livro_acidos_graxos IVO

Transcrição

ÁCIDOS GRAXOS
POLI-INSATURADOS:
IMPACTOS NA SAÚDE
Série de Publicações ILSI Brasil:
Alimentos com Propriedades
Funcionais e/ou de Saúde
Volume 4
© 2015 ILSI Brasil International Life Sciences Institute do Brasil
ILSI BRASIL
INTERNATIONAL LIFE SCIENCES INSTITUTE DO BRASIL
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© 2015 ILSI Brasil International Life Sciences Institute do Brasil
ISBN: 978-85-86126-53-6
Esta publicação foi possível graças ao apoio da
Força-tarefa Funcionais, subordinada ao Comitê de Nutrição e
este ao Conselho Científico e de Administração do ILSI Brasil.
Segundo o estatuto do ILSI Brasil, 50% de seu Conselho Científico e de
Administração deve ser composto por representantes de universidades,
institutos e órgãos públicos, sendo os demais membros
representantes de empresas associadas.
Na página 74, encontra-se a lista dos membros do
Conselho Científico e de Administração do ILSI Brasil,
e na página 75, as empresas patrocinadoras.
Para mais informações, entre em contato com o ILSI Brasil
pelo telefone 11 3035-5585 ou
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As afirmações e opiniões expressas nesta publicação são de responsabilidade dos autores,
não refletindo, necessariamente, as do ILSI Brasil. Além disso, a eventual menção de determinadas
sociedades comerciais, marcas ou nomes comerciais de produtos não implica endosso pelo ILSI Brasil.
Autores
Mahyara Markievicz
Instituto Adolfo Lutz
Franco Maria Lajolo
Faculdade de Ciências Farmacêuticas / USP
Fernanda Oliveira Martins
Nutrition & Health Manager Latin America. Unilever
Marina Fernandes Andre
Nutrition & Health Brazil. Unilever
Karina V. Barros
Healthcare Nutrition Science Manager - Danone Early Life Nutrition
Vera L. F. Silveira
Universidade Federal de São Paulo
Prefácio
É para mim um enorme prazer escrever o editorial desta publicação
do ILSI: “Ácidos Graxos Poli-insaturados – impacto na saúde”. Esse
tema é de grande relevância e sempre traz muitos questionamentos e
dúvidas, portanto, este material trará aos interessados uma reflexão
sobre a importância dessa classe de nutrientes e seu possível impacto na
saúde dos indivíduos, desde as fases de menor idade até a senescência.
Ele aborda desde aspectos voltados ao nutriente em si, as recomendações
de ingestão considerando as necessidades dos indivíduos no âmbito
de uma dieta adequada, as especificidades considerando as diferentes
fases do desenvolvimento, e em situações de doenças, como por
exemplo nas doenças cardiovasculares, no diabetes, no câncer, entre
outras. Discute ainda a disponibilidade desses ácidos graxos poliinsaturados, principalmente da família ômega-3 (EPA e DHA), que
podem ser obtidos por meio dos alimentos naturalmente ricos nesses
nutrientes e aqueles obtidos por processo industrial a partir de outras
fontes visando atender à demanda de toda população. Contempla
ainda a influência dos nossos genes interagindo com os nutrientes, e
nesse caso a ação dos ácidos graxos poli-insaturados estimulando a
resposta celular por meio do estímulo dos fatores de transcrição que
levarão a reações importantes no organismo. Aborda a importância dos
ácidos graxos poli-insaturados nos processos inflamatórios e também
aspectos relacionados ao uso de suplementos. Finalizando, apresenta
uma visão das agências reguladoras quanto à regulamentação dos
apelos nutricionais e de saúde na rotulagem nutricional, tanto no
Brasil como no mundo. Portanto, sem dúvida, este será um material de
referência importante para o público interessado em obter informações
científicas atualizadas sobre esse tema.
Silvia M. Franciscato Cozzolino
Profa. Titular FCF-USP
Sumário
Sumário Executivo
página 11
12º Evento da Série de Workshops Internacionais sobre
Alimentos com Alegações de Propriedades Funcionais e/ou Saúde
Ácidos graxos poli-insaturados: impactos na saúde
página 15
Ácidos graxos poli-insaturados:
efeitos benéficos para a saúde cardiovascular
página 49
Ácidos graxos poli-insaturados na gestação e lactação e os efeitos
no metabolismo e sistemas imune e cerebral do lactente
página 57
Ácidos Graxos Poli-Insaturados: Impactos na Saúde
Sumário Executivo
A missão do ILSI é contribuir com a melhoria da saúde pública
e qualidade de vida das pessoas, reunindo cientistas da academia,
governo e indústria em um fórum neutro com vistas ao avanço do
entendimento científico em nutrição, segurança alimentar, análise do
risco, toxicologia e meio ambiente.
O avanço dos conhecimentos, mostrando a relação entre a
alimentação e a saúde/doença, os custos da saúde pública e o interesse
da indústria em suprir o aumento da demanda dos consumidores por
alimentos cada vez mais saudáveis, tem gerado novos produtos cujas
funções pretendem ir além do conhecido papel nutricional e sensorial
dos alimentos. Pesquisas têm sido realizadas visando estabelecer
bases científicas para a comprovação das alegações das propriedades
funcionais e/ou de saúde dos alimentos e ingredientes. Com esta
filosofia, foi criada em 1999 a FT Funcionais, quando, juntamente com
o Ministério da Saúde, foi promovido o I Seminário Internacional sobre
Alimentos Funcionais, em São Paulo, SP.
Os objetivos principais da Força-Tarefa Funcionais são: promover
o melhor entendimento de assuntos relacionados aos compostos
bioativos e às alegações de propriedades funcionais e/ou de saúde,
colaborar com os órgãos governamentais, levando informação científica
que sirva de base para a elaboração/revisão de regulamentação de
compostos bioativos e alegações de propriedades funcionais e/ou de
saúde, levando conhecimento científico atual e de boa qualidade a
profissionais da área de alimentação e nutrição.
Dentro deste contexto, em novembro do ano de 2013 foi realizado
o 12º evento da série de workshops internacionais sobre alimentos
com alegações de propriedades funcionais e/ou de saúde, com o tema:
Ácidos Graxos Poli-insaturados Impactos à Saúde, que deu origem
a esta publicação. O programa completo do evento encontra-se na
sequência.
Esta publicação conta com a colaboração de todos os palestrantes
do referido workshop, sendo de autoria de Mahyara Markievicz, que
participou do evento como relatora, e Franco Maria Lajolo.
11
ILSI Brasil - Força-Tarefa Funcionais - Comitê de Nutrição
Série de Publicações ILSI Brasil: Alimentos com Propriedades Funcionais e/ou de Saúde
A fim de enriquecer a obra, foram adicionados 2 capítulos: Ácidos
graxos poli-insaturados: efeitos benéficos para a saúde cardiovascular,
de autoria de Marina Fernandes Andre e Fernanda Oliveira Martins; e
Ácidos graxos poli-insaturados na gestação e lactação e os efeitos no
metabolismo e sistemas imune e cerebral do lactente, de autoria de
Karina Barros e Vera Silveira.
Programação Científica
Introdução
Franco Lajolo (FCF/USP)
12
Visão geral: o que são e como funcionam no organismo
Jorge Mancini (FCF/USP)
Necessidades nutricionais, DRI e consumo (POF)
Ana Maria Lottemberg (HC/FMUSP)
Fontes naturais / industriais de ômega-3
Brent McDonald (DSM)
Expressão gênica e nutrigenômica
Graziela Ravacci (Fac. de Medicina/USP)
Sistema imunológico e inflamações
Marcelo M. Rogero (FSP/USP)
Doenças cardiovasculares e diabetes
Raul D. Santos (InCor/FMUSP)
Câncer
Dan Waitzberg (Ganep/FMUSP)
Importância e benefícios associados ao DHA
na gestação e infância
Soledad Reyes (Universidade do Chile)
Balanço ômega-3 / ômega-6 e envelhecimento
Shlomo Yehuda (Bar Ilan University, Israel)
Efeitos dos ácidos graxos EPA e DHA
nos biomarcadores de inflamação
Juergen Gierke (BASF)
Custo/benefício de intervenções com ômega-3
Héctor Cori (DSM/IADSA)
Status da regulamentação no Brasil e no mundo
Tatiana Pires (Herbalife)
Discussão
Perspectivas na área de pesquisa, desenvolvimento e
regulamentação no Brasil
Representantes do governo, academia e indústria
Elisabete Golçalves Dutra (ANVISA)
Franco Lajolo (FCF/USP)
Tatiana Pires (Herbalife)
13
12º Evento da
Série de Workshops Internacionais
sobre Alimentos com Alegações
de Propriedades Funcionais
e/ou Saúde
impactos na saúde
Mahyara Markievicz Mancio Kus-Yamashita e
Franco Maria Lajolo
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Visão geral
Os ácidos graxos participam de diversos processos no organismo –
como a caracterização dos lipídeos no organismo e níveis plasmáticos
– têm ação no processo inflamatório e no metabolismo lipídico hepático
e do tecido adiposo.
Os ácidos graxos poli-insaturados têm a sua importância relacionada
com seu ponto de fusão e estrutura química (dobramento de sua cadeia
de carbonos, localização do carbono metilênico e número de duplasligações), podendo exercer diferentes funções no organismo (ManciniFilho, 2010; Kus; Mancini-Filho, 2010).
Nos anos 1900 (fase industrial), aumentou-se o consumo de gordura
e óleos, que são essencialmente compostos por ácidos graxos saturados
e poli-insaturados da série ômega-6, e, em contrapartida, diminuíram-se
os ácidos graxos poli-insaturados da série ômega-3. Este desbalanço das
séries foi associado com problemas de ordem circulatória (Simopoulos,
1991; Melo et al., 2013).
16
Os ácidos graxos poli-insaturados ômega-3 e ômega-6 são essenciais
para o organismo e competem pelas enzimas dessaturases e elongases,
originando séries diferenciadas de eicosanoides (prostaciclinas,
tromboxanos e leucotrienos). Estes terão funções específicas em cada
tipo de tecido, podendo atuar na produção e inibição de agregação
plaquetária, efeito anti-inflamatório, quimiotáxico, vasodilatador, bem
como na captação de colesterol dos tecidos. Cabe ressaltar que os ácidos
graxos poli-insaturados trans podem interferir no mecanismo destas
enzimas, inativando eicosanoides. A grande maioria dos eicosanoides
derivados da série do ômega-6 tem efeitos pró-inflamatórios, próarrítmico, induz febre, causa dor, broncoconstrição, pró-agregação e
vasoconstrição. Quanto aos derivados da série ômega-3, possuem efeitos
anti-inflamatórios, antiarrítmico, antiagregatório e de diminuição do
estresse oxidativo.
Os principais ácidos graxos poli-insaturados representantes da série
ômega-3 são: ácido alfa-linolênico (ALA), ácido eicosapentaenoico
(EPA) e ácido docosahexaenoico (DHA); da série ômega-6, são: ácido
linoloico (LA) e ácido araquidônico (AA) (Kinsella et al., 1981; Calder,
1998; Rose, Connolly, 1999; Youdin, 2000; Melo et al., 2013).
Os ácidos graxos poli-insaturados ômega-3 demonstram ser
benéficos para a saúde. No caso cardiovascular, inibem a agregação
plaquetária (efeito antitrombótico) e estimulam a vasodilatação, têm
efeito anti-inflamatório e reduzem a quimiotaxia de leucócitos, inibem
a síntese de triacilglicerídeos a nível hepático – inibindo a secreção de
VLDL de menor tamanho que se transforma em LDL de maior tamanho
(aterogênicas) – e estimulam o transporte reverso deste colesterol,
favorecendo sua captação para o fígado e sua eliminação por via biliar
(Micha; Mozaffarian, 2010).
Esses ácidos graxos têm grande importância no desenvolvimento
cerebral, principalmente durante a gestação e nos primeiros anos de
vida, e são incorporados na retina. O DHA tem participação ativa
nos seguintes processos cerebrais: sinaptogênese, migração neural
e neurogênese. Sua importância está relacionada com a fluidez nas
membranas celulares do tecido nervoso central, dos cones e bastonestes
da retina. Além disso, aumenta a sensibilidade à luz nos fotorreceptores,
facilita o movimento dos neurônios desde zona ventriculares a
periféricas (neurogênese), estimula o desenvolvimento pré e pósnatal de células de Glia e, em neurônios pré-formados, estimula a
sinaptogênese (Patterson et al., 2012).
Necessidades nutricionais,
DRI e consumo (POF)
O aumento do consumo de gorduras está relacionado com as
doenças cardiovasculares, as quais são a principal causa de morte
no mundo (30% da mortalidade mundial) (Mensink et al., 2003). As
recomendações nutricionais de ácidos graxos poli-insaturados são
preconizadas por diversos guias, como as Dietary Guidelines for
Americans (2010), American Heart Association (2013) e Sociedade
Brasileira de Cardiologia (2013). Estas recomendações são baseadas em
evidências epidemiológicas, principalmente aquelas relacionadas com
as doenças cardiovasculares.
Na tabela 1, encontram-se os valores recomendados pelas Dietary
Guidelines for Americans (2010).
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Tabela 1: Valores recomendados pelas Dietary Guidelines for
Americans (2010).
Adultos
Adultos
Adultos
Adultos
Crianças
masculinos femininos masculinos femininos
(1-3 anos)
(19-50)
(19-50)
(+ 51 anos) (+ 51 anos)
Gordura total
(% de calorias)
30 – 40
20 – 35
20 – 35
20 – 35
20 – 35
Gordura saturada
(% de calorias)
< 10%
< 10%
< 10%
< 10%
< 10%
Ácido linoleico (g)
7
17
12
14
11
Ácido linoleico
(% de calorias)
5-10
5-10
5-10
5-10
5-10
Ácido α-linolênico (g)
0,7
1,6
1,1
1,6
1,1
Ácido α-linolênico
(% de calorias)
06-1,2
0,5-1,2
0,6-1,2
0,6-1,2
06-1,2
18
De acordo com as Dietary Guidelines for Americans (2010), o
consumo de 200 g de peixe/semana, ou seja, cerca de 250 mg de EPA
+ DHA, apresenta evidências moderadas na prevenção de doença
cardiovascular. As recomendações no guia da Circulation (American
Heart Association) são parecidas com a Dieta do Mediterrâneo e estão
relacionadas com o risco cardiovascular e diabetes.
Segundo Santos et al. (2013), evidências demonstram que altos
níveis plasmáticos de ácidos graxos poli-insaturados (AGPI) estão
associados com a redução da razão entre o colesterol total e o HDL, e
que a substituição de 10% das calorias provenientes de ácidos graxos
saturados (AGS) por AGPI ômega-6 associa-se a uma redução de 18 mg/
dL no LDL. O consumo de 5% a 10% de AGPI relaciona-se com menor
risco de doença cardiovascular, e a substituição de 1% das calorias de
AGS para AGPI reduz em 2% a 3% o risco cardiovascular. Ácidos graxos
poli-insaturados ômega-3 são os principais reguladores bioativos, que
agem em diferentes vias, tais como modulação da fluidez de membrana
celular, metabolismo de eicosanoides e expressão genética. A ingestão
adequada de ácidos graxos poli-insaturados das séries de ômega-3 e
ômega-6 é necessária para a produção equilibrada de prostaglandinas
(essenciais para a manutenção da integridade vascular e prevenção
complicações trombóticas).
As recomendações e esclarecimentos presentes nesta diretriz são
(Santos et al., 2013):
• Substituição dos ácidos graxos saturados da dieta por poliinsaturados, incluindo ômega-6, para otimizar a redução dos níveis
plasmáticos de LDL-colesterol, para melhorar a sensibilidade a insulina
e reduzir o risco de diabetes melito, embora as evidências não sejam
absolutamente conclusivas.
• As recomendações dietéticas devem ser feitas com base no consumo
total de AGPI ômega-6 e não apenas na relação ômega-6/ômega-3.
• O ácido graxo alfa-linolênico (ALA) tem demonstrado efeitos
inconsistentes sobre a trigliceridemia.
• A ingestão de menos que 14 g de ALA ao dia reduz marcadores
inflamatórios.
• A suplementação com ALA diminui os níveis de marcadores
inflamatórios em indivíduos dislipidêmicos.
• O consumo de alimentos ricos em ALA pode reduzir o risco
cardiovascular.
• Não há indícios de benefícios sobre o risco cardiovascular com
suplementação de ALA.
• Estimular o consumo de ácidos graxos poli-insaturados ômega-3
de origem vegetal como parte de uma dieta saudável pode ser
recomendado para reduzir o risco cardiovascular, embora o real
benefício dessa recomendação seja discutível e as evidências não sejam
conclusivas.
• Estudos clínicos mostram que a suplementação com 2 g a 4 g de EPA/
DHA ao dia pode diminuir os níveis de triglicérides (TG) em até 25% a
30%, no entanto pode aumentar o LDL em até 10%.
• Em uma metanálise de 36 ensaios clínicos randomizados, a
suplementação com óleo de peixe (dose mediana de 3,7 g/dia) mostrou
reduzir a pressão arterial sistólica em 3,5 mmHg e a diastólica em
2,4 mmHg. Redução de tônus adrenérgico e da resistência vascular
sistêmica são mecanismos propostos.
19
• Em alguns estudos transversais e de coorte, o consumo de ácidos
graxos poli-insaturados ômega-3 marinho pela dieta associou-se a
menores níveis plasmáticos de marcadores inflamatórios.
• Suplementação com ácidos graxos poli-insaturado ômega-3 marinho
(2 g a 4 g/dia) deve ser recomendada para hipertrigliceridemia grave
(> 500 mg/dL), com risco de pancreatite, refratária a medidas não
farmacológicas e tratamento medicamentoso.
• Pelo menos duas refeições à base de peixe por semana como parte
de uma dieta saudável devem ser recomendadas para diminuir o
risco cardiovascular. Tal recomendação é particularmente dirigida
a indivíduos de alto risco, como os que já apresentaram infarto do
miocárdio.
• Suplementação com ácidos graxos poli-insaturados ômega-3
marinho (cerca de 1 g/dia) pode ser recomendada para diminuir o
risco cardiovascular em indivíduos de risco baixo a moderado que não
consomem duas refeições à base de peixe por semana, embora o real
benefício dessa recomendação seja discutível.
• Suplementação com ácidos graxos poli-insaturados ômega-3
marinho (cerca de 1 g/dia) pode ser recomendada para diminuir o risco
cardiovascular em indivíduos de alto risco, como os sobreviventes de
infarto do miocárdio ou insuficiência sistólica, embora o real benefício
dessa recomendação seja discutível. O benefício parece ser menor ou
nulo quando o paciente recebe tratamento otimizado, de acordo com as
recomendações vigentes, e tem seus fatores de risco bem controlados.
20
O consumo de ácidos graxos no Brasil é parecido com o da Dieta do
Mediterrâneo, devido ao consumo de óleo de soja e grãos. Na Pesquisa
de Orçamento Familiar (POF) 2008-2009, não é especificado o consumo
de ácidos graxos, apenas as despesas com alimentação. Verificou-se
que o consumo de óleos e gorduras na POF de 2002-2003 foi reduzido
quando comparado à de 2008-2009. Os principais óleos são o de soja e o
de oliva; no caso do azeite de oliva, o consumo aumenta de acordo com
a elevação da renda. Também se verificou o aumento do consumo de
carnes e alimentos animais (Brasil, 2006; 2011).
Fontes naturais/industriais – ômega-3
Devido às evidências científicas dos benefícios dos ácidos graxos
poli-insaturados ômega-3 – desenvolvimento cerebral e visual de
crianças, imunidade, saúde dos olhos, saúde do coração, cognitivo,
inflamação e câncer – seu consumo pode atingir cerca de 1,3 milhão de
m3/ano, considerando a atual população mundial e a recomendação de
suplementação entre 250 e 500 mg/dia (Goed, 2011; Frost; Sullivan, 2012).
Quanto ao consumo e à produção de óleo de peixe encapsulados,
a fonte primária são os micro-organismos marinhos, que são
consumidos pelos peixes e estes acumulam os ácidos graxos. Estes
micro-organismos podem ser modificados geneticamente, com genes
de plantas, fungos ou animais, e produzirem o óleo. Os peixes podem
ser consumidos diretamente, ou ter seu óleo extraído. Ambos os óleos
são encapsulados, podendo ser consumidos diretamente ou utilizados
para enriquecimento de alimentos, bebidas (FAO Fishstat, s.d.).
O cenário atual demonstra que a produção de óleo de peixe está
diminuindo e que outras fontes estão sendo utilizadas além dos peixes,
como algas e micro-organismos. Aproximadamente 1/3 dos produtos
oriundos dos peixes é o óleo, sendo as espécies utilizadas principalmente
a anchova e o atum. A dificuldade em utilizar estas fontes está nas
diferentes concentrações de ácidos graxos poli-insaturados ômega-3 em
cada espécie de peixe, bem como a quantidade destes individualmente
(Goed, 2011).
De acordo com as previsões para uma suplementação em massa,
haverá uma diferença de 0,77 milhão de m3/ano a ser suprida: a
produção é de apenas 533 mil m3/ano, enquanto a demanda da
população seria de 1,3 milhão de m3/ano. Por enquanto, o consumo
é de apenas 200 mil m3/ano, número que tem aumentado anualmente
(Goed, 2011).
Outras possíveis fontes estão sendo avaliadas comercialmente
para extração do óleo rico em ácidos graxos poli-insaturados ômega-3
em peixes e camarão, além de zooplâncton, algas, fungos e plantas
geneticamente modificadas que estão em desenvolvimento.
Cada fonte tem a sua peculiaridade, sendo o peixe a maior fonte,
com variedade de qualidade e quantidade, com novas tecnologias
emergentes para a extração do óleo, os ácidos graxos são encontrados
em diferentes formas (fosfolipídeos, triacilglicerídeos), tem a maior
concentração (> 90%) e a capacidade de garantir a demanda nutricional
humana. O camarão é consumido integralmente na alimentação, possui
demanda do mercado relativamente pequena, altos níveis de DHA
e o ácido graxo poli-insaturado ômega-3 é encontrado em diversas
formas e concentrações. O zooplâncton, comumente conhecido
como krill, é sucesso nos Estados Unidos e Austrália, origina-se da
Antártica e é alimento para as baleias; particularmente, está na forma
de fosfolipídios, sendo a melhor fonte biodisponível, possui níveis de
EPA/DHA < 20% e alta concentrações em EPA. As algas são a fonte
predominante de ácido graxo poli-insaturado ômega-3 no mercado;
existem dois tipos de micro-organismos: um fotossintético e outro não,
naturalmente encontrado na forma de triacilglicerídeos; produzem
altas concentrações de DHA, EPA ou ambos; é mais caro que o óleo de
peixe e mais barato que óleo de krill. Fungos: atualmente constituem a
21
maior produção de EPA, são uma possibilidade comercial, mas pouco
utilizada. Finalmente, as plantas geneticamente modificadas são
largamente estudadas (pré-comercializadas), mas pouco encontradas
para comercialização; potencialmente promissoras como nova
tecnologia; muitas companhias estão investimento nesta fonte, que
possui muitos desafios: custo, variabilidade e atributos sensoriais
(Goed, 2011).
Expressão gênica e nutrigenômica
22
A nutrigenômica é uma vertente nutricional da relação entre o gene
e o nutriente por meio da resposta celular ao estímulo (nutriente).
Os nutrientes estão intimamente ligados ao equilíbrio entre saúde e
doença, e o nosso organismo reage especificamente para cada um deles,
portanto, devemos conhecer todas essas etapas para agir em favor da
saúde (Müller; Kirsten, 2003).
As células captam o nutriente, havendo uma cascata de reações, entre
elas a ativação de fatores de transcrição. Estes enviam as informações
para os genes, os quais as transmitem para o exterior do gene através
dos RNA mensageiros que produzem as proteínas, exteriorizando
a resposta ao estímulo (nutriente). Portanto, o nutriente pode alterar
qualquer uma destas etapas, e a resposta celular depende do nutriente
captado (Müller; Kirsten, 2003).
De acordo com Tovey et al. (2009), os ácidos graxos poli-insaturados
ômega-3 podem atuar no organismo no processo de incorporação do
nutriente na membrana celular, sinalização celular e resposta celular.
Sabe-se que a composição da membrana celular de uma célula tumoral
é diferente da de uma célula saudável; esta última apresenta uma
quantidade de ácidos graxos saturados maior que da célula sadia. O
grupo verificou que a suplementação com DHA causou morte celular
acentuada apenas na linhagem HB4aC5.2, e isso pode ter ocorrido pelo
aumento dos receptores HER2, e a sua superexpressão é anormalidade
celular de grande relevância clínica no câncer de mama.
As lipids rafts (domínios lipídicos) apresentam grande concentração
de colesterol e ácidos graxos saturados e baixa de DHA, e o aumento
das lipids rafts provoca também o aumento dos receptores HER2. O
tratamento com DHA demonstrou que, ao ser incorporado na célula,
ocorre uma sinalização celular ordenando parar a sobrevivência
celular, a evasão da apoptose, a proliferação celular e a lipogênese
celular; ocorre também a desestruturação das lipid rafts, diminuindo
assim os receptores HER2. Para explicar e comprovar esta teoria, foi
realizado um estudo apenas com esta linhagem, e observou-se que a
ação do DHA no câncer de mama com superexpressão de HER2 pode
ocorrer por meio do controle do metabolismo lipídico. Em fases iniciais
da carcinogênese, parece eficiente. Em outro estudo, verificou-se que
o DHA altera a composição e função da membrana celular, e modula
a expressão gênica por meio de mecanismos epigenéticos, os quais
promovem modificações na cromatina, podendo realizar a ativação
ou silenciamento dos genes. Verificou-se que o DHA reativa genes
supressores tumorais que foram silenciados durante a carcinogênese,
portanto, pode-se dizer que o nutriente tem efeito sim na genética e por
que não chamar de nutrigenética (Altenburg et al., 2011; Afman; Müller,
2012; Trape et al., 2012; Ravacci et al., 2013).
Sistema imunológico e inflamações
23
O sistema imune apresenta um conjunto complexo de muitos
tipos celulares, que produzem um grande número de respostas no
intuito de proteger o hospedeiro de agentes estranhos, como bactérias,
fungos, vírus e células mutantes. Qualquer resposta imune envolve,
primeiramente, o reconhecimento do patógeno ou outro material
estranho e, em segundo lugar, a elaboração de uma reação dirigida a
esse elemento, com a finalidade de eliminá-lo. De uma maneira mais
ampla, os diferentes tipos de resposta imune se enquadram em duas
categorias: respostas inespecíficas (ou não-adaptativas ou inatas) e
respostas imunes adaptativas (ou adquiridas), sendo que uma resposta
imune inapropriada pode causar doenças, como artrite reumatoide e
doenças inflamatórias intestinais. O aumento da resposta inflamatória
está presente em situações clínicas como câncer, diabetes tipo 2,
obesidade e doença cardiovascular (Aderen; Umderhill, 1999; Plat;
Mensink, 2005; Calder, 2006; Tapsell; Probst, 2008).
O sistema inume está circulando em todo o organismo,
principalmente pela presença dos leucócitos, sendo que a membrana
plasmática dessas células apresenta ácidos graxos poli-insaturados
24
ômega-6 (6% a 10% de ácido linoleico, 1% a 2% de ácido dihomo-γlinolênico, 12% a 20% de ácido araquidônico) e ácidos graxos poliinsaturados ômega-3 (0,1% a 0,8% de EPA, 2% a 4% de DHA, e ácido
α-linolênico é raro). Trabalhos demonstram que a incorporação de EPA
e DHA nos fosfolipídios das células mononucleares e nos neutrófilos é
dose-dependente. Cabe destacar que indivíduos suplementados com
óleo de peixe apresentam aumento da concentração de EPA e DHA nos
fosfolipídios de membrana em células mononucleares e concomitante
redução da razão ácido araquidônico:EPA na membrana plasmática
(Healy et al., 2000; Rees et al., 2006).
Alterações na constituição de fosfolípides de membrana diretamente
influenciam na síntese de mediadores derivados de lipídios como
eicosanoides. Sendo assim, a suplementação com AGPI ω-3 provoca
uma competição entre o ácido eicosapentaenoico (AGPI ω-3) e o ácido
araquidônico (AGPI ω-6) como precursores da síntese de eicosanoides. Essa
competição favorece a síntese de prostaglandinas e leucotrienos das séries
3 e 5, respectivamente, em detrimento de prostaglandinas e trombroxanos
da série 2 e leucotrienos da série 4, que apresentam propriedades próinflamatórias. Portanto, o ácido araquidônico (ω-6) é potencialmente
pró-inflamatório, enquanto a presença de ácidos graxos poli-insaturados
(AGPI) ω-3 limitam esse efeito, uma vez que prostaglandinas e tromboxanos
de série 3 e leucotrienos de série 5 apresentam reduzido potencial próinflamatório (Calder, 1997; Tull et al., 2009).
Ácidos graxos saturados estão envolvidos nos mecanismos
moleculares desencadeantes da resposta inflamatória em humanos.
Nesse contexto, verifica-se que o ácido graxo saturado láurico pode
ativar o receptor do tipo Toll 4 (TLR4) e, consequentemente, a via de
sinalização do NF-κB. Por outro lado, os ácidos graxos poli-insaturados
da série ômega-3 EPA e DHA apresentam efeito oposto, ou seja, inibem
a atividade do fator de transcrição NF-κB, o que indica que este seja
um dos potenciais mecanismos de ação que expliquem o efeito antiinflamatório dos ácidos graxos EPA e DHA. Cabe ainda destacar que
os ácidos graxos poli-insaturados ômega-3 e ômega-6 também estão
envolvidos na resolução da inflamação (Lee et al., 2003; Oh et al., 2010;
Patel et al., 2013).
Os ácidos graxos poli-insaturados, então, agem no organismo em
três vertentes: função imune celular, inflamação sistêmica e mucosa
intestinal. EPA e DHA podem ser incorporados na membrana celular
como fosfolipídios e atuar em lipids rafts, bem como influenciar na
transdução de sinais, ativação e inibição de fatores de transcrição e
modular a síntese de eicosanoides (Figura 1) (Serhan et al., 2008).
25
Figura 1: Ação do EPA e DHA nas células (adaptado de Serhan et al., 2008).
Doenças cardiovasculares e diabetes
A relação dos alimentos com as doenças cardiovasculares está
amplamente difundida e ocorre na regulação dos níveis de colesterol no
sangue. Alimentos funcionais, como os ácidos graxos poli-insaturados
ômega-3, precisam de estudo quanto ao seu consumo e suplementação
(Expert Panel on Detection, 2001; Santos et al., 2013).
Dois estudos, um de Jakobsen et al. (2009) (meta-análise de 6 estudos
clínicos) e outro de Gordon (1995) (11 coortes nos EUA e Europa com
26
344.696 pessoas), demostraram que a substituição de ácidos graxos
saturados por ácidos graxos poli-insaturados ômega-3 diminuiu
eventos cardíacos e morte por doença cardiovascular. Mozzafarian et
al. (2010) (meta-análise de 8 estudos clínicos com 13.641 pessoas, sendo
1.042 com eventos cardiovasculares) observaram diminuição de 10%
no risco cardíaco, com a substituição de ácidos graxos saturados por
ácidos graxos poli-insaturados ômega-6.
Possíveis benefícios dos ácidos graxos ômega-3 são verificados
na melhora no perfil lipídico, diminuição da pressão arterial, da
agregação plaquetária, da viscosidade do sangue, do pool circulante
de catecolaminas, e no aumento do relaxamento do endotélio (De
Caterina, 2011; Santos et al., 2013). Estudo recente de Mozaffarian e
Wu (2011) com mais de 280.000 indivíduos demonstrou relação inversa
entre consumo de peixe e doença cardiovascular, que ácido graxo poliinsaturado ômega-3 reduz o risco de morte por doença cardiovascular
e que o consumo deve ser de pelo menos 250 mg/dia ou de peixe pelo
menos duas vezes por semana.
Estudo de Burr et al. (1989) verificou que indivíduos após infarto
agudo do miocárdio, suplementados com óleo de peixe ou comendo
peixe, tiveram redução de 29% de mortes. Estudo conhecido como
GISSI, de 1999, com 11.232 indivíduos, seguidos por 3,5 anos após
infarto agudo do miocárdio, apontou benefício precoce. O grupo com
suplementação teve a mortalidade diminuída em 21% (resposta em 90
dias), a morte súbita em 45% (120 dias) e a mortalidade cardiovascular
em 30% (240 dias). Após estes períodos, não se observou diferença
entre os grupos. Yokoyama et al. (2007), com estudo parecido, porém
com menos indivíduos e submetidos a tratamento com estatinas, não
verificaram diferenças entre os grupos com e sem suplementação,
apenas com EPA.
Rizos et al. (2012) demonstram que, com o passar dos anos,
diminui-se a evidência do benefício dos ácidos graxos poli-insaturados
ômega-3 em relação à mortalidade. Isso pode ser devido a estudos
com poucos eventos e tempo de acompanhamento. Ao longo dos anos,
mudaram-se a prática médica no tratamento e a prevenção de doenças
cardiovasculares.
Estudo ômega de 2010 verificou que não houve diferença em morte
súbita e mortalidade para os grupos com e sem suplementação de
ácidos graxos poli-insaturados ômega-3 para indivíduos após infarto
do miocárdio, com a terapia moderna (n=3.851).
Num estudo alfa-ômega (Kromhout et al., 2010) com margarinas,
avaliaram-se 4 grupos (placebo, dieta + EPA/DHA, dieta + ALA, dieta
+ EPA/DHA + ALA) para os seguintes fatores: eventos coronarianos,
doença cardiovascular fatal e não houve diferença entre os grupos. Em
estudo de Rizos et al. (2012), em que participaram 68.680 indivíduos,
verificou-se uma associação entre o consumo de ácidos graxos poliinsaturados ômega-3 e a diminuição de todas as causas de mortalidade:
morte cardíaca, morte súbita e infarto de miocárdio, e para fumante não
teve efeito o consumo. Neste mesmo trabalho, considerando as revisões
e meta-análises entre os anos de 1995 e 2012, observou-se uma média
de 0,96 de associação, revelando que o ácido graxo poli-insaturado
ômega-3 não tem influencia, considerando a média destes estudos.
Câncer
27
Os ácidos graxos poli-insaturados ômega-3 EPA e DHA alteram
a estrutura básica da membrana celular, promovendo a sua fluidez e
elasticidade, alterando assim a permeabilidade iônica e a organização
das proteínas na membrana (Waitzberg; Torrinhas, 2009). Sabe-se
que o DHA altera a composição de lipid rafts, o que pode influenciar
a transdução de sinal de proteínas, que por sua vez modificam a
regulação de resposta imune, inflamatória e tumorigênica (Chapkin et
al., 2009; Yaqoob, 2010).
A resposta inflamatória está relacionada com os vários processos, e
entre eles estão: alterações estruturais da membrana celular, resolvinas
e NF-kB, síntese de eicosanoides, de moléculas de adesão e quimiotaxia.
Os ácidos n-3 presentes em lipid rafts, por seu elevado número de
duplas ligações, são facilmente peroxidados por espécies reativas
de oxigênio. Esta peroxidação lipídica pode alterar o ciclo celular de
células malignas. Assim, os ácidos graxos ômega-3 podem inibir fases
do início do crescimento tumoral, diminuindo a sua progressão de
replicação (Conklen, 2002; Calder et al., 2009).
28
O DHA, especificamente, pode promover aumento da apoptose,
diminuição da proliferação celular e angiogênese e inibição da
carcinogênese. Tudo isso pode resultar na otimização no tratamento
da caquexia e de rádio e quimioterapia em câncer (Field; Schley, 2004;
Kang et al., 2010).
A membrana celular das células cancerígenas tem seu padrão
alterado, e os ácidos graxos poli-insaturados estão em menor quantidade.
Em contrapartida, os ácidos graxos saturados e colesterol apresentam
maiores concentrações, o que aumenta a rigidez da membrana celular e
dificulta a peroxidação lipídica e atividade de enzimas antioxidantes. Em
outras palavras, a célula cancerosa se adapta para reduzir a produção de
radicais livres e evitar a apoptose e promover a proliferação do câncer
(Galeotti et al., 1986; Chapkin et al., 2009).
Em estudo de Weylandt et al. (2011) com camundongos
suplementados com ácidos graxos poli-insaturados ômega-3, verificouse que no grupo suplementado o número e o diâmetro dos tumores de
hepatocarcinoma foram significativamente menores que os do grupo
controle. MacLean et al. (2006) verificaram que a prevenção do câncer
pode estar relacionada com a alta ingestão de ácidos graxos poliinsaturados ômega-3, porém estudos com câncer de próstata revelam
que concentrações de DHA estão ligadas diretamente com o aumento
do risco de doença e sua gravidade.
O DHA dietético é prontamente incorporado no tecido adiposo
e estimula a ação antitumoral de antraciclinas e sensibiliza células
mamarias ao docetaxel. Dietas enriquecidas com DHA aumentam a
regressão do tumor após irradiação, no entanto a adição de vitamina
E elimina a sensibilidade à irradiação induzida por DHA. Pela sua
fácil peroxidação, os ácidos graxos ômega-3 são comercializados em
veículos contendo altas doses de vitamina E (Burris et al., 1997).
O DHA aumenta a atividade de diversas drogas com distintos
modos de ação e sua incorporação é diferente em cada individuo.
Elevadas concentrações deste ácido graxo durante a primeira linha de
quimioterapia podem melhorar a sobrevivência do hospedeiro com
câncer (Colas et al., 2004; Bougnoux et al., 2006; Vibet et al., 2008).
Em doentes terminais, os ácidos graxos EPA e DHA parecem
aumentar o apetite e ganho de peso, assim como o nível de atividade
física. Dietas chamadas de imunomoduladoras contêm ácido graxo
poli-insaturado ômega-3, e sua ingestão está associada à redução de
complicações pós-operatórias (Andreujev et al., 1998; Larsson et al.,
2004; Tan, 2008).
Na figura 2, pode-se observar um resumo das ações dos ácidos graxos
poli-insaturados ômega-3, em que DHA significa docosahexaenoico,
EPA, eicosapentaenoico e AA, ácido araquidônico.
29
Figura 2: Mecanismos de ação dos ácidos graxos poli-insaturados (adaptado de
Larsson et al., 2004).
Importância e benefícios associados
ao DHA na gestação e infância
Os lipídios nos lactentes aportam mais de 50% da energia. Os ácidos
graxos poli-insaturados estão presentes em todos os tecidos e células do
organismo; no cérebro, 10% de seu peso seco é de DHA (Kus; ManciniFilho, 2010; Richardson et al., 2012).
Desde 1929, há estudos da relação dos ácidos graxos poliinsaturados com o crescimento/desenvolvimento de crianças/bebês.
O DHA é incorporado nas membranas de fosfolipídios através da dieta
ou do metabolismo de seu precursor (ALA), pela ação das enzimas
desaturases e elongases (Bazan; Joel, 1970; Kus; Mancini-Filho, 2010).
O DHA é de fundamental importância na estrutura e funcionalidade
do tecido nervoso; há uma estreita relação entre seu conteúdo no cérebro
e maior capacidade de aprendizagem e adaptação, assim como relação
com o estabelecimento de circuitos neurais. Esse ácido graxo no cérebro
30
aumenta a diferenciação e crescimento neural, as sinaptogêneses e
neurogêneses e a neuroproteção (Richardson et al., 2012; Montgomery
et al., 2013).
Durante a gestação, a ingestão de DHA é importante para a
gestante, pois permite gravidezes mais longas, diminui a resistência
à insulina e ao diabetes gestacional, e diminui o risco de depressão
pós-parto; para o bebê, melhora a acuidade visual e a percepção das
cores, pode aumentar em até 4 pontos o coeficiente de inteligência,
melhora a capacidade de aprendizagem e de memorização e diminui
a incidência de déficit de atenção. Estudos em animais e humanos têm
demonstrado que o consumo de DHA e sua incorporação possuem uma
relação com desenvolvimento psicomotor, inteligência e capacidade de
resolver problemas (Kus; Mancini-Filho, 2010; Richardson et al., 2012;
Montgomery et al., 2013).
Estudo DOLAB de Richardson et al. (2012) demonstrou melhora
significativa no grupo suplementado com 600 mg/dia de DHA,
provenientes de algas, em crianças de 7 a 9 anos; na leitura, houve
melhora no prazo de três meses e principalmente no grupo com
maior dificuldade. Montgomery et al. (2013) verificaram que níveis
baixos de DHA estão associados a uma capacidade pobre de leitura e
memorização, além de maior questionamento e rebeldia com os pais.
Lassek e Gaulin (2013) observaram que os níveis de DHA no leite
materno contribuem de maneira muito significativa nas notas obtidas
pelas crianças na prova de matemática do PISA, avaliados em 28 países.
Os níveis de DHA no leite materno explicam mais de 20% na
variância de rendimento em uma prova cognitiva internacional, é a
única variável explicada que não é socioeconômica. Sua concentração no
leite materno é influenciada pelo consumo de pescado. Verificaram-se
valores maiores no Japão, Filipinas e mais baixos nos países da América
do Norte e Chile (Hibbleln et al. 2006). Estudo de Nobili et al. (2011) com
crianças com doenças no fígado demonstrou que o consumo de DHA,
após 6 meses, diminuiu significativamente o acúmulo de gordura no
fígado, maior sensibilidade à insulina e redução de triglicérides. Na
tabela 2, encontram-se as recomendações de ingestão de ácidos graxos
poli-insaturados da Food and Agriculture Organization (FAO) para
bebês e crianças, e na tabela 3 para gravidez e amamentação (FAO,
2010).
Tabela 2: Recomendações de ingestão de ácidos graxos para lactentes (0-24
meses) e crianças (2-18 anos) (FAO, 2010).
Ácidos graxos
Grupo etário
Recomendação
0-6 meses
0,2-0,3% VCT (leite materno)
AGPI w-6
Ácido araquidônico
Ácido linoleico
0-6 meses
Composição do leite materno
6-12 meses
3-4,5% VCT
12-24 meses
3-4,5% VCT
0-6 meses
0,2% VCT
AGPI w-3
Ácido α-linolênico
DHA
EPA + DHA
AG trans
6-24 meses
0,4-0,6% VCT
0-6 meses
0,1-0,18% VCT
6-24 meses
10-12 mg/kg
2-4 anos
100-150 mg
4-6 anos
150-200 mg
6-10 anos
200-250 mg
2-18 anos
< 1% VCT
31
Tabela 3: Recomendações de ingestão de ácidos graxos durante
gravidez e período de amamentação (FAO, 2010).
Ácidos graxos
Recomendação
DHA
200 mg/dia
DHA + EPA
300 mg/dia
AA
800 mg/dia (máximo)
Balanço w3/w6 e envelhecimento
A sinaptogênese tem maior formação no desenvolvimento (crianças)
e diminuição no envelhecimento, e a perda se comporta de maneira
contrária. A mielinação e neurotransmissores/hormônios no cérebro
se comportam da mesma maneira; estes são os três processos mais
importantes que influenciam a sinapse, a qual altera a química cerebral.
A diminuição dos fatores-chave com a idade está relacionada com
cognição, atividade motora, Alzheimer, esclerose múltipla e Parkinson.
Diferentes processos cerebrais amadurecem em diferentes idades,
sendo que o córtex está maduro aos 9 anos; a função motora, aos 15
anos e a sensorial, aos 5 anos (Thompson, Nelson, 2001).
32
Os nutrientes chegam ao cérebro através da nutrição e da barreira
encefálica. Este pode absorver o EPA e DHA diretamente ou metabolizar
pelo seu precursor, o ALA. As mesmas enzimas são utilizadas para as
séries dos ácidos graxos poli-insaturados ômega-3 e ômega-6, sendo
que a sobrecarga de um deles pode prejudicar a síntese da outra via
(Yehuda et al., 1993; Thompson, Nelson, 2001).
A fluidez da membrana é alterada pela diminuição AGPI e o aumento
de colesterol, o qual tem relação direta com a idade pela oxidação dos
ácidos graxos e etanol, a presença de metabólitos tóxicos e a diminuição
de esteroides e metabólitos não tóxicos. Restrição na dieta, estímulo
intelectual e estresse oxidativo também influenciam nesta fluidez e esta
está relacionada com condutância neural, canais de íons, enzimas na
membrana e receptores dos neurotransmissores. Também interferem
na fisiologia (termorregulação, dor, sono), na cognição (aprendizado e
memorização) e nas doenças (Alzheimer, Parkinson, epilepsia) (Yehuda
et al., 2009).
Foram realizados estudos com diferentes razões de LA/ALA e o mais
eficiente foi de 4:1, que reverteu o declínio cognitivo induzido pelas
neurotoxinas e idade, protegeu de agentes que induzem à epilepsia e
do estresse e inflamação. Esta proporção forma uma miscela perfeita de
ácidos graxos que, transportada pelo sangue, chega intacta ao cérebro,
podendo ser separada por uma enzima específica (Yehuda et al., 1993).
Estudo de Yehuda et al. (1993) com uma relação de ALA:LA de
1:4 demonstrou melhora no sono do grupo com suplementação de
ácidos graxos poli-insaturados ômega-3, e o sono é um problema no
envelhecimento. O tratamento com os ácidos graxos essenciais verificou
benefícios, como melhoria na qualidade de vida e na cognição.
Efeitos dos ácidos graxos EPA e DHA
nos biomarcadores de inflamação
Os ácidos graxos poli-insaturados ômega-3 são ingeridos pela
dieta, sua digestão e absorção ocorrem no trato gastrointestinal, são
transportados e distribuídos em todo o organismo via sistema linfático
e sanguíneo, depositando-se nas membranas celulares (Schuchardt;
Hahn, 2013).
A biodisponibilidade pode ser definida de duas maneiras: a
velocidade e a extensão com que a substância é absorvida no trato
intestinal e entra na circulação – podendo haver perdas no metabolismo
e na excreção –, ou a quantidade da substância que realmente atinge a
circulação sistêmica ou o local fisiológico de sua atividade. Como saber
a quantidade incorporada e seu caminho? E o status de poli-insaturados
ômega-3 (Schuchardt; Hahn, 2013)?
Os biomarcadores de rápida incorporação e apuração são ácidos
graxos não esterificados no plasma, fosfolipídios no plasma, ésteres
de colesterol no plasma, triglicérides no plasma, enquanto os de
incorporação lenta são as células mononucleares do sangue, plaquetas
e glóbulos vermelhos. A avaliação do total de ácidos graxos poliinsaturados ômega-3 no sangue pode ter uma grande variação devido a
diferentes tempos de incorporação (De Catarina, 2011; Omegatrix, 2015).
A avaliação do status de ácidos graxos poli-insaturados ômega-3
pode ser verificado pelos níveis no soro e no plasma – disponibilidade
em curto prazo indicando a quantidade absorvida no corpo. Vantagens:
avaliar a velocidade e a extensão de absorção e os fatores que influenciam
(composição da dieta). Desvantagens: indicador inadequado para
avaliar a extensão absorvida nos tecidos; pelos níveis de EPA e DHA nas
membranas dos eritrócitos – disponibilidade em longo prazo e pode-se
verificar se a suplementação está adequada. Vantagens: concentração
de EPA e DHA na membrana do eritrócito é bem correlacionada
com a concentração de ácidos graxos poli-insaturados ômega-3 nas
membranas das células e em outros tecidos (miocárdio, fígado e nervos)
(Harris; Von Chacky, 2004; Block et al., 2008).
A definição de índice dos ácidos graxos poli-insaturados ômega-3
é a soma de EPA e DHA nos glóbulos vermelhos do sangue e expresso
como porcentagem do total de ácidos graxos (Cohen et al., 2008).
O aumento do consumo de peixe está correlacionado com
maiores níveis de ácidos graxos poli-insaturados ômega-3, bem
como a suplementação. Os indivíduos com índice de ácidos graxos
poli-insaturados ômega-3 entre 4% e 8% têm menor probabilidade
de ter algum acidente cardiovascular; para aqueles com o índice
maior ou igual a 8%, este risco é baixo. Estudos com caso-controle
33
demonstram uma relação inversa entre o índice de ácidos graxos
poli-insaturados ômega-3 e o primeiro evento cardíaco. Em estudo
de Aarsetoey et al. (2009), verificou-se que não há redução na doença
cardiovascular quando existem altos índices de ácidos graxos poliinsaturados ômega-3, mas também não há correlação negativa. O fator
socioeconômico, como renda e escolaridade, reflete nos níveis de ácidos
graxos poli-insaturados ômega-3; quanto maiores esses fatores, maior a
concentração destes ácidos graxos (Albert et al., 2002).
Custo/benefício de
intervenções com ômega-3
34
Os ácidos graxos poli-insaturados ômega-3 trazem benefícios durante
toda a vida nas seguintes etapas: gestação e infância (desenvolvimento
cognitivo e visual), infância/crianças /adolescentes (cognitivo, atenção
e desenvolvimento visual), acima de 50 anos (saúde visual, neurológico,
cardiovascular e ossos), entre 20 e 40 anos (saúde da mulher, gravidez e
saúde cardiovascular). O retorno econômico mais rapidamente relatado
com a sua suplementação comparado aos gastos com as doenças é no
desenvolvimento cognitivo, prevenção da prematuridade, prevenção
no declínio cognitivo e prevenção de doença cardiovascular.
Considerando os seguintes casos:
Gravidez – 1 em cada 10 bebês nascem prematuramente ao redor
do mundo, cerca de 15 milhões por ano. Aproximadamente um milhão
de crianças morrem por ano devido a complicações da prematuridade.
Além disso, bebês prematuros podem ter muitos problemas durante
o crescimento, como distúrbios de atenção e problemas visuais. O
investimento deve ser realizado na saúde da mulher e em cuidados
durante o primeiro ano de vida dos bebês. De acordo com estudos,
a suplementação de DHA com 600 mg/dia aumenta em 2,87 dias
o período gestacional e o peso do recém-nascido em 172 g. O custo
associado para cada bebê prematuro que nasce é de cerca de US$
51.600 por ano, enquanto o custo de uma suplementação com DHA,
considerando uma diminuição em 10% dos casos de prematuridade e
uma suplementação de 1000 mg/dia, é de US$ 32.418, demonstrando
um retorno de 700% (Ceci, 1997; Olsen; Secher, 2002; Jensen et al., 2005;
WHO, 2007; Richardson et al., 2012.)
Saúde Cognitiva em Idosos – De acordo com o estudo MIDAS, a
dose estudada para suplementação em idosos (acima de 55 anos) foi
de 900 mg/dia. Nos EUA, em 2013, gastaram-se US$ 203 bilhões, e a
expectativa para 2050 é de US$ 1,2 trilhão referente a doenças cognitivas.
Considerando nos EUA uma população de 76 milhões acima de 55 anos,
sendo 40 milhões acima de 65 anos e 464.000 novos casos de doença de
Alzheimer por ano, para suplementar, com 1000 mg/dia de DHA, 5,2
milhões de pacientes e o gasto de US$ 92,15 por ano, seriam gastos US$
7 bilhões para suplementar todos os idosos acima de 55 anos e U$ 13
bilhões para os novos casos, revelando um retorno de 186% (YurkoMauoro, 2007; Lopez et al., 2010).
Doença cardiovascular – A suplementação com ácidos graxos poliinsaturados ômega-3 diminui a incidência de doença cardiovascular,
reduz todas as causas de mortalidade, a morte por causa cardíaca e
a morte súbita cardíaca e também possui associação ao aumento em
cinco anos da sobrevivência de doentes cardiovasculares. O custo para
tratamento de doença cardiovascular por ano nos EUA é de US$ 100
bilhões, o total de custos relacionados com doença cardiovascular
tem a expectativa, entre 2013 e 2020, de custar US$ 600 bilhões. Em
média, ocorrem 137.210 eventos por ano relacionados com doença
cardiovascular. O custo com hospitais é de U$ 2,06 bilhões por ano,
sendo um gasto acumulado de U$ 16,46 bilhões de 2013 a 2020. Se todos
os adultos acima de 55 anos cardíacos forem suplementados com ácidos
graxos poli-insaturados ômega-3, esses níveis de proteção podem ser
aumentados e serão gastos apenas cerca de US$ 4 bilhões entre 2013
a 2020 (Marchioli et al., 2002; 2005; Lavie et al., 2009; Ryan et al., 2009;
Farzaneh-Far et al., 2010; Frost; Sullivan, 2013).
35
Status da regulamentação
no Brasil e no mundo
Diversos países possuem legislação para regulamentação de apelos
de conteúdos presente nas embalagens de produtos industrializados.
Na tabela 4, encontram-se relacionados os critérios para a utilização
desta alegação em diversos países.
Tabela 4: Informação nutricional de conteúdo para os ácidos graxos
poli-insaturados ômega-3 em diversos países.
Fonte
União Europeia
(CE 1924/2006)
FDA
Canadá
(2014)
36
Alto conteúdo
Mínimo de 32 mg (EPA+DHA) por porção
0,3 g ou maior de
ômega-3 por porção ou
por 100 g de alimento
embalado
Chile
(2009)
Mínimo de 100 mg de
Mínimo de 200 mg de
EPA ou 100 mg DHA ou EPA ou 200 mg DHA ou
100 mg EPA+DHA.
200 mg EPA+DHA.
Não deve conter mais
Não deve conter mais
de 2 g na porção
de 2 g na porção
Colômbia
(2011)
Mínimo de 0,3 g de ALA Mínimo de 0,6 g de ALA
ou 40 mg de EPA+DHA, ou 80 mg de EPA+DHA,
por 100 g ou 100 kcal
Mercosul
(2012)
por porção
por porção
África do Sul
(2014)
Muito alto em
Mínimo 75 mg
Mínimo 150 mg
Mínimo 300 mg
por porção
por porção
por porção
(ALA, EPA, DHA, DPA) (ALA, EPA, DHA, DPA) (ALA, EPA, DHA, DPA)
A recomendação de propriedade nutricional estabelecida pelo FDA
tem validade até dezembro de 2015; após esta data, entra em vigor
nova recomendação, que não prevê tais propriedades para DHA e EPA
(FDA – 21 CFR, 2014).
Além das alegações de conteúdos, as embalagens dos alimentos
podem conter alegações de saúde revelando o benefício da adição
dos ácidos graxos poli-insaturados ômega-3. Cada país tem
alegações diferenciadas, a mais comum é a relacionada às doenças
cardiovasculares. A seguir, uma lista destas em diferentes locais:
• União Européia, 2012 (Regulamento 432/2012 da Comissão de 16
de maio de 2012)
“O ácido alfa-linolênico contribui para manter níveis normais de colesterol
sanguíneo.” O alimento deve ser fonte de ácido graxo ômega-3 e informar
ao consumidor que este efeito benéfico se obtém com a ingestão diária
de 2 g deste ácido graxo.
“O ácido docosahexaenoico contribui para manter o funcionamento normal
do cérebro.” O alimento deve conter no mínimo 40 mg de DHA por 100
g ou 100 kcal e deve-se informar o consumidor que este efeito benéfico
se obtém com a ingestão diária de 250 mg de DHA.
“O ácido docosahexaenoico contribui para manutenção das condições
normais da visão.” O alimento deve conter no mínimo 40 mg de DHA
por 100 g ou 100 kcal e informar para o consumidor que este efeito
benéfico se obtém com a ingestão diária de 250 mg de DHA.
Ácido eicosapentaenoico (EPA)/ácido docosahexaenoico (DHA):
“Os ácidos eicosapentaenoico e docosahexaenoico contribuem para o
funcionamento normal do coração.” O alimento deve ser no mínimo fonte
de ácidos graxos ômega-3 e informar para o consumidor que este efeito
benéfico se obtém com a ingestão diária de 250 mg de EPA e DHA.
European Food Authority – EFSA (disponível em: http://www.
efsa.europa.eu/en/panels/nda.htm?wtrl=01.)
Existe um pedido da Comissão de Nutrição e Alergia para o comitê
científico de alegações de saúde para o ácido docosahexaenoico e ácido
eicosapentaenoico relacionados com: desenvolvimento do cérebro,
olhos e nervos; manutenção da função cerebral normal; manutenção da
visão normal, manutenção da função cardíaca normal, saúde materna,
gravidez e amamentação, para suplementação durante a gravidez,
manutenção da pele e células epiteliais do sistema digestivo, estrutura
das membranas das células, ação anti-inflamatória, manutenção de
concentração normal de LDL colesterol.
FDA/EUA (disponível em: www.who.int/nutrition/publications/
nutrientrequirements/fatandfattyacids_humannutrition/in/)
Pesquisas suportam, mas não são conclusivas, que o consumo de
ácidos graxos ômega-3 EPA e DHA pode reduzir o risco de doença
coronariana. “Uma porção de [nome do alimento] contém [ ] gramas de ácido
graxo ômega-3 EPA e DHA.”
37
• Canadá – (Guide to food labelling and advertising – chapter 8)
“DHA, um ácido graxo ômega-3, apoia o desenvolvimento físico normal do
cérebro, olhos e nervos, principalmente em crianças menores de 2 anos.”
“ARA, um ácido graxo ômega-6, apoia o desenvolvimento físico normal do
cérebro, olhos e nervos, principalmente em crianças menores de 2 anos.”
• México (NOM-086-SSA1-1994, 2010)
“O consumo de ácidos graxos ômega-3 auxilia na manutenção de níveis
saudáveis de triglicerídeos, associado a uma dieta adequada e hábitos de vidas
saudáveis.” O produto deve apresentar no mínimo 0,1 g de EPA e/ou
DHA na porção.
• América Central (Regulamente Centroamericano RTCA 67.1.60:10,
2011)
“Entre outros fatores, a ingestão de ácidos graxos ômega-3 pode contribuir
para diminuir o risco de doenças cardiovasculares.” O alimento deve conter
300 mg de ALA por 100 g ou 100 kcal e ao menos 40 mg de EPA e DHA
por 100 g ou 100 kcal em sua forma natural.
38
• Chile (Resolução nº 764 de 2009)
“O consumo de alimentos contendo ômega-3 pode contribuir para reduzir
o risco de doenças cardiovasculares” e “Durante a gravidez e a lactação, o
consumo de alimentos contendo DHA pode contribuir para o desenvolvimento
visual e do sistema nervoso do bebê.”
• Colômbia (Resolução 3096 de 2007 e Resolução 333 de 2011)
“Entre outros fatores, o exercício regular e uma dieta saudável com a
ingestão de ácidos graxos ômega-3 podem contribuir para a redução do risco
de doenças cardiovasculares.” O produto deve ter no mínimo 300 mg de
EPA/DHA.
• Argentina (Rotulagem Nutricional – Capítulo V)
“Os ácidos graxos insaturados (mono e poli-insaturados) ajudam a reduzir
os níveis de colesterol no sangue.”
• Brasil (Lista de Alegações de propriedades funcionais aprovadas
pela Anvisa, disponível em: http://portal.anvisa.gov.br/wps/content/
Anvisa+Portal/Anvisa/Inicio/Alimentos/Assuntos+de+Interesse/Al
imentos+Com+Alegacoes+de+Propriedades+Funcionais+e+ou+de+S
aude/Alegacoes+de+propriedade+funcional+aprovadas)
“O consumo de ácidos graxos ômega-3 auxilia na manutenção de níveis
saudáveis de triglicerídeos, desde que associado a uma alimentação equilibrada
e hábitos de vida saudáveis.” O produto deve conter no mínimo 0,1 g de
EPA e ou DHA.
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efeitos benéficos para a saúde
cardiovascular
Marina Fernandes Andre e Fernanda Oliveira Martins
Segundo a Organização Mundial da Saúde (OMS), as doenças
cardiovasculares são globalmente a causa número um de mortes no
mundo. Os principais fatores de risco incluem: histórico familiar de
doenças cardiovasculares (DCV), níveis elevados de LDL colesterol,
hipertensão arterial, diabetes, tabagismo, sedentarismo e obesidade.
Desta forma, as recomendações dietéticas para redução desses fatores
de risco têm evidenciado a importância do controle da ingestão de
gorduras, sua qualidade, suas fontes e, principalmente, a substituição
por opções benéficas para a saúde cardiovascular.
Evidências do efeito da ingestão de ômega-6
no perfil lipídico e risco cardiovascular
49
Abundantes evidências de diferentes tipos de estudos (estudos
clínicos, prospectivos, modelos experimentais, entre outros) sugerem
que o aumento da ingestão de ácidos graxos poli-insaturados (AGPI),
principalmente da série ômega-6, reduz o risco cardiovascular. A
evidência mais consistente da relação entre o consumo de AGPI e o
perfil lipídico é proveniente de uma meta-análise de 60 estudos de
intervenção bem controlados publicado em 2003 (Mensink et al., 2003).
Os resultados mostram que a substituição de ácido graxo saturado
(AGS), também carboidratos, por AGPI (predominantemente ômega-6–
LA) reduz o colesterol total e a fração LDL-colesterol. Ainda, estima-se
que a substituição de 5% da energia de carboidratos ou AGS por AGPI
reduz 0,1 mmol/L (cerca de 2% a 3%) ou 0,3 mmol/L (cerca de 5% a 7%)
do LDL-colesterol, respectivamente (Mensink et al., 2003).
Como a maioria dos estudos de intervenções utiliza o AGPI ácido
linoleico (LA), o efeito sob os níveis de colesterol pela substituição de AGS
por AGPI pode ser descrito principalmente pela ação de LA. Contudo,
muitos estudos comparando diretamente o ácido alfa-linolênico (ALA)
com LA não mostraram diferenças significativas no perfil lipídico (Chan
et al., 1991; Lichtenstein et al., 1993; Nydahl, 1994; Harris, 1997;Bemelmans
et al., 2002). Assim, sugere-se que os efeitos dos AGPI LA e ALA nos
níveis de lipídios plasmáticos são iguais e reconhecidos por autoridades
de saúde como EFSA (European Food Safety Authority) e FAO/OMS
(FAO/WHO, 2008; EFSA, 2011a; EFSA, 2011b; EFSA, 2011c).
Com relação aos efeitos da ingestão de AGPI e redução de risco
cardiovascular, após reunir todas as evidencias disponíveis, o comitê
da FAO/OMS concluiu que existem evidências convincentes de
redução de risco cardiovascular quando AGPI substitui AGS (Skeaff;
Miller, 2009).
Evidências do efeito da ingestão de ômega-3 ALA e
EPA+DHA na diminuição do risco cardiovascular
50
Embora as séries EPA (ácido eicosapentaenoico) e DHA (ácido
docosahexaenoico) sejam mais extensamente estudadas, ALA é o mais
abundante na alimentação humana. As quantidades podem diferir por
país e regiões, mas um estudo sugere que ALA corresponde a cerca de
5% a 20% do total de AGPI da dieta (aproximadamente 1 g a 2g/dia),
enquanto o ômega-6 LA corresponde a 10g a 20g/dia e EPA+DHA 50 a
500 mg/dia (Micha et al., 2014).
Os estudos indicando possíveis efeitos benéficos para a saúde
cardiovascular com ALA são menores comparados com aqueles
estudando os ácidos graxos de cadeia longa, EPA+DHA, ou estudos
que comparem a ingestão total de AGPI. Desta forma, existem escassos
estudos clínicos e de coorte prospectivos que demonstrem o efeito do
ALA sozinho na DCV.
As evidências de benefícios cardiovasculares a partir da ingestão
de EPA+DHA na população geral são provenientes, principalmente,
de estudos observacionais, sendo que coortes prospectivas entregam
evidências mais consistentes. Diversas meta-análises sumarizaram
evidências de diversos estudos prospectivos, como o realizado por He
et al. (2004), uma meta-análise com informações de 13 coortes incluindo
222.364 indivíduos que foram acompanhados por – em média – 11,8
anos por morte por doença coronariana. Por dia, o aumento de 20g no
consumo de óleo de peixe foi associado a significante redução de 7% na
mortalidade por doença coronariana (He et al., 2004). Outra meta-análise
similar estudada por Whelton et al. (2004) com 14 estudos de coorte e
5 estudos caso-controle concluiu que o consumo de peixe comparado
com o não consumo de peixe foi associado com aproximadamente 20%
menos risco de doença coronária fatal e 10% menos risco de qualquer
evento coronariano (Whelton et al., 2004).
Considerando todas as evidências mostradas por estudos
epidemiológicos prospectivos, para a população geral, maior consumo
de peixes e EPA+DHA é significantemente associado com menor risco
coronariano, em particular mortalidade por doença coronária e morte
subida cardíaca.
Consumo ótimo recomendado de
AGPI ômega-3 e 6
As recomendações de consumo ótimo de ômega-3 e 6 focam
na prevenção de doenças cardiovasculares, como as doenças
coronarianas. As recomendações podem diferir por país e
autoridades regulamentadoras, contudo, as recomendações segundo
posicionamento da FAO/OMS (Fats and fatty acids in human nutrition.
Report of an expert consultantion. Food and Nutrition Papel 2010) são
descritas a seguir.
51
Tabela 1. Recomendação ótima de consumo segundo Fats and fatty
acids in human nutrition. Report of an expert consultation.Foodand Nutrition
Paper 2010 (FAO/WHO, 2010).
Ácido graxo
Ômega-3 + ômega-6
Recomendação FAO/WHO 2010
AGPI totais
6% a 11% das calorias
Ômega-3
Ômega-3 totais
Maior do que 2% das calorias
ALA
Maior do que 0,5% das calorias
EPA + DHA
250 mg/dia – 2g/dia
Ômega-6
LA
4% a 9% das calorias
Evidências sobre segurança e
consumo excessivo de ômega-6
Diversas linhas de evidências e autoridades de saúde suportam
que não existem razões para preocupações a respeito do consumo
excessivo de ômega-6. A seguir, estão descritas as principais evidências
e posicionamentos:
• Análise do consumo de ácidos graxos em 40 países foi realizada
recentemente em meta-análise com comparação quanto às
recomendações preconizadas pela FAO/WHO. As informações
sugerem que o atual consumo de ômega-6–LA não ultrapassa
o recomendado; que o consumo de ômega-3–ALA está dentro
da recomendação em muitos países e, por fim, que não foi
encontradacorrelação entre alto consumo de LA e baixo consumo de
ALA (Harika et al., 2013).
52
• Crescente número de autoridades de saúde considera que a razão
ômega-3:ômega-6 não é mais um conceito útil quando o consumo de
gorduras está dentro das recomendações. Muitos estudos suportam
que o consumo absoluto de LA, ALA e EPA+DHA é mais relevante do
que a razão ômega-3:ômega-6 (de Deckere et al., 1998; Kris-Etherton et
al., 2004; Wijendran; Hayes, 2004; Stanley, 2007). Ainda, a FAO/WHO,
em 2010, concluiu que não existe um racional para uma recomendação
específica de razão de ômega-3:ômega-6 se o consumo absoluto
desses nutrientes estiver dentro da recomendação (FAO/WHO, 2010).
Assim, incentivar redução no consumo de LA visando atingir a razão
recomendada entre ômega-3:ômega-6 não é justificável.
• As evidências atuais não suportam o aparecimento de efeitos adversos,
como persistente inflamação de tecidos e influência no desenvolvimento
de doenças crônicas. Após revisão sistemática das atuais evidências,
o USA 2005 Dietary Guidelines Advisory Committee concluiu que não
existem estudos reportando danos à saúde provenientes do consumo
de ômega-6 (Kark et al., 2003; DGAC, 2005). Assim, não são esperados
efeitos adversos à saúde a partir da ingestão de até 12% das calorias
provenientes de ômega-6, até porque esse valor recomendado é difícil
de ser alcançado em uma dieta normal balanceada.
Evidências atuais sobre consumo de ácido graxo
saturado e impacto na saúde
Atualmente, crescente número de publicações tem sugerido a não
associação entre o consumo de gordura saturada e mortalidade geral,
doença cardiovascular e diabetes tipo 2 (Chowdhury, 2014; Siri-Tarino
et al., 2010; de Souza et al., 2015). Contudo, esses estudos devem ser
analisados criteriosamente, pois eles não consideram qual nutriente
substituiu o consumo da gordura saturada. Evidências mostram
que a redução do consumo de gordura saturada concomitante com
o aumento do consumo de carboidratos, por exemplo, de fato não
gera impacto consistente no estado de saúde geral. Por outro lado,
análises evidenciam que a substituição de gordura saturada por AGPI
é benéfica. Recente revisão de estudos randomizados sobre gordura
saturada e evento cardiovascular encontrou uma redução de 17% do
risco com menor consumo de gordura saturada e maior de gordura
poli-insaturada (Hooper et al., 2015). Desta forma, diante do cenário
de dúvidas sobre as diretrizes de redução de consumo de gordura
saturada, faz-se relevante a análise criteriosa dos estudos divulgados,
com atenção ao ponto de qual nutriente será utilizado para substituir o
menor consumo da gordura saturada.
53
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54
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Ácidos graxos poli-insaturados na
gestação e lactação e os efeitos no
metabolismo e sistemas imune e
cerebral do lactente
Karina V. Barros e Vera L. F. Silveira
A importância da nutrição materna no desenvolvimento do feto e da
criança e ainda no desenvolvimento de doenças na vida adulta tem sido
demonstrada (Mathias et al., 2014; Kermack et al., 2015). Particularmente,
a importância dos ácidos graxos poli-insaturados (AGP) essenciais,
como nutrientes fundamentais para o desenvolvimento fetal e neonatal,
tem sido enfatizada (Calder et al., 2003; Calder et al., 2006; Kermack et
al., 2015).
A partir da demonstração de que os lipídios da dieta participam
da constituição dos fosfolipídios (FL) das membranas celulares, assim
como da manutenção da homeostase celular e comunicação intracelular,
vários estudos demonstraram que a mudança na composição da dieta
e, particularmente, no tipo de AG ingerido, pode alterar a composição
lipídica dos FL das membranas, alterando a sua funcionalidade (Calder
et al., 2003; Calder et al., 2006).
Os dois principais tipos de AGP essenciais são da série ômega-3
(ω-3) e ω-6. Entre esses, o ácido linolênico (ALA, 18:3 ω-3) e o ácido
linoleico (LA, 18:2 ω-6) são precursores dos AGP de cadeia longa
(AGPL) das séries 3 e 6, respectivamente. O LA, quando ingerido
pela dieta, é convertido em ácido araquidônico (ARA, 20:4 ω-6), e o
ALA é convertido em ácido eicosapentaenoico (EPA, 20:5 ω-3) e ácido
docosaexaenoico (DHA, 22:6 ω-3). Como essas duas classes de AG de
AGP competem pelas mesmas enzimas e possuem funções metabólicas
e funcionais distintas e às vezes opostas, o equilíbrio destes AG na
dieta é importante para a homeostase e o desenvolvimento normal dos
lactentes (Calder et al., 2006; Enke et al., 2008).
57
A razão ω-6:ω-3, encontrada no homem paleolítico entre 2-5:1,
atualmente é estimada ser > 15:1 (Simopoulos et al., 1999). Nos últimos
anos, os pesquisadores têm procurado estabelecer o equilíbrio ideal
entre esses AG da dieta e têm mostrado a importância de se modular
essa razão, uma vez que o desequilíbrio desses AG tem sido relacionado
a alterações na produção de mediadores inflamatórios (Simopoulos et
al., 1999; Calder et al., 2006; Friesen et al., 2006). Uma razão ω-6:ω-3
aproximada de 5:1 tem sido associada ao equilíbrio da resposta imune e
à redução da prevalência de doenças inflamatórias, tais como: doenças
cardiovasculares, obesidade, hipertensão arterial sistêmica, síndrome
metabólica, doença inflamatória intestinal, entre outras (Simopoulos et
al., 1999; Calder et al., 2006).
A essencialidade nutricional dos AGP tem sido demonstrada no
adequado desenvolvimento do lactente, sendo a incorporação de
DHA e ARA nas membranas celulares importante para o metabolismo
e sistemas cerebral, visual, metabólico e imunológico no período
perinatal (FAO, 2010; Kermack et al., 2015).
58
Composição de ácidos graxos do leite materno
A composição e o conteúdo de AG do leite materno não são
constantes, sendo afetados por dieta materna, constituição genética,
composição corporal da mãe, estado de saúde da mãe, período da
lactação (colostro, leite de transição ou maduro), intervalos durante
24 horas e volume de leite ingerido por mamada, e ainda durante a
amamentação de acordo com o leite anterior ou posterior (Oosting et
al., 2015).
Os AG do leite materno podem se originar ou da ingestão recente
de AG – mobilizados a partir dos depósitos do tecido adiposo – ou
sintetizados endogenamente no fígado. Os AG com até 14 carbonos
são amplamente sintetizados na glândula mamária. Aproximadamente
50% dos AG com 16 carbonos são sintetizados na glândula mamária
e 50% são derivados da ingestão de gordura da dieta, mobilizados
do tecido adiposo ou sintetizado em outros tecidos, principalmente
no fígado. Quanto aos AG com 18 ou mais carbonos, são derivados
dos lipídios plasmáticos circulantes, principalmente quilomícrons e
VLDL, ou originados dos estoques de gordura materna ou ingestão
dietética recente (Innis 2007, Oosting et al., 2015). O conteúdo de AGP
ω-3 do leite humano (> 18 carbonos) depende da dieta materna e
pode ser modificado pelos estoques de tecido adiposo materno, idade
gestacional, estágio de lactação e constituintes genéticos individuais
(FADS1 e FADS2).
Estima-se que o leite materno contém mais de 150 diferentes
AG, entre os quais ARA (ω-6) e DHA (ω-3), que apresentam boa
biodisponibilidade, conferindo melhor aproveitamento desses
nutrientes pelo lactente. A quantidade de DHA presente no leite
materno varia entre 0,1% e 1,4% do total de AG, porém este percentual
depende da dieta materna, sendo maior em regiões com alto consumo
de pescados, como nos países do norte da Europa. Já os níveis de
ARA no leite materno são menos variáveis do que os níveis de DHA,
visto que sua quantidade é de aproximadamente 0,24% a 1,0% do
total de AG (Brenna et al., 2007). Recentemente, Oosting et al. (2015)
demonstraram que o conteúdo de AG de cadeia média do leite materno
não depende da ingestão desses AG; em contraste, uma dieta pobre em
LA (ω-6) promoveu redução de cerca de 50% no conteúdo desse AG,
enquanto uma dieta rica em AGP ω-3 aumentou aproximadamente em
6 vezes o conteúdo desse AG no leite materno. A composição do leite
materno, após a alteração da dieta da lactante, foi também associada a
concentrações similares de AG dos eritrócitos dos lactentes.
O comportamento dos AGPL ao longo da lactação tem sido
investigado em diversos estudos, com resultados bastante
contraditórios. Agostoni et al. (2001), em um estudo longitudinal,
encontraram uma redução da contribuição porcentual de AGPL em
relação ao total de gordura, assim como um aumento no total de
gordura do leite humano ao longo da lactação, sugerindo que os AGP
ARA e DHA permanecem estáveis. Por outro lado, Szabo et al. (2010)
encontraram um significante aumento no conteúdo de ω-3 e ω-6 no
leite materno, com exceção do ácido eicosatrienoico (20:3 ω-6), da sexta
semana ao sexto mês de lactação. Já van Goor et al. (2009) mostraram
que, apesar de os AGPL serem sensíveis à suplementação materna,
suas concentrações diminuem ao longo da lactação.
O leite humano contém 3% a 5% de lipídios, sendo cerca de 98%
de triglicerídeos (TG), 0,7% de FL e 0,5% de esteróis (colesterol). As
59
60
concentrações de AGPL são aproximadamente 10 vezes maiores em
FL do que em TG, de forma que grande parte do ARA e do DHA
encontra-se ligada à fração de FL (Harzer et al., 1983; Wang et al.,
2000). Nutricionalmente, as formas de TG e FL não são equivalentes.
O DHA ligado aos FL tem se mostrado mais eficiente na absorção de
prematuros quando comparado ao DHA ligado ao TG (Carnielli et al.,
1995). Outra diferença tem sido observada na incorporação de AGPL
nas membranas celulares do fígado e cérebro de primatas (Wijendran
et al., 2000). Neste estudo, em que 7 recém-nascidos primatas foram
amamentados com fórmula contendo AGPL ligados aos FL (10% a
20% dos AGPL como FL e 80% na forma de TG, similar à estrutura do
leite materno) e comparados com o grupo que recebeu AGPL ligados
aos TG, foi demonstrado que a incorporação de DHA nas membranas
celulares fora maior no grupo FL. Portanto, a estrutura lipídica
dos AGPL presentes nas fórmulas infantis (FL ou TG) determina a
biodisponibilidade para a incorporação nas membranas celulares,
principalmente no tecido cerebral (Graf et al., 2010).
O transporte dos AG essenciais ocorre através da placenta, sendo
depositados nos órgãos e tecidos, principalmente cérebro e retina, mas
também com influência das células dos sistema imune e metabolismo
(Kermack et al., 2015; Oosting et al., 2015).
AGPL no metabolismo e
sistemas cerebral e imunológico
Sistema imunológico
A funcionalidade do sistema imune é altamente complexa, e os
mecanismos exatos para o equilíbrio das respostas imunológica e
inflamatória não estão esclarecidos. Os AGPL representam cerca de
25% do total de AG das células imunes e podem influenciar a resposta
imune por aumentar a fluidez das membranas celulares influindo
na estrutura, função, sinalização, expressão gênica e produção de
mediadores inflamatórios lipídicos (Calder et al., 2006).
A infância representa um rápido período de crescimento e
desenvolvimento, em que o sistema imunológico compete com outros
tecidos pela viabilidade de AGPL, de forma que a adequada ingestão
desses AG é importante para o desenvolvimento em longo prazo (Field
et al., 2001). Durante a maturação imune, as células Th0 são capazes de
sintetizar tanto citocinas Th1 quanto Th2 em resposta a antígenos, sendo
a liberação dessas citocinas modulada durante o ambiente encontrado
na apresentação de antígenos. Alguns trabalhos têm demonstrado que
os AGPL podem influenciar no equilíbrio entre as subpopulações de
citocinas Th1 e Th2 (Enke et al., 2008). Van Vlies et al. (2011) avaliaram
a suplementação materna com AG na resposta imune dos filhotes, em
modelo experimental de alergia induzida por OVA, e demonstraram
que uma dieta com baixa razão ω-6:ω-3, durante a lactação, resultou
em menor resposta alérgica mediada por células Th2. A suplementação
de DHA durante a gestação promoveu redução da citocina IL-13 no
cordão umbilical de recém-nascidos, sendo essa diminuição associada
a menor sensibilização e prevalência de dermatite atópica (Dustan et al.,
2003). Por outro lado, o estudo das mulheres da coorte de Southampton
mostrou um fraco efeito protetor do EPA, DHA e total de AGP ω-3
materno sobre a prevalência de doenças atópicas aos 6 anos de idade
(Pike et al., 2012). Já Yu et al. (2015) não encontraram associação entre
as concentrações plasmáticas de AGP ω-6 e ω-3 durante a gestação e a
redução do risco de doenças atópicas na primeira infância.
Estudos de suplementação com óleo de peixe em gestantes e estudos
observacionais da ingestão de óleo de peixe durante a gestação têm
sugerido efeitos protetores na resposta alérgica nos lactentes (Dustan
et al., 2003; Van Vlies et al., 2011). Entretanto, trabalhos mostrando a
relação entre as concentrações de AGPL plasmáticas materna e doenças
alérgicas nos lactentes ainda apresentam resultados inconsistentes
(Yu et al., 2015). Mais estudos longitudinais no período perinatal
são necessários para avaliar os efeitos dos AGPL nas manifestações
alérgicas na infância.
61
Metabolismo
Estudos epidemiológicos sugerem o impacto do desenvolvimento
inicial do embrião a partir dos AG da dieta. Baixas concentrações nos
FL plasmáticos, de EPA, DHA e DGLA, e altas concentrações de ARA,
durante o início da gestação, estão associadas com redução do peso
ao nascer (Van Eijsden et al., 2008; Smit et al., 2012). Após o primeiro
62
trimestre, a oferta de nutrientes equilibrados para o feto, influenciada
pela dieta materna, assim como as reservas corporais maternas, é
criticamente dependente do ótimo desenvolvimento da placenta.
Oferta inadequada de nutrientes para o feto pode levar ao retardo de
crescimento intrauterino e permanente alteração na função de todos
os órgãos do feto (Brodsky et al., 2004; Cross; Mickelson, 2006; Kind et
al., 2006). Por outro lado, o excesso de nutrição durante esse período,
obesidade materna ou diabetes gestacional, pode gerar resistência
à insulina precoce e oferta excessiva de glicose, resultando em um
rápido desenvolvimento do feto, principalmente do tecido adiposo, e
novamente permanente alteração da capacidade de desenvolvimento e
funcionalidade dos órgãos (Gluckman et al., 2008).
Os AG da dieta podem diretamente modular o desenvolvimento
do tecido adiposo durante o último trimestre de gestação até a
adolescência. Nesse sentido, a aumentada razão w6:w3, encontrada na
maior parte das dietas ocidentais, contribui para o acúmulo do tecido
adiposo (Muhlhausler et al., 2013). As concentrações plasmáticas de
AGPL, em particular do DHA, após o nascimento têm mostrado efeitos
benéficos sobre o ganho de peso. Pedersen et al. (2012) encontraram
associação entre níveis de DHA no leite materno e a evolução do índice
de massa corporal (IMC) de crianças de 2 a 7 anos. A relação entre
aumento do risco de hipertensão arterial na vida adulta de crianças
pequenas para a idade gestacional é conhecida. Recentemente, Skilton
et al. (2015) demonstraram melhora da saúde vascular aos 19 anos, de
crianças nascidas pequenas para a idade gestacional que consumiam
alta quantidade de ácido linolênico (AGP ω-3) em longo prazo.
Nesse estudo, a ingestão de AGP ω-3 foi inversamente associada ao
espessamento da aorta, independentemente de outros fatores dietéticos
antropométricos.
O papel dos AGP na proliferação e diferenciação de pré-adipócitos
em adipócitos tem sido demonstrado em diversos artigos (Ailhaud et
al., 2008; de Vries et al., 2014). Enquanto os AGP ω-3 parecem reduzir a
proliferação de adipócitos, os AGP ω-6 parecem estimular. Moon et al.
(2013) demonstraram, em estudo observacional, que o status dos AGP
ω-6 na gestação pode aumentar a adiposidade, porém sem associação
com massa magra na infância. Por outro lado, o estudo da coorte
de Maastricht – Maastricht Essential Fatty Acids Birth – que avaliou
a associação entre concentrações plasmáticas de AGP na gestação e
a adiposidade em lactentes, indicou que apenas os níveis do AG dihomo-gama-linolênico foram associados com aumento do IMC aos 7
anos (de Vries et al., 2014). Apesar de alguns estudos mostrarem que
alterações dietéticas dos AGP ω-6 e ω-3 na gestação e lactação podem
influenciar a composição corporal na infância, seus efeitos em longo
prazo ainda permanecem controversos.
Desenvolvimento cerebral
O pico do desenvolvimento cerebral acontece a partir do terceiro
trimestre de gestação até os 2 anos de vida. No primeiro ano de vida,
o cérebro cresce aproximadamente 350 a 700 g, o que representa cerca
de 25% a 50% do peso adulto. No segundo ano, o cérebro cresce entre
700 e 950 g, aproximadamente 50% a 68% do peso adulto. A quantidade
total de DHA aumenta drasticamente nesse período (Martinez,
1992; Lauritzen et al., 2001). Cerca de 60% do peso seco do cérebro é
composto de AG, enquanto os requerimentos da estrutura do cérebro
são diferentes do resto do corpo. A incorporação de DHA e ARA pelas
membranas e mielinas das células do sistema nervoso é necessária para
o seu desenvolvimento e dependente da dieta materna (Demmelmair et
al., 1995; Carnielli et al., 1996; Salem et al., 1996; Sauerwald et al., 1997).
Existem vários períodos críticos no desenvolvimento do tecido
cerebral dependentes da oferta de nutrientes específicas, em que tanto
a deficiência quanto o excesso podem afetar a habilidade cognitiva e o
aumento do risco de desenvolvimento de doenças. No útero, o acúmulo
de AGPL ocorre primariamente no último trimestre da gestação, quando
os níveis maternos são altos e o crescimento e o desenvolvimento
cerebral são rápidos. As crianças prematuras que nascem antes de
esse processo estar completo são relativamente deficientes em DHA,
que é o AG mais variável. Além disso, o status do DHA em crianças
de muito baixo peso permanece baixo devido ao inadequado estoque
de gordura, deficiente conversão a partir de precursores de AG e baixa
ingestão nutricional.
A ingestão nutricional pode fornecer nutrientes específicos para
a construção das membranas celulares, formação das sinapses e
63
64
produção de neurotransmissores (Georgieff et al., 2007). O principal
componente na comunicação neuronal – a sinapse – consiste nos FL que
são muito ricos em DHA e ARA. Várias linhas de evidências sugerem
que os AGP ω-3 podem afetar a disponibilidade de nutrientes no
cérebro, pela alteração dos componentes vasculares, oferta de sangue
no cérebro, integridade da barreira cerebral e eficiência do transporte e
incorporação de nutrientes no cérebro.
Estudos experimentais mostraram que baixos níveis de DHA cerebral
promovem alterações de memória, aprendizado e comportamento
(Salem et al., 2001), e explicam a relação entre altos níveis de AGPL
nos núcleos da base, córtex pré e pós-central, hipocampo e tálamo com
memória e integração entre informações sensoriais e motoras (Diau et
al., 2005). Nesse sentido, melhor desempenho em testes de memória foi
correlacionado ao status de DHA em crianças com alto consumo de peixe
e produtos marítimos (Boucher et al., 2011). Por outro lado, um recente
estudo de revisão sistemática não encontrou evidências conclusivas
sobre a suplementação materna de AGPL no neurodesenvolvimento de
crianças (Delgado Noguera et al., 2015).
Estudos têm demonstrado que as concentrações de DHA, mas
não de ARA, são maiores no leite materno, quando comparadas às de
fórmulas infantis sem AGPL (Anderson et al., 1999). Essa diferença tem
sido relacionada ao melhor desenvolvimento cognitivo que persiste na
vida adulta (Mortensen et al., 2002) e ao incremento de 6 pontos de QI
de vantagem em lactentes em aleitamento materno (Caspi et al., 2007).
AGPL na gestação
Tanto o padrão de dieta materna quanto sua condição nutricional
podem afetar a saúde do feto pela influência desses fatores na
transferência de nutrientes pela placenta e consequente oferta de
nutrientes para o feto.
Diversos estudos observacionais apontam que a concentração
de AG no plasma materno aumenta durante a gestação como uma
consequência direta da hiperlipidemia fisiológica gestacional. Os
FL são as fontes mais ricas de AGP durante a gestação, e tem sido
observado que o DHA é o AG com maior acúmulo nos FL plasmáticos
e eritrócitos (Koleztko et al., 2012). A hipótese mais aceita para esse
acúmulo é a mobilização de DHA aumentada a partir dos depósitos de
tecido adiposo da mãe, embora um aumento na atividade das enzimas
envolvidas na sua síntese não possa ser excluído. A placenta também
regula parcialmente a mobilização de ácidos graxos do tecido adiposo
por meio da secreção de leptina para a circulação materna e fetal
(Mennitti et al., 2014).
Makrides et al. (2010, DOMINO Study), avaliando 2399 gestantes
suplementadas com 800 mg de DHA e 100 mg de EPA a partir da 22a
semana de gestação até o parto, correlacionaram tal suplementação com
maior período gestacional e maior peso ao nascer. Resultados similares
foram vistos no estudo de Olsen et al. (1992), que suplementaram 1100
mg de DHA e 1600 mg de EPA a partir da 30a semana de gestação.
Entretanto, Ramakrishan et al. (2015), que suplementaram 400 mg de
DHA a partir da 18a semana de gestação, encontraram apenas efeitos no
maior peso ao nascer e perímetro cefálico aos 18 meses de vida.
Em um estudo duplo-cego e randomizado, foi demonstrado que a
ingestão de 400 mg de DHA durante a gestação reduziu a ocorrência de
infecções de vias aéreas superiores no primeiro mês de vida e o número
de outras doenças até o sexto mês de vida. Bergmann et al. (2008)
verificaram que a suplementação de 200 mg/dia de DHA na gestação,
a partir da 21a semana e durante a lactação, aumentou a concentração
de DHA nos eritrócitos das mães, aumento que foi correlacionado à
composição dos eritrócitos dos lactentes.
Os efeitos da suplementação de DHA na depressão pós-parto
também têm sido avaliados, entretanto os dados ainda não são
conclusivos. Por outro lado, o efeito dessa suplementação na redução
de biomarcadores alérgicos em crianças parece promissor.
Desde 2008, baseado nas evidências científicas dos benefícios do
consumo adequado de AGP ω-3 e DHA na gestação e lactação, o The
European Society for Paediatric Gastroenterology Hepatology and Nutrition
(Espghan) publicou um consenso que preconiza a suplementação
diária de no mínimo 200 mg de DHA (máximo de 1 g/dia de DHA
ou 2,7 g de AGP ω-3) ou consumo de peixe entre 2 e 3 vezes por
semana na gestação e lactação. A preconização de tal suplementação
está associada aos efeitos benéficos dos AGP ω-3 na formação das
membranas celulares, prorrogação de gestações de alto risco, aumento
65
do peso ao nascer e acuidade visual. Em 2014, a Associação Brasileira
de Nutrologia publicou um consenso sobre recomendações de DHA
durante a gestação, lactação e infância, sugerindo a suplementação de
DHA entre 200 e 600 mg/dia.
A suplementação com AGP ω-3 durante a gestação exerce um
efeito moderado sobre o maior período gestacional e peso ao nascer,
no entanto não é suficiente para uma recomendação generalizada
para prevenção de parto prematuro. Muitos trabalhos encontraram
diferenças significativas em testes cognitivos e visuais nas crianças, ou
pelo menos uma associação positiva entre o status de DHA no recémnascido e na mãe e o desenvolvimento neural. Entretanto, é importante
ressaltar que a ingestão muito baixa de AGP ω-3 pode resultar em
maior chance de partos prematuros (Larquè et al., 2012; Nogueira-dealmeida et al., 2014).
As doses de até 1 g/dia de DHA ou 2,7 g de AGP ω-3 foram
analisadas em diversos estudos clínicos, em que nenhum efeito colateral
foi observado em gestantes e recém-nascidos.
66
Conclusão
A partir da demonstração de que os lipídios da dieta participam
da constituição dos FL das membranas celulares, assim como da
manutenção da homeostase celular e comunicação intracelular, vários
estudos têm associado o consumo de AG durante a gestação, lactação
e infância, particularmente os AGP ω-3 e ω-6 e os AGPL, DHA e ARA,
com alterações no desenvolvimento e funcionalidade de órgãos e tecidos
no período perigestacional. Nesse sentido, a adequada ingestão desses
AG e a suplementação de DHA na gestação e lactação parecem estar
envolvidos com o melhor desenvolvimento do metabolismo e sistemas
cerebral e imune do lactente, e aumento do período gestacional.
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doi: 10.1017/S000711451500001X. Epub 2015 Mar 9.
71
Apêndice
Conselho Científico e de Administração
do ILSI BRASIL
Dr. Aldo Baccarin – Presidente
Adriana Matarazzo – Danone Ltda.
Alexandre Novachi – Mead Johnson Nutrition
Amanda Poldi – Cargill Agrícola S.A.
Ary Bucione – DuPont do Brasil
Dra. Bernadette D. G. Franco – Fac. Ciências Farmacêuticas / USP
Dra. Elizabeth Nascimento – Fac. Ciências Farmacêuticas / USP
Elizabeth Vargas – Unilever Brasil
Dr. Félix G. Reyes – Fac. Eng. Alimentos / UNICAMP
Dr. Flávio Ailton Duque Zambrone – IBTox Instituto Brasileiro de Toxicologia
Dr. Franco Lajolo – Fac. Ciências Farmacêuticas / USP
Geórgia Fernandes – Mondel z International
74
Dr. Hélio Vannucchi – Fac. Medicina USP Rib. Preto
Ilton Azevedo – Recofarma Ind. Amazonas Ltda. (Coca-Cola)
Dra. Ione Lemonica – UNESP / Botucatu
Dr. João Lauro Viana de Camargo – UNESP / Botucatu
Karen Cristine Ceroni Cazarin – Basf S/A
Kathia Schmider – Nestlé Brasil Ltda.
Dra. Lígia Martini – Fac. Saúde Pública/USP
Dra. Maria Cecília Toledo – Fac. Eng. Alimentos, UNICAMP
Dr. Mauro Fisberg – UNIFESP
Dr. Paulo Cesar Stringheta – Univ. Federal de Viçosa
Steven Rumsey – Bunge Alimentos
Tatiana da Costa Raposo Pires – Herbalife
Empresas Mantenedoras da
Força-tarefa Funcionais em 2015
Abbott Laboratórios do Brasil Ltda.
Ajinomoto Interamericana Indústria e Comércio Ltda.
Amway do Brasil
BASF S/A
Beneo Latinoamerica Coordenação Regional Ltda.
Bunge Alimentos S/A
Cargil S/A
Danone Ltda
DSM Produtos Nutricionais Brasil Ltda.
DuPont do Brasil
Herbalife International do Brasil Ltda.
Kellogg Brasil Ltda.
Mondel z International
75
Nestlé Brasil Ltda.
Unilever Brasil
Vigor Fábrica de Produtos Alimentícios S/A
Yakult S.A. Indústria e Comércio

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