Stents Farmacológicos - Trombose e Reações de

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Stents Farmacológicos - Trombose e Reações de
Rev Bras Cardiol Invas 2004; 12(2): 78-82.
Carneiro JKR, et al. Stents Farmacológicos - Trombose e Reações de Hipersensibilidade: Mito ou Realidade? Rev Bras Cardiol Invas
2004; 12(2): 78-82.
Artigo de Revisão
Stents Farmacológicos - Trombose e Reações de
Hipersensibilidade: Mito ou Realidade?
José Klauber Roger Carneiro1, André Luis de Araújo Chaves1, Alexandre Augusto Bastos Moura1,
Angélico Antonio Carniel1, Antonio Guarany Mont’Alverne Pierre1, Ronald Campos Teles da Silva1,
Margleicia Maria Vasconcelos Coutinho1
RESUMO
SUMMARY
A trombose intra-stent, embora sendo uma complicação
rara, tem conseqüências geralmente catastróficas, com elevadas taxas de mortalidade hospitalar e de infarto agudo do
miocárdio. A fisiopatologia deste fenômeno não foi totalmente
elucidada com os stents convencionais; no entanto, fatores
relacionados ao próprio stent, aos pacientes, às características
angiográficas das lesões e ao procedimento parecem envolvidos no desenvolvimento deste fenômeno. Os stents eluídos
com drogas (SED) reduziram a taxa de reestenose angiográfica
para a casa de um dígito porcentual. No entanto, a segurança
destes stents tem sido questionada, sobretudo a trombose
intra-stent e uma possível vasculite de hipersensibilidade,
tendo o polímero como o mais provável fator causal. Tanto
os estudos clínicos de maior relevância, como os registros
e as metanálises, sustentam que a taxa de trombose com
os SED, sirolimus ou paclitaxel, fica ao redor de 1%, não
diferente dos stents convencionais. Alguns fatores têm sido
identificados como preditores independentes de trombose
com os SED: implante em bifurcação no infarto agudo do
miocárdio, interrupção precoce da terapia antiplaquetária,
menores diâmetros finais do balão de liberação e o emprego
de stents longos. O fenômeno de vasculite provocada pelos
SED tem poucos relatos na literatura e, juntamente com a
trombose intra-stent por outras causas, não compromete a
segurança desta nova tecnologia fortemente documentada
em diversos estudos clínicos com longos seguimentos.
Drug-Eluting Stents - Thrombosis and Hypersentitivity
Reactions: Myth or Real Life Scenario?
Although a rare complication, intrastent thrombosis has reported
catastrophic results, involving increased rates of in-hospital
mortality and AMI. The physiopathology of the condition has
not been fully clarified by conventional stents. However,
factors related to stent itself, to patients, and angiographic
characteristics of lesions, as well as to the procedure seem
to be involved in the course of such phenomenon. Drug
eluting stents have reduced angiographic restenosis down to
one digit. However, the safety of those stents has been
questioned, particularly in reference to intrastent thrombosis,
and possibly hypersensitivity vasculitis, being polymer the
most likely cause. High relevance clinical trials, as well as
records and meta-analyses have reported that thrombosis
rate from drug-eluting stenting (DES) - sirolimus or paclitaxel
- are in the neighborhood of 1%: not differing from conventional stenting. Some factors have been identified as independent predictors of thrombosis from DES: bifurcation stenting
in AMI, early discontinuation of anti-platelet therapy, final
diameters of delivery device, and the use of long stents.
Vasculitis resulting from DES has hardly been reported in
literature, and along with intrastent thrombosis from other
causes, does not compromise the safety of a new technology
extensively documented in a number of clinical trials and
long term follow-ups.
DESCRITORES: Contenedores, efeitos adversos. Coronariopatia. Trombose coronária.
DESCRIPTORS: Stents, adverse effects. Coronary disease.
Coronary thrombosis.
D
Como propriedade intrínseca das endopróteses
metálicas, a oclusão trombótica dos stents tem sido
uma preocupação constante desde a sua introdução,
em 19861. Na era moderna dos stents, com implantes
de alta pressão e terapia antiplaquetária agressiva, a
incidência deste fenômeno varia de 0,4%, nos casos
guiados pelo ultra-som intracoronariano a 2,8%, após
stents em múltiplos vasos2. Apesar da reduzida incidência relativa, as conseqüências clínicas da trombose
intra-stent são geralmente catastróficas, incluindo taxas
de mortalidade hospitalar de 20% a 48% e infarto
urante a última década, os stents se consolidaram como a mais atraente forma de tratar a
doença coronária aterosclerótica e, atualmente,
são implantados em mais de 1,5 milhões de pacientes
a cada ano.
1
Hospital do Coração de Sobral, CE, Brasil.
Correspondência: José Klauber Roger Carneiro. Av. Geraldo Rangel, 715
- CEP 62041-040 - Sobral - Ceará • e-mail: [email protected]
Recebido em: 05/05/2005 • Aceito em: 23/05/2005
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agudo do miocárdio em 60% a 70% dos casos 3-7.
Finalmente, a trombose do stent está associada a significativo impacto econômico. Uma recente análise retrospectiva demonstrou que os custos hospitalares médios para cada uma destas complicações ultrapassaram
os U$11.0008.
Embora a exata fisiopatologia não tenha sido totalmente elucidada, múltiplos fatores estão envolvidos
no desenvolvimento deste fenômeno. A primeira categoria consiste nos fatores relacionados à trombogenicidade
intrínseca do stent, incluindo o desenho (células abertas
vs células fechadas), o material de manufatura, a superfície
de cobertura e a adição de agentes farmacoterapêuticos
adjuntos que podem influenciar o grau de ativação
plaquetária ou a predisposição para a formação de
trombo. É importante assinalar que não existem dados
convincentes indicando algum tipo específico de desenho de stent associado à aumentada trombose clínica
ou angiográfica, apesar de alguns autores sugerirem a
extensão do stent e o uso de múltiplas próteses por
lesão, sobretudo com diferentes desenhos, como fatores
de risco a serem considerados3-5,9,10. A segunda categoria
compreende os fatores pertinentes aos pacientes e as
características das lesões a serem abordadas, incluindo
a presença de síndrome coronariana aguda, atividade
plaquetária ou da coagulação intrínseca, vasos de pequeno calibre, lesões longas, presença de trombo e
função ventricular esquerda deprimida11-14. A terceira
e última categoria envolvem os fatores relacionados
ao procedimento: stent não-planejado (bailout stent),
dissecções residuais, múltiplos stents, superposição
(overlapping) de stents, stents mais longos, diâmetros
luminais finais menores, fluxo lento persistente, incompleta aposição à parede do vaso, presença de trombo
no segmento do stent e grande carga de placa, todos
contribuindo significativamente para a ocorrência da
trombose 12,13.
O advento dos stents eluídos com drogas (SED)
tem revolucionado a prática cardiológica nos últimos
anos, e fortes evidências têm documentado a eficiência
destes stents em reduzir a taxa de reestenose angiográfica
para a casa de um dígito porcentual15-23. A superioridade
dos SED sobre os stents convencionais no controle da
reestenose pode ser bem avaliada pela redução de
83%, em suas taxas nos estudos com sirolimus e de
70%, nos estudos com paclitaxel24. No entanto, algumas
preocupações têm surgido quanto à segurança desta
nova tecnologia, já que complicações raras, embora
clinicamente importantes, como a trombose, só se tornarão aparentes em estudos de grande amostragem ou
em combinação destes. Os SED estão sendo usados
preferencialmente nos pacientes de mais alto risco
para reestenose, incluindo doença difusa, vasos pequenos, lesões longas, bifurcações e stents em múltiplos
vasos, todos preditores de aumentada trombose intrastent. A não familiaridade com os detalhes técnicos
para o implante dos SED pode também contribuir para
um provável aumento da taxa de trombose. A necessidade de preparo mais cuidadoso da lesão, a mais
freqüente pós-dilatação, stents mais longos para cobrir
segmentos com doença leve e moderada e o confinamento da injúria provocada pelo balão ao segmento
coberto pelo stent são questões técnicas de relevância
no implante ótimo destas próteses. É possível, portanto,
que circunstâncias vinculadas ao emprego dos SED,
como o uso preferencial em lesões mais complexas,
técnica de implante inapropriada, tamanho subótimo
da prótese pela indisponibilidade no mercado de todos
os tamanhos necessários e a não aderência à terapia
antiplaquetária prolongada, constituam um cenário de
maior preocupação quanto à incidência da trombose.
No entanto, já existem dados na literatura que
começam a responder aos rumores desta provável
maior taxa de trombose. Quanto aos stents eluídos
com sirolimus, os quatro mais importantes estudos
randomizados, RAVEL, SIRIUS, E-SIRIUS e C-SIRIUS,
envolvendo 1.748 pacientes, avaliaram também o perfil
de segurança destas próteses. Nestes estudos, os pacientes
receberam um ou dois stents Cypher® (ou stents convencional), em uma única artéria coronária (2,5mm-3,5mm
de diâmetro) e foram tratados com aspirina e clopidogrel
durante dois ou três meses após o procedimento. A
taxa global de trombose intra-stent aguda (dentro de
24 horas do procedimento), subaguda (de 1 a 30 dias
após o procedimento) e tardia (após 30 dias do procedimento) foi de 0,6%, tanto para os stents Cypher®
como para os stents convencionais15-18. Dados de alguns
registros de reconhecida importância confirmam a baixa
incidência de trombose intra-stent nos SED, com a
vantagem de traduzirem de modo mais fidedigno a
prática do mundo real. O Rotterdam Cypher Registry25
reporta o seguimento por três meses de 510 pacientes
tratados consecutivamente, incluindo casos de alta complexidade: 25% de multiarteriais, 42% envolvendo overlapping de stents e 26% de vasos de pequeno calibre,
evidenciando taxa combinada de trombose aguda e
subaguda de apenas 0,4%. O Milan Cypher Registry26,
em 335 pacientes com doença coronária muito complexa e 766 lesões tratadas com stent Cypher®, mostrou
uma taxa de trombose global de 0,7%. Ainda avaliandose a incidência de trombose com SED na prática do
mundo real, uma publicação recente examinou os
resultados de uma população de alto risco, tendo a
angina instável e o infarto agudo do miocárdio como
principal indicação em mais da metade dos casos,
sendo 506 pacientes consecutivos tratados com stents
convencionais (SC), 1.017 pacientes tratados com stents
com sirolimus (SES) e 989 pacientes tratados com stents
com paclitaxel (SEP). Nos primeiros 30 dias após o
implante do stent, a taxa de trombose foi similar nos
três grupos (1,2%, 1%, 1%, respectivamente), e o implante de stent na bifurcação durante o infarto agudo
do miocárdio foi identificado como preditor independente para trombose angiográfica em toda a população
avaliada. Nos pacientes com SED que se complicaram
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com trombose, a mortalidade aos 30 dias foi de 15%,
enquanto outros 60% evoluíram com infarto agudo
do miocárdio27.
Os resultados com os stents eluídos com paclitaxel
são similares. O estudo TAXUS IV avaliou a segurança
do stent Express eluído com paclitaxel no tratamento
de lesões novas, comparando-o com o stent sem droga
em 1.314 pacientes. A taxa de trombose hospitalar foi
de 0% com o stent Taxus® e 0,3% com o stent Express®,
e a taxa de trombose subaguda ocorreu em somente
0,3% dos pacientes que usaram stent com droga. Ao
cabo de 9 meses, as taxas de trombose global foram
semelhantes nos dois grupos, sendo 0,6% com o stent
Taxus® e 0,8% com o stent convencional, demonstrando
assim um perfil de segurança aceitável e comparável
ao grupo-controle em todos os parâmetros avaliados21.
Uma metanálise28mais recente, envolvendo os estudos
TAXUS-I, TAXUS-II, TAXUS-V, TAXUS-VI, ASPECT, ELUTES, DELIVER I e PATENCY, também analisou o risco
de trombose específica aos stents eluídos com paclitaxel
(SEP), em 3.817 pacientes randomizados e concluiu
que a trombose associada ao stent não está aumentada
nos SEP comparados com os stents convencionais, em
12 meses de avaliação.
Recentemente, outra metanálise, apresentada por
Babapulle et al.24, analisou os resultados dos 11 mais
importantes estudos clínicos randomizados, envolvendo
5.103 pacientes, comparando três tipos de stents eluídos
com drogas com stents convencionais. Esta metanálise
teve como objetivo avaliar o desempenho e a segurança
dos SED comparados aos stents convencionais. Os
stents farmacológicos não demonstraram qualquer benefício nas taxas de mortalidade e infarto agudo do
miocárdio, porém foram responsáveis por substancial
diminuição da taxa de reestenose angiográfica, com
conseqüente redução das taxas de revascularização
da lesão tratada e eventos cardíacos adversos maiores.
Quanto à segurança, em particular a trombose intrastent, não houve diferença entre as modalidades de
tratamento; no entanto, por se tratar de evento raro,
esta metanálise teria um poder inferior a 50% para
excluir um risco duas vezes maior de trombose com
os SED24.
Uma questão em aberto é saber se existem fatores
de risco específicos para a trombose nos SED. Jeremias
et al.29, recentemente, avaliaram incidência e potenciais
fatores de risco para este evento em 652 pacientes
(776 lesões abordadas), tratados com stents eluídos
com sirolimus. Em um seguimento de 100 dias, a taxa
de trombose intra-stent foi de 1,1%, e estes pacientes
tiveram significativamente menores diâmetros finais do
balão de liberação (2,75 vs 3,00 mm, p=0,04), e em
57% destes vs 1,7% dos livres de trombose (p<0,001),
a terapia antiplaquetária foi interrompida após o procedimento29. A baixa taxa de reestenose com os SED tem
estimulado o maior uso dos stents longos com a justificativa de que a cobertura de todo o segmento doente
garantirá melhores resultados tardios. Alguns estudos
têm sugerido que a trombose intra-stent após o implante
de stents convencionais esteja relacionada à extensão
do stent mais do que à extensão da lesão5. Para testar
esta hipótese também com os SED, uma metanálise
recente30, incluindo mais de 5.000 pacientes, foi realizada, analisando-se os estudos randomizados que compararam SED e stents convencionais. O risco de trombose foi praticamente igual nos SED e nos stents convencionais (0,58% vs 0,54%, p=1,000), e a taxa de trombose
nos SED variou de 0% a 2% entre os estudos e não
diferiu entre os que receberam sirolimus e paclitaxel
(0,57% vs 0,58%, respectivamente, p=1,000); no entanto, esta incidência foi significativamente associada à
extensão do stent30.
Uma preocupação relacionada à segurança dos
SED é a ocorrência de uma vasculite por hipersensibilidade, que resultaria tardiamente em trombose intrastent. Esta reação de hipersensibilidade poderia ser
teoricamente ocasionada pelo metal do stent, pela droga
ou pelo polímero. A hipersensibilidade aos metais,
como níquel e cromo, tem sido reportada em 10%
dos pacientes submetidos a implantes de stents; no
entanto, este fenômeno tem sido estritamente associado
à reestenose e não à trombose31. Quanto ao efeito
causal da droga, tomando-se como exemplo o sirolimus,
evidências provindas de modelos animais evidenciam
ação supressora na infiltração eosinofílica, e os seus
efeitos adversos estariam primariamente limitados à
supressão da medula óssea, hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia32. O que existe de mais provável é a
possibilidade do polímero ser o fator causal. Os que
defendem, portanto, a existência deste fenômeno postulam que o polímero tem efeitos pró-inflamatórios e
trombogênicos e, como um estímulo antigênico potente,
desencadearia intenso infiltrado inflamatório e secreção
de diversas interleucinas. Este cenário imunológico
resultaria em amplo espectro de reações, que variam
de alterações benignas a excessiva inflamação e destruição da camada arterial média, má aposição do stent
e formação aneurismática com trombose intra-stent
tardia. No entanto, o que existe verdadeiramente como
evidência são relatos isolados de casos que se contrapõem aos longos seguimentos dos estudos clínicos
com SED, que continuam a documentar baixos índices
de complicações tardias com estas próteses33,34.
Apesar das evidências que afirmam que os stents
farmacológicos, particularmente os eluídos com sirolimius e paclitaxel, não proporcionam maiores incidências de trombose quando comparados aos stents convencionais, algumas estratégias são imprescindíveis na
prevenção deste evento:
a) segurança é sempre mais importante do que
eficácia. A reestenose é tolerável, mas a trombose intrastent não, e todo esforço deverá ser direcionado para
minimizar a incidência desta complicação;
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b) a escassez atual de numerações dos SED não
nos permite compensar esta limitação, usando stents
com tamanhos inadequados à anatomia da artéria coronária a ser tratada;
c) a rigidez nos detalhes técnicos, como a atenção
meticulosa na pré e pós-dilatação, o uso de stents
mais longos para cobrir todo o segmento doente e a
pressão ótima de liberação (pelo menos 14 atm) são
essenciais para otimizar o implante;
d) o uso do ultra-som em alguns casos é imprescindível para verificar o implante ótimo (área luminal
mínima e aposição das hastes do stent);
e) os inibidores da glicoproteína IIb/IIIa são recomendados em lesões complexas, em casos de complicações durante o procedimento e nos resultados imperfeitos do implante;
f) rigorosa aderência ao regime antiplaquetário recomendado é mandatória: três meses da combinação
de aspirina e clopidogrel para o stent Cypher® e seis
meses para o stent Taxus®. O uso por período mais
prolongado (ao redor de 1 ano) deverá sempre ser
considerado nas situações de mais alto risco de trombose.
Enfim, os rumores da maior incidência de trombose intra-stent com os SED são de fato mitificações. Não
devem inibir o entusiasmo da comunidade cardiovascular com estes stents, nem este excesso de entusiasmo
deve nos afastar da observância de princípios que
sempre garantiram os bons resultados na Cardiologia
Intervencionista: a técnica apurada, a cuidadosa seleção
dos pacientes e dos instrumentais e a meticulosa atenção à farmacologia adjunta intra e pós-procedimento.
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