Hipertensão Arterial Pulmonar

Hipertensão Arterial Pulmonar
Biomarcadores em hipertensão arterial pulmonar
Dra. Silvana Elena Romano
CRM-RJ 52.282.841
Médica Pneumologista, Coordenadora do Centro de Referência de Hipertensão Arterial Pulmonar do Hospital Federal
dos Servidores do Estado (HFSE) do Rio de Janeiro.
A hipertensão arterial pulmonar (HAP) é uma doença
devastadora e progressiva da circulação pulmonar, com
mau prognóstico. Caracterizada pela vasoconstrição,
proliferação da célula do músculo liso do vaso, remodelamento da parede de pequenas artérias pulmonares,
trombose in situ gera aumento da resistência vascular
pulmonar, conduzindo à hipertrofia, falência do ventrículo direito e morte.1,2
A HAP é definida pelo aumento da pressão média de
artéria pulmonar maior que 25 mmHg, com pressão
capilar de encunhamento menor que 15 mmHg e
aumento na resistência vascular pulmonar maior que 3
unidades Woods.2-4 A Organização Mundial da Saúde
(OMS) desenvolveu em 1998 a primeira classificação de
hipertensão pulmonar (HP), que subsequentemente foi
modificada e atualmente comporta cinco grupos. Apenas
o grupo I é hipertensão arterial pulmonar, abrangendo a
forma idiopática e outras entidades associadas à HAP.1,4
A conscientização e o diagnóstico de HAP estão crescendo, portanto essa nova situação leva a tecer consideração que a HAP não é uma entidade rara.
Apesar dos avanços no conhecimento das alterações
fisiopatológicas e de novos alvos terapêuticos, a HAP
não apresenta ainda tratamento efetivo. Até o momento
presente, não há ferramenta específica ou ideal para
detectar de forma precoce a HAP, uma vez que essa
doença pode mimetizar outras, com sintomas e sinais
não expressivos.1,2
Estar alerta ao reconhecimento precoce de HP é de
grande importância para a utilização de procedimentos
adequados para diagnosticar e conduzir ao tratamento
de forma mais rápida.
Biomarcador ou marcador biológico é definido de
uma forma peculiar para quantificar um processo
biológico normal, patológico ou a resposta farmacológica mediante a intervenção terapêutica. Observações
clínicas, mensurações ambientais ou valores obtidos em
laboratório podem todos ser biomarcadores em cenário
apropriado.5-7 O biomarcador ideal reflete o processo
biológico avaliado em questão. Deve ser obtido de
forma fácil, ser reprodutível e economicamente viável.5
Os biomarcadores devem ajudar na compreensão dos
mecanismos patológicos responsáveis pela doença, ajudar
como se fosse uma ferramenta para selecionar, prever a
piora ou declínio da doença e determinar a eficácia das
intervenções terapêuticas.5-7
Embora o desfecho esperado seja a sobrevida, isso
não pode ser posto em prática em doença com baixa
prevalência e sobretudo não é sustentável em doenças
com fracas alternativas terapêuticas como a HAP. Dessa
forma, biomarcadores podem ser empregados com
desfechos promissores na determinação da progressão
da doença e da resposta terapêutica.5
Recomenda-se que no cenário de HAP os biomarcadores devam ser predominantemente estudados em três
pontos essenciais5:
a) Como ferramentas de seleção
b) Para determinar prognóstico
c) Para avaliar resposta terapêutica
Vários estudos clínicos têm usado medidas da capacidade funcional (teste de caminhada, classe funcional da
OMS ou da New York Heart Association – NYHA), piora
clínica (mudança da terapia, hospitalização, necessidade de transplante pulmonar) e parâmetros fisiológicos
(exemplo: índice cardíaco) como desfechos promissores.5
Nas diretrizes atuais, vários marcadores circulatórios
têm sido utilizados como indicadores do prognóstico
em HAP.1,3 Os peptídeos natriuréticos: peptídeo natriurético tipo B (BNP) e N-terminal propeptídeo natriurético
tipo B (NT-proBNP) são os mais estudados e recomendados para avaliação da gravidade em HAP e foram os
primeiros marcadores sanguíneos avaliados na HP.8,9
Os marcadores em HAP traduzem a falência
cardíaca, a disfunção endotelial ou plaquetária e
processo inflamatório.5,9
A distribuição em grupos dos marcadores para HAP
ainda não está bem estabelecida. Há tendência em separá
-los de acordo com a sua atuação como na injúria da célula
do miocárdio, no processo inflamatório, na disfunção
endotelial, porém não estão limitados a conjuntos, devido
11
a constantes atualizações sofridas mediante os resultados
das pesquisas nesse campo.5,9
Marcadores relacionados à falência do
ventrículo direito
O trabalho excessivo do miocárdio devido à crescente tensão, estiramento das fibras miocárdicas e
ainda aumento da frequência cardíaca leva à liberação
de moléculas mediadoras do músculo miocárdico. Os
peptídeos natriuréticos foram os primeiros marcadores
sanguíneos avaliados na HAP.9 O BNP é um ácido polipeptídeo secretado pelos ventrículos em resposta ao
estiramento excessivo dos miócitos cardíacos.1,5
O emprego dos peptídeos natriuréticos (NT-proBNP
e BNP) tem suporte em diretrizes atuais considerando
o impacto do prognóstico.1,3 Os valores de referência
associam-se à situação de baixo risco quando a elevação
é mínima, e à de alto risco com uma elevação significativa.1 O estudo REVEAL demonstrou aumento na sobrevida de pacientes com BNP menor que 50 pg/ml ou
NT-proBNP menor que 300 pg/ml e aumento de risco
de morbidade e mortalidade com níveis maiores que
180 e 1.500 pg/ml respectivamente.10
É importante ressaltar que muitos fatores podem perturbar
a interpretação do resultado desses peptídeos como a
disfunção renal, idade e também a falta de especificidade
para HAP, podendo ser altamente sub ou muito estimado.11
As troponinas são biomarcadores bem conhecidos no
cenário cardiovascular, particularmente na síndrome coronariana aguda.1 Essas proteínas são liberadas quando em
presença de injúria da célula do músculo cardíaco quer
por isquemia, quer por disfunção miocárdica secundária
à sobrecarga de pressão, quer por sobrecarga de volume.
Em pacientes com HAP, a elevação da troponina deve-se à
diminuição da perfusão coronariana secundária à redução
da pressão sistêmica, resultando um grave transtorno na
circulação coronariana.12
Torbicki e colaboradores avaliaram o valor prognóstico desse parâmetro como biomarcador em pacientes
com grave HP. A elevação de troponina estava associada
à alta frequência cardíaca, altos níveis de NT-proBNP,
fraco desempenho do teste de caminhada de 6 minutos
e com pior prognóstico.12
Em 13 a 20% de pacientes com HAP, troponinas são
detectadas.13 Diversos estudos clínicos relacionaram a utilidade da mensuração da troponina na HAP comparando
com BNP e outros marcadores.9,14 Porém, a limitação
do uso de troponina para HP assim como outros marcadores, inclui a falta de especificidade para HP.16 Além disso,
apenas pacientes com prognóstico reservado apresentam
níveis circulatórios muito elevados, limitando mais uma vez
o valor clínico desse marcador.9
O ácido úrico é um marcador de sobrevivência, de
progressão da doença e de resposta terapêutica em
pacientes com HAP. Isso pode ser devido ao aumento
12
do trabalho cardíaco, piora na função renal ou uso de
diuréticos pela falência cardíaca direita. A hipóxia tissular
resultante do baixo débito cardíaco conduz a falha
na produção de adenosina trifosfato (ATP), gerando
a produção de ácido úrico. O exato mecanismo da
elevada concentração de ácido úrico não está claro, mas
atribui-se à hipóxia tissular, contribuindo com aumento
desse parâmetro devido à disfunção renal.9 Assim como
outros marcadores, ácido úrico também tem falta de
especificidade em HP.14
Inflamação
Marcadores de inflamação estão sendo relacionados
com o aumento da morbidade, mortalidade e do risco
cardiovascular em pacientes com HAP. Um número
considerável tem sido descrito, porém não está limitado
a essa condição como osteopontina, índice de anisocitose, proteína C reativa (PCR) e interleucinas. Esses
parâmetros refletem a disfunção nos órgãos afetados,
as mudanças fisiopatológicas secundárias a isquemia,
aumento da ativação simpática, flutuação dos índices
cardíacos, ocasionando baixo débito cardíaco.9
A elevação de PCR prediz resultados piores em
doenças cardiovasculares, incluindo HAP e tromboembolismo pulmonar crônico hipertensivo (TEPCH).9,15,16
Na realidade, seu alto nível em pacientes com HAP foi
comparado ao grupo-controle independente da correlação com gravidade e relacionado com mortalidade e
piora clínica.17 Pacientes submetidos à endarterectomia
revelam diminuição da PCR 12 meses após a cirurgia.
Mas ainda não há dados que permitam uma seleção em
pacientes com TEPCH baseado nos marcadores.9
A osteopontina é uma glicoproteína encontrada em indivíduos com falência cardíaca, podendo também contribuir
com importante papel quando há falência do ventrículo
direito.18,19 É encontrada nos fibroblastos e miócitos cardíacos. Funciona como citocina de mediação e interação.
Estudos clínicos correlacionaram a elevação de osteopontina
em pacientes com HAP, com a classe funcional e nível de
NT-proBNP. Não é um marcador específico para problemas
cardiovasculares incluindo HAP, mas demonstra ter um
potencial para prognóstico uma vez que as altas concentrações não são afetadas pela disfunção renal ou pelo uso de
diuréticos como nos peptídeos natriuréticos e troponinas.20
Otterdal e colaboradores investigaram a formação de
trombos e inflamação na patogênese da HAP. Demonstraram que uma proteína semelhante à linfotoxina que
compete com a glicoproteína D para vírus da herpes
como um mediador nos níveis sanguíneos de linfócitos
T (LIGHT) é um adendo derivado da plaqueta da superfamília do fator de necrose tumoral, revelando importante papel no processo inflamatório vascular. Segundo
os autores, esse parâmetro estava elevado em pacientes
com HAP e com TEPCH quando comparados a grupocontrole e também associado com alto índice de morta-
Biomarcadores em hipertensão arterial pulmonar
lidade. Os efeitos protrombóticos que estão envolvidos
com esse parâmetro podem fornecer contribuição para
a patogênese da HAP. Mas são necessárias evidências
posteriores através de estudos clínicos para a confirmação dessa hipótese a fim de que possa ser considerado como um marcador confiável.21
As citocinas (IL-1, IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10) e o
fator de necrose tumoral alfa em pacientes com HAP
encontram-se com níveis elevados em comparação
aos indivíduos controle.22 Esses achados estão em
acordo com outros parâmetros também avaliados
em pacientes com HAP cujos níveis também estão
elevados, como fator de crescimento vascular endotelial (VEGF), fator de crescimento derivado de plaquetas
(PDGF), fator de transformação de crescimento beta-1
(TGF – Beta 1), e o aumento significativo de IL-6 foi
associado a mortalidade.23 O fator de diferenciação
de crescimento (GDF-15) que pertence à família de
citocinas (fator de transformação de crescimento) foi
identificado como um preditor de mortalidade em
HAP idiopática com expressão nas lesões plexiformes,
afetando a proliferação e apoptose das células endoteliais.24,25 Esse biomarcador identificou-se com uma
correlação estreita da mensuração de pressão atrial
direita, pressão de encunhamento, dosagem de ácido
úrico e NT-proBNP.9 Esses resultados sugerem fortemente que o GDF-15 é um marcador prognóstico de
HAP, porém ainda merecedor de novos estudos.24,25
O índice de anisocitose (RDW) reflete a variabilidade do
tamanho da hemácia e é comumente relatado no hemograma. A relação entre esse índice e a HAP foi investigada
em um estudo prospectivo com 162 pacientes. Os autores
verificaram que o índice de anisocitose pode estar relacionado com a gravidade e a mortalidade em HAP. Nesse
estudo, esse índice apresentou-se como um bom indicador
prognóstico.26 Os autores desse estudo também aferiram a
dosagem de NT pro BNP com objetivo de adicionar um
biomarcador já conhecido, afim de proporcionar maior
valia para o prognóstico de HAP quando da utilização do
indice em combinação com outro marcador.28
É de amplo conhecimento que a lipoproteína de alta
densidade do colesterol (HDL) está associada a doenças
cardiovasculares com prognóstico mais reservado. A
diminuição desse parâmetro foi observada estar associada à piora clínica e alta mortalidade em pacientes
com HAP.27 Ainda não foi detectado conhecimento dessa
alteração com o metabolismo glicídico.
Disfunção da célula endotelial/da célula do
músculo liso
Nos pacientes com HAP têm-se encontrado profundas
alterações da produção endotelial de elementos implicados na manutenção do tônus muscular: endotelinas,
prostanoides, óxido nítrico. Os estudos afins revelam que
os desempenhos das células endoteliais e do músculo
liso comportam-se como um evento complexo. Os ativadores do mecanismo referente à adenosina monofosfato
cíclica e à guanosina monofosfato cíclica originam-se no
endotélio e exercem efeitos antiproliferativos nas células
de músculo liso.9
As endotelinas, família de 21 aminoácidos (ET1, ET2
e ET3), têm importante atuação na regulação do tônus
dos vasos e da proliferação de elementos musculares. Sob
condições fisiológicas normais, a endotelina causa liberação de óxido nítrico e vasodilatação quando acoplada
no receptor de endotelina B (ETb) e vasoconstrição
acoplada ao receptor de endotelina A (ETa). Sob condições patológicas as ações no receptor de ETb podem ser
ambíguas, com efeito tanto vasoconstritor quanto vasodilatador.9 A quantificação de endotelina e posterior utilização encontram-se ainda em terreno de investigação.28
Alguns estudos foram realizados focando o desempenho de marcadores que traduzam as modificações
ocorridas nas células endoteliais e das do músculo liso.
Um potente peptídeo hipotensivo que aumenta o fluxo
sanguíneo pulmonar, adrenomedulina plasmática, foi
identificado com altos níveis séricos em pacientes com
HAP. Apresentou alta correlação com pressão atrial
direita, pressão de artéria pulmonar média e resistência
vascular pulmonar.9,29 A apelina é secretada pela célula
endotelial, mas pode ter ação predominante na parede
do vaso. Esse sistema não é bem compreendido. Foi
observado que a apelina induz apoptose da célula do
músculo liso e suprime sua proliferação.9 Entretanto,
em avaliação em camundongos com HP induzida pela
monocrotalina, a injeção de apelina melhorou a função
do VD, sugerindo que esse parâmetro pode ser tanto
um marcador quanto um alvo terapêutico.9,30
A dimetilarginina assimétrica (ADMA) é um aminoácido que tem a propriedade de inibir a atividade da
óxido nítrico sintetase (ONS), que é responsável pela
produção do óxido nítrico. A ADMA vem sendo apontada como um provável biomarcador de risco cardiovascular. Níveis elevados da ADMA estão associados à
menor sobrevivência em pacientes com HAP idiopática, tromboembolismo pulmonar crônico hipertensivo,
cardiopatia congênita e hipertensão portopulmonar.
Comportou-se como alto preditor de mortalidade e
alta correlação com parâmetros hemodinâmicos como
pressão atrial direita e índice cardíaco.9,31 No TEPCH,
ADMA revelou ser um marcador de gravidade e preditor
de resultados.32
A mensuração da ADMA está associada à sobrevivência.
Mas não há estudos prospectivos ainda que possam
definir a importância clínica desse biomarcador.9
Outros biomarcadores
Há uma enorme variedade de marcadores relacionados
ao remodelamento de vasos, como moléculas de adesão
vascular, moléculas de adesão de plaquetas e endotélio,
13
sendo detectados em pacientes com HAP de forma
elevada.33 Fatores que regulem a angiogênese (angiopoietina 2 plasmática) ou inibidores de metaloproteinase
estão relacionados ao remodelamento vascular.34
As micropartículas circulantes são fragmentos de
membranas de células endoteliais provenientes da
injúria ocorrida nas células vasculares como também os
fragmentos de membrana de leucócitos e plaquetas. As
micropartículas contendo tecido plaquetário podem ser
consideradas como biomarcadores precoces na HAP em
um futuro próximo, através de confirmação de resultados de estudos em curso.17
A presença de células endoteliais circulantes bem
como de células pró-endoteliais na corrente sanguínea
ainda não têm seu papel conhecido na fisiopatologia
da HP. Os resultados relatados em um estudo clínico
mostram não haver correlação com débito cardíaco ou
resistência vascular.35 Porém, em outro a presença das
células endoteliais circulantes sugeriu um promissor
marcador e preditor de HAP reversível (ou não) em
crianças submetidas à correção de shunt esquerdo
direito.36 Estudos mais focados com metodologia mais
uniforme são necessários para determinar se o número
de células pró-endoteliais e endoteliais circulantes são
marcadores possíveis de HAP e se há possibilidade de
antecipar uma reversibilidade após iniciada a terapia.
Conclusão
Muitos biomarcadores promissores têm sido identificados em tão pouco tempo, mas a validação dos mesmos
deve ser feita. A forma retrospectiva dos estudos, bem
como o número pequeno de pacientes e de controle, a
heterogeneidade das populações estudadas e a possibilidade de selecionar conceitos previamente conhecidos
fazem com que a avaliação dos dados referentes a biomarcadores em HP devam ser interpretados com cautela.
Os biomarcadores atuais e aqueles em desenvolvimento
constituem um excelente instrumento para o diagnóstico
e acompanhamento dos pacientes com HAP. Entretanto
não devem ser analisados isoladamente, e sim integrados
como o conjunto de parâmetros clínicos e hemodinâmicos obtidos para uma decisão mais acertada. Além
disso, a combinação de biomarcadores tem melhor valor
de diagnóstico e prognóstico que marcadores únicos.
A utilização de marcadores voltada para um tratamento mais específico trará um interesse peculiar,
porque se sabe que nem todos os pacientes desfrutam
das mesmas drogas terapêuticas.
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15
®
®
o tratamento
de pacientes
ParaPara
tratamento
de pacientes
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Para
oo tratamento
de
Hipertensão
Arterial
Pulmonar
(HAP)
com com
Hipertensão
Arterial
Pulmonar
(HAP)
com
Hipertensão
Arterial
Pulmonar
(HAP)
classes
funcionais
II11 e III1
classes
funcionais
II ee III
III
classes
funcionais
II
2, 3, 4 2, 3
quatro
paredes
ParaPara
umauma
vidavida
alémalém
das das
quatro
paredes
Dose única diária de 5mg ou 10mg1
COMODIDADE
POSOLÓGICA
Dose
ÚNICA
Diária1
Baixo potencial de interações medicamentosas1
Baixa incidência de alterações nos testes de
função hepática2
Aumenta a capacidade aos exercícios físicos1, 2
Aumenta o tempo até a piora clínica e a sobrevida do paciente1, 2
Reações adversas observadas: edema, cefaleia, sinusite,
nasofaringite, anemia, constipação, aumento de
transaminases hepáticas.1
Volibris® é contraindicado na gravidez, em pacientes
menores de 18 anos e portadores de fibrose pulmonar idiopática.1
Volibris® (ambrisentana) INDICAÇÃO: Indicado para o tratamento da hipertensão arterial pulmonar (HAP) classes II e III (segundo a classificação funcional da OMS) para aumentar a
capacidade dos pacientes aos exercícios físicos. A eficácia foi demonstrada na HAP idiopática (HAPI) e na HAP associada com doença do tecido conjuntivo (HAP-DTC). POSOLOGIA: Volibris®
deve ser iniciado com uma dose de 5mg uma vez ao dia. Considerar o aumento da dose para 10mg uma vez ao dia se 5mg forem bem tolerados. Uso oral e pode ser administrado com ou sem
alimentos. O tratamento deve ser iniciado exclusivamente por um médico com experiência no tratamento de HAP. No uso concomitante com ciclosporina A, a dose do Volibris® deve ser limitada
a 5mg uma vez ao dia. Crianças e adolescentes: Não há estudo disponível em pacientes abaixo de 18 anos de idade, portanto, nesses pacientes não é recomendado. Idosos: Nenhum
ajuste de dose é necessário em pacientes ≥65 anos. Insuficiência renal: O metabolismo e a excreção renal do Volibris® são mínimos, é improvável que seja necessário um ajuste da dose
nesses pacientes. Insuficiência hepática: Volibris® não foi estudado em indivíduos com insuficiência hepática grave ou com elevação clinicamente significativa das aminotransferases hepáticas.
Contudo, seria esperado que a insuficiência hepática aumentasse a exposição (Cmáx e ASC) do Volibris®, devido ao seu metabolismo. Portanto, não é recomendado para esses pacientes.
CONTRAINDICAÇÃO: Volibris® está contraindicado na gravidez. Estudos animais mostraram que a ambrisentana é teratogênica. Mulheres com potencial para engravidar devem ser
orientadas sobre o risco de lesão fetal. A possibilidade de gravidez deve ser excluída antes da introdução do tratamento com Volibris® e prevenida, a partir de então, por contracepção confiável.
Testes de gravidez durante o tratamento são recomendados quando clinicamente indicado. Mulheres com potencial para engravidar devem ser aconselhadas a entrar em contato com seu
médico imediatamente se engravidarem ou suspeitarem da possibilidade de gravidez. Contraindicado para menores de 18 anos e para o tratamento da fibrose pulmonar idiopática (FPI)
com ou sem hipertensão pulmonar secundária. Lactação: Não se sabe se a ambrisentana é excretada no leite materno humano. Não é recomendado em lactantes. Fertilidade: O
desenvolvimento de atrofia tubular testicular em animais do sexo masculino foi relacionado à administração crônica de AREs, incluindo a ambrisentana. O efeito sobre a fertilidade
humana masculina não é conhecido. Categoria X de risco na gravidez. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES: Insuficiência hepática: A função hepática deve ser avaliada antes da
introdução do Volibris®. Se as aminotransferases (ALT e/ou AST) estiverem acima de 3x o limite superior da normalidade, a introdução do Volibris® não é recomendada. Além disso, o
monitoramento mensal das aminotransferases é recomendado. Se os pacientes desenvolverem elevações clinicamente significativas de aminotransferases ou se essas elevações forem
acompanhadas por sinais ou sintomas de lesão hepática (ex: icterícia), a terapia com o Volibris® deve ser descontinuada. Em pacientes sem sintomas clínicos de lesão hepática ou icterícia, a
reintrodução do Volibris® pode ser considerada após a resolução das anormalidades das enzimas hepáticas, desde que feito criterioso acompanhamento das mesmas. Lesões hepáticas e
hepatite autoimune podem ocorrer em pacientes com HAP e anticorpos são frequentemente encontrados em HAPI. Deve-se ter cautela quando Volibris® for usado em monoterapia ou
concomitantemente com outros medicamentos conhecidos por serem associados a lesões hepáticas, pois os efeitos aditivos do Volibris® com esses medicamentos não são conhecidos. O
gerenciamento da hepatite autoimune em pacientes com HAP deve ser otimizado antes do início e durante o tratamento com Volibris®. Se os pacientes desenvolverem sinais ou sintomas de
hepatite, ou sofrer exacerbação de hepatite autoimune existente, o uso de Volibris® deve ser interrompido. Alterações hematológicas: Redução nas concentrações de hemoglobina e no
hematócrito foram observadas com AREs, incluindo o Volibris®, e houve casos em que isso resultou em anemia que por vezes necessita de transfusão. Em estudos clínicos, redução de
hemoglobina e do hematócrito foram observadas nas primeiras semanas de terapia, e geralmente se estabilizaram após esse período. A redução média na hemoglobina a partir do valor basal
até o final do tratamento em pacientes que receberam a ambrisentana em estudos controlados com placebo de 12 semanas correspondeu a 0,8g/dL. A média de diminuição na concentração
de hemoglobina (na faixa de 0,9 a 12g/dL) persistiu por até quatro anos de tratamento com Volibris® em estudos clínicos de Fase III, de longo prazo, aberto e de extensão. Recomenda-se que
a hemoglobina seja medida antes da introdução do Volibris®, novamente após um mês e periodicamente a partir de então. A introdução da terapia com o Volibris® não é recomendada
em pacientes com anemia clinicamente significativa. Se uma diminuição clinicamente significativa na hemoglobina for observada durante a terapia e outras causas tiverem sido excluídas,
a descontinuação do Volibris® deve ser considerada. Insuficiência Cardíaca: Recomenda-se que pacientes já portadores de algum grau de insuficiência cardíaca e que serão tratados
com Volibris® para HAP sejam periodicamente monitorados e que a indicação deste produto seja realizada após criteriosa avaliação quanto aos riscos e benefícios. Retenção de fluidos: A
maioria dos casos de edema periférico foi de gravidade leve a moderada, embora tenha ocorrido com frequência e gravidade maiores em idosos. Alguns casos ocorreram dentro de algumas
semanas após a introdução de Volibris® e exigiram intervenção de diuréticos ou hospitalização para controle de fluidos ou de insuficiência cardíaca descompensada. Se o paciente apresentar
sobrecarga de fluidos pré-existente, isso deve ser tratado, quando clinicamente apropriado, antes da introdução Volibris®. Se uma retenção hídrica clinicamente significativa se desenvolver
durante a terapia com o Volibris®, uma avaliação adicional deve ser realizada para determinar a causa, como o uso do Volibris® ou uma insuficiência cardíaca subjacente, e a possível
necessidade de tratamento específico ou descontinuação da terapia com esse medicamento. Doença veno-oclusiva pulmonar: Se o paciente desenvolver edema pulmonar agudo
durante o início da terapia, a possibilidade de doença veno-oclusiva pulmonar deve ser considerada. Teratogenicidade: É um efeito da classe dos antagonistas de receptores de endotelina (AREs).
A genotoxicidade da ambrisentana foi avaliada numa abrangente bateria de ensaios in vitro e estudos in vivo. A ambrisentana foi clastogênica quando testada em altas concentrações em células
de mamímeferos in vitro. A ambrisentana não foi mutagênica em bactérias, e não produziu evidências de genotoxicidade em dois estudos in vivo com roedores. Não houve evidência de potencial
carcinogênico em dois anos de estudos com doses orais diárias em ratos e camundongos. Houve um pequeno aumento em fibroadenoma mamários, um tumor benigno, em ratos machos,
apenas na dose mais elevada. O desenvolvimento de atrofia tubular, testicular e esterelidade foi ligado à administração crônica de AREs aos roedores. Atrofia tubular testicular foi observada em
estudos de fertilidade por via oral com ratos machos que receberam ambrisentana. Não foram observados efeitos consistentes sobre a contagem de espermatozoides, motilidade espermática,
desempenho do acasalamento ou fertilidade. Atrofia tubular testicular (focal/multifocal ou difusa) também observada em estudos de doses repetidas em ratos e camundongos. No entanto,
não foram observadas alterações testiculares nos estudos em cães com até 39 semanas de duração em uma exposição 35 vezes superior à observada em humanos com base na AUC.
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS: A ambrisentana é metabolizada, principalmente por CYP3A e, em menor extensão, por CYP2C19. A ambrisentana não inibiu nem induziu enzimas
metabolizadoras de medicamentos de fase I ou II em concentrações clinicamente relevantes nos estudos não-clínicos, o que sugere baixo potencial da ambrisentana de causar alteração no perfil
de medicamentos metabolizados por essas vias. O potencial de indução da atividade de CYP3A4 pela ambrisentana foi explorado em voluntários sadios, com resultados sugestivos de ausência
de efeito indutor da ambrisentana sobre a isoenzima CYP3A4. A coadministração da ambrisentana e ciclosporina A aumentou em duas vezes a exposição à ambrisentana de voluntários sadios.
Nenhum evento clínico relevante da ambrisentana na exposição à ciclosporina A foi observado. Volibris® não teve efeitos clinicamente relevantes sobre a farmacocinética de etinilestradiol e
noretindrona de um contraceptivo oral combinado administrado em dose única, sildenafila, tadalafila, rifampicina, cetoconazol, digoxina, varfarina e omeprazol. REAÇÕES ADVERSAS:
Experiência dos estudos clínicos centrais: a segurança do Volibris® foi avaliada durante os estudos clínicos em mais de 480 pacientes com HAP. Reações comuns (> 1/100 e < 1/10): anemia
(diminuição de hemoglobina e/ou hematócrito), cefaleia, palpitações, rubor, congestão nasal, sinusite, nasofaringite (a incidência de congestão nasal foi relacionada à dose durante a terapia com
o Volibris®), dor abdominal, constipação, retenção hídrica, edema periférico. Reações incomuns (> 1/1.000 e < 1/100): hipersensibilidade (por exemplo: angioedema e erupção cutânea). Na
experiência pós-comercialização foram identificadas as seguintes reações adversas comuns: aumento das transaminases hepáticas. Frequência desconhecida: anemia que pode precisar de
transfusão, insuficiência cardíaca (associada à retenção hídrica), dispneia, náuseas, vômito, tontura, lesões hepáticas e hepatite autoimune, astenia, fadiga e transtornos visuais ( incluindo visão
turva e comprometimento visual). Há relatos de agravamento de dispneia de etiologia incerta pouco após a introdução do Volibris®. Casos de hepatite autoimune, incluindo
casos de exacerbação de hepatite autoimune, e lesões hepáticas de etiologia incerta foram relatados durante o tratamento com ambrisentana. SUPERDOSAGEM: Sintomas e sinais: Em
voluntários sadios, doses únicas de 50 e 100mg (cinco a dez vezes a dose máxima recomendada) foram associadas a cefaleia, rubor, tontura, náusea e congestão nasal. Uma superdosagem
possivelmente resultaria também em hipotensão. Tratamento: No caso de hipotensão pronunciada, suporte cardiovascular ativo pode ser necessário. Nenhum antídoto específico está
disponível. USO ADULTO. VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. Rg. MS: 1.0107.0281.Volibris_comrev_CCDS12_L0217. A bula completa do medicamento e outras informações
estão à disposição, sob solicitação ao Serviço de Informação Médica (0800 701 22 33 ou [email protected]). BR/ABT/0012/14 ABRIL 2014.
VOLIBRIS® É CONTRAINDICADO NA GRAVIDEZ. A COADMINISTRAÇÃO DE VOLIBRIS® E CICLOSPORINA A AUMENTOU EM DUAS VEZES A EXPOSIÇÃO À
AMBRISENTANA EM VOLUNTÁRIOS SADIOS.1
Referências: 1. VOLIBRIS® (ambrisentana). Bula do produto. 2. GALIÈ, N. et al. Ambrisentan for the treatment of pulmonary arterial hypertension. Results of the ambrisentan in pulmonary arterial hypertension, randomized, double-blind,
placebo-controlled, multicenter, efficacy (ARIES) study 1 and 2. Circulation, 117(23): 3010-3019, 2008. 3. OUDIZ, RJ. Ambrisentan therapy in patients with pulmonary arterial hypertension: 3-years outcome. Chest, 140: 3-7, abs. 742A, 2011.
4. OUDIZ, RJ. et al. Long term ambrisentan therapy for treatment of pulmonary arterial hypertension. JACC, 54(21): 1971-81, 2009.
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