Analgésicos Opióides - Prof. Thais Sardela

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Analgésicos Opióides - Prof. Thais Sardela
Universidade Federal do Rio de Janeiro
Instituto de Ciências Biomédicas
Programa de Graduação em Farmacologia
Profa. Thais Biondino Sardella Giorno
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Dor
É uma experiência sensorial e emocional
desagradável associada ao dano real ou
potencial do tecido (IASP, 1986);
É um sintoma comum de lesões e doenças.
As terminações nervosas celulares ou receptores, conhecidos
como nociceptores são fundamentais para a sensação e
transdução da dor.
Capacidade de transmitir informação para o sistema nervoso
central, indicando assim a localização, natureza e intensidade da
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dor que está ocorrendo (Haddad, 2007).
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Goolan, 2ª ed.
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V
i
a
s
DOR
N
o
c
i
c
e
p
t
i
v
a
s
(Adaptado de Drummond, J.P. Neurofisiologia In: Dor Aguda Fisiopatologia 6Clínica e
Terapêutica, 2007).
CÓRTEX PRÉ-FRONTAL
Processa os sinais dolorosos
racionalmente e planeja ações.
Ativo quando tentamos reduzir
racionalmente a dor.
CÓRTEX SOMATOSSENSORIAL
Registra qual parte do corpo está
doendo e intensidade da dor.
TÁLAMO
Recebe os sinais dolorosos da
medula e os envia para regiões
cerebrais superiores.
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Dor X Nocicepção
Nocicepção  Transmissão e reconhecimento de
impulsos nervosos em resposta a um estímulo
nocivo;
Dor Fenômeno sensorial;
Componentes:
 Fisiopatológicos
 Psicológicos
 Comportamentais
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A Nocicepção é uma sinalização que pode ser
considerada como uma reação motora (reflexo)
com objetivo de proteger a integridade do tecido.
As terminações nervosas que conduzem a dor
podem ser fibras mielinizadas e / ou fibras não
mielinizadas que são ativadas por uma
estimulação excessiva (por exemplo, mecânica,
química, térmica e), que pode levar a uma dano
ou lesão tecidual.
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Tipos de Fibras Sensoriais
motora
sensorial
5-30 m/s
sensorial e pós-ganglionar
0,25-1,5 m/s
Adaptado de Farmacologia Texto e Atlas, 6ª ed
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Tipos de Dor
Neurogênica - ativação direta do nociceptor por estímulo mecânico,
térmico ou químico;
Inflamatória - lesão tecidual ou processo inflamatório com ativação
celular e liberação de mediadores que diminuem o limiar de
ativação das fibras nociceptivas periféricas (proteases, bradicinina,
histamina, serotonina, óxido nítrico (NO), prostanóides,
neurotrofinas, citocinas);
Crônica – É espontânea?
Mediadores inflamatórios podem contribuir para estados de dor
persistente (ex. dor neuropática)  danos ao SNC e periférico.
Como combatê-la? Os alvos são os fatores de transcrição que
medeiam a expressão de citocinas e mediadores pró-inflamatórios.
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NF-κB
O que pode ser usado para o Controle da Dor
AINE’s
Glicocorticoides
Anestesicos
locais
Opioides
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PEPTÍDEOS OPIÓIDES
Em 1975, Hughes e cols. identificaram um “fator tipo opióide endógeno” que eles
chamaram de ENCEFALINA.
Logo depois mais duas classes de opóides endógenos foram isolados, as
DINORFINAS e ENDORFINAS.
Cada família deriva de uma proteína precursora:
PRÉPRÓOPIOMELANOCORTINA (POMC) -> ENDORFINAS
PRÉPRÓENCEFALINA -> ENCEFALINAS
PRÉPRÓDINORFINA -> DINORFINAS
Todas têm em comum a sequência amino-terminal: Tyr-Gly-Gly-Phe-(Met ou Leu)
Leu-encefalina: Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu
Met-encefalina: Tyr-Gly-Gly-Phe-Met
Dinorfina A: Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Ile-Arg-Pro-Lys-Leu-Lys-Trp-Asp-Asn-Gln(12 aas)
Dinorfina B: Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Gln-Phe-Lys-Val-Val-Thr(8 aas)
-Endorfina: Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-Thr-Ser-Glu-Lys-Ser-Gln-Thr-Pro-Leu-Val-Thr-Leu-PheLys-Asn-Ala-Ile-Ile-Lys-Asn-Ala-Tyr-Lys-Lys-Gly-Glu(26 aas)
-Neoendorfina: Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Lys-Tyr-Pro-Lys(5 aas)
-Neoendorfina: Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Lys-Tyr-Pro(4 aas)
Em 1995 foi clonado um novo peptídeo opioíde endógeno:
ORFANINA FQ/NOCICEPTINA : Phe-Gly-Gly-Phe-Thr-Gly-Ala-Arg-Lys-Ser-Ala-Arg-LysLeu-Ala-Asn-Gln
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RECEPTORES OPIÓIDES
Em 1976, Martin e cols. postularam a existência de múltiplos tipos de receptores:
 (MOP),  (DOP),  (KOP)
E um quarto tipo foi clonado: OFQ/N (NOP) – inicialmente chamado de ORL-1 (opioide receptor-like 1)
(porém, nenhum ligante opióide interage com ele)



Met-Enc
++
+++
Leu-Enc
++
+++
-Endorf
+++
+++
Dinorf A
++
Dinorf B
+
+
+++
-Neoend
+
+
+++
+++
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ÓPIO
A primeira referência ao ÓPIO data do século
3 a.C.
Os comerciantes árabes introduziram o ópio
no Ocidente para o controle da disenteria.
Em 1806, Sertürner relatou o isolamento de
uma substância pura do ópio que ele chamou
de MORFINA, em homenagem a Morfeu, deus
grego do sono.
Em 1832 Robiquet “descobriu” a CODEÍNA e,
em 1848 Merck, a PAPAVERINA.
Na metade do século XIX, os alcalóides
começaram a ser usados pela medicina.
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Efeitos
RECEPTOR
EFEITO
Analgesia Espinhal
,,
ANALGÉSICO
Analgesia Supra-Espinhal
,,
ANALGÉSICO

DIMINUI
,
DIMINUI TRÂNSITO

AUMENTA
,,
AUMENTA
Sedação
,
AUMENTA
Diurese

AUMENTA
Regulação de Prolactina

AUMENTA LIBERAÇÃO
 e/ou 
AUMENTA LIBERAÇÃO
Liberação de ACh

INIBE
Liberação de DA
,
INIBE
Função Respiratória
Trato Gastro-Intestinal
Psicotomiméticos
Apetite
Regulação do Hormônio do
Crescimento
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DE ORIGEM NATURAL:
1. morfina é o principal componente do ópio (Papaver somniferum), com grau de concentração que varia
de 4 a 21%.
2. codeína é encontrada no ópio em concentrações que variam de 0.7 a 2.5%
3. Tebaína = Papaver bracteatum = efeito estimulante ao invés de sedativo
FENANTRÊNICOS  MORFINA, CODEÍNA (Papaver somniferum) e TEBAÍNA
BENZOILISOQUINOLEÍNICOS  PAPAVERINA (Papaver somniferum)
·
SEMI-SINTÉTICOS:
1. heróina (1874)
2. hidromorfona “Dilaudid”
3. oxicodona (tebaína) “Percodan”
4. etorfina e diprenorfina = são dois dos compostos de Bentley (tebaína).
·
1.
2.
3.
4.
SINTÉTICOS:
meperidina
metadona = “Amidona” “Dolophine””Metadona”
LAAM = levo-alfa-acetilmetadol
propoxifeno = “Darvon”
·
ANTAGONISTAS:
1. naloxona “Narcan”
2. nalorfina “Nalline” (agonista parcial)
3. pentazocina “Talwin” (agonista parcial) = nas ruas a pentazocina é frequentemente usada em combinação
com outra droga: a tripelenamina; esta combinação é comumente chamada “T’s and B’s” ou “T’s and Blues”.
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Drugs and Brain – Solomon H. Snyder – Scientific American Library – 1999
Comparação das estruturas da metionina-encefalina e morfina. As setas indicam a similaridade entre as estruturas.
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FENANTRÊNICOS
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FENANTRÊNICOS
MORFINANOS
BENZOMORFANOS
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FENILPIPERIDINAS
FENILEPTILAMINAS
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Mecanismo de Ação Celular:
Receptores acoplados a proteínas G;
Diminuição na atividade da adenilato ciclase. Redução de AMPc;
Abrem canais de K+;
Inibem abertura de canais de Ca++ voltagem-dependentes;
Hiperpolarização neuronal;
Inibição da deflagração neuronal;
Inibição da liberação de neurotransmissor
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Índice terapêutico (margem de segurança)
As curvas concentração-efeito são usadas para
determinação do índice terapêutico. A distância entre as
duas curvas referentes ao efeito terapêutico desejado e o
efeito tóxico correspondem à chamada margem de
segurança.
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


MORFINA
+++
+
METADONA
+++
ETORFINA
+++
LEVORFANOL
+++
FENTANIL
+++
SUFENTANIL
+++
BUTORFANOL
P
+++
BUPRENORFINA
P
--
NALOXONA
---
-
--
NALTREXONA
---
-
---
NALORFINA
---
PENTAZOCINA
+++
+++


Met-Enc
++
+++
+
Leu-Enc
++
+++
P
++
-Endorf
+++
+++
NALBUFINA
--
++
DIPRENORFINA
---
Dinorf A
++
Dinorf B
+
+
+++
-Neoend
+
+
+++
--
---

+++
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