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VII SiAT – Simpósio de Análise Térmica
Unesp - Bauru/SP, 19 a 21/07/2015
ESTUDO TERMOANALÍTICO DO FÁRMACO MALEATO DE ENALAPRIL
Juliana A. P. Sato*, Fabio F. Ferreira, [email protected]
Centro de Ciências Naturais e Humanas (CCNH), Universidade Federal do ABC(UFABC), Santo André, SP
Resumo
A calorimetria exploratória diferencial é muitas vezes utilizada para detectar formas polimórficas de
insumos farmacêuticos ativos (IFAs) visto que, normalmente, estes possuem diferentes pontos de
fusão. Além das técnicas termoanalíticas, a difração de raios X por policristais, aliada ao método de
Rietveld, é uma ferramenta útil para a identificação e quantificação de diferentes fases cristalinas.
Neste contexto, serão utilizadas diferentes técnicas de modo a realizar a caracterização estrutural do
fármaco Maleato de Enalapril.
Palavras-chave: maleato de enalapril, difração de raios X por policristais, análise térmica
Abstract
Differential scanning calorimetry is often used to detect polymorphic forms of active
pharmaceutical ingredients (APIs) since they typically display different melting points. X-ray
powder diffraction together with the Rietveld method is a useful tool for the identification and
quantification of the different phases. In this context, different techniques will be used in order to
achieve a structural characterization of Enalapril Maleate drug.
Keywords: enalapril maleate, X-ray powder diffraction, thermal analysis
Introdução
O Enalapril é um inibidor da enzima carboxipeptidase, apresentando baixa solubilidade, o
que dificulta sua absorção pelo corpo humano. Desta forma, o fármaco é administrado na forma de
Maleato de Enalapril, que é um composto mais solúvel. Este fármaco pode sofrer fotodegradação
entre os valores de pH 2,5 e 6 se exposto a radiações UVA-UVB. Sob estas condições específicas,
é encontrada como produto de degradação a dicetopiperazina interferindo na eficácia do
medicamento [1,2].
Técnicas de análise térmica como a calorimetria exploratória diferencial (DSC) e a
termogravimetria (TG) são rotineiramente empregadas no estudo de medicamentos. Como exemplo,
podemos citar: determinação do grau de pureza, identificação/caracterização de polimorfos,
estudos de compatibilidade de formulações sólidas farmacêuticas (estudos de pré-formulação),
avaliação da estabilidade térmica, cinética de degradação térmica, ponto de fusão, entre tantos
outros exemplos. Desta forma, os resultados obtidos utilizando análise térmica estão diretamente
relacionados com o controle de qualidade de medicamentos e de IFAs, tanto na caracterização da
matéria-prima, nos medicamentos, bem como na estabilidade e biodisponibilidade [3].
Objetivos
O objetivo deste trabalho é o de estudar o fármaco Maleato de Enalapril, proveniente de
duas farmácias de manipulação, realizando a caracterização estrutural do princípio ativo por meio
das técnicas de difração de raios X por policristais (DRXP), calorimetria exploratória diferencial
(DSC), termogravimetria (TG) e espectroscopia de infravermelho com transformada de Fourier
(FTIR) de modo a identificar possíveis polimorfos presentes nas amostras provenientes de
farmácias de manipulação e realizar um estudo sobre a fotodegradação na estrutura cristalina do
fármaco.
Métodos e Materiais
Serão utilizadas amostras do princípio ativo Maleato de Enalapril provenientes de duas
farmácias de manipulação da região de Santo André-SP denominadas de amostras F e S, de modo a
manter o sigilo. Foram realizadas análises sobre a influência da luz em amostras de princípio ativo
para verificar se a incidência de radiação poderia induzir transição polimórfica no fármaco. Na
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literatura há relatos de transições polimórficas para o Maleato de Enalapril em solução. Com isso,
pretendemos estudar se ocorre o mesmo fenômeno em estado sólido. As amostras irradiadas foram
separadas da seguinte forma: controle, 24 h, 48 h, 72 h, 96 h, 168 h e 240 h. A exposição à luz das
amostras foi realizada no Laboratório de Desenvolvimento e Inovação Farmacotécnica
(DEINFAR), coordenado pelo prof. Dr. Humberto Gomes Ferraz, na Faculdade de Ciências
Farmacêuticas da Universidade de São Paulo (FCF-USP). A câmara foi desenvolvida no próprio
laboratório do Prof. Ferraz, permitindo um controle de temperatura com estabilidade de 1 °C.
Resultados e Discussão
As curvas termoanalíticas TG/DTG e DSC do Maleato de Enalapril são apresentadas nas
Figuras 1 e 2. A curva de TG/DTG mostra que o Maleato de Enalapril é termicamente estável até
aproximadamente 143,92 °C (amostra F) e 134,89 °C (amostra S). A decomposição térmica da
amostra ocorre em duas etapas: o primeiro evento, em 165,98 °C (DTG), com perda de massa Δm =
24,74%, e o segundo evento, em 309,40 °C (DTG), com perda de massa de Δm = 75,26%, não
havendo resíduo ao final do experimento para a amostra F. Já para a amostra proveniente da
farmácia S, o primeiro evento ocorre em 163,98 °C (DTG), com perda de massa Δm = 24,41%, e o
segundo evento, em 309,40 °C (DTG), com perda de massa de Δm = 74,64%, havendo um resíduo
de Δmresíduo = 0,95% no final do experimento. Na curva de DSC para o fármaco Maleato de
Enalapril da farmácia F foi observado um evento endotérmico em 153,62 °C referente à fusão do
fármaco; a entalpia de fusão foi de ΔH = 56,86 kJ.mol-1 e Tonset=151,79 °C. Para a amostra da
farmácia S, o evento endotérmico observado ocorreu em 151,40 °C (Tpico) referente à fusão do
fármaco com uma entalpia de fusão de ΔH = 41,75 kJ.mol-1 e Tonset = 149,10 °C. Foram realizadas
medidas de DSC para o princípio ativo Maleato de Enalapril irradiado e os resultados são
apresentados na Tabela 1 e na Figura 2(b).
Nas Figuras 3 e 4 estão apresentados os gráficos de Rietveld para as amostras dos princípios ativos
das farmácias F e S. Podemos perceber que, para ambas as amostras, os difratogramas observados e
calculados foram sobrepostos satisfatoriamente, indicando que o modelo estrutural considerado é o
correto. Na Figura 5 são apresentados os difratogramas das amostras que foram irradiadas em
diferentes intervalos de tempo, mantendo-se constante a potência da radiação.
2,5
Enalapril F
TG
Massa (%)
60
DTG
1,0
40
0,5
20
0,0
0
100
200
300
400
Temperatura (°C)
500
Enalapril S
TG
600
2,0
b)
80
1,5
60
DTG
1,0
40
0,5
20
Deriv. Massa (% °C-1)
1,5
Deriv. Massa (% °C-1)
a)
80
100
2,0
Massa (%)
100
0,0
0
100
200
300
400
500
600
Temperatura (°C)
Figura 1: Curvas TG/DTG da amostra do fármaco Maleato de Enalapril das farmácias F (a) e S (b), obtidas a
10 °C.min-1, sob atmosfera dinâmica de N2 (100 mL.min-1)
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b)
Fluxo de Calor (un. arb.)
Fluxo de Calor (un. arb.)
a)
Enalapril Controle
Enalapril 24h
Enalapril 48h
Enalapril 72h
Enalapril 98h
Enalapril 168h
Enalapril 240h
Enalapril F
Enalapril S
40
60
80
100
120
140
160
40
180
60
80
Temperatura (°C)
100
120
140
160
180
Temperatura (°C)
Figura 2: Curvas de DSC das amostras do fármaco Maleato e Enalapril das farmácias F e S (a) e das
amostras irradiadas (b), obtidas a 10 °C.min-1, sob atmosfera dinâmica de N2 (50 mL.min-1).
Tabela 1: Dados termoanalíticos obtidos por DSC da amostra de Enalapril irradiada.
Maleato de
Enalapril
Tonset (°C)
Tpico (°C)
ΔH (kJ.mol-1)
Tfusão (°C)
Controle
24 h
48 h
72 h
96 h
168 h
240 h
152,17
152,16
151,97
151,84
151,25
151,34
151,49
153,95
153,50
153,29
153,72
152,38
152,87
152,99
43,40
51,99
46,19
53,70
58,46
52,09
58,67
152,29
152,07
151,96
151,85
150,72
151,42
151,44
Intensidade (Contagens)
Para a realização do refinamento de Rietveld, foi utilizado como arquivo de entrada o
Crystallographic Information Framework (CIF) referente ao princípio ativo (DIVHOF02. O sistema
cristalino do Cloridrato de Propranolol que refere-se a forma farmaceuticamente ativa é o
ortorrômbico e o grupo espacial é o P212121, e este foi o arquivo utilizado para o refinamento.
DIVHOF02 100.00 %
10.000
8.000
6.000
4.000
2.000
0
10
15
20
25
2Theta (°)
30
35
40
Figura 3: Gráfico de Rietveld do fármaco Maleato de Enalapril F. A linha em azul representa o difratograma
observado, os círculos em preto correspondem ao difratograma calculado, a linha em cinza é a diferença
entre o difratograma observado e o calculado e as barras verticais em azul se referem aos picos de Bragg. Rwp
= 6,195%; Rexp = 3,073%; RBragg = 2,397%; χ2 = 2,016.
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DIVHOF02 100.00 %
20.000
15.000
10.000
5.000
0
5
10
15
20
25
2Theta (°)
30
35
40
Figura 4: Gráfico de Rietveld do fármaco Maleato de Enalapril S. A linha em azul representa o difratograma
observado, os círculos em preto correspondem ao difratograma calculado, a linha em cinza é a diferença
entre o difratograma observado e o calculado e as barras verticais em azul se referem aos picos de Bragg..
Rwp = 5,443%; Rexp = 2,933%; RBragg = 2,937%; χ2 = 1,856.
240h
Intensidade (un. arb.)
Intensidade (Contagens)
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168h
96h
72h
48h
24h
Controle
5
10
15
20
25
30
35
2Theta (°)
Figura 5: Difratogramas de raios X do fármaco Maleato de Enalapril irradiado.
Conclusões
Nota-se que os valores para o ponto de fusão são relativamente próximos para todas as
amostras irradiadas bem como a Tonset. Conclui-se, desta forma, que a incidência de luz para o
princípio não ocasionou transição polimórfica e estes dados corroboram com os resultados
encontrados nas medidas realizadas utilizando difração de raios X por policristais. As amostras das
farmácias de manipulação estão de acordo com os resultados encontrados na literatura, não havendo
indícios de mudança na estrutura cristalina ou degradação do IFA.
Agradecimentos
FAPESP, CNPq, CEM-UFABC, PPG-Nano e DEINFAR
Referências
[1] Oliva ML, Sombra LL, Olsina RA, Masi AN. A New Florescent Assay for Enalapril Maleate.
Journal Of Fluorescence. 2005:15 (5): 723-728.
[2] Rezende RLO, Santoro MIRM, Matos J R. Stability and Compatibility Study on Enalapril
Maleate Using Thermoanalytical Techniques. Journal of Thermal Analysis and Calorimetry.
2008:93 (3): 881-886.
[3] Zoppi A, Garnero C, Linck YG, Chattah AK, Monti GA, Longhi M. R. Enalapril: β-CD
Complex: Stability Enhancement in Solid State. Carbohydrate Polymers. 2011: 86 716-721.
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