TNF no tratamento da psoríase Quando e Qual e Como

Agentes Biológicos Anti –TNF
no tratamento da psoríase
Quando e Qual e Como
Profa. Dra. Maria Denise F. Takahashi
HCFMUSP
Dra. Renata Magalhães
UNICAMP
Conflito de interesses
ü  Abbott
ü  MSD
ü  Pfizer
ü  Galderma
ü  Janssen Cilag
ü  Leopharma
ü  Eli Lilly
ü  Novartis
Biológicos na Psoríase
Quando?
Biológicos na Psoríase
Efeitos colaterais
Anti-TNFα
ü  Reações alérgicas (infusão/local injeção)
ü  Infecções e reativação tuberculose
ü  Risco em cardiopatas graves
ü  Desenvolvimento ou piora doença desmielinizante ou neurite ótica
ü  Síndrome lúpus-like
ü  Risco em Hepatite B – podendo ser usado em Hepatite C
ü  Linfomas 2x mais?
Quando Não Usar
ü  Infecção ativa
ü  Tuberculose latente
ü  Artrite séptica < 12 meses
ü  Infecção de prótese < 12 m
ü  Alto risco de infecção: úlceras de MMII,
BCP de repetição, sondagem vesical
ü  Gravidez ou amamentação
ü  Neoplasia atual ou prévia (< 10 anos)
ü  Doenças desmielinizantes
ü  ICC (classes III ou IV)
Cuidados Prévios
ü  História clínica detalhada:
tuberculose e neoplasias
ü  Rx tórax
ü  PPD ou Quantiferon
ü  Sorologias VHB, VHC e HIV
ü  Exames gerais
ü  Vacinação contra influenza e pneumococo
paciente e contatos domésticos
ü  Vacinação Zoster 6 semanas antes?
Biológicos na Psoríase
ü  Doença moderada a grave (PASI > 10, DLQI > 10 ou
BSA > 10), resistente a tratamento, com indicação de
terapia sistêmica
ü  Risco ou desenvolvimento de toxicidade às drogas do
tratamento clássico
ü  Intolerância, contra-indicação ou falha terapêutica a
tratamento clássico
ü  Doença recalcitrante, instável ou com risco de vida
Consenso Brasileiro
Psoríase
2012/2013
Biológicos na Psoríase
Qual?
Anti-TNFs na Psoríase
Aprovados no Brasil
ü  Infliximabe (Remicade ®): 28 de Dezembro 2000 (AR)
23 de Maio de 2005 (Pso)
ü  Etanercepte (Enbrel®): Março 2003 (AR) e Fevereiro 2005 (Pso)
ü  Adalimumabe (Humira®): Maio 2004 (AR) e Junho 2008 (Pso)
Infliximabe
Remicade ®
Murina
Humana
ü  Anti-TNFα quimérico
ü  Bloqueia TNFα solúvel e ligado à membrana celular
ü  Aprovado: Doença de Crohn, AR, AP e Psoríase
ü  Frascos 100 mg
ü 
ü 
ü 
ü 
Uso: endovenoso lento
Dose: 5mg/kg/infusão
Indução: semana 0, 2 e 6
Manutenção: a cada 8 semanas
EXPRESS
Infliximabe
Resposta sustentada PASI 75 até a semana 50
melhora ≥75% no PASI
% de indivíduos com
100
80
70,5%
60,5%
60
40
20
0
0 2
6
10
14
22 24 26
30
38
Semanas
Infliximab 5mg/kg (n=301) (pré-especificada)
Infliximab 5mg/kg (n=286,95%) (por protocolo)
= infusão de infliximab
46
50
Infliximabe
Remicade®
Vantagens
ü  Rápido início de ação
ü  Altíssima eficácia – PASI 75 em 88% doentes
ü  Dose de acordo com o peso
Desvantagens
ü  Maior índice de efeitos adversos
ü  Reações infusionais precoces e tardias
ü  Perda de eficácia a longo prazo
ü  Aplicação hospitalar
Adalimumabe
Humira®
ü  Anti-TNFα totalmente humano
ü  Bloqueia TNFα solúvel
e ligado à membrana celular
ü  Aprovado: Doença de Crohn,
AR, AP e Psoríase
ü  Seringas 40mg
ü Uso: subcutâneo
ü Indução: 80mg semana 0 + 40mg semana 1
ü Manutenção: 40mg a cada 2 semanas
CHAMPION
Adalimumabe
Resposta PASI 75
Pacientes (%)
*†
# p=0,001
*†
*†
#†
adalimumabe vs placebo; *p<0,001 adalimumabe vs placebo; †p<0,001 adalimumabe vs metotrexato.
Análise por IT: pacientes sem escores PASI foram considerados como não-respondedores
.
Efficacy and safety results from the randomized controlled comparative study of adalimumab vs. methotrexate vs. placebo
in patients with psoriasis (CHAMPION). Saurat JH, et al. British Journal of Dermatology 2008 158, pp558–566
Adalimumabe
Winfeld H et al. Arch Dermatol.2006; 142:218-220
Vantagens
ü Alta eficácia PASI 75 em 80%
ü Fácil aplicação e posologia
Desvantagens
ü Resposta mais lenta
ü Pico de resposta em 3 a 4 meses
ü Moderada ocorrência de efeitos colaterais
ü Reação local injeção
ü Dose fixa
Etanercepte
Enbrel®
ü  Proteína de fusão = receptor TNFα
ü  Bloqueia TNFα solúvel
ü  Aprovado: AR, AP e Psoríase
ü  Frascos de 25mg e 50mg
ü  Seringas de 25mg e 50 mg
ü Uso subcutâneo
ü Dose: 100mg/sem por 12 semanas
⇒ ⇒ 50mg/sem
ü Dose: 25mg 2x/semana ou
50mg 1x/semana
Enbrel
Porcentagem de doentes com melhora > ou = a 75%
80
Placebo/Enbrel 25 mg BiWk
25 mg 2x/semana
Enbrel 25 mg 2x/sem
70
Enbrel 50 mg 2x - 25 mg 2x/sem
% of Patients
60
54%
‡
50
40
‡
30
‡
28%
‡
20
*
10
0
45%
0
2
4
8
12
Semanas
16
20
24
Etanercepte
Vantagens
ü  Bom perfil de segurança
ü  Eficácia mantida quando reintroduzido
ü  Único aprovado uso crianças > 4 anos
Desvantagens
Winfeld H et al. Arch Dermatol.2006; 142:218-220
ü Resposta lenta
ü Baixa eficácia em relação aos
monoclonais: PASI 75 em 50%
ü Reação local injeção
ü Dose fixa
Novos Anti-TNFs
ü  Golimumabe
ü  Certolizumabe pegol
ü  ART621, ISIS104838
Golimumabe - Simponi ®
ü  Anti-TNFα (anticorpo monoclonal humano)
ü  Estudo fase III – AP (405 pacientes)
ü  PASI em 14 semanas
PASI 75 e 90 com Golimumabe
Kavanaugh A et al. Arthritis Rheum. 2009
Golimumabe – Simponi
Psoríase artropática
v
PASI
PASI 50
PASI 75
PASI 90
ACR
ACR 20
ACR 50
ACR 70
Resultado ≅ doentes com ou sem MTX associado
Kavanaugh A et al: Ann Rheum Dis 2012;0:1-10, doi 10.1136/annrheumdis-2012-101035
Certolizumabe pegol – Cimzia™
ü  Anti-TNFα (anticorpo humanizado PEGuilado)
ü  Aprovado para uso em Crohn e AR
ü  Estudos fase II (176 pacientes)
ü  SC – a cada duas semanas
ü  PASI semana 12
400mg
200mg
•  PASI75=82,8%
•  PASI75=74,6%
Placebo
•  PASI75=6,8%
Reich K et al BJD 2012 167:180-190
Certolizumabe pegol – Cimzia™
Psoríase artropática
Resposta PASI em dois esquemas de doses
Mease PJ et al. Ann Rheum Dis 2013;0:1-8, doi:10.1136/annrheumdis-2013-203696
Certolizumabe pegol – Cimzia™
Psoríase artropática
Resposta ACR em dois esquemas de doses
Mease PJ et al. Ann Rheum Dis 2013;0:1-8, doi:10.1136/annrheumdis-2013-203696
Anti-TNFs na Psoríase
Qual?
Qual?
Estudo comparativo - Accept
PGA mínimo ou claro
100
Etanercepte 50 mg
Ustequinumabe 45 mg
†
80
Pacientes (%)
Ustequinumabe 90 mg
60
40
†
71
65
†
**
49
*
20
0
0
4
8
12
Semanas
Injeções
*p=0.02 vs etanercepte; **p=0.008 vs etanercepte; †p<0.001 vs etanercepte
Perfil de segurança igual
Griffiths CE, et al. N Engl J Med. 2010;362(2):118-28
Qual?
ü  Criança (mais de 4 anos): Etanercepte
Adalimumabe: estudos de fase II
ü  Psoríase cutânea discreta com quadro articular: Etanercepte
ü  Psoríase mais grave com quadro articular: Adalimumabe
ü  Ação rápida: Infliximabe
ü  Doentes pesados: Infliximabe ou Ustekinumabe
ü  Convênio: Infliximabe ou Ustekinumabe
ü  SUS: o que estiver disponível
E se o paciente não respondeu
ao tratamento?
ü Falha de resposta
Ausência de melhora após indução
1/3 dos pacientes
ü Perda de resposta
Recorrência/recidiva da doença após resposta à terapia de indução
40% dos doentes em terapia biológica por longos períodos.
Danese et al. Am Aliment Pharmacol Ther 2011 Yanai H, Hanauer SB. Am J Gastroenteol 2011
Investigando as causas
ü  Formação de anticorpos anti-droga
ü  Fatores inerentes ao paciente na metabolização
da droga e eliminação (redução albumina sérica, outro imunossupressor, tabagismo)
ü  Esquemas terapêuticos insuficientes (dose,
intervalo, peso)
ü  Quadro grave pela inflamação mantida e
persistente
Plasencia C. The immunogenicity to the first anti-TNF therapy determines the outcome of
switching to a second anti-TNF in spondyloarthritis patients. Arthritis Res Ther 2013
Investigando as causas
Níveis séricos do anti-TNF
ü  se não adequados – otimizar dose
acrescentar terapia convencional
ü  se adequados – trocar medicação
Causas da interrupção do tratamento
Seguimento de 4 anos
13 a 30% dos pacientes
interromperam
tratamento biológico
por falta de eficácia
3 a 8% por eventos
adversos.
Gniadecki R et al. Br J Dermatol 2011
Clemmense A et al. JEADV 2011
Resposta aos anti-TNFs
Infliximabe
Etanercepte
Adalimumabe
Sem tratamento prévio com anti-TNF
Com falha ou perda de resposta a anti-TNF
Gniadecki R et al. Br J Dermatol 2011
E se o paciente não respondeu
ao tratamento?
Metas de tratamento para Psoríase – adaptado de Mrowietz et al, 2011 (11)
Modificando o tratamento
ü  Aumento da dose
ü  Diminuição do intervalo
ü  Acréscimo outra modalidade terapêutica
ü  Troca do TNF
Trocando o TNF
ü Exames de controle para a droga em
questão atualizados
ü Nova triagem para infecções e neoplasias
ü Atenção à triagem para tuberculose
ü Considerar repetir profilaxia para
tuberculose
Perlmutter A et al. Tuberculosis and tumour necrosis factor-alpha inhibitor therapy: ...
Comprehensive screening and therapeutic guidelines for clinicians. Br J Dermatol 2009
Trocando o TNF
ü Troca por falha de resposta, não é necessário
período de washout
ü No momento da próxima dose, iniciar o novo no
esquema de indução, seguido da manutenção
da nova droga
ü Troca por razões de segurança, ideal esperar
completa resolução da questão e eliminação da
droga prévia
Mrowietz U et al. A consensus report on appropriate treatment optimization and transitioning in the
management of moderate-to-severe plaque psoriasis. JEADV 2013
Causas da Interrupção do tratamento
Seguimento de 4 anos
13 a 30% dos pacientes
interromperam
tratamento biológico
por falta de eficácia
3 a 8% por eventos
adversos.
Gniadecki R et al. Br J Dermatol 2011
Clemmense A et al. JEADV 2011
Evento adverso sério
ü Insuficiência cardíaca classe III
ü IM ou AVC
ü Doença desmielinizante
ü Linfoma
ü Neoplasia
ü Infecção grave com risco de recorrência com
imunossupressão
Troca possível e necessária
ü Reação infusional
ü Reação local injeção
ü Psoríase paradoxal aos Anti-TNFs:
tratamento tópico
tratamento convencional