Newsletter: Vol. 06 – # 16 – Genética dos Tumores de Wilms

GETH
Newsletter
Volume 06 Número 16 07 de junho de 2008
Genética dos Tumores de Wilms
GETH Newsletter é uma
publicação semanal
distribuída aos sócios do
Grupo de
Fernanda Teresa de Lima
Universidade Federal de São Paulo/ Hospital Albert Einstein
Estudos de
Tumores Hereditários
O tumor de Wilms tem uma incidência de 1 em cada 10.000 nativivos,
podendo-se apresentar como um tumor esporádico ou como um tumor hereditário,
Sede
além de poder estar associado a várias síndromes e malformações. É um tumor
R José Getúlio, 579 cjs 42/43
peculiar, uma vez que sua patogênese está intimamente relacionada com distúrbios
Aclimação São Paulo - SP
da diferenciação tecidual e apresenta muitas características histológicas típicas do
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desenvolvimento renal.
É considerado um tumor maligno primitivo, apresentando múltiplas linhagens
de precursores embrionários fetais. Tipicamente, exibe três linhagens histológicas,
blastema, epitélio e estroma, com alterações genéticas idênticas, além de estar associado
a restos nefrogênicos. Os restos nefrogênicos são raros nos rins após um ano de idade,
mas estão presentes em 100% dos tumores multifocais ou bilaterais, e em 30% dos
Editores
tumores esporádicos, e são classificados de acordo com a posição no lobo renal, sendo
Erika Maria Monteiro Santos
perilobares em 15% dos tumores de Wilms, e intralobares em 25% dos tumores de
Ligia Petrolini de Oliveira
Diretoria
Presidente
Benedito Mauro Rossi
Vice-Presidente
Erika Maria Monteiro Santos
Diretor Científico
Gilles Landman
Secretário Geral
Fábio de Oliveira Ferreira
Primeira Secretária
Ligia Petrolini de Oliveira
Tesoureiro
Wilson Toshihiko Nakagawa
Wilms.
O primeiro gene a ser relacionado ao tumor de Wilms foi o gene WT1, que
codifica a proteína relacionada ao tumor de Wilms 1, e está localizado em 11p13.
Este gene tem alta expressão em tecidos que sofrem transformação de mesênquima
para epitélio durante o desenvolvimento, como os rins e as gônadas. No rim, é
responsável pela sobrevivência e diferenciação do mesênquima metanéfrico e diminui
sua expressão com o final do desenvolvimento renal, mantendo-se expresso somente
nos podócitos glomerulares. Interage intimamente com a via da beta catenina e do
glipican 3. A proteína WT1 é uma proteína que apresenta um domínio de transativação
e um domínio de ligação ao DNA dedos de zinco. Existem múliplas isoformas, por
diferenças de emenda do RNA. A isoforma II está relacionada à presença de três
aminoácidos entre o terceiro e o quarto dedos de zinco, lisina (K), treonina (T) e serina
(S) e a proteína pode ser forma KTS + ou forma KTS -. A proteína WT1 atua no
controle do ciclo celular, no crescimento celular e na diferenciação. Mutações neste
gene são associados a uma tríade fenotípica que inclui tumor de Wilms, anomalias
Genética dos Tumores de Wilms
genitourinárias e disfunções renais. Existem pelo menos
há uma tendência a manter a expressão do alelo paterno.
três síndromes associadas a alterações no gene WT1:WAGR,
Denys-Drash e Frasier.
Mutações no gene WT1 estão presentes também em
10% dos pacientes com leucemia mielóide aguda, e foram
A WAGR é assim denominada por ser um acrônimo
encontradas em outros tumores sólidos como tumores
para Wilms, Aniridia, anomalias Genitourinárias e Retardo
de mama, colorretal, tumores desmóides e de sistema
mental. Está presente em 7 a 8 de 1000 indivíduos com
nervoso central. O achado de mutações do gene WT1
tumor de Wilms, e leva a falência renal ao redor dos 20 anos.
em tecidos que normalmente não expressam este gene,
Apresenta um risco de 30% de desenvolvimento do tumor
levanta a hipótese de que possa ter um papel oncogênico.
de Wilms. É considerada uma síndrome de genes contíguos,
Nos tumores desmoplásicos de pequenas células redondas,
e a perda do PAX6, contíguo ao WT1, é responsável pela
observou-se uma translocação (11;22) que funde o gene
aniridia.
EWSR1 com o WT1, fazendo com que este último adquira
A síndrome de Denys-Drash apresenta tumor de Wilms
em 90% dos casos, nefropatia, que é muito precoce, por uma
uma atividade transativadora potente e demonstrando o
potencial oncogênico do WT1.
esclerose difusa, e leva a falência renal entre 3 a 10 anos de
Em 2007, por meio de hibridação genômica comparativa,
idade e anomalias genitourinárias, que pode incluir reversão
tumores de Wilms foram associados a inativação de outro
sexual. As disgenesias gonadais são extremamente freqüentes,
gene, identificado inicialmente como FAM123B/FLJ39827,
e associadas a uma elevada incidência de gonadoblastoma.
mas atualmente denominado WTX, por estar localizado no
As mutações no gene WT1 nesta síndrome são do tipo
cromossomo X (Xq11.1). As mutações neste gene não se
dominante-negativas e afetam a expressão do alelo normal.
sobrepõe com as do WT1 e beta-catenina e parecem estar
A síndrome de Frasier também está associada a anomalias
presentes em até 30% dos tumores.
genitourinárias e nefropatia, que é focal e leva a falência
São poucas as famílias com segregação de tumor de
renal mais tardiamente. As mutações nesta síndrome afetam
Wilms, representando menos de 2% dos tumores. Estudos
o sítio doador de emenda do éxon 9 e são responsáveis por
de ligação nestas famílias possibilitaram a identificação de
produção de proteína KTS negativa.
dois loci, FWT1 em 17q12-q21 e FWT2 em 19q13.4, mas
No tumor de Wilms, as mutações no gene WT1 não são
os genes ainda não foram identificados.
associadas a um pior prognóstico, mas alteram a histologia
Outras síndromes malformativas e de predisposição
tumoral, estando associadas a estroma proeminente e
hereditária ao câncer possibilitaram o estudo de genes
diferenciação miogênica, e maior concentração de restos
associados ao tumor de Wilms. Entre elas está a síndrome de
nefrogênicos intralobulares. Aproximadamente 15% dos
Beckwith-Wiedeman, síndrome macrossômica caracterizada
pacientes apresentam mutações no gene WT1. Também
por
são descritas mutações ativadoras do gene da beta-catenina,
predisposição a tumores. Esta síndrome é causada por
CTNNB1, em 15% dos tumores, mas existe uma grande
perda de genes localizados na região 11p15 que tem
sobreposição com as mutações no gene WT1. Assim,
expressão preferencial de acordo com a origem parental.
mutações em ambos os genes são responsáveis por cerca de
Somente os alelos vindos da mãe são expressos e a perda
15% dos tumores.
dos alelos maternos causa a doença. Nesta região tem um
macroglossia, visceromegalias, hemihipertrofia
e
Classicamente, o gene WT1 é considerado um gene
gene denominado IGF2, responsável pelo crescimento e
supressor de tumor que participa da tumorigênese quando
proliferação celular. A alta freqüência de tumores de Wilms
ocorre perda de heterozigose, com perda de função de
associados a esta síndrome fez com que um novo lócus para
ambos os alelos. No entanto, somente 40% dos tumores
tumor de Wilms fosse descrito, o WT2, nesta região. Até
apresenta perda de heterozigose, e nos que não apresentam
70% dos tumores de Wilms exibem perda do imprinting de
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Genética dos Tumores de Wilms
IGF2, com reativação do alelo que deveria estar silenciado.
É proposto rastreamento para detecção precoce de
A síndrome de Li-Fraumeni é uma síndrome de
alterações nos pacientes que apresentam risco de tumor de
predisposição hereditária ao câncer causada por mutações
Wilms maior que 5%. Este rastreamento deve-se iniciar após
germinativas no gene TP3 e pode cursar com tumor de
avaliação genética e consiste de ultrassonografia renal a cada
Wilms. Nas famílias Li-Fraumeni com tumor de Wilms,
3 ou 4 meses até os 5 anos de idade, exceto nas síndromes de
as mutações sempre foram do tipo alterações de emenda.
Beckwith-Wiedeman, Simpson-Golabi-Behmel e tumor
Este mesmo gene é encontrado mutado em menos de 5%
de Wilms familair, mantido até os 7 anos de idade. Pode
dos tumores de Wilms esporádicos, mas conferem um grau
ser feito em centro local, desde que por ultrassonografista
maior de anaplasia e pior prognóstico.
experiente em pediatria, mas as alterações manejadas em
Existe um número grande de síndromes associadas
ao tumor de Wilms, mas em muitos casos são síndromes
raras com só um paciente descrito com tumor de Wilms.
Síndromes com freqüência maior têm muito poucos casos
descritos e as séries de revisão não mostram aumento do
risco. Na tabela abaixo, as síndromes associadas ao tumor de
Wilms são classificadas de acordo com o risco.
Tabela 1 – Risco para tumor de Wilms nas síndromes
Risco alto
(>20%)
Risco moderado
(5-20%)
Risco baixo
(<5%)
Deleções WT1 WAGR Mutações
WT1 – DenysDrash
Mutação emenda
íntron 9 WT1 Frasier
Hemihipertrofia
isolada Bloom
Perlman
Mosaico de aneuploidias variadas
Anemia de Fanconi subgrupo D1
Beckwith-Wiedeman SimpsonGolabi-Behmel
Hemihipertrofia
Li-Fraumeni Hiperparatireoidismotumor mandibular
Nanismo de Mulibrey Trissomia
13 e 18
centro especializado. O aconselhamento genético auxilia
na identificação dos casos sindrômicos.
Bibliiografia
Rivera MN, Haber DA.Wilms´ tumour: connecting tumorigenesis
and organ development in the kidney. Nat Rev Cancer
2005;5:699-712.
Rivera MN, Kim WJ, Wells J, Driscoll DR, Brannigan BW, Han
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Scott RH, Stiller CA, Walker L, Rahman N. Syndromes and
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tumour. J Med Genet 2006;43:705-15.
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Deleções 2q37
Tumor de Wilms
familiar
Modificada de Scott,
Stiller, Walker, Rahman (2006)
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