critérios para caracterização de grupos de risco para a saúde em

Transcrição

UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO DE JANEIRO
CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE
INSTITUTO DE ESTUDOS EM SAÚDE COLETIVA
CRITÉRIOS PARA CARACTERIZAÇÃO DE GRUPOS DE
RISCO PARA A SAÚDE EM POPULAÇÕES EXPOSTAS A
RESÍDUOS DE PESTICIDAS ORGANOCLORADOS
POR
RAPHAEL MENDONÇA GUIMARÃES
ORIENTADOR: PROF. DRª CARMEN ILDES RODRIGUES FRÓES ASMUS
CO-ORIENTADOR: DRª CLAUDIA MEDINA COELI
RIO DE JANEIRO
OUTUBRO/2007
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POR
ORIENTADOR: PROF. DRª CARMEN ILDES RODRIGUES FRÓES ASMUS
CO-ORIENTADOR: DRª CLAUDIA MEDINA COELI
RIO DE JANEIRO
OUTUBRO/2007
POR
DISSERTAÇÃO
DE
MESTRADO
AO
INSTITUTO
DE
ESTUDOS
EM
SAÚDE
COLETIVA
(IESC/UFRJ) COM VISTAS À OBTENÇÃO
DO TÍTULO DE MESTRE EM SAÚDE
COLETIVA.
APRESENTADA
ÁREA DE CONCENTRAÇÃO: PRODUÇÃO, AMBIENTE E SAÚDE
ORIENTADOR: PROFª. DRª CARMEN ILDES RODRIGUES FRÓES ASMUS
CO-ORIENTADOR: PROFª. DRª CLAUDIA MEDINA COELI
RIO DE JANEIRO
OUTUBRO/2007
Banca Avaliadora:
Membros Titulares
Profª Drª Cláudia Medina Coeli
Instituto de Estudos em Saúde Coletiva/UFRJ
Prof Dr. Armando Meyer
Prof. Dr. Mario Vaisman
Faculdade de Medicina/UFRJ
Membros Suplentes
Profª Drª Carmen Ildes Rodrigues Fróes Asmus
Profª Drª. Alice Helena Dutra Violante
Faculdade de Medicina/UFRJ
V
“(...) O solo do planeta estava infestado. E quando não se descobre que aquela plantinha
é um baobá, nunca mais a gente consegue se livrar dele, pois suas raízes penetram o
planeta todo, atravancando-o. E se o planeta é pequeno e os baobás numerosos, o planeta
acaba rachando.”
Antoine de Saint-Exupéry – O Pequeno Príncipe
VI
AGRADECIMENTOS
A dissertação acabou por ser um texto curto, mas nem por isso os
agradecimentos serão também. Na minha longa lista estão os cúmplices deste
trabalho:
Mesmo parecendo clichê, o primeiro parceiro disto tudo foi Deus, que
seguindo a lógica de inteligência suprema, atou e desatou nós para que minha
vida se cruzasse com a de tantas pessoas especiais e magníficas.
À Carmen Asmus, minha nobre orientadora, por ter me oferecido a
oportunidade de adquirir uma expertise que nunca ousei experimentar, a
toxicologia clínica. Pelo incentivo e pela cumplicidade nas idéias mais
arrojadas. E não ter a menor cerimônia em me incentivar a estudar, além da
toxicologia, a epidemiologia, pois queria se cercar de “gente assim”. Obrigado!
Ao esforço e à dedicação, na dissertação e em outros trabalhos de igual
satisfação, com o incentivo à Epidemiologia, onde é a excelente pesquisadora
que é. Por criar oportunidades valiosas dentro e fora do mestrado,
imprescindíveis para ter a formação que eu queria ter: Cláudia Medina.
A quem simplesmente confiou e apoiou um aluno que um dia bateu na
sua porta à procura de informações não publicadas, “ é aquele grandão ali”,
grande no tamanho, no conhecimento e no coração, Armando Meyer.
Ao professor Mario Vaisman, por tão gentilmente ter aceitado o convite
para participar não só da banca, mas do processo de construção da
dissertação e de seus futuros frutos.
Ao professor Volney, confiante e sabiamente parcimonioso nos
incentivos e nos “olha- o- prazo”s da vida...
Às contribuições valiosas dos Professores Sérgio Koifman e William
Waissmann.
À Giovana, companheira de estresse com a base de dados que nunca
batia com nada. Estou passando o bastão...
À inevitável “vista grossa” de Enirtes Caetano, que não só permitiu a
loucura do mestrado dentre nossas tantas tarefas, como por ter sido a grande
culpada por eu hoje valorizar tanto a epidemiologia. Ah, e obviamente quem me
alertou ao inigualável prazer de trabalhar naquele horário de meia-noite às
seis...
Aos moradores da Cidade dos Meninos, subjugados à ação negligente
de alguns, e de quem potencialmente pode ter sido roubado o futuro. Espero
que esta dissertação mantenha a busca por explicações e providências para
que suas vidas sejam contadas.
Manter concomitantemente trabalho e o mestrado, só com a tolerância
nos momentos de destempero e a compreensão de um plantão virtual pela
equipe de enfermagem do Hospital Universitário Gaffrée e Guinle. Obrigado,
Penha, Edson, Luzia, Daniela, Monik, Andréia Ayres, Paula, Simone, Fabiana,
Cristiane, Regina, Dina, Elizabeth, Silvana, Fran, Milena, Janete, Sueli, Joelma,
Rosângela, Denise, Dalva, Beth, “Piu-Piu”, Ivone, Alba, Cecília, Joemi, Raquel,
Mirian, Juraci, as Marcinhas. E mesmo não sendo da enfermagem, inclua-se o
Rodrigo (fanfarrão).
VII
Em especial, as generosas substituições feitas pela minha amiga Elaine
Fonseca durante tantos e freqüentes plantões; e a peculiar chefia da loura
Elaine da Costa.
À toda equipe do Programa de Saúde do Trabalhador da Secretaria de
Estado de Saúde e Defesa Civil, especialmente à Lise, Renata, Kamile, Dudu,
Sérgio, Zuzu, Fabíola, pelos valiosos ensinamentos, pelas calorosas
discussões, pelo inesgotável trabalho e pelos ótimos “caffé au laite” do Largo
da Carioca. Igualmente à toda equipe do CRESAT/RJ.
Aos queridos professores da Escola de Enfermagem Alfredo Pinto, que
defato foram imprescindíveis para minha formação em saúde pública, e na
formação de um profissional que diariamente tenat ser comprometido com o
crescimento da profissão: Enirtes, Adriana, Wellington, Joanir, Gicélia, Carlos
Roberto.
Aos milhares de galhos quebrados pela especial equipe do IESC:
Ivisson, Delvaci, Geraldo, João, Renato, Daniel.
São inumeráveis os momentos subtraídos da família e dos amigos.
Mães (Conceição e Juju), Pai (Casali), Irmãs (Clara, Leca, Bárbara),
Irmãos(Calvino – o Xôpa – e Daniel. Pronto, agora o time tá completo!), o
agradecimento pela compreensão e as mensagens de apoio mesmo sem
compreender muito bem a impaciência, o isolamento e o cansaço constante;
por apoiar qualquer coisa que eu dissesse, e por aprender durante estes dois
anos a enriquecer o vocabulário e entender quando eu falava em
organoclorados, Dioxinas, Curvas de Gauss e Regressões Logísticas nas
jantas de sábado, no lanche de domingo... e só (pois gosto muito deles, mas
quem fica final de semana com a família em casa fazendo refeições
obviamente não quer crescer na vida, né?).
Aos meus avós, que não estiveram aqui para ver que o empenho que
tiveram já idosos deu certo. Obrigado, de onde vocês estiverem, por ter
ajudado a formar meu caráter de hoje.
À Bia, por toda vez que me via cansado dizer “Raphinha, quando eu
crescer eu vou ser ‘professora de epidemiologista’”. Ao Alvinho, que ainda tem
uma vida pela frente para fazer boas escolhas, e espero que se espelhe ns da
Bia...
Àqueles cujas qualidades que só a amizade permite conhecer: Rafael
Leiróz (Chorou com o Frodo sim!), Viviane do Amaral (minha “sócia”), Paula
Sérvulo (não, não precisa soletrar), Fábio Guimarães (“Pó, olha só como o meu
braço gira!”), Pablo Trindade (“Agora o Chewbacca sou eu!”), Silvia Reis(e o
bendito japonês... a gente cresce e algumas coisas não mudam), Renata
Pascoal (e nossas doces origens nos momentinhos SUS), Cristina Lemes
(amiga, companheira de residência, orientanda, etc).
A minha segunda família de Olaria/Niterói,pelos inúmeros eventos
perdidos,mas sempre entendendo o porquê de eu não estar por ali: Mônica,
Betinho, Dadi, Paulo, Carol, Rodrigo, Roberto, Roberta, Caio, Tio Wilson, Tia
Ely, Beto, Carla, Lucas. Em especial ao Noel, que não conseguiu estar aqui
fisicamente para ver isso
À EPJABS, pelo conjunto da obra.
Aos grandes companheiros de mestrado, novos amigos para o
alojamento no asilo: Luiz (o Lessa), Denise (a Feijó), Catarina (a Cacaia),
VIII
Eduardo (o Borba) e a Fernanda (Fê), pelas discussões nas aulas da Márcia,
pelo Outback e o Billabong Hour e pelas milhares de conversas paralelas nas
aulas da Cláudia.Viva Cuba!
Ao Léo e à Elaine, companheiros de pós graduação que estiveram
juntos desde sempre.
Por fim, além do aspirante a pesquisador e docente, além do enfermeiro,
chefe de equipe e supervisor existe um homem, que seria o primeiro a
sucumbir diante de tantas tarefas e surpresas, se não fosse o incondicional
amor e lealdade de uma mulher, lealdade não só a mim, mas ao futuro
brilhante que teremos juntos. Por dedicar-se tão fortemente a nós, por ser rude
na hora certa, por encorajar-se nos momentos mais difíceis da vida, por
permitir que eu faça parte desse nosso mundinho, pelo bendito All Star azul e
todas as coisas boas que nos remetem à nossa vida em conjunto (inclusive a
grata opção de também ser epidemiologista); não poderia deixar de encerrar
estes agradecimentos e dedicar sua mais saborosa parte, a dedicatória, a
quem a intensidade de meu agradecimento não é facultada à Língua
Portuguesa expressar: Camila Drumond Muzi.
IX
RESUMO
Objetivo: Delinear um instrumento capaz de estratificar populações expostas a
resíduos de organoclorados quanto ao risco de contaminação. Métodos: A
tentativa de construção da MEA foi realizada a partir da interseção das
categorias tempo e intensidade de exposição. Foi realizado um painel de
especialistas para obter a validade de critério do instrumento de estratificação.
Os especialistas foram consultados sobre a viabilidade da MEA, bem como
sobre a opção da inclusão da variável “períodos fisiológicos de exposição” na
categoria intensidade. Resultados: Foi acordado pelo painel que não era
possível, neste momento, estabelecer a MEA como instrumento robusto de
estratificação, e foi recomendado que fossem revistos os objetivos deste
estudo, no sentido de obter informações sobre um grupo de desfechos
específicos, observar a magnitude destes efeitos e definir então quais seriam
as janelas críticas para este sistema específico. A partir disso optou-se por uma
discussão que apontou o sistema reprodutivo como sistema orgânico afetado
pela ação de organoclorados; realizou-se então uma revisão sistemática sobre
os efeitos reprodutivos e a contaminação por esta classe de substância tóxica.
A seguir, identificou-se quais são as janelas críticas de exposição do sistema
reprodutivo, considerando seu desenvolvimento em humanos. Conclusão: A
proposta inicial de delineamento e validação de uma Matriz de Exposição
Ambiental foi parcialmente atendida se considerar-se que a discussão sobre as
janelas críticas foi aberta para que desse espaço a uma futura tentativa de
construção desta MEA.Não foi viável a quantificação do seu risco por período
fisiológico, pois a carência de dados para esta avaliação é severa. Pretende-se,
para um médio prazo, que seja possível a mensuração deste risco, e a partir
daí a construção da MEA como um instrumento acurado de estratificação da
população exposta a certo tipo de químico.
Palavras –Chave: Organoclorados, Matriz de Exposição Ambiental,
Janelas Críticas de Exposição
X
ABSTARCT
Objective: To design an instrument able to stratify people exposed to
organochlorine pesticide according to contamination risk. Methods:
Environmental Exposure Matrix (EEM) construction attempt was made from 2
categories: level and time of exposure. It was carried through a specialist panel
to have criteria validation for EEM and for include variable “physiological period
of exposure” on lever category. Results: It was combined from panel that it
wasn’t possible to establish, from this moment, EEM as a robust instrument,
and it was recommended to review primary study´ objectives, to have
information about a specific outcome group, observe their magnitude and so to
define what are the critical windows of exposure according to this biological
system. For all this, we’ve chosen for a discuss, that pointed reproductive
system as an important system affected by organochlorine pesticides action; it
has designed a systematic review to comprehend reproductive outcomes from
organochlorine exposure, and it has identified what are critical windows of
exposure for reproductive system, considering human development.
Conclusion: Initial design and validation proposal was partially fulfilled if we
consider critical windows discussion. It wasn´t possible to measure risk
according to physiological period, because there is a severe lack of
epidemiological data. It’s intended to, for a average stated period, to be possible
this measurement, and then the EEM construction, as a trustworth instrumento
to stratify people exposed to chemicals.
Keywords: Organochlorine, Environmental Exposure Matrix, Critical
Windows of Exposure
XI
LISTA DE QUADROS
QUADRO 01: CONTAMINANTES DE INTERESSE DE ACORDO
COM CARACTERÍSTICAS GERAIS, AÇÃO TÓXICA, ATIVIDADE
CARCINOGÊNICA E METABOLISMO E ELIMINAÇÃO
15/16
LISTA DE TABELAS
TABELA 01: CLASSIFICAÇÃO DE PESTICIDAS DE ACORDO
COM EFEITOS AGUDOS
05
TABELA 02: CLASSIFICAÇÃO DAS SUBSTÂNCIAS QUANTO À
CARCINOGENICIDADE SEGUNDO A IARC, 1999
06
TABELA 03: ESCALA DE DOWNS & BLACK PARA A AVALIAÇÃO DA
QUALIDADE DE ESTUDOS EPIDEMIOLÓGICOS.
39
XII
LISTA DE SILGAS E ABREVIAÇÕES
Anvisa Agência Nacional de Vigilância Sanitária
ALA-D Alamina amina-transferase
ATSDR Agency for Toxic Substances and Disease Registry (Agência de
Registro de Substâncias Tóxicas e de Doenças)
BHC Hexaclorobenzeno
CaO Óxido de Cálcio
CESTEH Centro de Estudos de Saúde do Trabalhador e Ecologia Humana
Cetesb Companhia de Tecnologia de Saneamento Ambiental do Estado de
São Paulo
cm Centímetro
DDT Diclorodifeniltricloroetano
EPA Environmental Protection Agency (Agência de Proteção Ambiental)
FAO Food and Agriculture Organization
FEEMA Fundação Estadual de Engenharia do Meio Ambiente
Funasa Fundação Nacional de Saúde
GABA Ácido gama-amino-butírico
Gama GT Gama-glutamil-transferase
HCB Hexaclorobenzeno
HCH Hexaclorociclohexano
-HCH Isômero Alfa do Hexaclorociclohexano
-HCH Isômero Beta do Hexaclorociclohexano
-HCH Isômero Gama do Hexaclorociclohexano
-HCH Isômero Delta do Hexaclorociclohexano
IARC International Agency Research of Cancer (Agência Internacional de
Pesquisa em Câncer)
Ibama Instituto Brasileiro do Meio Ambiente e dos Recursos Naturais
Renováveis
IPCS International Programe on Chemical Safety (Programa Internacional em
Segurança Química)
OMS Organização Mundial da Saúde
XIII
OPAS Organização Pan-Americana da Saúde
op’-DDD Isômero Orto, para, do Composto Diclorodifeniltricloroetano
op’-DDE Isômero Orto, para, do Composto Diclorodifeniltricloroetano
op’-DDT Isômero Orto, para, do Composto Diclorodifeniltricloroetano
PCB Polycholrinated biphenyl (Bifenilas policloradas)
PCDD Polichlorinated dibenzodioxin
PCDF Polichlorinated dibenzofurans
PCF Pentaclorofenol
p/p Peso por Peso
ppb Partes por Bilhão (µg/Kg, µg/L)
pp’-DDD Isômero para, Para, do Composto Diclorodifeniltricloroetano
pp’-DDE Isômero para, Para, do Composto Diclorodifeniltricloroetano
pp’-DDT Isômero para, Para, do Composto Diclorodifeniltricloroetano
ppm Partes por Milhão (mg/Kg, mg/L)
SNC Sistema Nervoso Central
TCB Triclorobenzeno
1,2,4 - TCB Isômero 1, 2, 4 do Triclorobenzeno
TCF e TCP Triclorofenol
2,4,5 - TCF Isômero 2, 4, 5 do Triclorofenol
2,4,6 - TCF Isômero 2, 4, 6 do Triclorofenol
WHO World Health Organization (Organização Mundial de Saúde)
ÍNDICE
SEÇÃO I - INTRODUÇÃO
Classificação dos Organoclorados
Contaminação por Organoclorados - o caso Cidade dos Meninos
Toxicologia dos Organoclorados
A Matriz de Exposição
Intensidade da exposição
Padrão geográfico
Padrão comportamental
Duração
Tempo de exposição
Período fisiológico da exposição
Estrutura da Dissertação
SEÇÃO II - OBJETIVOS
Objetivo geral
Objetivos específicos
SEÇÃO III – MATERIAIS E MÉTODOS
Fase 1: Validação dos critérios para a estratificação das fases da vida
em períodos de exposição
Validade de critério
Seleção dos especialistas e participação no painel
Fase 2: Definição de períodos críticos de exposição para o
desenvolvimento do sistema reprodutor.
Fundamentos e premissas
Protocolos da Revisão Sistemática
Aspectos Éticos
SEÇÃO IV - RESULTADOS
Artigo 1: Re-introdução do ddt para combate à malária: uma discussão
de custo-benefício para a saúde pública
Artigo 2: Exposição a organoclorados e efeitos endocrinoreprodutivos: revisão sistemática
Artigo 3: Novas perspectivas para a avaliação de risco endócrino por
exposição a organoclorados: utilização das janelas críticas de
desenvolvimento reprodutor
SEÇÃO V - CONCLUSÃO
REFERÊNCIAS
ANEXOS
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Seção I
Introdução
1
O conceito de exposição é definido como um contato delimitado no tempo e no
espaço entre um indivíduo e um ou mais agentes biológicos, químicos e físicos (USEPA,
1991). Já a avaliação da exposição é identificada a partir das exposições que ocorrem ou
que podem ser antecipadas em populações humanas (IPCS, 1999). Isto pode ser um
evento complexo, demandando a análise de diferentes aspectos de contato entre as
pessoas e as substâncias.
Métodos de avaliação de exposição podem ser usados para identificar e definir os
grupos de maior e menor exposição. Dependendo da proposta de avaliação da exposição
o valor numérico pode ser uma estimativa da intensidade, taxa, velocidade, duração e
freqüência do contato ou exposição. De acordo com o IPCS, uma das formas de estimar a
exposição pode ser a avaliação separada da concentração da exposição e do tempo de
contato, e sua combinação a posteriori. A partir desta forma, o avaliador dedica atenção
para determinar a concentração de substâncias no meio ou localidade e contrapõe esta
informação com o tempo e vias em que o indivíduo ou os grupos populacionais entraram
em contato com a substância (IPCS, 1999).
Uma outra questão para a avaliação de exposição consiste em considerar qual
sistema orgânico, particularmente, será mais atingido em cada situação ou substância.
Dentre os diversos sistemas que compõem o corpo humano, o sistema endócrino tem
vital importância. Cada órgão segrega certo tipo de hormônio e cada hormônio tem suas
funções, que são principalmente de um efeito regulador em outros órgãos, que estão à
distância. Tais órgãos incluem os testículos, ovários, o pâncreas, as glândulas suprarenais, a tireóide, a paratireóide, a hipófise e o hipotálamo. O hipotálamo, por exemplo,
faz constante controle das quantidades dos diferentes hormônios circulantes, enviando
mensagens às glândulas. (Colborn et al, 2002).
Determinados agentes interferem no desenvolvimento e no funcionamento deste
sistema. Disruptores endócrinos são agentes e substâncias químicas que promovem
2
alterações no sistema endócrino humano e nos hormônios. Em inglês os autores vêm
usando o termo endocrine disruptors e no Brasil se usam várias terminologias, como
desreguladores
endócrinos,
disruptores
endócrinos
e
interferentes
endócrinos
(Waissmann, 2002). Segundo Koifman (2003), um disruptor endócrino interfere na função
do sistema endócrino mimetizando um hormônio (devido à semelhança de sua estrutura
química com a dos hormônios naturais), podendo bloquear seus efeitos. Além disso, ele
pode estimular ou inibir a produção ou o transporte de hormônios.
Os disruptores podem ser substâncias orgânicas ou inorgânicas. Seu uso pode se
dar tanto em áreas urbanas ou rurais, e podem aparecer como resíduos ou subprodutos
derivados de usos industriais dos mais diversos. São encontrados em depósitos de lixo,
contaminando solo, lençóis freáticos, mananciais de água para abastecimento público; e
ainda, pela queima de resíduos hospitalares e industriais em incineradores, a exemplo
das Dibenzo-p-dioxinas policloradas e dos Dibenzofuranos policlorados (Baird, 2002).
Muitas destas substâncias são persistentes no meio ambiente, acumulam-se no solo e no
sedimento de rios, são facilmente transportadas a longas distâncias pela atmosfera de
suas fontes. Acumulam-se ao longo da cadeia trófica, representando um sério risco à
saúde daqueles que se encontram no topo da cadeia alimentar, ou seja, os humanos
(Meyer et al, 1999).
Alguns dos agentes exógenos bastante conhecidos e estudados como disruptores
endócrinos são os pesticidas, especialmente os compostos organoclorados.
A Agência de Proteção Ambiental dos Estados Unidos, USEPA (United States
Environmental Protection Agency), define pesticida como uma substância ou mistura de
substâncias que objetiva prevenir, destruir, repelir ou atenuar alguma peste. Também
pode ser descrito como qualquer agente físico, químico ou biológico que mata uma
indesejável peste animal ou vegetal (Ecobichon, 1996). Todos os pesticidas possuem um
grau de toxicidade para os organismos vivos; de outro modo eles não teriam aplicação
3
prática.
Organoclorados são compostos de carbono, hidrogênio e cloro. São extremamente
persistentes no meio ambiente e se acumulam em diversos compartimentos ambientais. A
persistência no ambiente é definida pelo tempo que o produto químico leva para perder
pelo menos 95% de sua atividade, ou seja, para se decompor em estruturas mais simples,
basicamente CO2 e H2O, sob condições ambientais e usos habituais. Aqueles que não
são persistentes levam de uma a três semanas para serem degradados, os de
persistência moderada, de 1 a 18 meses e os persistentes, dois ou mais anos. (La Dou,
2004)
Os compostos organoclorados são hidrocarbonetos clorados sintetizados pelo
homem, portanto, não ocorrem naturalmente no ambiente. Podem ser divididos em dois
grupos: baixo e alto peso molecular. Os pesticidas organoclorados e bifenilas policloradas
(PCBs) enquadram-se na classificação de alto peso molecular. Além disso, fazem parte
de um grupo de compostos classificados como poluentes orgânicos persistentes (POPs).
Tal
atribuição
deve-se
a
três
características
básicas:
persistência
ambiental,
bioacumulação* (com conseqüente biomagnificação* na cadeia trófica) e alta toxicidade.
(Casarett, 2001)
Em 1874, foi sintetizado o primeiro inseticida organoclorado, o 2,2,bis (pclorofenil)
1,1,1- tricloroetano, mundialmente conhecido como DDT, mas somente em 1939 que Paul
Müller descobriu suas propriedades inseticidas. Após sua introdução na Inglaterra, no
começo da década de 40, o DDT apresentou resultados tão magníficos no controle de
pragas que chegou a ser comparado à penicilina e ao radar em termos de benefícios para
a humanidade, motivo pelo qual foi considerado a maior descoberta científica da época
________________________________________________________________________________________________
* Bioconcentração é o progressivo aumento da quantidade de uma substância química em um organismo ou
parte de um organismo, que ocorre por que a taxa de ingestão excede a habilidade do organismo remover a
substância do corpo (USEPA, 1989). Já a biomagnificação é o acumulativo aumento da concentração de um
contaminante persistente em sucessivos níveis tróficos superiores da cadeia alimentar. Assim, estando o
homem no topo da cadeia, ele tende a acumular em seu organismo maiores quantidades de pesticidas
organoclorados.
4
(La Dou, 2004). Já o HCH (1,2,3,4,5,6 - hexaclorociclohexano) foi primeiramente
sintetizado por Michael Faraday em 1825, através da reação entre cloro e benzeno na
presença de luz solar. No ano de 1912, van der Linden demonstrou a existência de 4
isômeros do HCH. Durante a II Guerra Mundial os pesticidas organoclorados salvaram
populações inteiras do tifo e outras doenças provenientes de insetos. Na época, não havia
nenhuma preocupação com possíveis danos à saúde humana. (Casarett, 2001)
No início dos anos 60, o composto começou a despertar desconfiança e
preocupação quando Raquel Carson acusou em sua obra intitulada “Primavera
Silenciosa” graves problemas ambientais, como o enfraquecimento das cascas de ovos
de várias espécies de pássaros, como pelicano, falcão e águia, provocado pela
contaminação por DDT e seus metabólitos. Atualmente sabe-se que esses compostos
afetam o metabolismo do cálcio (Casarett, 2001).
Inúmeros trabalhos foram produzidos posteriormente ficando definitivamente
comprovada a ação nociva dessas substâncias para o meio ambiente e a saúde pública, o
que levou à restrição de uso, e até proibição, em diversos países. Propriedades tais como
baixa
volatilidade,
estabilidade
química,
solubilidade
lipídica,
baixa
taxa
de
biotransformação e degradação, que fizeram com que esses químicos se tornassem
inseticidas tão eficientes, também os baniram por causa de sua extrema perssistência no
meio ambiente, bioconcentração e biomagnificação dentro das variadas cadeias
alimentares (Ecobichon, 1996).
A maioria dos organoclorados é classificada como persistente. Devido à
característica de persistência no ambiente, os organoclorados têm maior chance de
penetrar nas diversas cadeias alimentares e permanecer, por tempo indeterminado, no
ecossistema. O que torna esses compostos danosos, além de sua persistência, é o fato
de serem lipossolúveis e de difícil eliminação. Eles ficam estocados no tecido adiposo da
cadeia animal, o que faz com que os animais constituam-se em verdadeiros
5
compartimentos de reserva desses produtos. As pessoas são expostas inadvertidamente
a esses compostos, por meio de inúmeras fontes, sendo os alimentos, a mais importante.
Há referência de que cerca de 96% da exposição humana aos organoclorados e dioxinas
dá-se por meio de ingestão de alimentos, principalmente de origem animal como peixes,
carnes, ovos, leite e seus derivados (Nakagawa et al., 1999). A acumulação em tecidos
gordurosos é a característica que determina a capacidade dos componentes
organoclorados de biomagnificação.
Classificação dos Organoclorados
Para melhor caracterizar os resíduos químicos, tem-se a seguinte classificação do
Programa Internacional de Segurança Química (WHO/ IPCS, 2000) da OMS, que é usada
para identificação nos rótulos dos produtos para consumo:
TABELA 01: CLASSIFICAÇÃO DE PESTICIDAS DE ACORDO COM EFEITOS AGUDOS
Oral*
Sólidos
Classes
Líquidos
Dérmica*
Sólidos
Líquidos
Ia
Extremamente Tóxico
≤5
≤20
≤10
≤40
Ib
Altamente Tóxico
5-50
20-200
10-100
40-400
II
Moderadamente Tóxico
50-500
200-2000
100-1000
400-4000
III
Levemente Tóxico
≥500
≥2000
≥1000
≥4000
*DL50 para ratos (mg/kg peso corporal). Fonte: IPCS, 2000
A dose letal 50 (DL50) é o valor estimado estatisticamente em mg do tóxico por kg
de peso que é suficiente para matar 50% da população experimental de animais da
mesma espécie. Na classificação final, outras informações podem ser levadas em
consideração como, por exemplo, a lesão irreversível de órgãos e a concentração do
produto após diluição que o torna mais volátil. (WHO/IPCS, 2000)
Outra classificação que ajuda a interpretar os riscos potenciais dos químicos é a
6
proposta pela IARC. A IARC avalia evidências experimentais (estudos em animais) e
epidemiológicas (estudos em humanos) de carcinogenicidade e usa termos padronizados
para traduzir essa avaliação em categorias. Sempre que surgem novas evidências, a
classificação das substâncias é reavaliada. A classificação vigente é a seguinte (IARC,
1999):
TABELA 2: CLASSIFICAÇÃO DAS SUBSTÂNCIAS QUANTO À CARCINOGENICIDADE
SEGUNDO A IARC, 1999
Grupo 1
A substância ou mistura é carcinogênica para o homem
Grupo 2
Grupo 2a
A substância ou mistura é provavelmente carcinógena ao homem
Grupo 2b
A substância ou mistura é possivelmente carcinógena ao homem
Grupo 3
A substância não é classificável como carcinogênica para o homem
Grupo 4
A substância ou mistura provavelmente não é carcinogênica para o homem.
Fonte: IARC, 1999
No Brasil, um dos casos mais famosos de contaminação por pesticidas
organoclorados é o caso Cidade dos Meninos.
Contaminação por Organoclorados - o caso Cidade dos Meninos
A Cidade dos Meninos situa-se no km 13 da Av. Presidente Kennedy (antiga
estrada Rio-Petrópolis), no Município de Duque de Caxias, estado do Rio de Janeiro. Está
localizada na Baixada Fluminense, região situada entre o litoral e a encosta da Serra do
Mar- localmente denominada Serra dos Órgãos. Ocupa uma área de 19,4 milhões de
metros quadrados, em terreno que apresenta topografia predominantemente plana,
limitada pela Av. Presidente Kennedy e os rios Iguaçú e Capivari e o canal do Pilar. A
7
região é atravessada pela Estrada Camboaba, de terra batida, com aproximadamente
4Km de extensão. (Borges, 1996)
O acesso se faz através de duas portarias: uma logo no início da estrada e a
segunda a cerca de 2 Km de distância, ambas controladas por guardas contratados pelo
Ministério da Previdência e Assistência Social (MPAS). Entretanto o trânsito de pessoas e
veículos é praticamente livre. Não há um controle rígido de entradas, saídas e
identificação dos transeuntes. Segundo a administração da Cidade dos Meninos, os
guardas têm como principal função impedir a entrada de materiais de construção para
evitar a edificação de novas moradias. (Braga, 1996)
Em geral, a região apresenta-se topograficamente plana e, por estar compreendida
na bacia do rio Iguaçu, entre os rios Capivari, Iguaçu e Pilar, está sujeita a alagamentos,
desaguando na Baía da Guanabara (Barreto, 1998). Segundo moradores antigos da
região, as áreas aterradas para a construção da estrada Camboaba e de outras
edificações são as únicas não atingidas pelas águas durante os períodos de chuvas
intensas.
A estrada Camboaba é a principal via de acesso à área administrativa e às
moradias para a população residente na Cidade dos Meninos (cerca de 380 famílias),
para as pessoas que para lá se dirigem pelas mais variadas razões, bem como para o
trânsito de veículos e animais.
A localidade hoje conhecida por “Cidade dos Meninos” tem como tradição o amparo
a pessoas menos favorecidas. Mas foi em 1923 que se firmou o primeiro projeto de cunho
filantrópico, intitulado Abrigo Cristo Redentor, com vistas à assistência de mendigos.
(Domíngez, 2001)
No início dos anos 40, uma área de 3 km2 , na qual se encontrava o referido Abrigo,
foi cedida à então primeira-dama, Dona Darcy Vargas, para a instalação de um albergue a
fim de dar assistência e educação profissional a meninas abandonadas, sendo em 1942
8
apresentado o projeto para a criação da Cidade das Meninas, o qual previa a ampliação
do Abrigo Cristo Redentor (Braga, 1996).
No ano de 1947, o albergue foi entregue à Fundação Abrigo Cristo redentor, criada
pelo presidente Dutra, que numa ousada iniciativa de âmbito político-social edificou 40
novos pavilhões ampliando toda a estrutura local, incluindo padarias, escola de pesca,
oficinas de marcenaria, cestaria, mecânica, vassouras, etc., além da implantação de
horta, pomar, avicultura, suinocultura e criação de bovinos. Sendo então chamada Cidade
dos Meninos, a instituição previa a assistência integral ao menor carente até completar a
sua maioridade.(Bastos, 1999)
Em 1949, foi inaugurado no interior da Cidade dos Meninos o Instituto de
Malariologia, órgão pertencente ao então Ministério da Educação e Saúde, com o objetivo
de tratar de problemas práticos surgidos nas campanhas de combate à malária, doença
de Chagas e esquistossomose. O Instituto foi instalado em 8 dos 40 pavilhões do Abrigo.
Os pavilhões foram utilizados inicialmente para acomodar biotério, necrotério, laboratório,
restaurante e a administração do Instituto de Malariologia (Herculano, 2001).
Em 1949, a fim de fazer o controle das doenças endêmicas que assolavam o país,
como a malária, esquistossomose e sobretudo a doença de chagas, o governo decidiu
produzir em um dos pavilhões o composto organoclorado HCH (hexaclorociclohexano),
vulgarmente chamado de pó de broca, além de outros pesticidas, em menor escala, como
o DDT e o arseniato de sódio ou verde paris (Oliveira, 1994; Dias et al. 1997).
Em 1950, foi inaugurada na Cidade dos Meninos uma fábrica de HCH grau técnico
para suprir de inseticida as campanhas de saúde pública que tentavam erradicar e
controlar vários vetores de doenças transmissíveis por insetos. A decisão foi tomada
levando em conta a necessidade de abastecer o mercado interno de grandes quantidades
de HCH a baixo custo e a vinda para o Brasil do químico holandês Henk Kemp, detentor
do processo industrial, mais barato, de fabricação do HCH por catálise química a baixa
9
temperatura (Oliveira, 1994; Bastos, 1999).
A produção nacional de HCH era motivo de orgulho para o país. Quando da
inauguração da fábrica em 1950, o então ministro da Educação e Saúde, Dr. Pedro
Calmon, discursou enfatizando os três grandes objetivos que ela vinha a cumprir: a
preparação de equipes de técnicos especializados na erradicação de vetores; a
descoberta e desenvolvimento de métodos de trabalho para a solução definitiva do
problema da malária; e a libertação da economia nacional dos pesados encargos de
importação de matérias-primas, já que as utilizadas no processo eram fabricadas no
próprio país (Herculano, 2001). O benzeno era fornecido pela Companhia Siderúrgica
Nacional, de Volta Redonda e o cloro pela Companhia Eletroquímica Fluminense, situada
em São Gonçalo, município do Rio de Janeiro.
Entretanto, após cinco anos de intensa atividade, a produção de HCH na Cidade
dos Meninos tornou-se anti-econômica e foi interrompida. Isto devido a dificuldades de
aquisição do cloro a um custo acessível, pois a Eletroquímica Fluminense parou de
fabricá-lo, restando como única alternativa os fornecedores de São Paulo – as empresas
Matarazzo e Elclor – o que encareceu o produto devido ao custo e problemas de
transporte de uma substância tão perigosa. Dessa forma, com a inviabilidade econômica,
a produção do HCH foi encerrada em 1955 (Oliveira, 1994).
No ano seguinte, o Brigadeiro Bijos, assumindo a direção do Departamento
Nacional de Endemias Rurais (DNERu), no cargo de diretor do Serviço de Produtos
Profiláticos (SPP), resolveu reativar a fábrica de HCH na Cidade dos Meninos dando
andamento a um processo de ampliações e reformas da antiga instalação, agora
denominada Fábrica de Produtos Profiláticos (FPP). Devido a problemas econômicos não
descritos por Bijos (Bastos, 1999; Dominguez, 2001), a tentativa de reativar a fabricação
de HCH no local foi frustrada, mas a fábrica operou até 1960, quando parte da produção
dos produtos profiláticos foi transferida para Manguinhos, por exigência do Ministério da
10
Saúde.
Assim, no período de abril de 1956 a agosto de 1960, na Cidade dos Meninos,
foram produzidos pasta de DDT, HCH grau técnico, emulsionáveis, larvicidas,
mosquicidas, rodenticidas e outros produtos destinados ao controle de vetores de
doenças endêmicas (Bastos, 1999).
Em 1960, por exigência do Ministério da Saúde, parte da produção dos produtos
profiláticos foi transferida para Manguinhos, e em janeiro de 1961, após a demissão do
Brigadeiro Bijos, a Fábrica de Produtos Profiláticos da Cidade dos Meninos foi
definitivamente desativada, mantendo em seu interior os estoques de pesticidas,
matérias-primas, sub-produtos, maquinários e móveis abandonados sem a adoção de
normas de controle ou de segurança destinadas à proteção do patrimônio público, do
ambiente e da população local (CECAB/FEEMA, 1991).
Em meados de 1989, a imprensa da cidade do Rio de Janeiro (O Globo, 1989,
Última Hora, 1989, Jornal do Brasil, 1989 apud Oliveira, 1994) noticiou que uma feira livre
de Duque de Caxias estava comercializando ilegalmente um produto tóxico conhecido
como “pó-de-broca”, pesticida organoclorado cujo uso havia sido proibido desde 1985,
através da Portaria nº 329, de 02/09/85, do Ministério da Agricultura. Segundo a referida
portaria, o emprego dos compostos Aldrin, Clorobenzilato, DDT, Dicofol, Dodecacloro,
Endossulfan, Endrin, HCH, Heptacloro, Lindano, Metoxicloro, Nonacloro, Pentaclorofenol
e Toxafeno ficou restrito às campanhas de saúde pública, quando do combate a vetores
de agentes etiológicos de moléstias (Brasil, 1985).
Devido às denúncias, investigações posteriores conduzidas pela Fundação
Estadual do Meio Ambiente do Rio de Janeiro (FEEMA) concluíram que o "pó-de-broca"
era proveniente da Cidade dos Meninos e que lá estavam presentes aproximadamente
350 toneladas de HCH grau técnico in natura (Oliveira, 1994).
Após essa constatação, foram realizados estudos preliminares pela FEEMA, em
11
amostras de solo, frutas e vegetais obtidos na área. Através desses estudos, concluiu-se
que todas as matrizes estavam contaminadas de HCH (CECAB / FEEMA, 1991).
Ainda na ocasião, a Defesa Civil foi acionada tomando como providência a
remoção de 40 toneladas do produto, acondicionadas em bombonas plásticas, para a
Refinaria de Duque de Caxias (REDUC), onde ficaram estocadas por um longo período
até serem incineradas por uma empresa de São Paulo. Havia, ainda, fortes indícios de
que volumes desconhecidos de HCH foram retirados da área foco e estocados em locais
não identificados, durante o período de comercialização ilegal do pó-de-broca.
Suspeitava-se também que trechos da estrada Camboaba, principal via de circulação
dentro da Cidade dos Meninos, haviam sido “aterrados” com o produto, o que foi
definitivamente comprovado pelo trabalho desenvolvido para determinação de focos
secundários de contaminação por HCH no solo da Cidade dos Meninos (Dominguez,
2001).
Em 1990, após ser contatada pela Associação de Moradores da Cidade dos
Meninos, a Procuradoria Geral do Estado e Meio Ambiente moveu uma ação contra o
Ministério da Saúde (ao qual estava subordinada a Fábrica de Produtos Profiláticos),
exigindo desse órgão o encaminhamento imediato das ações necessárias para a
recuperação da área e preservação da saúde da população. O Ministério da Saúde, no
entanto, não deu encaminhamento às ações necessárias para o saneamento do local,
apesar de várias medidas terem sido sugeridas, na ocasião, pela Fundação Oswaldo Cruz
(FIOCRUZ). (Braga, 1996)
Em dezembro de 1993, perante o Ministério Público Federal, foi celebrado um
Termo de Compromisso de Ajustamento de Conduta e de Obrigações (1993) entre o
Ministério do Meio Ambiente (MMA), Instituto Brasileiro do Meio-ambiente (IBAMA),
Legião Brasileira de Assistência (LBA) - responsável pelo gerenciamento da Cidade dos
Meninos como abrigo para jovens carentes, FEEMA, Município de Duque de Caxias,
12
FIOCRUZ e Pontifícia Universidade Católica do Rio de Janeiro (PUC-RJ), com o objetivo
de resolver a situação da Cidade dos Meninos.(Braga, 1996)
Por determinação do Ministério da Saúde, a FIOCRUZ realizou um amplo trabalho
de levantamento para determinar as concentrações dos isômeros do HCH no solo de toda
a área da Cidade dos Meninos. Nesse estudo, realizado por Oliveira (1994), foram
encontradas concentrações residuais dos isômeros a-HCH ,ß-HCH, d-HCH e .-HCH da
ordem de milhares de µg/kg de solo em distâncias inferiores a 100 m das ruínas da
fábrica (denominada de área foco) e concentrações da ordem de dezenas e centenas de
µg/kg para distâncias variando de 100 m a 2,5 km da área foco. Análises realizadas no
lençol freático determinaram concentrações médias dos resíduos dos quatro isômeros do
HCH de 0,6 µg/L. Concentrações máximas encontradas para o isômero gama foram,
porém, inferiores ao limite admissível para água de poço potável, 5µg/L para o .-HCH,
segundo a norma NT307 da FEEMA (Oliveira, 1994). Os dados acima apresentados,
segundo Borges (1996) sugerem que a contaminação da área deve se dar principalmente
pelo transporte pelo ar de material particulado que se deposita, seguido pela deposição
de HCH volatilizado.
No Centro de Estudos da Saúde do Trabalhador e Ecologia Humana (CESTEH) da
Fundação Oswaldo Cruz (FIOCRUZ) foi realizada uma avaliação do nível de
contaminação por HCH de moradores do local. Em 1990, foram examinadas 44 pessoas
que residiam próximas à área foco, sendo encontradas concentrações residuais de HCH
no plasma sangüíneo dessas pessoas até 63 vezes maiores que as observadas em
indivíduos não expostos, com concentrações de a-HCH variando de 0,16 a 15,67 µg/L e
de 1,09 a 207,30 µg/L para o ß-HCH. Esses resultados motivaram a realização de uma
segunda etapa desse estudo, realizada em 1993, onde foram analisados os soros
sangüíneos de 180 crianças e adolescentes de 5 a 18 anos de idade que residiam no
Abrigo Cristo Redentor; 25% das amostras analisadas acusaram a presença do isômero
13
ß-HCH (Braga, 1996), sendo que os valores médios desse isômero no sangue variaram
de não detectado (LD=0,48 µg/L) a 8,22 µg/L. (Braga, 1996)
Em agosto de 1995, após o término das análises iniciais das amostras de solo,
água e sangue, o Ministério da Saúde reconheceu a gravidade da situação e contratou
uma empresa privada (NORTOX S.A.) com o objetivo de descontaminar a área da antiga
fábrica e adjacências, área foco.
A metodologia de descontaminação adotada pela empresa contratada foi a
desidrocloração em meio alcalino dos compostos organoclorados presentes, o que
corresponde à perda de HCl pelos compostos clorados iniciais, resultando na formação de
diversos compostos intermediários tais como triclorobenzenos, além de cloreto de cálcio e
água. No entanto, para efetivar a descontaminação, a reação deveria prosseguir com a
transformação dos produtos intermediários em dióxido de carbono, água e cloreto de
cálcio .
A alcalinidade necessária para a reação deveria ser obtida através da adição de
óxido de cálcio (CaO, cal virgem ) ao solo contaminado na proporção de 100 a 200 kg/ton
de solo (NORTOX, 1985 apud Dominguez, 2001). Em setembro de 1985, antes de realizar
o tratamento sugerido, a NORTOX S.A. retirou uma amostra de solo e analisou-a para o
isômero .-HCH, obtendo um resultado de 9,00%(p/p). Após 3 meses da aplicação de cal à
área contaminada, a referida empresa emitiu laudo onde informava que o processo
utilizado para descontaminação do local, havia promovido a descontaminação de 98% do
isômero -HCH em um determinado ponto amostrado e redução de cerca de 99,4% do
mesmo composto em outros pontos de coleta dentro da área tratada. Considerou, então,
que as quantidades remanescentes de HCH não mais representavam riscos para a
população e o meio ambiente (NORTOX, 1985).
Após executar os trabalhos de descontaminação aplicando o processo de
desidrocloração do HCH em meio alcalino, com emprego de óxido de cálcio, a Nortox
14
declarou por meio de laudo técnico que a operação foi realizada com sucesso e que a
área não apresentava mais qualquer risco à população e ao meio ambiente (NORTOX,
1996). Entretanto, Bastos (1999), concluiu que, contrariamente ao laudo emitido por
aquela empresa responsável pelo tratamento, a área continuava contaminada e as
concentrações residuais dos isômeros a-HCH, ß-HCH, .-HCH, e d-HCH permaneciam
elevadas, em concentrações de milhares de mg/kg de solo.
Além disso, o referido autor relata que anteriormente ao tratamento, a área foco
apresentava um perfil de contaminação estável devido ao acúmulo pontual de depósitos
de pesticidas. Após a mistura mecânica do solo contaminado com o calcário, houve
distribuição dos contaminantes, o que provocou aumento em até 16 vezes da área
anteriormente descrita. O estudo encontrou também DDT e diversos outros produtos
organoclorados, provavelmente originários de processos de degradação química ou
biológica do HCH. Em suma, o tratamento efetuado não foi eficiente para a remediação
da área, pelo contrário, só agravou o problema e a área continua sendo um foco de
disseminação de compostos organoclorados.
Toxicologia dos Organoclorados
O quadro abaixo sintetiza informações acerca das características gerais, ação
tóxica, atividade carcinogênica e metabolismo e eliminação dos principais compostos
organoclorados.
15
QUADRO 01: CONTAMINANTES DE INTERESSE DE ACORDO COM CARACTERÍSTICAS
GERAIS, AÇÃO TÓXICA, ATIVIDADE CARCINOGÊNICA E METABOLISMO E ELIMINAÇÃO
Características Gerais
Ação Tóxica
Atividade
Carcinogênica
(IARC)
Metabolismo e
Eliminação
HCH e
isômeros
Sua
definição
espacial permite a presença
de isômeros, sendo o mais
comum deles o gama (),
conhecido
comercialmente
como lindano. Outros isômeros
mais conhecidos são o alfa
(), beta () e delta (), sendo
que
o
isômero
-HCH
apresenta dois enantiômeros.
O isômero -HCH é o mais
persistente
no
ambiente,
provavelmente devido à sua
configuração mais estável,
dificultando a quebra da
molécula. O isômero  -HCH é
o que apresenta o maior
potencial pesticida.
Sistema
Nervoso 2b
Central (há hipóteses que
sugerem haver mecanismo
de
inibição
do
neurotransmissor GABA e
outros
efeitos
de
estimulação e inibição do
SNC).
Outros
sistemas
como o renal, hepático,
hematológico
e
o
de
homeostase
bioquímica
seriam alvo de ação do HCH
e seus isômeros (lesão
tubular renal; aumento e
degeneração gordurosa do
fígado;
diminuição
na
contagem de hemáceas e
leucócitos e no hematócrito;
aumento
da
fosfatase
alcalina
e
da ALA-D;
aumento das atividades do
citocromo P450; efeitos
reprodutivos)
A eliminação de se dá,
em média, em um
período de 7,2 anos,
(sangue total), e de
7,6
anos,
(concentração
em
lipídios
circulantes).
O
percentual
de
gordura total no corpo
mostrou ser o fator
que mais interfere na
taxa de eliminação.A
eliminação se faz
principalmente
pela
excreção urinária dos
produtos
de
biotransformação,
tanto em forma livre
(WHO/IPCS, 1991).
DDT e
isômeros
Leva cerca de 12
anos para ser degradado,
pode dispersar-se durante
muito tempo através da água,
ar e sobretudo carreado no
ambiente
por
organismos
vivos.
Há
evidências 2b
experimentais de que o DDT
e seus metabólitos têm
atividades estrogênicas ou
antiandrogênicas.
São
classificados
como
disruptores endócrinos e
podendo estar envolvidos
em
mecanismos
de
imunossupressão, distúrbios
neurocomportamentais
e
disfunções sexuais. Podem
ainda estar envolvidos em
mecanismos de indução do
câncer
de
mama,
de
testículos e de próstata e
ainda na endometriose;
efeitos para o SNC (pele fria
e sensível ao contato,
tremores,
perspiração,
parestesias da língua, lábios
e face, tonturas, cefaléia,
náuseas, vômitos, confusão
mental e convulsões tônicoclônicas quando em altas
doses);
aumento
de
histamina e taquipnéia em
trabalhadores
expostos;
danos hepáticos.
Em
doses
baixas e repetidas, há
acumulação
progressiva até que
se atinja um plateau
ou nível de equilíbrio
com o meio, o que
ocorre em geral no ser
humano ao redor de
um ano. Em doses
elevadas,
a
acumulação
é
relativamente
mais
baixa,
devido
à
excreção também ser
maior
e,
caso
interrompida
a
exposição,
há
eliminação lenta do
composto acumulado
nos tecidos. Alguns
estudos experimentais
sugerem que, embora
ocorra transferência
placentária de DDT e
DDE,
a
excreção
através
do
leite
humano parece ser
mais importante.
continua (...)
16
Características Gerais
Ação Tóxica
Atividade
Carcinogênica
(IARC)
É
altamente 3
absorvido através das vias
digestiva e respiratória e
menos
eficazmente
absorvido pela pele. Nos
organismos,
acumula-se
predominantemente
no
tecido gorduroso e, em
menor
extensão,
no
fígado.Há
efeitos
como
hemoptise
grave
em
trabalhador; é irritação para
os olhos e para as vias
respiratórias; alteração de
enzimas hepáticas; porfiria
hepática;
cloracne;
dermatite;
anemia;
alterações anatômicas e
funcionais de fígado, rins e
fetotoxidade
PCB
Sofrem
processo
de
bioacumulação e
é
persistente
no
ambiente,
sendo
fortemente adsorvido ao
solo
que
contém
matéria orgânica. A
contaminação de águas
subterrâneas
pode
ocorrer
quando
camadas
mais
profundas do solo são
atingidas. No ar, os
PCB
reagem
com
radicais
hidroxilas,
apresentando meia-vida
de 18,8 dias e, na água,
apresenta
processo
importante
de
bioacumulação
em
peixes,
sendo
a
evaporação um meio
ineficaz de eliminação.
O ambiente domiciliar
apresenta geralmente
os
mesmos
níveis
encontrados no meio
externo, com exceção
das casas próximas de
depósitos químicos.
Dioxinas e
Furanos
PCDDs
e
PCDFs sempre aparecem
como
mistura
de
congêneres
e
são
lipofílicos, semivoláteis e
tóxicos,
principalmente
para os animais, havendo
transporte
de
longa
distância no ambiente. As
propriedades
físicoquímicas e a toxicidade
variam
entre
os
congêneres em muitas
ordens de magnitude. No
total
são
75
possibilidades de arranjos
para PCDDs e 135 para
PCDFs. Acumulam-se em
tecidos gordurosos e em
matrizes
ricas
de
carbono, como solo e
sedimentos .Dioxinas e
furanos
são
contaminantes
indesejáveis de inúmeros
processos
químicos
industriais
e
seus
produtos, ou subprodutos
da combustão incompleta
de lixo químico em
incineradores,
não
havendo qualquer uso
para os mesmos.
Há
acumulação
na
cadeia
alimentar
associada principalmente à
presença
de
gordura.
Alguns
grupos
populacionais
estão,
entretanto, mais sujeitos à
exposição
de
níveis
elevados
de
dioxinas,
como
crianças
em
amamentação e grandes
consumidores de peixes
em áreas contaminadas.
Os efeitos potenciais da
exposição ao 2,3,7,8 PCDD para a saúde
incluem
alterações
dermatológicas,
gastrointestinais,
urogenitais, imunológicas,
reprodutivas,
hormonais,
teratogenicidade
e
carcinogenicidade; atrofia
do
timo,
hipertrofia/
hiperplasia hepática, atrofia
de
gônadas,
edema
subcutâneo e hemorragia
sistêmica.
A 2,3,7,8 PCDD
é
classificada como
grupo
1.
As
demais
dioxinas
são classificadas
como grupo 3, ou
seja, as evidências
de
carcinogenicidade
para humanos não
são suficientes ou
são inadequadas.
Metabolismo e
Eliminação
Seu metabolismo é
mediado por enzimas
microssomais
quebrando-se
em
clorofenóis que são
então conjugados com
glutations, sulfatos e
ácido glicorônico. A
excreção ocorre por
via urinária e pelas
fezes. A meia-vida,
calculada através de
experimentos animais,
é de cerca de 90 dias
Na
maioria
das espécies animais
estudadas, a 2,3,7,8 PCDD é a que mais
sofre bioacumulação,
principalmente
no
fígado e no tecido
adiposo. Em altas
doses, pode ocorrer
seqüestro hepático. A
meia-vida da PCDD
em seres humanos
tem sido estimada em
5 a 11 anos. Sabe-se,
porém, que a meia
vida aumenta com a
idade, provavelmente
devido ao aumento de
tecido
adiposo
e
diminuição
do
metabolismo
basal.
Embora haja grande
variação de meiasvidas
dentre
os
diferentes
congêneres, a meia
vida da PCDD pode
ser usada em caso de
exposição
crônica
para efeitos práticos.
17
Alguns organoclorados como o DDT e seus metabólitos DDD e DDE, o metoxicloro,
o dieldrin, as bifenilas policloradas (PCBs), os ftalatos, as dibenzodioxinas/furanos
policlorados, os alquilfenóis, o bisfenol A e o mirex são reconhecidos como
comprovadamente possuidores de ação desreguladora no sistema endócrino, por mais de
um mecanismo, podendo atuar, por exemplo,
como antagonistas de receptores
androgênicos, ou agonistas de receptores estrogênicos (La Dou, 2004) .
O sistema reprodutor dos homens e das mulheres, particularmente, é bastante
suscetível aos efeitos de disruptores. Nos homens, algumas substâncias como DBCP e
cádmio, podem reduzir ou impedir a produção de esperma (Meyer et al, 1999). Podem
acontecer alterações no processo reprodutor, como a indução de modificações fisiológicas
e bioquímicas que reduzem a fertilidade, e impedem totalmente o desenvolvimento do feto
ou do nascimento normal.
Um aspecto muito estudado sobre a toxicidade reprodutora é a chamada toxicidade
do desenvolvimento. Esta área compreende o estudo dos efeitos das substâncias
químicas no desenvolvimento do embrião e do feto durante a exposição no útero e no
desenvolvimento posterior da criança depois do nascimento. Nesta época a exposição
pode cessar ou continuar porque a substância química recebida pela mãe é transferida ao
leite e também pode continuar toda a vida porque existem fontes adicionais diferentes
daquelas as quais a mãe esteve exposta.
Apesar de muitos dos mais importantes eventos organizacionais necessários para
que um adulto seja reprodutivamente competente ocorrerem in utero, outros tantos
poderão acontecer ao longo da vida. Se um humano se expuser a agentes exógenos,
naturais ou não, de forma suficiente em períodos essenciais, a competência reprodutiva
poderá ser diminuída ou abolida (Pryor et al, 2000).
O tempo e a concentração de exposição, em conjunto, permitem avaliar a
magnitude do contato entre os contaminantes e o homem, e através desta mensuração o
18
que se pretende é supor o maior grau de perigo a que tais pessoas estão submetidas. O
que se pensa, contudo, é que tais desfechos dependem de uma série de outros fatores
intrínsecos ao homem. Uma característica importante relativa aos indivíduos expostos é
referente ao período fisiológico em que foi iniciada a exposição.
A análise que considera o período fisiológico de exposição está pondo em questão
a assertativa de que há, para cada grupo de agravos, diferentes períodos da vida que são
“janelas críticas” para o desenvolvimento dos sistemas que estão envolvidos em tais
desfechos. E o estabelecimento destes períodos fisiológicos, para cada grupo de
desfechos específicos, oferece ao pesquisador não a magnitude do risco, mas uma
proposição de que pessoas expostas nos períodos específicos identificados com críticos
deverão ter problemas de saúde de maior gravidade do que aquelas expostas fora destes.
Justifica-se, portanto, estudar quais seriam as fases da vida onde a exposição a um
composto seria agressiva do ponto de vista de causar perturbações morfológicas ou
fisiológicas, para cada conjunto de agravos que se pretende estudar.
A Matriz de Exposição
A análise dos métodos de avaliação de exposições, considerando-se a adequação
dos instrumentos e os aspectos temporais da mensuração, é uma etapa necessária e
fundamental
dos
estudos
epidemiológicos
que
buscam
relacionar
exposições
ocupacionais e a ocorrência de doenças. Neste sentido, o uso do método de
delineamento de matrizes de exposição pode ser bastante útil para os estudos futuros
envolvendo o estudo de Coorte em Cidade dos Meninos.
Pensa-se que é necesário adotar um instrumento com capacidade potencial de
otimizar as informações disponíveis de forma comparativa e tecnicamente adequada –
uma Matriz de Exposição Ambiental (MEA). A epidemiologia oferece os instrumentos
metodológicos para orientar o processo de vigilância ambiental em saúde. Neste contexto,
19
a disciplina denominada de Epidemiologia Ambiental tem algumas características próprias
que se verificam em sua aplicação nos estudos sobre a relação entre o ambiente e a
saúde. A epidemiologia ambiental utiliza informações sobre fatores de risco existentes
(físicos, químicos, biológicos, mecânicos, ergonômicos e psicossociais); as características
especiais do ambiente que interferem no padrão de saúde da população; as pessoas
expostas; e os efeitos adversos à saúde (OPAS, 2006).
A MEA é uma forma adaptada da metodologia que usa Matrizes de Exposição
Ocupacional (MEO). Estas consistem num sistema de classificação que avalia ou estima
a exposição para uma substância, agente, ou conjunto de substâncias em distintas
ocupações por ramos de atividade específicos.
As MEO vêm sendo amplamente utilizadas em vários países com recortes focais,
em estudos epidemiológicos restritos a uma empresa, ou abrangendo várias empresas no
plano nacional (Goldberg et al. 1993).
São definidas como uma classificação de
exposição que utiliza a informação da ocupação por setores econômicos para definir
níveis de exposição a agentes ou substâncias. As matrizes podem contribuir para a
produção de indicadores de exposição de forma dicotômica (sim; não), por gradientes
(alto; baixo; não expostos), ou níveis e gradientes de exposição (definitivamente expostos;
provavelmente expostos; possivelmente expostos) (Bouyer & Hémon, 1993; Kauppinen et
al., 1998). A construção de uma matriz pode se dar com base em informações
provenientes de técnicos de empresa, por trabalhadores, moradores ou por peritos
externos.
Variações sobre este princípio geraram matrizes que permitem refinar a informação
de ocupação. As vantagens das MEO relacionam-se ao seu potencial para estimar
exposições independentes do status da doença, permitir a mensuração da exposição com
baixo custo, especialmente quando utilizam apenas informações do ambiente e do padrão
comportamental das pessoas (Benke et al., 2000). Seu uso é apropriado em estudos
20
epidemiológicos cujas tarefas são pouco detalhadas. Uma vantagem adicional é a
possibilidade de ser construída por dados de registros próprios.
Entre as limitações das MEO está a subjetividade na classificação da exposição,
quando se utiliza apenas do julgamento por especialistas e a disponibilidade de poucas
informações facilita-se a ocorrência de erros de classificação diferencial ou não diferencial
(Bouyer & Hémon, 1993). Na construção das MEO é mais comum a ocorrência do viés
gerado pelo erro de classificação na proporção dos não expostos como expostos (falta de
especificidade) do que o oposto (falta de sensibilidade) (Bouyer & Hémon, 1993).
As MEO são instrumentos eficientes para identificar padrões genéricos de
exposição, o que pode ser útil nos estudos epidemiológicos ou no planejamento de ações
de vigilância (Ribeiro, 2004).
Uma MEA deve considerar as categorias duração e intensidade da dose, para
avaliar a contaminação das populações. A MEA deve ser formada pelo cruzamento de
linhas (duração) com colunas (intensidade), resultando em células, analisadas
individualmente no tocante à freqüência de exposição crônica aos organoclorados.
Intensidade da exposição
a) Padrão geográfico
O primeiro passo da Avaliação da Exposição é a Caracterização da Exposição que
consiste na análise de dados sobre o meio físico e das populações potencialmente
expostas dentro e fora da área de interesse, visando definir em detalhe as características
associadas ao processo de exposição toxicológica. O resultado deste passo é uma
análise qualitativa das populações localizadas na área de estudo e em suas
proximidades, considerando as características que irão influenciar sua potencial ou real
exposição. As características básicas sobre o meio físico a serem avaliadas são o clima,
vegetação, hidrogeologia, geologia, e hidrologia. (CETESB, 1999)
21
b) Padrão comportamental
As populações potencialmente expostas devem ser identificadas e descritas no que
se refere às características que influenciam direta ou indiretamente o processo de
exposição. Segundo o IPCS (1999), os seguintes aspectos devem ser considerados para
caracterização das populações potencialmente expostas: uso e ocupação do solo
(agricola, residencial, comercial, recreacional, ou industrial); posição dos receptores em
relação as fontes e plumas de contaminação; atividades desenvolvidas; densidade e
freqüência de ocupação; presença de sub-populações sensíveis (creches, hospitais,
escolas, etc.); presença de estruturas subterrâneas de utilidades pública (galerias de gás,
telefone, esgoto, etc).
Duração
a) Tempo de exposição
O risco atribuível de doenças para contaminantes ambientais, de acordo com o
IPCS (1999) é calculado assumindo como tempo de exposição todo o período de vida,
para exposições crônicas. Estimativas acuradas para tal exposição são necessárias,
portanto, para uma aproximação realista do risco. Para esta avaliação, é importante
considerar a magnitude do contaminante, a freqüência e o tempo de exposição.
No período de meses, anos ou décadas, a exposição à maioria dos agentes
ocorre de forma intermitente, ao invés de continuamente. Efeitos crônicos, tais como
câncer, entretanto, são rotineiramente avaliados baseados em doses médias ao longo de
períodos de interesse, normalmente expressos em anos, e não por uma série de
exposições intermitentes. Conseqüentemente, doses prolongadas são normalmente
estimadas por doses de pico ao longo de discretos episódios de exposição e então
calculada a média para o período de interesse.
22
Valendo-se da avaliação de exposição segundo o paradigma em saúde
ambiental, observa-se que há um grande percurso entre a exposição propriamente e
qualquer efeito adverso. Ressalta-se aqui que, tratando-se de efeitos de exposição
crônica, espera-se que os efeitos – também crônicos -
por definição também se
comportem de forma lenta ao longo do tempo.
Quando a exposição ocorre ao longo do tempo, a exposição total pode ser
dividida por um período de tempo de interesse, para ser obtida uma exposição média por
unidade de tempo.
A categorização da exposição permite, portanto, classificar a população em níveis
de exposição diferentes. Deve, portanto, ser formada pelas categorias duração e
intensidade de exposição. Tais categorias serão definidas a partir de variáveis
independentes, quais sejam: para a duração será considerado o tempo de exposição. Já
na categoria de intensidade, inclui-se o período fisiológico de exposição e variáveis
ambientais.
Período fisiológico da exposição
O tempo é um componente importante para a mensuração de exposição, pois tanto
a data do início da exposição quanto a duração são cruciais para a avaliação da latência e
da dose acumulada. As contínuas mudanças nos processos de produção e nas medidas
de proteção configuram situações que definem janelas críticas de tempo e caracterizam
exposições relevantes (Armstrong et al.,1992). Denominaremos neste estudo as janelas
críticas como período fisiológico de exposição.
Segundo o IPCS, a variabilidade na exposição ocorre quando alguns membros da
população são mais expostos que outros. O contato de alguma substâncias através da
subsistência ou criação também pode contribuir com a acumulação do contaminante no
organismo humano. De acordo com a variação do tipo de exposição em vários estágios
23
da vida a exposição é muitas vezes estimada por vários grupos etários na população
geral. Por exemplo, a Health Canadá (1994) estima as freqüências de acordo com
estágios da vida denominados: infantil (0 a 6 meses); pré-escolares (7 meses a 4 anos);
escolares (5 a 11 anos); adolescentes (12 a 19 anos); adultos (≥ 20 anos). O período
infantil é quando, na vida, muitas crianças são expostas a substâncias presentes no leite
materno. Pré-Escolares estão expostos a contaminantes no solo mais que outros grupos.
Escolares ficam a rigor mais expostos a contaminantes nos alimentos por kg de peso
corpóreo. Adultos, finalmente, pertencem a um grupo com alto potencial de exposição a
algumas substâncias através de atividades como o consumo e a ocupacional.
Os principais endpoints citados na literatura (ATSDR, 2000; Casarett, 2001; LaDou,
2004) para organoclorados referem-se a efeitos carcinogênicos e não carcinogênicos.
Embora
a
maior
parte
dos
contaminantes
seja
possivelmente
carcinogênico
(correspondete à classe IIa da IARC), alguns como as dioxinas e os furanos são
reconhecidamente carcinogênicos ( classe I da IARC). Além do câncer, outros efeitos para
a
saúde
são
mencionados,
como
problemas
endócrinos,
reprodutivos,
de
desenvolvimento, hepáticos, renais, hematológicos, imunológicos, respiratórios e
neurológicos.
Ao considerar a peculiar importância deste componente como modificador de efeito, e
a relativa escassez de trabalhos que trabalhem com esta lógica, é importante destinar
particular atenção a estas janelas críticas.
Estrutura da Dissertação
A dissertação está organizada em seções. Na primeira delas, a introdução, são
revisados os contaminantes de interesse – os organoclorados e seus principais
representantes, bem como suas principais características químicas e toxicológicas;
descreve-se ainda brevemente o conceito de matriz de exposição, e quais são as
24
proposições deste estudo para a construção de uma matriz de exposição ambiental. E por
fim, narra sucintamente um famoso caso de contaminação por organoclorados, o caso
Cidade dos Meninos, que contextualiza e gerou a necessidade do presente estudo.
A seção II enumera os objetivos do estudo.
A seção III descreve a metodologia proposta para a dissertação.
A seção IV é a seção de resultados. Constam três sub-seções, cada uma
constituindo um artigo referente à temática estudada. O primeiro é um artigo que discute
a re-introdução do DDT para as práticas de combate à malária, tendo como foco as
conseqüências do uso deste pesticida ao sistema reprodutivo. O segundo é um revisão
sistemática sobre os efeitos reprodutivos causados por organoclorados em humanos. Já o
terceiro é um artigo de revisão não-sistemática onde são identificadas as janelas críticas
de exposição do sistema reprodutivo, de acordo com as possíveis ações dos
organoclorados no corpo em desenvolvimento.
Finalmente, a seção V é composta pela conclusão do presente estudo.
Seção II
Objetivos
26
OBJETIVO GERAL
Delinear um instrumento capaz de estratificar populações expostas a resíduos de
organoclorados quanto ao risco de contaminação.
OBJETIVOS ESPECÍFICOS
a) Validar critérios para a estratificação das fases da vida em períodos de exposição;
b) Definir períodos críticos de exposição para o desenvolvimento do sistema
reprodutor;
c) Construir uma Matriz de Exposição Ambiental para classificação de populações
expostas a resíduos de organoclorados.
Materiais e Métodos
Seção III
28
MATERIAIS E MÉTODOS
O presente estudo contou com duas etapas em sua metodologia, aplicadas a cada
um dos objetivos específicos delineados.
Fase 1: Validação dos critérios para a estratificação das fases da vida em períodos
de exposição
Validade de Critério
A validação operacional de um instrumento envolve sua avaliação sistemática,
geralmente comparando-o com um critério externo já existente, com utilização de
métodos estatísticos. O padrão ouro é muitas vezes o diagnóstico clínico ou algum outro
tipo de critério, previamente estabelecido como padrão de referência, o que implica na
existência de um componente arbitrário, em qualquer investigação de validação de um
instrumento (Fletcher, 2006).
A premissa geradora deste estudo é a de que se pode estabelecer um critério de
estratificação sema utilização do padrão ouro convencionado à priori, ou seja, as
dosagens séricas dos contaminantes na população de estudo.
Para a realização da validade de critério da Matriz de Exposição Ambiental foi
realizado um painel de especialistas para julgar os itens da MEA. O painel de
especialistas é um método que pode ser aplicado para a prospecção e a validação de
constructos. (Norman e Streiner, 2002). Baseia-se principalmente em comparar pontos de
vista e opiniões entre diferentes especialistas em busca de um consenso, e a partir daí
identificar e propôr estratégias de ação.
29
Seleção dos Especialistas e Participação no Painel
Para a realização do painel de especialistas, definiu-se a área temática a ser
desenvolvida, Toxicologia dos Organoclorados. A seguir, serão escolhidos especialistas
segundo sua expertise no assunto, procurando profissionais da área da toxicologia
analítica e clínica. Procurar-se-á evitar possíveis interesses cruzados dos especialistas
participantes.
Pela natureza do conteúdo do método a ser proposto, foi decido que o painel
deveria contemplar a presença de especialistas tanto da área da toxicologia clássica
quanto da área clínica. A idéia inicial é que o painel seja realizado em etapa única, onde
os especialistas discutirão em grupo, de posse de uma proposta preliminar de matriz de
exposição ambiental (MEA), para questionar sua viabilidade e a factibilidade das variáveis
envolvidas no modelo teórico.
Procurou-se evitar possíveis interesses cruzados dos especialistas participantes.
Fase 2: Definição de períodos críticos de exposição para o desenvolvimento do
sistema reprodutor.
Fundamentos e premissas
Para a avaliação das evidências em epidemiologia, os estudos utilizados que
representam maior poder são os analíticos, haja vista que não é possível, do ponto de
vista ético, submeter um grupo randomizado à exposição a um composto sabidamente
tóxico. Além disso, no que diz respeito aos mecanismos de resposta endócrina, humanos
diferem dos outros mamíferos, especialmente daqueles utilizados para a realização de
estudos experimentais.
Com o intuito de procurar estabelecer quais sejam os períodos fisiológicos críticos
para o desenvolvimento de problemas reprodutores, optou-se por realizar uma revisão
30
sistemática com estudos que rabalharam somente com populações expostas aos
poluentes de interesse. Os estudos com humanos possuem força de evidência menor,
pois são estudos epidemiológicos do tipo observacionais. Contudo, se forem avaliados
quanto à qualidade dos seus desenhos por critérios definidos, e se forem capazes de
controlas bem potenciais confundidores, são excelentes opções para avaliar a toxicidade
de um poluente, já que trabalham com os exatos organismos onde pretende-se estimar a
magnitude do risco.
Protocolo para a Revisão Sistemática
A estratégia de busca de artigos seguiu um protocolo elaborado com base no
Cochrane Reviewers' Handbook versão 4.130. As bases de dados utilizadas foram o
MEDLINE, Web of Sciences, LILACS, e Cochrane Library, entre 2000 e 2007, em
português, inglês ou espanhol. Os descritores utilizados foram [cryptorchidism OR time to
pregnancy OR infertility OR hypospadia OR menarche OR puberty OR reproductive
effects OR low birth weight OR preterm OR menstrual cycle OR age at menarche] AND
[PCB OR HCB OR DDT OR HCH OR organochlorine OR dioxins.
Foram incluídos na revisão artigos que atendessem aos seguintes critérios: (a) ser
um estudo analítico; (b) ser um estudo realizado em humanos exclusivamente; (c) ter
como desfecho geral efeitos endócrino-reprodutivos. Os critérios de exclusão foram: (a)
artigos de revisão; (b) artigos cujo desfecho seja câncer; (c) artigos que possuíam outros
compostos tóxicos de avaliação além de OC. Os artigos selecionados foram avaliados e
pontuados por dois epidemiologistas conforme uma adaptação dos critérios de Downs &
Black31, para estudos observacionais. Os itens relacionados apenas a estudos de
intervenção foram excluídos, pois nenhuma publicação revisada era do tipo experimental.
Sendo assim, analisaram-se os artigos com base na: (1) qualidade da descrição de
hipóteses/objetivos; (2) qualidade da descrição do desfecho a ser estudado; (3)
31
caracterização da amostra incluída; (4) qualidade da descrição e discussão dos principais
fatores de confusão; (5) qualidade da descrição dos principais achados do estudo; (6)
inclusão dos principais valores de probabilidade para os principais desfechos; (7)
representatividade da amostra em relação à população em estudo; (8) indicação de que
os resultados não tenham sido baseados em hipóteses a priori, quando este fosse o caso;
(9) apropriação dos testes estatísticos utilizados para medir os principais desfechos; (10)
acurácia dos instrumentos utilizados para os principais desfechos; (11) adequação do
ajuste para os principais fatores de confusão; (12) adequação do poder estatístico para
detectar um efeito importante, com um nível de significância de 5%.
O total de itens avaliados segundo o critério adaptado de Downs & Black31 foi de
12, pontuando, no máximo, 17 pontos (todos os itens valem um ponto, com exceção dos
itens: 4 que tem pontuação máxima de dois; e 13, que tem pontuação máxima de 5
pontos).
Aspectos Éticos
O projeto base deste estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética do IESC em 13 de
junho de 2005 sob o processo de número 19/2005. Este projeto incorpora os aspectos
éticos recomendados pela Resolução 196/96 sobre Pesquisa Envolvendo Seres Humanos,
incluindo entre outros, a obtenção do consentimento livre e esclarecido dos indivíduos e não
apresenta atividades que possam levar a danos à dimensão física, psíquica, moral,
intelectual, social, cultural ou espiritual destas pessoas.
Seção IV
Resultados
33
ARTIGO 1: RE-INTRODUÇÃO DO DDT PARA COMBATE À MALÁRIA: UMA
DISCUSSÃO DE CUSTO-BENEFÍCIO PARA A SAÚDE PÚBLICA
DDT REINTRODUCTION FOR MALARIA´ COMBAT: A COST-BENEFIT
DISCUSSION FOR PUBLIC HEALTH.
Publicado nos Cadernos de Saúde Pública, Rio de Janeiro, 23(12):2835-2844,
dez, 2007
34
RESUMO
O DDT é um inseticida persistente que foi amplamente utilizado no mundo a
partir da década de 40 até a década de 70, quando foi banido nos EUA e
outros países. A maioria dos efeitos de sua toxicidade não é observável em
formas agudas, mas especialmente após exposições crônicas. Dentre estes
aspectos em longo prazo estão os efeitos reprodutivos, que variam de acordo
com o a época da vida em que as pessoas foram expostas. Os objetivos deste
estudo são: revisar os principais efeitos toxicológicos do DDT na reprodução,
estratificando de acordo com os períodos fisiológicos de exposição; e a partir
da magnitude destes efeitos discutir o custo-benefício da volta da utilização do
DDT com critérios definidos de eliminação de vetores da malária.
Descritores: DDT, efeitos reprodutivos, efeitos endócrinos, períodos fisiológicos
de exposição, Saúde Públic, Malária
35
ABSTRACT
DDT is a persistent insecticide that was widely used in the world from the 1940s
until the 70s, when it was banned in the United States andother countries. Most
of its toxic effects are not observed in the acute forms, but particularly after
chronic exposure. These long-term issues include reproductive effects, varying
according to the time of life in which the individuals were exposed. The aims of
the current study were to review the principal toxicological effects of DDT on
reproduction, stratifying by physiological periods of exposure, and based on the
magnitude of these effects, to discuss the cost-benefit relationship of
reintroducing DDT with the specifically defined vector control criteria.
Keywords: DDT, reproductive effects, endocrine effects, physiological periods of
exposure, Public Healt, Malaria
36
Introdução
O impacto do uso de agrotóxicos sobre a saúde humana é um problema
que tem merecido atenção da comunidade científica em todo o mundo,
sobretudo nos países em desenvolvimento, onde o uso destes compostos vem
aumentando de forma acelerada. Sua avaliação demanda o conhecimento e a
visualização da importância/magnitude relativa de cada uma das vias de
contaminação.1
Os agrotóxicos aparecem no Brasil, na década de 1960-1970, como a
solução científica para o controle das pragas que atingiam lavouras e
rebanhos2 . Antes ainda, na década de 40, algumas substâncias com
porporiedades agrotóxicas já eram utilizadas como pesticidas para controle de
algumas endemias, como a malária e a esquistossomose3 .
Uma primeira classe utilizada largamente para fins da saúde pública
foram os organoclorados, tendo seu representante mais conhecido – DicloroDifenil-Tricloroetano, conhecido DDT.
Em publicação anterior 4 , descreveu-se a descoberta do poder inseticida
do DDT, primeiro inseticida orgânico sintético, que deu início à era dos
pesticidas organoclorados. A partir do DDT, foram surgindo números cada vez
maiores de pesticidas. Durante a 2a Guerra Mundial foi amplamente utilizado
pelo exército americano, em campanhas, em diversas regiões do mundo, e, a
partir de então, seu uso se difundiu
indiscriminado
desta
classe
de
5
. Apesar dos benefícios, o uso
substâncias
gerou
graves
problemas
ecológicos. Hoje, estima-se que a porcentagem de seres vivos, vegetais e
37
animais, não contaminados por inseticidas organoclorados seja relativamente
baixa. 4
As preocupações com o uso do DDT têm início ainda na década de
1960, quando em seu célebre livro, Primavera Silenciosa, Rachel Carlson
(1962) descreve uma série de efeitos deletérios, decorrentes do uso de
agrotóxicos, sobre o ambiente e a vida selvagem. A autora dá especial ênfase
ao efeito do DDT sobre a fragilização da casca do ovo da águia-americana
(Haliaetus leucocephalus), contribuindo para o declínio acentuado desta
espécie. Além disso, devido a sua elevada persistência no ambiente e aos
inúmeros relatos de espécies mais resistentes de insetos, o DDT vem sendo
paulatinamente substituído em muitos países desenvolvidos, por outras
substâncias.
No Brasil, o DDT teve seu uso na agricultura proibido em 1985. Em
1997, a Fundação Nacional de Saúde (FNS) proibiu também seu uso em
campanhas de controle de vetores de doenças. Por fim, desde 1998, não é
mais permitida a utilização de DDT para qualquer finalidade no Brasil3.
Entretanto, em alguns países com regiões malarígenas, o DDT segue sendo
amplamente utilizado. Como os interesses econômicos entram muitas vezes
em conflito com as exigências de proteção ecológica, o DDT continua sendo
produzido e exportado em grandes quantidades por países que já proibiram o
seu uso em seus próprios territórios 6. Como exemplo da utilização do DDT que
gerou impactos ambientais conhecidos está o caso Cidade dos Meninos, onde
uma antiga fábrica de inseticidas do Ministério da Saúde, desativada na década
38
de 50, abandonou ao ar livre quantidades elevadas de inseticidas, que tinha
como principal constituinte o HCH e o DDT3.
O DDT exerce ação sobre a constituição física e a saúde do ser
humano, além de se apresentar como importante contaminante ambiental e
das populações animais.
Considera-se, portanto, que compreender os
mecanismos de ação do DDT é fundamental para se avaliar a magnitude do
impacto da contaminação trazida por ele para a saúde humana.
Há atualmente um considerável acúmulo de conhecimento sobre os
múltiplos efeitos tóxicos do DDT7. Grande atenção tem sido dispensada,
particularmente nos últimos 15 anos, aos possíveis efeitos estrogênicos e antiandrogênicos deste inseticida e de que forma, tal interferência com a
homeostasia do sistema endócrino, representa um mecanismo de ação que
explica parte de seus efeitos tóxicos 6. Consta, ainda, que produtos derivados
do DDT têm sido vinculados à infertilidade, aborto espontâneo e câncer de
mama, e que tais efeitos são relativizados de acordo com a etapa da vida em
que o indivíduo foi exposto.
Maior do que este acúmulo, entretanto, é o impasse da comunidade
científica sobre a re-introdução do DDT em locais onde doenças endêmicas
cujos vetores podem ser eliminados pelo DDT reivindicam o uso do
contaminante utilizando um discurso de custo-benefício, dadas as altas taxas
de mortalidade por aquelas doenças transmissíveis, com é o caso da malária e
a febre
amarela, por exemplo.
Uma recente
publicação7 revisa
as
características principais do referido organoclorado, e alguns aspectos do seu
uso para controle de vetores como os da leishmaniose e da malária. Tendo em
39
vista um recorte com relação à descrição do contaminante e um dos possíveis
grupos de desfechos em humanos - os endócrino-modulados e os reprodutivos
– os objetivos deste artigo são: revisar os principais efeitos tóxicos do DDT
relacionados aos mecanismos bioquímicos e fisiológicos do sistema reprodutor,
de acordo com o período específico da vida em que um indivíduo pode estar
exposto; e a partir da magnitude destes efeitos discutir o custo-benefício da
volta da utilização do DDT com critérios definidos de eliminação de vetores. Em
um primeiro momento do artigo revisaremos alguns aspectos da toxicologia do
DDT; posteriormente, elencaremos alguns estudos que experimentaram a
relação da exposição do DDT a alguns desfechos pretendidos; finalmente, a
discussão desenvolve e apresenta argumentos sobre a re-introdução do DDT
ou não como tipo de pesticida para o controle de vetores.
Propriedades Químicas do DDT
O DDT (dicloro-difenil-tricloroetano) é um inseticida sintético que
pertence à classe química dos Organoclorados.
Possui, ainda, alguns
metabólitos, destacando-se o DDE e o DDD. Tanto o DDE como ol DDD são
produtos de degradação do DDT. Todos os isômeros são substâncias sólidas,
brancas, inodoras e insípidas, com a fórmula empírica C14H9Cl5 8,9.
A persistência do DDT é devida à sua grande estabilidade química e
física e a sua biodegradação lenta e parcial 5. Como o DDT é portador de
isomeria óptica, o produto comercial é uma mistura dos dois isômeros (op' DDT
cerca de 23% e pp'DDT cerca de 77%) obtidos como composto de alto grau de
40
pureza fazendo-se reagir uma molécula de clorobenzol com uma molécula de
hidrato de cloral, em presença de ácido sulfúrico 9.
Toxicologia do DDT
Apesar do DDT ser um potente inseticida de contato, com prolongada
ação residual nos locais em que é aplicado, e do mecanismo subjacente aos
seus efeitos neurotóxicos ser essencialmente o mesmo em insetos e
vertebrados, a ficha toxicológica deste composto organoclorado pode ser
considerada como relativamente limpa
9,10
. Em que pese o uso intenso e
descuidado por várias décadas em muitos países, são raros os casos
conhecidos de intoxicação aguda por DDT em seres humanos e mais raros
ainda os relatos de mortes causadas por este inseticida. Esta seletividade em
termos da ação biocida é explicada pelo fato do DDT ser prontamente
absorvido pelo exoesqueleto quitinoso do inseto, enquanto o estrato córneo de
células queratinizadas, presente na pele de mamíferos, é uma eficiente barreira
à penetração deste inseticida 9.
Pode-se dizer que quase todas as pessoas nascidas a partir da metade
dos anos 40 foram expostas a este inseticida durante grande parte de suas
vidas e o acumularam no seu tecido gorduroso
10
. Mantida uma taxa constante
de entrada no corpo, a concentração de DDT no tecido adiposo atinge um nível
estacionário, e mantém-se então relativamente constante .
O DDT pode ser absorvido por inalação e ingestão, dependendo do
veículo utilizado. Nos mamíferos, inclusive no homem, após ser absorvido por
via oral ou respiratória, o DDT é degradado por duas vias: a via principal de
41
metabolismo é a de sua transformação no composto insaturado DDE, através
da perda de hidrogênio e cloro.
Para ser excretado o DDT é lentamente desclorado e oxidado pelas
monooxigenases citocromo p450-dependentes a metabólitos intermediários,
entre os quais o p,p’-DDE que é um dos mais persitentes no organismo de
mamíferos 9,10. O DDE é virtualmente não biodegradável, não sofrendo por isso
transformação subseqüente, e, por ser altamente lipossolúvel, tenderá a ser
depositado no organismo, especialmente no tecido adiposo.
A via secundária de metabolização é a transformação no composto
saturado DDD, através da substituição de um hidrogênio por um átomo de
cloro, prosseguido então o metabolismo, através de uma série de compostos
intermediários, até o DDA, que é hidrossolúvel e excretado pela bile, pelas
fezes e pela urina
5,7
. Uma outra via metabólica, diferente da que tem como
intermediário o p,p’-DDE, resulta no DDA (Ácido bis[p-clorofenil]acético) que é
excretado na urina. O DDA, orginário do p,p’-DDT do DDT-técnico, mas não do
p,p’-DDE, é encontrado na urina em quantidade apreciáveis em casos de
intoxicação aguda e exposição ocupacional intensa e recente 9.
A deposição do DDT em tecido adiposo humano é de conhecimento já
antigo
11
. Como o DDT é eliminado pelo leite materno e atravessa a barreira
placentária, mesmo os recém-nascidos e lactantes são portadores de
quantidades detectáveis 5.
O mecanismo subjacente tanto à ação inseticida, quanto aos efeitos
tóxicos agudos do DDT, envolve a alteração da excitabilidade elétrica de
neurônios, respectivamente de insetos e vertebrados
12,13
.
Em axônios
42
expostos ao DDT ocorre um prolongamento da fase descendente do Potencial
de Ação (Pós-Potencial Negativo) que, desta forma, retorna mais lentamente
ao potencial de repouso (linha de base)
5,12
. A conseqüência deste efeito é o
retardo da repolarização da membrana neuronal.
Assim sendo a membrana da célula nervosa tratada com DDT,
permanece parcialmente despolarizada após o Potencial de Ação, situação em
que se torna altamente sensível à estimulação13.
Estas alterações causadas pelo DDT manifestam-se como um quadro de
hiperexcitabilidade neuronal em que ocorrem descargas repetitivas de
Potenciais de Ação após a estimulação sensorial (hiper-responsividade a
estímulos)
5,9,12
. É por esta razão que quando o indivíduo é agudamente
intoxicado, exibem como sintomas característicos da ação neurotóxica do DDT
seqüências periódicas de tremores persistentes e ou convulsões 9,12-16.
Há possivelmente quatro mecanismos que poderiam explicar como o
DDT prolonga o Pós-Potencial Negativo e aumenta a excitabilidade de
neurônios
do
Sistema
Nervoso
Central
e
Periférico:
alteração
de
permeabilidade da membrana axonal ao potássio; inativação mais lenta do
canal de sódio; inibição da adenosina trifosfatase (ATPase) neuronal,
particularmente a ATPase Na+/K+ - dependente e, também, a Ca++/Mg++ ATPase; por fim inibição da capacidade da calmodulina de ligar-se à e
transportar os íons cálcio que são essenciais para a liberação intra-neuronal de
neurotransmissores10,12,16.
43
Efeitos Para a Saúde
Acreditava-se que o DDT e seus metabólitos não possuíam efeitos
endócrinos, mas nos anos 70 e 80, alguns estudos
era
um
mimetizador
de
estrógenos,
farmacológicas semelhantes a do
isto
17,18
é,
sugeriram que o DDT
possuía
propriedades
-estradiol. Desta forma, deu-se início então
uma extensa investigação sobre os possíveis efeitos hormonais, decorrentes
da exposição humana ao DDT e seus derivados.
Estes compostos realmente podem atuar como agonistas do hormônio
estrogênio, pois ao ligar-se a receptores específicos podem induzir efeitos
estrogênicos. A possibilidade que eles tenham um efeito complexo, ao interagir
com diferentes receptores de hormônios esteróides, em diferentes níveis, com
conseqüências bioquímicas e fisiológicas ainda desconhecidas, precisa ser
verificada 19.
Embora muitos dos eventos organizacionais mais importantes para dar
forma a um adulto com competência para a reprodução ocorram no útero,
outros eventos igualmente importantes ocorrem durante toda a vida. Tais
períodos de tempo, durante os quais o desenvolvimento do sistema reprodutivo
é mais suscetível a transformações, incluindo-se aí aquelas produzidas pela
ação de xenobióticos, são bem caracterizados na literatura científica 19-21.
As exposições da pré-concepção serão definidas aqui como as
exposições que afetam a espermatogênese no homem, enquanto na mulher
esta fase corresponde ao ponto onde os gametas passam do estado de folículo
primordial e prosseguem às fases de folículo primário e secundário e se tornam
férteis 20.
44
O período pré-natal divide-se em dois: a primeira fase corresponde da
fertilização até o desenvolvimento genital. Entretanto, a fase crítica para a
ocorrência de efeitos deletérios no sistema reprodutivo, neste período, ocorre
na segunda fase, que vai do desenvolvimento genital ao nascimento 21.
Já o período pós-natal basicamente implicará no potencial de fertilidade
do indivíduo, envolvendo desde a regulação da função ovariana até a
qualidade da produção de espermatozóides21. Cabe ressaltar que nesta fase
inclui-se a puberdade, particularmente um período para a finalização dos
processos de maturação sexual.
Pré-Concepção
Um estudo com homens jovens em uma área pulverizada com DDT no
México encontrou associação inversa entre concentração de DDT no sangue e
volume de sêmen, contagem de espermatozóides e concentração de
testosterona
22
. Já Hauser et al23,24 encontraram uma fraca associação inversa
com motilidade, mas não com a concentração, morfologia e alteração de DNA
de espermatozóides, ao observar uma população de 212 adultos na faixa de 30
a 40 anos que eram parceiros de mulheres consideradas subférteis nos EUA.
Waissmann25 refere associação entre o DDT e alguns outros solventes e uma
diminuição da fertilidade e da concentração de espermatozóides viáveis no
sêmen.
O DDT e seus metabólitos demonstram comumente efeito estrogênico;
particularmente os metabólitos o,p’ – DDT, p.p’ – DDT, p,p’ – DDE; o,p’ – DDE
e o’,p’ – DDT são ligantes de receptores de estrogênio em células estrógeno-
45
responsivas
26,27
. Os efeitos estrogênicos, decorrentes desta interação, têm
sido evidenciados em alguns estudos epidemiológicos. Akkina et al
28
, por
exemplo, encontraram em uma população de 219 mulheres hispânicas que
viviam nos EUA e que foram intoxicadas por DDT, uma alta concentração de
DDE associada a menopausa precoce. Cohn et al
29,
em um estudo com 289
mulheres nascidas no início dos anos 60 nos EUA, demonstraram haver uma
associação entre os níveis de DDT e o aumento da probabilidade de
engravidar, e um declínio desta probabilidade com a exposição ao DDT.
Pré-Natal
O DDT é capaz de atravessar a placenta com facilidade, sendo
encontrado no sangue do cordão umbilical de recém-natos cujas mães foram
expostas ao inseticida6. Todavia, não existem evidências, quer oriundas de
estudos experimentais, quer originarias de investigações epidemiológicas, que
indiquem que o DDT seja teratogênico para mamíferos, isto é, não há indícios
consistentes de que este inseticida induza o aparecimento de malformações na
prole exposta durante o desenvolvimento pré-natal 5,9.
Amostras de tecido adiposo de 48 crianças, 18 das quais com testículos
que não desceram (criptorquidia), foram analisadas quanto aos níveis de
compostos organoclorados no sangue por Hosie et al30. Estes autores não
encontrartam diferenças entre crianças com testículos que não desceram e um
grupo normal quanto aos níveis de DDT e metabólitos, bifenilas policloradas
(PCBs), toxafenos, hexacloro-ciclohexanos (HCH) e outros. Concentrações
46
mais elevadas de heptacloro-epóxido (Hep) e hexaclorobenzeno (HCB), no
entanto, foram notadas entre as crianças que não exibiam descida dos
testículos30.
Estudo epidemiológico realizado na costa leste da Suécia, numa coorte
retrospectiva de esposas de pescadores, verificou que o alto consumo de
peixes do mar Báltico (principal fonte de contaminação desta população por
compostos organoclorados persistentes, incluindo PCBs, PCDD/Fs e DDT) não
está associado à maior freqüência de abortamentos e natimortos31.
No que diz respeito aos efeitos crônicos dos organoclorados e do DDT,
especificamente, relacionados a eventos obstétricos, os estudos são ainda
controversos. Fenster et al
32
analisaram uma coorte de 385 mulheres latinas
de baixa renda que vivia em uma comunidade rural na Califórnia. Os autores
observaram uma associação inversa entre concentração plasmática de lipídios
impregnados com HCB (hexaclorobenzeno) e crescimento fetal e retardo no
tempo de gestação. Entretanto, não encontraram associação estatisticamente
significativa entre prematuridade e qualquer outro tipo de organoclorado.
Rogan & Chen 33 citam que diversos estudos anteriores, descritivos e analíticos
identificam uma forte associação entre câncer de mama e altos níveis de DDT
no sangue. Contudo esta associação hoje é questionada, e relatam a
necessidade de se realizar uma análise ajustada de acordo com possíveis
variáveis de confundimento, como grau de exposição, tipo de metabólito do
DDT, variantes estrogênicas, idade de menopausa, dieta, história de lactação,
diferentes tipos de população, etnia, características do tumor e polimorfismos.
47
Ainda com relação aos efeitos obstétricos, Korrick et al
34
encontraram
um aumento de DDE sérico associado ao aumento no risco de abortamento
espontâneo em um grupo de 15 casos e 15 controles na China. Longnecker et
al
35
avaliaram, ainda, um grupo de 1717 mulheres grávidas no EUA, onde
constataram um aumento do DDE sérico associado a perdas fetais em
gestações anteriores.
Longnecker et al
27
ao analisar uma coorte de 2613 mulheres grávidas
nos EUA, encontraram uma forte associação entre níveis séricos de DDE e
prematuridade. A mesma conclusão foi obtida no estudo caso-controle com 100
casos de prematuridade no México, conduzido por Torres-Arreola36.
No que diz respeito aos defeitos de formação no momento do
nascimento, Longnecker et al
37
, em um estudo caso controle, selecionaram
para caso 219 meninos com criptorquidia (testículo não descido), 199
hipospádias (fechamento incorreto do canal uretral), 167 politelias e 552
controles nos EUA, e percebeu um discreto aumento do risco de exposição ao
DDE e tais defeitos, mas os resultados foram inconclusivos. Bhatia et al 38 , em
um estudo semelhante com 75 casos de criptorquidia, 66 hipospádias e 283
controles, realizado também nos EUA, encontraram o mesmo aumento
discreto, não-significativo, para ambos os defeitos.
Pós-Natal
Beard et al 39 examinaram a relação entre os níveis plasmáticos de DDE
e densidade mineral óssea em 68 mulheres, sedentárias, que declararam ter
aporte nutricional adequado de cálcio, e encontraram resultados sugestivos de
48
que exposições a DDT podem estar associadas à redução da densidade
mineral óssea.
O DDT pode ainda retardar a puberdade. A atividade estrógenomimética do DDT e seus isômeros é fraca comparada ao estradiol. No entanto,
a propriedade de bioacumulação e a longa meia vida demonstram que a
exposição humana pode causar alguns efeitos semelhantes ao estrogênio sob
certas circunstâncias5,40-42.
Turusov et al
43
relata o potencial estrógeno-mimético do DDT, que foi
avaliado in vivo e in vitro . No primeiro caso, em análises de roedores com
úteros de baixo peso ou ovarectomizadas, foi encontrada resposta importante
com o metabólito o,p’-DDT, inibindo a ligação de estradiol em receptores
uterinos. No segundo caso, Alguns metabólitos de DDT e DDE mostraram-se
capazes de induzir a proliferação de células MCF-7 de tumores de mama, que
são estrógeno-dependentes 43.
O DDT pertence ao grupo IIb na classificação da Agência Internacional
de Pesquisa em Câncer (IARC), ou seja, possivelmente carcinogênico em
humanos44. Os dados da IARC permitem concluir que há associação entre o
uso de DDT e câncer em animais. Entretanto, a ATSDR considera os estudos
em humanos contraditórios. Há um aumento de risco para câncer de pâncreas
pós-exposição ao DDT, bem como excessos de incidência de câncer hepático
e mieloma múltiplo depois de exposições ocupacionais ao DDT; contudo, a
associação não foi confirmada, e as condições de exposição não foram
comparadas. Sendo assim, a associação em humanos é inconclusiva9 .
49
Alguns
pesquisadores
têm
feito
a
ligação
entre
exposição
a
organoclorados e o aumento de câncer em humanos. Uma hipótese, baseada
em
aspectos
bioquímicos
e
epidemiológicos,
sugere
que
pesticidas
organoclorados podem desencadear o câncer de mama, por efeito adverso no
metabolismo de estrogênio45.
O DDT e seus metabólitos têm sido chamados de disruptores endócrinos
(do inglês endocrine disrupters), devido à evidência sugerida de que podem
causar alterações na função normal do sistema endócrino e contribuir para o
câncer de mama. Dich et al 46 revisaram a relação entre pesticidas e diversos
tipos de cânceres. Eles encontraram relação com o sarcoma de partes moles, o
linfoma não-Hodgkin, a leucemia e menos consistentemente, com o câncer de
pulmão e mama.
Há indícios, ainda, que os pesticidas organoclorados atuem como
promotores ativos do processo de carcinogênese, isto é, não induzem o evento
genético que participa do estágio de iniciação do câncer, mas, potencializam ou
"promovem", a expansão clonal das células iniciadas47,48. O DDT mostrou ser
um promotor de câncer de fígado49 .
Romieu et al
50
analisaram a relação entre histórico de lactação, níveis
plasmáticos de DDT e DDE e risco de câncer de mama, em um estudo
conduzido entre mulheres residentes da Cidade do México, entre 1990 e 1995.
A quantidade de DDT no soro não foi associada a risco de câncer, mas a
presença de níveis altos de DDE, principalmente entre mulheres pósmenopausa, pode aumentar os riscos de câncer de mama. Cooper et al 51, ao
avaliar uma coorte de 1407 mulheres com câncer de mama em um estudo
50
caso-controle nos EUA percebeu associação entre tal desfecho e concentração
sérica de DDE.
Re-Introdução do DDT: Custos e Benefícios
Há um debate intenso no Programa de Meio Ambiente das Nações
Unidas (UNEP) sobre o banimento do DDT e outros 11 outros poluentes
orgânicos persistentes52 . Entretanto, existem regiões no mundo onde a
utilização do DDT ainda é a única estratégia de controle do vetor da malária,
com é o caso de alguns países da África, Ásia e América Latina. Há uma linha,
então, que defende o uso restrito deste composto, com finalidades para a
saúde pública, desde que o custo-benefício entre risco e efeitos positivos seja
favorável, e onde não haja qualquer alternativa para controle de vetores, sem
deixar de sinalizar para a necessidade de investimento em pesquisas que
resultem em vacinas contra o parasita da malária, ou no desenvolvimento de
outros tipos de inseticida32, 52.
O DDT foi proibido, a princípio, por conta de seus efeitos adversos sobre
o meio ambiente, como elevada persistência em diferentes compartimentos
ambientais
e a bioacumulação e biomagnificação nos organismos vivos,
incluindo seres humanos42.
Em setembro de 2006, a OMS recomendou o uso de sprays domiciliares
de DDT e outros inseticidas para o controle da malária
53-57
. Naquele momento,
a OMS citou muitas razões para a utilização do DDT para este fim, dentre elas
a deque o DDT possui maior tempo de ação, sendo necessário um menor
51
númeor de borrifações nos domicílios, sendo capaz de repelir os mosquitos do
interior das casas e matar os que estiverem sobre as superfícies
dedetizadas54,57. Desde então, alguns países africanos passaram a re-introduzir
o DDT em suas práticas de controle de endemias 55,56.
Recentes publicações trazem à tona novamente esta discussão sobre
benefício da re-introdução do DDT. Rehwagen58 cita
que a última
recomendação da OMS tende para o uso do DDT não apenas em áreas
epidêmicas, mas também em áreas com altas e constantes taxas de
transmissão de malária, o que inclui toda a África. Tal fato é ratificado por
Mandavilli59,60.
Rogan e Chen
61
citam que quando o banimento global do DDT foi
proposto em 2001, inúmeros países da África Subsaariana reivindicaram que o
DDT ainda era necessário como uma forma barata e eficaz no controle de
vetores, contribundo especialmente na redução da mortalidade infantil. Ainda
neste estudo, o autor detalha pesquisas que mostram que a exposição ao DDT
nas quantidades que seriam necessárias para o controle da malária pode
causar o nascimento pré-termo, revogando o benefício de reduzir a mortalidade
infantil da malária. Concluem o estudo recomendando que DDT pode ser útil no
controle da malária, mas as evidências dos efeitos adversos na saúde humana
necessitam pesquisas aproporiadas para se constatar se há de fato custo
benefício em sua utilização.
Algumas pesquisas recentes demonstram que as opiniões são diversas.
Maharaj et al62 procuraram determinar se a re-introdução do DDT em tem
algum efeito na transmissão da malária na província. E este estudo foi
52
idealizado após constatarem que a epidemia de malária em 2000 no local foi
atribuída à resistência do vetor aos piretróides. Sua conclusão foi de que a reintrodução
do
DDT impactou
positivamente
no
controle da
malária,
contribuindo, com outros agentes com a quimioterapia na redução de até 91%
dos casos. Contudo, destaca que o sucesso se deu pela adoção de múltiplas
estratégias, e que no cotidiano o que ocorre o uso exclusivo e continuado do
DDT dentro das áreas endêmicas de malária da província. E refere ainda que
tal prática, atualmente, é ameaçada pela emergência da resistência ao
pesticida.
Em recente publicação, Etang et al63 evidenciaram mutações deletérias
nas seqüências de aminoácidos Leu-Phe e Leu-Ser de mosquitos Anopheles
gambiae associadas à resistência aos inseticidas produzidos com piretróides
ou DDT nos Camarões, África. Já Cui et al 64 descrevem que na China grandes
quantidades
de
quatro
classes
de
inseticidas
(organoclorados,
organofosforados, carbamatos e piretróides) são aplicados anualmente em
campos e plantações, e isso traz, direta ou indiretamente, uma rigorosa
selação natural da população de vetores. Cui et al
64
descreve, ainda, sete
classes de vetores mais encontrados no território chinês, como os dos gêneros
Aedes, Anopheles e Culex, todos veículos de doenças transmissíveis, e que
todos, de uma froma geral, vêm apresentando resistência aos pesticidas,
exceto aos carbamatos.
Alguns programas de saúde pública vêm se empenhando em estudar o
custo-efetividade desta prática com o DDT, como é o caso, por exemplo, de
Camarões
65
, Moçambique66, Quênia67 , África do Sul68 , Índia69 , Vietnã70 ,
53
Eritea71e Gana72. De uma forma geral, nestes países o uso continuado do DDT
como controle de vetores, e não na agricultura – condição aprovada na
Convenção de Poluentes Orgânicos Persistentes de Estocolmo – tem se
mostrado como boa alternativa para o controle da malária.
Há ainda, outras experiências também bem sucedidas de países que
utilizam programas de modificações ambientais para a erradicação das larvas
de mosquito, como é o caso da Malaísia73 e Zâmbia74 , que usam técnicas de
variação de nível de água em reservatórios, irrigação intermitente da
agricultura, remoção de uma parta da vegetação emergente e até a introdução
de agentes biológicos larvicidas no ambiente, como bactérias75, fungos76 e
algumas algas77. Estas alternativas, pensa-se, são formas alternativas para a
não utilização do DDT. Entretanto, pouco se discute sobre o seu impacto
ambiental, especialmente as que alteram ao ecossistema. Não se sabe, ainda,
se estas medidas poderiam ser tão nocivas ou piores que a própria utilização
do DDT.
A diversidade de estudos demonstra grande variabilidade de resistência
ao pesticida, que varia conforma a área de estudo. Tais evidências necessitam
de estudos mais aprofundados que concluam esta relação. É necessário,
ainda, obter dados de monitoramento genético das cepas de mosquitos para
averiguar a possibilidade de migração dos vetores de áreas onde se encontram
resistentes para áreas onde se encontram suscetíveis.
O uso do DDT fica então como um questionamento para responsáveis
pelas decisões em áreas malario-endêmicas por conta de seu sucesso
histórico no controle da malária. Para fazer uma decisão baseada em
54
evidência, eles terão a tarefa difícil de estimar o os riscos e os benefícios. A
associação do DDT a certos tipos de câncer, como mama, endométrio, ovário,
próstata, testículo e tireóide; e outros efeitos endócrinos ainda é um tema
controverso78. Cocco79 traz uma revisão sobre estudos experimentais e
epidemiológicos que sugerem ou refutam as associações, mas que foram
modelados e desenhados de formas diferentes.
O DDT está longe de ser livre de problemas. Alguns países africanos
exportadores de insumos agrícolas permanecem preocupados com o possível
boicote de países da União Européia sobre seus produtos, já que estas nações
hoje procuram estabelecer limites de tolerância muito abaixo dos níveis de
outros países
desenvolvidos, como os Estados Unidos e o Japão80 .
A
comunidade global precisa se certifica que o uso do DDT apenas serve para o
combate aos mosquitos da malária, e não à economia africana.Portanto, o
comprometimento dos países não-africanos com a re-utilização do DDT é,
então, imprescindível. Desta forma, erradicar o mosquito para impedir a
mortalidade por malária implica que os países africanos tenham relativa
estabilidade econômica com este novo padrão social.
O debate sobre o controle na re-emergência da malária, ainda, é vital,
mas deve incluir todas as evidências relevantes para países de fragilidades
sociais. Por exemplo, temos que o DDT , como disruptor endócrino, é capaz de
diminuir a sensibilidade ductal à prolactina, diminuir a quantidade de leite
sintetizado
pelas
glândulas
e,
portanto,
encurtam
o
tempo
de
amamentação5,9,13. Este é um dado não-ignorável, considerando que o leite
55
materno é, muitas vezes, a única refeição das crianças africanas, mesmo
naquelas com mais de seis meses de vida 81,82.
CONCLUSÃO
A malária é um grande problema de saúde pública, e esforços efetivos
para a prevenção e tratamento são necessários. Este artigo se propôs a
contribuir com a problemática, evidenciando alguns desfechos endócrinos e
reprodutivos para a exposição crônica ao DDT.
A Estratégia Global de Combate à Malária é objeto de intensa discussão
no cenário internacional58,60,80. O que se tem observado é que o consenso está
muito longe de ser atingido sobre o uso ou não do DDT para fins de controle de
endemias.Existem diversas evidências sobre efeitos adversos do DDT sobre o
ambiente e a saúde humana79. Contudo, a malária é um sério problema de
saúde pública em países em desenvolvimento, como os países da África SubSaariana, e leva a óbito um número expressivo de passoas83. Alguns autores
afirmam que os casos e mortes por malária que poderiam ser evitados com uso
de DDT são muito maiores que os problemas de saúde decorrentes deste
uso83-85. Já outros demonstram uma clara preocupação com o impacto futuro
do uso, ainda que racional, do DDT no combate a vetores61,79.
Não há solução ideal para os problemas de controle. Mesmo as
borrifações intradomiciliares de DDT possuem suas limitações84. No entanto,
em muitos locais, especialmente nos países sub-saarianos, este é a melhor –
56
ou até a única – forma de combate83. Esta não é uma discussão encerrada. Ao
contrário. Deve-se avaliar o efeito benéfico – a curto prazo – que o DDT trará
aos países com lastimáveis números endêmicos de malária, sem perder de
vista os prováveis malefícios – a longo prazo – da exposição ao composto; e a
partir disso, contar com o bom senso para a melhor tomada de decisões.
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67
ARTIGO 2: EXPOSIÇÃO A ORGANOCLORADOS E EFEITOS ENDOCRINOREPRODUTIVOS: REVISÃO SISTEMÁTICA
ORGANOCHLORINE EXPOSURE AND ENDOCRINE-MEDIATED ADVERSE
REPRODUCTIVE OUTCOMES: A SYSTEMATIC REVIEW OF THE
LITERATURE
68
RESUMO
Compostos ambientais com ação estrogênica, como o DDT, PCBs e dioxinas
têm sido associados a diversos efeitos reprodutivos por sua capacidade de
interagir com hormônios esteróides sexuais, como os andrógenos e os
estrógenos. As investigações epidemiológicas neste sentido permanecem, com
raras exceções, inconclusivas. As dificuldades em se estabelecerem padrões
de mensuração de exposição no corpo humano são algumas das limitações
desses estudos. Os objetivos do presente estudo são apresentar uma revisão
sistemática dos estudos epidemiológicos existentes sobre exposição a
organoclorados e efeitos endocrino-reprodutivos realizados a partir do ano
2000; e avaliar e discutir a qualidade da evidência científica disponível relativa
à associação da exposição aos organoclorados e distúrbios endócrinoreprodutivos. A presente revisão foi realizada com estudos entre 2000 e 2007,
obtidos nas bases de dados MEDLINE, LILACS, Cochrane Library e Web of
Science. Observa-se a presença de investigações espalhadas em todas as
partes do globo, evidenciando a dispersão da contaminação em cenário
mundial. Além disso, observa-se o estudo de grandes grupos de desfechos,
desde complicações perinatais a distúrbios hormonais. Entretanto, em sua
maioris, os estudos não apresentam medidas robustas, apensa do alto nível de
qualidade de seus desenhos. Infere-se que é necessária a revisão do modelo
teórico ancilar aos programas de investigação no sentido de acrescentarem
aos seus modelos logísticos a variável “período fisiológico de exposição”,
correspondente ao período do ciclo vital onde a exposição foi iniciada, e avaliar
se este período corresponde ou perpassa algumas janelas críticas do
desenvolvimento do sistema reprodutor, a fim de pontuar tais indivíduos com
um maior risco de desenvolver desfechos desta natureza.
Palavras-Chave: Organoclorados, Efeitos Reprodutivos, Revisão Sistemática
69
ABSTRACT
Environmental compounds with estrogenic action, like DDT, PCB and dioxins
have been associated to many reproductive effects, because of their steroid
interaction properties. Epidemiological investigations stay unconcluded.
Difficulties to establish standards of exposure measuring at human body are
some of them. The aims of this study are to present a systematic review from
epidemiological studies about organochlorine exposure and endocrinereproductive effects, and to discuss quality of evidence available about that
association. Time of study comprehends January 2000 up to July 2007, and
articles have been gotten from MEDLINE, LILACS, Web of Science and
Cochrane Library. There are investigations all around the world, showing
organochlorine contamination spread globally. Besides, it’s shown groups of
outcomes, like perinatal and hormonal complications. However, studies don’t
show robust measures, despite of their high quality designs. Infers that it’s
needed to review adjacent theoretical model from investigation programs,
adding a variable called “physiological period of exposure”, we mean, to what
period of life the exposure has began, and need to evaluate if this period
correspond to some critical window for reproductive development, scoring these
people with an increased risk to be affected.
Keywords: Organochlorines, Reproductive Outcomes, Systematic Review
70
INTRODUÇÃO
Os
compostos
organoclorados
(OC)
são
os
praguicidas
mais
persistentes1,2 já fabricados. Por muitos anos, foram largamente utilizados no
controle de pestes na agricultura e no combate a vetores de endemias, com a
malária e a febre amarela. São importantes poluentes ambientais e potenciais
causas de problemas de saúde para o homem, tendo sido proibidos ou
controlados na maioria dos países. Devido a sua lipofilidade, os pesticidas
organoclorados ocupam um lugar proeminente nos chamados disruptores
endócrinos, agentes químicos que dificultam a reprodução dos adultos e
ameaçam
com
graves
perigos
a
seus
descendentes
em
fase
de
desenvolvimento2-4.
Com poucas exceções, os efeitos tardios desses compostos sobre a
saúde humana são difíceis de detectar, em função de dificuldades
metodológicas e da extrapolação dos resultados5. Desta forma, não há muitos
estudos analíticos que consolidem evidências científicas sobre a associação
entre OC e alguns efeitos adversos, especialmente os reprodutivos6.
Estudos atuais4,6-7 têm associado esta exposição a problemas de saúde
tais como fertilidade, anormalidades no desenvolvimento sexual e tantos outros
desfechos perinatais. A extensa gama de informação veiculada nos últimos
anos por agências e órgãos governamentais sobre este tema demonstram a
sua magnitude8-26. Entretanto, esta informação é, algumas vezes, controversa
com relação a sua magnitude e a sua transcendência. Estudos realizados
procurando associação entre organoclorados e desfechos relacionados ao
nascimento e ao desenvolvimento encontram resultados por vezes opostos27,28.
(referências)
71
A revisão sistemática é uma revisão de estudos, através de uma
abordagem sistemática, com o objetivo de reduzir viés. Elas contribuem para
integrar informações de diversos estudos, de forma adequada, fornecendo uma
base científica para a tomada de decisão no setor saúde29.
Os objetivos do presente estudo são apresentar uma revisão sistemática
dos estudos epidemiológicos existentes sobre exposição a organoclorados e
efeitos endocrino-reprodutivos realizados a partir do ano 2000; e avaliar e
discutir a qualidade da evidência científica disponível relativa à associação da
exposição aos organoclorados e distúrbios endócrino-reprodutivos.
MÉTODO
A estratégia de busca de artigos seguiu um protocolo elaborado com
base no Cochrane Reviewers' Handbook versão 4.130. As bases de dados
utilizadas foram o MEDLINE, Web of Sciences, LILACS, e Cochrane Library,
entre 2000 e 2007, em português, inglês ou espanhol. Os descritores utilizados
foram [cryptorchidism OR time to pregnancy OR infertility OR hypospadia OR
menarche OR puberty OR reproductive effects OR low birth weight OR preterm
OR menstrual cycle OR age at menarche] AND [PCB OR HCB OR DDT OR
HCH OR organochlorine OR dioxins.
Foram incluídos na revisão artigos que atendessem aos seguintes
critérios: (a) ser um estudo analítico; (b) ser um estudo realizado em humanos
exclusivamente; (c) ter como desfecho geral efeitos endócrino-reprodutivos. Os
critérios de exclusão foram: (a) artigos de revisão; (b) artigos cujo desfecho
seja câncer; (c) artigos que possuíam outros compostos tóxicos de avaliação
além de OC. Os artigos selecionados foram avaliados e pontuados por dois
72
epidemiologistas conforme uma adaptação dos critérios de Downs & Black31,
para estudos observacionais. Os itens relacionados apenas a estudos de
intervenção foram excluídos, pois nenhuma publicação revisada era do tipo
experimental. Sendo assim, analisaram-se os artigos com base na: (1)
qualidade da descrição de hipóteses/objetivos; (2) qualidade da descrição do
desfecho a ser estudado; (3) caracterização da amostra incluída; (4) qualidade
da descrição e discussão dos principais fatores de confusão; (5) qualidade da
descrição dos principais achados do estudo; (6) inclusão dos principais valores
de probabilidade para os principais desfechos; (7) representatividade da
amostra em relação à população em estudo; (8) indicação de que os resultados
não tenham sido baseados em hipóteses a priori, quando este fosse o caso; (9)
apropriação dos testes estatísticos utilizados para medir os principais
desfechos; (10) acurácia dos instrumentos utilizados para os principais
desfechos; (11) adequação do ajuste para os principais fatores de confusão;
(12) adequação do poder estatístico para detectar um efeito importante, com
um nível de significância de 5%.
O total de itens avaliados segundo o critério adaptado de Downs &
Black31 foi de 12, pontuando, no máximo, 17 pontos (todos os itens valem um
ponto, com exceção dos itens: 4 que tem pontuação máxima de dois; e 13, que
tem pontuação máxima de 5 pontos).
RESULTADOS
Foram encontrados 407 títulos nas bases de dados on-line. O passo
inicial foi o de eliminar os artigos repetidos. Foram encontrados e excluídos 96
artigos de revisão. A seguir foram eliminados 43 artigos que estudavam câncer
73
como desfecho. Ao final desse processo permaneceram 268 artigos em nossa
base de dados. Desses, foram eliminados 45 que apresentavam estudo com
outros desfechos; 146 estudos descritivos; 20 estudos constituídos de análise
de bancada e/ou com animais; e ainda 23 artigos que avaliaram outros
compostos além de organoclorados. Por fim, 34 artigos foram eleitos para a
realização desta revisão. As etapas estão descritas na figura 01.
Do total de artigos utilizados, 45% foram de coorte32,35,37,38,40,42,43,4547,49,52
, 22% foram do tipo caso-controle34,36,39,44,56,57; e 33% apresentaram
delineamento
transversal33,41,48,50,51,53-55,58. O
principal material biológico
utilizado para a avaliação de contaminação foi o sangue.
Há uma grande variedade de desfechos estudados. Em sua maioria, os
desfechos dizem respeito a condições encontradas por exposições parentais,
como
por
exemplo,
criptorquidia
e/ou
hipospádia36,39,41,44,56,57,
a
prematuridade35,38,45,46,52-54 e o peso ao nascer42,45,52-54. São condições onde a
exposição estudada foi intra-útero. Outros desfechos são variáveis quanto ao
período
de
exposição,
como
o
caso
das
alterações
de
ciclo
menstrual37,40,48,49,55, a função reprodutiva34, a qualidade do sêmen51,58 e o
Time to Pregnency32,47,50, um indicador usado para estimar a habilidade em se
obter uma gestação e, por conseqüência, a fertilidade.
As principais características dos estudos estão resumidas na Tabela 1.
Dentre os estudos selecionados, 22% foram conduzidos em países
europeus37,49-51,56-57, 56% nas Américas32-33,35-36,38-47,52, 4% na África58, 11% na
Ásia34,48,55 e 7% na Oceania53-54.
Aproximadamente
4%
avaliaram
exposições
ocupacionais
aos
organoclorados41, enquanto 96 % avaliaram exposições ambientais32-40,42-58,
74
que em sua maioria estão associadas a grandes programas de investigação,
como o New York State Angler Cohort59, uma coorte de pescadores e suas
famílias, no estado de Nova Iorque que avalia a associação entre
contaminação atual e passada por consumo de peixes do Lago Ontário. O
CHAMACOS, um projeto da Universidade Berkeley, Califórnia, que avalia a
saúde ambiental e das crianças do Vale de Salinas60; o INNUENDO, que avalia
o impacto da exposição a xenobióticos de ação pseudo-hormonal e que
influenciam a fertilidade do povo Inuit (descendência indígena que vive em
locais como o Alaska, a Groenlândia, algumas localidades ao norte do Canadá
e outras cidades ao Ártico) e da população da Europa61. Há, ainda, a coorte
formada pela população exposta ao acidente de Seveso, famoso por
contaminar o ambiente desta cidade italiana com maciças quantidades de
dioxina62. A tabela 02 descreve as estimativas de associação entre
organoclorados
e
os
principais
desfechos
observados
nos
estudos
selecionados. Quanto à qualidade dos estudos, segundo o critério de Downs e
Black, O escore metodológico foi, em média, de 13,77 pontos (dp = 0,35
pontos), e a mediana foi de 14 pontos. A menor pontuação obtida foi dez, e a
maior foi de 17, o escore máximo. Dentre os critérios de Downs & Black31, as
principais limitações dos estudos foram qualidade da descrição, discussão e
adequação do ajuste . A pontuação de cada um dos estudos para cada item
avaliado encontra-se na 3.
75
Figura 01: Etapas da Revisão Sistemática
REVISÃO
cryptorchidism OR time to pregnancy OR infertility OR
hypospadia OR menarche OR puberty OR reproductive
effects OR low birth weight OR preterm OR menstrual
cycle OR age at menarche] AND [ PCB OR HCB OR DDT
OR HCH OR organochlorine OR dioxins.
1. Bases de Dados: MEDLINE, Web of Sciences,
LILACS, e Cochrane Library,
2. Limite temporal: 2000 e 2007.
3. TOTAL DE ARTIGOS RASTREADOS: 407
Artigos de revisão: 96
Artigos
cujo
desfecho
estudado tenha sido câncer:
43
ARTIGOS POTENCIALMENTE
ELEGÍVEIS: 268
Outros desfechos: 45
Estudos Descritivos:146
Pesquisas de bancada:20
Artigos que avaliaram outros
tóxicos além de OC: 23
ARTIGOS ELEITOS: 34
76
Tabela 01: Principais Características dos Estudos Eleitos
ESTUDO
Buck et al
Ayotte et al
Konick et al
PAÍS
EUA
México
China
ANO
2000
2001
2001
N
2445
24
412
COMPOSTO
PCB
DDT/DDE
DDT
Longnecker et al
Longnecker et al
EUA
EUA
2001
2002
2380
970
DDT/DDE
DDT/DDE
Eskenazi et al
Itália
2002
301
TCDD
Torres-Arreola et al
México
2003
233
DDE/β−HCH
DESFECHO
TTP
Função Reprodutiva
Abortamento
Espontâneo
Prematuridade, PIG
Criptorquidismo,
Hipospádia
Alterações
no
ciclo
menstrual
Prematuridade
Flores-Luévano et al
México
2003
69
DDT/DDE
Hipospádia
Vasiliu et al
Salazar-García et al
EUA
México
2004
2004
511
2033
DDE, PCB
DDT, γ−HCH, Dieldrin,
Dalire et al
Rignell-Hydbon et al
Axmon et al
Weisskopf et al
Longnecker et al
South Africa
Sweden
Sweden
EUA
EUA
2004
2004
2004
2005
2005
60
195
286
511
1717
DDT
DDE
PCB
PCB, DDE
DDT/DDE
Bhatia et al
EUA
2005
428
DDT/DDE
Farhang et al
EUA
2005
420
DDT/DDE
Longnecker et al
Law et al
Ouyang et al
EUA
EUA
China
2005
2005
2005
1034
390
47
PCB
PCB, DDE
DDT/DDE
Eskenazi et al
Toft et al
2005
2005
616
3067
TCDD
DDE/PCB
2006
1505
DDE, CB-153
TTP
Seccional
2006
763
CB-153, DDE
Qualidade do sêmen
Seccional
Fenster et al
Itália
Groenlândia,
Polônia, Ucrânia,
Suécia
Groenlândia,
Polônia, Ucrânia,
Suécia
Groenlândia,
Polônia, Ucrânia,
Suécia
EUA
Idade da Menarca
Malformação Congênita,
Abortamento
Espontâneo
Qualidade do Sêmen
Qualidade do Sêmen
TTP
Baixo Peso ao Nascer
Perdas
fetais
em
gravidezes prévias
Criptorquidismo,
Hipospádia
BPN,
duração
da
gestação
Prematuridade, PIG
TTP
Idade
de
menarca,
duração
da
menstruação
Idade de menopausa
TTP
2006
385
Duração da gestação,
peso ao nascer
Coorte
Khanjam e Sim
Austrália
2006
815
Austrália
2006
815
Lin, Li & Mao
Carbone et al
Taiwan
Itália
2006
2007
6697
293
PCDD
OC
Brouwers et al
Noruega
2007
834
OC
Prematuridade,
BPN,
PIG
Prematuridade,
BPN,
PIG
LBW/Preterm Delivery
Criptorquidismo,
Hipospádia
Hipospádia
Seccional
Khanjam e Sim
DDE,
DDT,
HCB,
β−HCH,
γ−HCH,
Dieldrin,
Heptaclorepóxido
Dieldrin,
heptachlor,
HCB
DDT, DDE
Aneck-Hahn et al
Sagiv et al
Rylander et al
Lopez-Espinosa et al
África do Sul
USA
Sweden
Spain
2007
2007
2007
2007
311
722
174
52
DDT/DDE
PCB/DDE/HCB
OC
DDE
Qualidade do Sêmen
LBW
LBW
LBW/SGA
Axmon et al
Toft et al
Legenda:
BPN – baixo peso ao nascer; DDE (dieldrina); DDT (Dicloro-Difenil-Tricloroetano; HCB
(hexaclorociclobenxeno); HCH (hexacolrociclohexano); OC- organoclorados; OR – odds ratio; PCB
(Bifenilas Policloradas); PIG – pequeno para a idade gestacional; TCDD (tetraclorodibenzodioxina); CB153 (2,2´,4,4´,5,5´- hexaclorobifenila):
DESENHO
Coorte
Seccional
CasoControle
Coorte
Caso
Controle
Coorte
Caso
Coorte
Caso
Controle
Coorte
Seccional
Seccional
Seccional
Seccional
Coorte
Coorte
Caso
Controle
Coorte
Coorte
Coorte
Seccional
Coorte
Seccional
Seccional
Cohort
Caso
Controle
Caso
Controle
Seccional
Cohort
Cohort
Seccional
77
Tabela 2: Estimativas de associação entre organoclorados e os principais desfechos observados nos estudos
selecionados.
ESTUDO
Buck et al
Ayotte et al
Konick et al
Longnecker et al
DESFECHO
TTP
DDE/Testosterone
semen volume
Spermatozoon count
Spontaneous Abortion
Preterm delivery
Eskenazi et al
SGA
Cryptorchidism
Hipospadia
Scatiness of Flow
Irregularity of cycles
Preterm delivery
Hipospadia
Vasiliu et al
Age at Menarche
Longnecker et al
Weisskopf et al
Longnecker et al
LBW
Fetal death in
pregnancy
Criptorquidismo,
Hipospádia
LBW
Length of Gestation
Longnecker et al
Law et al
Ouyang et al
Eskenazi et al
Toft et al
Axmon et al
Toft et al
DDT/DDE
Contaminated parents
OR
TCDD
Pre-menarche exposure
Pos-menarche exposure
All
OR
OR
OR
r
γ−HCH
Dieldrin
DDT
DDE
CB-153
PCB
previous
Preterm delivery
SGA
TTP
FR*
r2
OR
OR
Spontaneous Abortion
TTP
MEDIDA
Textile female workers
γ−HCH
Dieldrin
DDT
Axmon et al
GRUPO DE
COMPARAÇÃO
Fishermen´s wives
Agriculture and malaria´
control workers
DDT
DDT/DDE
Congenital Malformation
Sperm quality
Sperm quality
Farhang et al
PCB
DDT/DDE
DDE/β−HCH
DDT
DDE
DDE
PCB
DDT
Dalire et al
Bhatia et al
COMPOSTO
DDE
DDT/DDE
DDT
DDE
DDT
DDE
DDT
DDE
DDT
DDE
PCB
PCB
DDE
Malaria control workers
Fishermen
OR
OR
Fishermen´s wives and
sisters
Fishermen
FR
2,6 (p= 0,04)
1,3 (IC 95% 0,7-2,4)
1,2 (IC 95% 0,6-2,4)
0,33 (IC 95% 0,10-1,86)
1,36 (IC 95% 0,70-2,64)
0,46 (IC 95% 0,23-0,95)
1,85 (IC 95% 0,94-3,66)
1,13 (IC 95% 0,24-5,29)
0,48 (IC 95% 0,15-1,60)
r= - 0,07 (p=0,038)
r= - 0,01 (p=0,76)
3,37 (IC 95% 1,19-9,52)
before/after pregnancy
1,22 (IC 95% 0,13-11,29)
direct/indirect exposure
6,2 (IC 95% 1,4-27,38)
0,96 (IC 95% 0,22-4,25)
1,52 (IC 95% 1,12-2,08)
before/after pregnancy
2,05 (IC 95% 1,19-3,55)
direct/indirect exposure
1,22(IC 95% 0,68-2,20)
1,22 (IC 95% 0,68-2,20)
1,01 (IC 95% 0,99-1,03)
1,40 (IC 95% 0,5-4,2)
2,5 (IC 95% 0,9-7,0)
1,42 (IC 95% 0,99-2,03)
OR
OR
4,9 (IC 95% 1,0-24,5)
1,4 (IC 95% 1,1-1,6)
OR
OR
Malaria control workers
OR
OR
OR
Age of Menarche
β
Lenght of menstruation
DDT/DDE ratio
Textile workers
OR
Age of menopause
TTP
TTP
TCDD
OC
DDE
CB-153
DDE
Seveso´s accident
Pregnant women
Fishermen´s wives
OR
FR
OR
Fishermen
β
[spermatozoon]
Spermatozoon Motility
Spermatozoon Morphology
[spermatozoon]
Spermatozoon Motility
Spermatozoon Morphology
CB-153
RESULTADO
(IC 95%)
0,73 (IC 95% 0,54-0,98)
r2= -0,47
r2= -0,47
r2= -0,42
1,13 (IC 95% 1,02-1,26)
3,1 (p< 0,0001)
1,01 (IC 95% 0,44-2,28)
1,34 (IC 95% 0,51-3,48)
0,79 (IC 95% 0,33-1,89)
1,18 (IC 95% 0,46-3,02)
0,94 (IC 95% 0,50-1,78)
1,28 (IC 95% 0,73-2,23)
0,69 (IC 95% 0,37-1,27)
0,75 (IC 95% 0,44-1,26)
1,11 (IC 95% 0,55-2,24)
1,64 (IC 95% 0,73-3,68)
0,65 (IC 95% 0,36-1,18)
0,65 (IC 95% 0,32-1,31)
-0,80 (IC 95% -1,17; -0,43)
2,78 (IC 95% 1,07-7,14)
Short cycles
0,49 (IC 95% 0,17-1,41)
Long cycles
1,0 (IC 95% 0,6-1,8)
0,91 (IC 95% 0,80-1,04)
1,02 (IC 95% 0,78-1,34)
1,09 (IC 95% 0,70-1,71)
0,09 (IC 95% -0,002; 0,18)
-2,8 (IC 95% -4,8; -0,7)
-0,02 (IC 95% -0,08; 0,05)
0,08 (IC 95% -0,01; 0,67)
-3,6 (IC 95% -5,6; -1,7)
-0,01 (IC 95% -0,07; 0,05)
78
Lenght of gestation
Birth-Weight
Lenght of gestation
Birth-Weight
Lenght of gestation
Birth-Weight
Lenght of gestation
Birth-Weight
Lenght of gestation
Birth-Weight
Lenght of gestation
Birth-Weight
Lenght of gestation
Birth-Weight
Preterm delivery
LBW
SGA
Preterm delivery
LBW
SGA
Preterm delivery
LBW
SGA
Preterm delivery
LBW
SGA
Preterm delivery
LBW
SGA
LBW
Preterm delivery
Cryptorchidism
Hipospadia
Hipospadia
DDE motilidade
Beat cross-frequency
Droplet cytoplasm
Ejaculated volume
oligozoospermia
astenozoospermia
DDE
-0,10 (IC 95% -0,4; 0,2)
-46 (IC 95% -129; 37)
DDT
0,07 (IC 95% -0,18; 0,26)
-32 (IC 95% -93; 29)
HCB
-0,47 (IC 95% -0,78; 0,32)
β
-18 (IC 95% -86; 50)
Fenster et al
Agricultural community
0,07(IC 95% -0,3; 0,44)
β−HCH
-23 (IC 95% -154; 108)
0,02 (IC 95% -0,33; 0,44)
γ−HCH
25 (IC 95% -74; 125)
Dieldrin,
-0,49 (IC 95% -1,14; 0,16)
20(IC 95% -71; 112)
Heptachlor
-0,15(IC 95% -0,71; 0,42)
18 (IC 95% -164; 201)
Dieldrin
OR
1,22 (IC 95% 0,61-2,45)
0,82 (IC 95% 0,29-2,39)
0,92 (IC 95% 0,56-1,51)
Heptachlor
1,02 (IC 95% 0,49-2,11)
Khanjam e Sim
Victorian´s mothers
0,78 (IC 95% 0,23-2,66)
1,16 (IC 95% 0,72-1,86)
1,27 (IC 95% 0,54-3,00)
HCB
1,20 (IC 95% 0,31-4,58)
0,98 (IC 95% 0,58-1,67)
DDT
OR
0,69 (IC 95% 0,32-1,50)
0,88 (IC 95% 0,27-2,89)
Khanjam e Sim
Victorian´s mothers
0,88 (IC 95% 0,51-1,52)
DDE
1,03 (IC 95% 0,46-2,29)
0,78 (IC 95% 0,18-3,35)
0,79 (IC 95% 0,45-1,39)
Lin, Li & Mao
PCDD
In utero exposure
OR
1,06 (IC 95% 0,71-1,57)
1,22 (IC 95% 0,97-1,52)
Carbone et al
OC
Agricultural area
OR
2,97 (IC 95% 0,77-11,42)
2,45 (IC 95% 0,63-9,39)
Brouwers et al
OC
Parental Exposure
OR
2,1 (IC 95% 0,6-7,1)
0,02 (p=0,001)
β
0,01 (p=0,000)
Aneck-Hahn et al
DDT/DDE
Cotaminated area
0,0014 (p=0,014)
-0,0003 (p=0,024)
OR
1,001 (p=0,03)
1,003 (p=0,006)
PCB
-47,6 (IC 95% -152,9; 57,7)
Sagiv et al
LBW
DDE
-13,1 (IC 95% -104,4; 78,1)
β
HCB
-25,9 (IC 95% -125,5; 73,7)
Rylander et al
LBW
OC
-1,05 (IC 95% -2,51; 0,42)
β
LBW
DDE
Children exposed
r
0,16 (p ≤ 0,05)
SGA
0,09 (p ≤ 0,05)
Legend: LBW – low birth weight; DDE (dichlorodiphenydiichloroethane); DDT (); HCB (benzene hexachloro); HCH (hexachlorocyclehexane); OCorganochlorine; OR – odds ratio; PCB (Polychlorinated Biphenyls); SGA – small for gestational age; TCDD (2,3,7,8-tetrachlorodibenzodioxin); TTP
- Time-to-pregnancy; FR –Fecundity Ratio; CB-153 (2,2´,4,4´,5,5´- hexachlorobiphenyl).
79
*1
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
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20
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31
32
33
34
a
1
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c
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d
*4, †
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e
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g
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i
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1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
j
*10
k
*11
Buck et al
1
Ayotte et al
1
Konick et al
1
Longnecker et al
2
1
1
Longnecker et al
1
Eskenazi et al
2
1
1
2
1
1
Vasiliu et al
2
1
1
1
Dalire et al
2
1
1
2
1
Axmon et al
2
1
1
Weisskopf et al
2
1
1
Longnecker et al
1
Bhatia et al
2
1
1
Farhang et al
2
1
1
Longnecker et al
2
1
1
Law et al
2
1
1
Ouyang et al
2
1
1
Eskenazi et al
2
1
1
Toft et al
1
1
Axmon et al
2
1
1
Toft et al
1
Fenster et al
1
Khanjam e Sim
2
1
1
Khanjam e Sim
2
1
1
Lin, Li & Mao
1
1
Carbone et al
2
1
1
Brouwers et al
1
Aneck-Hahn et al
1
Sagiv et al
1
Rylander et al
2
1
1
2
1
Legend
a*1 Is the hypothesis/aim/objective of the study clearly described?
b*2 Are the main outcomes to be measured clearly described in the Introduction or Methods section?
c*3 Are the characteristics of the patients included in the study clearly described ?
d*4 Are the distributions of principal confounders in each group of subjects to be compared clearly described?
e*5 Are the main findings of the study clearly described?
f*6 Does the study provide estimates of the random variability in the data for the main outcomes?
g*7 If any of the results of the study were based on “data dredging”, was this made clear?
h*8 Were those subjects who were prepared to participate representative of the entire population from which they were
recruited?
i*9 Were the statistical tests used to assess the main outcomes appropriate?
j*10 Were the main outcome measures used accurate (valid and reliable)?
k*11 Was there adequate adjustment for confounding in the analyses from which the main findings were drawn?
l*12 Did the study have sufficient power to detect a clinically important effect where the probability value for a difference being
due to chance is less than 5%?
†
Scored from 0 up to 2.
§
Scored from 0 up to 5.
l
Total Score
Power
Internal Validity
(confounding)
Internal Validity
(bias)
Study
External
Validity
Reporting
Tabela 3: Pontuação de cada um dos estudos para cada item avaliado segundo critérios de Downs e
8
Black
*12, §
5
4
3
5
4
4
2
3
3
4
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2
3
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3
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2
2
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2
4
3
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3
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3
2
4
2
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4
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14
12
12
16
13
17
11
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15
15
14
14
15
16
14
14
15
11
16
12
11
15
16
12
14
12
10
13
16
16
80
DISCUSSÃO
Os pesticidas do grupo organoclorados iniciaram a era dos pesticidas
modernos. Foram largamente usados no aumento da produção agrícola e em
campanhas de saúde pública, principalmente nos países em desenvolvimento
no controle da malária Estes compostos são os produtos sintetizados pelo
homem que maior impacto causam ao meio ambiente. Isso se deve
basicamente à alta persistência no ambiente, resistência à degradação,
capacidade de transporte a longas distâncias via atmosfera e via correntes
marinhas, e ao potencial de bioacumulação e biomagnificação.
Resíduos de produtos organoclorados são encontrados praticamente em
todos os ecossistemas, incluindo a Antártica e o Ártico, embora seu uso venha
sendo banido de praticamente todo o globo desde a década de 70. Alguns dos
efeitos desses produtos para o ambiente são a redução da vida selvagem, a
redução dos organismos predadores, o extermínio dos competidores naturais e
a redução da biodiversidade, com efeitos na reprodução com alterações do
sistema imunológico nos animais.
Com relação à produção, uso e fontes de poluentes orgânicos
persistentes o quadro oficial internacional, de acordo com informações
prestadas pelos países durante as negociações da “Convenção poluentes
orgânicos persistentes”, é o seguinte: a) Aldrin, Dieldrin, Endrin e Toxafeno estão com a produção suspensa; b) Mirex e Hexaclorobenzeno não são
produzidos; c) Diclorodifeniltricloroetano ainda é produzido para controle de
vetores; d) Clordane e Heptaclor são produzidos para controle de formigas e
preservação de madeiras; e) Policlorinatobifenil e Hexaclorobenzeno não são
mais produzidos. A maior fonte de Policlorinatobifenil são os fluidos dielétricos
81
de equipamentos eletrônicos e, em menor escala, fluidos hidráulicos e
selantes. Em relação ao Hexaclorobenzeno, suas fontes de exposição
aparecem como produtos não intencionais oriundos de processos industriais; e
f) Dioxinas e furanos, cujas fontes são oriundas de subprodutos de processos
industriais, processos de combustão, disposição e incineração de resíduos
sólidos urbanos e industriais, entre outros.
Em seu conjunto, os estudos mostraram que estas substâncias possuem
capacidade de gerar transtornos de ordem endócrina, especialmente
reprodutoras. Estudando genericamente organoclorados, Carbone et al
estudou a possível associação entre a exposição ocupacional dos pais e
meninos nascidos com criptorquidia e hipospádias, encontrando associações
fracas e positivas para mães que trabalham na aricultura e pais com contato
indireto com os produtos agrícolas, como transporte. Já Browers encontrou
associação positiva para exposição dos pais e hipospádias.
É importante observar que seu mecanismo de ação é diverso. Cada
organoclorado podem atuar como agonista ou antagonista de receptores de
androgênio e estrogênio, inerferir nos receptorea AhR e dificultar síntese e
produção de certas proteínas. Neste sentido, há diversos desfechos
reprodutores possíveis para cada composto.
DDT
O DDT, desde a publicação de Silent Spring (Carson, 1962), vem
atraindo atenções sobre seu possível efeito danoso ao homem. Datado de
1972, seu banimento foi inciado e hoje seu uso é reduzido apenas a locais
82
onde há graves problemas relacionados ao controle da malária, um precedente
ainda bastante controverso (Guimarães et al, 2007).
Diversos estudos epidemiológicos recentes demonstram a associação
entre o DDT e o DDE, seu metabólito mais importante, e efeitos reprodutores
de tipos e magnitudes variados.
Ayotte et al estudaram os efeitos do DDE em homens jovens em
Chiapas, México, onde há o uso de DDT em sprays domiciliares para o controle
da malária, e encontratam correlação negativa entre o composto e a
biodisponibilidade de testoterona. Além disso encontraram uma correlação
inversa entre a concentração de DDE e volume de sêmen e quantidade de
espermatozóides. Esta associação é também encontrada nos estudos de Dalire
et al e Aneck-Hahn et al na África do Sul; Rignell-Hydbon et al na Suécia, Toft
et al na Escandinávia.
Korrick et al, ao estudar um grupo de mulheres chinesas encontrou uma
fraca, mas positiva, associação entre DDT e abortamentos espontâneos.
Associação semelhante foi encontrada por Salazar-García entre trabalhadores
de controle do vetor da malária no México, embora os dados não possuam
significância estatística.
No conjunto ainda de desfechos perinatais, diversos estudos sugeriram
que a exposição ao DDT é fator de risco para partos prematuros e baixo peso
ao nascer, como Longnecker et al, Torres-Arreola et al, Weisskopf et al,
Farhang et al, Longnecker et al, Fenster et al, Khanjam e Sim et al, AneckHahn et al, Sagiv et al, Rylander et al e Lopez et al,
nos EUA, México,
Austrália, África do Sul, Suécia e Espanha, demonstrando a dispersão do
composto no mundo como um todo.
83
Law, Axmon e Toft demonstraram ainda um link entre exposições ao
DDT ou ao DDE e maior dificuldade para engravidar. Esta associação é
refletida nas razões de fecundidade, usadas para avaliar o “time to pregnancy”.
Longnecker avaliou a associação entre níveis de DDE no sangue de
mães americanas durante a gravidez e a presença de criptorquidia e
hipospádias,
encontrando
associações
positivas
e
não-significantes
estatisticamente. Achados semelhantes foram encontrados para hipospádias
por Flores-Luévano no México e Bhatia et al nos EUA.
O DDT e o DDE são também causadores de problemas no ciclo
enstrual.Vasiliu et al avaliaram a associação enre exposição do DDT e idade da
menarca, encontrando uma redução media de 1 ano na idade da menarca para
doses medianas de exposição ao DDE.
. Ouyang et al estudou os efeitos da exposição ao DDT sobre a idade da
menarca e duração da menstruação, evidenciando a associação com menarca
precoce e aumento da chance de ciclos menstruais menores.
O DDT associa-se, ainda, à perdas fetais, segundo estudo realizado por
Longnecker et al.
PCB
Estudos demonstram que o PCB, especialmente em seus isômeros nãocoplanares ou em misturas complexas, altera os níveis de estrogênio e
contribui para problemas reprodutores, fenômeno conhecido como disrupção
endócrina. Muitos efeitos são gerados a partir daí.
Buck et al encontrou, para o consumo de peixes contaminados por PC
nos EUA, associação para redução da fecundidade das mulheres, avaliando o
84
“time to pregnancy”. A mesma conclusão foi achada por Axmon et al na Suécia
e na Escandinávia; Toft et al na Escandinávia; e Law et al nos EUA.
Alterações sobre o ciclo menstrual foram encontradas por Vasiliu et al,
com relação à idade da menarca.
Sobre desfechos perinatais, importante destacar os achados de
Weisskopf et al para baixo peso ao nascer, Longnecker et al para
prematuridade e tamanho para idade gestacional, bem como os de Sagiv et al
para baixo peso ao nascer. Em sua maioria, estes estudos apresentaram
dados inconclusivos pela falta também de significância estatística.
As bifenilas policloradas ainda causam efeitos como qualidade do
sêmen, observada por Toft ao avaliar a população da Groenlândia, Polônia,
Suécia e Ucrânia com um particular tipo de bifenila, a CB-153, encontrando
associação para diminuição da motilidade com exposição a altas doses do
composto.
HCH
O -HCH, ou lindano, é um composto considerado moderadamente
tóxico pela OMS. Durante muito tempo foi utilizado para fins farmacêuticos, e
hoje é proibido em cerca de 50- países. Atualmente discute-se sua inclusão na
Convenção de Estocolmo como um POP (poluente Orgânico Persistente). Ao
seu lado estão os outros isômeros não-gama, o α e β HCH, que são
consideravelmente mais tóxicos que o primeiro. O α e β HCH foram muito
usados no controle de pragas na agricultura.
Salazar-García, ao estudar trabalhadores mexicanos de controle do
vetor da malária buscou associação entre o -HCH
e malformações
85
congênitas e abortamentos espontâneos. Já Torres-Arreola et al sugerem um
aumento no risco de prematuridade e o  HCH para mulheres expostas a altas
doses, em comparação àquelas expostas em baixas doses. Finalmente,
Fenster et al, ao avaliar a associação do  e  HCH para duração da gestação
e peso ao nascer não encontrou associações significativas. Também não foram
encontradas associações signficativas no estudo conduzido por Khanjam e Sim
na Austrália.
HCB
O HCB (hexaclorobenzeno, ou perclorobenzeno) é comumente (e
erroneamente) confundido com o lindano. Trata-se de um fungicida largamente
usado para o tratamento de sementes, especialmente de trigo.
Fenster et al encontraram associação entre aumento do HCB ligado ao
lipídio e decréscimo da duração da gestação. Sagiv et al desenvolveram estudo
com crianças nascidas de mães residentes de áreas americanas contaminadas
por PCB´s, DDE e HCB, não enconrando associação entre o composto e o
tamanho ao nascimento.. Já Khanjam e Sim, ao avaliar a associação entre o
HCB e prematuridade, baixo peso ao nascer e tamanho para a idade
gestacional, encontraram associação inversa entre altos níveis de HCB e
problemas no parto e nascimento; ontudo trata-se de um estudo com pequeno
número de participantes, e não incluiu estudos com fetos mortos.
Dioxinas
Dioxina é o termo usado para definir compostos heterocíclicos com
estrutura química C4H4O2 . Entretanto, é também (e principalmente) utilizado
86
para abreviar o nome dibenzodioxinas policloradas (PCDD), que é um grupo de
compostos orgânicos halogenados, que possuem em sua estrutura central
moléculas de dioxina, e que de fato são de interesse da tozxicologia, pois
representam talvez o conjunto de tóxicos mais agressivos e persistentes
encontrados. São conhecidos por seu poder teratogênico, mutagênico e
provavelmente carcinogênico. Além disso, são também chamados dioxinas os
dibenzofuranos policlorados (PCDF). Seu efeito principal no homem relacionase com sua interferência ao AhR ( receptor aril-hidrocarboneto).
As doixinas são responsáveis, de acordo com Eskenazi et al, por
alterações no ciclo menstrual. Os autores avaliaram mulheres que tiveram suas
menarcas antes e após o acidente de Seveso, que expôs milhares de pessoas
à TCDD (dibenzodioxinas tetracloradas). Para mulheres com menarca após o
acidente, alterações de tempo e quantidade de fluxo menstrual foram
encontradas,
e não para aquelas cuja menarca se deu anteriormente ao
acidente. Além disso, nos dois grupos o ciclo menstrual foi considerado mais
regular que o normalmente encontrado nas mulheres, independente do número
de dias de ciclo. Estes achados são consistentes com os efeitos da TCDD na
função ovariana. Ainda com relação ao tempo de indade fértil, Eskenazi et al,
em outro estudo, com a mesma população obteve um aumento da chance de
menopausa precoce entre pessoas altamente expostas à TCDD.
Por fim, Lin, Li e Mao investigaram a associação entre a PCDD e
prematuridade e baixo peso ao nascer em uma área metropolitana de Taiwan,
e encontraram razões de chances fracas e sem significância, concluindo que
os incineradores que produzem as dioxinas exercem pequena influência no
peso ao nascer e idade gestacional.
87
Dieldrin (Aldrin, Endrin)
O Diendrin foi originalmente produzido na década de 40, e funciona
como um inseticida.
Sua composição química está baseada em um anel
central de naftaleno. Os compostos Aldrin e Endrin são, respectivamente, a
forma não oxidada e um estereoisômero do Dieldrin. Foi criado como uma
alternativa ao DDT, e largamente utilizado para esta função entre as décadas
de 50 e 70. Entretanto, sabe-se hoje que também é um POP,e por isso também
é banido ma maior parte do globo.
O dieldrin foi estudado por Salazar-García et al, Fenster et al e Khanjam
e Sim, para a associação com, respectivamente, abortamento espontâneo;
duração da gestação e peso ao nascer; e prematuridade, baixo peso ao nascer
e tamanho para idade gestacional. Em nenhum destes estudos qualquer
resultado estatisticamente significativo foi encontrado.
Heptachlor
O heptaclor é um inseticida similar ao clordano, utilizado fortemente no
passado como inseticida. A Agência de Proteção Ambiental americana (U.S.
EPA) baniu a venda do país desde a década de 70, mas alguns países, como o
Brasil, ,ainda o utilizam por se tratar de um importante artifício para controle de
formigas e preservação de madeiras.
Khanjam e Sim buscaram, sem sucesso, encontrar resultados robustos
que evidenciem a associação entre desfechos perinatais e o heptaclor. Houve,
ainda dificuldade para encontrar estudos com este composto e desfechos
reprodutores.
88
CONCLUSÃO
A magnitude dos riscos e/ou suas estimativas é bastante variável entre
os artigos, e em sua maioria não possuem estatística significativa. Em termos
metodológicos os artigos avaliados tiverem escore alto. Contudo, apesar de
bem desenhados e conduzidos, seus resultados são bastante variáveis,
especialmente no que diz respeito ao seu valor de significância estatística. De
uma forma geral, a maioria dos estudos não consegue obter resultados
robustos. Entretanto, não se pode descartar a associação pretendida, já que o
modelo teórico ancilar a ela é batante claro no que diz respeito à ação de
organoclorados como disruptores endócrinos e com ações em substâncias
estrógenas e andrógenas.
A sumarização dos resultados dos 34 estudos foi bastante dificultada
pela grande variação de objetivos e desfechos em cada estudo, bem como
pelas diferenças metodológicas e às formas de mensuração da contaminação.
O quadro 1 traz gráficos descritivos com as medidas de associação dos
estudos para os principais desfechos avaliados.
Cabe salientar que era esperada a variabilidade da magnitude de
associação, uma vez que os estudos realizados pertencem a áreas de
contaminação por tempo e intensidade muito diversos, seja por acidentes
ambientais, seja por contaminação de origem humana de forma paulatina.
Os estudos avaliados concentram-se em grandes programas de
investigação, correndo-se o risco de viés de publicação. Todavia, existe
plausibilidade nessa concentração de publicações pela própria disponibilidade
de tais programas, por se constituírem em tamanhos variados, com ou sem
participação governamental, com mais ou menos recursos, entre outros.
89
Pouco mais da metade dos estudos revisados descreveu claramente se
realizou controle para fatores de confusão. Embora os aspectos descritivos
sejam relevantes, esta abordagem limita-se à identificação de potenciais
fatores de risco, uma vez que as associações encontradas podem ser fruto de
outros fatores não avaliados simultaneamente. É importante, ainda, destacar o
delineamento dos estudos. Em sua maioria são estudos de coorte, tipos de
estudos mais preciosos para o apontamento de evidências dentre os estudos
observacionais.
O fato de boa parte dos estudos não apontarem fortes evidências
científicas, aliado ao fato de, naqueles onde a evidência é descrita, não haver
necessariamente dose-resposta, faz pensar se não haveria outra forma de
estratificar estas populações, por variáveis ainda não testadas que podem ser
vitais para um bom aproveitamento dos dados, de forma a refletir a realidade.
Ou seja, para além dos confoundings ou das interações, deverá haver algum
outro componente que poderá ser usado para a estratificação,de forma que os
estudos sejam mais eficazes. Pensa-se que uma opção de variável seriam as
janelas críticas de desenvolvimento.
Ao estratificar a população de estudo desta forma, acredita-se que é
possível avaliar a gravidade da exposição mediante ela ter acontecido em um
período fisiológico onde tal exposição tenha uma repercussão mais importante
que em outro período qualquer, podendo inclusive ter ocorrido com uma dose
menor ou em um tempo mais curto.
O que se imagina, portanto, é que a avaliação de contaminação de
populações e a mensuração do risco ultrapassem a relação dose X tempo, ou
90
intensidade X tempo, mas que contemple o componente que ora chamaremos
de período fisiológico de exposição.
Há, então, o apontamento de que se avalie, por meio da literatura
corrente, e do material publicado em meios e por grupos respeitosos quais
seriam estes períodos fisiológicos para a mensuração de riscos endócrinoreprodutivos, e a posteriori, desenhar um estudo capaz de testar este modelo
para a mensuração de risco.
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99
ARTIGO 3: NOVAS PERSPECTIVAS PARA A AVALIAÇÃO DE RISCO
ENDÓCRINO POR EXPOSIÇÃO A ORGANOCLORADOS: UTILIZAÇÃO DAS
JANELAS CRÍTICAS DE DESENVOLVIMENTO REPRODUTOR
NEW PERSPECTIVES TO ENDOCRINE RISK ASSESSMENT FOR
ORGANOCHLORINE EXPOSURE: USE OF DEVELOPMENT CRITICAL
WINDOWS.
100
RESUMO
Os compostos organoclorados são pesticidas que foram usados na
agricultura, no controle de vetores biológicos e de ectoparasitas. Apesar de seu uso
proibido no Brasil, estes compostos ainda são encontrados no ambiente, dada sua
persistência no solo e em águas subterrâneas. Considera-se, de uma forma geral,
que toda a população global é ou foi exposta a organoclorados. Entretanto, pensa-se
que esta esposição é diferenciada quanto ao tempo e à dose (intensidade) em que a
pessoa se expõe. E ainda, que é importante considerar em que monento da vida
esta exposição foi iniciada, uma vez que há períodos de desenvolvimento a serem
considerados mais críticos sob o ponto de vista de sofrerem intensa atividade
organogênica, histogênica e de secreção hormonal. O objetivo desta revisão é
identificar quais são os períodos considerados janelas críticas para o
desenvolvimento do sistema endócrino-reprodutivo, a partir dos seus possíveis
efeitos em humanos.
Palvras-Chave: Sistema Endócrino-reprodutivo, Organoclorados, Janelas Críticas de
Exposição.
101
ABSTRACT
Organochlorine compounds are pesticides used in agriculture, for the control of
biological vectors of diseases and of ectoparasites. Despite of their use be prohibited
in Brazil, residues of such compounds can still be found in the environment, because
of their persistence ground and underground water. It is considered, generally, that
all global people are or were exposed to organochlorines. However, this exposure is
differentiated according to intensity (dosis) and time of exposure. And more, that is
important to consider in which moment of life this exposure has began, because
there are some development periods that need to be considered more critical
according to organogenesis, histogenesis and hormonal secretion. The aim of this
review is to identify which are the critical windows to reproductive system
development.
Palvras-Chave: Reproductive System, Organochlorine, Critical Windows of Exposure
102
INTRODUÇÃO
Uma variedade de substâncias químicas é suspeita de causar efeitos
adversos na saúde humana, resultando em alterações no sistema endócrino,
especialmente efeitos nos sistemas reprodutores feminino e masculino1. Uma classe
importante destes agentes químicos é intitulada “organoclorados”, que são
compostos formados por átomos de carbono, hidrogênio e cloro2. São extremamente
persistentes no meio ambiente e se acumulam em diversos compartimentos
ambientais. Estes compostos produzem uma ampla gama de efeitos tóxicos em
animais e seres humanos, especialmente nos sistemas reprodutor, nervoso e
imunológico, além de possuírem algumas evidências sugerindo sua associação com
certos tipos de câncer3,4.
Muitos desses efeitos ocorrem porque certos organoclorados são capazes de
mimetizar ou bloquear determinados hormônios, particularmente hormônios atuantes
no
processo
de
diferenciação
e
maturação
sexual.
Além
disso,
alguns
organoclorados afetam enzimas que controlam as reações bioquímicas no
organismo5. Por tais características, estes compostos pertencem a um grupo de
substâncias chamadas de interferentes endócrinos. Interferentes endócrinos são
substâncias químicas exógenas, naturais ou sintéticas, com o potencial de causar
efeitos adversos na saúde de um organismo, ou sua descendência, como resultado
de distúrbios na função hormonal6,7 .
O desenvolvimento dos caracteres anatômicos e fisiológicos dos sistemas
reprodutores masculino e feminino pode ser dividido em diversos estágios que
representam uma seqüência de eventos que se iniciam na fase pré-natal, evoluem
ao longo da infância e puberdade e terminam no organismo adulto8. A diferenciação
pré-natal correta dos tecidos ovarianos e testiculares é crítica para mudanças pós-
103
natais e peripuberais que conduzem ao funcionamento do sistema reprodutivo e a
fertilidade depois da puberdade5. Já em adultos, a gametogênese e a
esteroidogênese em ambos os sexos é regulada pelo eixo hipotálamo-hipófisegonadal9. Portanto, o desenvolvimento apropriado de cada porção desse eixo é
essencial10.
Cada estágio do desenvolvimento reprodutivo pode, assim, ser pensado como
uma janela de vulnerabilidade para exposição a resíduos tóxicos11. A exposição a
agentes químicos durante o período pré-natal ou perinatal, por exemplo, pode gerar
impactos não só nas mudanças de desenvolvimento que ocorrem durante aqueles
intervalos de tempo, mas também ter conseqüências tardias relacionadas à
fertilidade na vida adulta12. Pelo fato de cada classe de compostos tóxicos ter
mecanismos variados de ação, cada um deles afeta o sistema reprodutivo de
maneiras diferentes, por exemplo mimetizando a ação estrogênica ou antagonizando
a ação androgênica, e gerando efeitos diversos, sobre a diferenciação sexual, o
desenvolvimento gonadal,
a contagem de espermatozóides,
a fecundidade,
a
fertilidade, o comportamento sexual, dentre outros2,12.
O objetivo desta revisão é identificar quais são os períodos considerados
janelas críticas para o desenvolvimento do sistema endócrino-reprodutivo, a partir
dos seus possíveis efeitos em humanos.
PROPRIEDADES DOS ORGANOCLORADOS
Os pesticidas organoclorados foram utilizados nos Estados Unidos e Europa
desde os anos 50 até final da década de 80, mas a preocupação acerca de seu
potencial carcinogênico e prejuízos ambientais acabaram restringindo ou até mesmo
banindo seu uso em muitos países. No Brasil, a Portaria no 329, de 02 de setembro
104
de 1985 proíbe a comercialização, o uso e a distribuição dos produtos agrotóxicos
organoclorados, destinados à agropecuária, em todo território nacional13. O uso
desses compostos é permitido apenas em campanhas de saúde pública no combate
a vetores de agentes etiológicos de moléstias, quando aplicados pelos órgãos
públicos competentes. Apesar do uso de alguns destes compostos ser proibido por
lei, muitos são vendidos clandestinamente14. Cabe lembrar que, embora alguns
deles não sejam mais utilizados na maioria dos países, seus resíduos são muito
persistentes, como já previa Rachel Carson em sua obra Silent Spring15,16.
Os compostos organoclorados, entre eles o DDT, encontram-se presentes em
quase todo ambiente e armazenam-se em plantas e em tecidos animais. As
restrições à sua utilização originam-se da grande capacidade residual dos mesmos e
da possível ação carcinogênica, de acordo com os critérios de classificação da
Agência Internacional de Pesquisa em Câncer17. Acredita-se que a população de
uma forma geral está exposta a eles, seja pela água, ar ou alimentos. Uma vez que
as vias de absorção são variadas e apresentam capacidade de acumulação no
organismo humano, torna-se difícil estabelecer relações entre causa e efeito, pois
sinais e sintomas clínicos podem surgir após longo período6.
Os organoclorados estão sujeitos à degradação no meio ambiente, e suas
concentrações variam muito dependendo do composto, de suas características e
das condições ambientais. Esta classe de agrotóxicos foi, no passado, um grupo de
compostos muito populares e utilizados principalmente como inseticidas, fungicidas
para proteção de sementes e herbicidas6. Muitos destes compostos têm resistido à
degradação ambiental por décadas e tendem a aparecer repentinamente no
ambiente, tais como Aldrin e DDT. Exemplos como hexaclorociclohexanos (HCHs),
105
diclorodifeniltricloroetano (DDT) e seus metabólitos são tóxicos, persistentes e
sofrem bioacumulação3.
As propriedades físicas de lipossolubilidade, resistência à metabolização e
persistência no ambiente, conferem a estes compostos a capacidade de se
depositarem nos tecidos lipídicos dos organismos vivos, sofrendo biomagnificação,
alcançando concentrações mais elevadas em animais de níveis tróficos superiores,
como os seres humanos. Mesmo que alguns pesticidas não mostrem um efeito
imediato in vivo nas concentrações normalmente usadas na agricultura, podem ter
um efeito não desejado significativo, a longo prazo, no organismo humano18.
Diversos compostos organoclorados, incluindo resíduos de praguicidas e de
compostos bifenil-policlorados (PCBs) hidroxilados foram caracterizados como
disruptores endócrinos. Tais xenoestrógenos, por persistirem no ambiente,
participam da cadeia alimentar e produzem efeitos endócrinos já relatados sobre a
vida selvagem2 .
Os praguicidas organoclorados, em especial o DDT atravessam a barreira
placentária, atingindo um valor médio no sangue do feto de um terço daquele
encontrado no sangue materno, e têm níveis mais elevados no leite do que no
sangue da mãe19. Os resíduos de organoclorados persistentes podem ingressar no
organismo humano e animal por diferentes vias, em especial a respiratória e a
digestiva20.
Os efeitos estrogênicos e anti-androgênicos dos organoclorados, quando
estudados individualmente, apresentam pouca influência sobre os sistemas
biológicos. No entanto, estudos in vitro utilizando a combinação de dois destes
disruptores ambientais fracos, como o dieldrin, endossulfan, clordane ou toxafeno,
mostraram que estes compostos apresentaram-se de 150 a 1.600 vezes mais
106
potentes do que eram isoladamente como agentes estrogênicos21,22. Este fato é
justificado pelo fenômeno de bioacumulação do composto.
Compostos ambientais com ação estrogênica e anti-androgênica, como o
DDT, PCBs e dioxinas têm sido associados ao desenvolvimento sexual alterado em
diversas espécies, a um decréscimo na qualidade do sêmen e a um risco
aumentado de tumor de mama em mulheres15. Tais efeitos podem resultar de um
metabolismo alterado e de uma competição por ligação aos receptores de
hormônios esteróides do citosol e do núcleo23. A seguir, uma lista dos principais
compostos organoclorados estudados na literatura quanto a sua ação como
disruptores endócrinos.
Bifenilas policloradas (PCB)
PCB são compostos organoclorados que apresentam alta estabilidade térmica
e elevada constante dielétrica. Estas propriedades permitiram seu uso na produção
de isolantes termoelétricos como: capacitores e transformadores elétricos, bombas
de vácuo, turbinas, fluidos hidráulicos, resinas plastificantes, adesivos, aditivo antichama, óleos lubrificantes, pesticidas e papel carbono24-26.
DDT
O DDT (diclorodifeniltricloretano), potente veneno utilizado no terceiro
mundo para o controle de pragas e endemias, altamente solúvel na água e na
gordura, que permanece por mais de vinte anos com sua estrutura molecular
inalterada, e que foi encontrado no tecido de animais no Ártico, o que prova que todo
planeta está contaminado. O DDT é metabolizado no organismo humano em
diversos compostos, sendo os principais o o,p'-DDT, o o,p'-DDE, o p,p'-DDT e o p,p'-
107
DDE. Os isômeros o,p'-DDT, o,p'-DDE e p,p'-DDT exibem atividade estrogênica
comprovada, porém não são estáveis25-28 .
Dioxinas
Dioxinas são substâncias aromáticas essencialmente produzidas como
subproduto de processos industriais, devido à combustão incompleta de compostos
orgânicos. Incineradores que processam lixo municipal, resíduo industrial ou material
hospitalar; termoelétrica a carvão, fábricas de papel e celulose, fumaça de veículos
automotores, cigarro, fornos de produção de cimento e fundição de chumbo são
fontes de produção deste composto26,29-31.
Dieldrin, aldrin, toxafeno
O dieldrin, o aldrin e toxafeno são agrotóxicos organoclorados com ação
estrogênica. Possuem atividades estrogênicas similares à do DDT, e seus efeitos
também são cumulativos. O dieldrin como um organoclorado de ação estrogênica
fraca (Wade et al, 1997) . No entanto, quando misturado ao toxafeno, consegue
induzir respostas estrogênicas em menores concentrações que quando usado
isoladamente26,30,32,33.
MECANISMOS DE AÇÃO DOS ORGANOCLORADOS
A figura 1 mostra os principais mecanismos potenciais de disrupção endócrina
provocada por organoclorados.
108
Legenda: ER – receptores de estrogênio; AR – receptores de androgênio; AhR – receptores aril-carboneto
Os organoclorados provavelmente operam através de mecanismos de
disrupção endócrina35. Os mecanismos conhecidos incluem: 1) inibição da
aromatase; 2) agonismo ou antagonismo de receptores de estrogênio (ER); 3)
agonismo ou antagonismo de receptores de androgênio (AR); 4) agonismo dos
receptores aril-hidrocarboneto; 5) interações com proteínas de ligação; e 6)
envolvimento
no
metabolismo
hormonal.
E
ainda,
tais
compostos
não
109
necessariamente atuam por um único dos mecanismos citados, mas por uma
interação deles12.
Inibição da aromatase
O último passo da seqüência de biossíntese de estrogênio introduz um anel
aromático na molécula esteróide. Esta ação é coordenada pela aromatase. Portanto,
espera-se que interferências com a atividade catalítica ou expressão da aromatase
resultem em problemas em órgãos fim dependentes deste processo36.
Alteração de receptores de estrogênio (ER)
A ação do estrogênio afeta os ossos, o sistema cardiovascular, o cérebro, a
pele e muitos outros tecidos periféricos, em homens e mulheres. A capacidade de os
organoclorados agirem como agonistas estrogênicos pode resultar em problemas
de grandezas distintas, não só com desfechos reprodutivos propriamente ditos, mas
em sistemas e tecidos diversos37.
Alteração de receptores de androgênio (AR)
O androgênio é fundamental na regulação do crescimento, da diferenciação e
da função das células da próstata. Doenças como câncer de próstata podem estar
ligadas à ação de organoclorados agonistas de ação andrógena, como o DDE.
Ainda, outros desfechs como a demasculinização e a feminização do homem, e a
defeminizazção e a masculinização da mulher podeme star relacionados à ação antiandrogênica de alguns compostos, como o PCB e os fitalatos38.
110
Agonismo dos receptores aril-hidrocarboneto (AhR)
Organoclorados como as dioxinas são tidos como gatilhos para modificações
morfológicas em células epiteliais que remodelam seus citoesqueleto para criar
interação com a matriz extracelular enquanto enfraquece o contato entre células.
Estes efeitos são mimetizados por uma expressão e ativação do receptor aril
hidrocarboneto. (AhR). Quando estes produtos químicos se ligam ao receptor Ah,
outra proteína chamada aril hidrocarboneto nuclear transferase também interage
com o receptor para formar um complexo químico que se liga ao DNA. Este
complexo, uma vez ligado ao DNA, pode então interagir com múltiplos sinais de
transdução e alterar uma variedade de produtos gênicos39.
Interações com proteínas de ligação
Sabe-se que a disponibilidade de estrogênio para tecidos alvo é dependente
de proteínas plasmáticas de ligação. Os organoclorados com ação de agonismo
estrogênico podem se ligar não só aos receptores ER, mas interagir com as
proteínas séricas de transporte, como a α-fetoproteína, a globulina de ligação ao
hormônio sexual (SHBG) e a albumina40.
Envolvimento no metabolismo hormonal.
Alguns químicos com os organoclorados possuem capacidade para alterar a
produção endógena de hormônios ou seu metabolismo. Algumas delas, como o
PCB, são capazes de suprimir a ação de algumas enzimas, prolongando a ação do
estrogênio, mecanismo reconhecido para doenças como o câncer de mama41.
111
EFEITOS TOXICOLÓGICOS
Há um grande interesse da comunidade científica internacional com relação
aos potenciais efeitos dos disruptores endócrinos nos eventos relacionados ao
desenvolvimento e à reprodução humana. As substâncias que têm sido
reconhecidas como disruptores endócrinos e tóxicos para a reprodução atuam
essencialmente em receptores andrógenos, receptores estrógenos (de forma
agonista ou antagonista) e na inibição da síntese ou do metabolismo de hormônios
esteroidais.
A
seguir,
alguns
dos
possíveis
efeitos
endócrino-reprodutivos
associados com a exposição a organoclorados.
Declínio da qualidade do sêmen
Há evidências que mostram uma tendência de decréscimo na qualidade do
sêmen ao longo das últimas décadas, com um padrão não global, onde as áreas
urbanas apresentam esta tendência de declínio, enquanto áreas rurais mostram
estabilidade42,43. Entre as alterações de qualidade encontram-se a observação de
maior número de formas de espermatozóide anormais e com menor motilidade.
Entre as possíveis razões para este fato aventa-se a exposição a toxinas, entre
outras8.
Criptorquidias e Hipospádias
Dados de nascimento de vários registros indicam um aumento substancial na
incidência de criptorquidismo. Entretanto, é difícil comparar estudos onde as
definições de criptorquidismo são diferentes. Da mesma forma, os registros também
apontam um aumento considerável de hipospádias, principalmente em países
112
nórdicos e escadinavos, e em maior número em caucasianos do que em afrodescendentes42,43.
Ciclo Mestrual
Alguns estudos epidemiológicos em humanos investigaram o impacto dos
organoclorados no ciclo menstrual. A exposição a organoclorados como a atrazina, o
heptaclor, o PCB e o metoxiclor produzem alterações na duração e na regularidade
do ciclo menstrual. É causado especialmente pela ação na função do estrogênio e
da progesterona ou no eixo hipotálamo-hipofisário44 .
Ovulação
Organoclorados têm a capacidade de bloquear a ovulação, em concentrações
medianas e altas. Isto é possível após um período de bioacumulação. Este efeito é
principalmente encontrado em indivíduos expostos às dioxinas, em especial à
TCDD. Sua ação ocorre no eixo hipotálamo-hipofisário. O mesmo ocorre com a
exposição ao metoxiclor. Tais efeitos são facilmente observáveis em estudos
experimentais com mamíferos45, porém há poucos estudos epidemiológicos em
humanos.
Fertilidade
É sugerido pela literatura que a exposição a organoclorados gera desordens
moleculares e bioquímicas em células germinativas que resultam em uma
inabilidade para a fertilização, apesar da morfologia normal. O lindano ( -HCH)
altera a dinâmica de bipolaridade da membrana lipídica, e altas doses nas secreções
vaginais podem inibir a responsividade dos espermatozóides à progesterona46.
113
Abortamento espontâneo
A entrada de organoclorados na circulação embrionária através da placenta
pode afetar a gravidez, resultando em desordens congênitas e abortamentos
espontâneos. Há correlações fortes entre concentrações séricas maternas de
hexaclorobenzeno (HCB) e o risco de abortamentos espontâneos47 . O mesmo
ocorre com o PCB, e o mecanismo sugerido é de que haja um aumento da
freqüência de contrações do útero via cálcio e ácido araquidônico pela liberação de
fosfolipase A2 44.
O quadro 1 destaca os mecanismos de disrupção endócrina provocada por
organoclorados e distúrbios endócrinos
Quadro 1: Mecanismos de disrupção endócrina provocada por organoclorados e distúrbios endócrinos
Organoclorado
PCB
Dioxinas
DDT/DDE
Mecanismo
Antagonista de receptores de estrogênio
Antagonista de receptores de androgênio
Agonista de receptores Aril-Hdrocarbono (AhR)
Envolvimento com Metabolismo
Antagonista de receptores de estrogênio
Agonista de receptores Aril-Hdrocarbono (AhR)
Inibidor da aromatase
Agonosta de receptores de androgênio
Antagonista de receptores de androgênio
Distúrbios Reprodutivos relacionados
Endometriose
Qualidade do sêmen
Abortamento Espontâneo
Baixo Peso ao nascer
Diminuição da Razão de Sexo
Hipospádias
Criptorquidia
Neonatos PIG*
Diminuição da distância anogenital
Síndrome do Ovário Policístico
Infertilidade
* PIG: Pequeno para a Idade Gestacional
Discussão
Toxicantes reprodutivos podem afetar eventos críticos no desenvolvimento do
sistema reprodutivo, desde a determinação da célula germinativa primordial para
diferenciação gonadal, gametogênese, formação da genitália externa ou eventos
reguladores do comportamento sexual (Pryor et al, 2000)
Os quadros 2,3 e
4apresentam os principais fenômenos da formação e desenvolvimento do sistema
reprodutivo dependentes de ação endócrina, respectivamente, no período intraútero, pós-neonatal e no período correspondente à fase pré-púbere e púbere.
114
Período de Desenvolvimento (em semanas)
Organogênese
Histogênese
Maturação
Funcional
QUADRO 2: PRINCIPAIS FENÔMENOS DA FORMAÇÃO DO SISTEMA REPRODUTIVO QUE OCORREM NO PERÍODO INTRA-ÚTERO.
Gametogênese
Migração de
Células.
Germinativas
Ovogênese
Espermatogênese
Gonadogênese
Gônada
indiferenciada
Diferenciação
Condensação do
Tubérculo
Cérebro e Hipófise
Hipófise e
Hipotálamo
Dimorfismo
Sexual
Sistema Urogenital
Diferenciação
Sexual
Descida do
Testículo
Caracteres
Sexuais
Secundários
Glândula Mamária
Formação dos
canalículos
mamários
Estímulo
Glandular
Retomada da
Maturação
Glandular
38
37
36
35
34
33
32
31
30
29
28
27
26
25
24
23
22
21
20
19
18
17
16
15
14
13
12
11
10
9
8
Fetal
7
6
5
4
2
1
3
Embrionário
Eventos
115
QUADRO 3: PRINCIPAIS FENÔMENOS DA FORMAÇÃO DO SISTEMA REPRODUTIVO QUE OCORREM NO PERÍODO PÓSNATAL
0
1
2
3
4
5
Adolescência
PréPuberdade
Pré-Escolar
Eventos de
Desenvolvimento
Primeira
Infância
Lactente
Fase de Desenvolvimento
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
Organogênese
Histogênese
Maturação Funcional
Migração de Células.
Germinativas
Ovogênese
Espermatogênese
Gônada indiferenciada
Diferenciação
Condensação do
Tubérculo
Hipófise e Hipotálamo
Dimorfismo Sexual
Diferenciação Sexual
Descida do Testículo
Caracteres Sexuais
Secundários
Formação dos
canalículos mamários
Estímulo Glandular
Retomada da
Maturação Glandular
QUADRO 4: ESTÁGIOS DE DESENVOLVIMENTO SEXUAL DA ADOLESCÊNCIA DE ACORDO COM A IDADE.
Mamas estágio 2
Mamas estágio 4
Pêlos Pubianos tipo 2
Feminino
Menarca
Pico de crescimento
Adrenarca
Genitália estágio 2
Masculino
Volume testicular (VT)= 4ml
VT= 12ml
8
9
10
11
12
13
14
Pico de crescimento
15
16
17
18
(idade)
19
20
116
Durante o desenvolvimento reprodutivo pré-natal há uma programação do
hipotálamo e da hipófise de promover o desenvolvimento da capacidade do órgão
reprodutor de responder ao aumento gradativo dos níveis de estrógenos e andrógenos.
Esta atividade endócrina é essencial inclusive as etapas de determinação e
diferenciação sexual. Estes processos são regulados por no mínimo 70 genes
diferentes que estão localizados em cromossomos sexuais e autossômicos. Estes
genes atuam por uma variedade de mecanismos envolvendo esteróides gonadais,
peptídios hormonais e receptores teciduais (George e Wilson, 1994).
No período de desenvolvimento pós-nata, por ser contínuo, é difícil a subdivisão
precisa em janelas no período imediatamente após o nascimento até o período prépúbere, que corresponde à infância. Uma divisão muito utilizada para este período é a
da primeira infância, correspondente ao período entre o nascimento e os três anos de
idade; a segunda infância, dos 4 aos 6 anos; a terceira infância, entre 7 e 10 anos,
período onde iniciam-se eventos fisiológicos que preparam o corpo para a puberdade.
(INEP, 2007).
Durante a infância, a rede neuronal hipotalâmica responsável pela descarga
pulsátil de GnRH para o sistema porta-hipofisário e reguladora da secreção de
gonadotrofina é denominada
de gerador de pulso hipotalâmico de GnRH. No
desenvolvimento fetal, o principal estímulo para a liberação das gonadotrofinas é
fornecido por um padrão intermitente de descarga de GnRH pelo hipotálamo. A
concentração de gonadotrofinas alcança níveis de adulto no segundo trimestre da
gestação, sugerindo que o pulso gerador de GnRH é completamente funcionante nesta
época (Klein, 1999). As gonadotrofinas caem consideravelmente durante o último
117
trimestre sob efeito do feedback negativo feito pelos esteróides placentários, e a
atividade do pulso gerador é diminuído. No parto, esta inibição é perdida, e a atividade
do pulso gerador de GnRH é retomada durante a fase lactente, e os níveis de
gonadotrofina se elevam novamente., até cerca de 2-3 anos, quando começam a ter
seus níveis reduzidos até a fase pré-púbere.
Do segundo ano de vida até o início da puberdade, há um hiato pré-puberal,
durante o qual o sistema hipotálamo-hipofisário mantém a secreção de FSH e LH em
níveis baixos. Meninas na fase pré-puberal podem ter episódios de atividade folicular
não-ovulatória, mas o E2 circulante permanece baixo.
Em meninos, as células de
Leydig e os túbulos seminíferos são relativamente inativos, e a testosterona sérica se
apresenta igualmente em níveis baixos. O mecanismo de atenuação pré-puberal da
pulsatilidade de GnRH e decréscimo da estimulação de gonadotrófos pelo hipotálamo
não é totalmente compreendido. Um possível mediador deste sinal inibitório para o
GnRH seria o ácido gama- amino butírico (GABA), o maior neurotransmissor inibitório
do cérebro (Scacchi et al, 1998).
O principal sinal da proximidade da puberdade é o crescimento da secreção de
androgênios a partir das adrenais. Este período é conhecido como adrenarca (Witt,
2007). A adrenarca ocorre bem antes da ativação puberal do eixo reprodutor, por volta
dos 6 a 9 anos de idade, e resulta em um aumento do nível de uma variedade de
estrogênios, incluindo a androstenediona, a diidroepiandrosterona (DHEA) e o
diidroepiandrosterona-sulfato (DHEA-S). Os andrógenos adrenais humanos estão
associados ao crescimento de pêlos axilares e púbicos, e o aumento dos ossos e
crescimento do esqueleto.
118
Já o início da puberdade não é dependente da maturação da hipófise ou das
gônadas, já que elas são capazes de responder a estímulos em qualquer idade. Ao
invés disso, os eventos da puberdade se originam com a habilidade do hipotálamo em
produzir GnRH em um ritmo pulsátil com freqüência e amplitude específicas (Plant,
1994). Da mesma forma que o mecanismo pelo qual o gerador de pulso de GnRH é
reprimido durante o hiato pré-púbere ainda é desconhecido, o evento, neurológico ou
não, que leva à remoção desta pausa ainda é fruto de investigação (Klein, 1999). Dois
processos provavelmente envolvidos incluem: 1) dessensibilização do gonadostato do
hipotálamo para o feedback negativo por esteróides gonadais; e 2) um decréscimo na
inibição intrínseca central da secreção de GnRH.
Os organoclorados são agentes químicos de longa permanência no ambiente e
nos organismos, razão pela qual ainda é relevante o estudo dos seus efeitos tóxicos
sobre os seres humanos, apesar de, em sua maioria, já estarem banidos ou sob
controle de circulação há alguns anos.
A revisão do desenvolvimento do sistema reprodutor em humanos indica que o
período intra-útero (embrionário e fetal), a infância precoce (do nascimento aos 3 anos),
a pré-puberdade (6 a 9 anos) e a adolescência (10 a 19 anos) são períodos fisiológicos
que podem ser descritos como janelas críticas para a exposição a esta classe de
poluentes. Entretanto, não é possível determinar o peso de cada um destes períodos
na probabilidade de ocorrência de eventos mórbidos futuros, ou seja, se a exposição a
estes compostos em um determinado período fisiológico (por exemplo, intrauterino)
pode corresponder a um risco superior do que em outro período (por exemplo, na
adolescência).
119
Há uma carência de estudos epidemiológicos analíticos para que se estabeleçam
evidências com alto grau de confiança sobre a magnitude dos riscos de exposição a
estes compostos e certos desfechos, como os reprodutivos. Percebe-se, portanto, que
é necessário, dentro dos programas de investigação, que sejam feitas revisões
sistemáticas e estudos de meta-análise para mensurar este risco, e a partir deles se
consiga estabelecer medidas de controle e avaliação de populações expostas.
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Seção V
Conclusão
126
CONCLUSÃO
Este estudo foi desenvolvido entre março de 2006 e outubro de 2007. A dissertação
está organizada em capítulos independentes, com a proposta de os resultados serem
apresentados a periódicos científicos e, por isto mesmo, seguiram estrutura de construção
e de citação das referências bibliográficas distintas. A introdução geral, os objetivos, e as
conclusões gerais seguem o modelo recomendado para uma dissertação conforme os
padrões da Associação Brasileira de Normas Técnicas (ABNT). Essa opção se deu para
que se preservasse o texto original do projeto de qualificação.
A introdução traz uma breve discussão sobre os contaminantes de interesse do
estudo, ou seja, organoclorados, onde buscamos detalhar algumas informações técnicas
sobre estes contaminantes, como sua toxicologia, tempo de meia vida e classificação
junto às principais agências de avaliação de substâncias químicas mundiais; além disso,
traz brevemente a história de Cidade dos Meninos, bem como a proposta de uma Matriz
de Exposição Ambiental, que a proposta inicial de construção do presente trabalho. A
seção seguinte constitui os objetivos remotos da pesquisa, e logo em seguida descrevese os materiais e métodos pretendidos inicialmente.
Estas primeiras seções constituíam o então projeto de qualificação. Possuem
volume de informações que normalmente não são aceitos em publicação nos moldes dos
periódicos atuais, mas que auxiliam o leitor a compreender as discussões compartilhadas
na seção de resultados e discussão, essa sim composta por três artigos que buscam
atender aos objetivos traçados após fase inicial do projeto. Na seção “conclusões gerais”,
foram discutidos os principais achados desta dissertação, fortalecendo particularmente a
discussão sobre a utilização das janelas críticas de exposição como variável inerente ao
modelo de mensuração da magnitude do risco de exposição a organoclorados para a
ocorrência de desfechos endócrino-reprodutivos.
A proposta inicial de delineamento e validação de uma Matriz de Exposição
127
Ambiental foi parcialmente atendida se considerar-se que a discussão sobre as janelas
críticas foi aberta para que desse espaço a uma futura tentativa de construção desta
MEA.
A hipótese presumida anteriormente foi corroborada, qual seja: para além da
discussão dose (intensidade) e tempo de exposição, algumas variáveis devem ser
contempladas no modelo explicativo, dentre as quais o período fisiológico em que o
indivíduo iniciou sua exposição, e avaliar se trata-se ou não de uma janela crítica de
desenvolvimento.
Embora se tenha chegado à conclusão sobre a necessidade da utilização das
janelas críticas de exposição como variável do modelo explicativo, não foi viável a
quantificação do seu risco por período fisiológico, pois a carência de dados para esta
avaliação é severa. No entanto, esta discussão subsidiará a continuidade deste método
de avaliação de exposição que é a MEA, e para tal a etapa desenvolvida na dissertação
foi fundamental.
A Matriz de Exposição é um método já consagrado para a exposição ocupacional,
principalmente com o uso de dados secundários. O desafio que se põe é criar um método
semelhante para a Saúde Ambiental, para dados primários inclusive, e que seja tão
robusto quanto seu modelo de criação. Pretende-se, para um médio prazo, que seja
possível a mensuração deste risco, e a partir daí a construção da MEA como um
instrumento acurado de estratificação da população exposta a certo tipo de químico.
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Anexos
135
ANEXO 1 – CRONOGRAMA
Jun
2006
Elaboração do Projeto
Qualificação do Projeto
Montagem do Banco de
Dados
Inserção dos Dados
Análise Descritiva dos
Dados
Elaboração da Matriz de
Exposição
Validação da Matriz de
Exposição
Estratificação dos Grupos
de Exposição
Aplicação da Matriz de
Exposição aos Dados
Elaboração da
Dissertação Final
Jul
2006
Ago
2006
Set
2006
Out
2006
Nov
2006
Dez
2006
Jan
2007
Fev
2007
Mar
2007
Abr
2007
Mai
2007
Jun
2007
Jul
2007
Ago
2007
Set
2007
Out
2007
Nov
2007
ANEXO 2
Artigo
Guimarães, RM; Asmus, CI; Meyer, A. DDT reintroduction for malaria´ combat:
a cost-benefit discussion for public health. Cadernos de Saúde Pública,
23(12):2835-2844, dez, 2007
REVISÃO REVIEW
DDT reintroduction for malaria control:
the cost-benefit debate for public health
Reintrodução do DDT para combate à malária:
uma discussão de custo-benefício
para a saúde pública
Raphael Mendonça Guimarães 1
Carmen Ildes Rodrigues Fróes Asmus
Armando Meyer 1,3
1 Instituto de Estudos em
Saúde Coletiva, Universidade
Federal do Rio de Janeiro, Rio
de Janeiro, Brasil.
2 Núcleo de Estudos da Saúde
do Adolescente, Universidade
do Estado do Rio de Janeiro,
Rio de Janeiro, Brasil.
3 Escola Nacional de Saúde
Pública Sergio Arouca,
Fundação Oswaldo Cruz, Rio
de Janeiro, Brasil.
Correspondence
R. M. Guimarães
Instituto de Estudos em
Saúde Coletiva, Universidade
Federal do Rio de Janeiro.
Av. Brigadeiro Trompowski
s/n, Praça da Prefeitura
da Cidade Universitária,
Rio de Janeiro, RJ
21949-900, Brasil.
[email protected]
1,2
Abstract
Introduction
DDT is a persistent insecticide that was widely
used in the world from the 1940s until the 70s,
when it was banned in the United States and
other countries. Most of its toxic effects are not
observed in the acute forms, but particularly
after chronic exposure. These long-term issues
include reproductive effects, varying according
to the time of life in which the individuals were
exposed. The aims of the current study were to review the principal toxicological effects of DDT on
reproduction, stratifying by physiological periods
of exposure, and based on the magnitude of these
effects, to discuss the cost-benefit relationship of
reintroducing DDT with the specifically defined
vector control criteria.
The impact of pesticides on human health has
received worldwide attention from the scientific
community, especially in developing countries,
where the use of these compounds has increased
rapidly. Their evaluation requires knowledge and
a clear view of the relative importance and magnitude of each of the contamination routes 1.
Pesticides appeared in Brazil in the 1960s and
1970s as a scientific solution for pest control in
crops and livestock 2. Earlier, in the 1940s, some
substances with insectidal properties had already
been used to control certain endemic diseases
like malaria and schistosomiasis 3.
A first class of pesticides that was widely used
in public health consisted of the organochlorines,
among which the most widely known example is
dichlorodiphenyltrichloroethane, or DDT.
A previous publication 4 described the discovery of the insecticidal power of DDT, the first
synthetic organic insecticide, launching the era
of the organochlorine pesticides. Beginning with
DDT, a growing number of pesticides emerged.
During World War II, and DDT was widely used
by the U.S. Army in campaigns in various regions
of the world, after which its use became widespread 5. Despite the benefits, the indiscriminate
use of this class of substances led to serious ecological problems. It is now estimated that nearly
all living beings, both plant and animal, are contaminated by organochlorine insecticides 4.
DDT; Pesticide Exposure; Malaria
Cad. Saúde Pública, Rio de Janeiro, 23(12):2835-2844, dez, 2007
2835
2836
Guimarães RM et al.
Concern over the use of DDT began in the
1960s, when the famous book Silent Spring by
Rachel Carlson 6 described a series of harmful
effects on the environment and wildlife resulting from pesticide use. The author specifically
emphasized the effect of DDT in weakening the
eggshells of the American eagle (Haliaetus leucocephalus), contributing to a sharp decline in
this species. In addition, due to its high persistence in the environment and numerous reports
of resistant insect species, DDT was gradually
replaced with other substances in many developed countries.
In Brazil, DDT was banned from agricultural
use in 1985. In 1997, the Fundação Nacional de
Saúde [FUNASA; National Health Foundation] also
banned its use for vector control. Finally, since
1998 there has been a total ban on DDT for any
use in Brazil 3. However, in some countries with
endemic malaria areas, DDT is still widely used.
Since economic interests often clash with the
need for environmental protection, DDT is still
produced and exported in large amounts by countries that have already banned its use in their own
territories 7. A well-known case of the use of DDT
that generated known environmental impacts
was Cidade dos Meninos in Rio de Janeiro, where
an old Ministry of Health insecticide factory that
had been closed down in the 1950s released large
amount of insecticides into the air, particularly
hexachlorocyclohexane (HCH) and DDT 3.
DDT exerts its action on the physical makeup and health of humans, in addition to contaminating the environment and animal populations.
Thus, understanding DDT’s mechanisms of action is crucial for evaluating the impact of such
contamination on human health.
We currently have a considerable body of
knowledge on the multiple toxic effects of DDT 8.
Particularly in the last 15 years, great attention
has focused on this insecticide’s possible estrogenic and anti-androgenic effects and how such
interference with the endocrine system’s homeostasis represents a mechanism of action that
explains part of the compound’s toxic effects 7.
Furthermore, DDT byproducts have been linked
to infertility, miscarriage, and breast cancer, and
such effects are modulated according to the stage
of life in which the individual was exposed.
Beyond this accumulated knowledge, there
is an impasse in the scientific community on the
reintroduction of DDT in countries where endemic diseases whose vectors can be eliminated
by DDT are demanding its renewed use. They
base their argument on a cost-benefit discourse,
given the high mortality rates from vector-borne
diseases like malaria and yellow fever. A recent
article 8 reviewed the main characteristics of this
organochlorine and some aspects of its use in
leishmaniasis and malaria vector control. Considering the compound’s description and one
of the possible groups of outcomes in humans,
namely its endocrine-modulating and reproductive effects, the current article has the following
objective: to review the main toxic effects of DDT
related to the reproductive system’s biochemical
and physiological mechanisms, according to the
specific period of life in which the individual is
exposed; based on the magnitude of these effects,
to discuss the cost-benefit relationship involved
in the possible reintroduction of DDT with specifically defined vector control criteria. The first
part of the article reviews some key aspects of
DDT toxicology, after which we list some studies that have examined the relationship between
DDT exposure and selected outcomes; finally,
the discussion develops and presents arguments
for and against the reintroduction of DDT as a
vector control pesticide.
Chemical properties of DDT
DDT (dichlorodiphenyltrichloroethane) is a synthetic insecticide belonging to the organochlorine
chemical class. DDT also has several metabolites,
emphasizing DDE and DDD. Both DDE and DDD
are byproducts of DDT. All the isomers are solid,
white, odorless, and tasteless substances, with
the empirical formula C14H9Cl5 9,10.
DDT’s persistence is due to its great chemical and physical stability and its slow and partial
biodegradation 5. Since DDT possesses optical
isomerism, the commercial product is a mixture
of two isomers (op’DDT, some 23%, and pp’DDT,
some 77%) obtained as a compound with a high
degree of purity through the reaction of a chlorobenzol molecule with a chloral hydrate molecule
in the presence of sulfuric acid 10.
DDT toxicology
Although DDT is a potent contact insecticide with
prolonged residual action in the sites where it is
applied, and although the underlying mechanism
of its neurotoxic effects is essentially the same
in insects and vertebrates, this organochlorine’s
toxicological record can be considered relatively
clean 10,11. Despite its intense and careless use for
decades in many countries, known cases of acute
DDT intoxication in humans are rare, and there
are even fewer reports of deaths caused by this
insecticide. This selective biocidal action is explained by the fact that DDT is readily absorbed
by the insect’s chitinous exoskeleton, while the
DDT REINTRODUCTION FOR MALARIA CONTROL
corneal layer of keratinous cells in mammalian
skin acts as an efficient barrier against the insecticide’s penetration 10.
We can assume that nearly all individuals
born since the mid-1940s have been exposed to
DDT for a major portion of their lives and have
accumulated it in their fatty tissue 11. Maintaining a constant rate of entry into the body, DDT
concentration reaches a stationary level in the
adipose tissue and remains relatively constant.
DDT can be absorbed by inhalation or ingestion, depending on the vehicle used. In mammals, including humans, after being absorbed by
the oral or respiratory route, DDT is broken down
by two routes: the principal form of metabolism
is its transformation into the unsaturated compound DDE, through the loss of hydrogen and
chlorine.
In order to be excreted, DDT is slowly dechlorinated and oxidized by cytochrome p450dependent monooxygenases to intermediate
metabolites, among which p,p’-DDE, one of the
most persistent in mammals 10,11. DDE is virtually
non-biodegradable, not undergoing subsequent
transformation, and since it is highly fat-soluble,
it tends to be deposited in the body, especially in
adipose tissue.
The second metabolic route is transformation into the saturated compound DDD, through
the substitution of a hydrogen atom with a chlorine atom and continuing metabolism through
a series of intermediate compounds until DDA
[bis(p-chlorophenyl)acetic acid], which is water-soluble and excreted in the bile, feces, and
urine 5,8. Another metabolic route, unlike that
with p,p’-DDE as the intermediate route, results
in DDA excreted in the urine. DDA, originating
from technical DDT or p,p’-DDT, but not from
p,p’-DDE, is found in considerable amounts in
the urine in cases of acute intoxication and intense and recent occupational exposure 10.
For a long time, DDT has been known to
deposit in human adipose tissue 12. Since DDT
crosses the placental barrier and is eliminated in
human breast milk, even newborns and nursing
infants have detectable amounts 5.
The underlying mechanism of both the insecticidal action and acute toxic effects of DDT
involves the alteration of neuronal electrical excitability, respectively in insects and vertebrates
13,14. In axons exposed to DDT, the descending
phase of the action potential is prolonged (negative post-potential), thus returning more slowing to resting (baseline) potential 5,13. This effect
results in delayed repolarization of the neuronal
membrane.
Thus, the membrane of a nerve cell exposed
to DDT remains partially depolarized after the
action potential, making it highly susceptible to
stimulation 14.
These alterations caused by DDT are manifested as neuronal hyperexcitability with repetitive firing of action potentials after sensory stimulation (hyper-responsiveness to stimuli) 5,10,13.
This explains why acutely intoxicated individuals
display the characteristic symptoms of DDT neurotoxic action, namely persistent tremor and/or
seizures 10,13,14,15,16,17.
There are four possible mechanisms for explaining how DDT prolongs the negative postpotential and increases neuronal excitability
in the central and peripheral nervous systems:
altered permeability of the axonal membrane
to potassium; slower inactivation of sodium
channels; inhibition of neuronal adenosine triphosphatase (ATPase), particularly Na+/K+-dependent ATPase and also Ca++/Mg++-ATPase;
finally, inhibition of the capacity of calmodulin
to bind to and transport calcium ions, which are
essential for the intra-neuronal release of neurotransmitters 11,13,17.
Health effects
It was formerly believed that DDT and its metabolites did not possess endocrine effects, but in
the 1970s and 80s several studies 18,19 suggested
that DDT mimics estrogens, i.e., possessing similar pharmacological properties to β-estradiol.
This gave rise to extensive investigation on the
possible hormonal effects of human exposure to
DDT and it byproducts.
These compounds can indeed act as estrogen
agonists, since they can induce estrogenic effects
when they bind to specific receptors. The possibility that they exert a complex effect by interacting with different steroidal hormone receptors at
different levels, with as-yet unknown biochemical and physiological consequences, requires
further investigation 20.
Although many of the most important organizational events giving rise to an adult with reproductive capacity take place in the uterus, other
equally important events occur over the course
of extra-uterine life. Such time periods (during
which the reproductive system’s development is
more susceptible to transformations, including
those produced by xenobiotics) have been well
characterized in the scientific literature 20,21,22.
Preconceptional exposures are defined here
as those affecting spermatogenesis in men, while
in women this phase corresponds to the point at
which the gametes emerge from the primordial
follicular state and proceed to the primary and
secondary follicles and become fertile 21.
2837
2838
The prenatal period is divided into two phases: the first phase ranges from fertilization until
genital development. However, the critical time
for deleterious effects in the reproductive system
is during the second phase, from genital development until birth 22.
Meanwhile the post-natal period basically
involves the individual’s fertility potential, from
regulation of ovarian function to the quality of
sperm production 22. This phase also includes
puberty, particularly involving finalization of the
sexual maturation processes.
Preconception
A study of young males in an area sprayed with
DDT in Mexico found an inverse association
between blood DDT concentration and sperm
count and testosterone concentration 23. Hauser et al. 24,25 found a weak inverse association
with sperm motility, but not with concentration,
morphology, or altered DNA, when observing a
population of 212 adults in their 30s who were
partners of women considered sub-fertile in the
United States. Waissmann 26 reported an association between DDT and some other solvents and
decreased fertility and viable sperm concentration in semen.
DDT and its metabolites commonly show an
estrogenic effect; particularly, the metabolites
o,p’-DDT; p,p’-DDT; p,p’-DDE; o,p’-DDE, and
o’,p’-DDT are estrogen receptor ligands in estrogen-responsive cells 27,28. Some epidemiological
studies have shown the estrogenic effects arising
from this interaction. For example, Akkina et al. 29,
in a sample of 219 Hispanic women living in the
United States who suffered DDT intoxication,
found a high DDE concentration associated with
early menopause. Cohn et al. 30, in a sample of
289 women born in the early 1960s in the United
States, showed an association between DDT exposure and decreased odds of pregnancy.
Prenatal period
DDT easily crosses the placenta and is found in
the umbilical cord blood of neonates born to
mothers exposed to this insecticide 7. Still, there
is no experimental or epidemiological evidence
that DDT is teratogenic in mammals, i.e., there
is no consistent indication that this insecticide
causes malformations in offspring exposed during prenatal development 5,10.
Hosie et al. 31 analyzed the blood organochlorine levels in adipose tissue samples from 48 boys,
18 of whom with cryptorchidism (undescended
testes). The authors did not find any differences
between boys with and without cryptorchidism
in terms of DDT and its metabolites, polychlorinated biphenyls (PCBs), toxaphenes, HCH, and
other related compounds. However, increased
concentrations of heptachlor-epoxide (HEP) and
hexachlorobenzene (HCB) were observed in boys
with cryptorchidism 31.
An epidemiological study on the east coast of
Sweden in a retrospective cohort of fishermen’s
wives observed that high consumption of fish
from the Baltic Sea (principal source of this population’s contamination by persistent organochlorine compounds, including PCBs, PCDD/Fs, and
DDT) was not associated with a higher frequency
of miscarriage and/or stillbirth 32.
As for the chronic effects of organochlorines
and DDT, specifically related to obstetric events,
the results are still conflicting. Fenster et al. 33
analyzed a cohort of 385 low-income Latino
women living in a rural community in California. The authors observed an inverse association
between the plasma concentration of HCB-impregnated lipids and fetal growth and delayed
gestational age. However, they found no statistically significant association between prematurity
and any type of organochlorine. According to Rogan & Chen 34, various previous descriptive and
analytic studies identified a strong association
between breast cancer and high plasma DDT
levels. However, this association has now been
challenged, and they report the need to adjust
for possible confounders, like degree of exposure,
type of DDT metabolites, estrogenic variants, age
at menopause, diet, breastfeeding history, different population types, ethnicity, tumor characteristics, and polymorphisms.
In relation to obstetric effects, Korrick et al. 35
found an increase in serum DDE associated with
an increase in the risk of miscarriage in a group of
15 cases and 15 controls in China. Furthermore,
Longnecker et al. 36 evaluated a group of 1,717
pregnant women in the United States and observed an increase in serum DDE associated with
a history of miscarriage and stillbirth in previous
pregnancies.
Longnecker et al. 28 analyzing a cohort of
2,613 pregnant women in the United States,
found a strong association between serum DDE
levels and prematurity. The same conclusion appeared in a case-control study with 100 cases of
prematurity in Mexico by Torres-Arreola et al. 37.
As for birth defects, a case-control study
by Longnecker et al. 38 including 219 boys with
cryptorchidim, 199 with hypospadia (closure
disorder of the urethral canal), and 167 with
polythelia, and 552 controls in the United States
showed a slightly increased risk in the association between DDE and such malformations, but
the results were inconclusive. Bhatia et al. 39, in
a similar study with 75 cases of cryptorchidism,
66 cases of hypospadia, and 283 controls in the
United States, found a similar slight, non-significant increase for both malformations.
Post-natal
Beard et al. 40 examined the relationship between
plasma DDE and bone mineral density (BMD)
in 68 sedentary women who reported adequate
dietary calcium intake and found results suggesting that DDT exposure might be associated with
reduced BMD.
DDT can also delay puberty. The estrogenlike activity of DDT and its isomers is weak as
compared to estradiol. However, its bioaccumulation property and long half-life show that human exposure can have estrogen-like effects in
some circumstances 5,41,42,43.
Turusov et al. 44 report the estrogen-like potential of DDT, assessed in vivo and in vitro. In
the former, tests in oophorectomized rats or
those with low-weight uteruses showed an important response to the metabolite o,p’-DDT,
inhibiting estradiol binding to uterine receptors.
In the latter, some DDT and DDE metabolites
proved capable of inducing MCF-7 cell proliferation in breast tumors, which are estrogendependent 44.
DDT belongs to group IIb in the classification of the International Agency for Research
on Cancer (IARC), i.e., possibly carcinogenic in
humans 45. The IARC data allow concluding that
there is an association between DDT use and
cancer in animals. However, the Agency for Toxic
Substances and Disease Registry (ATSDR) 10 considers the studies in human contradictory. There
was an increased risk of post-DDT-exposure pancreatic cancer, as well as excess incidence of liver
cancer and multiple myeloma following occupational exposure to DDT; however, the association
was not confirmed, and the exposure conditions
were not compared. The association in humans
is thus inconclusive 9.
Some researchers have made the connection
between organochlorine exposure and increased
cancer in humans. A hypothesis based on biochemical and epidemiological aspects suggests
that organochlorine pesticides may trigger breast
cancer due to the adverse effect on estrogen metabolism 45.
DDT and its metabolites have been referred
to as endocrine disrupters, due to evidence suggesting that they can alter the normal function
of the endocrine system and contribute to breast
cancer. Dich et al. 46 reviewed the relationship
between pesticides and various types of cancers.
They found a relationship with soft tissue sarco-
ma, non-Hodgkin lymphoma, and leukemia, and
less consistently with lung and breast cancer.
There is also evidence that organochlorine
pesticides act as active promoters of carcinogenesis, i.e., not inducing the genetic event that
participates in the initiation phase of cancer, but
potentiating or “promoting” the clonal expansion of the initiated cells 46,47. Breast cancer mortality is inversely correlated with DDE levels in
adipose tissues in whites and blacks. None of the
other cancer types showed a positive correlation
with DDE concentration in adipocytes, except in
liver cancers, with a positive correlation in whites
and a negative correlation in blacks (Cocco et al.,
2000, apud Snedeker 48).
Romieu et al. 49 analyzed the relationship
between breastfeeding history, plasma DDT and
DDE levels, and breast cancer risk in a study of
women living in Mexico City from 1990 to 1995.
Serum DDT level was not associated with cancer
risk, but the presence of high DDE levels, principally among post-menopausal women, can increase breast cancer risk. Bohannon et al. 50 in
a cohort of 1,407 women with breast cancer in a
case-control study in the United States, observed
an association between this outcome and serum
DDE level.
Reintroduction of DDT:
costs and benefits
There is an intense debate in the United Nations
Environment Program (UNEP) concerning the
ban on DDT and 11 other persistent organic
pollutants 51. However, there are regions in the
world where DDT use is the only malaria vector control strategy, as in some countries in Africa, Asia, and Latin America. One position thus
defends the restricted use of this compound for
public health purposes, as long as the cost-benefit relationship between risk and positive effects
is favorable, and where there is no other vector
control alternative, meanwhile without failing
to signal the need to invest in research resulting
in malaria vaccines or the development of other
types of insecticide 33,51.
In principle, DDT was banned due to its adverse effects on the environment, like the high
persistence in different environmental compartments and bioaccumulation and biomagnification in living organisms, including human
beings 43.
In September 2006, the World Health Organization (WHO) recommended the use of household spraying with DDT and other insecticides
for malaria control 52,53,54,55,56. At that time, the
WHO cited many reasons for using DDT for this
2839
2840
purpose, including that DDT has a longer action
time, and thus fewer household sprayings are
needed, so that it is capable of repelling mosquitoes from inside dwellings and killing those present on sprayed surfaces 53,56. Since then, some
African countries began to reintroduce DDT in
their endemic disease control activities 54,55.
Recent publications have resumed this discussion on the benefit of reintroducing DDT. Rehwagen 57 notes that the last WHO recommendation tends towards the use of DDT not only in
epidemic areas, but also in those with high and
constant malaria transmission rates, which includes all of Africa. Mandavilli 58,59 reiterates this
observation.
According to Rogan & Chen 34, when the global ban on DDT was proposed in 2001, numerous countries in Sub-Saharan Africa claimed that
DDT was still necessary as a cheap and effective
form of vector control, especially contributing to
the reduction of child mortality. In this study, the
author also describes research showing that DDT
exposure in the amounts needed for malaria control could cause pre-term birth, thus overweighing the benefit of reducing the infant mortality
from malaria. They conclude the study by recommending that DDT might be useful for malaria
control, but that the evidence of adverse effects
on human health requires appropriate research
to determine whether there is in fact a positive
cost-benefit relationship with its use.
Some recent studies have shown diverging
opinions. Maharaj et al. 60 attempted to determine whether reintroducing DDT in vector control would have some effect on malaria transmission in the province. The study was designed after
the local malaria epidemic in 2000 was attributed
to vector resistance to pyrethroids. Their conclusion was that reintroducing DDT had a positive
impact on malaria control, contributing to a reduction of up to 91% in cases, together with other
measures like chemotherapy. Still, they highlight
that the success was due to the adoption of multiple strategies, and that routine practice includes
the exclusive and continuing use of DDT in endemic malarias areas in the province. They also
report that this practice is currently threatened
by the emergence of DDT resistance.
A recent article by Etang et al. 61 showed deleterious mutations in the Leu-Phe and Leu-Ser
amino acid sequences in Anopheles gambiae
mosquitoes associated with pyrethroid or DDT
resistance in Cameroon. Meanwhile, Cui et al. 62
state that in China, large amounts of four classes
of insecticides (organochlorines, organophosphates, carbamates, and pyrethroids) are sprayed
yearly in fields and plantations, thereby leading
directly or indirectly to a rigorous natural selec-
tion of the vector population. Cui et al. 62 also
describe seven classes of the most frequent mosquitoes in China, like the Aedes, Anopheles, and
Culex genera, all of which are disease vectors, and
all of which except the carbamates have generally
presented resistance to pesticides.
Some public health programs have focused
on studying the cost-effectiveness of this practice with DDT, for example in Cameroon 63, Mozambique 64, Kenya 65, South Africa 66, India 67,
Vietnam 68, Eritrea 69, and Ghana 70. In general,
the continuous use of DDT for vector control, but
not for agriculture – the condition approved by
the Stockholm Convention on Persistent Organic
Pollutants – has proven to be a good alternative
for malaria control.
There are also other highly successful experiences in countries that have used environmental modification programs to eradicate mosquito larvae, as in the case of Malaysia 71 and
Zambia 72, using water level variation in reservoirs, intermittent irrigation in agriculture, removal of part of the emerging vegetation, and
even introduction of larvicidal biological agents
in the environment, like bacteria 73, fungi 74, and
some algae 75. These are believed to be alternatives to DDT use. However, little is said about
their environmental impact, especially for those
that alter the ecosystem. It is still not known
whether these measures may be as harmful or
even worse than DDT itself.
The range of studies shows the great variability in DDT resistance, according to the target area.
Such evidence requires more in-depth research
to reach a conclusion on this relationship. It is
also necessary to obtain genetic monitoring data
on mosquito strains to verify the possibility of
vector migration from areas where they are resistant to areas where they are susceptible.
DDT use thus remains as an issue for decision-makers in endemic malaria areas due to its
historical success in malaria control. To make an
evidence-based decision, health system managers will face the difficult task of estimating the
risk and benefits. The association between DDT
and certain types of cancer (e.g., of the breasts,
endometrium, ovaries, prostate, testes, and thyroid) and other endocrine effects is still a controversial issue 76. Cocco 77 provides a review of
experimental and epidemiological studies suggesting or refuting the associations, but which
were modeled and designed differently.
DDT is far from problem-free. Some African
countries that export farm produce remain concerned about a possible boycott of their products
by European Union countries, which now seek
to set tolerance limits well below those of other
developed countries like the United States and
Japan 78. The global community needs to be sure
that DDT is only used to fight malaria mosquitoes, and not the African economy. The commitment by non-African countries to reintroducing
DDT is thus indispensable. Thus, eradicating the
mosquito to prevent malaria mortality implies
that the African countries should have relative
economic stability with this new social standard.
The debate over vector control vis-à-vis malaria resurgence is still vital, but it should include
all the relevant evidence for countries with social weaknesses. For example, as an endocrine
disruptor, DDT is capable of decreasing ductal
sensitivity to prolactin, decreasing the amount
of breast milk produced, and thus shortening
breastfeeding time 5,10,14. This fact is non-negligible, considering that breast milk is often the
only meal for African infants, even those over six
months of age 79,80.
Conclusion
Malaria is a major public health problem, and effective treatment and prevention efforts are necessary. This article proposed to help elucidate the
issue by highlighting some endocrine and reproductive outcomes of chronic DDT exposure.
The Global Strategy for Malaria Control is the
focus of intense discussion in the international
arena 57,59,78. We are still far from reaching a consensus on DDT use for controlling endemic diseases. There is considerable evidence on DDT’s
adverse effects on the environment and human
health 77. Still, malaria is a serious public health
problem in developing countries like those of
Sub-Saharan Africa, leading to extensive mortality 81. According to some authors, the malaria
cases and deaths that could be averted by DDT
far outweigh the health problems arising from
its use 81,82,83. Meanwhile, others have shown a
clear concern over the future use of DDT (even if
rationally applied) for vector control 34,77.
There is no ideal solution to vector control
problems. Even intradomiciliary DDT spraying
has its limitations 82. However, in many places,
especially in the Sub-Saharan countries, it is the
best or even the only form of control 81. This is
not a closed discussion, quite to the contrary. We
must assess the short-term benefits that DDT will
bring for countries with adverse endemic malaria statistics, without losing sight of the probable
long-term harms from exposure to this insecticide. Based on this assessment, we should rely on
common sense to reach the best decision.
Resumo
Contributors
O DDT é um inseticida persistente que foi amplamente utilizado no mundo a partir da década de 40
até a de 70, quando foi banido nos Estados Unidos e
outros países. A maioria dos efeitos de sua toxicidade
não é observável em formas agudas, mas especialmente após exposições crônicas. Dentre estes aspectos em
longo prazo estão os efeitos reprodutivos, que variam
de acordo com o a época da vida em que as pessoas foram expostas. Os objetivos deste estudo são: revisar os
principais efeitos toxicológicos do DDT na reprodução,
estratificando de acordo com os períodos fisiológicos
de exposição; e a partir da magnitude destes efeitos
discutir o custo-benefício da volta da utilização do
DDT com critérios definidos de eliminação de vetores
da malária.
All the authors participated in the selection of material,
drafting of the paper, and discussion and final review
of the article.
DDT; Exposição a Praguicidas; Malária
2841
2842
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Submitted on 17/Oct/2006
Final version resubmitted on 30/Apr/2007
Approved on 07/May/2007

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