PRECEDEX® - Unimed Online
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PRECEDEX® DEXMEDETOMIDINA E DELIRIUM INSTITUIÇÕES PARCEIRAS Associação dos Hospitais de Minas Gerais – AHMG Associação Médica de Minas Gerais – AMMG Federação Interfederativa das Unimeds do Estado de Minas Gerais Federação Nacional das Cooperativas Médicas – FENCOM Contato: [email protected] SUMÁRIO 1. Introdução ........................................................................................ 4 2. Descrição da tecnologia a ser avaliada ............................................ 7 3. Bases de dados e estratégia de busca ............................................. 7 4. Questão clínica ................................................................................. 9 5. Pergunta estruturada ....................................................................... 9 6. Análise crítica da evidência .............................................................. 9 7. Discussão ........................................................................................ 12 8. Conclusão........................................................................................ 14 9. Recomendação ............................................................................... 14 10. Referências ..................................................................................... 15 11. Anexos ............................................................................................ 16 Anexo 1 – Nível de evidência – Tabela de Oxford .......................... 16 Anexo 2 – Escala de qualidade de Jadad ........................................ 20 Anexo 3 – Resumo do processo de solicitação ............................... 22 2 RESUMO PACIENTES: Pacientes em cuidados intensivos, em risco de delirium ou em delirium. INTERVENÇÃO: Uso de dexmedetomidina (Precedex®) para pacientes em cuidados intensivos, para a prevenção ou o tratamento de delirium. COMPARAÇÃO: Tratamento padrão, com neurolépticos usualmente utilizados (haloperidol e quetiapina). DESFECHO PROCURADO: Diminuir a incidência e/ou a duração do delirium. CONCLUSÃO O uso da dexmedetomidina para o tratamento de delirium ainda não foi testado por um ensaio clínico randomizado desenhado para esse fim. Há um ensaio clínico randomizado desenhado para avaliar o impacto da dexmedetomidina na prevalência e duração de delirium em pacientes em terapia intensiva, o qual não demonstrou vantagem da dexmedetomidina sobre a droga de comparação para o desfecho isolado de delirium. A meta-análise utilizada neste trabalho, apesar de apresentar significativa heterogeneidade entre os estudos, demonstrou não haver diferenças entre a prevalência de delirium com a dexmedetomidina versus os sedativos usuais. O GATS não recomenda o uso rotineiro da dexmedetomidina para a sedação de pacientes em ventilação mecânica em unidades de terapia intensiva com o objetivo de prevenir ou tratar delirium, pois ela não se demonstrou superior aos protocolos atuais recomendados de intervenção. 3 INTRODUÇÃO A sedação de pacientes em cuidados intensivos é usada para aumentar o conforto e a segurança do paciente crítico, melhorando a ventilação mecânica e diminuindo o demanda de oxigênio.1 A escolha do esquema e do(s) grupo(s) farmacológico(s) de sedação começa com a definição da indicação de sedação. O diagnóstico da doença do paciente, a determinação da ação desejada com a sedação, o fator nociceptivo envolvido, sua intensidade e o tempo necessário de manutenção da sedação são as informações mais importantes utilizadas para a definição do(s) grupo(s) farmacológico(s). Quanto mais específica for a indicação, mais segura será a sedação.2 Podemos resumir por que os motivos a seguir justificam o emprego de sedação em UTI: i. Propiciar conforto ou proteção diante de fatores nociceptivos. Nesse contexto, a sedação não é o agente principal do tratamento e é empregada para manter ou restabelecer o conforto do paciente. Definimos o(s) grupo(s) farmacológico(s), conforme o fator nociceptivo e sua intensidade: a. Medo e/ou ansiedade: grupo dos sedativos e hipnóticos. Exemplos: medo e/ou ansiedade provocados por expectativa de cirurgia, pelo próprio exame invasivo ou procedimento, pela ventilação mecânica, por crises de ansiedade, etc. b. Dor: grupo dos analgésicos e/ou anestésicos. Exemplos: dor provocada por cirurgia, exame ou procedimento invasivo, ventilação mecânica, neoplasia, trauma, etc. c. Alucinações ou delírios: grupo dos sedativos e hipnóticos e/ou grupo dos neurolépticos e antipsicóticos. Exemplos: estados confusionais agudos, como surtos psicóticos, delirium, etc. d. Mais de um fator nociceptivo: associação dos grupos farmacológicos. ii. Haver indicação baseada na ação terapêutica da sedação: Nesse contexto, a sedação é o principal agente do tratamento. Duas ações terapêuticas merecem destaque: a. Diminuir o metabolismo celular: Há a possibilidade de emprego de todos os grupos, isolados ou em associação. Exemplo: proteção do miocárdio ou encéfalo de lesões isquêmicas em evolução, etc. b. Durante a intubação orotraqueal: Há também a possibilidade de emprego de todos os grupos, isolados ou em associação. O procedimento requer preparo especial para que seja realizado com minimização de lesões, trauma ou estresse para o paciente. 4 A sedação poderá ser necessária de maneira superficial e apenas durante alguns minutos, como para a realização de procedimentos rápidos (Ex.: endoscopia digestiva, broncoscopia, punção para acesso venoso central, ecocardiografia transesofágica, etc.) ou de maneira mais profunda e prolongada, como para a ventilação mecânica e a hibernação prolongada (Ex.: tratamento de edema cerebral, ventilação mecânica por lesão pulmonar grave, etc.). Agentes sedativos de rápida metabolização e meia-vida curta têm prioridade na escolha para procedimentos de curta e média duração (minutos a dias), podendo ser usados em infusão contínua. Agentes com meia-vida longa são utilizados com o objetivo de duração maior da sedação (semanas). Próximo da fase final do tratamento, esses agentes devem ser substituídos por agentes de meia-vida curta para que o despertar ocorra no momento desejado pela equipe, evitando-se esperas prolongadas devido à metabolização e à eliminação das drogas.2 A figura 1 estabelece o fluxograma para escolha do esquema de sedação. Os agentes mais frequentemente utilizados em sedação foram divididos em seis grupos: barbitúricos (notadamente o tiopental sódico), benzodiazepínicos (incluindo o midazolam, o diazepam e o lorazepam, este último não disponível no Brasil para infusão parenteral), derivados fenólicos (propofol), neurolépticos (limitados, para sedação, exclusivamente ao haloperidol), opioides (incluindo a morfina, o fentanil e seus derivados) e agentes inalatórios (particularmente o isoflurano).3 Atualmente, para a sedação de pacientes críticos em ventilação mecânica, os mais indicados são os benzodiazepínicos de curta duração (no Brasil, o midazolam) e o propofol, associados aos opioides (em geral, o fentanil). Em algumas situações especiais, o uso da cetamina ou do haloperidol pode ser indicado. 5 Figura 1. Fluxograma para escolha do esquema de sedação1 Fonte: Disponível em: http://www.ineti.med.br/portugues/protocolos/txts/anest1.pdf. Acesso em: 4 jan. 2011 6 DESCRIÇÃO DA TECNOLOGIA A SER AVALIADA A dexmedetomidina é um agonista alfa-2 adrenérgico utilizado na sedação. Tem ação farmacológica sedativa, hipnótica, ansiolítica e analgésica, reduzindo a atividade simpática. Não produz depressão respiratória significativa e parece permitir o despertar rápido e manter o paciente capaz de atender ordens com facilidade. Seu papel como agente sedativo em pacientes graves tem sido estudado, já com amplas evidências de que seu uso prolongado e em doses maiores do que as previamente aprovadas pelo FDA seja seguro e eficaz.4 Farmacocinética: meia-vida de distribuição de 6 a 8 minutos. Após estabilização via infusão contínua, a meia-vida de eliminação é de 2 horas, metabolizada quase completamente no fígado em metabólitos inativos. Não é afetada por disfunção renal. Pico do efeito em 45 a 60 minutos.5 Posologia: não deve ser administrada em doses de ataque (bolus), devendo ser iniciada como infusão contínua com a dose de 0,4 mcg/kg/h, por uma hora e depois aumentada em 0,1 a 0,2 mcg/kg/h a cada 30 minutos, até o nível de sedação-alvo, podendo ser titulada até 0,7 mcg/kg/h (aprovada pelo FDA) ou até 1,5 mcg/kg/h. Tem efeito sinérgico com opioides, propofol e benzodiazepínicos, os quais devem ser, e geralmente são, usados em caso de necessidade de doses de ataque para atingir o nível de sedação-alvo em caso de flutuações no nível de sedação ou episódios de agitação.5 Efeitos adversos: bradicardia e hipotensão ocorrem e são previstas após uma hora do início da infusão, com queda de pelo menos 10% da PA sistólica e 10 a 15% da frequência cardíaca. A queda pode ser exacerbada e grave, necessitando de intervenções, especialmente com doses mais altas ou em bolus e/ou na presença de hipovolemia e tônus adrenérgico exacerbado.5 A dexmedetomidina foi aprovada pelo U.S. Food and Drug Administration (FDA) em 1999 para pacientes criticamente enfermos que necessitam de sedação e permanência em VM até 24 horas na dose de até 0,7 mcg/kg/h(3). A dexmedetomidina está com o registro de número 162500001 na Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa), vencido desde 11/2011.6 BASES DE DADOS E ESTRATÉGIA DE BUSCA Foi realizada uma ampla busca nas bases The Cochrane Library (via Bireme), Medline (via Pubmed), CRD (Centre for Reviews and Dissemination), Tripdatabase, Scielo (via Bireme), objetivando-se encontrar revisões sistemáticas ou, na falta dessas, ensaios clínicos randomizados, consideradas as evidências científicas de melhor qualidade. Os termos utilizados nas buscas e os números de referências encontrados, selecionados e disponíveis estão apresentados na tabela a seguir: 7 Tabela 1. Pesquisa em bases de dados eletrônicas realizada em 02/2012 Base Termos Resultados Referências selecionadas Referências utilizadas The Cochrane " Dexmedetomidine AND delirium AND benzodiazepines " 4 1 0 " (("delirium, dementia, amnestic, cognitive disorders"[MeSH Terms] OR ("delirium"[All Fields] AND "dementia"[All Fields] AND "amnestic"[All Fields] AND "cognitive"[All Fields] AND "disorders"[All Fields]) OR ("delirium"[All Fields] AND "dementia"[All Fields] AND "amnestic"[All Fields] AND "cognitive"[All Fields] AND "disorders"[All Fields]) OR "delirium, dementia, amnestic, cognitive disorders"[All Fields]) OR ("alcohol withdrawal delirium"[MeSH Terms] OR ("alcohol"[All Fields] AND "withdrawal"[All Fields] AND "delirium"[All Fields]) OR "alcohol withdrawal delirium"[All Fields]) OR ("delirium"[MeSH Terms] OR "delirium"[All Fields])) AND (("haloperidol"[MeSH Terms] OR "haloperidol"[All Fields]) OR ("propofol"[MeSH Terms] OR "propofol"[All Fields]) OR ("benzodiazepines"[MeSH Terms] OR "benzodiazepines"[All Fields])) AND "adverse effects"[All Fields] AND ("therapy"[Subheading] OR "therapy"[All Fields] OR "treatment"[All Fields] OR "therapeutics"[MeSH Terms] OR "therapeutics"[All Fields]) AND efficacy[All Fields] AND ("humans"[MeSH Terms] AND (English[lang] OR Spanish[lang])) 124 40 6 Tripdatabase "Dexmedetomidine " 276 4 0 Centre for " Dexmedetomidine " 5 0 0 " Dexmedetomidine " 0 0 0 “Sedação AND terapia intensiva” 10 4 3 Library (via Bireme) Medline (via Pubmed) Reviews and Dissemination Scielo (via Bireme) Busca Manual Estudos não selecionados: estudos sobre utilização da dexmedetomidina em pacientes que necessitaram de sedação por pouco tempo (por exemplo, somente para procedimentos rápidos) e estudos experimentais com modelo animal. Nas estratégias de busca do Trip Database e PubMed, contemplaram a meta-análise, e os ensaios clínicos escolhidos estavam incluídos na meta-análise. 8 QUESTÃO CLÍNICA Para pacientes em terapia intensiva, a utilização da dexmedetomidina (Precedex®) como sedativo diminui a incidência (prevenção) de estado confusional agudo (delirium) ou diminui sua duração (tratamento), quando comparado com outros sedativos usualmente utilizados? PERGUNTA ESTRUTURADA P – Paciente que necessita de sedação, sob risco de apresentar delirium, ou paciente em delirium. I – Dexmedetomidina (Precedex®). C – Sedação ou tratamento convencional, sendo prevenção de delirium: sedação com benzodiazepínico ou propofol, com ou sem opioides; tratamento do delirium: neuroléptico típico (haloperidol) ou atípico (ex.: quetiapina). D – Diminuir (prevenir) a incidência de delirium nos pacientes sob risco ou tratar o delirium (diminuir sua duração). ANÁLISE CRÍTICA DA EVIDÊNCIA Tan JA, Ho KM. Use of dexmedetomidine as a sedative and analgesic agent in critically ill adult patients: a meta-analysis. Intensive Care Med 2010; 36:926-930. DESENHO DO ESTUDO: META-ANÁLISE Nível de evidência: 1A (Oxford Centre for Evidence-based Medicine, 2011). Grau de recomendação: D SELEÇÃO DE ESTUDOS PARA A META-ANÁLISE CRITÉRIOS DE INCLUSÃO Ensaios clínicos controlados que comparavam dexmedetomidina com placebo ou com um agente sedativo alternativo, tais como propofol ou benzodiazepínicos, em adultos (acima de 18 anos) criticamente enfermos. CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO Estudos que utilizaram dexmedetomidina para anestesia em procedimentos cirúrgicos sem continuidade de uso por mais de 6 horas na UTI. 9 MÉTODO Dois revisores independentemente avaliaram todos os ensaios clínicos selecionados (MEDLINE, EMBASE, Cochrane) para confirmar se preenchiam os critérios de inclusão. A qualidade dos ensaios clínicos foi avaliada, conforme mascaramento, método de randomização, cegamento do tratamento. A graduação da alocação foi baseada nos critérios da Cochrane como adequado, duvidoso ou claramente inadequado. Não houve discordâncias entre os dois revisores independentes com relação aos critérios de seleção dos estudos. Foram incluídos na meta-análise 24 ensaios clínicos de 11 países diferentes, com um total de 2.419 pacientes. Desfechos considerados PRINCIPAIS - Tempo de permanência na UTI - Tempo de permanência em VM - Risco de bradicardia - Risco de hipotensão SECUNDÁRIOS - Delirium - Fibrilação atrial - Náusea e vômito - Infarto do miocárdio - Hiperglicemia - Autoextubação - Tempo de permanência hospitalar - Mortalidade hospitalar RESULTADOS Relacionados aos desfechos principais: Tabela 1. Principais desfechos avaliados – permanência em UTI e VM Desfechos principais Permanência em UTI Permanência em VM Heterogeneidade Diferença da média ponderada 2 X 65,08 43,23 “GL” e “p” df=11 (p<0,0001) df=11 (p<0,0001) I 2 83,1% 74,6% - 0,48 dias 95%IC – 0,18 até -0,78 dias p=0,002 -0,51 dias 95%IC 0,73 até -1,75 dias p=0,42 X²= quiquadrado; GL: graus de liberdade; p=p valor Houve grande heterogeneidade relacionada à permanência em UTI (I2=83,1%) e com relação à duração da VM (I2=74,6%). Quanto mais próximo de 100%, maior a heterogeneidade entre os estudos. Quando os da- 10 dos foram agrupados, o uso da dexmedetomidina foi associado à diminuição de permanência na UTI, mas o mesmo não pode ser concluído com relação à VM. Comentários dos Revisores: Houve diminuição de permanência na UTI de meio dia, com significância estatística (p=0,002). Entretanto, do ponto de vista de desfecho clínico, deve ser questionada a relevância da diminuição de meio dia na permanência em CTI, quando se utiliza dexmedetomidina comparada com outros sedativos. O risco de bradicardia foi avaliado após agrupamento dos estudos e foi de RR=1,82, com intervalo de confiança de 95% de 0,66 a 5,03, com p valor=0,25. A tabela 2 mostra o risco relativo de bradicardia, conforme a dose utilizada de dexmedetomidina. Tabela 2. Principais desfechos avaliados – risco de bradicardia com e sem variação no escalonamento das doses Risco de bradicardia com: Porcentagem RR (IC95%) Doses em bolus + manutenção de doses altas 5,8% RR 7,30 (1,73 – 30,81), p=0,007 Sem bolus + manutenção de doses altas 0,4% RR 0,95 (0,39 – 2,34), p=0,92 A dexmedetomidina não aumentou o risco de bradicardia quando os estudos foram agrupados. Entretanto, o risco de bradicardia foi significativamente mais elevado no subgrupo de estudos que utilizou dose de ataque (bolus) com manutenção de doses altas (>0,7 mcg.Kg-1.h-1), com significância estatística, comparado com estudos nos quais não houve dose em bolus e manutenção de doses altas. O risco de hipotensão arterial necessitando de novas intervenções para corrigi-la foi de RR=1,43, com intervalo de confiança de 95% de 0,78 a 2,6, com p valor de 0,25. A dexmedetomidina não foi associada ao aumento de risco de hipertensão. A tabela 3 refere-se aos desfechos secundários. Tabela 3. Desfechos secundários. DESFECHO RR IC95% P valor Heterogeneidade I² (%) Delírium 0,79 0,56 a 1,11 0,18 71,6 Fibrilação atrial 0,95 0,68 a 1,33 0,77 0 Náusea e vômitos 1,03 0,66 a 1,59 0,90 29,6 Infarto do miocárdio 0,62 0,07 a 5,63 0,67 50,1 11 DESFECHO RR IC95% P valor Heterogeneidade I² (%) Hiperglicemia 1,05 0,64 a 1,71 0,85 78,1 Autoextubação 1,36 0,31 a 5,90 0,68 0 Mortalidade 0,85 0,64 a 1,16 0,26 0 A dexmedetomidina não foi associada à redução significativa do risco de delirium, fibrilação atrial, náusea e vômito, infarto do miocárdio, hiperglicemia, auto-extubação, mortalidade ou tempo de permanência hospitalar. Viés de publicação e análise de sensibilidade: Quando foram excluídos os estudos patrocinados pelo fabricante da dexmedetomidina, os estudos que não tinham adequados ocultamento da alocação e duplo-cego e os estudos que comparam dexmedetomidina com placebo, o desfecho tempo de permanência na UTI permaneceu inalterado. DISCUSSÃO Uma revisão narrativa resumiu os ensaios clínicos e guidelines dos últimos cinco anos sobre prevenção e tratamento do delirium em pacientes idosos e hospitalizados.7 O delirium é um estado confusional agudo e é uma complicação comum de doenças agudas, podendo ser a primeira manifestação delas. Mais de 80% dos pacientes em VM na UTI apresentam delirium. Idosos com demência ou doença sistêmica têm maior risco de apresentar delirium durante a internação. A incidência de delirium aumenta o tempo de permanência no hospital, a mortalidade, a incidência de demência em quatro anos, o custo com saúde e a chance de o paciente ser institucionalizado após a alta. É recomendado o uso de instrumentos validados para diagnosticar delirium, como Confusion Assessment Method (CAM) e sua versão para terapia intensiva CAM-ICU. Prevenção A prevenção não farmacológica de delirium na UTI já foi demonstrada em estudos que utilizaram protocolos de sedação intermitente (despertar diário) e testes de ventilação espontânea.4 Quanto à prevenção farmacológica, foram testados os antipsicóticos, os inibidores da colinesterase e os protocolos de controle rigoroso da dor. Antipsicóticos para prevenção de delirium Os estudos com haloperidol, risperidona e olanzapina sugerem que baixas doses de antipsicóticos podem alterar o curso do delirium pós-operatório, mas têm um impacto inconsistente na gravidade do delirium e 12 no tempo de permanência no hospital, tornando controversa sua indicação na profilaxia de delirium dado que o risco potencial de dano é significante.8 Para paciente em terapia intensiva, o uso de antipsicóticos ainda é controverso, e essas drogas ainda não foram testadas nesse contexto para a prevenção. Inibidores da colinesterase para prevenção de delirium Três ECR recentes com o uso peri-operatório de inibidores de colinesterase, donepezil e rivastigmina não demonstraram redução da incidência de delirium. Esses ECRs já forneceram evidência conclusiva sobre o assunto.4 Na UTI, o uso de inibidores da colinesterase é atualmente contraindicado, devido ao ECR que foi interrompido por ter aumentado a mortalidade do grupo que usou haloperidol e rivastigmina.4 Controle rigoroso da dor, com anestesia e analgesia, para a prevenção de delirium Estudos sobre o controle adequado da dor, por meio de analgesia regional ou uso de drogas adjuvantes, sugerem que as intervenções que reduzem o uso de narcóticos ou benzodiazepínicos no peri-operatório possam reduzir a incidência de delirium.4 Uso de esquemas de sedação alternativos para prevenir delirium Alguns estudos de coorte sugerem que o uso de benzodiazepínicos, propofol e opioides antes da admissão na UTI são fatores de risco para o desenvolvimento de delirium. No entanto, o estudo que compara a sedação com dexmedetomidina versus lorazepam não demonstrou redução de delirium com a dexmedetomidina. Houve uma redução somente na incidência de coma, mas que pode ter sido devido ao uso contínuo do lorazepam, sem interrupções diárias como é o recomendado atualmente, levando a excesso de sedação (e maior incidência de coma) nesse grupo.8 O estudo do grupo Sedcom (2009), comparando a dexmedetomidina com o midazolam, teve a incidência e a duração de delirium aferidas como desfechos secundários. No geral, o uso da dexmedetomidina resultou em menor incidência de delirium (22,6% menor, p<0,001) e, em média, 0,8 dia a mais sem delirium (p=0,002). Esse estudo é o único a apontar, porém como desfecho secundário, que o uso da dexmedetomidina para sedação de pacientes em ventilação mecânica possa implicar menor incidência de delirium. No entanto, o estudo foi financiado pelo fabricante.9 TRATAMENTO O tratamento farmacológico do delirium é baseado no controle dos sintomas, especialmente de agitação psicomotora. Uma revisão sistemática recente demonstrou não haver superioridade dos antipsicóticos de segunda geração sobre o haloperidol.4 Um estudo com haloperidol ou ziprasidona e placebo não demonstrou superioridade das drogas sobre o placebo. Um estudo com quetiapina e placebo, mais haloperidol IV de resgate demonstrou redução do tempo até a resolução do delirium com a quetiapina.4 13 Em resumo, para se tratar delirium, no caso de as medidas não farmacológicas falharem em manter paciente e equipe seguros, deve ser considerado o uso de baixas doses de antipsicóticos, por um curo período de tempo. CONCLUSÃO O tratamento de doenças agudas em idosos é frequentemente complicado pelo aparecimento de delirium. Em muitos pacientes, o delirium se resolve até o momento da alta hospitalar, mas é um fator de risco independente para morte, institucionalização e demência. O médico deve identificar os pacientes em risco de delirium e programar intervenções multicomponentes, ajustadas a cada caso, para prevenir sua ocorrência. Esforços para reduzir delirium pós-operatório com o uso profilático de antipsicóticos perioperatório parece promissor, porém podem aumentar a gravidade do delirium. A redução no tempo de permanência hospitalar com essa abordagem é inconsistente. Novas abordagens que aparentam reduzir o delirium pós-operatório incluem intervenções para modular a profundidade de sedação durante anestesia espinhal e a adição de anestesia regional ao sistema de Analgesia Controlada pelo Paciente (PCA). Uma vez ocorrido o delirium, o manejo otimizado inclui rechecar medicações e interações medicamentosas, dor, sono, nutrição, mobilidade e necessidade de restrição física, função intestinal e vesical. Se as medidas não farmacológicas falharem, o uso de baixas doses de antipsicóticos por um período curto de tempo deve ser indicado para pacientes em risco de causar danos a si mesmo ou a terceiros. As evidências em terapia intensiva até o momento apontam que o manejo apropriado de analgesia, de sedação e de delirium está associado com redução do tempo de ventilação mecânica, redução do tempo de permanência no hospital e na UTI. Em casos selecionados, o uso da dexmedetomidina pode ser útil para prevenir delirium em pacientes de alto risco para desenvolver delirium e alto risco de morbidade ou mortalidade secundária ao delirium, porém são necessárias evidências mais robustas sobre o papel dessa droga no delirium. RECOMENDAÇÃO O GATS não recomenda o uso rotineiro da dexmedetomidina para a prevenção ou o tratamento de delirium. 14 REFERÊNCIAS 1. Ruokonen E, Parviainen I, Jakob SM, Nunes S, Kaukonen M, Shepherd ST, et al. Dexmedetomidine versus propofol/midazolam for long-term sedation during mechanical ventilation. Intensive Care Med. 2009;35(2):282-90. 2. Silva IF, Forte LV. Curso de reciclagem – Sedação em terapia intensiva. – A importância na sedação na UTI. 2001. Disponível em: http://www.ineti.med.br/portugues/protocolos/txts/anest1.pdf. 3. Benseñor FEM; Cicarelli DD. Sedação e analgesia em terapia Intensiva. Rev Bras Anestesiol. 2003; 53(5):680-93. 4. Tan JA, Ho KM. Use of dexmedetomidine as a sedative and analgesic agent in critically ill adult patients: a meta-analysis. Intensive Care Med. 2010;36(6):926-39. Epub 2010/04/09. 5. Shehabi Y, Botha JA, Ernest D, Freebairn RC, Reade M, Roberts BL, et al. Clinical application, the use of dexmedetomidine in intensive care sedation. Crit Care & Shock. 2010;13:40-50. 6. Brasil. Ministério da Saúde. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Detalhe do Produto: PRECEDEX. [Acesso em: 07 março 2012]. Disponível em: http://www7.anvisa.gov.br/datavisa/consulta_produto/ rconsulta_produto_detalhe.asp. 7. Rathier MO, Baker WL. A review of recent clinical trials and guidelines on the prevention and management of delirium in hospitalized older patients. Hosp Pract (Minneap). 2011;39(4):96-106. 8. Pandharipande PP, Pun BT, Herr DL, Maze M, Girard TD, Miller RR, et al. Effect of sedation with dexmedetomidine vs lorazepam on acute brain dysfunction in mechanically ventilated patients: the MENDS randomized controlled trial. JAMA. 2007;298(22):2644-53. 9. Riker RR, Shehabi Y, Bokesch PM, Ceraso D, Wisemandle W, Koura F, Whitten P, Margolis BD, Byrne DW, Ely EW, Rocha MG; SEDCOM (Safety and Efficacy of Dexmedetomidine Compared With Midazolam) Study Group. JAMA. 2009 Feb 4;301(5):489-99. Epub 2009 Feb 2. 15 ANEXOS Anexo 1 – Nível de evidência – Tabela de Oxford Oxford Centre for Evidence-based Medicine Levels of Evidence (March 2009) (for definitions of terms used see glossary at http://www.cebm.net/?o=1116) Therapy/ Level Prevention, Prognosis Diagnosis Aetiology/Harm Differential Economic diagnosis/symptom and decision prevalence study analyses 1a SR (with homogeneity*) of RCTs SR (with homogeneity*) of inception cohort studies; CDR† validated in different populations SR (with homogeneity*) of Level 1 diagnostic studies; CDR† with 1b studies from different clinical centres SR (with homogeneity*) of prospective cohort studies SR (with homogeneity*) of Level 1 economic studies 1b Individual RCT (with narrow Confidence Interval‡) Individual inception cohort study with > 80% follow-up; CDR† validated in a single population Validating** cohort study with good††† reference standards; or CDR† tested within one clinical centre Prospective cohort study with good follow-up**** Analysis based on clinically sensible costs or alternatives; systematic review(s) of the evidence; and including multi-way sensitivity analyses 1c All or none§ All or none caseseries Absolute SpPins and SnNouts†† All or none caseseries Absolute better-value or worse-value analyses †††† 2a SR (with homogeneity*) of cohort studies SR (with homogeneity*) of either retrospective cohort studies or untreated control groups in RCTs SR (with homogeneity*) of Level >2 diagnostic studies SR (with homogeneity*) of 2b and better studies SR (with homogeneity*) of Level >2 economic studies 2b Individual cohort study (including low quality RCT; e.g., <80% follow-up) Retrospective cohort study or follow-up of untreated control patients in an RCT; Derivation of CDR† or validated on splitsample§§§ only Exploratory** cohort study with good††† reference standards; CDR† after derivation, or validated only on splitsample§§§ or databases Retrospective cohort study, or poor followup Analysis based on clinically sensible costs or alternatives; limited review(s) of the evidence, or single studies; and including multiway sensitivity analyses 16 Therapy/ Level Prevention, Prognosis Diagnosis Aetiology/Harm "Outcomes" Research Differential Economic diagnosis/symptom and decision prevalence study analyses Ecological studies Audit or outcomes research 2c "Outcomes" Research; Ecological studies 3a SR (with homogeneity*) of case-control studies SR (with homogeneity*) of 3b and better studies SR (with homogeneity*) of 3b and better studies SR (with homogeneity*) of 3b and better studies 3b Individual CaseControl Study Non-consecutive study; or without consistently applied reference standards Non-consecutive cohort study, or very limited population Analysis based on limited alternatives or costs, poor quality estimates of data, but including sensitivity analyses incorporating clinically sensible variations. 4 Case-series (and poor quality cohort and casecontrol studies§§) Case-series (and poor quality prognostic cohort studies***) Case-control study, poor or nonindependent reference standard Case-series or superseded reference standards Analysis with no sensitivity analysis 5 Expert opinion without explicit critical appraisal, or based on physiology, bench research or "first principles" Expert opinion without explicit critical appraisal, or based on physiology, bench research or "first principles" Expert opinion without explicit critical appraisal, or based on physiology, bench research or "first principles" Expert opinion without explicit critical appraisal, or based on physiology, bench research or "first principles" Expert opinion without explicit critical appraisal, or based on economic theory or "first principles" Produced by Bob Phillips, Chris Ball, Dave Sackett, Doug Badenoch, Sharon Straus, Brian Haynes, Martin Dawes since November 1998. Updated by Jeremy Howick March 2009. Notes Users can add a minus-sign "-" to denote the level of that fails to provide a conclusive answer because: EITHER a single result with a wide Confidence Interval OR a Systematic Review with troublesome heterogeneity. Such evidence is inconclusive, and therefore can only generate Grade D recommendations. 17 * By homogeneity we mean a systematic review that is free of worrisome variations (heterogeneity) in the directions and degrees of results between individual studies. Not all systematic reviews with statistically significant heterogeneity need be worrisome, and not all worrisome heterogeneity need be statistically significant. As noted above, studies displaying worrisome heterogeneity should be tagged with a "-" at the end of their designated level. † Clinical Decision Rule. (These are algorithms or scoring systems that lead to a prognostic estimation or a diagnostic category.) ‡ See note above for advice on how to understand, rate and use trials or other studies with wide confidence intervals. § Met when all patients died before the Rx became available, but some now survive on it; or when some patients died before the Rx became available, but none now die on it. §§ By poor quality cohort study we mean one that failed to clearly define comparison groups and/or failed to measure exposures and outcomes in the same (preferably blinded), objective way in both exposed and non-exposed individuals and/or failed to identify or appropriately control known confounders and/or failed to carry out a sufficiently long and complete follow-up of patients. By poor quality case-control study we mean one that failed to clearly define comparison groups and/or failed to measure exposures and outcomes in the same (preferably blinded), objective way in both cases and controls and/or failed to identify or appropriately control known confounders. §§§ Split-sample validation is achieved by collecting all the information in a single tranche, then artificially dividing this into "derivation" and "validation" samples. †† An "Absolute SpPin" is a diagnostic finding whose Specificity is so high that a Positive result rules-in the diagnosis. An "Absolute SnNout" is a diagnostic finding whose Sensitivity is so high that a Negative result rules-out the diagnosis. ‡‡ Good, better, bad and worse refer to the comparisons between treatments in terms of their clinical risks and benefits. ††† Good reference standards are independent of the test, and applied blindly or objectively to applied to all patients. Poor reference standards are haphazardly applied, but still independent of the test. Use of a non-independent reference standard (where the 'test' is included in the 'reference', or where the 'testing' affects the 'reference') implies a level 4 study. Better-value treatments are clearly as good but cheaper, or better at the same or reduced cost. †††† Worse-value treatments are as good and more expensive, or worse and the equally or more expensive. ** Validating studies test the quality of a specific diagnostic test, based on prior evidence. An exploratory study collects information and trawls the data (e.g. using a regression analysis) to find which factors are 'significant'. *** By poor quality prognostic cohort study we mean one in which sampling was biased in favour of patients who already had the target outcome, or the measurement of outcomes was accomplished in <80% of study patients, or outcomes were determined in an unblinded, non-objective way, or there was no correction for confounding factors. **** Good follow-up in a differential diagnosis study is >80%, with adequate time for alternative diagnoses to emerge (for example 1-6 months acute, 1 – 5 years chronic) 18 Grades of Recommendation A consistent level 1 studies B consistent level 2 or 3 studies or extrapolations from level 1 studies C level 4 studies or extrapolations from level 2 or 3 studies D level 5 evidence or troublingly inconsistent or inconclusive studies of any level "Extrapolations" are where data is used in a situation that has potentially clinically important differences than the original study situation. 19 Anexo 2 – Escala de qualidade de Jadad Escala de qualidade (Quadros 1 e 2), descrita por Jadad et al. (1996), foi desenvolvida por meio da técnica de consenso de grupo nominal. Uma relação foi construída por um painel multidisciplinar de seis especialistas, com os itens constantes em várias escalas e listas de critérios de avaliação de ensaios clínicos aleatórios, que a resumiram em três itens (Quadro 1) diretamente relacionados com a redução de tendenciosidades (validade interna). Esse instrumento de avaliação da qualidade tem duas opções de resposta: sim ou não. Critérios descritos por Jadad et al. (1996) para a avaliação pela escala de qualidade, e que foram utilizados neste estudo: a) Para a randomização, o método de geração da sequência aleatória será considerado apropriado se se permitir a cada participante do estudo ter a mesma chance de receber cada intervenção, E o investigador não puder prever qual será o tratamento para o próximo participante. Métodos de geração da sequência, usando datas de aniversário, datas de admissão, números de registro no hospital ou alternância entre os grupos, são considerados inadequados. Quadro 1. Itens da escala de qualidade (Jadad et al., 1996). 1.a. O estudo foi descrito como aleatório (uso de palavras como "randômico", "aleatório", "randomização")? 1.b. O método de aleatorização foi adequado? 2.a. O estudo foi descrito como duplo-cego? 2.b. O método de mascaramento foi adequado? 3. Houve descrição das perdas e exclusões? Pontuação: cada item (1, 2a e 3a) recebe um ponto para a resposta sim ou zero ponto para a resposta não. Um ponto adicional é atribuído se, no item 1b, o método de geração da sequência aleatória foi descrito e foi adequado; no item 2b, se o método de mascaramento duplo-cego foi descrito e foi adequado. Um ponto é deduzido se, na questão 1b, o método de geração da sequência aleatória foi descrito, mas de maneira inadequada; na questão 2b, se foi descrito como duplo-cego, mas de maneira inadequada. 20 b) Para o mascaramento duplo-cego: um estudo deve ser considerado duplo-cego se o termo "duplocego"for usado. O método será considerado apropriado se nem o responsável pelo cuidado do paciente e nem o paciente tiveram como identificar o tipo de tratamento dado a cada um, ou, na ausência dessa declaração, se o uso de placebos idênticos ou imitações foram mencionados. c) Para as perdas e exclusões: os participantes que entraram no estudo, mas não completaram o período de observação ou que não foram incluídos na análise têm de ser descritos. O número e as razões para perdas em cada grupo têm de ser declarados. Se não houver perdas, isso também tem de ser declarado no artigo. Se não houver descrição de perdas, deve-se atribuir a nota zero a esse item. O máximo de cinco pontos pode ser obtido: três pontos para cada sim, um ponto adicional para um método adequado de randomização e um ponto adicional para um método adequado de mascaramento (Quadro 2). Um estudo é considerado de má qualidade se ele receber dois pontos ou menos (JADAD, 1996). Quadro 2. Roteiro para utilização da escala de qualidade descrita por Jadad (1996). Escala de Qualidade (Jadad, 1996) O estudo foi descrito como randomizado? O estudo foi duplo-cego? Foram descritas as perdas e exclusões? Dê 1 ponto para cada “sim” A randomização foi descita e é adequada? O mascaramento foi descrito e é adequado? Dê 1 ponto adicional para cada “sim” Retire 1 ponto para cada “não” Variação de pontos = 0 a 5 Qualidade pobre < 3 43/45 21 Anexo 3 – Resumo do processo de solicitação TECNOLOGIA: Dexmedetomidina para sedação de pacientes em terapia intensiva (UTI) e ventilação mecânica (VM). INDICAÇÃO: Para redução do tempo de VM, facilitação do desmame da VM e redução do tempo de permanência na UTI. CARACTERIZAÇÃO DA TECNOLOGIA: A dexmedetomidina é um sedativo alfa-agonista central, com propriedades analgésicas. Produz inibição do sistema simpático central. Não tem efeito GABA e não provoca depressão respiratória. Tem efeito ansiolítico, anestésico, hipnótico e analgésico. Produz efeitos hemodinâmicos previsíveis e tituláveis. DADOS DO PROCESSO: Solicitação feita pelo Dr. Leandro Braz de Carvalho (Federação Minas), protocolo 204164. Evidências apresentadas pelo solicitante: 1. Recomendações da AMIB sobre analgesia, sedação e bloqueio neuromuscular em terapia intensiva, de 1999. O volume não faz menção à dexmedetomidina, mas, ainda assim, foi utilizado no parecer como referência sobre indicações de sedação. 2. Pandharipande PP, Pun BT, Herr DL, Maze M, Girard TD, Miller RR, et al. Effect of sedation with dexmedetomidine vs lorazepam on acute brain dysfunction in mechanically ventilated patients: the MENDS randomized controlled trial. JAMA. 2007;298(22):2644-53. Epub 2007/12/13. O ensaio clínico não foi incluído individualmente neste parecer, pois ele faz parte da meta-análise de referência. Mas foi analisado criticamente. Os desfechos primários foram: dias de sobrevida livre de delirium ou coma e porcentagem de dias dentro de até 1 ponto do alvo de sedação (avaliado pela escala RASS). Para o desfecho combinado, houve aumento dos dias livre de delirium ou coma para o grupo da dexmedetomidina. Mas, para delirium, isoladamente, não houve diferença entre os grupos. O ensaio clínico foi financiado pelo fabricante. 3. Salluh JI, Soares M, Teles JM, Ceraso D, Raimondi N, Nava VS, Blasquez P, Ugarte S, Ibanez-Guzman C, Centeno JV, Laca M, Grecco G, Jimenez E, Árias-Rivera S, Duenas C, Rocha MG; Delirium Epidemiology in Critical Care Study Group. Delirium epidemiology in critical care (DECCA): an international study. Crit Care. 2010;14(6):R210. Epub 2010 Nov 23. É um estudo transversal sobre a prevalência de delirium na UTI. Não tem relevância para este parecer. 4. Riker RR, Shehabi Y, Bokesch PM, Ceraso D, Wisemandle W, Koura F, Whitten P, Margolis BD, Byrne DW, Ely EW, Rocha MG; SEDCOM (Safety and Efficacy of Dexmedetomidine Compared With Midazolam) Study Group. JAMA. 2009 Feb 4;301(5):489-99. Epub 2009 Feb 2. 22 O ensaio clínico não foi incluído individualmente, pois faz parte da meta-análise de referência. No entanto, foi analisada criticamente. A prevalência e a duração do delirium foram desfechos secundários. A prevalência de delirium foi 24,9% menor no grupo da dexmedetomidina. A duração do delirium foi 0,8 dia menor no grupo da dexmedetomidina. O estudo foi financiado pelo fabricante. 5. Dasta JF, Kane-Gill SL, Pencina M, Shehabi Y, Bokesch PM, Wisemandle W, Riker RR. A costminimization analysis of dexmedetomidine compared with midazolam for long-term sedation in the intensive care unit. Crit Care Med. 2010 Feb;38(2):497-503. O estudo foi financiado pelo fabricante e é uma análise americana de custo-minimização. Não tem relevância para este parecer. 6. Shehabi Y, Botha JA, Ernest D, Freebairn RC, Reade M, Roberts BL, et al. Clinical application, the use of dexmedetomidine in intensive care sedation. Crit Care & Shock. 2010;13:40-50. O artigo não está indexado no Medline. O artigo é um pequeno manual de recomendações de uso e posologia sobre a droga, há a declaração no final de ser somente a opinião dos autores e financiado em parte pelo fabricante. Ainda assim, foi usado como referência neste parecer para os esquemas de administração da droga. 7. Thijs LG. Continuous quality improvement in the ICU: general guidelines. Task Force European Society of Intensive Care Medicine. Intensive Care Med. 1997 Jan;23(1):125-7. O artigo é uma diretriz da Sociedade de Medicina Intensiva Europeia, sobre aspectos de melhoria de qualidade na UTI. Não tem relevância para este parecer. 8. Shapiro BA, Warren J, Egol AB, Greenbaum DM, Jacobi J, Nasraway SA, Schein RM, Spevetz A, Stone JR. Practice parameters for intravenous analgesia and sedation for adult patients in the intensive care unit: an executive summary. Society of Critical Care Medicine. Crit Care Med. 1995 Sep;23(9):1596600. Esse guia prático de 1995 não faz menção à dexmedetomidina. Não tem relevância para este parecer. 9. Ely EW, Inouye SK, Bernard GR, Gordon S, Francis J, May L, Truman B, Speroff T, Gautam S, Margolin R, Hart RP, Dittus R. Delirium in mechanically ventilated patients: validity and reliability of the confusion assessment method for the intensive care unit (CAM-ICU). JAMA. 2001 Dec 5;286(21):2703-10. É um artigo de validação de um método para aferir delirium em pacientes em VM na UTI. Não tem relevância para este parecer. 10. Sessler CN, Gosnell MS, Grap MJ, Brophy GM, O'Neal PV, Keane KA, Tesoro EP, Elswick RK. The Richmond Agitation-Sedation Scale: validity and reliability in adult intensive care unit patients. Am J Respir Crit Care Med. 2002 Nov 15;166(10):1338-44. É um artigo de validação de uma escala de agitação-sedação em UTI. Não tem relevância para este parecer. 23 11. Short, J. Uso de dexmedetomidina para sedação primária na unidade geral de tratamento intensivo. Critical Care Nurse, vol. 30, n 1, fev 2010. É uma tradução de uma revisão narrativa da autora sobre a dexmedetomidina. É uma evidência fraca, portanto sem relevância para este parecer. 12. Relatórios Originais de Pesquisas. Dexmedetomidina e a redução do delirium no pós-operatório após cirurgia cardíaca. Maldonado, JR et al. Psychosomatics, 50:3, maio-junho 2009 É uma tradução de um artigo sobre um ensaio clínico randomizado não-cego sobre a dexmedetomidina. O estudo foi aberto (open-label), que é uma fonte de viés, e desenhado para uma população específica (pós-operatório de cirurgia cardíaca); portanto, sem relevância para este parecer. 24
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