Revisão das metaloproteases envolvidas em processos tumorais

Revisão das metaloproteases envolvidas em processos tumorais
Reiss, Maria Lucia Viana Reiss1
Centro Municipal de Saude Americo Veloso
Resumo
O câncer inicia-se a partir da transformação de um clone de celulas normais
como resultado da ação de vários agentes mutagênicos que acarretam a perda do
equilibrio homeostatico celular e, consequentemente, uma
proliferação
descontrolada. Contudo, um nodulo de celulas neoplasicas so se tornara realmente
fora de controle organico quando adquirir a capacidade de degradar a
matrizextracelular, sob o efeito da producao de enzimas proteoliticas, e de liberar
fatoresangiogenicos. Os fatores angiogenicos promoverao a vascularizacao da massa
tumoral suprindo-a de oxigenio e nutrientes, indispensaveis a seu posterior
crescimento. Os vasos sanguineos e linfaticos, em contato com o tumor, também
poderao favorecer o processo de metastase.
As enzimas proteoliticas, ou proteases, degradarao, num primeiro momento,
as proteinas extracelulares em contato íntimo com a celula que constituem um
espaço denominado de matriz extracelular, para posteriormente avancarem em
direcao ao tecido conjuntivo propriamente dito. Dentre as quatro famílias de
proteases presentes num ambiente de degradação tumoral, as metaloproteases de
matrizextracelular (MMPs) sao as que se apresentam mais abundantemente e de
forma bem diversificada. Até o momento, são conhecidos aproximadamente 20
membros da familia das MMPs que se apresentam absolutamente fora de controle da
acao dos inibidores enzimáticos teciduais num ambiente tumoral. Alem disso, vasta
literatura tem demonstrado serem as MMPs sintetizadas em niveis distintos em tipos
tumorais variados, no momento em que o tumor inicia sua fase de fenótipo mais
agressivo. Dessa maneira, as MMPs e as proteinas envolvidas nas cascatas de
sinalização, na via de transcrição de sinais que culminam com a sintese de MMPs,
poderiam ser empregadas como marcadores tumorais visando prevenção de
crescimento tumoral e metástase.
O Problema
Segundo Solomon e colaboradores (1991), o cancer resulta de uma serie
progressiva de alteracoes geneticas que ocorrem em um unico clone de células como
consequencia de alteracoes em um numero limitado de genes: os oncogenes, genes
sob acao de fatores de crescimento, e os genes supressores tumorais. O
desenvolvimento de um tumor solido primario defini-se quando uma unica
celulanormal torna-se uma celula transformada como resultado de uma serie de
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fatores, dentre eles a acao de carcinogenos, ativacao de oncovirus ou radiacao que
acarretam delecoes, translocacoes, inversoes genicas. A celula transformada difere
da celula normal por varios aspectos sendo, um dos mais notaveis, sua capacidade
de escapar dos mecanismos homeostaticos do corpo, o que favorece umaproliferacao
descontrolada. Uma celula individual transformada tem o potencial, atraves de
sucessivas divisoes celulares e posteriores mutacoes, de se desenvolver num cluster,
ou nodulo, de celulas tumorais. Neste estagio, o tumor solido consiste de
aproximadamente 106 celulas e apresenta um diametro em torno de 3 mm. A partir
de entao, seu crescimento torna-se limitado pois e dependente, unicamente, de
difusao para receber oxigenio e nutrientes e eliminar seus produtos de excrecao.
Como consequencia, as celulas, no centro da massa tumoral tendem a morrer, devido
a necrose ou a apoptose. Acredita-se que microtumores, neste estagio, possam
sobreviver, num estado dormente, no qual o numero de celulas que proliferam se
equivaleria ao das que morrem (Folkman, 1985; Gastl et al, 1997). Para um
desenvolvimento posterior ocorrer, o tumor precisa induzir um processo angiogenico,
iniciado pela secrecao de fatores pro-angiogenicos (Ausprunk & Folkman, 1997).
Esses fatores sao capazes de induzir as celulas endoteliais (EC), nas vizinhancas dos
vasos sanguineos, a degradar sua lamina basal e migrar em direcao ao tumor.
Uma vez que o tumor passe a ter um suprimento sanguineo, se tornara muito
mais invasivo e ira adquir um potencial para metastase, podendo levar a formacao
de tumores secundarios.
Metastase e o mais temido e o menos entendido aspecto do cancer. Na
verdade, o tumor so passa a ser considerado um cancer quando adquire a capacidade
de invadir, invasao esta ligada, essencialmente, a producao e a liberacao de
proteases.
O processo de metastase (Figura I) envolve muitas etapas sequenciais, como
enumerado a seguir:
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


As celulas escapam do tumor primario, invadindo o tecido conjuntivo subjacente;
As celulas entram na corrente circulatoria sanguinea e linfatica (intravasation);
As células sobrevivem ao percurso no interior do sistema circulatorio;
As células escapam da circulação sanguínea (extravasation);
As células estabelecem uma nova colônia em órgãos distantes;
A nova colônia de células precisa então crescer para formar um tumor secundário
no novo órgão.
Do ponto de vista evolutivo, podemos, também, considerar o câncer como
uma forma aberrante de vida, de extraordinária complexidade, que não pode ser
explicada, unicamente, por suas alterações genéticas associadas (Clark et al, 1995).
Dessa maneira, o processo de transformação de uma célula normal em neoplásica,
passa por uma evolução sequencial, que culmina em invasão tumoral emetástase, e
está relacionado a uma série de acontecimentos celulares e moleculares nas células
tumorais e estromais adjacentes ao tecido lesionado (Byerset al, 1994; Effert et al,
1995).
Delimitação do Problema
Dessa concepção mais global do processo neoplásico, tem surgido um bom
numero de parâmetros biológicos que nos permitem conhecer melhor a historia
natural docâncer. Um desses novos aspectos da biologia molecular dos tumores
humanos são as enzimas proteolíticas, que produzidas pelas próprias células
tumorais, pelas doestroma peritumoral ou pelo endotélio dos vasos próximos, tem
adquirido, na presente década, um interesse especial. As proteases, devido a seu
papel potencial na degradação dos elementos da matriz extracelular, facilitam a
invasão tumoral emetástases, aspectos absolutamente chave na evolução do câncer
(Liotta et al, 1991).
Diante do exposto, entendendo a relevancia de se encontrar adequados
instrumentos de controle e monitoracao do cancer, doenca que apresenta índices
mundiais alarmantes de morbidade e mortalidade (Tabela I), convem que se
desenvolva a consciencia por parte dos profissionais da area de saude, como um
todo, da importancia precipua de se viabilizar metodos que enfoquem a
dimensaopreventiva. Desse modo, cabe a analise de possivel adequacao pratica de
pesquisas cientificas na area de proteases tumorais, visando sua aplicacao pratica
em examesclinico-laboratoriais de rotina.
Objetivo
Mostrar que as metaloproteases de matriz e as proteínas envolvidas nas vias
de transcrição de sinais que culminam com sua síntese, poderiam ser empregadas
como importantes marcadores tumorais em analises clinico-laboratoriais de rotina de
tumores humanos.
Justificativa
Tendo em vista estarem as enzimas proteolíticas, em especial as
metaloproteases de matriz extracelular, relacionadas a mudança de fenótipo tumoral,
com o início de comportamento mais agressivo por parte do tumor, espera-se que o
presente trabalho possa vir a estimular estudos que visem o emprego acessível de
métodos de diagnostico sensíveis na detecção precoce de níveis aumentados de
proteases, de modo a poupar a vida e beneficiar uma grande parcela da população
que e afetada por câncer todos os anos.
Embasamento teórico
As enzimas proteolíticas são responsáveis pela degradação dos componentes
principais da matriz extracelular, incluindo a membrana basal, facilitando a invasão
tumoral e metástase. A expressão da maioria das proteases tumorais tem sido
associada a um comportamento mais agressivo dos carcinomas humanos e a um
prognóstico desfavorável da doença. Contudo, a detecção da presença e de níveis
enzimáticos se faz possível através do emprego de técnicas de pesquisa tais como a
imunohistoquimica, hibridização in situ e Western/ Southern blotting. Desse modo,
tais técnicas poderiam ser adaptadas para emprego, em larga escala, no exame de
biopsias tumorais.
Dentre as enzimas proteolíticas que degradam matriz extracelular, expressas
por tumores, encontram-se representantes das quatro grandes famílias de
proteases: metaloproteases, aspartil-proteases, cisteino-proteases e serinoprotease. O enfoque do presente trabalho se restringira a análise das
metaloproteases de matriz extracelular por se apresentarem de forma variada e
abundante em ambientes tumorais.
Metaloproteases de Matriz Extracelular (MMPs)
As MMPs constituem uma familia de endopeptidases, com atividade hidrolitica
de amplo espectro para as proteinas extracelulares. As MMPs pertencem a uma
familiade pelo menos 20 membros, produto de genes, homologos ou pseudohomologos, relacionados entre si (Woessner, 1991). Estas enzimas podem ser
classificadas deacordo com criterios estruturais e funcionais, em quatro grandes
familias de diferente especificidade ao substrato (Shingleton et al, 1996):
colagenases (MMP1, MMP8 e MMP13), gelatinases (MMP2 e MMP9), estromalisinas
(MMP3, MMP7, MMP10, MMP11 e MMP26) e metaloproteinas de membrana (MMP14,
MMP15, MMP16, MMP17, MMP24 e MMP25, tambem conhecidas como MT1-MMP a
MT6-MMP, respectivamente.) (Tabela II). Ha tambem alguns membros da familia das
MMPs que possuem caracteristicas especiais que impedem sua insercao nos grupos
supracitados, tais como a metaloelastase de macrofago (Belaaouaj et al, 1994), a
estromalisina-3 (Basset et al, 1990), MMP-19 (Pendas et al,1997) e a enamelisina
(Liano et al, 1997).
Embora as MMPs sejam classificadas com base na sua afinidade por substrato,
nota-se que ha sobreposicao entre as subclasses, em termos de suas afinidades. Fica
assim estabelecida uma promiscuidade funcional, significando que as MMPs nao tem
necessariamente um substrato definido. Esta promiscuidade e ainda exacerbada em
processos patogenicos como a proteolise relacionada a invasao tumoral. Alem disso,
as atividades das MMPs interferem umas com as outras na medida em que muitas
delas podem ativar outras proenzimas, o que sugere que a ativacao controlada das
mesmas pode envolver uma cascata, englobando diferentes membros da familia das
MMPs (Cawston, 1998).
Todas as MMPs têm algumas caracteristicas em comum, incluindo, dentre
estas:
1) um dominio catalitico, que acomoda um atomo de Zn+2 no sitio ativo;
2) um dominio propeptidico, essencial para a manutencao de sua latencia enzimatica,
e que e removido quando a enzima e ativada (Shima et al, 1992) e 3) um domínio
translacional, peptideo sinal que direciona o produto para secreção.
A maioria das MMPs tambem possuem um dominio C-terminal com uma
sequencia de homologia a hemopexina, que constitui um sitio de ligacao para os
inibidores teciduais. As gelatinases –A e –B (MMPs 2 e 9) diferem das demais por
apresentarem um dominio semelhante a FN, separando o dominio catalitico do
semelhante ahemopexina. A gelatinase B possui ainda um dominio semelhante ao
colageno. As MT-MMPs sao caracterizadas por um dominio transmembrana que e
responsável pela ancoragem da enzima a membrana plasmatica (Nguyen et al, 2001;
Liekens et al, 2001). Todas as MMPs requerem um pH neutro e Ca+2 para poderem
atuar e sao inibidas por uma familia especifica de proteinas, que se denominam
inibidores tissulares de MMP (TIMP) (Matrisian ,1990; Nguyen et al, 2001).
Atualmente são conhecidos quatro membros da familia das TIMPs que sao capazes
de se ligar e inibir a atividade de todos os membros da familia das MMPS. Eles
demonstram, entretanto, diferencas na sua distribuicao nos tecidos e na habilidade
de formar complexos com a forma inativa da MMP (McCawley & Matrisian, 2000).
As MMPs estao amplamente distribuidas no organismo humano onde
desempenham uma serie de funcoes fisiologicas como, por exemplo, na cicatrizacao
(Wolf et al, 1992), na reabsorcao ossea (Delaisse et al, 1992), na involucao mamaria
(Talhouk et al,1992) e em outras funcoes fisiologicas associadas a gravidez e parto
(Jeffrey,1991). Recentemente, tem-se demonstrado que as MMPs tambem estão
implicadas em processos patologicos variados como na artrite reumatoide (Harris,
1990), na enfermidade periodontal (Page, 1991), na esclerose múltipla (Chandler et
al, 1997), em algumas doencas cardiovasculares (Tamarina et al, 1997) e certas
alteracoes hematologicas (Guedez et al, 1996).
A fisiopatologia dos processos benignos e malignos na qual as MMPs e as
TIMPs estao implicadas, e que envolve alteracoes no mecanismo de turnover da
matriz extracelular, tem certamente sido alvo de investigacao. Contudo, o papel das
MMPs na fisiopatologia tumoral, como determinante do potencial metastatico nas
celulasneoplasicas (Tabela III), tem gerado maior interesse em investigacao clinica,
já que o processo de invasao tumoral inicia-se a partir da degradacao de elementos
da matriz extracelular e do estroma intersticial, tais como colageno, laminina,
fibronectina, tenascina, gelatinas e proteoglicanos (Liotta et al,1991).
A atividade das MMPs e regulada por expressao genica, por ativacao da proenzima e por inativacao da enzima ativa, por inibidores tissulares especificos. As
MMPs ampliam o processo de invasao tumoral, nao so atraves da degradacao das
proteinas da MEC, como tambem da ativacao de cascatas de transducao de sinal que
promovem motilidade e da solubilizacao de fatores de crescimento ligados a MEC (Mc
Cawley & Matrisian, 2001). A expressao de MMPs e induzida por fatores de
crescimento, celula-celula e celula-matriz. Muitos genes de MMPs (mmp1, mmp3,
mmp7, mmp9, mmp10, mmp12 e mmp13) sao induziveis por estímulos xtracelulares
que ativam um fator de transcricao dimerico, o complexo AP1, composto pelas
proteinas JUN e FOS, que vai se ligar ao promotor de MMPs, no nucleo celular, e
ativar sua transcricao. A inducao da expressao e atividade de AP1 sao mediadas por
tres classes de proteinas quinases ativadas por mitogenos (MAPK), ERKs, quinase do
N-terminal de JUN ativada por estresse (JNK) e a de p38 (Westermarck & Kahari,
1999). A proteina quinase C (PKC) ativa a via de sinalizacao de ERK1/ERK2.
Recentemente, tem-se mostrado que a super expressao de isoformas de PKC, tais
como
promotor de MMP1. PKC
tambem desempenha funca o importante na expressao de MMP9 em celulas de
gliomas malignos (Yabkowitz et al, 1999). De acordo com estudos recentes, Chintala
e colaboradores (1998) observaram que PKC, quando ativado, medeia mudancas no
citoesqueleto de celulas de gliomas, induzindo a producao de MMP9.
Um aspecto relevante da dinamica das MMPs na fisiopatologia tumoral e que
sua expressao pode ocorrer tanto em celulas neoplasicas quanto em celulas
estromais e endoteliais peritumorais (Hahnel et al, 1993). Estas ultimas,
provavelmente, recebem sinais bioquimicos originados do tumor, como fatores de
crescimento ecitocinas (Uria et al,1997). Analise imunohistoquimica da expressao de
MMP-2 tem mostrado um aumento da enzima em epitelio de mama e colon. No
entanto, estudos de hibridizacao in situ evidenciaram que o RNAm de MMP-2 em
tecidos com cancer de mama esta predominantemente localizado no estroma. Esta
discrepancia de resultados pode ser explicada pela recente descoberta de que MMP2 latente liga-se a superficie de celulas malignas por interacao com MT1-MMP (revisto
por Westermarck & Kahari, 1999).
As celulas endoteliais tambem sintetizam varias MMPS: MMP-1, MMP-2, MMP9 e MT1-MMP. Dentre estas a MMP-2 (gelatinase-A, 72kDa), MMP-9 (gelatinase B, 92
kDa) e a MT1-MMP foram descritas como exercendo importante papel na angiogenese
(Stetler-Stevenson, 1999).
Nguyen e colaboraddores (2001) postularam um modelo para o papel das
gelatinases, MMP-2 e MMP-9, na angiogenese. A MMP-2, constitutivamente secretada
pelas celulas endoteliais, seria ativada atraves de uma cascata de ativacoes
enzimaticas a partir da trombina. A trombina, que se encontra elevada em situacoes
angiogenicas, ativaria a proteina quinase C (PKC) na superfície endotelial. A PKC,
ativada rapidamente, iria fosforilar a MMP-2, fazendo com que as celulas endoteliais
iniciassem a degradacao da lamina basal. Depois desta etapa, as MMP-9, seriam
liberadas de vesiculas intracelulares, presentes nas celulas endoteliais, e exerceriam
o papel de mantenedoras da degradacao da lamina basal. Com a digestao da lamina
basal, as celulas endoteliais passariam a fazer contato com o colageno tipo I, do
conjuntivo subjacente, que por sua vez ira promover a upregulation da MT1-MMP que
ativa, por feedback positivo, a MMP-2. Esta ativação pelo colageno I pode ser
sustentada por longos periodos ate que os novos capilares formados secretem sua
lamina basal que servira como barreira para que nao haja o contato das celulas com
o colageno.
Tabela II
A familia das metaloproteases de matriz e seus substratos
Tabela III
Expressao de Metaloproteases em Neoplasias Humanos
Lafleur e colaboradores (2001) demonstram que a MT1-MMP era a principal
enzima equerida para ativação da para o-MMP-2 em células endoteliais da veia
umbilical humana (HUVECs), uma vez que anticorpos anti-MT1-MMP bloqueiam este
processo. Este mesmo grupo, em 2002, demonstrou que a atividade das MT-MMPse
especificamente requerida durante o processo de tubulogenese endotelial em géis de
fibrina e que provavelmente as principais enzimas envolvidas seriam MT1-MMP, MT2MMP ou MT3-MMP. Apesar dos niveis de MMP-2 ativa se apresentarem elevados
durante a diferenciacao das celulas em gel de fibrina, esta enzima parece nao ser a
responsavel pela tubulogenese, pois nem anticorpos anti-MMP-2 e nem o dominio
hemopexina C-terminal (PEX) desta MMP foram capazes de inibir o processo de
formacao de tubo (Lafleur et al, 2002). Por outro lado, a MT1-MMP possui uma
potente atividade fibrinolitica e a transfeccao de celulas MDCK, não invasivas, com
MT1-MMP aumentou a invasao e uma resposta tubulogenica quando estas celulas
foram cultivadas em gel de fibrina (Hiraoka et al, 1998).
As MMPs, sao expressas de forma abundante em tumores malignos,
independentemente de sua origem celular (Heppner et al, 1996; Basset et al, 1997;
Johnsen et al, 1998). Em consequencia disso, podem ser empregadas como
marcadores tumorais. Uma correlacao significativa entre a expressao aumentada de
uma MMP e um pior prognostico, em termo de sobrevida, pode ser demonstrada em
diversos casos, como enumerado a seguir: estromalisina-3, em cancer de mama
(Linder et al, 1997; Ahmad et al, 1998) e de colo (Porte, 1995); a colagenase
intesticial, em cancer colorretal (Murray et al, 1996), esofagico (Murray et al, 1998),
e condrossarcoma (Kawashima et al,1997); gelatinase B, em cancer colorrectal
(Zeng et al, 1996); gelatinase A, em cancer gastrico (Allgayer et al,1998), de ovario
(Garzetti et al, 1995), de mama (Talvensaari-Mattila et al, 1998) ede bexiga
(Kanayama et al, 1997), e colagenase-3, em cancer de mama (Lamelas, 1998).
Estudos demonstram que as MMPs-7, MMP-9 (Patterson & Sang, 1997) e
MMP-12 (Cornelius et al, 1998) podem atuar como bloqueadores da angiogenese,
uma vez que sao capazes de induzir a formacao de angiostatina a partir de
plasminogenio, um dos mais potentes inibidores angiogenicos atualmente
conhecidos. Entao, e possivel supor que a producao endogena de angiostatina por
MMPs e parte de um dos mecanismos de feedback negativo do controle da
degradacao de matriz induzida por MMP e consequentemente da promocao da
motilidade de celulas endoteliais e angiogenese (revisto por Hagedom & Bikfalvi,
2000).
Conclusão
Num organismo saudavel, a liberacao de enzimas proteoliticas e bem
circunscrita e controlada por inibidores enzimaticos que favorecem o inicio do
processo de resolucao de “danos” teciduais fisiologicos. Contudo, num ambiente
tumoral, onde o equilibrio homeostatico organico foi vencido pelo tumor, os inibidores
enzimaticos teciduais serao pouco eficazes em decorrencia da balanca tender para a
logica tumoral, de expandir e invadir, em detrimento da do hospedeiro, de restringir
e sobreviver. Alem disso, substancias anti-angiogenicas, tal como a angiostatina,
produzida pela clivagem do plasminogenio por MMPs, que tambem apresentam
resistencia nesse jogo de forcas entre invasor e hospedeiro, uma especie de trunfo
organico, parecem desempenhar igualmente papel ineficaz.
Por outro lado, as MMPs aumentam bastante seus niveis em processos
patologicos, especialmente nos tumorais, encontrando-se fora de controle organico,
e apresentam um comportamento promiscuo, exercendo o papel de outras em
termos de sua afinidade por um determinado substrato. Dessa maneira, normatizar
quais MMPs estariam presentes numa determinada neoplasia de um orgao especifico
torna-se tarefa um tanto quanto dificil.
Estudos recentes afirmam que a presenca de MMPs em neoplasias e sinal
indicativo de alto grau de agressividade e malignidade tumoral. Logo, biopsias de
neoplasias deveriam ser submetidas sempre a metodos que visassem a deteccao
precoce de niveis aumentados de proteinas que compoem a cascata de sinalizacao
da via de transcricao de sinais, como por exemplo, da proteina quinase C (PKC) e
suas isoformas, que ultimam com a producao de MMPs. Para tanto, convem que se
adequem metodos laboratoriais da biologia molecular, como o da imunohistoquimica
e/ou o da hibridizacao in situ, ao campo da clinica medica. Embora tal sondagem nao
promova um retrocesso no processo de degeneração organica de pacientes, podera
definir diagnostico precoce e tratamento pronto, visando o impedimento de
instalacao de mal maior.
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