Insulinoterapia na Diabetes tipo 2

Insulinas
Davide Carvalho
Serviço de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo
Hospital de S. João / Faculdade de Medicina do Porto
Insulinoterapia na Diabetes tipo 2




Razões para iniciar mais precocemente a
insulinoterapia
Como Iniciar a Insulinoterapia
Como intensificar a Insulinoterapia
O futuro … próximo
Insulinoterapia na Diabetes tipo 2




Razões para iniciar mais precocemente a
insulinoterapia
Como Iniciar a Insulinoterapia
Como intensificar a Insulinoterapia
O futuro … próximo
O Controlo Glicémico Permanece mau na Diabetes Tipo 2 com as
Actuais Terapêuticas
Controlo por País
A1c
Bom < 6,5%
Patients (%)
100
80
60
40
20
0
Liebl A, et al Diabetologia 2002;45:S23-S28
Limiar 6,5%-7,5%
Mau > 7,5%
A Taxa de Controlo Glicémico Está a Piorar nos EUA
Percentagem de Doentes Adultos com Diabetes tipo 2
com A1c <7%
NHANES III (1988-1994)
NHANES 1999-2000
Controlados
55%
Controlados
36%
45%
64%
Não controlados
Não controlados
NHANES = National Health and Nutrition Examination Survey.
Koro CE, et al. Diabetes Care 2004; 27:17-20
©
12
O Uso da Insulina nos EUA não se Alterou Apesar
do Mau Controlo
NHANES III (1988-1994) versus NHANES 1999-2000
Doentes (%)
60
NHANES III (1988-1994)
NHANES 1999-2000
50
40
Constante: 27% dos
doentes tratados com
insulina
30
20
10
0
Só Dieta
AOs
AOs +
Insulina
Apenas
Insulina
• Entre o NHANES III (1988 1994)
e NHANES 1999 – 2000 a %
de doentes tratados com AOs aumentou ~7%
Koro CE, et al. Diabetes Care 2004; 27:17-20
Factores que Podem Atrasar o Início da Insulinoterapia
 Receio dos doentes que as injecções sejam dolorosas e
difíceis de administrar
 25-50% dos doentes estão preocupados ou ansiosos
com a injecção de insulina
 76% expressam sentimentos negativos sobre as
injecções
 Somente 2% indicaram que apreciariam a
insulinoterapia
 34% dos doentes já tinham recusado a insulinoterapia
 As hipoglicemias e o ganho de peso são preocupações de
médicos e doentes
.
.
Heinemann L. Eur J Endocrinol 2004;151(suppl 2):T23-27; Hunt L, et al. Diabetes Care 1997;20:292-298; Korytkowski M. Int J Obes 2002; 26
(Suppl 3): S18 -24; ZambaniniA et al Diabetes Res Clin Prta 1998; 46: 239-46.
Insulina No Mercado Europeu (mega-unidades/por milhão de hab /Dez 2003)
50.00
100.00
150.00
200.00
250.00
300.00
350.00
Alemanha (R+H)
Suécia
Finlândia (R+H)
Holanda
Noruega
Espanha (R+H)
Reino Unido (R+H)
Hungria (R+H)
Polónia (R+H)
Rep.Checa (R+H)
Eslovénia
Bélgica (R+H)
Dinamarca
Áustria (R+H)
Grécia
Eslováquia (R+H)
Itália (R+H)
França (R+H)
Irlanda
Portugal
Letónia
Lituânia
Suiça (R+H)
MAT Dec 2003 Insulina UI mega unidade/ milhão hab.
MAT Dec. 2002 Insulina UI mega undade/ mil hab.
Insulinoterapia na Diabetes tipo 2




Razões para iniciar mais precocemente a
insulinoterapia
Como Iniciar a Insulinoterapia
Como intensificar a Insulinoterapia
O futuro … próximo
Como?

Terapêutica combinada

ADO + insulina
 Insulinoterapia convencional
 Insulinoterapia intensiva
Uso precoce da Terapêutica Insulínica na D. Tipo 2
Vias para a Insulinoterapia Tradicional vs Precoce
Tradicional
Traditional >10 passos
Estilo de vida (dieta e A. Física)
Precoce
Early insulin
>5 passos
Estilo de vida (dieta e A. Física)
Adicione metformina ( titule a dose ) Adicione metformina ( titule a dose )
Adicione SU ( titule a dose )
Adicione Glitazona ( titule a dose )
Inicie insulina (continue metformina) ( e titule a dose )
Protocolo de Tratamento da Diabetes tipo 2
Glicemia de jejum >126 mg/dL (2 determinações)
Modificação do estilo de vida + metformina
A1c>7%
Não
Adicione SU
mais barato
Adicione GT
s/hipoglicemia
Não
A1c>7%
Adicione SU
Não
Sim Não
Adicione Insulina
mais eficaz
A1c>7% Sim
Não
Adicione GT
Adicione Insulina
A1c>7%
Sim
Sim
Não
A1c>7%
Sim
Intensifique Insulina
A1c>7%
Sim
Adicione Insulina Basal ou Intensifique
Insulinoterapia intensiva+metformina +/- Gt
Nathan D. A consensus statement from ADA/EASD. Diabetes Care 2006; 29:1963
NORMAS PRÁTICAS
Como iniciar a Insulina Basal
 Continue
o(s) agente(s) oral (is) na mesma dose
(eventualmente reduza)
 Adicione uma única dose de insulina à noite (cerca 10 a 14 U)
 NPH (ao deitar)
 70/30 (ao jantar)
 Glargina (ao deitar ou em qualquer outro momento)
 Ajuste a dose pela monitorização glicemia ambulatória
 Aumente a dose de insulina semanalmente como necessário
 Aumente 4 U se GJ >140 mg/dL
 Aumente 2 U se GJ = 110 até 140 mg/dL
 Trate para atingir o alvo (GJ <110 mg/dL)
Tipo de Insulina
Início
Picos
Fim
Insulinas Prandiais- Rápidas
Insulina lispro
10 min
60 min
3-4 h
Insulina aspártica
10 min
60 min
3-4 h
2-4 h
6-8 h
Insulinas Prandiais – Curtas
Insulina cristalina
30-60 min
Insulinas Basais – Intermédias
Insulina NPH
1,5 h
4-12 h
10-16 h
Insulina lenta
2,5 h
7-15 h
10-16 h
Insulinas Basais – Prolongadas
Insulina ultralenta
4h
8-16 h
18-20 h
Insulina glargina
4-6 h
Nenhum
24 h
Insulinas Bifásicas - Pré-misturas fixas*
90/10; 80/20;70/30,
60/40; 50/50; 75/25
75/25; 50/50
0,5-1,0 h
Duplo (NPH/C)
12-20 h
10 min
Duplo (NPL/L)(NPA/A)
12-20 h
Injecção de Insulina de Acção Prolongada na
Diabetes tipo 2
Efeito da Insulina
NPH
Glargina
Deitar
Terapêutica Combinada com Insulina Glargina – Perfil
de Glicemia de Jejum Durante uma Semana
300
250
mg/dL
200
Antes
150
Depois
100
50
0
1
2
3
4
Dias
5
6
7
A1c Previsível a Taxas Similares de Hipoglicemias
Nocturnas Confirmadas
A1c previsível
(Fimdo estudo)
14
12
10
8
0,87%
6
_
_
NPH
_
_ _
_
_ _
_ __
__ ___
___
__
___
__
____
___
___
__
Lantus
4
0
100 200 300 400 500 600
Taxa de hipoglicemias nocturnas confirmadas (por 100 d-ano)
A1c Previsível a Taxas Similares de Hipoglicemias
Nocturnas Confirmadas
A1c previsível
(Fimdo estudo)
14
12
10
8
7
6
4
_
_
NPH
_
_ _
_
_ _
_ __
__ ___
___
__
___
__
____
___
___
__
Lantus
NPH
0
100 200 300 400 500 600
Taxa de hipoglicemias nocturnas confirmadas (por 100 d-ano)
Variação média no Peso Corporal
do Início para o Fim (Kg)
Ganho de Peso - Menor Ganho de peso com a Glargina do que com a
NPH
Tipo 2
Insulina Glargina SC
1,6
1,4
Duração do Estudo
28 semanas;
n=518
1,2
1,0
0,8
0,6
*p <0,0007
*
0,
0,2
0,0
Insulina Basal SC (Insulina Glargina uma vez/dia ou NPH uma
ou duas vezes/dia) + Insulina Regular pré-prandial
Rosenstock J et al. Diabetes Care 2001;24:631
Insulinoterapia na Diabetes tipo 2




Razões para iniciar mais precocemente a
insulinoterapia
Como Iniciar a Insulinoterapia
Como intensificar a Insulinoterapia
O futuro …
Protocolo de Tratamento da Diabetes tipo 2
Inicie insulina de acção intermédia ao deitar ou acção
prolongada de manhã ou ao deitar – 10 u ou 0,2u/Kg
Determine a GJ por auto-vigilância diária e aumente a dose
2u de 2/2 ou 3/3 dias se glicemia >70-130 ou 4 u se >180
Se hipoglicemia ou
GJ <70 mg/dL reduza
4 u à dose da noite ou
10% se dose > 60 U
A1c > 7% aos 3 m
Não
Se GJ no alvo (70 a 130), verifique G antes
Almoço, Jantar e Deitar; dependendo dos resultados adicione 2ª injecção, comece com ~
4u e ajuste 2u cada 3 dias até atingir o alvo
Continue o esquema e
determine A1c de 3/3m
Se G antes do Almoço fora do alvo adicione insulina rápida ao PA
Se G antes do Jantar fora do alvo adicione insulina NPH ao PA
ou rápida ao almoço
Se G antes da ceia fora do alvo adicione insulina rápida ao jantar
A1c > 7% aos 3 m
Verifique antes da refeição e se fora do alvo
adicione outra injecção; se A1c fora do alvo
verifique G pós-prandial e ajuste a dose
Esquemas de 2 administrações de insulina
Dose Matinal (antes do Pequeno almoço): 2/3 da dose total do dia
(2/3 da dose intermédia, 1/3 de acção curta ou rápida)
Dose Vespertina : 1/3 da dose total diária (metade de acção
intermédia, metade de acção curta ou rápida)
Esquema Basal (acção intermédia) + Bólus
Momento
Tipo de insulina
Dose
Matinal Acção intermédia
(NPH ou lenta)
% da dose diária total
20%
Antes das refeições Acção rápida ou curta 15%, 15%, 20%
Dose
Vespertina Acção intermédia
(NPH ou lenta)
30%
Esquema Basal ( acção prolongada) + Bólus
Antes das refeições Acção rápida ou curta 15%, 15%, 20%
Ao deitar
Glargina
50%
INSULINOTERAPIA
Multiplas Injecções Diárias (MID)
NPH + Cristalizada
NPH ao PA e Ceia + Regular ao PA e J NPH à Ceia + Cristalizada às refeições
PA
Cristalizada
NPH
Efeito da Insulina
Efeito da Insulina
Cristalizada
NPH
A
J
Ceia
PA
PA
A
J
Ceia
PA
6-24
Como ajustar a dose de insulina rápida ou curta após
estabilização do esquema insulínico
Se glicemia
Insulina

<50 mg/dL







50- 70 mg/dL
70-120 mg/dL
120-150 mg/dL
150-200 mg/dL
200-250 mg/dL
250-300 mg/dL







300-350 mg/dL 


350-400 mg/dL 
> 400 mg/dL

Reduzir a dose de antes da refeição em 2-3
u; administrar a insulina no fim da refeição
Reduzir 1-2 u
Administrar a mesma dose
Aumentar 1 u
Aumentar 2 u
Aumentar 3 u
Aumentar 4 u; atrasar a refeição 10 a 20
minutos
Aumentar 5 u; atrasar a refeição 15-20 mn;
pesquisar B-hidroxibutirato
Aumentar 6 u; atrasar a refeição 20-30 mn
Aumentar 7u; atrasar a refeição 30 minutos
Efeito do DCCT e das Insulinas de Acção Rápida
nas Hipoglicemias em Diabéticos Tipo 1
Insulina lispro
9.60
*
9.40
9.20
*
9.00
A1c (%)
0,50
0,40
8.80
8.60
0,30
8.40
*
8.20
0,20
8.00
HbA1c (%)
Hipoglicemias graves
7.80
7.60
DCCT
7.40
0,10
0.00
1993
1994
1995
1996
Ano
1997
Chase, HP Garg SK et al. Diabetes Care. 2001;24:430-434.
1998
Hipoglicemias graves
Episódios (sujeitos por ano)
*P <,001 vs ano anterior
0,60
NPL (Suspensão de Insulina Protamina Lispro):
O análogo de insulina Lispro é cristalizado
com protamina para produzir uma insulina basal
Insulina
humana
H
L
protamina
protamina
NPH
NPL
DeFelippis MR. J Pharm Sci 1998 Feb;87(2):170-6.
Insulina
Lispro
A NPL foi desenvolvida devido à troca entre insulina Lispro
e insulina humana na NPH com armazenamento prolongado
H
L
+
L
L
H
3
4
1
H
NPH
L
L
+
NPL
2
L
L
+
NPL
Humalog® Mix25™ vs Humulin® 30/70 na diabetes tipo 2:
excursão glicémica pós-prandial
Ambas as insulinas foram injectadas 5 min antes da refeição (pequeno-almoço)
Humulin 30/70
Mix25
90
72
54
36
18
0
Mix25 associada a uma
menor excursão glicémica
pós-prandial após 2 horas
(p<0,001)
0
1
2
N=82 doentes Mix25
3
Tempo desde a refeição (hrs)
Malone J et al. Diabetes Metab 2000;26:481-487.
N=82 doentes 30/70
Humalog® Mix25™ (BID) mais Metformina (Met) vs
Lantus® uma vez por dia em doentes naïve à insulina:
Diminuição da A1c
Início (N=71 doentes
DM tipo 2)
Mix25 + Met ficou associado a menores valores
médios da HbA1c*(p=0,002) e a uma maior
variação da HbA1c média † (p=0,003) do que
Lantus + Met
10
A1c média (%)
8
p<0,001
Endpoint (N=71)
Variação em relação
ao início (N=67)
p<0,001
8,7
8,7
7,8
*
7,4
6
4
2
0
-2
-0,93
Lantus + Met
-1,32
†
Mix25 + Met
Dose diária de insulina
(Média ±DP)(U/kg) 0,57 ±0,37 **
0,62 ±0,37
Malone JK et al. Clin Ther 2004;26:2034-2044.
** p<0,001
Glicemia média (ng/dL)
Humalog® Mix25™ (BID) mais Metformina (Met) vs
Lantus® uma vez por dia em doentes naïve à insulina :
Perfil glicémico de 8 pontos
220
Mix25 + Met ficou associado com
valores menores da glicémia após o
pequeno-almoço, o jantar e ao deitar
mas com valores mais elevados da
glicémia em jejum do que Lantus + Met
Lantus + Met
*
200
*
180
160
Mix25 + Met
*
*
*
140
120
100
Jejum
PP
2-hr
Antes
almoço
PP
2-hr
Antes
jantar
Malone JK et al. Clin Ther 2004;26:2034-2044.
PP
2-hr
Deitar 3:00
*p<0,05
Humalog® Mix25™ (BID) mais Metformina (Met) vs
Lantus® uma vez por dia em doentes naïve à insulina:
Percentagem de doentes que atingiu os objectivos
Percentagem de doentes
Houve uma percentagem maior de doentes
tratados com Mix25 + Met a atingir os objectivos
terapêuticos excepto a glicemia em jejum
Mix25 + Met
p=0,036
90
p<0,001
80
70
60
50
Lantus + Met
p=0,019
p<0,001
40
30
20
10
0
Valores HbA1c
≤ 7,0%
Glicemia Glicemia pós-prandial Glicemia pós-prandial
em jejum
de manhã
à tarde
≤ 126 mg/l
≤ 180 mg/l
≤ 180 mg/l
Malone JK et al. Clin Ther 2004;26:2034-2044.
Humalog® Mix25™ (BID) mais Metformina (Met) vs
Lantus® uma vez por dia em doentes naïve à insulina :
Hipoglicemia total e nocturna
Hipoglicemia (nocturna)
Episódios/doente/30 dias
Média
Hipoglicemia (total)
p=0,041
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0
p=NS
0.25
0.20
0.15
0.10
0.05
0
Lantus +
Met
Mix25 +
Met
Lantus +
Met
Mix25 +
Met
N=101
N=100
N=101
N=100
Dados extraídos de Malone JK et al. Clin Ther 2004;26:2034-2044.
Insulinoterapia na Diabetes tipo 2




Razões para iniciar mais precocemente a
insulinoterapia
Como Iniciar a Insulinoterapia
Como intensificar a Insulinoterapia
O futuro …
Insulinoterapia na Diabetes tipo 2




Razões para iniciar mais precocemente a
insulinoterapia
Como Iniciar a Insulinoterapia
Como intensificar a Insulinoterapia
O futuro … próximo ???
O Pulmão como Portal para Administração Sistémica de Fármacos
Sistema pulmonar – uma árvore ramificada que termina em alvéolos
revestidos de uma fina membrana
Brônquio
Primário
Fluxo Sanguíneo
Vénula Pulmonar
Brônquio
Secundário
Brônquio
terciário
Arteríola
Pulmonar
Bronquíolo
primário
Bronquíolo
terminal
Rede Capilar
na superfície
do alvéolo
Alvéolo
Tortora GJ, Grabowski SR. Principles of Anatomy and Physiology. 10th ed. New York, NY: Wiley & Sons; 2003. Van De Graaff KM, et al. Synopsis
Human Anatomy and Physiology : William Dubuque, Iowa C. Brown, Publishers; 1997
.
EXUBERA Insulina em Pó
1a
 As partículas de EXUBERA são desenhadas para terem
3 µm, o tamanho óptimo da janela para absorção pulmonar
 EXUBERA consiste em insulina humana recombinante misturada com uma pequena quantidade de excipientes
 O pó de insulina esta embalado em pequenos blisteres
 A inalação oral proporciona ~10% da insulina biodisponível
relativamente à insulina sc
 Os blisteres fechados de pó de insulina é estável à temperatura ambiente durante 2 anos
Patton JS, et al. Clin Pharmacokinet. 2004;43:781-801.
EXUBERA Libertação Pulmonar
Inalador
Nuvem de
Insulina
EXUBERA Libertação Pulmonar
Vasos sanguíneos
pulmonares
Sacos
alveolares
EXUBERA Libertação Pulmonar
Partícula de
EXUBERA
Câmara
alveolar
EXUBERA Libertação Pulmonar
Após contacto com o fluído de revestimento alveolar, a partícula de EXUBERA
dissolve-se rapidamente e é absorvida através da fina membrana alveolar
Partícula de
EXUBERA
Fluído alveolar
Epitélio
pulmonar
Endotélio
capilar
Capilar
Glargina ao Deitar + AO ou Insulina Inalada
I-Sensibilizador
Glargina
A
J
Ceia
PA
Efeito da Insulina
Insulina Inalada
Glargina
Efeito da Insulina
PA
I- Secretagogo
PA
A
J
Ceia
Pa
6-56
EXUBERA
Diabetes Tipo 2 após Falência de Monoterapia Oral
(SU ou Met)
A1c Pos-tratamento (%)

Benefício estatisticamente significativo para doentes com A1c > 9,5%
9,5
Falência SU1
Falência Met2
∆ A1c: -0,38%
(P = 0,002)
∆ A1c: -0,37%
(P = 0,004)
8,5
7,5
6,5
5,5
SU +
EXUBERA
SU + Met
Met +
EXUBERA
Met +
Glibenclamida
1. Barnett AH, et al. Diabetes Care. 2006; 29:1282-1287, 2. Barnett AH, et al. Diabetes Care. 2006; 29:1818-1825.
EXUBERA
Diabetes Tipo 2 após Dupla Falência A O
Variação Média na A1c %
Variação na A1c
2 AOs
EXUBERA
EXUBERA
+ 2 AOs
0
? -0,2
-1
*
-2
? -1,4
LOCF – last observation carried forward
*
? -1,9
Diferença ajustada à 12ª semana (LOCF): EXUBERA – 1,18%; IC 95% -1,41 a -0,95;
EXUBERA+AO –AO: -1,67; IC 95%, -1,90 a -1,44
Rosenstock J, et al. Ann Intern Med. 2005;143:549-558.
© Pfizer Inc. 2006. All rights reserved. Version 1
67
EXUBERA
Eficácia Comparável à Insulina SC na Diabetes tipo 2
EXUBERA + UL deitar (n = 134)
Insulina SC +NPH 2-3x (n = 140)
A1c Média (%) ± DP
10
9
8
7
6
5
Rastreio
Base
6
12
18
Duração do Tratamento (sem)
Hollander PA, et al. Diabetes Care 2004; 27: 2356 2362.
.
24
Controlo Glicémico Mantido com EXUBERA até 4 anos
Ensaio aberto, a longo prazo
A1c Média (%)
11,0
Type 2 diabetes
10,0
9,0
8,0
7,0
6,0
0 3 6
12
18
24
30
36
Duração de Tratamento (meses)
Skyler J, et al. Diabetes 2004;53(suppl 2):A115.
42
48
Terapêutica com Bomba Infusora (CSII)
Reduz a A1c na diabetes tipo 2
Base
Fim do estudo (24 semanas)
8,4
8,2
A1C (%)
8,0
n=127
7,8
7,6
7,4
7,2
7,0
CSII
Raskin et al. Diabetes. 2001;50(suppl 2):A128.
MID
Satisfação do Uso de Bombas em Doente na Diabetes Tipo2
CSII
MID
Menos dor
Menos limitações sociais
Preferência
Aconselharia a outros
Menos embaraçoso
< interferência no dia a dia
Satisfação Geral
Flexibilidade
Conveniência
Menos sobrecarga
-5
0
5
10
15
20
25
30
Variação na pontuação (unitdades em bruto)da base até final
Testa et al. Diabetes. 2001;50(suppl 2):1781
35
Na Diabetes tipo 2. . .

A terapêutica deve ser orientada por objectivos

As glicemias de jejum e pré-prandiais de 80 a 110 mg/dL, pósprandiais 140 mg/dL e A1c <6,5% são os objectivos actuais

Dado o carácter progressivo da doença é frequente a
necessidade do recurso a insulinoterapia para atingir aqueles
objectivos

A terapêutica combinada é uma boa opção para eliminar a
relutância em aderir à insulinoterapia que alguns doentes
apresentam, embora caso não se atinjam os objectivos, possa
ser abandonada em favor de uma terapêutica mais intensiva