HEMOCROMATOSE HEREDITÁRIA ESTUDO
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HEMOCROMATOSE HEREDITÁRIA ESTUDO
HEMOCROMATOSE HEREDITÁRIA ESTUDO DAS MUTAÇÕES C282Y, H63D e S65C NO GENE HFE Hemocromatose Hereditária (HH) é uma desordem multigênica relacionada ao metabolismo do ferro, muito comum na população caucasiana, com uma prevalência entre 1:200 a 1:500 indivíduos. A desordem se caracteriza por uma sobrecarga sistêmica de ferro, devido ao aumento inapropriado da absorção deste pelo intestino. Manifestações Clínicas O acúmulo progressivo de ferro provoca, geralmente, dano estrutural e prejuízo funcional em articulações, pele, coração, diversas glândulas e vários órgãos parenquimatosos, como fígado e pâncreas, levando ao desenvolvimento de hiperpigmentação da pele, cardiomiopatias, insuficiência supra-renal, hipotiroidismo, hipoparatiroidismo, artrose, intolerância a lactose, diabetes mellitus, perda de cabelo corporal, panhipopituitarismo e hepatomegalia, com evolução para fibrose, cirrose e hepatocarcinoma. Deste modo, a sobrecarga de ferro corresponde ao principal mecanismo associado à morbidade e à mortalidade referentes à HH, destacando que a redução da expectativa de vida é atribuída principalmente à disfunção hepática acompanhada de cirrose e câncer hepático. Essas manifestações clínicas predominam no sexo masculino, sendo 2 a 3 vezes mais comum em homens que em mulheres, enquanto é habitual a ausência do fenótipo no sexo feminino, devido à perda sangüínea mensal por menstruação, o que reduz o estoque corporal de ferro. A HH apresenta longo período de latência e divide-se em 3 estágios: 0 a 20 anos, quando não há acúmulo de ferro; 20 a 40 anos, fase em que se pode observar sobrecarga de ferro, sem prejuízo fisiológico; e acima de 40 anos, quando há sobrecarga de ferro (estoque maior que 10,000 µg/g peso) e dano aos órgãos, inicialmente com fibrose e /ou cirrose hepática. Geralmente, as manifestações clínicas surgem entre os 40 a 60 anos, idade na qual há um excesso de 20 a 40 g de ferro, acumulados lentamente ao longo da vida, ressaltando que a quinta década é o período mais comum entre as mulheres para o princípio dos sinais e sintomas. Genética da Hemocromatose Há 5 principais formas de HH. A HH clássica (tipo 1), mais comum entre os descendentes europeus, deve-se à presença de variações genéticas no gene HFE e os tipos 2A, 2B, 3 e 4 decorrem de alterações na seqüência de outros genes, respectivamente, HJV, HAMP, TfR2 e SLC40A1. (Tabela 1). O fenótipo expresso da HH varia conforme o gene envolvido e sua função na fisiologia do ferro, como também conforme a ocorrência simultânea de mutações patogênicas em heterozigose ou homozigose nos genes HFE, HJV, HAMP, TfR2 e SLC40A1, indicando a natureza multigênica das desordens de sobrecarga de ferro. Tabela 1: Principais características das formas mais comuns de Hemocromatose Hereditária Tipo 1 Desordem na Hemocromatose heredittária sobrecarga de relacionada a ferro Tipo 2 A Tipo 2 B Tipo 3 Tipo 4 Hemocromatose heredittária juvenil Hemocromatose heredittária juvenil Hemocromatose heredittária relacionada a TfR2 Hemocromatose heredittária relacionada a ferroportina HFE HJV HAMP TfR2 SLC40A1 Autossômica recessiva Diversificada Autossômica recessiva Alta Autossômica recessiva Alta Autossômica recessiva Diversificada Autossômica dominante Baixa 40 a 60 anos 20 a 40 anos 20 a 40 anos 40 a 60 anos 40 a 60 anos HFE Gene responsável Padrão de herança Intensidade dos danos teciduais Idade freqüente de manifestação Hemochromatosis. In:Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM. O desenvolvimento da HH está mais freqüentemente relacionado ao gene HFE, localizado no braço curto do cromossomo 6p21.3, que expressa a proteína HFE nas células das criptas duodenais. A proteína HFE se direciona à superfície celular das células das criptas duodenais e associa-se à transferrina e β2-microglobulina, formando um complexo com atividade regulatória sobre o receptor da transferrina, denominado TfR e presente nas células intestinais. Foram identificadas, no gene HFE, cerca de 20 mutações, sendo que há três mutações do tipo missense C282Y, H63D e S65C, principalmente associadas à HH. C282Y A mutação C282Y, no exon 4, consiste em uma transição de guanina (G) para adenina (A) no nucleotídeo 845, que determina a substituição de cisteína (C) por tirosina (Y) no aminoácido 282. Vários estudos afirmam que tal mutação inviabiliza a interação existente entre HFE, transferrina e β2microglobulina, uma vez que prejudica a expressão de HFE na superfície celular e, portanto, a associação à β2-microglobulina, além de eliminar o sítio de ligação de HFE com o receptor de transferrina, levando à menor captação de ferro pela transferrina nas criptas duodenais e, em conseqüência, à maior absorção e também depósito de ferro pelo organismo. Estes dados dão respaldo aos achados clínicos que os homozigotos C282Y têm 2 vezes mais chance de apresentar distúrbios hepáticos. Os homozigotos 282YY apresentaram maiores níveis de ferritina e menor idade para iniciação do quadro patológico em relação aos heterozigotos e estes, por sua vez, maior que os negativos para a mutação. Os homozigotos com evidência bioquímica de sobrecarga de ferro devem ser direcionados a um tratamento, enquanto os heterozigotos C282Y, compostos C282Y/H63D e os indivíduos sem mutação, porém com sobrecarga de ferro, devem realizar uma biópsia hepática. H63D Uma transversão de citidina (C) para guanina (G) no nucleotídeo 187 reflete na substituição de histidina (H) por ácido aspártico (D) no aminoácido 63, o que determina a mutação H63D, cujo resultado é a alteração da conformação da proteína HFE, minimizando sua afinidade de ligação à transferrina. Geralmente, está associada a formas brandas de HH. S65C A mutação S65C, mais recentemente relatada e também relacionada à HH de menor gravidade, provém da conversão do aminoácido serina (S) na posição 65 por cisteína (C), devido à transversão do nucleotídeo adenina (A) para timidina (T), na posição 193 do gene HFE. Encontra-se em cerca de 1.4% da população brasileira, enquanto está presente em 0,5 a 3% dos caucasianos. Genótipo versus Fenótipo Grande parte dos estudos realizados nas diversas populações mundiais aponta a C282Y como a principal mutação responsável pela HH, cuja freqüência é influenciada por variáveis étnicas e raciais. Em homozigose, está presente em 0,44% na população branca; 0,027% nos hispânicos; e 0,014% nos negros. No entanto, o genótipo homozigoto ocorre em 85 a 100% dos pacientes caucasianos com HH e em 60% dos mediterrâneos, enquanto o caráter heterozigoto é responsável por 3-5% dos casos em caucasianos. Embora a freqüência de homozigotos C282Y seja de aproximadamente de 0,5% na população européia, a HH é bem menos freqüente, devido à penetrância deste genótipo ser bastante baixa. Estudos populacionais das mutações do gene HFE indicam que a freqüência alélica da C282Y é 3 a 8 vezes menor em brasileiros que na população norte européia, enquanto essas duas populações têm freqüências similares para H63D. Formas mais brandas de HH estão relacionadas à presença das variações H63D e S65C, enquanto o estado heterozigoto de uma delas acompanhado da C282Y potencializam o risco de desenvolvimento de HH. Adicionalmente, a expressão fenotípica da HH também é modulada por vários fatores, como hábitos alimentares (alimentos ricos em ferro, como carnes), variações hormonais (gravidez, menopausa, menstruação e métodos contraceptivos), presença de perda sangüínea, doação de sangue, alcoolismo, hepatites, anemia hemolítica, atividade das proteínas metabolizadoras do heme, níveis circulantes de hepcidina e distúrbios na absorção intestinal. Em síntese, a manifestação clínica da HH está baseada em características hereditárias, sexo, idade e dieta. Logo, o entendimento mais apurado sobre a influência desses fatores sob o progresso clínico da HH é fundamental para a análise do risco individual de desenvolver a doença. A prevalência das mutações do gene HFE difere conforme os grupos étnicos e há discordância entre a freqüência dos genótipos e a apresentação clínica da HH devido à penetrância incompleta destas mutações, principalmente da C282Y. Isso dificulta predizer exatamente o risco que cada genótipo representa para a ocorrência da sobrecarga de ferro. Screening Genético O screening genético das mutações C282Y, H63D e S65C possibilita o conhecimento e a conscientização do risco genético de desenvolvimento da HH, bem como o diagnóstico precoce de indivíduos em estágio inicial. O screening genético é indicado para os parentes de primeiro grau (pais, filhos, irmãos) dos indivíduos afetados, principalmente, entre 18 e 30 anos, período em que os testes bioquímicos já são informativos, mas que os prejuízos teciduais ainda são irrelevantes. Conseqüentemente, tal estudo viabiliza a iniciativa de um tratamento preventivo e menos desconfortável para o paciente, visando minimizar a gravidade da doença, prorrogar o seu início ou mesmo evitar sua ocorrência. É sempre importante frizar que o encontro de um certo genótipo determina uma susceptibilidade genética e não um diagnóstico clínico para HH, que por sua vez requer análises de função hepática, saturação de transferrina e ferritina, dentre outros mais específicos conforme o(s) órgão(s) afetado(s). DEPARTAMENTO DE GENÉTICA HUMANA DO INSTITUTO HERMES PARDINI O Departamento de Genética Humana do Instituto Hermes Pardini disponibiliza três opções de estudos genéticos para as mutações relacionadas a Hemocormatose Hereditária, baseando-se em metodologias confiáveis, modernas e de preço acessível para atender as crescentes solicitações da clínica médica. ESTUDO GENÉTICO DAS MUTAÇÕES C282Y E H63D PARA HEMOCROMATOSE (HEMOCR) ESTUDO GENÉTICO DA MUTAÇÃO S65C PARA HEMOCROMATOSE (S65C) ESTUDO GENÉTICO DA HEMOCROMATOSE PLUS (HEMOPL) – Mutações C282Y, H63D e S65C Metodologia Os testes são realizados pelas técnicas de PCR-RFLP, PCR com miniseqüenciamento por cromatografia de alta afinidade (dHPLC) e PCR Real Time End Point, visando garantir qualidade e agilidade na realização dos exames. Condição 2,0mL de sangue total (EDTA) Conservação para envio Enviar em temperatura ambiente até 2 dias ou refrigerado entre 2° e 8°C em até 7 dias. Tempo de liberação 10 dias úteis após as 18:30h. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS: 1. Bittencourt, P.L; Palácios, S.A; Couto, C.A; Cançado, E.L.R; Carrilho, F.J; et al. Analysis of HLA-A antigens and C282Y and H63D mutations of the HFE gene in Brazilian patients with hemochromatosis. Braz J Med Biol Res, 2002. 35(3): 329-335. 2. Martinelli, A.L.C; Filho, R; Cruz, S; Franco, R; Tavella, M; Secaf, M; Ramalho, L; Zucoloto, S; Rodrigues, S; Zago, M. Hereditary hemochomatosis in a Brazilian university en São Paulo State (19992000). Genetics and Molecular Research, 2005. 4(1):31-38. 3. Lorenzi, T. F. Manual de Hematologia: propedêutica e clínica. 3. ed. Rio de Janeiro: Medsi, 2003. 655p. 4. ZAGO, M.A; FALCÃO, R.P; PASQUINI, R. Hematologia: fundamentos e prática. São Paulo: Atheneu, 2001. 1081p. 5. Beutler E. Hemocromatosis: genetics and pathophysiology. Annu Rev Med. 2006; 57:331-47. 6. Gertig, D.M.; Hopper, J.L.; Allen, K.J. Population genetic screening for hereditary haemochromatosis. MJA 2003; 179:517-18. 7. Domingos, C.R.B. Herditary hemocrhomatosis and HFE gene mutations. Rev. Bras. Hematologia e Hemoterapia 2006; 28(4):239-245. 8. U.S. Preventive Services Task Force. Screening for hemochromatosis: 9. Pietrangelo, Antonello. Medical progress: Hereditary hemochromatosis – A new look at an old disease. New England Journal of Medicine. 2004; 350 (23): 2383-2397. 10. Hemochromatosis. Em:Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM. (Accessed April 02, 2007, em http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/.)
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