Clinical Chemistry

Clinical Chemistry
Q&A
Bioinformatica: O que o Laboratório clínico precisa saber e estar preparado
1
2
3
4
Gregory J. Tsongalis, Moderator ,*, Elizabeth Chao, Expert , Jill M. Hagenkord, Expert , Tina Hambuch, Expert and
5
Jason H. Moore, Expert
Afiliação dos Autores
1
Director of Molecular Pathology and Co-Director of the Translational Research Program, Geisel School of Medicine
at Dartmouth, Dartmouth-Hitchcock Medical Center, Lebanon, NH;
2
Director of Translational Medicine, Ambry Genetics, Aliso Viejo, CA;
3
Chief Medical Officer and Senior Vice President, Complete Genomics, Inc., Mountain View, CA;
4
Illumina Clinical Services Laboratory, Illumina, Mountain View, CA;
5
Professor of Genetics and Community and Family Medicine, Director of the Institute for Quantitative Biomedical
Sciences, Associate Director for Bioinformatics, Norris-Cotton Cancer Center, and Editor-in-Chief of BioData Mining,
Geisel School of Medicine at Dartmouth, Dartmouth-Hitchcock Medical Center, Lebanon, NH.
* Endereço para correspondência do Autor: Geisel School of Medicine at Dartmouth and the Dartmouth-Hitchcock
Medical Center, One Medical Center Drive, Lebanon, NH, 03756. Fax 603-650-6120; e-mail
[email protected].
A introdução no Laboratório Clínico de tecnologias
de diagnóstico molecular para uma ampla variedade
de aplicações tem ocorrido em ritmo recorde e
levado a mudanças revolucionárias no campo.
Microarranjos, por examplo, são rotineiramente
usados no laboratório clínico como primeira linha de
testes
para
anormalidades
constitucionais
associadas com atrasos no desenvolvimento e
autismo. Além disso, microarranjos empregando
milhares de sondas para cada análise são usados
para genotipagem em larga escala e perfil de
expressão gênica em associação com algoritmos
clínicos. Seqüenciamento paralelo massivo de nova
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geração (NGS) também está se tornando rotina no
laboratório clínico para
genes alvo, exons e
seqüenciamento genômico. A quantidade de dados
gerada por estas análises requerem conhecimento
sofisticado de bioinformática para a própria
armazenagem, análise e significado destes dados.
Enquanto laboratórios clínicos têm experiência com
bioinformática e processamento de uma série de
resultados, os sistemas utilizados para tal são
inadequados para manejo de dados de estudos
omicos. Neste Q&A, muitos investigadores da
academia e indústria foram convidados a discutir a
importância da bioinformática e como os
laboratórios clínicos podem melhor se preparar para
o manejo da quantidade aumentada e complexidade
de dados gerados pelos seus laboratórios na
condução de tais estudos.
Bioinformática e Bioestatística são freqüentemente
usados como sinônimos, apesar das diferenças
substanciais. Você pode definir estes termos e
indicar a forma como a bioinformática pode
impactar o laboratório clínico?
Elizabeth Chao: Bioestatística aplica estatísticas de temas biológicos. A ênfase é
colocada sobre o uso de
análise estatística para
projetar experimentos
envolvendo
grandes
populações.
Bioestatística destaca resultados significativos por
meio de inferência estatística, classificação,
portanto, fora do sinal de ruído. Bioinformática, por
outro lado, é uma ciência interdisciplinar que une
moderna biologia, ciência da computação,
matemática aplicada, e as estatísticas em uma
disciplina. O principal objetivo da bioinformática é
desenvolver e utilizar programas de computador
para estudar os processos biológicos.
Ambos bioinformática e bioestatística,
apesar de suas diferenças, são parte integrante da
análise de grandes conjuntos de dados. Em
laboratórios de análises clínicas, bioinformática é
indispensável para acomodar a entrada de
instrumentos de alto rendimento e conjuntos de
dados genômicos.
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Jill M. Hagenkord: Na
minha
opinião,
a
bioinformática
é
a
utilização
de
ferramentas
comp-utacionais para estudar
complexos conjuntos de
dados biológicos de
grande porte. Bioinformática é bastante
interdisciplinar e inclui
elementos de biologia, química, matemática, ciência
da computação e estatísticas. Exemplos incluem
algoritmos para a determinação da sequência de
DNA do exome de milhões de sobreposições
fragmentadas ou prever o impacto biológico de uma
variante da sequência de ADN sobre a função da
proteína. Eu acho que de bioestatística como a
aplicação de estatísticas para ensaios clínicos, por
exemplo, como ligar suficientemente um estudo ou
como representar significância estatística dos
resultados. Estamos vendo a migração de mais e
mais métodos de ensaio "massivamente paralelos"
de laboratórios de pesquisa em laboratórios clínicos.
Matrizes citogenômicas, que essencialmente
reconstroem
os cromossomos
dentro
do
computador de DNA interrompido hibridizadas em
um microarranjo, já são o teste de primeira linha
para muitas doenças genéticas constitucionais e
estão ganhando uso para aplicações de câncer. NGS
está sendo usado para sequenciar todo ou partes de
genomas-germline inteiros, câncer e micróbios. Não
há praticamente nenhuma área da patologia que
não será afetada por ensaios NGS em um futuro
próximo. Projetando, validando a execução e
interpretação de ensaios clínicos genômicos vai cair
sob a alçada da patologia e cada etapa requer uma
grande quantidade de bioinformática. Todos os
dados de NGS são digitais e estamos essencialmente
transformando bases em bytes e, em seguida,
visualizá-los como bases de novo dentro do
computador. Em comparação com os dados
estáticos, esta informação digital prontamente a
interface com algoritmos ou bases de dados
adicionais para ajudar a laboratorios clínicos a
interpretar os dados no contexto da pergunta clínica
para cada paciente. É fundamental que o patologista
ou cientista responsável compreenda as premissas
por trás de cada algoritmo e os pontos fortes e
Q&A
limitações de bancos de dados externos. É provável
que em cada laboratório será necessário empregar
um ou mais bioinformatas clínicos.
Tina
Hambuch:
Bioinformatica
é
o
processamento
de
conjuntos de dados
biológicos, e abrange
logística, bem como
processos de análise.
Biostatistica é especificamente um subconjunto de processos analíticos voltadas para
identificação de tipos específicos de padrões /
tendências através da utilização de ferramentas
estatísticas. Como o escopo dos dados torna-se
maior, bioinformática torna-se mais crítica. Ele
também permite a ciência de laboratório clínico para
se tornar mais padronizada e quantitativa, tanto em
termos
de
desempenho
interoperador
e
interlaboratorial. No entanto, como alguns
laboratórios clínicos têm um forte contingente de
bioinformática, isso vai ser um desafio significativo
para eles, a curto prazo, e o perigo de bioinformática
mal aplicados é substancial. Por exemplo, diferentes
programas são otimizados para detectar diferentes
tipos de variantes genéticas e seu desempenho pode
variar consideravelmente; Assim, a compreensão de
como os dados são analisados e os pressupostos e
otimizações das várias ferramentas utilizadas para
sua análise é fundamental para a sua adequada
aplicação.
Jason
H.
Moore:
Bioestatística é uma
disciplina formal que
utiliza a matemática
para realizar ponto de
estimação e testes de
hipóteses,
com
o
objetivo de responder a
problemas biológicos e
biomédicos. Estimação
pontual centra-se na
estimativa precisa de parâmetros populacionais tais
como média e variância ou outras medidas, como a
inclinação de uma linha de regressão. O teste de
hipóteses enfoca o processo formal de inferência a
partir de testar uma hipótese nula sobre um ou mais
parâmetros. Entender os conceitos e métodos
básicos em bioestatística é fundamental para
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laboratoristas clínicos e todos os outros em ciências
biomédicas.
Bioinformática é uma disciplina relativamente nova
que combina bioestatística com ciência da
computação para resolver os problemas biomédicos
complexos. Bioinformática teve suas origens na
década de 1970, quando a necessidade de
armazenar, gerenciar e analisar os dados da
seqüência do DNA surgiu. Em seguida, ele decolou
na década de 1990 com a disseminação da internet e
os computadores acessíveis. Grande parte da
bioinformática é focada no desenvolvimento,
avaliação e aplicação de novas bases de dados e
algoritmos computacionais para a análise de dados
de alta dimensão de tecnologias como
sequenciamento de DNA e espectrometria de massa.
Este foco em ciência da computação e suas muitas
subdisciplinas, tais como a aprendizagem de
máquina e visualização, são o que é bioinformática
além de bioestatística. No entanto, os bons
bioinformáticos são capazes de integrar métodos
biostatisticos de som em suas estratégias analíticas.
Ambos bioestatística e bioinformática são críticas
para o ambiente de laboratório clínico. Por exemplo,
amostras de DNA clínicos de sequenciamento
podem requerer métodos bioestatísticos formais
para QC enquanto seria necessária bioinformática
para armazenar os dados brutos, seguida pela
integração com bases de dados clínicos ou de
investigação.
Em laboratórios de análises clínicas, as tecnologias
de microarranjo e NGS representam ferramentas de
diagnóstico conhecidas para gerar grandes
quantidades de dados. Quais são algumas das
opções para análise de dados, armazenamento e de
significado?
Elizabeth Chao: Laboratórios clínicos abrigam
infraestruturas de computação de TI internos para
interpretar e transmitir grandes quantidades de
dados. Os fornecedores podem oferecer soluções
que oferecem uma grande variedade de soluções de
armazenamento e computação de alto desempenho
para atender às necessidades de laboratório
exclusivos.
Jill M. Hagenkord: Microarranjos de citogenômica
geram em torno de um gigabyte de dados e
seqüenciamento do genoma inteiro gera em torno
de um terabyte. No entanto, é raro que nós sempre
precisamos voltar para os dados brutos e é
Q&A
suficiente, na minha opinião, para armazenar dados
processados. Os dados processados por um genoma
humano inteiro é apenas alguns gigabytes, que se
torna financeiramente razoável para armazenar.
Além disso, a Mãe Natureza já descobriu a forma
mais barata para armazenar genomas-ele é chamado
DNA. Então, é realmente mais barato para
armazenar os arquivos de dados processados para
amostras clínicas, em vez de os dados brutos e, em
seguida reprocessar o DNA nas raras ocasiões em
que é necessário fazê-lo. É um modelo diferente do
que estamos acostumados no laboratório clínico,
mas mantém o espírito dos requisitos de retenção
de dados a partir de amostras clínicas.
Outra consideração é a de armazenar dados
genômicos na nuvem crua ou processada e acessá-lo
remotamente para escrever relatórios, conforme
necessário. O relatório final vai para o histórico
médico do paciente, mas os dados genômicos
residem em um seguro banco de dados, Health
Insurance Portability e Accountability de 1996
(HIPAA). Se alguém quiser minimizar os custos,
armazenar o DNA em seu freezer da clínica e colocar
os dados processados em armazenamento a frio na
nuvem.
Tina Hambuch: Há muitas opções disponíveis e o
desafio é identificar quais delas são as mais
adequadas. Isso vai depender de como o laboratório
particular está tentando usar os dados e quais
perguntas estão sendo feitas. Dito isto, a
padronização em torno de certos formatos, como
BAM (alinhamento binário / mapa) ou VCF (formato
chamada variante), vai melhorar muito as coisas.
Para armazenamento de dados, usamos Isilon (EMC)
e para a análise dos dados, um motor de grade Sun
(cluster de computação). Enquanto alguns pacotes
de software comerciais estão se tornando
disponíveis, usamos um conjunto de programas e
scripts personalizados.
Jason M. Moore: Duas das ferramentas mais
utilizadas para análise da sequência de DNA são
Galaxy e CLC Genomics Workbench. Galaxy é um
pacote de software livre baseado na web que inclui
dezenas de ferramentas de análise para a
manipulação de seqüência de DNA, QC, o
alinhamento, a detecção de variantes, análise
estatística, etc. Ele rapidamente se tornou um dos
recursos principais para a análise da sequência de
DNA. CLC Genomics Workbench é um pacote de
software comercial, que tem grande parte da mesma
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funcionalidade com uma interface gráfica do usuário
muito mais intuitiva. Apesar de caro, CLC Genomics
Workbench é muito acessível para não
bioinformatas.
O que é a "Nuvem"? É essa opção de
armazenamento de dados adequado para
laboratórios regidas por restrições financeiras,
HIPAA e outras questões regulatórias?
Elizabeth Chao: A nuvem oferece fácil acesso e
distribuição de dados e capacidades de
processamento. É irrestrito geograficamente,
permitindo que seus serviços estejam disponíveis em
todos os momentos. Além disso, é uma solução de
negócio rentável que visava intensificar as
capacidades de armazenamento e processamento
em resposta às necessidades da empresa. Esta ideia
é mais explorada quando se compara capacidades
de rede de nuvem privada e pública. A principal
diferença é a infra-estrutura de acolhimento que pré
determina a transmissão e processamento de dados.
Infra-estrutura pública usa a World Wide Web para
se comunicar e é inerentemente um risco do ponto
de vista da tecnologia da informação. Uma equipe
de suporte de tecnologia da informação na empresa
responsável pela salvaguarda dos dados, por outro
lado, apoia a infra-estrutura privada. Este último
exige rigorosos programas de segurança da
informação a ser postos em prática.
Jill M. Hagenkord: Uma maneira fácil de conceituar
a nuvem é pensar Yahoo Mail ou Gmail. Estes são os
serviços de e-mail baseado na web que rodam em
servidores remotos usando software remoto. À
medida que o usuário final, você não precisa instalar
ou manter tanto o hardware ou o software. A nuvem
permite que os usuários finais utilizem (e paguem)
apenas a largura de banda que eles precisam
enquanto aprecia as economias de escala
proporcionados pelo modelo de "usuário comum".
Software, TI, especialistas em centro de segurança
de dados e cuidar da tecnologia na nuvem para que,
no caso dos laboratórios hospitalares, os usuários
finais podem se concentrar em usar a informação
genômica para o atendimento ao paciente.
Regulamentações HIPAA introduziram alguns
obstáculos interessantes para o cloud computing,
mas eles não são insuperáveis. Por exemplo, para
manter a conformidade HIPAA, os dados não devem
deixar o solo do US; nem sempre é transparente
para o usuário final, onde a nuvem é, em
Q&A
determinado momento. Esta é apenas uma das
muitas maneiras que a genómica baseada em
conjuntos de teste de políticas de conformidade de
ontem sobre as suas cabeças. Tente interpretar '88
CLIA no contexto de uma fábrica operando genoma
clínico compatível! No entanto, há muitas opções
que podem ser aproveitados na implementação de
soluções de cloud computing. Serviços como Nuvens
Privadas Virtuais, criptografia e controle de acesso
pode ser aproveitado para construir HIPAA e outras
soluções de regulamentação conformes. Atualmente
muitos serviços em execução na produção sobre a
nuvem que preencham esses requisitos.
Genômica e Cloud computing vai continuar a
amadurecer e ganhar aceitação e vão ser parte da
paisagem futuro da medicina genômica. Como
profissionais de laboratório, precisamos estar
cientes das políticas regulatórias vigentes e garantir
que nossas soluções omics estão aderindo a estas
orientações, assim como nós educar os decisores
políticos sobre o que pode ser mais apropriado para
o teste genômico.
Tina Hambuch: Nós estamos explorando isso, mas
existem preocupações significativas em torno HIPAA.
Em última análise, eu acho que vai permitir a
exploração e utilitário otimizado da informação que
é gerada, mas no curto prazo, há muitos desafios
significativos em matéria de segurança de dados e
capacidade de compartilhá-los de forma adequada.
Jason H. Moore: A computação em nuvem é um
serviço de armazenamento e análise de dados que é
oferecido através da internet. Entidades públicas ou
privadas vendem o acesso ao seu hardware de
computação e armazenamento de dados de alto
desempenho para os usuários que estão
geograficamente distribuídos em toda a internet. A
vantagem deste modelo é que você não precisa para
manter os recursos de computação em si mesmo e
pagar apenas para os serviços que você usa. Para um
laboratório de análises clínicas, isto pode significar
usando a nuvem para todas as necessidades de
armazenamento de dados. Você pagaria pelo
gigabyte e duração de tempo que você deseja que os
dados sejam armazenados. O que você recebe é o
armazenamento de dados barato com alguma
redundância que protege contra a perda de dados
devido a falhas de hardware. É claro, o lado negativo
é que os dados que deixa a sua instalação pode não
atender às suas normas de privacidade e segurança.
Uma vez que os dados estão no servidor de outra
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pessoa, você não tem mais controle sobre a sua
protecção. Muitos laboratórios clínicos não estão
dispostos a correr esse risco neste momento.
Em março de 2012, o Instituto de Medicina (IOM)
publicou um relatório sobre a validação de
conjuntos de dados gerados por meio de testes de
alta complexidade e posterior análise (Evolution of
Translational Omics). Quais são seus pensamentos
sobre a reprodutibilidade das análises de
bioinformática e como laboratórios de análises
clínicas pode evitar as questões problemáticas
apresentadas no relatório?
Elizabeth Chao: A reprodutibilidade das análises de
bioinformática tem sido uma questão emergente
com a rápida introdução da genómica em trabalho
clínico. É reconfortante que tanto a OIM e o Colégio
Americano de Genética Médica (ACMG) escolheu
para abordar estas práticas tão rapidamente. ACMG
coloca diante de declarações políticas e estão
trabalhando ativamente sobre as orientações
específicas para toda-exome e de todo o
seqüenciamento
do
genoma.
Como líderes e pioneiros neste campo, a nossa
empresa contou com benchmarks internos de
confiabilidade e reprodutibilidade, que são mais
rigorosos do que aqueles no atual relatório da OIM.
Dito isto, temos o prazer que essas normas mínimas
vão estar no local para garantir maior padronização
no futuro. O investimento necessário para chegar a
esta fase não deve ser esquecido, e é mais do que
vale a pena.
Jill M. Hagenkord: Existem diferentes tipos de
ensaios de genômica, alguns mais transparentes do
que os outros. Padrões de expressão podem ser
particularmente opacos para o utilizador final, e
variáveis devem ser rigorosamente controladas para
obter resultados consistentes. Além disso, estes
tipos de ensaios requerem validade de utilidade de
cuidadosos estudos clínicos, bem como a validação
técnica. Outros tipos de ensaios de genômica têm
saída mais familiar. Por exemplo, uma matriz de
citogenômica que produz um cariograma,
mostrando uma deleção do cromossoma 13q14 no
DNA a partir de células tumorais de um paciente
com leucemia linfocítica crônica. Embora existam
complexos algoritmos que convertem o ADN
interrompido no in silico cariograma, a
representação dos dados é familiar (um
cromossoma) e corresponde a nossa compreensão
Q&A
da biologia dos tumores de leucemia linfocítica
crônica, a qual fornece um pouco de uma verificação
de sanidade. Porque matrizes citogenômicas usadas
dessa forma são apenas um método alternativo para
detectar alterações com significado clínico
estabelecido, validação técnica e / ou estudos de
rendimento diagnóstico pode ser suficiente.
Patologistas clínicos e cientistas de laboratório
submetidos a anos de treinamento para validar os
testes para o uso clínico. Nós abraçamos a padrões
muito elevados a este respeito. Bioinformática será
parte do projeto, validação, aplicação e
interpretação dos testes desenvolvidos em
laboratório daqui para frente. Laboratórios clínicos
que oferecem testes genômicos precisa ter
bioinformatas clínicos intimamente envolvidos no
processo e em comunicação estreita e constante
com o pessoal de testes de laboratório e diretores
médicos. Os algoritmos e saídas precisam ser
validados e controle de versão como parte do teste
desenvolvido em laboratório.
Tina Hambuch: Reprodutibilidade é fundamental
para a precisão dos dados, e nós certamente
avaliamos a reprodutibilidade em nossas validações
técnicas do nosso software de bioinformática. É
possível conseguir, mas não pode ser assumido.
Jason H. Moore: Laboratórios clínicos são por design
extremamente cuidadosos para evitar erros nas suas
medições. Muitas salvaguardas e freios e
contrapesos foram postas em prática para se
certificar de que os dados clínicos são confiáveis e
precisos, pois o atendimento ao paciente depende
dele. Dados Omics são inerentemente menos
confiáveis devido à natureza da tecnologia de alta
produtividade, tais como a sequenciação de ADN.
Além disso, os dados de genômica em grande escala
muitas vezes exigem muitas rodadas de
processamento para produzir informações úteis.
Informações úteis são então convertidas em
conhecimento através da aplicação de diferentes
métodos de análise de bioinformática e
bioestatística. Cada etapa do gasoduto da análise do
QC para análise e interpretação final pode gerar
erros não intencionais. Por exemplo, muitos
métodos de aprendizado de máquina tem várias
definições que cada um pode ter grandes efeitos
sobre os resultados. É fácil de mal especificar e
misreport um ambiente de tal forma que os
resultados são inválidos e / ou posteriormente não
replicáveis. Há um movimento no campo da
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bioinformática, e ciência da computação de modo
mais geral, para fornecer o software e as
configurações exatas que foram usadas com um
conjunto de dados específico para gerar resultados
publicados. Qualquer pessoa deve ser capaz de
baixar tanto os dados e o software e facilmente
reproduzir um achado. A cultura de dados e
metodologia de partilha tem sido lento para mudar,
mas é necessário se quisermos acreditar nos
resultados publicados. Esta é uma outra boa razão
pela qual é fundamental para laboratoristas clínicos
para ter um conhecimento de trabalho de ambas
bioinformática e bioestatística.
Se você tivesse apenas um recurso disponível para
educar-se sobre bioinformática, o que seria e por
quê?
Elizabeth Chao: O campo da bioinformática evolui
mais rápido do que recursos educacionais atuais.
Portanto, a entrada global de pesquisadores e
líderes no campo referenciam novos métodos de
análise de dados e continua a ser um recurso
educacional primário. Isso se traduz diretamente
para assistir a conferências locais e nacionais e
juntando oradores em várias universidades, bem
como ter reuniões pessoais com especialistas na
área.
Jill M. Hagenkord: Essa é uma pergunta difícil. Eu
não acho que alguém poderia aprender o que eles
precisam saber para a genômica clínica de uma única
fonte. Mas, dito isto, eu acho que a melhor maneira
de aprender é fazendo. Sociedades profissionais
devem realizar oficinas para os membros
interessados e estagiários devem apresentar casos
genômicos
publicamente
disponíveis
em
conferências de caso em uma base regular. Muitas
empresas genômicas e fornecedores de software
têm conjuntos de dados publicamente disponíveis
para propósitos educacionais, se a sua instituição
ainda não está oferecendo testes genômicos. Eu tive
a sorte de me manter em estreita proximidade com
muitos bioinformatas muito inteligentes para ajudar
a esclarecer dúvidas sobre algoritmos e
inconsistências aparentes na representação dos
dados. Laboratoristas clínicos precisam fazer um
esforço para obter-se educados e conectados a
bioinformatas e ser paciente e manter seu senso de
humor, enquanto os profissionais médicos e
bioinformatas aprenderem a se comunicar uns com
os outros. Tenho inúmeras histórias engraçadas
Q&A
sobre o quão difícil pode ser para um médico e um
bioinformata para se comunicar.
Tina Hambuch: Realmente não há um único recurso
bom. O campo é talvez demasiado diversificado e
também muito incipiente. Ele também é complexo o
suficiente para que as pessoas precisem de
formação abrangente que vai além de um único livro
ou um site. Além disso, recursos e infra-estrutura de
computação são necessários para aprender neste
campo.
Jason H. Moore: O pacote de software de
programação estatística R é um foco ideal para
aprendizado de bioinformática. R é de código aberto
e disponível gratuitamente e será executado em
sistemas operacionais Linux, Mac e Windows. A
vantagem de R é que se tornou rapidamente o
pacote de software de análise bioinformática
primário. Isto é em parte porque ele é livre, mas
também porque é extensível. Muitos bioinformatas
libertam os seus novos métodos como pacotes
dentro de R que qualquer um pode baixar e usar
imediatamente. Há uma extensa documentação online e uma coleção de ferramentas de bioinformática
em um pacote chamado biocondutor. A curva de
aprendizado inicial de R é um pouco íngreme. No
entanto, o tempo investido vale bem as portas que
sabendo R é aberta. R agora inclui pacotes para
qualquer coisa que você gostaria de bioinformática e
bioestatística.
Notas de Rodapé
6
Abreviaturas não padronizadas:
NGS,
Sequenciamento de última geração;
HIPAA,
Ato de 1996 de Health Insurance Portability and Accountability;
IOM,
Instituto de Medicina;
ACMG,
Colégio Americano de Genética Médica.
Contribuições Autor: Todos os autores confirmaram que têm
contribuído para o conteúdo intelectual deste trabalho e que
tenham cumprido os três requisitos seguintes: (a) contribuições
significativas para a concepção e design, aquisição de dados, ou
análise e interpretação dos dados; (b) elaboração ou revisão do
artigo para o conteúdo intelectual; e (c) a aprovação final do
artigo publicado.
Divulgações dos autores ou potenciais conflitos de interesse:
Após o envio do manuscrito, todos os autores preenchido o
formulário de divulgação autor. Divulgações e / ou potenciais
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conflitos de interesse:
Emprego ou Liderança: E. Chao, Ambry Genética; J. M.
Hagenkord, invitae Corporation; T. Hambuch, Illumina.
Consultor ou papel consultivo: Nenhum declarado.
Da propriedade: T. Hambuch, Illumina.
Honorários: Nenhum declarado.
Q&A
O financiamento da pesquisa: Nenhum declarado.
Prova Pericial: Nenhum declarado.
Patentes: Nenhum declarado.
Recebido para publicação 01 de maio de 2013.
Aceito para publicação em 09 de maio de 2013.
© 2013 A Associação Americana de Química Clínica