
NG Castro
neuroexcitatório
6
Efeitos dos opioides
Sistema Nervoso Central
NG Castro
• S
Supressão
ã d
da tosse - codeína
d í
• Miose
• Rigidez no tronco - aumento do tônus nos grandes
músculos do tronco, interferindo na ventilação
• Náuseas e vômitos - ativação da zona
desencadeante quimiorreceptora do tronco cerebral
Usos dos opioides
•
Periféricos
• Trato genitourinário - depressão da função renal
( do
d flfluxo plasmático
l
áti renal);
l)  do
d tô
tônus d
do
esfíncter uretral pode levar à retenção urinária
• Útero - pode haver prolongamento do trabalho de
parto
• Neuroendócrinos - estimulação da liberação do
h
hormônio
ô i antidiurético,
tidi éti
prolactina
l ti e somatotropina
t t i
• Prurido – face e tronco
•
NG Castro
•
O tratamento da dor é essencial para a prática
médica
Há inúmeras situações em que é necessário
proporcionar analgesia antes do diagnóstico
definitivo
Alguns questionamentos...
– É necessária a analgesia?
– O analgésico opioide vai obscurecer os sinais e
sintomas?
i
?
– Os analgésicos opioides podem agravar a situação do
paciente?
– Há possibilidade de interações medicamentosas
significativas?
NG Castro
Efeitos dos opioides
Periféricos
• Trato gastrointestinal
– efeitos constipantes:
p
 da motilidade do estômago
g
e aumento do tônus,  produção de secreção
gástrica
– aumento do tônus do intestino delgado e espasmos
periódicos
– aumento do tônus do intestino grosso e  das
ondas propulsivas  constipação
• Trato biliar - contração do músculo liso biliar, pode
ocasionar cólicas biliares
NG Castro
Efeitos dos opioides
7
Usos dos opioides
Usos dos opioides
•
•
– dor intensa e constante é aliviada com uso de
opioides, p. ex., associada ao câncer e outras doenças
terminais
– a administração a intervalos fixos é mais eficaz no
alívio da dor do que a sob demanda.
– utilização em obstetrícia - atenção - os opioides
atravessam a BHE do feto, podendo provocar
depressão respiratória
•
antitussígenos sintéticos que não causam dependência
codeína, dextrometorfano, levopropoxifeno
Diarréia
–
–
•
elixir paregórico (tintura de ópio)
difenoxilato, loperamida
Anestesia
–
Edema agudo
g
de pulmão
p
–
–
•
NG Castro
– o mecanismo provável é redução na percepção de falta
de ar ...
–  da pré-carga (redução do tônus venoso)
–  da pós-carga (diminuição da resistência periférica)
medicação pré anestésica - propriedades sedativas, ansiolíticas e
analgésicas
podem ser usados como anestésicos primários ( fentanil )
analgésicos regionais ( ação direta sobre a medula )
administração epidural ou intratecal ( espinhal )
Dessensibilização, internalização e tolerância
Diferenças entre opioides
NG Castro
•
•
•
•
Martini e Whistler (2007)
 reversão com naloxona
potência e eficácia
seletividade entre receptores
seletividade funcional: ativação vs. internalização
farmacocinética
tolerância
cruzada parcial
Drewes et al. (2012) Brit. J. Clin. Pharmacol
DOI:10.1111/j.1365-2125.2012.04317.x
NG Castro
•
Tosse
–
–
NG Castro
Analgesia
8
Efeitos adversos
Efeitos adversos – tratamento e controle
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
constipação (15-50%)
náusea e vômitos (10-40%)
tontura ou vertigem
sonolência
prurido (1% v. sistêmica, 8-46% epidural/espinhal)
retenção urinária
confusão mental e alucinações
disforia
• supressão
ã d
da tosse
t
• miose (colateral)
mioclonias (3-87%)
• Antagonistas opioides de ação central:
depressão respiratória
imunodepressão (significado incerto)
• Tolerância:
– naloxona, naltrexona, nalmefeno
• Antagonistas opioides de ação periférica:
– alvimopan, metilnaltrexona
• Sintomáticos:
– metoclopramida (colinérgico)
– ondansetrona (antagonista 5-HT3)
NG Castro
IMPORTANTE NO DIAGNÓSTICO
Outros analgésicos com ação opioide
– rotação de opioides
– Em estudo: cetamina, anfetaminas
NG Castro
– psicoestimulantes simpaticomiméticos
Manejo farmacológico da dor no câncer
Tramadol
• agonista MOR fraco (6000x menos que morfina)
• sinergismo com  5-HT e  noradrenalina
Escada terapêutica OMS
NG Castro
Tapentadol
• agonista MOR (50x menos que
morfina)
• inibe NET ( noradrenalina)
NG Castro
(fraco)
9
MEDICAMENTO
DOSE
DOSE máx.dia
Paracetamol
500-1000 mg 4-6 h
4 000 mg
Diclofenaco
50 mg 8-8 h
150 mg
Codeína
30-60 mg 4-6h
360 mg
Tramadol
50-100 mg 6-8 h
400 mg
Ap
partir de 10 mg
g 4-4 h
Não há
A partir de 30 mg 12-12 h
Não há
A partir de 5 mg 8-12 h
Não há
Morfina ((imediata))
Morfina
(cronometrada)
Metadona
NG Castro
Manejo farmacológico da dor no câncer
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