Diretrizes Saúde Suplementar - Portal da inovação em saúde

Transcrição

Diretrizes Clínicas
na Saúde Suplementar
2012
DIRETRIZES CLÍNICAS
NA SAÚDE SUPLEMENTAR
2012
Organização
Diretrizes Clínicas na Saúde Suplementar - 2012
Associação Médica Brasileira e Agência Nacional de Saúde Suplementar
Elaboração, distribuição e informações:
MINISTÉRIO DA SAÚDE
Agência Nacional de Saúde Suplementar (ANS)
Av. Augusto Severo, 84, Glória
CEP: 20021-040, Rio de Janeiro – RJ
Tel.: +5521 2105 0000
Disque ANS: 0800 701 9656
http://www.ans.gov.br
[email protected]
Diretoria
Diretoria
Diretoria
Diretoria
Diretoria
Diretoria
Colegiada da ANS
de Desenvolvimento Setorial - DIDES
de Fiscalização - DIFIS
de Gestão - DIGES
de Normas e Habilitação das Operadoras - DIOPE
de Normas e Habilitação dos Produtos - DIPRO
Gerência-Geral de Regulação Assistencial - GGRAS/DIPRO
Gerência de Atenção à Saúde GEAS/GGRAS/DIPRO
Presidente da Associação Médica Brasileira – AMB
Dr. Florentino de Araujo Cardoso Filho
Sociedade Brasileira de Mastologia
Dr. Carlos Alberto Ruiz
Sociedade Brasileira de Cancerologia
Dr. Roberto Porto Fonseca
Sociedade Brasileira de Neurocirurgia
Dr. José Marcus Rotta
Colégio Brasileiro de Radiologia
Dr. Manoel Aparecido Gomes Da Silva
Colégio Brasileiro de Cirurgia Digestiva
Dr. Cleber Dario Pinto Kruel
Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia
Dr. Airton Golbert
Conselho Brasileiro de Oftalmologia
Dr. Marco Antonio Rey de Faria
Associação Brasileira de Psiquiatria
Dr. Antonio Geraldo da Silva
Sociedade Brasileira de Neurofisiologia Clínica
Dr. Paulo André Teixeira Kimaid
Sociedade Brasileira de Urologia
Dr. Aguinaldo Cesar Nar
Elaboração técnica ANS:
André Luiz Andrade, Bruna Alessandra Vale Delocco, Claudia Santos Silva, Francisco Edilberto
Gomes Bonfim, Jeane Regina de Oliveira Machado, Jorge Luiz Carvalho, Karla Santa Cruz
Coelho, Marcelo Gomes da Silva, Maria de Fátima Medeiros de Cerqueira, Maria Tereza
Pasinato, Martha Regina de Oliveira, Rochele Alberto Martins Santos
Elaboração técnica AMB:
Antonio Silvinato de Almeida, Felipe Toyama Aires, Ricardo dos Santos Simões, Wanderley
Marques Bernardo
Projeto gráfico:
Gerência de Comunicação Social - GCOMS/DICOL
Fotografia (capa)
Thinkstock photos
Impresso no Brasil / Printed in Brazil
APRESENTAÇÃO
A parceria entre a Agência Nacional de Saúde Suplementar - ANS e
Associação Médica Brasileira – AMB traz como inovação o alinhamento dos
processos de trabalho relacionados às práticas e princípios da medicina
baseada em evidência e avaliação de tecnologias em saúde, do raciocínio
crítico e analítico para a elaboração e implementação de uma política de
cobertura dotada de princípios e objetivos que viabilizem uma assistência
à saúde de qualidade.
O setor da saúde suplementar opera, portanto, num contexto de extrema
complexidade, e, consequentemente, tem que enfrentar enormes desafios
de gestão. Estes desafios requerem respostas organizacionais e soluções
técnicas inovadoras, que visem à eficiência no uso dos recursos, numa
lógica orientada a contínua melhoria da qualidade da atenção.
Nesta perspectiva, a estratégia da ANS de orientar o funcionamento do
sistema da saúde suplementar a partir de Diretrizes Clínicas baseadas na
evidência é absolutamente central. Este instrumento é fundamental para
orientar de forma racional as decisões clínicas, garantindo uma alocação
de recursos ética e tecnicamente correta, por ser baseada em evidências
científicas e no consenso das sociedades médicas de especialidades.
Ao mesmo tempo, é importante enfatizar que este livro nos confirma que
a estratégia das Diretrizes Clínicas baseadas na utilização está sendo
adotada e demonstra que a parceria entre a ANS e AMB está no caminho
certo, quando apóia e promove esta linha de trabalho entre as instituições.
Florentino de Araujo Cardoso Filho
Presidente AMB
ASSOCIAÇÃO MÉDICA BRASILEIRA – AMB
Mauricio Ceschin
Diretor-Presidente ANS
AGÊNCIA NACIONAL DE SAÚDE SUPLEMANTAR – ANS
SUMÁRIO
Siglas
5
Banda Gástrica no Tratamento da Obesidade Mórbida
7
BRCA1 E BRCA2 em Câncer de Mama
23
Embolização da Artéria Uterina
41
Escore de Cálcio Coronariano como Ferramenta Diagnóstica
na Doença Arterial Coronariana Obstrutiva
99
Fixação Pedicular Dinâmica na Doença Degenerativa
da Coluna Lombar
117
Mastectomia Profilática
129
Monitorização Intraoperatória dos Nervos Laríngeos
143
Neuroestimulação Medular na Dor Crônica
157
Oxigenioterapia Hiperbárica
159
Papel Diagnóstico e/ou Prognóstico do Oncogene HER-2
203
Papel Diagnóstico e/ou Prognóstico Do Oncogene KRAS
241
Papel Prognóstico do Receptor do Fator de Crescimento
Epitelial – EGFR em Neoplasias
265
Sling e Esfíncter Urinário Artificial na Incontinência Urinária
Pós Prostatectomia
283
Tomografia de Coerência Óptica no Diagnóstico do Glaucoma
301
SIGLAS
Siglas
Nomenclatura
AGIS
AMB
ANS
ATA
AUS
BGAL
BRCA
CGRP
CIGTS
CPME
DNA
DP
ECC
ECR
EGFR
EMGT
EMUT
FC
FDA
FISH
FSH
g
GABA
GDx
GnHR
GV
HER-2
HR
HRQol
HRT
IC
IHC
IMC
Advanced Glaucoma Intervention Study
Associação Médica Brasileira
Agência Nacional de Saúde Suplementar
Atmosfera absoluta
Esfíncter Urinário Artificial
Banda Gástrica Ajustável por via Laparoscópica
Breast cancer
Peptídeo relacionado ao gene da calcitonina
Collaborative Initial Glaucoma Treatment Study
Corno Posterior da Medula Espinal
Ácido desoxirribonucleico
Desvio padrão
Escore de Cálcio Coronariano
Ensaio clínico randomizado
Receptor do Fator de Crescimento Epidérmico
Early Manifest Glaucoma Trial
Embolização do Mioma Uterino Sintomático
Frequência cardíaca
Federal Drug Administration
Hibridização Fluorescente in Situ
Hormônio folículo estimulante
Grama
Ácido gama-aminobutirico
Glaucoma detection - Nerve Fiber Analyzer
Hormonio libertador das gonadotrofinas
Ghastroplastia Vertical
Human Epidermal growth factor Receptor 2
Taxa de Risco
Health-Related Quality of Life
Heidelberg retinal tomograph
Intervalo de confiança
Imunoistoquímica
Índice de Massa Corporal
5
Siglas
ITT
IU
Kg/m2
KRAS
mμ
MIT
mmHg
MMII
NLR
NLS
NNH
NNT
NSLC
NTGS
OCT
ODI
OHB
OHTS
OMS
p
PCR
PICO
PIO
PSA
QALY
QUADAS
RM
ROC
RR
RRA
SF-36
SNC
SNP
TCO
USG
USP
UTI
VAS
6
Análise de Intenção de Tratar
Incontinência urinária
Kiolograma por metro quadrado
Kirsten rat sarcoma
micrometro
Massachusetts Institute of Technology
Milímetro de mercúrio
Membros inferiores
Nervos Laríngeos Recorrentes
Nervo Laríngeo Superior
Número necessário para causar dano
Número Necessário para tratar
Câncer de pulmão não pequenas células
Normal Tension Glaucoma Study
Tomografia de Coerência Óptica
Oswestry. Disability Índex
Oxigenoterapia Hiperbárica
Ocular Hypertension Treatment Study
Organização Mundial de Saúde
valor p,p-valor - nível descritivo - nível de significância
Polymerase Chain Reaction
P(Paciente); I(Intervenção); C(Comparação); O(“Outcome”)
Pressão Intraocular
Prostate-Specific Antigen
Anos de vida ajustadopor qualidade
Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Studies
Ressonância Magnética
Receiver Operating Characteristic curve analyses.
Risco Relativo
Redução de risco absoluto
Medical Outcomes Study 36-item Short-Form Health Survey
Sistema Nervoso Central
Sistema Nervoso Periférico
Tomografia de Coerência Óptica
Ultrassonografia
Universidade de São Paulo
Unidade de terapia intensiva
Visual Analogue Scale
Avaliação do uso da Banda Gástrica no Tratamento da Obesidade Mórbida
BANDA GÁSTRICA NO TRATAMENTO
DA OBESIDADE MÓRBIDA
7
INTRODUÇÃO
Obesidade
A obesidade é uma doença crônica1 caracterizada pelo acúmulo excessivo
de gordura corporal e é considerada um grande problema de saúde pública,
principalmente em países desenvolvidos.
A doença está diretamente relacionada ao aumento da incidência de diabetes
tipo II, hipertensão arterial, dislipidemia, osteoartrite, apnéia obstrutiva do
sono, doença do refluxo gastroesofágico e esteatose hepática2.
A OMS (Organização Mundial de Saúde) classifica a obesidade baseandose no Índice de Massa Corporal (IMC) e no risco de mortalidade associada.
Assim, considera-se obesidade quando o IMC encontra-se acima de 30kg/
m². Quanto à gravidade, a OMS define obesidade grau I quando o IMC situase entre 30 e 34,9 kg/m², obesidade grau II quando IMC está entre 35 e
39,9kg/m² e, por fim, obesidade grau III quando o IMC ultrapassa 40kg/m².
Cirurgia Bariátrica
Sendo a obesidade uma condição médica crônica de etiologia multifatorial, o
seu tratamento envolve várias abordagens (nutricional, uso de medicamentos
antiobesidade e prática de exercícios físicos)3. Entretanto, vários pacientes
não respondem a estas manobras terapêuticas, necessitando de uma
intervenção mais eficaz. A cirurgia bariátrica tem se mostrado uma técnica
de grande auxílio na condução clinica de alguns casos de obesidade. A
indicação desta intervenção vem crescendo nos dias atuais e baseia-se
numa análise abrangente de múltiplos aspectos do paciente.
As diretrizes existentes recomendam a cirurgia bariátrica para pacientes
com IMC>40kg/m2 e para aqueles com IMC>35kg/m2 que apresentam
comorbidades relacionadas à obesidade4.
Foram propostos modelos de tratamento cirúrgico para a obesidade, através
da redução do reservatório gástrico, a gastroplastia vertical, as técnicas
disabsortivas como o bypass jejuno-ileal e a derivação bileo-pancreática,
e as técnicas restritivas /disabsortivas, a gastroplastia vertical com bypass
intestinal5.
8
Banda Gástrica Laparoscópica
A banda gástrica é a menos invasiva, entre os procedimentos restritivos,
sendo uma das primeiras cirurgias bariátricas a serem realizadas por via
laparoscópica.
Nos Estados Unidos sua aprovação pelo Federal Drug Administration (FDA)
ocorreu em junho de 2001. No Brasil o uso da banda gástrica ocorreu em
1997, operação realizada por Libanori e Garrido.
s
0ROCEDIMENTOCIRÞRGICO
A banda é colocada horizontalmente em torno da
parte proximal do estômago, por baixo da junção
gastresofágica6. Um tubo liga o interior da banda gástrica
a um reservatório de localização subcutânea. A injeção de
soro fisiológico ao nível deste reservatório conduz a
uma insuflação da banda, diminuindo o seu diâmetro
e conseqüentemente o tamanho da câmara gástrica
pequena criada; a retirada de soro provoca o efeito
inverso. Com o passar do tempo, o nível de restrição,
dificultando a passagem do alimento, será alterado por
meio dos ajustes da banda (injetando ou retirando soro
fisiológico)7.
Fonte: American Society for Bariatric Surgery, Gainesville, Florida
9
OBJETIVO
Identificar a melhor evidência disponível na atualidade, relacionada ao uso
da Banda Gástrica Ajustável por via Laparoscópica (BGAL) em pacientes
adultos, 18 anos ou mais, e com obesidade mórbida, definida como IMC
maior do que 40 kg/m2 ou IMC maior que 35 kg/m2 tendo alguma morbidade
concomitante.
MATERIAL E MÉTODO
$ÞVIDA#LÓNICA
s
/USODA"ANDA'ÉSTRICA!JUSTÉVEL,APAROSCØPICAEM
pacientes adultos, 18 anos ou mais, e com obesidade
mórbida definida como IMC maior do que 40 kg/m2, ou
IMC maior que 35 kg/m2 tendo alguma morbidade
concomitante, oferece melhores resultados clínicos,
quando comparada com outra cirurgia bariátrica?
Pergunta Estruturada
s
s
!DÞVIDACLÓNICAÏESTRUTURADAATRAVÏSDOSCOMPONENTES
do P.I.C.O.
P (Paciente); I (Intervenção); C (Comparação);
O (“Outcome”)).
"ASESDE)NFORMA ÎO#IENTÓFICA#ONSULTADAS
s
s
0RIMÉRIA0UB-ED-EDLINE%-"!3%3CIELO,ILACS
3ECUNDÉRIA"IBLIOTECA#OCHRANE
%STRATÏGIASDE"USCADA%VIDÐNCIA
PubMed-Medline
s
/BESITY/2/BESITY-ORBID!.$'ASTROPLASTY/2
(gastric banding) OR (adjustable gastric band*)) AND
Random*
EMBASE
s
@GASTROPLASTYEXP/2BAND/2BANDING/2BANDED
OR band* AND [randomized controlled trial]/lim AND
;EMBASE=LIM!.$@VIDEOASSISTED!.$@SURGERYEXP/2
10
@LAPAROSCOPYEXP!.$;RANDOMIZEDCONTROLLEDTRIAL=LIM
AND [embase]/lim)
COCHRANE
s
GASTROPLASTYORBANDORBANDINGORBANDEDORBANDAND
(video and assisted and surgery or laparoscopy)
Trabalhos Recuperados
.ÞMERODE4RABALHOS
Base de Informação
Primária
PubMed-Medline
236
EMBASE
59
Secundária
Biblioteca Cochrane
74
Tabela 1 – No de trabalhos recuperados com as estratégias de busca utilizadas para cada base de informação científica.
Critérios de Inclusão dos Trabalhos Recuperados
Segundo o desenho de estudo
s
3ØFORAMINCLUÓDOSOSTRABALHOSCOMDESENHODE%NSAIO
Clínico Controlado Randomizado;
s
!QUALIDADEMETODOLØGICAFOIAVALIADASEGUNDOO%SCORE
de Jadad8, porém não foi usada como critério de
exclusão, sendo considerada na avaliação da evidência,
analisada segundo a classificação de Oxford9 que
estabelece a força da evidência;
s
.ÎOFOIUTILIZADOOERROTIPO))ASELE ÎODOSESTUDOSPARA
não produzir uma limitação ainda maior na seleção.
Segundo os componentes do P.I.C.O.
Paciente
s
0ACIENTESADULTOSt18 anos) com IMC>40kg/m2 ou
com IMC>35kg/m2 que apresentam comorbidades
11
relacionadas à obesidade.
)NTERVEN ÎO
s
"ANDA'ÉSTRICA!JUSTÉVEL,APAROSCØPICA"'!,
Comparação
s
/UTRACIRURGIABARIÉTRICALAPAROSCØPICA
“Outcome” (Desfecho)
s
$ESFECHOSCLÓNICOS
Segundo o idioma
s
3ØFORAMINCLUÓDOSTRABALHOSDISPONÓVEISNALÓNGUA portuguesa, inglesa ou espanhola.
Segundo a publicação
s
3OMENTEOSTRABALHOSCUJOSTEXTOSCOMPLETOSESTAVAM
disponíveis foram considerados para avaliação crítica.
4RABALHOS3ELECIONADOSNA0RIMEIRA!VALIA ÎO
s
s
s
s
4ODOSOSTRABALHOSRECUPERADOSNASBASESDEINFORMA ÎO
primária e secundária foram avaliados;
.ASBASESPRIMÉRIASAPØSAPRIMEIRAAVALIA ÎOCRÓTICA
foram selecionados: PubMed-Medline (9), EMBASE (zero)
e Cochrane (zero). A Tabela 2 expõe o número de
trabalhos avaliados por situação clínica;
.ABASESECUNDÉRIANÎOFORAMSELECIONADOSTRABALHOS
.ABUSCAMANUALNÎOFORAMSELECIONADOSTRABALHOS
)NDICA ÎO#LÓNICA
.ÞMERO
de Trabalhos
BGAL vs Gastroplastia Vertical com Anel Laparoscópica
5
BGAL vs Bypass Gástrico em Y de Roux Laparoscópica
3
BGAL vs Gastrectomia Vertical Laparoscópica (Gastric Sleeve)
1
Total
9
Tabela 2 – No de trabalhos selecionados para avaliação crítica segundo a indicação clínica
12
%VIDÐNCIA3ELECIONADANA!VALIA ÎO#RÓTICA
s
s
s
s
s
/STRABALHOSCONSIDERADOSPARASUALEITURAEMTEXTO
completo foram avaliados criticamente segundo os
critérios de inclusão e exclusão, por Desenho de estudo,
PICO, língua e disponibilidade do texto completo.
$ETRABALHOSCONSIDERADOSPARAAVALIA ÎOCRÓTICA
nenhum foi excluído por indisponibilidade de texto
completo.
&ORAMINCLUÓDOSNAAVALIA ÎOTRABALHOSDOPERÓODOENTRE
1981 e 2012.
1UANDOAPØSAAPLICA ÎODOSCRITÏRIOSDEINCLUSÎOE
exclusão, a evidência selecionada na busca, era definida
como Ensaio Clínico Controlado Randomizado (ECR), e
submetida a um Check-list apropriado de avaliação
crítica (Tabela 3).
!AVALIA ÎOCRÓTICADO%#2PERMITECLASSIlCÉLOSEGUNDO
o escore JADAD, considerando os Ensaios JADAD < três
(3) como inconsistentes, e aqueles com escore t três (3),
consistentes.
2OTEIRODE!VALIA ÎO#RÓTICADE%NSAIOS#LÓNICOS#ONTROLADOS
Randomizados (Check-list)
!NÉLISECRÓTICADAEVIDÐNCIASELECIONADA
Dados do estudo
Referência, Desenho de estudo,
JADAD, força da evidência
Cálculo da amostra
Diferenças estimadas, poder, nível
de significância, total de pacientes
Seleção dos pacientes
Critérios de inclusão e exclusão
Pacientes
Recrutados, randomizados,
diferenças prognósticas
Randomização
Descrição e alocação vendada
Seguimento dos pacientes
Tempo, perdas, migração
13
Protocolo de tratamento
Intervenção, controle e cegamento
Análise
Intenção de tratamento, analisados
intervenção e controle
Desfechos considerados
Principal, secundário, instrumento
de medida do desfecho de
interesse
Resultado
Benefício ou dano em dados
absolutos
Benefício ou dano em média
%XPOSI ÎODOS2ESULTADOSDA%VIDÐNCIA3ELECIONADA
s
s
s
s
s
s
14
/SRESULTADOSREFERENTESÌSDIFERENTESSITUA ÜESCLÓNICAS
consideradas serão expostos individualmente, através
dos seguintes itens: questão clínica, número de trabalhos
selecionados (segundo os critérios de inclusão), motivos
principais de exclusão, e síntese da evidência disponível;
!SREFERÐNCIASRELACIONADASAOSTRABALHOSINCLUÓDOSE
excluídos estarão dispostas no item referências
bibliográficas;
0ARARESULTADOSCOMEVIDÐNCIADISPONÓVELSERÎODElNIDOS
de maneira específica, sempre que possível: a população,
a intervenção, os desfechos, a presença ou ausência de
benefício e/ou dano, e as controvérsias;
.ÎOSERÉINCLUÓDONOSRESULTADOSQUESTÜESRELACIONADAS
a custo;
/SDESFECHOSCONSIDERADOSSERÎOLIMITADOSÌElCÉCIAE
segurança das intervenções;
/SRESULTADOSSERÎOEXPOSTOSPREFERENCIALMENTEEM
dados absolutos, risco absoluto, redução do risco
absoluto e número necessário para tratar (NNT).
RESULTADOS
1UESTÎO#LÓNICA
Qual a eficácia da Banda Gástrica Ajustável Laparoscópica (BGAL)
quando comparada com a Gastroplastia Vertical com Anel Laparoscópica
(BVAL)? (Cirurgia de Mason modificada)
%VIDÐNCIAS3ELECIONADAS
Rebecchi F, Rocchietto S, Giaccone C, Talha A, Morino M.
Gastroesophageal reflux disease and esophageal motility in morbidly
obese patients submitted to laparoscopic adjustable silicone gastric
banding or laparoscopic vertical banded gastroplasty. Surg Endosc. 2011
Mar;25(3):795-803. Epub2010 Jul 30.10
JADAD 3
FORÇA DE EVIDÊNCIA 2B
Scozzari G, Farinella E, Bonnet G, Toppino M, Morino M. Laparoscopic
adjustable silicone gastric banding vs laparoscopic vertical banded
gastroplasty in morbidly obese patients: long-term results of a prospective
randomized controlled clinical trial. Obes Surg. 2009 Aug;19(8):1108-15.
Epub 2009 Jun 10.11
JADAD 3
Morino M, Toppino M, Bonnet G, delGenio G. Laparoscopic adjustable
silicone gastric banding versus vertical banded gastroplasty in morbidly
obese patients: a prospective randomized controlled clinical trial. Ann Surg.
2003 Dec;238(6):835-41; discussion 841-2.12
JADAD 3
Pacientes adultos (18 – 60 anos); com história de obesidade mórbida
há mais de 5 anos; que não responderam a outras terapias para perda
de peso; IMC 40-50Kg/m2; sem hérnia hiatal grande, cirurgia gástrica
anterior e doença do refluxo gastroesofágico sintomático.
A Banda Gástrica Ajustável Laparoscópica comparada com a
Gastroplastia Vertical com Anel de polipropileno (cirurgia de Mason
modificada):
s
4EMPOCIRÞRGICO
Reduz o tempo cirúrgico. (p<0,05)
s
4EMPODEHOSPITALIZA ÎO
Reduz o tempo de hospitalização pós-operatória. (p<0,05)
s
#OMPLICA ÎOPØSOPERATØRIAPRECOCE
15
s
s
s
s
Não houve diferença na ocorrência de complicação no
pós-operatório precoce. p > 0.05
#OMPLICA ÜESCIRÞRGICASPRECOCESTARDIAS
Aumenta o risco de complicações até 3 anos. NNH = 5;
IC95%= -24 a -3
$OEN ADOREmUXOGASTROESOFÉGICO$2'%n (12 meses)
Não aumenta o risco de DRGE até 12 meses. NNH=20;
IC95%=NS
2EOPERA ÎO
Aumenta o risco de reoperação até 12 meses. (NNH = 7;
IC95% -67 a -4)
Aumenta o risco de reoperação até 3 anos. (NNH=4;
IC95%= -7 a -2)
Aumenta o risco de reoperação até 7 anos. NNH=3;
IC95%= -4 a -2
0ERDADOEXCESSODEPESO
É menor nos pacientes com BGAL nas avaliações de 3, 5
e 7 anos. (p<0.001)
1UESTÎO#LÓNICA
Qual a eficácia da Banda Gástrica Ajustável Laparoscópica quando
comparada com a cirurgia de Bypass Gástrico em Y de Roux
Laparoscópica (BGYRL)?
Nguyen NT, Slone JA, Nguyen XM, Hartman JS, Hoyt DB. A prospective
randomized trial of laparoscopic gastric bypass versus laparoscopic adjustable
gastric banding for the treatment of morbid obesity: outcomes,quality of
life,and costs. Ann Surg. 2009 Oct;250(4):631-41.
JADAD 2
Angrisani L, Lorenzo M, Borrelli V. Laparoscopic adjustable gastric banding
versus Roux-en-Y gastric bypass: 5-year results of a prospective randomized
trial. Surg Obes Relat Dis. 2007 Mar-Apr;3(2):127-32; discussion 132-3.
Epub 2007 Feb 27.
JADAD 2
Pacientes adultos, 18 a 60 anos, com IMC 40-60 Kg/m2 ou IMC>35
Kg/m2 com co-morbidades; sem hérnia ventral grande, hérnia hiatal,
cirurgia gástrica ou bariátrica prévia.
16
A Banda Gástrica Ajustável Laparoscópica comparada com o Bypass
Gástrico em Y de Roux por laparoscopia:
s
4EMPOCIRÞRGICO
Reduz o tempo cirúrgico. (p<0,05)
s
4EMPODEHOSPITALIZA ÎO
o tempo de hospitalização pós-operatória. (p<0,05)
s
0ESOE)-#
Aumenta o risco de “falha de tratamento”
(redução < 20% do excesso de peso ou IMC > 35 kg/m2)
até 5 anos. NNH = 3;
IC95% -10 a -2
s
2EOPERA ÎO
Não aumentou o número de reoperações até 5 anos.
NNH = NS
s
#OMPLICA ÜES
Reduziu o número de complicações até 30 dias
(7% - 21%; p<0.05)
s
-ORTE
Não houve diferença no número de morte até 1 ano
1UESTÎO#LÓNICA
Qual a eficácia da Banda Gástrica Ajustável Laparoscópica comparada
com Gastrectomia Vertical Laparoscópica (Gastric Sleeve)?
Himpens J, Dapri G, Cadière GB. A prospective randomized study between
laparoscopic gastric banding and laparoscopic isolated sleeve gastrectomy
results after 1 and 3 years. Obes Surg. 2006 Nov;16(11):1450-6.
JADAD 1
Pacientes adultos com idade entre 20 e 65 anos, com IMC mediana de
37 para a banda gástrica e 39 para a gastrectomia vertical (sleeve).
A Banda Gástrica Ajustável Laparoscópica comparada com a
Gastrectomia vertical Laparoscópica (Gastric Sleeve):
s
)-#
Reduziu menos o IMC até 3 anos. p = 0.0004
17
s
s
s
s
%XCESSODEPESO
Reduziu menos o excesso de peso até 3 anos. p < 0.0025
$2'%
Aumentou a DRGE até 3 anos. NNH = 7 IC95% = -44 a -4
#OMPLICA ÜES
Aumenta complicações que não precisam de reoperação
até 3 anos.
NNH = 3; IC95% = -6 a -2
2EOPERA ÎO
Não aumenta reoperação por complicação ou falha no
tratamento (IMC > 35) até 3 anos.
NNH = NS
DISCUSSÃO
O julgamento das cirurgias bariátricas se faz pela sua eficiência, isto é:
perda de peso, especialmente manutenção desta perda durante os anos;
segurança, mortalidade, morbidade imediata e complicações a longo prazo;
dificuldade técnica do procedimento levando em consideração a curva de
aprendizagem e a reversibilidade. A banda gástrica ajustável laparoscópica
pode evoluir com complicações pré e pós-operatórias.
Os estudos incluídos nesta diretriz fizeram referência a três tipos de
complicações:
1)- relacionadas com o reservatório (port-a-cath): desconexão ou extrusão
do tubo 2)- relacionadas com o procedimento cirúrgico: implante distópico e
3)- relacionadas com a banda: extrusão, perfuração e migração14.
Houve também referência a complicações clínicas decorrentes da cirurgia:
dilatação esofagiana e a dilatação precoce da bolsa gástrica14.
Foi realizada leitura crítica de cada um dos estudos para busca de vieses
que pudessem comprometer a validade interna dos estudos.
Vieses importantes encontrados durante análise crítica dos estudos incluídos
nesta Diretriz da banda gástrica ajustável correspondem a:
s
0EQUENOVALORAMOSTRALNAMAIORIADOSTRABALHOS perfazendo erro tipo II considerável;
18
s
$IFEREN ASDOS)-#EDOSPERlSMETABØLICOSPRÏESTUDO
Não houve análise de subgrupo, a qual aumenta a possibilidade de
associações ao acaso.
Como acontece com qualquer técnica cirúrgica, resultados terapêuticos do
uso da banda gástrica ajustável laparoscópica no tratamento da obesidade
mórbida podem variar ao longo do tempo, conforme a tecnologia é
modificada.
SÍNTESE GLOBAL DA EVIDÊNCIA
Existem poucos ensaios clínicos controlados e randomizados avaliando a
eficácia e segurança da banda gástrica ajustável laparoscópica e, além
disso, há considerável heterogeneidade clínica entre eles, o que compromete
a generalização dos resultados.
Avaliando apenas os desfechos comuns para todas as comparações temos:
s
!BANDAGÉSTRICAAJUSTÉVELLAPAROSCØPICAQUANDO comparada com as outras cirurgias laparoscópicas para
obesidade mórbida (gastroplastia vertical com anel
de polipropileno, bypass gástrico em Y de Roux e
a gastrectomia vertical), reduz significativamente menos
o peso, na análise a longo prazo (> 2 anos).
s
2EDUZIUCOMPLICA ÜESPØSOPERATØRIASPRECOCES porém aumentou as complicações até 3 anos quando
comparada com a GVAL e a GV.
Aumentou reoperações, até 7 anos, quando comparada com a GVAL, porém
não aumentou quando comparada com o BGYRL e a GV.
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICA
1. Rippe JM, Crossley S, Ringer R. Obesity as a chronic disease: modern
medical and lifestyle management. J Am Diet Assoc 1998;98(10 Suppl
2):S9-15.
2. Caballero B. The global epidemic of obesity: an overview. Epidemiol Rev
2007;29:1-5.
19
3. Iturrioz RR, Val ID, Fernández FS, Latorre K, abasolo JJ, Uriarte BM,ET al.
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20
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21
22
BRCA1 e BRCA2 em Câncer de Mama
BRCA1 E BRCA2 EM CÂNCER DE MAMA
23
INTRODUÇÃO
É o segundo tipo de câncer mais frequente no mundo e o mais comum
entre as mulheres, sendo que no Brasil, a cada ano, cerca de 20% dos
casos novos de câncer em mulheres são de mama. No Brasil, as taxas de
mortalidade por esta neoplasia continuam elevadas, muito provavelmente
porque a doença ainda é diagnosticada em estádios avançados 1.
Os fatores relacionados ao risco para o desenvolvimento do câncer de mama
incluem, com relação à vida reprodutiva da mulher,a menarca precoce,
nuliparidade, idade da primeira gestação a termo acima dos 30 anos e
menopausa tardia 2. Outros fatores a serem considerados fazem referência
às doenças mamárias benignas, aos fatores dietéticos e endócrinos 3,4,5.
Enquanto a grande maioria dos casos de câncer de mama é esporádico
(isto é, surgem em indivíduos sem história familiar prévia positiva para esta
neoplasia), pequena fração corresponde a formas hereditárias, causados
predominantemente por uma alteração genética herdada. Estima-se que 5
a 10% dos casos de câncer de mama são identificados em indivíduos que
apresentam mutações herdadas de maneira autossômica dominante, sendo
que uma parcela destas está associada a mutações nos genes supressores
tumorais BRCA1 e BRCA2 (BReast CAncer type 1 and 2) 6,7. Outros genes
também relacionados ao câncer de mama são o TP53, PTEN, CHK2, ATM e
STK11 8,9,10. Da mesma forma, os genes BRCA parecem ser responsáveis
por uma parte (cerca de 5%) das formas hereditárias de câncer de ovário,
que são menos frequentes e muitas vezes assintomática6.
O gene BRCA1, identificado no braço longo do cromossomo 17 (17q12-q21)
é composto por 24 exons e codifica uma proteína nuclear de 1.863
aminoácidos que participa da regulação do ciclo celular das células
epiteliais da glândula mamária. Este gene, herdado de maneira autossômica
dominante, tem papel na regulação da expressão gênica interagindo com
inúmeros outros genes (BARD1, BRCA2, CHK1 e RAD51) atuando como
supressor tumoral importante na transcrição do DNA, estando, portanto
envolvido na manutenção da integridade dos genes 11,12.
O gene BRCA2 encontra-se no cromossomo 13 (13q12-q13) e codifica uma
proteína de 3.418 aminoácidos. Assim como o BRCA1 apresenta papel na
regulação da transcrição. As células com BRCA1 e BRCA2 funcionantes
24
entram em apoptose após os pontos de checagem (checkpoints), mas
células com BRCA1 e 2 defeituosas não interrompem o ciclo celular,
não estimulam o ciclo de reparo e apoptose, determinando instabilidade
genômica e favorecendo a tumorigênese.
Os principais mecanismos que inativam a função desses genes são a
perda da heterozigosidade (deleções e duplicações, mutações de ponto),
metilação, alterações cromossômicas, e ganho de função auto-inibitória,
Inúmeras mutações têm sido descritas para os genes BRCA1 e BRCA2 sendo
que algumas alterações da sequência normal são variantes sem significado
funcional sobre a proteina, chamados polimorfismos e outras são variantes
de significado incerto (na literatura internacional correspondem a 5-10%).
)NDICA ÜESCLÓNICASEMAVALIA ÎONESTADIRETRIZ
Risco de câncer de mama e teste genético para
BRCA1 e BRCA2
Mutações nos genes supressores tumorais BRCA1 e BRCA2 são herdados
de maneira autossômica dominante com elevada penetrância. Sendo assim,
várias gerações de famílias afetadas estão sob risco de desenvolvimento
da neoplasia de mama. Todavia, história familiar positiva para o câncer de
mama, não representa sinônimo de herança de mutação, na medida em que
muitos casos de câncer familiar podem estar associados a outros genes de
predisposição hereditária ou a neoplasias esporádicas, incluindo aquelas
originárias de genes de baixa penetrância. Além do mais, o desenvolvimento
do câncer de mama em portadores de mutação nos genes BRCA1 e/ou 2 é
variável e dependente de interações genéticas (tipos de mutação existente)
e também de fatores ambientais bem como individuais nos quais estão
incluídos a idade os fatores reprodutivos e hormonais. Desta maneira, na
presença de história familiar positiva para câncer de mama, com familiares
de primeiro e/ou segundo grau acometidos o teste deve ser indicado ? O
primeiro passo é uma avaliação genética por profissional habilitado no
diagnóstico diferencial do câncer de mama hereditário, para verificar se há
indicação de teste de mutações em genes BRCA1 e BRCA2 (aconselhamento
genético). Quando indicado, por critérios bem definidos, o teste deve
ser realizado pois mulheres e homens reconhecidamente portadores de
mutação nos genes supressores tumorais BRCA1 e/ou BRCA2 apresentam
risco cumulativo vital superior para câncer de mama e outras neoplasias do
que a população geral.
25
Redução no risco de câncer de mama e teste genético para
BRCA1 e BRCA2
Os avanços na área de biologia molecular e da genética nas últimas
décadas permitiram o estabelecimento de uma correlação entre presença
de mutação germinativa em genes de suscetibilidade e predisposição para
o desenvolvimento do tumor. Desta maneira, o reconhecimento da presença
de mutação nos genes supressores tumorais BRCA1 e/ou BRCA2 pode
alterar ou contribuir na conduta de rastreamento ou de prevenção a ser
seguida ?
OBJETIVO
Identificar a melhor evidência disponível relacionada às principais indicações
do teste genético para reconhecimento de mutações deletérias nos genes
supressores tumorais BRCA1 e BRCA2 a fim de possibilitar uma abordagem
preventiva (intervenções cirúrgicas profiláticas – mastectomia/salpingoooforectomia profilática bilateral) e de detecção precoce do tumor.
MATERIAL E MÉTODO
A obtenção da evidência a ser utilizada para sustentar a solicitação do teste
genético para reconhecimento de mutação nos genes supressores tumorais
BRCA1 e BRCA2 seguiu os passos de: elaboração da questão clínica,
estruturação da pergunta, busca da evidência, avaliação crítica e seleção
da evidência.
$ÞVIDACLÓNICA
s
/RECONHECIMENTODAPRESEN ADEMUTA ÎONOSGENES
supressores tumorais BRCA1 e/ou BRCA2 pode alterar ou
contribuir na conduta de rastreamento ou prevenção,
através de intervenções cirúrgicas profiláticas, a ser
seguida?
s
26
do P.I.C.O.
s
O (“Outcome”)).
s
s
0RIMÉRIA0UB-ED-EDLINE%-"!3%
%STRATÏGIADE"USCADA%VIDÐNCIA
s
s
s
0UB-ED-EDLINE
(Diagnosis/Narrow[filter]) AND (Breast Neo plasms OR
Carcinoma, Human Mammary OR Neoplasm, Human
Mammary OR Breast Tumors OR Breast Cancer) AND
(BRCA1 OR BRCA2) OR (Prognosis/Narrow[filter])
AND (Breast
Neoplasms OR Carcinoma, Human
Mammary OR Neoplasm, Human Mammary OR Breast
Tumors OR Breast Cancer) AND (BRCA1 OR BRCA2).
%-"!3%
@BREASTCANCEREXP!.$@TUMORSUPPRESSOR
GENEMJ
"IBLIOTECA#OCHRANE
Breast Neoplasm AND BRCA
.ÞMERO$E4RABALHOS
Base De Informação
Primária
PubMed-Medline
860
EMBASE
1.066
Secundária
Biblioteca Cochrane
123
Tabela – No de trabalhos recuperados com as estratégias de busca utilizadas para cada base de informação científica.
s
&ORAMINCLUÓDOSESTUDOSOBSERVACIONAISQUEINCLUÓAM
grupo controle.
27
Segundo os componentes do P.I.C.O
Paciente
s
-ULHERESASSINTOMÉTICASSEMDIAGNØSTICOPARACÊNCER
de mama e/ou ovário, mas com elevado risco para
estas neoplasias (reconhecidamente portadoras de
mutação para os genes supressores tumorais BRCA1 e/
ou BRCA2; familiar de primeiro grau reconhecidamente
portador de mutação para BRCA1 e/ou BRCA2; história
familiar positiva para câncer de mama e/ou ovário).
)NTERVEN ÎO
s
)NCLUSÎODARESSONÊNCIAMAGNÏTICANOPROGRAMADE
rastreamento de câncer de mama (análise da detecção
precoce do tumor);
s
-ASTECTOMIAPROlLÉTICABILATERAL
s
3ALPINGOOOFORECTOMIAPROlLÉTICABILATERAL
Comparação
s
0ROGRAMADERASTREAMENTOGINECOLØGICOCONVENCIONAL
(mamografia e exame clínico).
Outcome” (desfecho)
s
$ETEC ÎOPRECOCEDOCÊNCERDEMAMA
s
)NCIDÐNCIADECÊNCERDEMAMAEOUOVÉRIO
s
-ORTALIDADE
Segundo o idioma
s
s
Trabalhos Selecionados
s
s
s
28
foram selecionados: PubMed-Medline (13), EMBASE (02).
.ABASESECUNDÉRIAFORAMSELECIONADOSDOISTRABALHOS
RESULTADOS
Teste genético (BRCA1 e BRCA2) e rastreamento
A prevalência das mutações nos genes supressores tumorais BRCA1 ou
BRCA2 varia amplamente entre os diferentes estudos de acordo com os
grupos étnicos e áreas geográficas analisadas, sendo que a identificação
de ancestralidade judaica Ashkenazi é particularmente importante uma vez
que mutações nos genes BRCA1 e BRCA2 são altamente frequentes nesta
população13,14,15,16.
Indivíduos portadores de mutação nos genes BRCA1 e/ou BRCA2 encontramse sob elevado risco para o desenvolvimento do câncer de mama, sendo que
nas mulheres com esta neoplasia (considerando-se a população em geral),
mutações são encontradas em aproximadamente 0,3%, enquanto que nas
mulheres judias Ashkenazi, as mutações ocorrem em 2% 17,18,19.Geralmente
assume-se que o risco da ocorrência de neoplasia (tanto de mama quanto
de ovário), entre mulheres portadoras da mutação nos genes BRCA1 e/
ou BRCA2, são atribuídas primariamente à mutação “per se”, todavia,
identificou-se que, para cada familiar de primeiro grau acometido por esta
neoplasia em idade inferior aos 50 anos, o risco de câncer de mama (risco
cumulativo de câncer em 10 anos) aumentou, sobretudo nos portadores de
mutação isolada no gene BRCA2 e nos portadores da associação BRCA1 e
BRCA2 20.
Diferentemente do câncer de mama esporádico, mulheres portadoras de
mutações nos genes BRCA1 e/ou BRCA2 desenvolvem o câncer de mama
em idade precoce, apresentando maior risco para o desenvolvimento
subsequente de câncer de mama contralateral (risco relativo de diagnóstico
de câncer de mama diminui conforme o passar do tempo sendo que
para mulheres BRCA1 positivo com idade inferior aos 35 anos, o RR=11
(IC95%: 3,4 a 34,6); entre 35 e 44 anos, RR=4 (IC95%: 2,1 a 7,5) e para
aquelas com idade entre 45 a 54 anos, RR=2,6 (IC95%: 1,0 a 7,2)) 21.
Em virtude deste fato, o rastreamento para o câncer de mama deve ser
iniciado precocemente, entretanto limitação no rastreamento convencional,
realizado através da mamografia, emerge decorrente, sobretudo da elevada
densidade do parênquima mamário nestas mulheres22.
Não há dados demonstrando redução de mortalidade por câncer de mama
29
naquelas mulheres reconhecidamente portadoras de mutações nos genes
supressores tumorais BRCA1 e/ou BRCA2 submetidas a programa de
rastreamento que inclua a realização de exames anuais de ressonância
magnética, apesar de se reconhecer que a associação deste método ao
rastreamento convencional esteja acompanhado da identificação mais
precoce de tumores de mama [a incidência acumulada de diagnóstico de
câncer de mama in situ ou no estádio I (estádios iniciais), no período de
seis anos, demonstrou ser significativamente maior para aquelas pacientes
submetidas à RM (13,8% (IC95%: 9,1% a 18,5%)) em detrimento àquelas
submetidas ao rastreamento convencional composto por mamografia e
exame clínico associados (7,2% (IC95%: 4,5 % a 9,9%))] 23.
Estudos prospectivos têm demonstrado elevados valores de sensibilidade
mediante emprego da ressonância magnética em detrimento à mamografia,
em programas de rastreamento de câncer de mama em mulheres que
apresentam elevado risco para esta neoplasia, independentemente destas
serem ou não portadoras de mutação (incluem-se nesta avaliação tanto
aquelas assintomáticas para a neoplasia; portadoras de mutação nos genes
supressores tumorais BRCA1 e/ou BRCA2; familiar de primeiro grau portador
de mutação dos genes BRCA1 e/ou BRCA2 e mulheres com história familiar
positiva para câncer de mama e/ou ovário) 24,25,26,27.
Na avaliação de mulheres portadoras de mutação dos genes BRCA1 e BRCA2
(58% e 42%, respectivamente) com média etária de 46,6 anos (26,4 a
64,8), eleitas para o rastreamento do câncer de mama por meio do emprego
da mamografia, exame clínico, ultrassonografia e ressonância magnética,
pelo período de três anos, observa-se que a adição da ressonância
magnética e ultrassonografia de alta resolução à mamografia convencional
e exame clínico, ocasiona uma significativa melhora na sensibilidade do
rastreamento, determinando a detecção de câncer de mama em estádios
iniciais. A combinação da ressonância magnética, ultrassonografia e
mamografia, determinam uma sensibilidade de 95%, comparada a 45%
com utilização da mamografia e exame clínico associados. O emprego da
RM isolada apresenta sensibilidade de 77%, detectando nesta população
em estudo, 75% dos casos de câncer, não reconhecidos pelo rastreamento
utilizando-se da mamografia e exame clínico 24.
Entretanto, em virtude de sua reduzida especificidade, resultados falsopositivos têm sido relatados, ocasionando elevada taxa de reconvocação
30
para complementação do exame e gerando elevado grau de ansiedade nas
pacientes 25,28.
3ÓNTESEDAEVIDÐNCIAQUANTOÌSOLICITA ÎODOTESTEGENÏTICO
"2#!E"2#!EBENEFÓCIODOSEURECONHECIMENTONA
detecção precoce do tumor de mama
O teste genético deve ser recomendado para indivíduos judeus de origem
Ashkenazi; mulheres com câncer de mama e ovário e com história familiar
para câncer de mama ou ovário em um ou mais familiares de primeiro ou de
segundo graus e em familiares de primeiro ou segundo graus (depende aqui
do heredograma) de indivíduos com mutação nos genes BRCA1 ou BRCA2.
O reconhecimento da presença de mutação nos genes supressores
tumorais BRCA1 e/ou BRCA2 constitui indicação para que a ressonância
magnética seja incluída no programa de rastreamento para o câncer de
mama nestas mulheres consideradas de alto risco determinando uma
elevada sensibilidade para a detecção da neoplasia, todavia, não existem
dados que demonstrem redução da mortalidade.
Teste genético e mastectomia profilática bilateral
Mulheres portadoras de mutação nos genes supressores tumorais
BRCA1 e/ou BRCA2 apresentam risco substancialmente elevado para o
desenvolvimento do câncer de mama e ovário, sendo o risco estimado para
a ocorrência de neoplasia mamária variável de 56 a 84%, enquanto que
o risco para câncer de ovário é estimado, para portadores do BRCA1, em
torno de 36 a 63% e para BRCA2 em torno de 10 a 27%29.As intervenções
disponíveis atualmente visando a prevenção primária do câncer de mama
em mulheres portadoras de mutações deletérias dos genes BRCA1 e
BRCA2 ou de outros fatores de risco hereditários concorrentes para a
neoplasia mamária, incluem o rastreamento rigoroso (clínico-radiológico),
mastectomia e/ou ooforectomia profiláticas bilaterais, sendo que estudos
prospectivos vêm apresentando resultados contundentes em relação
à redução da incidência de câncer em pacientes mutadas submetidas à
mastectomia profilática30.
Em mulheres com média etária de 37,7 anos (DP=±7,7 anos),
reconhecidamente portadoras de mutação nos genes supressores tumorais
BRCA1 ou BRCA2 e que foram submetidas à mastectomia total bilateral,
observou-se após período de seguimento de 2,9 anos (DP=±1,4 anos)
ausência de casos de neoplasia mamária em detrimento a oito casos
31
de neoplasia diagnosticados naquelas submetidas voluntariamente ao
rastreamento convencional para o câncer de mama, constituído de auto
exame, exame clínico e mamografia anual31. No entanto, em termos de
mortalidade, não parece haver diferença entre a realização de mastectomia
redutora de risco e rastreamento com RM36.
Todavia,a mastectomia profilática indicada como medida preventiva ainda é
controversa. Potenciais benefícios incluem a redução do risco de câncer de
mama e grau de ansiedade frente o reconhecimento de positividade para os
testes BRCA1 e BRCA2. Desvantagens potenciais incluem a irreversibilidade
da conduta cirúrgica, invasividade do procedimento e consequente
morbidade associada. Além disso, nenhuma mastectomia pode remover
todo o tecido mamário e, portanto, não pode eliminar todos os riscos de
câncer de mama, mesmo que esta cirurgia tenha demonstrado ser eficaz
na redução do risco. Em adição, não devemos nos esquecer da morbidade
física e psicológica associadas à mastectomia redutora de risco.
indicação da mastectomia profilática
Apesar do pequeno período de seguimento, a realização da mastectomia
redutora de risco bilateral nas mulheres reconhecidamente portadoras de
mutação dos genes supressores tumorais BRCA1 e/ou BRCA2 possibilita
a redução dos casos de câncer de mama. Entretanto, estes estudos ainda
não são capazes de demonstrar o real benefício na expectativa de vida
destas pacientes.
Teste genético e salpingo-ooforectomia redutora de risco
bilateral
De maneira geral, estudos têm demonstrado que a realização da salpingoooforectomia redutora de risco bilateral em mulheres portadoras de mutação
BRCA1 e/ou BRCA2 determinam impacto na redução do risco de câncer de
mama e ovário29,32.
Em estudo que analisou mulheres com elevado risco para o desenvolvimento
de câncer de mama e/ou ovário (presença de mutação no gene supressor
tumoral BRCA1) e que foram submetidas à ooforectomia redutora de risco
bilateral, observou-se que, no período de seguimento de cinco anos, aquelas
submetidas ao procedimento cirúrgico apresentaram redução significativa
32
no risco de câncer de mama em detrimento ao grupo controle (HR=0,55
com IC95%: 0,36 a 0,85)33.
Outro estudo com tempo de seguimento de seis anos, demonstrou que
a realização da salpingo-ooforectomia bilateral esteve associada tanto à
redução do câncer de mama quanto de ovário para pacientes BRCA1 e/ou
BRCA2 positivas. Dentre as pacientes sem diagnóstico prévio de câncer de
mama, houve redução no risco de câncer de ovário para aquelas portadoras
da mutação no gene supressor tumoral BRCA1 (HR=0,31 com IC95%: 0,12
a 0,82) sendo que nenhum evento foi observado para as portadoras de
mutação no gene BRCA2. Em contraste, 3% das mulheres não submetidas à
cirurgia (salpingo-ooforectomia bilateral) foram diagnosticadas com câncer
de ovário. Observou-se ainda que a realização da salpingo-ooforectomia
profilática esteve associada à redução na mortalidade específica tanto para
o câncer de mama (HR=0,44 com IC95%: 0,26 a 0,76) quanto para câncer
de ovário (HR=0,24 com IC95%: 0,08 a 0,73)29,34.
Com relação ao câncer de mama, observou-se que a realização da
salpingo-ooforectomia bilateral, nas pacientes sem diagnóstico prévio
para esta neoplasia, esteve relacionada à redução na sua incidência, tanto
para portadoras de mutação no gene BRCA1 quanto BRCA2 (HR=0,63 com
IC95%: 0,41 a 0,96 e HR=0,36 com IC95%: 0,16 a 0,82, respectivamente)29.
Analisando-se pelo período médio de 10,7 anos, observa-se efeito protetor
induzido pela salpingo-ooforectomia bilateral, mostrando-se maior quando
realizada em mulheres com idade inferior aos 35 anos 35. Observa-se também
que o câncer de mama é diagnosticado em idades mais avançadas, entre as
mulheres submetidas à salpingo-ooforectomia profilática bilateral, quando
comparadas a não realização (média etária no diagnóstico de câncer de
mama de 52,5 versus 46,7 anos, respectivamente com p=0,03) 35.
indicação da salpingo-ooforectomia profilática bilateral
A realização da salpingo-ooforectomia profilática bilateral em mulheres
reconhecidamente portadoras de mutação deletéria dos genes supressores
tumorais BRCA1 e/ou BRCA2 possibilita redução significativa no risco de
desenvolver o câncer de mama e ovário. Considerando que nesse momento
não há estratégia satisfatória de rastreamento do cancer de ovário, o
procedimento é formalmente indicado nas portadoras de mutações em
genes BRCA, diferente da mastectomia redutora de risco
33
DISCUSSÃO
As mutações nos genes BRCA1 e BRCA2 caracterizam-se por predisposição
ao câncer de mama e ovário.
A magnitude do risco para desenvolvimento do câncer de mama e ovário na
população geral permanece incerta, na medida em que são dependentes da
história familiar, grupo étnico e fatores ambientais. Indivíduos de elevado
risco devem ser encaminhados ao aconselhamento genético, sendo o teste
genético recomendado para mulheres com câncer e história familiar de
câncer de mama ou ovário em um ou mais familiares de primeiro ou de
segundo graus e familiares de primeiro ou segundo graus de indivíduos
com mutação nos genes BRCA1 ou 2 (no ramo da família no qual a mutação
segrega, obviamente, ou seja, se a mutação é no lado materno da família,
não há indicação para teste em familiares do lado paterno, a menos que lá
exista história de câncer).
Várias abordagens foram sugeridas para reduzir o risco de câncer em
indivíduos sabidamente portadores de mutações oncogênicas em BRCA1
e BRCA2 tais como, emprego da ressonância magnética no rastreamento
para câncer de mama, mastectomia e salpingo-ooforectomia redutoras de
risco bilaterais. Todavia, até o momento, nenhuma dessas estratégias foi
estudada apropriadamente.
Estudos demonstram ótima sensibilidade da ressonância magnética em
pacientes de alto risco, possibilitando o diagnóstico de câncer de mama em
estádios mais precoces.
A mastectomia bilateral e a salpingo-ooforectomia profilática têm
demonstrado resultados incisivos na redução do risco de câncer em pessoas
com predisposição genética para neoplasia de mama e ovário. Não existem
ainda estudos controlados e randomizados que determinem o impacto
destas abordagens na expectativa de vida destas pacientes mutadas. O
processo de decisão deve ser feito após aconselhamento genético por
profissional devidamente habilitado e exaustiva discussão com a paciente
e seus familiares.
34
s
/TESTEGENÏTICOé recomendado para indivíduos judeus
de origem Ashkenazi; mulheres com história familiar para
câncer de mama ou ovário em dois ou mais parentes de
primeiro ou de segundo graus e parentes de primeiro ou
segundo graus de indivíduos com mutação nos genes
BRCA1 ou 2 (se a mutação é no lado materno da família,
não há indicação para teste em familiares do lado
paterno, a menos que lá exista história de câncer);
s
!IDENTIlCA ÎODAMUTA ÎODOSGENESSUPRESSORES
tumorais BRCA1 e/ou 2 permite:
- Indicar Ressonância Nuclear Magnética de mama
com aumento na sensibilidade diagnóstica dos
casos de câncer;
- Indicar a mastectomia profilática bilateral com redução
dos casos de Câncer de mama;
- Indicar a salpingo-ooforectomia profilática bilateral com
redução no risco de Câncer de mama e de ovário.
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39
40
EMBOLIZAÇÃO DA ARTÉRIA UTERINA
41
INTRODUÇÃO
A embolização é uma técnica de radiologia intervencionista aplicada
clinicamente desde a década de 60, consistindo basicamente, na obliteração
intencional de um vaso em uma determinada região anatômica. Esta
técnica minimamente invasiva tem sido empregada ao longo dos anos para
correção de numerosas situações clínicas como sangramentos, aneurismas,
malformações vasculares, tumores, etc 1 (D). Para isto, um cateter é
introduzido no sistema vascular e, por meio de orientação fluoroscópica, é
conduzido até o local onde se deseja ocluir o fluxo vascular 2 (D).
Na área ginecológica, a técnica de embolização vem sendo empregada na
abordagem terapêutica de vários tipos de situações hemorrágicas como
as observadas em pós-parto, alterações placentárias, malformações
vasculares da pelve, pós-operatório de intervenções ginecológicas, tumores
malignos, etc 3,4,5 (C).
Técnica de Embolização
O procedimento se inicia com a confecção do acesso ao espaço endovascular,
através de punção percutânea, geralmente na femoral comum. Os cateteres
e fios-guia são escolhidos a fim de se atingir o local desejado e estudos
angiográficos são feitos para um adequado entendimento da patologia e dos
vasos envolvidos. Artérias mais tortuosas e distais podem ser alcançadas
com microcateteres e microguias específicos. É importante ter em mente
que nem todos os agentes embolizantes podem ser utilizados através dos
microcateteres.
Há um grande número de agentes embolizantes com diferentes
características e empregabilidade, sendo fundamental o conhecimento
do objetivo desejado. Uma oclusão proximal diante de um tumor ou fístula
arteriovenosa não levará a isquemia tumoral ou a oclusão da fístula,
que serão nutridos por colaterais, além de bloquear o acesso para uma
embolização efetiva. Por outro lado, quando a necessidade é de uma oclusão
rápida com preservação da circulação colateral, como nos traumas pélvicos,
a embolização proximal é uma alternativa. O nível da embolização, proximal
ou distal, é definido de acordo com o tamanho do agente utilizado. Quanto
maior, mais proximal será a oclusão da artéria e maior a possibilidade
de circulação colateral. Os agentes menores e, mais ainda, os líquidos,
penetram mais distalmente e levam a uma isquemia mais severa.
A escolha dos materiais para o tratamento é definida pelo tipo de tratamento
42
indicado. No caso da EMUT (embolização do mioma uterino sintomático) o
procedimento consiste em avaliação angiográfica seguido da embolização
per se. Utilizam-se cateteres não seletivos, como o pigtail para o estudo
panorâmico da aorta e ilíacas, cateteres seletivos, como o cateter Cobra
com curva II 5 Fr ou cateteres com curva pré-formada, ponta hidrofílica,
adaptados para o cateterismo seletivo da artéria ilíaca interna e uterina
e ainda, microcateteres para prevenção de espasmos vasculares. No
tratamento do mioma uterino, a escolha do agente embolizante é importante,
pois a opção por agentes temporários resultará em recidiva da doença.
Os agentes definitivos conhecidos e com menor repercussão inflamatória
parecem ser as microesferas, podendo estas ser de acrílico ou com núcleo
de hidrogel.
As mais utilizadas são de 500 a 700 e de 700 a 9000 micra, sendo possível,
algumas vezes, associar agentes de menor e maior calibre no mesmo
procedimento.
OBJETIVOS
Apresentar o papel da embolização da artéria uterina no tratamento do
leiomioma uterino sintomático e adenomiose. Apresentar também as
evidências existentes sobre o desejo reprodutivo futuro em pacientes
submetidas à embolização bem como o impacto deste procedimento sobre
a fertilidade.
MATERIAL E MÉTODO
A obtenção da evidência a ser utilizada seguiu os passos de: elaboração da
questão clínica, estruturação da pergunta, busca da evidência, avaliação
crítica e seleção da evidência.
$ÞVIDAS#LÓNICAS
s
0ACIENTESSINTOMÉTICASPARALEIOMIOMAUTERINOSE beneficiam da embolização como método terapêutico?
43
s
s
s
s
%XISTEEVIDÐNCIACIENTÓlCADOSRESULTADOSENTREOS procedimentos de miomectomia versus embolização
de mioma?
1UAISASEVIDÐNCIASCIENTÓlCASPARAPACIENTESQUE
desejam a preservação do órgão e com
desejo reprodutivo futuro optarem pela embolização para
tratamento do mioma uterino?
%XISTEMEVIDÐNCIASCIENTÓlCASDAEMBOLIZA ÎONO tratamento da adenomiose em pacientes sintomáticas?
1UAISSÎOASEVIDÐNCIASDOIMPACTODAEMBOLIZA ÎO
sobre a função ovariana?
s
s
do P.I.C.O.
00ACIENTE))NTERVEN ÎO##OMPARA ÎO
O (“Outcome”)).
s
s
%STRATÏGIADE"USCADA%VIDÐNCIA
s
s
s
44
0UB-ED-EDLINE
(Leiomyoma OR Fibroid Tumor OR Fibromyomas
OR Tumors, Fibroid OR Uterine Fibroma OR Uterine
Fibroids OR Fibroids, Uterine OR Uterine Neoplasms OR
endometriosis OR Endometrioses OR Endometrioma
OR Endometriomas OR Adenomyosis) AND (Embolization,
Therapeutic OR Embolotherapy OR Embolotherapies OR
Uterine Artery Embolization).
%-"!3%
@,EIOMYOMAEXP!.$@%MBOLIZATIONMJ
#OCHRANE
Leiomyoma AND Embolization, Therapeutic.
Trabalhos Recuperados (01/11/2011)
.ÞMERODE4RABALHOS
Primária
PubMed-Medline
1.102
EMBASE
120
Secundária
Biblioteca Cochrane
9
Tabela – No de trabalhos recuperados com as estratégias de busca utilizadas para cada base de informação científica.
Avaliaram-se os títulos e resumos obtidos com a estratégia de busca nas
diversas bases de informação, separando-se os trabalhos com potencial
relevância.
s
$EACORDOCOMADÞVIDACLÓNICAFORAMINCLUÓDOSOS
trabalhos atrelados ao menor grau de incerteza
disponíveis, ou seja, ensaios clínicos randomizados e/
ou estudos observacionais longitudinais (estudo coorte)
e/ou séries de casos. Relatos de caso, revisões
narrativas e trabalhos com apresentação de resultados
preliminares foram excluídos da avaliação. As revisões
sistemáticas (n=2) e metanálise (n=1) foram utilizadas
com o princípio básico de recuperação de referências
que porventura haviam sido perdidas em primeiro
momento a partir da estratégia de busca inicial.
s
&OICONSTRUÓDAUMALISTADEREFERÐNCIASDOSESTUDOS
julgados relevantes, incluídos na avaliação. Construiu-se
também lista dos estudos excluídos (anexo 1).
Paciente
s
)NCLUÓDAS-ULHERESINDEPENDENTEDAETNIAPORTADORAS
de leiomiomas uterinos intramurais sintomáticos
(sintomas expressos através de queixa de menorragia/
metrorragia, dismenorreia, dor pélvica, sensação
de pressão supra-púbica e/ou compressão de órgãos
adjacentes) e/ou adenomiose.
45
Excluídas: aquelas portadoras de leiomioma
uterinos de outra localização que não intramural
(leiomioma submucoso e/ou subseroso); pacientes
portadoras de moléstia inflamatória pélvica (MIPA);
sangramento uterino anormal de natureza desconhecida
(SUA) e malignidade pélvica bem como suspeita de
sarcoma uterino. De acordo com a dúvida clínica, outros
critérios foram abordados como exclusão de mulheres
submetidas a tratamento prévio para leiomiomas
[tratamento cirúrgico (abordagem tanto por laparoscopia
quanto abdominal) – miomectomia, histerectomia];
quanto tratamento medicamentoso – análogos do GnRH
e danazol. Desejo reprodutivo futuro não se apresentou
como critério de exclusão em grande parte dos estudos.
)NTERVEN ÎO
s
%MBOLIZA ÎODOMIOMAUTERINOSINTOMÉTICO%-54
s
%MBOLIZA ÎODEFOCOSDEADENOMIOSE
Comparação
s
-IOMECTOMIA
s
(ISTERECTOMIA
s
/CLUSÎOMECÊNICADAARTÏRIAUTERINA
“Outcome” (desfecho)
s
1UALIDADEDEVIDA
s
3INTOMAS;NORMALIZA ÎODOCICLOMENSTRUALMELHORA
da dor pélvica; desaparecimento de desconforto
proporcionado pela compressão de órgãos adjacentes
(frequência urinária, constipação) ou inchaço];
s
0ERÓODODEINTERNA ÎO
s
2ETORNOASATIVIDADESHABITUAIS
s
%VENTOSADVERSOSCOMPLICA ÜESDURANTEEAPØSO procedimento);
s
.ECESSIDADEDEREINTERVEN ÎO
s
'ESTA ÎODESFECHOSGESTACIONAIS
s
&UN ÎOOVARIANADOSAGEMDOSNÓVEISSÏRICOSDE
FSH e estradiol).
46
Segundo o idioma
s
3ØFORAMINCLUÓDOSTRABALHOSDISPONÓVEISNALÓNGUA portuguesa, inglesa, francesa ou espanhola.
s
Trabalhos selecionados
s
s
foram selecionados: PubMed-Medline (76), EMBASE (06),
Cochrane (01). Desconsiderando-se os trabalhos em
duplicata, chega-se ao número de 78 artigos analisados.
Destes, 40 foram incluídos na avaliação.
$ÞVIDAS#LÓNICAS
s
0ACIENTESSINTOMÉTICASPARALEIOMIOMAUTERINOSE beneficiam da embolização como método terapêutico?
P (Paciente): Mulheres portadoras de leiomioma uterino
sintomático (menorragia, dismenorreia, sensação de
pressão supra-púbica).
))NTERVEN ÎOembolização.
C (Comparação): tratamento cirúrgico (histerectomia,
miomectomia, oclusão mecânica das artérias uterinas).
O (“Outcome”): sintomas; qualidade de vida;
complicações; tempo de internação; necessidade
de re-intervenção.
Total de trabalhos recuperados: 33
Selecionados para análise: 17
4RABALHOSEXCLUÓDOS 16
8. van der Kooij SM (2011)
Revisão sistemática.
10. Voogt MJ (2011)
Survey incluindo profissionais da área da saúde.
13. Scheurig C (2008)
Série de casos.
23. Walker WJ (2006)
Série de casos.
24. Hoeldtke NJ (2006)
Autor reply.
27. Prollius A (2004)
Série de casos.
47
28. Nicholson T (2004)
Série de casos.
29. Sena-Martins M (2003)
Série de casos.
32. Bai SW (2002)
Série de casos.
33. Watson GM (2002)
Série de casos.
34. Nevadunsky NS (2001)
Série de casos.
35. Brunereau L (2000)
Série de casos.
36. Siskin GP (2000)
Série de casos.
37. Gupta JK (2006)
Revisão sistemática.
38. Ravina JH (2003)
Série de casos.
39. Smeets AJ (2006)
Série de casos.
s
%XISTEEVIDÐNCIACIENTÓlCADOSRESULTADOSENTREOS procedimentos de miomectomia versus embolização
de mioma?
))NTERVEN ÎO embolização.
C (Comparação): miomectomia.
O (“Outcome”): sintomas; qualidade de vida; tempo de
internação; retorno as atividades habituais; eventos
adversos; necessidade de re-intervenção.
4RABALHOSEXCLUÓDOS 2
44. Li GT (2006)
47. Floyd SE (2005)
s
48
Metanálise.
Relato de caso.
1UAISASEVIDÐNCIASCIENTÓlCASPARAPACIENTESQUE
desejam a preservação do órgão e com desejo
reprodutivo futuro optarem pela embolização para
tratamento do mioma uterino?
I (Intervenção): embolização.
C (Comparação):
O (“Outcome”): gravidez; desfechos gestacionais.
4RABALHOSEXCLUÓDOS11
23. Walker WJ (2006)
Série de casos.
48. Pisco JM (2011)
Série de casos.
49. Firouznia K (2009)
51. Pinto Pabón I (2008)
Série de casos.
Avaliação da presença de anastomoses entre a
artéria uterina e ovariana como fator prognóstico.
Série de casos.
54. Mara M (2006)
Resultados preliminares.
55. Kim MD (2005)
Série de casos.
56. Carpenter TT (2005)
Série de casos.
Série de casos.
$!NGELO!
Relato de caso.
Série de casos.
50. Kim HS (2008)
s
%XISTEMEVIDÐNCIASCIENTÓlCASDA EMBOLIZA ÎONO tratamento da adenomiose em pacientes sintomáticas?
P (Paciente): Mulheres portadoras de adenomiose
sintomática.
))NTERVEN ÎOembolização.
C (Comparação):
O (“Outcome”): sintomas; qualidade de vida.
4RABALHOEXCLUÓDO1
62. Kim JY (2011)
Relato de caso.
s
sobre a função ovariana?
49
))NTERVEN ÎO embolização.
C (Comparação):
O (“Outcome”): função ovariana.
Trabalhos excluídos: 10
75. Hovsepian DM (2006)
Série de casos.
76. Hascalik S (2004)
Relato de caso.
77. Tropeano G (2004)
Série de casos.
78. Healey S (2004)
Caso-controle.
79. Tropeano G (2003)
Relato de caso.
80. Ahmad A (2002)
Série de casos.
81. Spies JB (2001)
Série de casos.
82. Amato P (2001)
Relato de caso.
83. Stringer NH (2000)
Relato de caso.
84. Chrisman HB (2000)
Série de casos.
Os artigos considerados pertinentes e incluídos para resposta às situações
clínicas, serão expostos de maneira individual nas tabelas 1, 2, 3, 4 e 5,
através dos seguintes itens: autor e ano de publicação; tipo de estudo;
intervenção realizada; critérios de exclusão; desfechos analisados e
resultados, sendo estes últimos expressos quando possível, em dados
absolutos.
As referências relacionadas aos trabalhos incluídos e excluídos estarão
dispostas no item referências.
Não serão incluídas as questões relacionadas a custo.
"ENEFÓCIOOU$ANOn$ADOS!BSOLUTOS
Desfecho NEI NEC RAI% RAC% RRA/ARA IC
NNT/NNH
NEI: número de eventos na intervenção; NEC: número de eventos no controle;
RAI: risco absoluto na intervenção; RAC: risco absoluto no controle; ARA:
aumento do risco absoluto;
IC: intervalo da confiança de 95%; NNH: número necessário para tratar para
50
produzir um dano; NNT: número necessário para tratar.
RESULTADOS
1. Pacientes sintomáticas para leiomioma uterino se
BENEFICIAMDAEMBOLIZA ÎOCOMOMÏTODOTERAPÐUTICO
Os resultados estão expressos na Tabela 1. São
identificados autor e ano de publicação; tipo de estudo;
intervenção; critérios de exclusão; desfechos analisados
e resultados.
Tabela 1
Autor
Tipo de
estudo
7. ScheurigMuenkler C
(2011)
Coorte
prospectiva
(2002 a 2004)
Intervenção
82 mulheres (média
etária de 42,5
anos) portadoras
de leiomioma
sintomático
(menorragia,
dismenorreia,
sensação de
peso em região
supra-púbica)
foram submetidas
a embolização
como alternativa à
miomectomia ou
histerectomia.
Critérios de
exclusão
Desfechos
analisados
Pacientes foram
submetidas
à avaliação
por meio do
questionário
UFS-QOL# antes
da embolização
e após.
Resultados
-Das 82 pacientes
incluídas, 78 foram
analisadas em longo
prazo. Destas 11
submeteram-se a
nova intervenção
cirúrgica ou nova
embolização
(período médio de 13
meses) por falha no
tratamento. A falha
global de tratamento
após período de seis
anos da embolização
foi de 17%.
-A severidade nos
escores de sintoma
disponível para 65
pacientes apresentou
redução significativa,
tanto no curto (oito
meses) quanto no
longo prazo (6,3
anos).
51
Continuação Tabela 1
Tipo de
estudo
Autor
9. Moss JG
(2011)
ECR
multicêntrico
(REST Trial
2000 a 2004)
52
Intervenção
Mulheres (idade t
18 anos) portadoras
de leiomioma
sintomático
(menorragia ou
sensação de peso
supra-púbica) foram
randomizadas
para embolização
(n=106) ou
tratamento cirúrgico
(n=51).
Critérios de
exclusão
Desfechos
analisados
Alergia severa a
contraste iodado;
mioma subseroso
pediculado;
moléstia
inflamatória pélvica
ou contra indicação
a cirurgia.
Realizadas duas
análises, com
um e cinco
anos após
tratamento.
No 1º e 5º
anos avaliada
qualidade de
vida com SF36. Desfecho
secundário
incluiu
questionário
EuroQol-5D##
(escore de
satisfação).
Eventos
adversos e
necessidade de
reabordagem
por falha no
tratamento
também foram
analisadas.
Resultados
-Não houve diferença
entre os dois grupos
em relação aos
questionários de
qualidade de vida
(SF-36 disponível
para 138 pacientes
após período
de cinco anos)
(p=0,96 e p=0,29,
respectivamente);
-O número de
eventos adversos
foi semelhante em
ambos os grupos
(19% versus 25%
para embolização e
tratamento cirúrgico,
respectivamente
(p=0,40);
-Após período de
cinco anos 32% das
pacientes submetidas
a embolização (n=28)
necessitaram de
re-intervenção, seja
através de nova
embolização ou
tratamento cirúrgico,
em detrimento a
4% para aquelas
submetidas ao
(n=3), sem contudo
demonstrar diferença
significativa
(RRA=0,092 com
IC95%: -0,195 a
0,011).
Tipo de
estudo
Autor
Intervenção
Critérios de
exclusão
Desfechos
analisados
Resultados
11. van der
Kooij SM
(2010)
ECR
multicêntrico
(EMMY Trial;
2002 a 2004).
177 mulheres
(média etária
de 44,6 anos)
portadoras
de leiomioma
sintomático
(menorragia ou
sensação de peso
supra-púbica) e
sem desejo de
gestação, foram
randomizadas para
embolização (n=88)
ou tratamento
cirúrgico
(histerectomia
n=89).
Desejo de gestação
futura; insuficiência
renal; moléstia
inflamatória
pélvica; distúrbios
de coagulação;
malignidade uterina
suspeita; leiomioma
submucoso (50%
do diâmetro na
cavidade uterina)
ou leiomioma
subseroso.
Desfechos
clínicos e
qualidade de
vida, cinco
anos após a
embolização e
histerectomia.
Foram
analisadas
reabordagem
nos casos não
respondedores
à terapia inicial;
alterações das
características
menstruais;
qualidade de
vida avaliada
por intermédio
do SF-36###;
sintomas
urinários (UDI$)
e sintomas
fecais (DDI$$).
-Após período de
cinco anos, 28,4%
das pacientes
submetidas à
embolização
(n=23 em 81)
necessitaram de
(histerectomia) em
detrimento a oito
mulheres no grupo
da histerectomia
que necessitaram de
re-intervenção por
manutenção da dor
pélvica (correção de
fístula; adesiólise;
correção de hérnia;
salpingooforectomia)
(RRA=-0,171 com
IC95%: -0,280 a
-0,062);
estatística com
relação à qualidade
de vida e sintomas
urinários entre os
grupos durante
o período de
seguimento de cinco
anos.
12.
Ruuskanen
A (2010)
ECR (2002 a
2007).
57 mulheres
(entre 39 a 57
anos) portadoras
de leiomioma
uterino sintomático
(dismenorreia,
menorragia,
pressão suprapúbica) foram
randomizadas para
e histerectomia
(n=30).
Suspeita de
malignidade
pélvica; patologias
anexiais; moléstia
inflamatória
pélvica; desejo de
gestação futura
e leiomiomas
passíveis de
tratamento por
histeroscopia.
Pacientes foram
seguidas com
realização de
exame físico e
ultrassonografia
bem como
através da
avaliação
dos sintomas
clínicos$$$
-Após período de
seguimento de dois
anos, a melhora
global dos sintomas
ocorreu em 82% das
mulheres submetidas
a embolização (n=22)
e em 93% daquelas
submetidas a
histerectomia (n=28)
(p=0,173).
14. Hirst A
(2008)
Revisão
sistemática
incluindo
estudos
coortes.
Compara-se
embolização e
histerectomia no
tratamento do
leiomioma uterino
sintomático.
Complicações;
resolução de
sintomas;
satisfação, e
economia.
-Número menor
de complicações
na embolização
(RRA=8,5%).
Melhora relatada dos
sintomas superior
na histerectomia
(RRA=8%).
-Embolização tem
menor custo. Sem
diferença em QALYs.
53
Tipo de
estudo
Autor
Intervenção
15. Lohle PN
(2008)
Estudo coorte
(1998 a
2002).
100 mulheres
(idade entre 25 a 53
anos) portadoras de
leiomioma uterino
sintomático em
seguimento de 3,5
anos com indicação
de histerectomia,
entretanto com
desejo de gestação
(n=16) submetidas
a embolização.
16.
Hehenkamp
WJ (2008)
ECR
multicêntrico
(EMMY Trial;
2002 a 2004).
177 mulheres
(média etária
de 44,6 anos)
portadoras
de leiomioma
sintomático
(menorragia ou
sensação de peso
supra-púbica) e
sem desejo de
gestação, foram
randomizadas para
ou tratamento
cirúrgico
(histerectomia
n=89).
17. Goodwin
SC (2008)
Coorte
prospectiva
multicêntrica
18. Dutton S
(2007)
Coorte
retrospectiva
pragmática
multicêntrica
(avaliação de
duas coortes:
pacientes
submetidas à
histerectomia
e outra
submetida à
embolização).
54
Critérios de
exclusão
Desfechos
analisados
Resultados
Desfechos
clínicos como
alterações nos
sintomas e
necessidade
de tratamentos
adicionais.
-Com período médio
de seguimento de
54 meses, o alívio
dos sintomas foi
observado em 72%
das pacientes (n=67
em 93 pacientes).
26 mulheres (28%)
apresentaram falha
no tratamento.
-Quatro mulheres
em 10 conseguiram
engravidar.
Desfechos
clínicos e
qualidade
de vida, 24
meses após a
embolização e
histerectomia
(qualidade de
vida avaliada
por intermédio
do SF-36###;
Euro-Qol 5D####;
sintomas
urinários (UDI$)
e sintomas
fecais (DDI$$).
- Após 24 meses de
seguimento não se
observou diferença
estatística entre os
grupos, para o PCS e
o MCS.
2.112 mulheres
portadoras de
leiomioma uterino
sintomático
submetidas a
embolização.
Sintomas e
qualidade
de vida após
36 meses de
seguimento.
-1.276 pacientes
completaram o
estudo. Observou-se
melhora nos sintomas
e na qualidade de
vida após período de
seguimento de 36
meses.
459 mulheres
(média etária de
46,5 anos) foram
submetidas ao
(histerectomia)
com seguimento
de 8,6 anos e 649
mulheres (média
etária de 43,8 anos)
à embolização
(seguimento de 4,6
anos).
Complicações;
melhora dos
sintomas e
satisfação.
-Número menor de
complicações nas
à embolização
(RRA=7%). 341
complicações
foram identificadas
em 234 mulheres
(histerectomia n=120
e embolização
n=114)
-Melhora dos
sintomas foi superior
na embolização
(RRA=10%). Presença
de 6% de gestações.
renal; moléstia
inflamatória
de coagulação;
malignidade uterina
suspeita; leiomioma
submucoso (50%
do diâmetro na
cavidade uterina)
ou leiomioma
subseroso.
Tipo de
estudo
Autor
Intervenção
19. Volkers
NA (2007)
ECR
multicêntrico
(EMMY Trial;
2002 a 2004).
177 mulheres
(média etária
de 44,6 anos)
portadoras
de leiomioma
sintomático
(menorragia ou
sensação de peso
supra-púbica) e
sem desejo de
gestação, foram
randomizadas para
ou tratamento
cirúrgico
(histerectomia
n=89).
20. Spies JB
(2007)
Coorte
prospectiva
102 mulheres
tratadas por meio
da embolização
Critérios de
exclusão
Desfechos
analisados
renal; doença
inflamatória
de coagulação;
malignidade uterina
suspeita; leiomioma
submucoso (50%
do diâmetro na
cavidade uterina)
ou leiomioma
subseroso.
Complicações;
melhora de
sintomas,
recorrência
e nova
intervenção
(histerectomia).
Resultados
- Sem diferença
quanto à melhora dos
sintomas. Redução de
75% na necessidade
de histerectomia.
Recorrência superior
na embolização
(ARA=38,3%).
61 pacientes (64%)
completaram o
seguimento de
36 meses sem
intervenções
complementares.
55
Tipo de
estudo
Autor
21. Edwards
RD (2007)
56
ECR
multicêntrico
(REST Trial
2000 a 2004).
Intervenção
Mulheres (idade t
18 anos) portadoras
de leiomioma
sintomático
(menorragia ou
sensação de peso
supra-púbica) foram
randomizadas
para embolização
(n=106) ou
tratamento
cirúrgico (n=51/48
histerectomias e
oito miomectomias).
Critérios de
exclusão
Desfechos
analisados
Alergia severa a
contraste iodado;
mioma subseroso
pediculado;
moléstia
inflamatória pélvica
ou contra indicação
a cirurgia.
Avaliada
qualidade
de vida após
12 meses de
seguimento por
meio do SF-36.
Resultados
entre os dois grupos
em relação ao
questionário SF-36,
disponível para 89%
das pacientes após
período de 12 meses
de seguimento;
-O tempo médio de
hospitalização após
embolização foi
significativamente
menor em detrimento
à abordagem
cirúrgica (um
versus cinco dias,
respectivamente)
(p<0,001);
-Durante o primeiro
ano de seguimento
houve 12% de
eventos adversos
maiores no grupo
submetido à
em detrimento a
20% (n=10) no grupo
cirúrgico (p=0,22);
-Dez pacientes no
grupo da embolização
(9%) necessitaram
de re-intervenção
nos primeiros 12
meses de seguimento
(subsequentemente,
11 re-intervenções
foram necessárias
neste grupo). No
grupo cirúrgico,
uma miomectomia
necessitou de
conversão para
histerectomia;
-oito gestações
ocorreram em cinco
mulheres (sete em
à embolização e
uma em paciente
submetida à
miomectomia.
Tipo de
estudo
Autor
Intervenção
Critérios de
exclusão
Desfechos
analisados
Resultados
22. Scheurig
C (2006)
Coorte
prospectiva
(2002 a
2004).
82 mulheres (com
idade entre 33 a 63
anos) submetidas
à embolização
após período de 12
meses com queixas
relacionadas aos
miomas.
Leiomioma
subseroso
pediculado;
leiomioma
intraligamentar; Ø
> 10 cm.
Avaliação da
severidade
dos sintomas
e qualidade de
vida por meio
do (UFS-QoL#).
-O escore de
severidade dos
sintomas foi reduzido,
no período de
seguimento de cinco
meses, de 43,75
a 21,88 em média
(P<0,001). Para
seguimento de 14
meses, observou-se
redução, em média,
de 43,75 a 9,38
(P<0,001).
25.
Hehenkamp
WJ (2005)
ECR
multicêntrico
(EMMY Trial;
2002 a 2004).
177 mulheres
(média etária
de 44,6 anos)
portadoras
de leiomioma
sintomático
(menorragia ou
sensação de peso
supra-púbica) e
sem desejo de
gestação, foram
randomizadas para
ou tratamento
cirúrgico
(histerectomia
n=89).
renal; moléstia
inflamatória
de coagulação;
malignidade uterina
suspeita; leiomioma
submucoso (50%
do diâmetro na
cavidade uterina)
ou leiomioma
subseroso.
Complicações;
tempo de
hospitalização.
-Complicações
maiores ocorreram
em 4,9% das
mulheres submetidas
à embolização em
detrimento a 2,7%
daquelas submetidas
à histerectomia
(p=0,68).
-Tempo de
hospitalização foi
significativamente
menor após
embolização (tempo
médio de 2,5 dias
versus 5,1 dias,
respectivamente
(p=0,001);
-Pacientes
submetidas à
embolização
apresentaram mais
frequentemente
readmissões
hospitalares (11%
versus 0%, p=0,003).
26. Spies JB
(2004)
Estudo
prospectivo
multicêntrico
fase II.
102 mulheres
tratadas por meio
da embolização e
50 submetidas ao
(histerectomia).
Pacientes
submetidas à
embolização
não deveriam
apresentar
leiomioma
submucoso com
Ø t 50% na
cavidade uterina
ou leiomioma
subseroso.
Complicações;
sintomas (SF12) e qualidade
de vida.
entre os grupos
após período de
seguimento de 12
meses no que diz
respeito à melhora
dos sintomas e
qualidade de vida;
-As complicações
foram mais
frequentes nas
à histerectomia
(50% versus 27,5%,
respectivamente).
57
Autor
Tipo de
estudo
30. Pron G
(2003)
Coorte
multicêntrica.
538 mulheres
(idade entre 19 a
56 anos) portadoras
de leiomioma
sintomático
(menorragia, dor
pélvica, sintoma
de peso suprapúbica) submetidas
à embolização.
30% desejavam
preservar a
fertilidade.
31. Walker
WJ (2002)
Coorte
prospectiva
(1996 a 2001)
400 mulheres
submetidas a
embolização
por leiomioma
sintomático
(menorragia,
dismenorreia,
desconforto
abdominal).
Intervenção
Critérios de
exclusão
Desfechos
analisados
Moléstia
inflamatória
pélvica;
insuficiência
renal; massa
pélvica de origem
desconhecida.
Sintomas e
volume uterino.
Resultados
-Melhoras
significativas foram
observadas para
as queixas de
menorragia (83%),
dismenorreia (77%)
e queixas urinárias
(86%);
-Redução média
de 35% no volume
uterino.
-Após seguimento
médio de 16,7 meses,
a dismenorreia
demonstrou melhora
em 79% das
pacientes;
-23 pacientes (6%)
apresentaram falha
clínica ou recorrência.
# UFS-QoL: Inclui oito questões pertinentes ao tipo e severidade dos sintomas, resumidos no escore de severidade dos mesmos e
29 questões sobre como a doença interfere diretamente com o escore total HRQoL do paciente.
## Escore de 11 pontos, variando de -5 (marcadamente pior) a +5 (melhora importante), escore de satisfação, complicação, eventos
adversos e necessidade de re-intervenção por falha no tratamento.
### SF-36: Questionário que avalia a qualidade de vida. Compreende 36 questões divididas entre: função mental, física e emocional;
função social; dor; saúde mental; vitalidade e percepção da saúde.
#### EuroQol 5D: Utilizado para descrever status de saúde em cinco dimensões (mobilidade; cuidado próprio; atividades usuais; dor
e/ou desconforto; ansiedade ou depressão.
$ Urogenital Distress Inventory (UDI): Escores variando de 0 –100 (elevado escore indica pior função).
$$ Defecation Distress Inventory (DDI): Escore variando de 0 –100 (elevado escore, menos favorável).
$$$ Alívio geral dos sintomas, alterações no fluxo menstrual e alteração nos sintomas de pressão, comparados previamente ao
tratamento foram pontuados utilizando-se da seguinte escala: ausência de sintomas, melhora dos sintomas, não modificado ou
piora dos sintomas.
3ÓNTESEDA%VIDÐNCIA
Não existem evidências sobre a indicação da embolização no tratamento
de mulheres assintomáticas, portadoras de leiomioma.
Pacientes submetidas à embolização das artérias uterinas para o
tratamento do leiomioma uterino sintomático demonstram, em
comparação a abordagem cirúrgica (histerectomia ou miomectomia),
com períodos de seguimento variáveis (entre oito meses a cinco anos),
melhora significativa nos sintomas e nos escores avaliadores de qualidade
de vida, obtidos através de questionários validados, utilizados na análise
58
destes domínios 9,11,12,16,19,21 (A) 7,15,17,18,22,26,30,31 (B).
Todavia controvérsia existe, sendo apresentados resultados superiores da
histerectomia em relação à embolização dos leiomiomas sintomáticos 14
(A), entretanto sem demonstrar diferença em QALYs 14 (A) 18 (B).
Analisando-se as taxas de complicações, estudos demonstram resultados
controversos, com alguns apresentando frequência menor para aquelas
submetidas à embolização em detrimento a histerectomia (RRA=7% a
8,5%) 14 (A) 18,26 (B), e outros, demonstrando taxa de eventos adversos
(expressas por complicações anestésicas, infecção da ferida operatória,
hematoma e retenção urinária) similares entre ambos os procedimentos 9,21
(A). Com relação ao tempo de internação hospitalar, evidências demonstram
menor período para pacientes submetidas à embolização 21,25 (A).
Ao se analisar a necessidade de re-intervenções por falha terapêutica
(manutenção ou recorrência dos sintomas), observam-se resultados
controversos, com estudo apresentando ausência de diferença significativa
entre as abordagens (embolização versus tratamento cirúrgico) (RRA=9,2%
com IC95%: -19,5% a 1,1%) 9 (A), e outros demonstrando a existência de
diferença significativa, com benefício (menor frequência de re-intervenções)
para aquelas submetidas ao tratamento cirúrgico (histerectomia) (RRA=
-17,1% com IC95%: -28% a -6,2%) 11,21 (A).
%XISTEEVIDÐNCIACIENTÓFICADOSRESULTADOSENTREOS
PROCEDIMENTOSDEMIOMECTOMIAVERSUSEMBOLIZA ÎO
DEMIOMA
Os resultados estão expressos na Tabela 2. São identificados
autor e ano de publicação; tipo de estudo; intervenção; critérios
de exclusão; desfechos analisados e resultados.
59
Tabela 2
Autor
Tipo de estudo
Intervenção
40.Manyonda
IT (2011)
ECR
Mulheres (31 a
50 anos, média
etária de 44 anos)
com miomatose
uterina sintomática,
(desejosas de
manter o útero)
confirmada por USG
(Ø t 4,0cm) foram
randomizadas para
miomectomia (n=81)
ou embolização
(n=82).
Perdas: 16 pacientes
(oito em cada grupo).
60
Critérios de
exclusão
Desfechos
analisados
Extensão do
mioma acima da
cicatriz umbilical;
gravidez;
pacientes
desejosas de
gestação futura
(curto prazo).
Questionário
avaliando
sintomatologia
e qualidade
de vida
(questionário
UFS-QoL*
realizado antes
da intervenção e
12 meses após);
complicações.
Resultados
-Houve melhora
significativa em
ambos os grupos.
Severidade dos
sintomas antes do
tratamento e após
para miomectomia
e embolização de
55,93 (± 21,2)
e 18,3 (± 16,9)
versus 59,8 (±
22,1) e 29,5 (±
21,4). HRQoL**
para miomectomia
e embolização
antes e após o
procedimento
de 46,4 (± 22,5)
e 86,3 (± 20,1)
versus 40,23 (±
23,12) e 72,9 (±
24,9);
-Tempo de
internação
hospitalar do
grupo submetido
à embolização
foi inferior (dois
versus seis dias)
(p<0,0001);
-Complicações
maiores*** (8%
versus 2,9% para
miomectomia
(n=6) e
embolização (n=2),
respectivamente);
-14,8% das
pacientes
submetidas a
embolização (n=9)
necessitaram de
re-intervenção
(histerectomia,
miomectomia ou
re-embolização)
ante 4% no grupo
da miomectomia
(n=3) (RRA=0,092
com IC95%:
-0,195 a 0,011).
Autor
Tipo de estudo
Intervenção
41. Narayan A
(2010)
Coorte histórica
(entre as
pacientes
submetidas a
embolização e
a miomectomia
foram
observadas
diferenças
significativas
quanto a
idade e
medicamentos
em uso).
Estudo retrospectivo
incluindo pacientes
submetidas a
ou miomectomia
abdominal (n=92)
em um único centro
terciário entre 2000 e
2002. Foram enviados
em 2007 questões
por correio eletrônico.
Critérios de
exclusão
Desfechos
analisados
Necessidade
de nova
intervenção
após
procedimento
inicial; tentativa
de gravidez;
satisfação; alívio
dos sintomas
e dias de
internação.
Resultados
-Após o
procedimento,
pacientes que
foram submetidas
a embolização
referiam menores
sintomas em
comparação
àquelas
submetidas a
miomectomia
(15,0 IC95%: 9,2
a 20,7) versus
(22,6 IC95%: 14,4
a 30,7);
-Ambos os
procedimentos
apresentaram
elevado grau de
satisfação;
-Pacientes
submetidas a
embolização
referiram melhora
no sangramento
e melhora na
taxa de gestação
(3,82; IC95%: 0,59
a 7,05) e (5,47;
IC95%: 0,64 a
10,31);
-Pacientes
submetidas a
miomectomia
apresentaram
maior tempo de
internação.
61
Autor
Tipo de estudo
Intervenção
42.Siskin GP
(2006)
Coorte
prospectiva
multicêntrico.
77 pacientes
submetidas a
embolização e
69 submetidas a
miomectomia. Seis
meses de seguimento
para ambos os grupos
e 24 meses para
aquelas submetidas a
embolização.
62
Critérios de
exclusão
Desfechos
analisados
Pacientes
portadoras
de tumor
submucosos
ressecáveis
através de
histeroscopia;
moléstia
inflamatória
pélvica;
sangramento
uterino anormal
de natureza
desconhecida;
malignidade
pélvica. Pacientes
submetidas a
embolização
não deveriam
expressar desejo
de gravidez
futura.
Desfecho
primário: escore
do questionário
sobre qualidade
de vida (QoL)*;
Desfecho
secundário:
eventos
adversos, tempo
de retorno
às atividades
habituais,
escore de
menorragia.
Resultados
-Pacientes
submetidas a
embolização
relataram, após
seis meses do
procedimento,
melhora de 5
pontos no escore
de sintomas do
QoL (88,3%;
IC95%: 78,97%
a 94,51%).
No período de
seguimento de
12 meses, 80,3%
permaneceram
sem sintomas.
4,3% submeteramse a novo
procedimento.
-Pacientes
submetidos a
miomectomia
relataram, após
seis meses do
procedimento,
melhora de 5
pontos no escore
de sintomas do
QoL (75,4%;
IC95%: 63,51% a
84,95%).
-Ambos os
procedimentos
resultaram
em melhora
significativa
nos escores
de menorragia
no período de
seguimento de seis
meses.
-Pacientes
submetidas a
embolização (26%)
apresentaram pelo
menos um evento
adverso no período
de seis meses
do procedimento
em detrimento a
42% para aquelas
submetidas a
miomectomia
(p<0,05).
Autor
Tipo de estudo
Intervenção
43.Goodwin
SC (2006)
Coorte
prospectiva
multicêntrico.
149 pacientes
com idade t 30
anos submetidas
a embolização e
60 submetidas a
miomectomia. Seis
meses de seguimento
para ambos os grupos
e 12 meses para
aquelas submetidas
a embolização.
Pacientes submetidas
a embolização
apresentavam média
etária superior
àquelas submetidas
a miomectomia (43,9
versus 38,2); maior
número de gestações
prévias (75,2%
versus 48,3%)
Critérios de
exclusão
Desfechos
analisados
Pacientes
portadoras de
leiomiomas
submucosos
ressecáveis
através de
histeroscopia;
moléstia
inflamatória
pélvica;
sangramento
uterino anormal
de natureza
desconhecida;
malignidade
pélvica. Pacientes
submetidas a
embolização
não deveriam
expressar desejo
de gravidez
futura.
Desfecho
primário:
melhora no
escore do
questionário
UFQoLs* t 5
pontos; eventos
adversos; tempo
de retorno
às atividades
habituais.
Resultados
-Ambos os grupos
experimentaram
melhora
significativa nos
escores obtidos
por intermédio do
UFQoLs;
-Tempo de
hospitalização foi
de um dia para
a embolização
versus 2,5 dias
para aquelas
submetidas a
miomectomia;
-Retorno às
atividades
habituais de 15
e 44 dias para
embolização e
miomectomia
respectivamente;
-Eventos adversos
ocorreram em
40% das pacientes
submetidas a
miomectomia
versus 22%
daquelas
submetidas a
embolização.
63
Autor
Tipo de estudo
Intervenção
45.Razavi MK
(2003)
Coorte
retrospectiva.
44 pacientes
submetidas a
miomectomia e
67 submetidas
a embolização
no período
de 30 meses
(1998 a 2000).
Média etária das
a embolização
de 44 anos e a
miomectomia de 37
anos. Seguimento
médio de 14 meses
após procedimento.
46. Broder MS
(2002)
Estudo coorte
59 pacientes
submetidas a
embolização (média
etária de 44 anos)
e 38 submetidas
a miomectomia
abdominal (média
etária de 38 anos)
para tratamento
de leiomiomas
sintomáticos.
Seguimento de 37 a
59 meses.
Critérios de
exclusão
Desfechos
analisados
Questionário
administrado
através de
contato
telefônico
analisando
alterações
nos sintomas
(eram avaliadas
e pontuadas
queixa de
sangramento,
dor e efeito de
massa através
de escala de
seis pontos).
Controle era
tido como bem
sucedido se o
escore obtido
fosse de 5 ou
6****.
Resultados
-Sucesso para
menorragia foi
observado em
64% das pacientes
submetidas a
miomectomia e
92% daquelas
submetidas a
embolização
(p<0,05). Alívio
da dor observado
para 54% e 74%
(não significativo)
e tratamento do
efeito de massa
bem sucedido
em 91% e 76%
respectivamente
(p<0,05).
-25% de
complicações
observadas na
miomectomia
versus 11% na
embolização
(p<0,05).
-Melhora dos
sintomas em
torno de 92%
para as pacientes
submetidas a
embolização
(33/36) e 90%
para pacientes
submetidas a
miomectomia
(26/29).
-29% das
pacientes
submetidas a
embolização
necessitaram de
re-intervenção
(tratamento
cirúrgico ou reembolização) ante
3% para aquelas
submetidas a
miomectomia.
* UFS-QoL: Inclui oito questões pertinentes ao tipo e severidade dos sintomas, resumidos no escore de severidade dos mesmos e 29
questões sobre como a doença interfere diretamente com o escore total HRQoL do paciente.
** HRQoL é agrupado em seis sub-escalas: preocupação, atividade, disposição, controle, consciência, e função sexual.
*** Embolia pulmonar, sepsis necessitando de antibioticoterapia endovenosa, íleo, expulsão do mioma, pneumonia, hemorragia e
laparotomia, sepsis por E. coli, obstrução intestinal, adesiólise.
64
**** Alteração nos sintomas da paciente nas três características citadas (sangramento, dor e efeito de massa).
## Escore de 11 pontos, variando de -5 (marcadamente pior) a +5 (melhora importante), escore de satisfação, complicação, eventos
adversos e necessidade de re-intervenção por falha no tratamento.
Pacientes submetidas tanto a miomectomia quanto a embolização das
artérias uterinas para o tratamento do leiomioma uterino sintomático
apresentam, no período de seguimento de 6 a 24 meses, melhora
significativa nos sintomas e nos escores avaliadores de qualidade de vida,
obtidos através de questionários validados, utilizados na análise destes
domínios 40 (A) 41,42,43,44,45,46 (B). Pacientes submetidas à embolização
necessitam de menor período de internação hospitalar 40 (A) 41,43
(B). Apresentam ainda retorno precoce as atividades habituais 5 (B),
e menor frequência de eventos adversos 40 (A) 42,43,45 (B). Apesar das
pacientes submetidas à embolização necessitarem de maior número de
re-intervenções (histerectomia; miomectomia ou re-embolização),
por persistência ou recorrência dos sintomas 46 (B), não é demonstrada
diferença significativa em relação às re-intervenções do grupo submetido
à miomectomia (RRA=0,092 com IC95%: -0,195 a 0,011) 40 (A).
1UAISASEVIDÐNCIASCIENTÓFICASPARAPACIENTES
QUEDESEJAMAPRESERVA ÎODOØRGÎOECOMDESEJO
REPRODUTIVOFUTUROOPTAREMPELAEMBOLIZA ÎOPARA
TRATAMENTODOMIOMAUTERINO
Os resultados estão expressos na tabela 3. São identificados
65
Tabela 3
Autor
52. Holub
Z (2008)
Tipo de
estudo
Coorte
prospectiva
multicêntrica
(2000 a
2006).
Intervenção
337 pacientes
(idade d
45 anos)
submetidas
à oclusão
laparoscópica
da artéria
uterina (n=225)
e à embolização
(n=112).
Critérios de
exclusão
Desfechos
analisados
Mioma
submucoso;
tamanho do maior
mioma (Ø > 12
cm); tratamento
cirúrgico prévio;
uso de agonista
GnRH; suspeita de
sarcoma uterino
à ultrassonografia
ou RM.
Gestação.
Resultados
-Das 112 pacientes
submetidas à embolização,
39 apresentaram tratamento
bem sucedido+, em
detrimento a 81 pacientes
tratadas por meio da oclusão
laparoscópica da artéria
uterina.
-Do total de pacientes que
engravidaram (n=58), 65%
(n=38) ocorreram após a
oclusão laparoscópica e 35%
(n=20) após embolização
(17,2% de gestações após
embolização). Entretanto sem
diferença estatística entre
ambas as abordagens (Risk
Ratio=0,9458 com IC95%:
0,578 a 1,546).
-Taxa de abortamento foi
maior no grupo de pacientes
submetidas à embolização
(14/25) versus (4/36) frente
a oclusão laparoscópica da
artéria uterina (56% versus
10,5%) (p<0,001).
66
Autor
Tipo de
estudo
53. Mara
M (2008)
ECR (2001 a
2005).
Intervenção
121 mulheres
(média etária
de 32 anos)
portadoras de
miomatose
uterina (miomas
intramurais com
Ø > 4,0 cm,
sendo 90,9%
mulheres
sintomáticas)
e com desejo
reprodutivo
foram
randomizadas
para
embolização
(n=58) ou
miomectomia
(n=63). Tempo
médio de
seguimento
de 24 meses
para ambos
os grupos
(seguimento
em dois anos
de 50% das
pacientes após
embolização
e 43% após
miomectomia).
Critérios de
exclusão
Desfechos
analisados
Localização
outra que não
intramural; mioma
com Ø > 12
cm; tratamento
cirúrgico ou
medicamentoso
prévio tais como
miomectomia,
embolização, uso
de análogo do
GnRH, danazol;
suspeita de
sarcoma ou
adenomiose
difusa.
Questionário+++,
avaliando
sintomas
(antes e após
embolização);
Gestação e
desfechos
gestacionais.
Resultados
significativa entre os grupos
com relação à melhora dos
sintomas (88,5% para a
embolização versus 87,9%
para a miomectomia) ou
número de complicações
tardias (13,8% versus 8,1%).
Com relação às taxas de
reintervenção, estas foram
maiores para a embolização
(n=19) em detrimento à
miomectomia (n=2) (32,8%
versus 3,2% com p<0,0001).
-Das mulheres submetidas
à miomectomia, 40
expressavam desejo
de gravidez e daquelas
submetidas à embolização,
26. Observou-se maior
número de gestações (n=33)
após a miomectomia em
detrimento a embolização
(n=17), entretanto sem
demonstrar diferença
significativa (RRA=0,171 com
IC95%: -0,046 a 0,388).
-Com relação ao número
de abortamentos, observase maior frequência nas
pacientes submetidas a
embolização (n=9) em
comparação àquelas
submetidas a miomectomia
(n=6) com RRA=-0,347
(IC95%: -0,618 a -0,076).
67
Autor
15. Lohle
PN (2008)
18.
Dutton S
(2007)
Tipo de
estudo
Estudo coorte
(1998 a
2002).
Coorte
retrospectiva
pragmática
multicêntrica
(avaliação de
duas coortes:
pacientes
submetidas à
histerectomia
e outra
submetida à
embolização).
68
Critérios de
exclusão
Intervenção
Desfechos
analisados
100 mulheres
(idade entre
25 a 53 anos)
portadoras
de leiomioma
uterino
sintomático em
seguimento de
3,5 anos com
indicação de
histerectomia,
entretanto
com desejo de
gestação (n=16)
submetidas a
embolização.
Desfechos clínicos
como alterações
nos sintomas,
necessidade
de tratamentos
adicionais e
gravidez.
459 mulheres
(média etária
de 46,5
anos) foram
submetidas
ao tratamento
cirúrgico
(histerectomia)
com
seguimento
de 8,6 anos e
649 mulheres
(média etária
de 43,8 anos)
à embolização
(seguimento de
4,6 anos).
Complicações;
melhora dos
sintomas;
satisfação e
número de
gestações.
Resultados
-Com período médio de
seguimento de 54 meses,
o alívio dos sintomas foi
observado em 72% das
pacientes (n=67 em 93
pacientes). 26 mulheres
(28%) apresentaram falha no
tratamento.
-Quatro mulheres em 10
conseguiram engravidar.
-Número menor de
complicações nas pacientes
(RRA=7%). 341 complicações
foram identificadas em 234
mulheres (histerectomia
n=120 e embolização
n=114).
-Melhora de sintomas foi
superior na embolização
(RRA=10%).
-6% das pacientes
engravidaram.
Autor
21.
Edwards
RD (2007)
Tipo de
estudo
ECR
multicêntrico
(REST Trial
2000 a 2004).
Intervenção
Mulheres (idade
t 18 anos)
portadoras
de leiomioma
sintomático
(menorragia
ou sensação
de peso suprapúbica) foram
randomizadas
para
embolização
(n=106) ou
tratamento
cirúrgico
(n=51/48
histerectomias
e oito
miomectomias).
Critérios de
exclusão
Desfechos
analisados
Alergia severa a
contraste iodado;
mioma subseroso
pediculado;
moléstia
inflamatória
pélvica ou contra
indicação a
cirurgia.
Avaliada
qualidade de vida
após 12 meses de
seguimento por
meio do SF-36.
Resultados
-Não houve diferença entre
os dois grupos em relação
ao questionário SF-36,
disponível para 89% das
pacientes após período de 12
meses de seguimento;
-O tempo médio de
hospitalização após
embolização foi
significativamente menor
em detrimento à abordagem
cirúrgica (um versus cinco
dias, respectivamente)
(p<0,001);
-Durante o primeiro ano de
seguimento houve 12% de
eventos adversos maiores
no grupo submetido à
embolização (n=13) em
detrimento a 20% (n=10) no
grupo cirúrgico (p=0,22);
-Dez pacientes no grupo
da embolização (9%)
necessitaram de reintervenção nos primeiros
12 meses de seguimento
(subsequentemente, 11
re-intervenções foram
necessárias neste grupo).
No grupo cirúrgico, uma
miomectomia necessitou
de conversão para
histerectomia;
-oito gestações ocorreram
em cinco mulheres (sete
em pacientes submetidas
à embolização e uma em
paciente submetida à
miomectomia.
69
Autor
Tipo de
estudo
57. Pron
G (2005)
Coorte
observacional
multicêntrica.
58.
Goldberg
Estudo
comparativo.
J (2004)
60.
McLucas
B (2001)
Coorte (1996
a 1999).
Critérios de
exclusão
Desfechos
analisados
Resultados
Número de
gestações.
-4% das pacientes
conceberam.
Embolização da
artéria uterina
e miomectomia
laparoscópica.
Avaliação
de aborto
espontâneo,
hemorragia
pós-parto, parto
prematuro,
cesárea e
apresentações
anômalas
(desfechos
gestacionais).
-Maior risco de parto
prematuro (ARA=13%) e
400 mulheres
(média etária de
41 anos) foram
submetidas à
embolização.
Não houve
imposição de
restrição ao
tamanho do
mioma como
critério de
inclusão.
Número de
gestações.
-139 pacientes manifestaram
desejo reprodutivo após
embolização (52 mulheres
com idade < 40 anos). 17
gestações foram reportadas
em 14 mulheres (10% das
mulheres engravidaram).
Intervenção
555 mulheres
(idade entre
18 a 59 anos)
portadoras
de leiomioma
uterino
submetidas à
embolização.
distócia (ARA=8%). Não
houve diferença entre os
índices de abortamento
espontâneo, hemorragia pósparto e número de cesáreas.
+ Tratamento bem sucedido, definido como redução de 10% no tamanho do leiomioma dominante e/ou ausência dos sintomas.
++ Informações obtidas: tentativa prévia ou atual de gravidez, sem desejo de gravidez, uso de contraceptivos, infertilidade antes
ou após embolização.
+++ Questionário sobre sintomas relacionados ao leiomioma. Ocorrência (sim ou não) e intensidade (em uma escala de 1 a 10),
para as seguintes queixas: menometrorragia ou hipermenorreia; dismenorreia; dispareunia; dor pélvica; disúria e/ou polaciúria;
sensação de peso supra-púbica.
70
Dos trabalhos selecionados para resposta à dúvida clínica, pode-se observar,
que diante de pacientes que manifestam desejo de engravidar, a realização
da embolização, indicada para o tratamento dos leiomiomas uterinos
sintomáticos, não impossibilitou a gestação 53,21 (A) 52,15,18,57,60 (B).
Pacientes submetidas à miomectomia ou a embolização, não demonstram
diferença significativa, com relação ao número de gestações obtidas
(RRA=17,1% (IC95%: -4,6% a 38,8%)) 53 (A). O mesmo pode ser observado
para aquelas submetidas à embolização ou à ligadura laparoscópica da
artéria uterina (Risk Ratio=0,9458 (IC95%: 0,578 a 1,546)) 52 (B).
Quando comparada com a miomectomia laparoscópica, a embolização
oferece maior risco de parto prematuro (ARA=13%) e distócia (ARA=8%), não
havendo diferença entre os índices de abortamento espontâneo, hemorragia
pós-parto e número de cesáreas 58 (B). Todavia, resultados conflitantes
existem, podendo ser observada maior frequência de abortamento nas
pacientes submetidas à embolização (RRA=-34,7% (IC95%: -61,8% a
-7,6%)) 53 (A). Maior número de abortamentos pode ser observada também
nas pacientes submetidas à embolização em comparação àquelas tratadas
por meio da oclusão laparoscópica da artéria uterina (56% versus 10,5%)
(p<0,001) 52 (B).
%XISTEMEVIDÐNCIASCIENTÓFICASDAEMBOLIZA ÎONO
tratamento da adenomiose em pacientes
SINTOMÉTICAS
71
Tabela 4
Critérios de
exclusão
Desfechos
analisados
Moléstia
inflamatória
pélvica;
sangramento
uterino
anormal de
natureza
desconhecida;
malignidade
pélvica.
Pacientes
submetidas à
embolização
não deveriam
expressar
desejo de
gravidez
futura.
Avaliação por
intermédio de
questionário
para severidade
dos sintomas
(HRQoL)# após
período de
40 meses da
intervenção (não
há comparação
com questionário
prévio).
-Das 36 pacientes com
queixa de menorragia,
77% referem melhora
na queixa após
embolização. Das
pacientes com queixa
de dismenorreia (n=34),
73,5% referem melhora
após a embolização.
40 mulheres (média
etária de 43,7
anos) sintomáticas
(menorragia, dor
pélvica e pressão
supra-púbica) com
desejo de manter o
útero submetidas
à embolização
(18 portadoras de
adenomiose isolada
e 22 apresentando
adenomiose associada
a leiomioma uterino).
Avaliação por
intermédio de
questionário
para severidade
dos sintomas e
qualidade de vida
(UFS-QoL) após
período de 58
meses (média) da
intervenção.
-Durante o seguimento,
18% das mulheres
(sete pacientes)
foram submetidas
à histerectomia.
Das 33 mulheres,
29 permaneceram
assintomáticas (escore
< 20) e escore para
qualidade de vida
> 80. Não houve
complicações durante
o procedimento sendo
que duas desenvolveram
amenorreia após
(87% permaneceram
assintomáticas).
27 mulheres (média
etária de 46,4
anos) sintomáticas
para adenomiose
diagnosticada por
RM e desejo de
manutenção do útero
(12 portadoras de
adenomiose isolada
e 14 apresentando
Questionário
avaliando
severidade
dos sintomas
(four-point scale:
nenhum, leve,
moderado ou
severo) para
menorragia, dor
pélvica e pressão
supra-púbica.
-Resposta clínica
inicial favorável com
melhora da menorragia
em 13 pacientes (de
16) no período de 12
meses. Seguimento
foi disponível para um
total de 14 pacientes
no período de dois
e três anos após o
procedimento, sendo que
45,5% (5/11) reportaram
piora da menorragia em
24 meses (54,5% com
resposta favorável).
Autor
Tipo de estudo
Intervenção
63.
Froeling
V (2011)
Série de casos
(mulheres
tratadas por
embolização
entre 2001 a
2009).
40 mulheres com
média etária de 46
anos, portadoras
de adenomiose
sintomática
(menorragia,
dismenorreia),
diagnosticadas
por RM com ou
sem leiomiomas
associados, foram
submetidas à
embolização.
64.
Smeets
AJ
(2011)
Série de casos
(mulheres
tratadas por
embolização
entre 1999 a
2006).
65.
Bratby
MJ
(2009)
Série de casos
(mulheres
tratadas por
embolização
entre 1998 a
2004).
72
Resultados
Critérios de
exclusão
Desfechos
analisados
Autor
Tipo de estudo
Intervenção
66. Kim
MD
(2007)
Série de casos
(mulheres
tratadas por
embolização
entre 1998 a
2000).
54 Mulheres (média
etária de 40,2
anos) submetidas
à embolização por
adenomiose com
seguimento de 36
meses.
Questionário##
avaliando
sintomas
(menorragia e dor
pélvica).
-Das 54 mulheres
submetidas à
embolização e seguidas
pelo período de três anos
31 (57,4%) obtiveram
sucesso. Observou-se
melhora significativa nos
sintomas de menorragia
e dismenorreia com
redução nos escores
de –5,3 e –5,1
respectivamente. Quatro
apresentaram falha
imediata do tratamento
e 19 apresentaram
recorrência.
67.
Lohle PN
(2007)
Série de casos
(mulheres
tratadas por
embolização)
38 mulheres
sintomáticas para
adenomiose (15
portadoras de
adenomiose isolada
e 23 apresentando
Avaliação
dos sintomas
(menorragia,
dor e sintomas
de peso suprapúbico) e imagem
através da RM
(seguimento
médio de 16
meses).
-84% das mulheres
satisfeitas com o
procedimento.
68.
Pelage
JP
(2005)
Série de casos
(mulheres
tratadas por
embolização
entre 1997 a
2002).
18 Mulheres (média
etária de 44,3
anos) submetidas
à embolização
por adenomiose
sintomática com
seguimento de 24
meses (9 mulheres).
Questionário###
ministrado por
telefone avaliando
alterações dos
sintomas após
procedimento.
69. Kim
MD
(2004)
Série de casos
(mulheres
tratadas por
embolização
entre 1998 a
2002).
43 Mulheres (média
etária de 40,3
anos) submetidas
à embolização
por adenomiose
sintomática
((dismenorreia (n=40),
menorragia (n=40),
pressão supra-púbica
(n=32))
Análise da
adenomiose por
RM e avaliação
dos sintomas####
(período médio de
3,5 meses após
procedimento).
-Após seis meses, 94%
das mulheres (15/16)
relatam melhora da
menorragia. Após 12
meses, 73% (11/15)
mantiveram melhora na
queixa de menorragia.
44% das 18 mulheres
necessitaram de
tratamento adicional
durante o seguimento ou
apresentaram falha ou
recorrência.
-Maioria das pacientes
reportou, após
período de 3,5 meses
do procedimento,
melhora significativa
da dismenorreia e
menorragia (95,2% e
95%, respectivamente);
-Com seguimento de 3,5
meses, a RM contratada
demonstrou necrose total
do foco de adenomiose
em 19 pacientes
(44,2%) e parcial em 12
pacientes (27,9%).
Resultados
73
Critérios de
exclusão
Desfechos
analisados
Resultados
Autor
Tipo de estudo
Intervenção
70.
Toh CH
(2003)
Série de casos
(retrospectivo).
43 Mulheres (idade
entre 22 a 54
anos) submetidas
à embolização
por adenomiose
sintomática (n=12).
Melhora dos
sintomas
(seguimento de
10,9 meses).
-25% das pacientes
(com adenomiose
isolada) referem melhora
dos sintomas.
71.
Siskin
GP
(2001)
Série de
casos.
15 Mulheres (média
etária de 46,5
anos) submetidas
à embolização
por adenomiose
sintomática
((dismenorreia (n=11),
menorragia (n=15),
pressão supra-púbica
(n=7)).
Pacientes foram
submetidas a
questionário
(próprio da
instituição) para
avaliação de
sintomas#####
(período de seis
meses após
procedimento).
-No seguimento de
seis meses, 92,3% das
pacientes referiram
melhora significativa nos
sintomas apresentados
previamente à
embolização com
melhora da qualidade
de vida.
# Inclui oito questões pertinentes ao tipo e severidade dos sintomas, resumidos no escore de severidade dos mesmos e 29 questões
sobre como a doença interfere diretamente com o escore total HRQoL do paciente.
## Perguntou-se à paciente, “Qual o escore atual de sintomas se o escore anterior à embolização fosse 10?”
### A melhora da menorragia foi analisada por meio da seguinte escala: complete resolução dos sintomas ( 3), melhora importante
( 2), melhora leve ( 1), sintomas inalterados (0), leve piora dos sintomas (1), ou piora dos sintomas (2).
#### A resposta clínica foi analisada por meio de questionário incluindo alterações nos sintomas (menorragia, dismenorreia,
sintomas relacionados a compressão, bem como satisfação a respeito do procedimento.
##### Questionário avaliando grau de melhora clínica do paciente submetida à embolização na instituição.
Pacientes sintomáticas para adenomiose associada ou não a leiomioma
uterino e submetidas à embolização apresentam, no período de
seguimento variável de observação (3,5 a 58 meses) melhora
nos sintomas, podendo estes variar de 54% a 94% 63,65,66,67,68,69,70 (C).
Demonstram também melhora nos escores de qualidade de vida,
avaliados através de questionários próprios para a análise destes
domínios 63,64,71 (C).
SOBREAFUN ÎOOVARIANA
74
Tabela 5
Critérios de
exclusão
Desfechos
analisados
Informações
retiradas de ECR
multicêntrico
(REST Trial). De
um total de 157
pacientes com
idades entre 28 a
53 anos, 106 foram
randomizadas para
a embolização e
51 randomizadas
para cirurgia (oito
miomectomias e
43 histerectomias)
por apresentarem
leiomiomas
uterinos
sintomáticos.
Pacientes na
menopausa; níveis
de FSH t 40 na
fase folicular
precoce; pacientes
em uso de
hormônio.
Desfecho
primário
analisado:
qualidade de vida
em 12 meses
avaliada através
do questionário
SF-36;
Função ovariana
após tratamento
cirúrgico (níveis
de FSH e ciclo
menstrual).
-A análise foi
realizada em
96 pacientes
(73 haviam sido
submetidas à
embolização e
23 ao tratamento
cirúrgico). Após
período de 12
meses, não há
evidências de que
a embolização
induza a redução
na função
ovariana (para
todas as idades,
observa-se
falência ovariana
em 11%
versus 18%
respectivamente
para a
embolização
e tratamento
cirúrgico
(seguimento de 12
meses)).
-Não se observou
alteração
significativa
na duração do
ciclo menstrual
para ambas as
abordagens no
período de seis e
12 meses.
36 mulheres$
portadoras de
leiomioma uterino
sintomático
(sintomas
suficientemente
severos que
garantissem a
realização de
miomectomia e/
ou histerectomia,
entretanto que
optaram por
abordagem não
cirúrgica) foram
submetidas a
embolização.
Mulheres com
desejo reprodutivo.
Dosagem
hormonal
(avaliação do
FSH e estradiol
no 30 dia do
ciclo menstrual)
e avaliação
ultrassonográfica
transvaginal
(contagem
de folículos
antrais e volume
ovariano).
-Em comparação
ao grupo
controle, não
houve diferença
significativa com
relação aos níveis
séricos de FSH
e estradiol, bem
como não foi
notado alteração
na duração do
ciclo menstrual,
no período de
seguimento de 60
meses.
Autor
Tipo de estudo
Intervenção
72. Rashid
S (2010)
ECR multicêntrico
(como proposta
deste estudo e
para analisar
comparativamente
os níveis de
gonadotrofina,
incluiu-se, na
avaliação, apenas
pacientes nas
quais foram
mantidos os
ovários – análise
de subgrupo).
73.
Tropeano G
(2010)
Coorte prospectiva
(2000 a 2003).
Resultados
75
Autor
Tipo de estudo
Intervenção
Critérios de
exclusão
74.
Hehenkamp
WJ (2007)
ECR multicêntrico
(EMMY Trial; 2002
a 2004).
177 mulheres
(média etária
de 44,6 anos)
portadoras
de leiomioma
sintomático
com queixa
predominante
de menorragia.
Foram submetidas
à embolização
(n=88) ou
histerectomia
(n=89).
renal; moléstia
inflamatória
de coagulação;
malignidade
uterina suspeita;
leiomioma
submucoso (50%
do diâmetro na
cavidade uterina)
ou leiomioma
subseroso.
Desfechos
analisados
Ocorrência de
redução da
reserva ovariana
(analisada
por meio da
dosagem de FSH
e AMH);
Questionário
para avaliação
de sintomas
menopausais$$.
Resultados
-Após período
de seguimento
de 24 meses,
níveis séricos de
FSH se elevaram
significativamente
em ambos os
grupos em
comparação aos
níveis séricos
basais, não
sendo observada
diferença
significativa entre
ambos. Com
relação aos níveis
de AMH, estes
permaneceram
reduzidos em
ambos os grupos
após tratamento.
-Tanto a
histerectomia
quanto a
embolização
alteram a reserva
ovariana.
$. Idade < 40 anos, ciclos menstruais regulares (21–35 dias) reserva ovariana normal indicada por níveis basais de FSH < 10 IU/L
e E2 < 75 pg/mL, ausência de história de anormalidades ou cirurgias ovarianas, ausência de história de infertilidade, disfunção
ovulatória ou outra disfunção hormonal, ausência de tratamento hormonal nos três meses precedentes, sem história de tabagismo.
$$. Escore de Kupperman.
Com relação ao impacto exercido pela embolização (isolada) ou em
comparação a abordagem cirúrgica (histerectomia ou miomectomia) sobre
a função ovariana, pode-se observar, no período de seguimento de seis
a 12 meses, que a embolização não determina redução na função
ovariana, sendo esta avaliada (nos diversos trabalhos) por meio da
dosagem dos níveis séricos de FSH (com valor de cut-off> 40 IU/l,)
e estradiol, no 30 dia do ciclo menstrual (comparação entre os níveis
anteriores a embolização e após) e avaliação ultrassonográfica
transvaginal por meio da contagem de folículos antrais e do volume
ovariano. Para o mesmo período, não foi observada alteração significativa
na duração do ciclo menstrual em ambas as abordagens 72 (A) 73 (B).
Todavia, estudo demonstra que tanto a histerectomia quanto a
embolização imprimem impacto negativo sobre a função ovariana 74 (A).
76
Ampliando-se o período de observação para mais 12 meses, evidência
demonstra que os níveis séricos de FSH se elevam significativamente em
ambos os grupos (embolização e tratamento cirúrgico) em comparação
aos níveis séricos basais, não sendo observada, entretanto, diferença
significativa entre ambos 74 (A).
DISCUSSÃO
O leiomioma uterino, também conhecido como mioma é uma neoplasia
benigna do tecido muscular, composto por células musculares lisas e
tecido conjuntivo. Constitui o tipo mais comum de neoplasia benigna do
sistema reprodutor feminino, sendo que sua incidência real, entretanto é de
difícil avaliação uma vez que muitas pacientes são assintomáticas. Quando
presente, o quadro clínico é variável, dependendo fundamentalmente da
localização (submucoso, intramural e subseroso), e do tamanho e número
dos miomas. De maneira geral, os sintomas perfazem a menorragia e
metrorragia (presentes em 80% dos casos sintomáticos), dor pélvica,
dismenorreia e sintomas associados à compressão de órgãos adjacentes
ao útero, como frequência e urgência urinárias.
Assim como os sintomas, as opções de tratamento disponíveis, desde uma
abordagem clínica (visando o controle dos sintomas), até a indicação de
tratamentos invasivos, que podem ser cirúrgicos ou não; conservadores ou
não, objetivando a redução do volume, exérese tumoral ou mesmo a retirada
do órgão acometido, são dependentes, sobretudo do tamanho, número,
localização, desejo reprodutivo futuro e falha terapêutica, mormente do
tratamento clínico instituído previamente.
A histerectomia representa o tratamento cirúrgico não conservador definitivo
para o leiomioma uterino, apresentando eficácia bem estabelecida e
eliminando a possibilidade de recorrências. Alternativamente à histerectomia
e outros tratamentos invasivos conservadores (ablação endometrial e
miomectomia), há a embolização, técnica de radiologia intervencionista
minimamente invasiva cujo princípio é a cessação da perfusão sanguínea
que nutre o tecido neoplásico benigno, objeto de nossa análise.
Utilizando-se de elevada sensibilidade das estratégias de buscas descritas
no material e método, e na dependência da peculiaridade de cada dúvida
77
clínica a ser respondida, as quais abrangeram grande parte dos principais
aspectos relacionados à embolização no tratamento dos leiomiomas
sintomáticos e adenomiose, foi possível a recuperação de trabalhos com
distintos níveis de evidência, variando desde ensaios clínicos randomizados
e estudos coorte, até estudos caso-controle estendendo-se às séries de
casos. Procurou-se para orientar a resposta de cada dúvida clínica, a
utilização das evidências com o menor grau de incerteza. Nos diversos
trabalhos, analisou-se o papel da embolização indicada em pacientes
sintomáticas para leiomiomas uterinos de localização intramural e/
ou adenomiose, em comparação à abordagem cirúrgica (histerectomia,
miomectomia e oclusão mecânica das artérias uterinas) avaliando-se
as questões relacionadas à melhora dos sintomas, qualidade de vida,
complicações (incluindo-se aqui as taxas de re-intervenções por falha
terapêutica) e função ovariana. Foi possível, também a análise das taxas
de gestação obtidas após a embolização, aspecto abordado principalmente
pelos estudos tipo coorte, e estudos randomizados, sendo nestes últimos
analisados secundariamente, uma vez que este desfecho (gravidez) está
diretamente relacionado a um aspecto envolvido nos critérios de exclusão
das pacientes neste tipo estudo que seria o não desejo de gravidez. Fazendo
referência aos estudos randomizados incluídos, em virtude da natureza do
procedimento cirúrgico, o duplo cegamento é inviável, constando, portanto
em uma potencial fraqueza da evidência.
A indicação da embolização das artérias uterinas no tratamento do
leiomioma uterino sintomático (EMUT) determina, no período de seguimento
observado, melhora significativa nos sintomas e escores avaliadores de
qualidade de vida à semelhança da abordagem cirúrgica realizada através
da histerectomia ou da miomectomia 12,40 (A). Contrariando as evidências
anteriormente citadas, foi demonstrada superioridade da histerectomia em
relação à embolização, principalmente quanto à resolução da alteração
menstrual (menorragia e metrorragia) 14 (A). Vantagem oferecida a partir
da adoção da embolização nos casos sintomáticos seria o menor tempo
de internação hospitalar, em comparação às abordagens cirúrgicas
21,25,40
(A). Analisando-se as taxas de complicações, estudos apresentam
resultados controversos, com alguns evidenciando frequência menor
para aquelas submetidas à embolização em detrimento a histerectomia
ou miomectomia 14,40 (A), e outros, demonstram taxa de eventos adversos
similares entre ambos os procedimentos 9,21 (A). Com relação à necessidade
de re-intervenções, novamente surgem resultados distintos com estudos
78
apresentando ausência de diferença significativa entre as abordagens
(embolização versus tratamento cirúrgico – histerectomia, miomectomia)
9,40
(A), e outros demonstrando a existência de diferença significativa, com
benefício para aquelas submetidas ao tratamento cirúrgico (histerectomia)
11,21
(A).
Os estudos demonstram que a indicação da embolização em pacientes
portadoras de leiomioma uterino sintomático e desejo de preservação
do útero visando futura gestação, não determina impossibilidade de
gravidez porvindoura 53 (B), entretanto, quando comparado à miomectomia
laparoscópica, a embolização oferece maior risco de parto prematuro
e distócia, não havendo diferença entre os índices de abortamento
espontâneo, hemorragia pós-parto e número de cesáreas 58 (B). Todavia,
resultados conflitantes existem, podendo ser observada maior frequência
de abortamento nas pacientes submetidas à embolização 53 (B).
Analisando-se o papel terapêutico da embolização nas pacientes
diagnosticadas para adenomiose, observa-se, a despeito do grande número
de série de casos, melhora nos sintomas, entretanto sendo necessários
mais estudos de caráter comparativo para confirmar a efetividade da
embolização nesta situação clínica 63,65,66,67,68,69,70,71 (C).
Por fim, analisando-se a função ovariana, num período de 12 meses,
observa-se que a embolização não representa fator determinante para
falência ovariana, sendo que no acompanhamento por período de tempo
mais prolongado (superior a 24 meses) observa-se, para pacientes
submetidas à embolização, elevação significativa nos níveis séricos de FSH,
sem demonstrar diferença significativa com o tratamento cirúrgico 72,74 (A).
s
0OPULA ÎOCOMINDICA ÎO-ULHERESPORTADORASDE
leiomiomas uterinos intramurais sintomáticos ou miomas
múltiplos sintomáticos na presença
do intramural (sintomas expressos através de queixa de
menorragia/metrorragia, dismenorreia, dor pélvica,
sensação de pressão supra-púbica e/ou compressão de
79
s
s
s
s
s
80
órgãos adjacentes).
0OPULA ÎOSEMINDICA ÎO-IOMASUBSEROSOPEDICULADO
leiomioma submucoso (50% do diâmetro na cavidade
uterina), leiomioma intraligamentar, Ø > 10 a 12 cm,
extensão do mioma acima da cicatriz umbilical. Mulheres
assintomáticas. Adenomiose isolada.
"ENEFÓCIOSDAEMBOLIZA ÎODAARTÏRIAUTERINAAUMENTO
na melhora dos sintomas, escores de qualidade de vida
e retorno precoce às atividades habituais, em
comparação à histerectomia ou miomectomia,
em seguimento variando de 8 meses a 5 anos.
Redução no tempo de internação, na necessidade
de histerectomia e no número de complicações quando
comparado à histerectomia.
$ANODAEMBOLIZA ÎODAARTÏRIAUTERINAAUMENTO nas re-intervenções (histerectomia; miomectomia ou
re-embolização), por manutenção ou recorrência dos
sintomas, quando comparado à histerectomia.
Aumento de risco de parto prematuro e distócia quando
comparado à miomectomia laparoscópica.
!USÐNCIADEDIFEREN ABENEFÓCIOOUDANODA
embolização da artéria uterina: Não há diferença nas
re-intervenções quando comparado à miomectomia.
0ACIENTESSUBMETIDASÌMIOMECTOMIAOUAEMBOLIZA ÎO
não demonstram diferença significativa, com relação
ao número de gestações obtidas. Não há diferença nos
índices de abortamento espontâneo, hemorragia pósparto ou cesáreas quando comparado à miomectomia
laparoscópica. É controverso se há redução na função
ovariana, em 6 a 12 meses de seguimento, com a
embolização, a histerectomia ou a miomectomia, não
havendo diferença entre os procedimentos. Não
há diferença de impacto na duração do ciclo menstrual
quando comparado à miomectomia.
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89
ANEXO 1
Lista de referência dos estudos excluídos da avaliação:
Autor
Tipo de estudo
8. van der
Kooij SM
(2011)
Revisão
sistemática.
10. Voogt
MJ (2011)
Survey
incluindo
profissionais
da área
13.
Scheurig C
(2008)
Série de
casos.
23. Walker
WJ (2006)
Série de casos
24. Hoeldtke
NJ (2006)
Autor reply
27. Prollius
A (2004)
Série de casos
90
Critérios de
exclusão
Intervenção
Seis mulheres
(média etária de 37
anos) submetidas
à embolização
por apresentarem
leiomiomatose
uterina difusa
258 mulheres
submetidas à
embolização
com período de
seguimento de cinco
a sete anos.
64 mulheres
(com queixa
de menorragia,
dismenorreia e
sintomas de peso
supra-púbica)
foram submetidas à
embolização.
Leiomioma
assintomático;
leiomioma
associado à
infertilidade.
Desfechos
analisados
Resultados
Avaliação dos
sintomas por meio
de questionário
(UFS-QOL).
-Após quatro meses
de seguimento, uma
paciente apresentou
falha no tratamento.
No período de
seguimento médio de
16 meses, as cinco
pacientes restantes
demonstraram alívio
permanente nos
sintomas.
Questionário não
validado avaliando
sintomas
relacionados ao
mioma; fertilidade;
função sexual;
qualidade de vida;
reintervenção e
satisfação.
-67% responderam
ao questionário.
Mais de 80% das
queixas relacionadas
aos miomas
apresentaram
melhora, sendo que
igual porcentagem
de mulheres
demonstraram-se
satisfeitas com
o procedimento.
16% das mulheres
necessitaram de
tratamento adicional.
Sintomas após
período de
seguimento de 3 a
12 meses.
-Melhora na queixa
de menorragia (90%);
dismenorreia$$$$ e
efeito de compressão.
Autor
Tipo de estudo
Intervenção
28.
Nicholson T
(2004)
Série de casos
(1998 a 2002)
109 pacientes
submetidas a
embolização
por leiomioma
sintomático
29. SenaMartins M
(2003)
Série de casos
(2000 a 2001)
32 mulheres
(média etária de 40
anos) portadoras
de leiomioma
sintomático com
desejo de manter
o útero
32. Bai SW
(2002)
Série de casos
37 pacientes (idade
entre 25 a 65
anos) submetidas
à embolização em
virtude de leiomioma
uterino associado a
adenomiose.
33. Watson
GM (2002)
Série de
casos.
114 mulheres
submetidas a
embolização.
34.
Nevadunsky
NS (2001)
Série de
casos.
35.
Brunereau L
(2000)
Série de
casos.
58 mulheres (idade
entre 33 a 55 anos)
sintomáticas para
leiomiomas uterinos
foram submetidas à
embolização.
36. Siskin
GP (2000)
Série de
casos.
49 mulheres (média
etária de 44,5
anos) submetidas
a embolização por
leiomioma uterino
sintomático.
Critérios de
exclusão
Desfechos
analisados
Volume uterino
e sintomas
(referentes
a variáveis
relacionadas a
menstruação como
regularidade,
volume e duração).
Resultados
-12 semanas após
a embolização,
o volume uterino
médio era de 256
cc em detrimento
a 455 cc antes do
procedimento;
-As mulheres
relataram melhora
na regularidade
menstrual (71%),
redução do
volume e duração
da menstruação
(90% e 81%,
respectivamente.
Sintomas.
91
Critérios de
exclusão
Autor
Tipo de estudo
37. Gupta
JK (2006)
Revisão
sistemática
38. Ravina
JH (2003)
Série de
casos.
454 mulheres
anos) submetidas
leiomioma uterino
sintomático.
39. Smeets
AJ (2006)
Série de casos
(1998 a 2002).
135 pacientes
submetidas a
embolização.
44. Li GT
(2006)
metanálise
47.Floyd SE
(2005)
Relato de caso
Mulher 29 anos de
idade, nuligesta
com queixa de dor
pélvica, menorragia
e útero aumentado
(cicatriz umbilical)
48. Pisco
JM (2011)
Série de
casos (único
centro, dados
recuperados
de 2004 a
2009).
74 pacientes com
desejo reprodutivo
(89,7% com idade
< 40 anos) foram
submetidas à
embolização.
92
Intervenção
Desfechos
analisados
Resultados
-A embolização
oferece vantagem
sobre a histerectomia
com respeito
ao tempo de
hospitalização e
retorno às atividades
rotineiras.
-Após seis meses
da embolização,
391 pacientes
apresentavam-se
sem sintomas;
27 mulheres
engravidaram.
Questionário
avaliando
alterações na
queixa de dor,
sangramento e
desconforto suprapúbico.
-78% das pacientes
apresentavam-se
satisfeitas com
a embolização,
após período de
seguimento de 14
meses.
-Submetida a
miomectomia após
falha na embolização.
Seguimento
realizado por meio
de questionário
(utilizado
antes e após
a embolização
para avaliação da
severidade dos
sintomas - não
especificado pelos
autores), RM e
observação clínica
aos seis meses
e anualmente
até gestação.
Recorrências
e tratamentos
complementares
também foram
avaliados.
-59,5% das pacientes
(44/74) com
desejo reprodutivo
engravidaram
espontaneamente
(tempo médio de
10,8 meses) após
a embolização
(das pacientes que
engravidaram, a
média etária foi de
36 anos com volume
uterino médio de 347
cm3).
Critérios de
exclusão
Desfechos
analisados
Autor
Tipo de estudo
Intervenção
49.
Firouznia K
(2009)
Série de casos
(2001 a 2004).
102 pacientes
(média etária 35,7
anos) com leiomioma
uterino sintomático
(média de volume
uterino de 552 ±
649 cm3 (variação
de 94 a 4,656 cm3)),
foram submetidas à
embolização.
Seguimento
realizado por meio
de questionários,
entrevistas
telefônicas e
ultrassonografia
(1, 3, 6, 12 e 24
meses após a
embolização). No
seguimento, as
pacientes eram
arguidas sobre o
desejo de gravidez
e se tinham
engravidado.
50. Kim HS
(2008)
Coorte
87 pacientes com
idade < 39 anos
submetidas à
embolização por
leiomiomatose
uterina sintomática
Avaliação da
significância
clínica da patência
de anastomose
entre artérias
uterinas e
ovarianas.
51. Pinto
Pabón I
(2008)
Série de casos
(2002 a 2006).
100 pacientes
(média etária
39,7 anos) com
leiomioma uterino
sintomático. Desejo
de preservação da
fertilidade não foi
critério de exclusão.
Gestação.
-Das 100 pacientes,
57 apresentavam
desejo de
manutenção da
fertilidade. Destas,
39 apresentavam
idade < 40 anos.
10 mulheres
engravidaram (17%
de gestações).
23. Walker
WJ (2006)
Série de casos
(1996 a 2005)
1200 pacientes
submetidas à
embolização.
Após embolização,
às pacientes era
encaminhado
questionário++,
sendo que um
dos pontos
interrogados era
sobre tentativas
pregressas
ou atuais de
gestação.
-Das 1200 pacientes,
108 manifestaram
desejo reprodutivo
sendo que destas 33
engravidaram (30,5%
de gestação).
Resultados
-Das 102 mulheres,
22,5% (23/102)
tinham intenção de
engravidar sendo
que destas, 14
engravidaram (60%
de gestações).
93
Autor
Tipo de estudo
Intervenção
54. Mara M
(2006)
ECR com
seguimento
médio de 17
meses.
63 mulheres (média
etária de 32,6
anos) com desejo
de preservação
da fertilidade,
portadoras de
mioma intramural
(86% sintomáticas
e 41% com queixa
de infertilidade) com
diâmetro t 4,0 cm,
foram submetidas
a embolização ou
miomectomia.
55. Kim MD
(2005)
Série de casos
(1998 a 2001).
De 288 pacientes
submetidas à
embolização por
miomatose uterina
ou adenomiose, 94
foram incluídas na
análise (idade entre
20 a 40 anos).
56.
Carpenter
TT (2005)
Série de
casos (análise
retrospectiva).
Para 671 mulheres
submetidas a
embolização, foi
encaminhado
questionário++. 70%
responderam.
94
Critérios de
exclusão
Desfechos
analisados
Miomas de outra
localização que
não a intramural;
Ø > 12 cm;
tratamento
prévio para
leiomiomas
(cirúrgico ou
medicamentosoanálogos do
GnRH, danazol);
suspeita de
sarcoma uterino.
Resultados clínicos
e cirúrgicos
(complicações
precoces,
sintomatologia
e complicações
tardias
Resultados
-Ambos os métodos
foram efetivos no
tratamento dos
sintomas+++ (21
pacientes de 24
relataram melhora
significativa nos
sintomas seis meses
após embolização
versus 28 pacientes
de 30 após
miomectomia).
-Com relação as
complicações
precoces e tardias,
observou-se que
não houve diferença
estatística entre as
abordagens.
-Desfecho
reprodutivo não
pode ser avaliado
em virtude do
pequeno número
de pacientes que
estavam tentando
engravidar, sendo
que 18 gestações
foram observadas no
estudo todo.
-Das 94 pacientes
incluídas na
avaliação, 74 casais
optaram por cirurgias
contraceptivas
(laqueadura tubária,
vasectomia), seis
não eram casadas
e oito desistiram do
seguimento. Apenas
seis manifestaram
desejo reprodutivo.
Destas seis, quatro
engravidaram (66%
de gestações).
Desfechos
gestacionais.
-Identificado 27
gestações, sendo que
sete apresentaram
abortamento (5,5%
de gestações).
Autor
Tipo de estudo
Intervenção
38. Ravina
JH (2003)
Série de
casos.
454 mulheres
anos) submetidas
leiomioma uterino
sintomático.
59.
$!NGELO!
(2003)
Relato de caso
61. Ravina
JH (2000)
Série de casos
(1988 a 1997).
Nove mulheres
(idades entre 22
a 41 anos) foram
submetidas a
embolização por
miomatose uterina
sintomática.
62. Kim JY
(2011)
Relato de
caso.
Embolização em
mulher de 38
anos, nulipara com
dismenorreia e
menorragia severas
por período de
seis meses. RM
demonstrou útero
didelfo.
75.
Hovsepian
DM (2006)
Estudo
comparativo
(série de
casos).
76. Hascalik
S (2004)
Relato de caso
55 submetidas a
embolização (n=33);
miomectomia (n=7)
e histerectomia
(n=15).
Critérios de
exclusão
Desfechos
analisados
Resultados
-Após seis meses
da embolização,
391 pacientes
apresentavam-se
sem sintomas;
-27 mulheres
engravidaram.
Número de
gestações.
-Foram observadas
12 gestações em
nove mulheres
(100% das mulheres
engravidaram).
-No seguimento de
três meses, exame
de RM demonstrou
necrose completa do
foco de endometriose
com redução de 44%
do volume do útero. O
escore de severidade
da menorragia antes
igual a 10 passou a
5 e da dismenorreia,
previamente igual a
10 passou a zero.
Avaliação do FSH
e estradiol no
30 dia do ciclo
menstrual antes e
após embolização
(seguimento
regular por seis
meses). Durante o
acompanhamento
eram avaliados
os sintomas
menopausais.
estatística entre as
abordagem no que
tange às dosagens
de FSH e estradiol
no 10, 30 e 60 mês de
acompanhamento.
95
Critérios de
exclusão
Desfechos
analisados
Mulheres
com desejo
reprodutivo;
moléstia
inflamatória
pélvica, massa
pélvica de
etiologia
desconhecida.
Dosagem
hormonal
(avaliação do
FSH e estradiol
no 30 dia do ciclo
menstrual logo
após embolização)
e avaliação
ultrassonográfica
transvaginal
(contagem de
folículos antrais e
volume ovariano).
Autor
Tipo de estudo
Intervenção
77.
Tropeano G
(2004)
Série de casos
(2000 a 2001).
20 mulheres$$$
portadoras de
leiomiomas
sintomáticos
(menorragia, dor
pélvica, pressão
supra-púbica)
suficientemente
severos que
garantissem a
realização de
miomectomia e/
ou histerectomia,
entretanto que
optaram por
abordagem
não cirúrgica
(embolização).
78. Healey
S (2004)
Estudo caso
controle
84 mulheres
portadoras de
leiomioma uterino
sintomático,
submetidas à
ou histerectomia
(n=16).
Dosagem do FSH,
LH e estradiol no
30 dia do ciclo
menstrual antes e
após embolização
(seguimento
por seis meses)
e avaliação
ultrassonográfica
transvaginal
(volume uterino e
dos miomas).
significativa nos
níveis séricos de
FSH previamente a
embolização ou a
histerectomia, em
comparação aos
níveis avaliados
seis meses após
procedimento.
79.
Tropeano G
(2003)
Relato de caso
80. Ahmad
A (2002)
Série de casos
32 mulheres, média
etária de 34 anos
anos), submetidas
leiomioma uterino
sintomático.
Dosagem do FSH,
no 20 dia do ciclo
menstrual antes e
após embolização
(seguimento por
seis meses).
-Duas mulheres
que apresentavam
ciclos menstruais
irregulares e queda
na reserva ovariana
desenvolveram,
três meses após
a embolização,
amenorreia.
81. Spies JB
(2001)
Série de casos
63 mulheres
submetidas à
embolização por
leiomioma uterino
sintomático.
Dosagem do FSH,
no 30 dia do ciclo
menstrual antes e
após embolização
(seguimento por
seis meses).
-No grupo como
um todo, não houve
diferença significativa
na dosagem dos
níveis basais de FSH.
82. Amato P
(2001)
Relato de caso
96
Resultados
significativa nos
níveis séricos de FSH
e estradiol; volume
ovariano e contagem
de folículos antrais
em comparação
aos níveis séricos
e medidas basais,
no período de 3, 6
e 12 meses após
embolização.
Autor
Tipo de estudo
83. Stringer
NH (2000)
Relato de caso
84.
Chrisman
HB (2000)
Série de casos
Intervenção
66 mulheres (idade
entre 30 a 55 anos)
com menstruações
regulares foram
submetidas a
embolização e
seguidas por 21
semanas (12 a 77
semanas).
Critérios de
exclusão
Desfechos
analisados
Dosagem do FSH,
no 30 dia do ciclo
menstrual antes e
após embolização.
Resultados
-15% das
pacientes (n=10)
não reassumiram
padrão menstrual
apresentado
previamente à
embolização.
-14% (n=9)
apresentaram
características
clínicas e
laboratoriais
sugestivas de
falência ovariana,
sendo que estas
apresentavam idade
superior aos 45 anos.
++ Informação inclui: tentativa prévia ou atual de gravidez, sem desejo de gravidez, uso de contraceptivos, problemas de fertilidade
antes ou após embolização.
+++ Questionário direcionado aos sintomas dos leiomiomas. Ocorrência (sim ou não) e intensidade (escala de 1 a 10, onde 1
significa ausência de sintomas e 10 máxima severidade dos sintomas) das seguintes queixas: menometrorragia e hipermenorragia;
dismenorreia; dispareunia; dor pélvica; disúria e/ou polaciúria; sensação de peso.
$$$. Critério de seleção: idade cronológica de 40 anos, ciclos menstruais espontâneos regulares (21–35 dias) reserva ovariana
normal definida por nível basal de FSH e estradiol e aparência ultrassonográfica dos ovários, ausência de história de cirurgia
ovariana, ausência de história de infertilidade, disfunção ovariana e outro distúrbio endócrino, ausência de tratamento hormonal nos
três meses precedentes ao estudo.
$$$$ Escala de dor (0=ausência de dor, 10=dor severa).
97
98
Escore de Cálcio Coronariano como Ferramenta Diagnóstica na Doença Arterial Coronariana Obstrutiva
ESCORE DE CÁLCIO CORONARIANO COMO
FERRAMENTA DIAGNÓSTICA NA DOENÇA
ARTERIAL CORONARIANA OBSTRUTIVA
99
INTRODUÇÃO
A aterosclerose coronariana é uma das principais causas de mortalidade em
nosso meio1. Dados epidemiológicos mostram que aproximadamente 25%
dos indivíduos com morte súbita de causas cardíacas não apresentavam
sintomas anteriores e mesmo as ferramentas para avaliação do risco
de eventos coronarianos, como os escores de Framingham, apresentam
limitações na identificação de indivíduos de alto risco 2,3. Aproximadamente
50% das mortes de origem coronariana ocorrem em pacientes considerados
como de risco baixo e intermediário, segundo parâmetros clínicos e
laboratoriais2. Assim, justificaria a avaliação da aterosclerose subclínica
por métodos de imagem, visto que existe evidência que a carga da placa
aterosclerótica correlaciona-se com o risco de eventos coronarianos 4,5.
A avaliação do escore de cálcio coronariano (ECC) consiste na utilização de
um teste não-invasivo, capaz de demonstrar calcificações coronarianas. A
presença de placas calcificadas se correlaciona com o avançar da idade,
progredindo rapidamente após os 50 anos de vida, com escores pouco
menores nas mulheres abaixo de 70 anos 6,7. Apesar de o ECC representar
uma estimativa da quantidade total de placas presentes, ele não corresponde
diretamente ao grau de redução luminal 8,9. Consequentemente, não está
ainda claro se os pacientes com doença arterial coronariana (DAC), que
não têm cálcio na tomografia computadorizada com múltiplas fileiras de
detectores (MDCT) devem ser submetidos à angiotomografia coronária,
para excluir estenose significativa (t 50%) da artéria coronária.
4ECNOLOGIAEMÏTODODEAVALIA ÎO
O ECC era inicialmente obtido por meio de um tomógrafo de alta velocidade,
conhecido como tomógrafo por feixe de elétrons (electron-beam CT). Eram
obtidas imagens de 3mm de espessura em menos de 100 milisegundos,
geralmente durante a diástole. Com esta tecnologia Agatston e cols.
desenvolveram o ECC, com a premissa de que este cálculo ou parâmetro
pudesse ser um fator preditor de eventos coronarianos posteriores10,11.
Atualmente, a tomografia computadorizada com múltiplas fileiras de
detectores (Multi-Detector Computed Tomography), utilizando cortes de
espessura semelhantes (usualmente 2,5 mm) e que também podem ser
adquiridos durante a diástole, vem sendo empregada para avaliação do
ECC. Através da tomografia é avaliada a área e a densidade de todos os
100
focos de cálcio (Unidades Hounsfield). O escore de cálcio pode ser calculado
pelo método de Agatston10, multiplicando-se a área de calcificação em
milímetros quadrados por um fator 1, 2, 3 ou 4, dependendo dos coeficientes
de atenuação determinados pelo cálcio. O fator 1 é utilizado quando esses
coeficientes estão entre 130 e 199 unidades Hounsfield, o fator 2, quando
entre 200 e 299 unidades Hounsfield; o fator 3 quando 300 e 399 e o fator 4
para coeficientes superiores a 400 unidades Hounsfield. O escore de cálcio
coronariano é a somatória de todos os escores obtidos de todas as artérias
coronárias, em todos os cortes da tomografia e calculado por meio de um
programa de computador. Para sua realização é fundamental que o ritmo
cardíaco seja regular (FC próxima a 65 bpm), sendo por vezes necessário
o emprego de beta-bloqueadores. O exame é feito sem uso de contraste.
Na análise das imagens de ECC podemos também utilizar a medida do
volume de cálcio (Escore de Cálcio Volumétrico), porém o Escore de Agatston
tem sido o mais utilizado na literatura.
O ECC pode ser dividido em classes (Escore de Agatston) de acordo com as
unidades Agatston, classificando os indivíduos em grupos de mínima (<10),
moderada (11 a 99), aumentada (100 a 400) ou intensa (> 400) quantidade
de cálcio nas artérias coronárias.
OBJETIVO
Avaliar o valor diagnóstico do escore de cálcio coronariano (ECC) zero
em afastar doença arterial coronariana obstrutiva, identificando a melhor
evidência disponível no momento.
MATERIAL E MÉTODO
$ÞVIDAS#LÓNICAS
s
0ACIENTESCOMSUSPEITADEDOEN AARTERIALCORONARIANA
obstrutiva e ECC zero não necessitam de outros exames
para excluir estenose significativa (t 50%) da artéria
coronária?
101
s
s
DÞVIDACLÓNICAÏESTRUTURADAATRAVÏSDOSCOMPONENTESDO
P.I.C.O.
O (“Outcome”)).
s
s
s
s
s
s
s
s
102
PubMed-Medline
Estratégia 1 – (Coronary Disease OR Coronary
Stenosis) AND (Calcinosis OR Calcium) AND
(sensitiv*[Title/Abstract] OR sensitivity and
specificity[MeSH Terms] OR diagnos*[Title/ Abstract] OR
diagnosis[MeSH:noexp] OR diagnostic *
[MeSH:noexp] OR diagnosis,
differential[MeSH:noexp] OR
diagnosis[Subheading:noexp]) – [3091]
Estratégia 2 – ((Coronary Disease OR Cardiovascular
Diseases) AND Calcinosis) AND (Tomography, X-Ray
Computed OR Multidetector Computed Tomography) AND
(specificity[Title/Abstract]) – [189]
Estratégia 3 – (Coronary Disease OR Coronary Stenosis)
AND (Tomography, X-Ray Computed) AND (Coronary) AND
Estratégia 4 – (coronary stenosis OR coronary
artery disease) AND (calcinosis OR calcium) AND
EMBASE
CORONARY!.$DISEASEEXP!.$TOMOGRAPHYEXP!.$
calcium/exp AND [embase]/lim – [1881]
COCHRANE
CORONARYDISEASE!.$TOMOGRAPHY!.$CALCIUMn;=
.ÞMERODE4RABALHOS
Primária
PubMed-Medline
211
EMBASE
1881
Secundária
Biblioteca Cochrane
35
Tabela 1 – No de trabalhos recuperados com as estratégias de busca utilizadas para cada base de informação científica
s
&ORAMINCLUÓDOSESTUDOSDEACURÉCIADIAGNØSTICAAPØS
avaliação da qualidade metodológica pela ferramenta
QUADAS12.
PICO
Paciente
s
0ACIENTESHOMENSEMULHERESADULTOSSINTOMÉTICOS
)NTERVEN ÎO
s
-EDIDADOESCOREDECÉLCIOPELA4OMOGRAlA
Computadorizada Multislice
Comparação
s
!NGIOGRAlACORONARIANAINVASIVAhPADRÎOOUROv
s
$IAGNØSTICODEESTENOSECORONARIANAt 50%
Segundo o idioma
s
s
103
s
s
s
s
foram selecionados: PubMed-Medline ( 4 ), EMBASE
( 0 ) e Cochrane ( 0 ). A Tabela 2 expõe o número de
trabalhos avaliados;
%NFOQUEDA0ESQUISA
.ÞMERODE4RABALHOS
Diagnóstico
4
Total
4
Tabela 2 – No de trabalhos selecionados para avaliação crítica segundo o enfoque da pesquisa
s
s
s
s
s
104
critérios de inclusão e exclusão, por desenho de estudo,
$E trabalhos considerados para avaliação crítica,
completo.
1977 e 2012.
!ANÉLISECRÓTICADOSESTUDOSDEACURÉCIADIAGNØSTICA
será feita usando a ferramenta de avaliação da qualidade
metodológica QUADAS12. Foram avaliados estudos
randomizados ou não, onde todos os participantes são
designados para o teste (intervenção) e comparado
com o “padrão-ouro”. Aqueles que apresentavam os
números absolutos de verdadeiros positivos, falsos
negativos, falsos positivos e verdadeiros negativos ou
mostravam informação suficiente para permitir o
seu cálculo eram avaliados criticamente.
!EVIDÐNCIASERÉANALISADASEGUNDOACLASSIlCA ÎODE
Oxford13, que estabelece a força da evidência.
s
s
s
s
/SRESULTADOSREFERENTESÌSITUA ÎOCLÓNICACONSIDERADA
serão expostos individualmente, através dos seguintes
itens: questão clínica, número de trabalhos selecionados
(segundo os critérios de inclusão), motivos principais de
exclusão, e síntese da evidência disponível;
bibliográficas;
de maneira específica: a população, a intervenção, o
CONTROLEh@PADRÎOOUROvEDESFECHODIAGNØSTICO
Não serão incluídos nos resultados, questões relacionadas
a custo;
5TILIZANDOO%##DEFORMABINÉRIAIGUALAZEROOUMAIOR
que zero para predizer estenose coronariana, os
resultados serão apresentados em sensibilidade,
especificidade, razão de verossimilhança (RV) positiva, RV
negativa, prevalência (probabilidade pré teste) e
probabilidade pós teste. Serão incluídos os intervalos de
confiança (IC) 95%.
RESULTADOS
1UESTÎOCLÓNICA
Pacientes com suspeita de doença arterial coronariana obstrutiva
e ECC zero não necessitam de outros exames para excluir
estenose significativa (t50%) da artéria coronária?
%VIDÐNCIA3ELECIONADA
&OR ADA%VIDÐNCIA"
1: Maffei E, Martini C, Tedeschi C, Spagnolo P, Zuccarelli A, Arcadi T, Guaricci
A, Seitun S, Weustink A, Mollet N, Cademartiri F. Diagnostic accuracy of
64-slice computed tomography coronary angiography in a large population
of patients without revascularisation: registry data on the impact of calcium
score. Radiol Med. 2011 Oct; 116(7):1000-13. Epub 2011 Mar 19. English,
Italian.14
105
s
s
s
s
&ORAMINCLUÓDOSPACIENTESCOMSUSPEITADEDOEN A
ARTERIALCORONARIANAOBSTRUTIVACOMRITMO
SINUSAL4ODOSOSPACIENTESFORAMSUBMETIDOSÌ
angiotomografia coronária (MSCT- 64 Detectors).
$ESFECHOCONSIDERADOESTENOSESIGNIlCATIVA
(t 50% do lúmen).
0ADRÎOOUROANGIOCORONARIOGRAlAINVASIVA
!NÉLISEDEBANCODEDADOS
Pacientes(N): 1500 Prevalência: 51%
Probabilidade pré teste:
Sensibilidade: 90%
Especificidade: 46%
51% (1.0)
Teste Positivo:
RV +:
1.66
IC 95%:
[1.55, 1.78]
Probabilidade pós teste:
63% (1.7)
IC 95%:
[62%, 65%]
Teste Negativo:
RV - :
0.21
IC 95%:
[0.17, 0.26]
Probabilidade pós teste
18% (0.2)
IC 95%:
[15%, 21%]
106
s
/EXAMENEGATIVO%##CONFEREERRODIAGNØSTICO
(estenose t 50%) de 18% (a partir de prevalênciade 51%).
!NÉLISEPORCLASSEn%##POSITIVOX%%#NEGATIVO
ECC 1-10
50% (1.0)
Teste Positivo :
RV+:
1.89
IC 95% :
[1.11, 3.21]
65% (1.9)
IC 95%:
[53%, 76%]
Teste Negativo:
RV - :
0.92
IC 95%:
[0.86,0.99]
48% (0.9)
IC 95% :
[46%, 50%]
ECC 11-100
50%(1.0)
Teste Positivo:
RV +:
3.13
IC 95%:
[2.41,4.07]
76% (3.1)
IC 95%:
[71%, 80%]
Teste Negativo:
RV - :
0.52
IC 95%:
[0.45, 0.60]
34% (0.5)
IC 95%:
[31%, 37%]
107
ECC 101-400
50% (1.0)
Teste Positivo:
RV +:
2.00
IC 95%:
[1.76, 2.27]
67% (2.0)
IC 95%:
[64%, 69%]
Teste Negativo:
RV - :
0.36
IC 95% :
[0.30,0.44]
Posterior probability (odds):
26% (0.4)
95% confidence interval:
[23%, 31%]
ECC 401-1000
50% (1.0)
Teste Positivo:
RV +:
21
IC 95%:
[12, 38]
95% (21.0)
IC 95%:
[92%, 97%]
Teste Negativo:
RV - :
0.28
IC 95%:
[0.23, 0.34]
22% (0.3)
IC 95%:
[19%, 25%]
108
ECC >1000
50% (1.0)
Teste Positivo:
RV +:
3.70
IC 95%:
[2.84, 4.83]
79% (3.7)
IC 95%:
[74%, 83%]
Teste Negativo:
RV - :
0.45
IC 95%:
[0.39, 0.53]
31% (0.5)
IC 95%:
[28%, 35%]

A probabilidade de estenose significativa (t 50%),
com ECC t 400 é alta (79% - 95%).
&OR ADA%VIDÐNCIA"
2: Gottlieb I, Miller JM, Arbab-Zadeh A, Dewey M, Clouse ME, Sara L, Niinuma
H, Bush DE, Paul N, Vavere AL, Texter J, Brinker J, Lima JA, Rochitte CE. The
absence of coronary calcification does not exclude obstructive coronary
artery disease or the need for revascularization in patients referred for
conventional coronary angiography. J Am Coll Cardiol. 2010 Feb 16;
55(7):627-34.15
s
&ORAMINCLUÓDOSPACIENTESCOMSUSPEITAALTADE
DOEN AARTERIALCORONARIANAOBSTRUTIVAEQUEFORAM
ENCAMINHADOSPARAANGIOGRAlAINVASIVATrata-se de
UMSUBESTUDODO#/2%#ORONARY%VALUATION
Using Multi-Detector Spiral Computed Tomography
Angiography Using 64 Detectors).
s
$ESFECHOCONSIDERADOESTENOSESIGNIlCATIVAt 50%).
s
109
s
s
Pacientes (N): 291
%STUDOPROSPECTIVO
!LEITURADOhPADRÎOOUROvFOIINDEPENDENTEDA
leitura do ECC.
Prevalência 56%
Sensibilidade: 91%
%##TESTEPOSITIVO%##TESTENEGATIVO
56% (1.3)
TESTE POSITIVO:
RV +:
1.67
IC 95%:
[1.42, 1.97]
68% (2.1)
IC 95%:
[64%, 71%]
TESTE NEGATIVO:
RV - :
0.19
IC 95%:
[0.11, 0.32]
19% (0.2)
IC 95%:
[12%, 29%]
s
(estenose t 50%) de 19%
(a partir de prevalência de 56%).
&OR ADA%VIDÐNCIA"
3: Konieczyska M, Tracz W, Pasowicz M, Przewłocki T. Use of coronary
calcium score in the assessment of atherosclerotic lesions in coronary
arteries. Kardiol Pol. 2006 Oct; 64(10):1073-9; discussion 1080-1.16
s
&ORAMINCLUÓDOSPACIENTESSINTOMÉTICOSADMITIDOS
EMHOSPITALPARAANGIOCORONARIOGRAlAINVASIVA/
EQUIPAMENTOUTILIZADOFOIATOMOGRAlAHELICOIDAL
multislice com 16 fileiras de detectores.
%STEESTUDOPERMITECÉLCULOPARA%##E%##
110
s
s
s
s
PORÏMNÎOESTÎODISPONÓVEISDADOSDASDIFERENTES
classes do Escore de Agatston.
$ESFECHOAVALIADOESTENOSESIGNIlCATIVAt 50%).
%STUDOPROSPECTIVO
!LEITURADOhPADRÎOOUROvNÎOFOIINDEPENDENTE
da leitura do ECC.
Pacientes (N): 340
Prevalência: 52%
Sensibilidade: 97%
52%(1.1)
TESTE POSITIVO:
RV +:
2.06
IC 95%:
[1.74, 2.43]
69% (2.3)
IC 95%:
[66%, 73%]
TESTE NEGATIVO:
RV - :
0.06
IC 95%:
[0.03, 0.14]
6% (0.1)
IC 95%:
[3%, 13%]
s
(estenose t 50%) de 6% (a partir de prevalência de 52%).
&OR ADA%VIDÐNCIA"
4: Haberl R, Tittus J, Böhme E, Czernik A, Richartz BM, Buck J, Steinbigler
P. Multislice spiral computed tomographic angiography of coronary arteries
in patients with suspected coronary artery disease: an effective filter before
catheter angiography? Am Heart J. 2005 Jun; 149(6):1112-9.17
111
s
s
s
s
s
Pacientes (N): 133
&ORAMINCLUÓDOSPACIENTESCOMSUSPEITADEDOEN A
ARTERIALCORONARIANAOBSTRUTIVAEINDICA ÎOCLÓNICA
PARAANGIOGRAlAINVASIVADORPRECORDIALESINAIS
DEISQUEMIANOTESTEDESTRESS CONVENCIONAL Critérios de exclusão: doença coronária conhecida
PRÏVIO)!-SÓNDROMECORONARIANAAGUDAPACIENTES
JÉSUBMETIDOSÌINTERVEN ÎOCORONARIANAOU
%##%QUIPAMENTOUTILIZADOSLICE#4SCANNER
$ESFECHOAVALIADOESTENOSESIGNIlCATIVA
(> 50% do lúmen).
%STUDOPROSPECTIVO
!LEITURADOhPADRÎOOUROvFOIINDEPENDENTEDA
leitura do ECC.
Prevalência: 50%
Sensibilidade: 85%
50% (1.0)
Teste Positivo:
RV +:
1.08
IC 95%:
[0.92, 1.27]
52% (1.1)
IC 95%:
[48%, 56%]
Teste Negativo:
RV - :
0.71
IC 95%:
[0.34, 1.47]
42% (0.7)
IC 95%:
[25%, 60%]
112
s
(estenose > 50%) de 42%
(a partir de prevalência de 50%).
DISCUSSÃO
Esta diretriz avaliou o valor diagnóstico do Escore de Cálcio Zero. A revisão da
literatura mostra uma discrepância significativa nos valores ótimos do ponto
de corte (cut-off) do Escore de Cálcio Coronariano total, para diagnosticar a
presença de estenose coronariana significativa (t 50%). Assim, a opção por
analisar o ECC > 0 (teste positivo) e ECC = 0 (teste negativo).
A angiocoronariografia invasiva foi considerada o “padrão ouro” por fornecer
informações anatômicas e definir a localização e a gravidade das lesões
coronarianas, apesar da significativa variação na interpretação inter e intraavaliador. Todos os pacientes dos estudos avaliados foram submetidos ao
“padrão ouro”.
Foram incluídos um estudo retrospectivo14 (análise de banco de dados) e
três prospectivos15,16,17. Na situação retrospectiva, o estudo fica vulnerável
ao viés de verificação.
Todos os estudos empregavam a tomografia computadorizada com múltiplas
fileiras de detectores para avaliação do ECC, sendo excluídos aqueles em
que o ECC era obtido por aparelhos ultra-rápidos, pois a equivalência entre
os dois métodos deve ser aceita para ECC acima de 100.19
Salienta-se também que a tomografia computadorizada multislice com
menos de 64 fileiras de detectores permanece suspeita quanto à sua
precisão para quantificar o escore de cálcio devido a questões de tempo de
movimento e de digitalização20.
A tomografia computadorizada de múltipols detectores (multislice) é
um tipo de tomografia helicoidal. Com o desenvolvimento da tomografia
computadorizada, fileiras de detectores foram acrescentadas aos aparelhos,
113
o que permitiu um aumento do número de cortes a cada rotação, melhorando
a resolução espacial e temporal. Isto foi importante para a imagem cardíaca
que é mais suscetível a artefatos de imagem.
A idéia de um exame não invasivo para o diagnóstico da doença arterial
coronariana é promissora, porém sabe-se que nem todas as placas
ateroscleróticas são calcificadas. As placas não calcificadas podem ocorrer
isoladamente na ausência de qualquer outro segmento calcificado na árvore
vascular20.
3ÓNTESEDA%VIDÐNCIA$ISPONÓVEL
%SCOREDE#ÉLCIO:ERONA%STENOSE#ORONARIANA3IGNIFICATIVA
(t 50%)
Em pacientes com suspeita de doença arterial coronariana obstrutiva (dor
precordial e sinais de isquemia no teste de stress convencional); sem
IAM prévio, síndrome coronariana aguda ou já submetidos à intervenção
coronariana.
O exame negativo (ECC* = 0) confere erro diagnóstico (estenose t 50%) de
6% a 42% a partir de uma prevalência de 50% a 56%.
Portanto a ausência de calcificação não exclui a estenose significativa (t
50%) nestes pacientes.
A probabilidade de estenose significativa, com ECC t 400 é alta (79% 95%)
*Escore de Agatston
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114
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screening for coronary artery disease: systematic review. Health
Technol Assess 10 (39), 2006.
116
Fixação Pedicular Dinâmica na Doença Degenerativa da Coluna Lombar
FIXAÇÃO PEDICULAR DINÂMICA NA
DOENÇA DEGENERATIVA
DA COLUNA LOMBAR
117
INTRODUÇÃO
O uso da artrodese no tratamento da doença degenerativa discal lombar
tem como objetivo estabilizar a articulação, e produzir melhora da dor,
retorno ao trabalho e satisfação do paciente1. A fixação rígida vertebral tem
aumentado as porcentagens de artrodese.
Além do foco terapêutico para a doença degenerativa discal lombar através
da fusão vertebral, muitos estudos têm reportado uma progressão acelerada
da degeneração adjacente ao nível da fusão, resultando em evolução clínica
imprópria e necessidade de re-operação. Pressupõe-se que pacientes com
um desequilíbrio sagital têm risco aumentado dessa degeneração 2.
Como opção terapêutica para esse provável processo degenerativo
adjacente o cirurgião tem a opção de fixação rígida envolvendo as vértebras
adjacentes, o que logicamente apenas poderia causar novas degenerações
em níveis diferentes .
Para lidar com essa situação clínica foram desenvolvidos sistemas de
estabilização dinâmica, baseados em hastes e parafusos, que apesar
da fixação vertebral teriam o potencial para preservar os movimentos e
diminuir a degeneração adjacente à fusão (DAF)3.
Entretanto, apesar do desenvolvimento e consequente uso desses fixadores
há vários anos4, ainda não está claro qual seu real benefício no tratamento
da doença degenerativa da coluna lombar.
OBJETIVO
O objetivo desta avaliação é definir os benefícios do uso da fixação pedicular
dinâmica em comparação à fixação rígida no tratamento dos pacientes com
doença degenerativa da coluna lombar.
118
MATERIAL E MÉTODO
s
!OBTEN ÎODAEVIDÐNCIAASERUTILIZADAPARASUSTENTAR
o uso clínico da Fixação pedicular dinâmica seguiu os
passos de elaboração da questão clínica, estruturação da
pergunta, busca da evidência, avaliação crítica e seleção
da evidência.
$ÞVIDA#LÓNICA
s
/SPACIENTES
SUBMETIDOSÌ&IXA ÎO0EDICULAR$INÊMICA
têm melhor evolução clínica do que aqueles submetidos
à fixação rígida?
)NDICA ÜESPROPOSTASEMAVALIA ÎO
s
$OEN A$EGENERATIVADACOLUNALOMBAR
s
s
!DÞVIDACLÓNICAÏESTRUTURADAATRAVÏSDOS
componentes do P.I.C.O.
O (“Outcome”)).
P aciente*
I Fixação Pedicular Dinâmica
C Fixação Rígida
O Evolução Clínica
s
0RIMÉRIAS0UB-ED-EDLINE%-"!3%
e Cochrane CENTRAL
Pubmed/Medline e EMBASE
s
0)NTERVERTEBRALDISKDISPLACEMENT/2LOWBACKPAIN/2
lumbar vertebrae OR lumbar OR spinal diseases
OR intervertebral disk degeneration) AND
s
)3PINAL&USIONINSTRUMENTATION/2INTERNALlXATORS/2
cosmic-system OR Dynamic fixation OR Dynamic
stabilization OR dynamic neutralization OR bone screws)
119
AND
s
RANDOMIZEDCONTROLLEDTRIAL;0UBLICATION4YPE=/2 (randomized[Title/Abstract] AND controlled[Title/Abstract]
AND trial[Title/Abstract]))
Cochrane CENTRAL
s
$YNAMIClXATION!.$LUMBAR
.ÞMERODE4RABALHOS
Primária
PubMed-Medline
152
EMBASE
4
Cochrane
8
s
s
&ORAMDElNIDOSCOMO%NSAIOS#LÓNICOS#ONTROLADOS
Randomizados aqueles cujo escore JADAD5 foi maior ou
igual a três (3);
s
.ÎOFOIUTILIZADOOERROTIPO))NASELE ÎODOSESTUDOS
para não produzir uma limitação ainda maior na seleção.
Paciente
s
0ACIENTESADULTOSCOMSINAISESINTOMASDEDOEN A
degenerativa discal da coluna lombar, não submetidos
previamente à cirurgia. Pacientes com infecção, trauma,
tratamento cirúrgico da osteoporose e comorbidades que
interferem com a deambulação foram excluídos.
)NTERVEN ÎO
s
&IXA ÎOPEDICULARDINÊMICACOMHASTESEPARAFUSOSSEM
artroplastia.
Comparação
s
&IXA ÎOPEDICULAR rígida com artrodese.
120
s
$ESFECHOSCLÓNICOS
Segundo o idioma
s
3ØFORAMINCLUÓDOSESTUDOSEM0ORTUGUÐS%SPANHOL
ou Inglês
s
disponíveis e publicados em revistas indexadas foram
considerados para avaliação crítica.
s
s
s
s
s
s
4ODOSOSTRABALHOSRECUPERADOSNASBASESDE informação primária foram avaliados;
!PØSAPRIMEIRAAVALIA ÎOCRÓTICAFORAMSELECIONADOS
0UB-ED-EDLINEE%-"!3%TRABALHOS4,6-11, e
#OCHRANE#%.42!,NENHUMTRABALHO
/SMOTIVOSDEINCLUSÎOEEXCLUSÎODOSTRABALHOSAPØSA
avaliação crítica estarão dispostos nos resultados.
s
s
s
s
s
nenhum foi excluído por indisponibilidade de
texto completo.
/SDEMAISMOTIVOSDEEXCLUSÎOESTÎOEXPLICITADOSNOS
resultados.
&ORAMSUBMETIDOSABUSCATRABALHOSDOPERÓODOENTRE
1964 e 2011.
como Ensaio Clínico Controlado Randomizado (ECR), esta
foi submetida a um Check-list apropriado de avaliação
121
s
consistentes.
!NÉLISE#RÓTICADA%VIDÐNCIA3ELECIONADA
Dados do estudo
Cálculo da amostra
Diferenças estimadas, poder, nível de
significância, total de pacientes
Pacientes
Recrutados, randomizados, diferenças
prognósticas
Randomização
Principal, secundário, instrumento de
medida do desfecho de interesse
Análise
Resultado
Benefício ou dano em dados absolutos
"ENEFÓCIOOU$ANO$ADOS!BSOLUTOS
Desfechos
NEI
NEC
RAI %
RAC %
RRA/ARA %
IC
NNT/NNH
NEI: número de eventos na intervenção; NEC: número de eventos no controle
RAI: risco absoluto na intervenção; RAC: risco absoluto no controle; ARA: aumento do risco absoluto; IC: intervalo de
confiança de 95%; NNH: número necessário para tratar para produzir um dano; NNT: número necessário para tratar
"ENEFÓCIOOU$ANO%M-ÏDIA
Desfecho
Hbo
Sham
Diferença
P
Em pacientes
A intervenção
Em comparação ao
Reduz ou aumenta o risco
Tabela 2 - Instrumento utilizado para avaliar criticamente os Ensaios Clínicos Randomizados.
122
s
s
s
s
/SRESULTADOSREFERENTESÌSITUA ão clínica considerada
(doença degenerativa da coluna lombar ) serão expostos
individualmente, através dos seguintes itens: questão
clínica, número de trabalhos selecionados (segundo os
critérios de inclusão), motivos principais de exclusão, e
síntese da evidência disponível;
excluídos estarão dispostas no item referências;
Sempre que possível, os resultados definirão de maneira
específica: a população, a intervenção, os desfechos, a
presença ou ausência de benefício e/ou dano, e
as controvérsias;
.ÎOSERão incluidas nos resultados asquestões
relacionadas a custo;
segurança das intervenções.
RESULTADOS
1UESTÎO#LÓNICA
s
/SPACIENTESCOM$OEN A$EGENERATIVADACOLUNA
Lombar submetidos à Fixação pedicular Dinâmica tem
melhor evolução clínica do que aqueles submetidos à
fixação rígida e artrodese?
2ESULTADOSDA%VIDÐNCIA3ELECIONADAEM&IXA ÎO0EDICULAR
Dinâmica
Dos estudos inicialmente selecionados (07 trabalhos), apenas 01 pode ser
incluído para sustentar a Síntese da Evidência referente ao uso da Fixação
Pedicular Dinâmica (Tabela 3).
123
%VIDÐNCIASELECIONADAEM&IXA ÎO0EDICULAR$INÊMICA
Tipo de publicação
Total Incluídos Excluídos Motivo exclusão
02 4,11
Ensaio Clínico
Randomizado
07
01 6
02
7, 10
02 8, 9
JADAD < 3
Não é ECR
Não relacionado
ao PICO
Tabela 3 – Processo seletivo da Evidência em Fixação Dinâmica a ser utilizada na Síntese
2ESULTADOSDA%VIDÐNCIASELECIONADAEM&IXA ÎO0EDICULAR
Dinâmica
Sessenta pacientes6 com dor lombosacra e/ou não radicular persistente,
não responsiva ao tratamento conservador, há pelo menos 6 meses, e
presença de osteocondrose grau > 2 de Modic, resultando em degeneração
discal L4/5 ou L5/S1, foram submetidos a artrodese antero-posterior.
Um dos dois grupos (n:30) foi submetido a fixação pedicular dinâmica no
nível adjacente superior à fusão. Em seguimento médio de 6 anos foram
avaliados segundo os seguintes desfechos: eventos adversos radiológicos,
desempenho funcional avaliado pelo questionário ODI12 e intensidade da
dor medida pelo VAS. Nenhuma diferença foi identificada nos diferentes
desfechos entre os dois grupos .
3ÓNTESEDA%VIDÐNCIADE&IXA ÎO0EDICULAR$INÊMICA
Em pacientes com doença degenerativa da coluna lombar com sintomas
lombosacros e/ou não radiculares há mais de 6 meses, não responsivos ao
tratamento conservador, não há benefício clínico ou radiológico na artrodese
com fixação dinâmica.
DISCUSSÃO
A Doença Degenerativa da Coluna Lombar produz elevado impacto
social e econômico para os pacientes afetados e ao sistema de sáude,
sendo possivelmente influenciada por aspectos genéticos e de evolução
progressiva13.
Os fixadores pediculares semi-rígidos e dinâmicos foram desenvolvidos
para proteger a coluna de uma possível degeneração adjacente e para
124
minimizar os efeitos mecânicos determinados pela artrodese4.
Devido a importância clínica, econômica e social desses sistemas dinâmicos,
bem como pela necessidade de serem comparados com o procedimento em
uso regular, e pela factibilidade do delineamento da pesquisa nessa situação
clínica (eletiva e prevalente), apenas Ensaios Clínicos Randomizados foram
considerados para sustentar suas possíveis vantagens clínicas.
Há poucos trabalhos recuperados entitulados como Ensaios Clínicos
Randomizados estudando a fixação pedicular dinâmica em comparação
à rígida no tratamento de pacientes com Doença Degenerativa da coluna
Lombar. Devido à natureza do procedimento cirúrgico, o duplo cegamento
é inviável. Nessa situação de potencial fraqueza da evidência, a utilização
de escore discriminatório que identifique minimamente sinais de rigor
metodológico redutores de vieses é necessário. O estudo incluído, bem como
os excluídos foram submetidos a mensuração através do escore JADAD,
que identificou apenas um entre os demais Ensaios com características
fundamentais e possíveis a ECR investigando essa intervenção:
randomização apropriada e perda de seguimento < 20%. Alinhado a isso,
verificamos outras características, como os critérios de inclusão, composto
por grupo heterogêneo de doenças degenerativas, o que dificulta a análise
do subgrupo de situações clínicas que podem ter real benefício. Permanece
ainda, pela impossibilidade de duplo cegamento, o vies de desfechos
clínicos avaliados através de instrumentos de medida paciente dependente
(ODI e VAS), apesar de tempo de seguimento apropriado.
3ÓNTESEDA%VIDÐNCIADE&IXA ÎO0EDICULAR$INÊMICA
Em pacientes com doença degenerativa da coluna lombar com sintomas
lombosacros e/ou não radiculares há mais de 6 meses, não responsivos ao
tratamento conservador, não há benefício clínico ou radiológico na artrodese
com fixação dinâmica.
1. Bono CM, Lee CK. Critical analysis of trends in fusion for degenerative
disc disease over the past 20 years: influence of technique on fusion
rate and clinical outcome. Spine (Phila Pa 1976) 2004; 29: 455-63.
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stabilization adjacent to single-level fusion: part II. No clinical benefit for
asymptomatic, initially degenerated adjacent segments after 6 years
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6. Putzier M, Hoff E, Tohtz S, Gross C, Perka C, Strube P. Dynamic
stabilization adjacent to single-level fusion: part II. No clinical benefit for
asymptomatic, initially degenerated adjacent segments after 6 years
follow-up. Eur Spine J 2010; 19: 2181-9.
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anterior cervical plating with dynamic or rigid plates: two-year results
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127
128
Mastectomia Profilática
MASTECTOMIA PROFILÁTICA
129
INTRODUÇÃO
O câncer de mama é a neoplasia que mais acomete as mulheres em todo o
mundo. Segundo dados do Instituto Nacional do Câncer (INCA), para 2012,
são esperados no Brasil, 52.680 novos casos, com um risco estimado de 52
casos para cada 100 mil mulheres 1.
Aproximadamente 70 a 80% dos casos de câncer de mama são de origem
esporádica. Por outro lado, causas hereditárias são atribuídas a 5-10%
daqueles identificados na população geral sendo 25 a 40% incidentes em
mulheres com idade inferior aos 35 anos.
Dos cânceres de mama hereditários, a depender da população avaliada, 54 a
80% ocorrem em indivíduos portadores de mutações nos genes supressores
tumorais BRCA1 e/ou BRCA2 (genes responsáveis pela regulação e reparo
do DNA), sendo, nestes pacientes, maior a propensão à bilateralidade 2-7.
Da mesma forma, os genes BRCA parecem ser responsáveis por parte
considerável das formas hereditárias de câncer de ovário (35 a 60% para
mutações no gene BRCA1 e 10 a 28% para BRCA2), neoplasia menos
frequente e muitas vezes assintomática 8.
Baseado nestes dados, a salpingooforectomia bilateral e a mastectomia
bilateral, ambas consideradas cirurgias redutoras de risco quando indicadas
a pacientes predispostas ao desenvolvimento de câncer, como presença de
mutação nos genes BRCA1 e/ou BRCA2, emergem como opções cirúrgicas
com a finalidade príncipe de diminuir o risco de câncer de ovário e mama,
respectivamente 9.
OBJETIVO
Identificar por meio da melhor evidência disponível o benefício (redução na
incidência de câncer de mama) que a indicação da mastectomia bilateral
redutora de risco traria para pacientes não portadoras desta neoplasia, mas
com elevado risco, assinalado pelo reconhecimento da mutação nos genes
BRCA1 e/ou BRCA2.
130
MATERIAL E MÉTODO
A obtenção da evidência a ser utilizada para indicação da mastectomia
redutora de risco objetivando redução na incidência de câncer de mama
em pacientes de alto risco (portadoras de mutação nos genes supressores
tumorais BRCA1 e/ou BRCA2) seguiu os passos de: elaboração da questão
clínica, estruturação da pergunta, busca da evidência, avaliação crítica e
seleção da evidência.
$ÞVIDACLÓNICA
s
!INDICA ÎODAMASTECTOMIAREDUTORADERISCOPARA
pacientes reconhecidamente identificadas como
carreadoras da mutação nos oncogenes BRCA1 e/ou
BRCA2 e não portadoras de câncer de mama possibilita
redução na ocorrência desta neoplasia?
Pergunta estruturada
s
s
do P.I.C.O.
O (“Outcome”)).
"ASESDEINFORMA ÎOCIENTÓFICACONSULTADAS
s
s
%STRATÏGIADEBUSCADAEVIDÐNCIA
PubMed-Medline
s
0ROGNOSIS"ROAD;lLTER=!.$"REAST.EOPLASMS/2
Carcinoma, Human Mammary OR Neoplasm, Human
Mammary OR Breast Tumors OR Breast Cancer) AND
(preventive therapy OR prophylaxis OR preventive
measures OR prevention OR control) AND (Mastectomies
OR Mammectomy OR Mammectomies OR Mastectomy))
EMBASE
s
@MASTECTOMYDE!.$@PROPHYLAXISDE
Biblioteca Cochrane
s
"REAST#ANCER0REVENTION/20ROPHYLACTIC-ASTECTOMY
AND BRCA.
131
.ÞMERODE4RABALHOS
Primária
PubMed-Medline
1685
EMBASE
241
Secundária
Biblioteca Cochrane
55
o
Tabela 1 – N de trabalhos recuperados com as estratégias de busca utilizadas para cada base de informação científica.
bases de informação, separando-se os trabalhos com potencial relevância.
s
0RIMANDOSEPELABUSCADETRABALHOSVINCULADOSAO
menor grau de incerteza, procurou-se por ensaios
clínicos randomizados. Todavia, em virtude da ausência
destas publicações, ampliou-se a busca por estudos
observacionais incluindo-se estudos coorte e caso
controle. Revisões sistemáticas e metaanálises
foram utilizadas com o princípio básico de recuperação
de referências que porventura haviam sido perdidas em
primeiro momento a partir da estratégia de busca inicial.
Paciente
s
-ULHERESSEMDIAGNØSTICOPARACÊNCERDEMAMAMAS
com elevado risco para esta neoplasia (reconhecidamente
portadora de mutação dos genes supressores tumorais
BRCA1 e/ou BRCA2).
)NTERVEN ÎO
s
-ASTECTOMIAREDUTORADERISCOMASTECTOMIASUBCUTÊNEA
mastectomia simples; mastectomia total; mastectomia
radical ou mastectomia radical modificada).
Comparação
s
0ROGRAMADERASTREAMENTOGINECOLØGICOCONVENCIONAL
(mamografia, exame clínico e auto-exame).
132
“Outcome” (desfecho)
s
)NCIDÐNCIADECÊNCERDEMAMA
Segundo o idioma
s
&ORAMINCLUÓDOSTRABALHOSDISPONÓVEISNALÓNGUA
portuguesa, francesa, inglesa ou espanhola.
s
%VIDÐNCIA3ELECIONADANA!VALIA ÎO#RÓTICAE%XPOSI ÎODOS
Resultados
s
/STRABALHOSCONSIDERADOSPARALEITURAEMTEXTOCOMPLETO
foram avaliados criticamente segundo os critérios de
inclusão e exclusão, por desenho de estudo, P.I.C.O.,
língua e disponibilidade do texto completo.
s
excluídos estarão dispostas na Tabela 3 e no item
referências bibliográficas.
s
3EMPREQUEPOSSÓVELOSRESULTADOSDElNIRÎODEMANEIRA
específica: a população, a intervenção e os desfechos.
Não serão incluídos nos resultados, questões relacionadas
a custo.
Planilha para descrição dos estudos e exposição dos
resultados
Evidência Incluída
Desenho do Estudo
População Selecionada
Tempo Seguimento
Desfecho Considerado e Expressão dos Resultados: Porcentagem, Risco,
Odds, Hazard Ratio
Tabela 2 - Planilha utilizada para descrição dos estudos incluídos e exposição dos resultados.
133
RESULTADOS
1UESTÎOCLÓNICA
s
!INDICA ÎODAMASTECTOMIABILATERALREDUTORADERISCO
para pacientes reconhecidamente identificadas como
carreadoras da mutação nos oncogenes BRCA1 e/ou
BRCA2 e não portadoras de câncer de mama possibilita
redução na ocorrência desta neoplasia?
Tipo de
publicação
Total
Incluídos
Excluídos
Estudos coorte
12
10-12
13-21
Tabela 3 – Processo seletivo da evidência sobre a mastectomia redutora de risco em pacientes com mutação nos
oncogenes BRCA1 e/ou BRCA2 a ser utilizada na sintese.
Os principais motivos de exclusão dos trabalhos foram: estudos que incluíam
pacientes não identificadas como portadoras de mutação BRCA1 e/ou BRCA2;
mulheres com diagnóstico prévio de câncer de mama e estudos que não
arrolavam grupo de comparação isto é, pacientes não submetidas à cirurgia,
mas mantidas sob vigilância (exame clínico, auto-exame, mamografia,
ressonância magnética).
2ESULTADOSDAEVIDÐNCIASELECIONADA
Dos estudos inicialmente selecionados (12 trabalhos), três foram incluídos
para sustentar a síntese da evidência referente à indicação da mastectomia
em pacientes portadoras de mutações nos oncogenes BRCA1 e/ou BRCA2.
Os trabalhos incluídos e excluídos estão relacionados na Tabela 3.
1. Domchek SM, et al. JAMA. 2010;304(9):967-975 10.
Desenho: estudo coorte multicêntrico prospectivo.
População: mulheres com mutação reconhecida nos oncogenes BRCA1
ou BRCA2 foram identificadas em 22 centros. Foi oferecido para estas
pacientes a cirurgia redutora de risco (salpingooforectomia
e/ou mastectomia bilateral). Aquelas que declinaram foram mantidas sob
acompanhamento periódico com realização de mamografia anual,
ressonância magnética, ultrassonografia transvaginal realizada a cada
6-12 meses e dosagem de CA-125.
Tempo de seguimento: as pacientes submetidas ao tratamento cirúrgico
foram acompanhadas pelo período médio de 3,65 anos (0,52 a 27,4
anos). Aquelas não submetidas a cirurgia redutora de risco foram
134
mantidas sob acompanhamento pelo período médio de 4,29 anos
(0,5 a 27,9 anos).
Resultado: apenas pacientes submetidas a mastectomia bilateral
redutora de risco na ausência da salpingooforectomia (prévia
ou concomitante) foram incluídas na análise (n=660). Observa-se que
a mastectomia bilateral redutora de risco esteve associada a redução
na incidência de câncer de mama (0 casos de câncer em 75 pacientes
em detrimento a 34 casos em 585 não submetidas a cirurgia) com
RRA=0,058 (IC95%: 0,039 a 0,077) e NNT=17.
2. Rebbeck DR, et al. J Clin Oncol. 2004;22:1055-106211.
Desenho: estudo coorte multicêntrico prospectivo.
População: mulheres com mutação reconhecida nos oncogenes BRCA1
e/ou BRCA2 foram identificadas em 11 centros (n=483). Foi realizada
mastectomia bilateral redutora de risco em 105. Utilizou-se de 378
pacientes como controle.
Tempo de seguimento: acompanhamento de 5,5 anos.
Resultado: o câncer de mama foi diagnosticado em duas
pacientes daquelas submetidas a mastectomia (1,9%) em detrimento ao
diagnóstico de 184 casos observados no controle (48,7%).
A indicação da mastectomia bilateral redutora de risco esteve associada
a redução no risco de câncer de mama (RRA=0,46 com IC95%: 0,41 a
0,52 e NNT=2).
3. Meijers-Heijboer H, et al. N Engl J Med. 2001;
345(3):159-64 12.
Desenho: estudo coorte prospectivo.
População: mulheres com mutação reconhecida nos oncogenes
BRCA1 e/ou BRCA2 (n=139). Destas, 76 escolheram submeterse a mastectomia bilateral redutora de risco, enquanto 63
permaneceram sob acompanhamento (auto-exame das mamas
realizado mensalmente; exame clínico das mamas a cada seis
meses e mamografia anual). Deve-se notar, que em número
significativo de mulheres (n=44), submetidas a mastectomia
redutora de risco, foram realizadas a ooforectomia por doença
ginecológica benigna, câncer ginecológico ou profilaxia, em
detrimento daquelas mantidas sob vigilância (n=24).
Tempo de seguimento: acompanhamento de três anos.
Resultado: o câncer de mama não foi diagnosticado em pacientes
submetidas a mastectomia bilateral redutora de risco. Todavia, oito
mulheres mantidas sob vigilância apresentaram câncer (0 em 76
versus 8 em 63 respectivamente, com p=0,003). A mastectomia
bilateral redutora de risco está associada a redução no risco de
135
câncer de mama (RRA=0,12 com IC95%: 0,045 a 0,209 e NNT=8).
Pacientes reconhecidamente identificadas como carreadoras da mutação
nos oncogenes BRCA1 e/ou BRCA2 e sem diagnóstico prévio de câncer
de mama, quando submetidas a mastectomia redutora de risco bilateral,
apresentam, no período de acompanhamento médio de cinco anos, redução
na incidência desta neoplasia.
DISCUSSÃO
Mulheres com mutação identificada nos oncogenes BRCA1 e/ou BRCA2
apresentam, aos 70 anos, risco acumulado para câncer de mama de 43 a
87%, sendo que este risco torna-se mais evidente a partir da idade de 2530 anos 22. Os riscos para câncer de ovário também são elevados: até 40%
para mulheres com mutação no BRCA1 e 20% para portadoras de mutação
em BRCA2. Para estas mulheres estão disponíveis estratégias objetivando a
redução do risco ou diagnóstico precoce, tais como, seguimento com exame
clínico e radiológico; quimioprevenção; salpingooforectomia e mastectomia
bilateral ambas redutoras de risco.
Nos últimos anos, estudos avaliando o impacto exercido pela cirurgia redutora
de risco (mastectomia bilateral) sobre pacientes de elevado risco para
câncer de mama (principalmente naquelas reconhecidamente portadoras
de mutação nos oncogenes BRCA1 e/ou BRCA2), têm demonstrado redução
significativa (85 a 90%) na incidência do câncer. Todavia, não existem dados
que confirmem benefício na sobrevida global nestas pacientes, quando
comparadas a indivíduos que não foram submetidos ao procedimento
cirúrgico. Ainda que estudos mostrem redução na ocorrência de câncer de
mama, não existe evidência prospectiva que confirme uma vantagem na
sobrevida, sendo poucas as informações sobre a efetividade do procedimento
em longo prazo.
No entanto, é de grande importância mencionar que estes estudos diferem
em qualidade, com alguns demonstrando falhas metodológicas significativas,
principalmente devido ao viés de seleção, tempo de seguimento e desenho
do estudo que muitas vezes se faz de maneira retrospectiva. Cabe ainda
136
salientar, principalmente em virtude das questões éticas envolvidas, a
inexistência de ensaios clínicos randomizados controlados desenhados com
o intuito de examinar os possíveis impactos exercidos pela mastectomia
redutora de risco sobre a sobrevivência.
Para a presente análise, na ausência de dados originados a partir de ensaios
clínicos randomizados, foram incluídos apenas estudos coorte prospectivos
analisando mulheres reconhecidamente carreadoras de mutação nos
oncogenes BRCA1 e/ou BRCA2 e não portadoras de câncer de mama,
submetidas e não submetidas a mastectomia bilateral redutora de risco,
sendo possível a observação de redução na incidência de câncer de mama
após procedimento cirúrgico 10-12. Todavia mesmo sob a tentativa de abranger
estudos associados ao menor grau de incerteza, estes resultados devem ser
analisados sob ótica cautelosa, a começar pelo tempo de acompanhamento
das pacientes, pequeno em todos os estudos incluídos, com período
médio de seguimento de 5,5 anos. Devemos ainda levar em consideração
o processo utilizado na seleção das pacientes que, ao início dos estudos,
apresentavam diferentes riscos individuais que contribuíam de maneira
significativa para o desfecho final analisado, além do que determinavam
grupos não comparáveis isto é, com elevado grau de heterogeneidade.
Dentre as variáveis com elevado grau de heterogeneidade, podemos citar a
idade, menarca, uso de terapia hormonal e a realização de cirurgia redutora
de risco, como a salpingooforectomia bilateral concomitante a mastectomia
bilateral redutora de risco. Além do mais, diferentes critérios na definição no
ponto de início de seguimento foram utilizados.
A prevalência de mutação BRCA1 e/ou BRCA2 no Brasil não é conhecida,
sendo a literatura disponível sobre este assunto escassa, entretanto,
considerando o número estimado de novos casos de câncer de mama em
torno de 52.680 para o ano de 2012 e a susceptibilidade herdada para esta
neoplasia ocorrendo em menos de 10% destes pacientes e que destes, 75%
causados por mutações nos genes BRCA1 ou BRCA2, chegamos a uma
prevalência aproximada de 4.000 casos/ano de câncer de mama BRCA1 e/
ou BRCA2 positivos. Desta forma, considerando-se a melhor das hipóteses
(NNT=2), por ano, para se evitar 2.000 casos de câncer seriam necessárias
a realização de 4.000 mastectomias bilaterais redutora de risco; por outro
lado considerando-se o pior cenário (NNT=17), por ano, para se evitar 200
casos de câncer, seriam necessárias 4.000 mastectomias redutora de risco.
Embora a mastectomia redutora de risco tenha demonstrado redução na
137
incidência de câncer de mama nos estudos considerados, é importante
destacar a possibilidade da ocorrência do câncer de mama mesmo após a
cirurgia, sendo relatado na literatura diagnóstico do câncer com intervalos
que variam de 3 a 42 anos após a cirurgia. Cirurgiões reconhecem que o
tecido mamário está distribuído na porção ântero-lateral da parede torácica
e axila, e que a mastectomia não o remove completamente, com descrição
de casos de câncer da mama no epitélio glandular residual depois da
mastectomia redutora de risco. Outro ponto de interesse faz referência a
frequência não desprezível de complicações originárias da mastectomia
bilateral redutora de risco mais comuns principalmente após a reconstrução
simultânea 23,24. As complicações mais frequentes perfazem dor, infecção e
formação de seroma, sendo que cerca de 49% das pacientes necessitam de
uma segunda cirurgia por problemas relacionados ao implante, remoção do
implante, preocupações estéticas e complicações pós-operatórias imediatas
25
.
Questões relacionadas à qualidade de vida, principalmente naqueles que
nos remetem aos assuntos psicológicos, também devem ser considerados
durante o processo de tomada de decisão. Não há estudos que comparam,
nesta esfera, as pacientes que escolhem a mastectomia bilateral redutora de
risco ou programas de vigilância ao câncer, entretanto, apenas uma pequena
parcela das mulheres relata insatisfação com a decisão, sendo os resultados
psicológicos e sociais, subsequentes à cirurgia mostrando-se favoráveis
26
. Ansiedade, preocupações com a imagem corporal, e sexualidade estão
associadas com a satisfação à cirurgia.
Evidências sugerem que a mastectomia bilateral redutora de risco indicada
a pacientes reconhecidamente identificadas como carreadoras da mutação
nos oncogenes BRCA1 e/ou BRCA2 e sem diagnóstico prévio de câncer
de mama, possibilita redução significativa no risco de câncer de mama.
Como qualquer outro procedimento cirúrgico, complicações podem ocorrer,
principalmente após reconstrução simultânea, sendo que não se pode
afirmar que tal procedimento proteja contra o câncer de mama;
A mastectomia bilateral redutora de risco, sendo procedimento cirúrgico
irreversível pode determinar danos psicológicos em virtude da alteração de
imagem corporal experimentada pela paciente.
138
REFERÊNCIAS
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141
142
MONITORIZAÇÃO INTRAOPERATÓRIA
DOS NERVOS LARÍNGEOS
143
INTRODUÇÃO
Uma das complicações mais temidas na cirurgia da glândula tireóide é a
lesão dos nervos laríngeos recorrentes (NLR) que leva a paresia ou paralisia
da prega vocal. Após cirurgia de tireóide a incidência média de paralisia
temporária é de 9,8% e a de paralisia permanente de 2,3%.1 Os índices
de lesão do NLR são subestimados pois apenas pacientes com sintomas
importantes são investigados. Os mecanismos de injúria do NLR incluem:
transecção, tração, isquemia, ligadura, cauterização2,3.
A probabilidade de lesão está aumentada nas cirurgias por neoplasia,
reoperações, bócios volumosos ou mergulhantes, tireoidite e variação
anatômica do NLR4,5 e torna-se preocupante em dissecções bilaterais. As
lesões do ramo externo do nervo laríngeo superior (RENLS) são menos
frequentes, pois seu trajeto é mais curto que o NLR e fica mais distante da
glândula tireoide, o que o torna menos exposto durante as tireoidectomias.
Sua lesão acarreta paralisia do músculo cricotireoideo (envolvido com a
emissão de sons agudos principalmente em mulheres), mas não imobilidade
das pregas vocais (ppvv), causando ligeira deterioração na qualidade vocal6.
O padrão ouro para evitar a lesão é a identificação dos nervos durante a
cirurgia7,8.
Apesar do avanço das técnicas cirúrgicas das últimas décadas o risco de
lesão do NLR diminuiu, mas não desapareceu9,10.
Procedimento e Tecnologia
Várias técnicas têm sido descritas na literatura para localização do NLR e
do nervo laríngeo superior (NLS). A maioria destes métodos depende da
monitorização contínua mecânica ou da atividade elétrica da musculatura
da laringe por meio de eletromiografia (EMG).
Basmajian e Stecko11, em 1962, foram os primeiros a descrever a
possibilidade de utilização de eletrodos transcutâneos locados nas ppvv para
monitorização.
O monitoramento eletrofisiológico do nervo no intraoperatório inclui o uso
de tubos endotraqueais especialmente projetados, eletrodos descartáveis
colocados na cânula endotraqueal padrão para detectar a atividade da
musculatura intrínseca da laringe (eletrodos de superfície da laringe) ou
144
eletrodos de agulha inseridos na membrana cricotireoidea até o músculo
vocal durante a cirurgia.
Emprega-se a anestesia geral sem bloqueadores neuromusculares ou com
o uso de um bloqueador neuromuscular de curta duração para a entubação
orotraqueal. Durante o procedimento é evitado o uso de bloqueadores
neuromusculares, pois podem interferir no monitoramento do nervo.
Os sistemas com eletrodos no tubo endotraqueal são os mais utilizados.
A cânula endotraqueal com eletrodos incorporados na sua parede tem esses
eletrodos expostos por 30 mm ao nível de contato com a glote, que permite
monitoramento de superfície do traçado eletromiográfico contínuo e evocado
dos músculos tireoaritenoideos direito e esquerdo durante a cirurgia. Os
eletrodos de registro controle e “terra” podem ser posicionados nos ombros
do paciente.
Fonte: Randolf GW12(2011)
Os eletrodos são conectados ao dispositivo de neuromonitorização, que
registra gráficos na tela do monitor e pode ou não emitir um som para
alertar quando um instrumento cirúrgico chega perto de um dos NLRs. Uma
sonda estimuladora pode ser usada para confirmar a localização do nervo.
A estimulação elétrica pode ser realizada diretamente no nervo laríngeo ou
no nervo vago.
145
Basic monitoring equipment setup.
ET = endotracheal tube; REC = recording electrodes;
GND = ground electrodes; EMG = electromyography.
Fonte: Randolf GW12(2011)
A laringoscopia pós-operatória é usada para avaliar a mobilidade da prega
vocal. A função do nervo pode ser avaliada com estudo eletromiográfico dos
músculos intrínsecos da laringe (eletromiografia larígea).
OBJETIVO
Identificar a melhor evidência disponível na atualidade, relacionada ao
uso da Monitorização Intraoperatória dos Nervos Laríngeos em pacientes
que deverão ser submetidos à tireoidectomia, avaliando seu impacto em
desfechos clínicos.
MATERIAL E MÉTODO
$ÞVIDA#LÓNICA
s
146
0ACIENTESCOMINDICA ÎODETIREOIDECTOMIAPODEMSE
beneficiar da monitorização intraoperatória dos nervos
laríngeos?
s
s
!DÞVIDACLÓNICAÏESTRUTURADAPORMEIODOSCOMPONENTES
do P.I.C.O.
O (“Outcome”)).
s
s
PubMed-Medline
s
Busca 1: ((thyroid AND surgery) OR thyroidectomy) AND
nerve AND monitor*
Busca 2: ((thyroid AND surgery) OR thyroidectomy) AND
Monitoring, Intraoperative AND Vocal Cord Paralysis
EMBASE
s
@THYROIDEXP!.$@SURGERYEXP/2@THYROIDECTOMYEXP
!.$@NERVEEXP!.$MONITOR
!.$;EMBASE=LIM
COCHRANE
s
THYROID!.$SURGERY/2THYROIDECTOMY!.$-ONITORING
Intraoperative
.ÞMERODE4RABALHOS
Primária
PubMed-Medline
285
EMBASE
41
Secundária
Biblioteca Cochrane
87
147
s
s
igual a três (3);
s
.ÎOFOIUTILIZADOOERROTIPO))NASELE ÎODOSESTUDOSPARA
não produzir uma limitação ainda maior.
Paciente
s
0ACIENTESCOMINDICA ÎODETIREOIDECTOMIAPORPATOLOGIA
benigna ou maligna
)NTERVEN ÎO
s
4IREOIDECTOMIACOM-ONITORIZA ÎO)NTRAOPERATØRIADOS
Nervos laríngeos (MION), por meio da atividade elétrica da
musculatura da laringe por meio de eletromiografia (EMG)
Comparação
s
4IREOIDECTOMIAPELATÏCNICACIRÞRGICACONVENCIONALCOMA
preservação do nervo realizada pela identificação
anatômica.
s
$ESFECHOSCLÓNICOS
Segundo o idioma
s
Só foram incluídos trabalhos disponíveis na língua
portuguesa, inglesa ou espanhola.
s
Somente os trabalhos cujos textos completos estavam
s
s
148
foram selecionados: PubMed-Medline (24), EMBASE (zero)
s
e Cochrane (zero);
s
s
s
s
s
PICO, língua e disponibilidade do texto completo;
nenhum foi excluído por indisponibilidade de
texto completo;
1983 e 2012;
submetida a um Check-list apropriado de avaliação crítica
(Tabela 3);
consistentes.
!NÉLISE#RÓTICADA%VIDÐNCIA3ELECIONADA
Dados do estudo
Cálculo da amostra
Pacientes
149
Randomização
Análise
interesse
Resultado
absolutos
s
s
s
s
s
s
s
150
serão expostos individualmente, por meio dos seguintes
bibliográficas;
.AAUSÐNCIADE%NSAIOS#LÓNICOS2ANDOMIZADOS consistentes selecionados, a síntese será limitada
à impossibilidade de sustentar a indicação;
.ÎOSERÎOINCLUÓDOSNOSRESULTADOSQUESTÜESRELACIONADAS
a custo;
dados absolutos, risco absoluto, redução do risco absoluto
e número necessário para tratar (NNT).
RESULTADOS
1UESTÎOCLÓNICA
Qual a eficácia da Monitorização Intraoperatória dos Nervos laríngeos
(MION), por meio da atividade elétrica da musculatura da laringe por
meio de eletromiografia (EMG), em tireoidectomias quando comparada
a técnica cirúrgica convencional, com a preservação do nervo realizada
pela identificação anatômica.
Sarı S, Erbil Y, Sümer A, Agcaoglu O, Bayraktar A, Issever H, Ozarmagan S.
Evaluation of recurrent laryngeal nerve monitoring in thyroid surgery. Int J
Surg 2010;8:474-8.
s
&ORAMINCLUÓDOSpacientes submetidos à lobectomia
ou tireoidectomia total com as seguintes indicações
cirúrgicas: bócio multilobular, bócio multilobular tóxico,
doença de Graves, adenoma tóxico, adenoma solitário,
carcinoma papilífero. Foram excluídos reoperação e bócio
retroesternal, considerados de alto risco. Anestesia geral.
s
)NTERVEN ÎOTireoidectomia pela técnica cirúrgica
convencional, associada à utilização de eletromiografia
intraoperatória não invasiva, por meio da utilização cânula
endotraqueal com eletrodos incorporados na sua parede
(identificação do nervo laríngeo recorrente [NLR] com
MION) e estimulação por meio do nervo vago.
s
Comparação: Tireoidectomia pela técnica convencional,
sendo a preservação do nervo realizada pela identificação
anatômica (sem MION).
s
$ESFECHOSCONSIDERADOSParalisia transitóra (< 12
meses) e paralisia permanente (t 12 meses) das pregas
vocais (ppvv). Foi considerada paralisia a disfunção das
ppvv e a disfonia clínica. Houve avaliação por meio da
laringoscopia indireta.
s
Resultados: Não houve diferença no número de paralisia
transitória (< 12 meses) ou persistente (t 12 meses) das
pregas vocais. NNT = NS
151
Barczynski M, Konturek A, Cichon S. Randomized clinical trial of visualization
versus neuromonitoring of recurrent laryngeal nerves during thyroidectomy.
Br J Surg. 2009;96:240-6.
s
&ORAMINCLUÓDOSpacientes com indicação de
tireoidectomia, incluindo aqueles com bócio retroesternal
gigante (>300 g); sem cirurgia prévia de tireoide ou
paratireoide; não portador de bócio mediastinal; com
indicação cirúrgica por bócio nodular atóxico, carcinoma
de tireoide, doença de Graves, bócio nodular tóxico ou
tireoidites.
s
)NTERVEN ÎOTireoidectomia pela técnica cirúrgica
convencional, associada à utilização de eletromiografia
intraoperatória com eletrodo bipolar implantado
no músculo vocal ipsilateral por meio do ligamento
cricotireoideo (identificação do NLR com MION).
O eletrodo neutro foi colocado no músculo
esternocleidomastoideo e a estimulação foi feita por meio
do nervo vago ou do NLR. Anestesia geral.
s
#ONTROLE Tireoidectomia pela técnica convencional,
sendo a preservação do nervo realizada pela identificação
anatômica (sem MION).
s
Desfechos considerados: Paralisia transitória (<12
meses) e permanente (t12 meses) das pregas vocais. A
paralisia foi avaliada com laringoscopia indireta.
s
2ESULTADOSReduz a paralisia transitória das ppvv (<
12 meses) em pacientes de alto risco (cirurgia para
câncer com limpeza ganglionar, tireotoxicose, bócio
gigante ou retroesternal, tireoidites).
NNT = 34; IC-95% = 19 a 157.
s
.ÎOHÉDIFEREN ANONÞMERODEPARALISIATRANSITØRIANOS
pacientes de baixo risco (bócio atóxico sem extensão
retroesternal). [NNT = NS].
s
.ÎOREDUZAPARALISIAPERMANENTEPORMAISDEMESES
em pacientes de alto ou baixo risco (NNT = NS).
152
DISCUSSÃO
Foram recuperados três ECRs que avaliam a monitorização intraoperatória
do nervo laríngeo recorrente, por meio da eletromiografia (EMG) da laringe
em pacientes submetidos à tireoidectomia.
Um ECR cujo escore de JADAD13 foi menor que três foi excuído14.
O primeiro estudo avaliado15 não incluiu pacientes com reoperação e bócio
retroesternal, considerados de alto risco, e utilizou eletrodos incorporados
na cânula endotraqueal. Não houve paralisia permanente das pegas vocais
(ppvv) em nenhum dos grupos e a diferença no número de paralisia transitória
(<12 meses) foi de 0.1% (NNT = NS). O pequeno valor amostral deste estudo
acarretou um erro tipo II considerável.
O segundo estudo avaliado16 inclui pacientes de baixo e alto risco de lesão
intraoperatória do nervo laríngeo recorrente. Foi utilizado eletrodo bipolar
implantado no músculo vocal ipsilateral por meio do ligamento cricotireoideo.
Houve análise dos subgrupos de alto e baixo risco. A análise global (alto
mais baixo risco) mostra uma redução no número de paralisia transitória das
ppvv (NNT = 53; IC-95% = 30 a 225), mas não reduz paralisia permanente
(NNT = NS). Na análise de subgrupos encontramos uma redução de paralisia
transitória das ppvv em pacientes de alto risco (NNT = 34; IC-95% = 19 a
157), porém não houve diferença no número de paralisia transitória neste
subgrupo (NNT = NS). No subgrupo de baixo risco não houve diferença no
número de paralisia transitória nem permanente (NNT = NS). A análise de
subgrupo neste estudo aumenta a possibilidade de associações devidas ao
acaso.
Existem riscos potenciais de lesão dos nervos laríngeos em tireoidectomias
e o uso do monitoramento intraoperatório do NLR não é consenso.
Esta Diretriz avaliou o seu uso no controle de injúria do nervo laríngeo
recorrente avaliando ECRs.
153
1.Monitorização intraoperatória do NLR em pacientes de Alto Risco
Uso da MION em pacientes de alto risco
Em pacientes que deverão ser submetidos à cirurgia para
câncer com limpeza ganglionar, tireotoxicose, bócio gigante ou
retroesternal e tireoidites (Alto Risco) existe EVIDÐNCIALIMITADA
que suporta o uso da Monitorização intraoperatória do NLR quando
avaliamos o desfecho paralisia transitóriaDASPREGASVOCAIS
(< 12 meses). NNT = 34; IC-95% = 19 a 157.
.ÎOEXISTEEVIDÐNCIA que suporta o seu uso quando
consideramos o desfecho paralisia permanente das pregas
VOCAISt 12 meses) em pacientes de alto risco. [NNT = NS].
2.Monitorização intraoperatória do NLR em pacientes de Baixo
Risco
Uso da MION em pacientes de baixo risco
.ÎOEXISTEEVIDÐNCIA que suporta o uso da Monitorização
intraoperatória do NLR em pacientes considerados de baixo risco
(bócio atóxico sem extensão retroesternal). [NNT = NS]
REFERÊNCIAS
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recurrent laryngeal nerve palsy after thyroidectomy: a systematic review.
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randomized trial of nerve monitoring of the external branch of the
superior laryngeal nerve during thyroidectomy under local/regional
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Barczynski M, Konturek A, Cichon S. Randomized clinical trial of
visualization versus neuromonitoring of recurrent laryngeal nerves
during thyroidectomy. Br J Surg 2009; 96:240-6.
155
156
NEUROESTIMULAÇÃO MEDULAR
NA DOR CRÔNICA
157
INTRODUÇÃO
Com base em achados eletrofisiológicos e em dados clínicos, Melzack e Wall1
em 1965, firmaram o princípio da interação sensorial, com a apresentação da
teoria da comporta. Esta teoria propõe que a estimulação das estruturas do
Sistema Nervoso Periférico (SNP) origina padrões de impulsos que alcançam
o Sistema Nervoso Central (SNC), onde a informação sofre a atuação de
sistemas moduladores, antes que a percepção dolorosa seja evocada.
A substância gelatinosa do Corno Posterior da Medula Espinal (CPME)
atua como elemento modulador dos impulsos aferentes, e os tratos dos
funículos posteriores ativam estruturas encefálicas que, por meio de fibras
descendentes, projetam na medula espinal e interferem com a atividade
do sistema segmentar. A dor ou outras sensações evocadas resultam do
balanço entre as atividades dos aferentes primários e a inibitória das vias
segmentares e suprassegmentares. As células da substância gelatinosa
atuariam, portanto, como uma comporta, determinando a qualidade do
estímulo que alcançará as células que originam os tratos de projeção
suprassegmentares. Esta teoria preconiza a existência de mecanismos de
inibição regional, que permitem melhorar a discriminação dos estímulos e
fornecer a base fisiológica para correlacionar os aspectos psicológicos, a
atenção e as influências ambientais sobre o processamento da dor.
As primeiras implantações de eletrodos medulares, com finalidade
analgésica, foram realizadas, em 1967, por Shealy e col., através de
laminectomia. Inicialmente, os eletrodos uni ou bipolares eram implantados
no espaço subaracnóideo. A seguir, no compartimento subdural e
atualmente prefere-se colocá-los em situação epidural. Os eletrodos atuais
são quadripolares e a técnica mais empregada é a do implante percutâneo,
por ser mais simples e segura.
Os eletrodos são conectados a uma bateria (tipo gerador de um pacemaker), para obter um efeito analgésico mediante a estimulação eléctrica
dos cordões posteriores da medula em níveis estabelecidos e adequados,
de acordo com os metâmeros envolvidos e da parestesia referida pelo
doente.
Os mecanismos neurofisiológicos para o alívio da dor implicam além
da actividade neurofisiológica, elementos neuroquímicos que explicam
a duração prolongada dos efeitos antiálgicos (ex. modulação de
158
neurotransmissores, actuação no sistema GABA, CGRP,...)2
A neuroestimulação medular destina-se a reduzir a desagradavel experiência
sensorial da dor, bem como seus efeitos funcionais e comportamentais.
OBJETIVO
da Neuroestimulação Medular em pacientes com dor crônica, avaliando seu
impacto em desfechos clínicos.
MATERIAL E MÉTODO
$ÞVIDA#LÓNICA
s
0ACIENTESCOMDORCRÙNICAQUENÎORESPONDERAM ao tratamento convencional farmacológico ou
não farmacológico (fisioterapia, acupuntura,
neuroestimulação elétrica transcutânea, psicoterapia)
podem se beneficiar da Neuroestimulação Medular?
s
s
DÞVIDACLÓNICAÏESTRUTURADAATRAVÏSDOSCOMPONENTESDO
P.I.C.O.
O (“Outcome”)).
s
s
PubMed-Medline
s
%LECTRIC3TIMULATION4HERAPY!.$3PINAL#ORD AND Pain))
159
PubMed Clinical Queries
s
4HERAPY.ARROW;lLTER=!.$%LECTRIC3TIMULATION
Therapy) AND Spinal Cord) AND Pain))
EMBASE
COCHRANE
s
SPINALCORDANDELECTRICSTIMULATION
.ÞMERODE4RABALHOS
Primária
PubMed-Medline
1347/67(com filtro Cl.Queries)
EMBASE
249
Secundária
Biblioteca Cochrane
2EV3ISTEM
s
s
igual a três (3);
s
Paciente
s
0ACIENTESCOMDORCRÙNICAQUENÎORESPONDEUAO tratamento convencional
)NTERVEN ÎO
s
.EUROESTIMULA ÎOMEDULAR
Comparação
s
4ERAPIACONVENCIONAL
s
2EOPERA ÎO
s
.EUROESTIMULA ÎO-EDULARINATIVAOUAUSENTE
160
s
$ESFECHOSCLÓNICOS
Segundo o idioma
s
s
Somente os trabalhos cujos textos completos estavam
s
s
foram selecionados: PubMed-Medline (13), EMBASE
(zero) e Cochrane (zero). A Tabela 2 expõe o número de
s
s
)NDICA ÎO#LÓNICA
.ÞMERO
de Trabalhos
Síndrome pós-laminectomia
3
Síndrome dolorosa complexa regional tipo I
3
Isquemia crônica crítica de membro
3
Angina refratária
4
Total
13
o
Tabela 2 – N de trabalhos selecionados para avaliação crítica segundo a indicação clínica
s
s
161
s
s
s
completo.
1993 e 2011.
submetida a um Check-list apropriado de avaliação
consistentes.
!NÉLISECRÓTICADA%VIDÐNCIASELECIONADA
Dados do estudo
Cálculo da amostra
Pacientes
Randomização
Análise
interesse
Resultado
absolutos
162
s
s
s
s
s
s
s
consideradas serão expostos individualmente, através
dos seguintes itens: questão clínica, número de trabalhos
principais de exclusão, e síntese da evidência disponível;
bibliográficas;
.AAUSÐNCIADE%NSAIOS#LÓNICOS2ANDOMIZADOS consistentes selecionados, a síntese será limitada à
impossibilidade de sustentar a indicação;
a custo;
dados absolutos, risco absoluto, redução do risco
absoluto e número necessário para tratar (NNT).
RESULTADOS
1. Neuroestimulação medular na dor neuropática
1UESTÎOCLÓNICA
Qual a eficácia da Estimulação da Medula Espinhal (EME) percutânea
quando comparada ao tratamento convencional (medicamentoso ou não
[fisioterapia,psicoterapia, acupuntura,..]), no tratamento da síndrome
pós- laminectomia?
Kumar K, Taylor RS, Jacques L, Eldabe S, Meglio M, Molet J, Thomson S,
/#ALLAGHAN*%ISENBERG%-ILbouw G, Buchser E, Fortini G, Richardson J,
163
North
RB. Spinal cord stimulation versus conventional medical management for
neuropathic pain: a multicentre randomised controlled trial in patients with
failed back surgery syndrome. Pain. 2007 Nov;132(1-2):179-88. Epub 2007
Sep 12.4
s
!LÓVIODEPELOMENOSDADORNAPERNA%SCALA
Visual Analógica), em 6 meses
Pacientes submetidos à Estimulação da Medula Espinhal
(EME) apresentaram alívio em pelo menos 50% da dor
nas pernas (NNT=3), quando comparado ao
tratamento convencional.
s
Uso de opióide em 6 meses
Pacientes submetidos EME não apresentaram diferença,
com significância estatística, em relação ao uso de
opióides quando comparados com o tratamento
convencional (NNT= NS).
s
#APACIDADEFUNCIONAL/SWESTRYDISABILITYÓNDEXEM
6 meses
Pacientes submetidos à EME apresentaram melhora (em
média) na capacidade funcional avaliada pela Oswestry
disability índex, em comparação à terapia convencional
(p<0.001)
s
1UALIDADEDEVIDARELACIONADAÌSAÞDE3&EM
meses
Pacientes submetidos à EME apresentaram benefício
(em média), com significância estatística (p<0.05)
na qualidade de vida mensurada pelo Short Form-36
(SF-36), em todos os domínios, exceto no desempenho
físico, comparando com a terapia convencional.
NOTA:Após 6 meses houve uma migração de 73% dos
pacientes do grupo controle (terapia convencional)
para a intervenção (EME) e 10% da intervenção para o
controle. Devido ao risco de viés na análise de mais
longo prazo optou-se por avaliar até 6 meses,
excluindo-se outra publicação do mesmo estudo com
análise de 24 meses (Kumar et al., 20085).
164
1UESTÎO#LÓNICA
Qual a eficácia da EME percutânea mais tratamento convencional
quando comparada com reoperação mais tratamento convencional no
tratamento da síndrome pós-laminectomia?
North RB, Kidd DH, Farrokhi F, Piantadosi SA. Spinal cord stimulation versus
repeated lumbosacral spine surgery for chronic pain: a randomized,
controlled trial. Neurosurgery. 2005;56(1):98-106; discussion 106-7.6
s
!LÓVIODADOR-C'ILL0AIN1UESTIONNAIRECHECKLISTEMANOS
Pacientes submetidos à EME apresentaram um alívio de 50% da
dor quando comparados aos de reoperação.
(NNT= 3, IC-95% = 2 a 14).
s
Redução no uso de opióide em 3 anos
Pacientes submetidos à EME apresentaram uma redução no uso
de opióide quando comparados aos de reoperação
(NNT = 3, IC-95% = 2 a 15).
s
$ORNASATIVIDADESDIÉRIASEFUN ÎONEUROLØGICAEMANOS
Não houve diferenças entre EME e reoperação para a dor
relacionada com as atividades diárias e ou função neurológica.
Nota: Estes resultados devem ser avaliados com cautela, pois
houve uma migração de 54% do grupo reoperação para EME e de
21% da EME para reoperação aos 6 meses. Não está disponível
dados para análise aos 6 meses. A análise foi por tratamento
realizado.
1UESTÎO#LÓNICA
Qual a eficácia da EME percutânea no tratamento da Síndrome Dolorosa
Complexa Regional tipo I (SDCR- I)?
Kemler MA, Barendse GA, van Kleef M, de Vet HC, Rijks CP, Furnée CA, van
den Wildenberg FA. Spinal cord stimulation in patients with chronic reflex
sympathetic dystrophy. N Engl J Med. 2000 Aug 31;343(9):618-24.7
Kemler MA, De Vet HC, Barendse GA, Van Den Wildenberg FA, Van Kleef
M. The effect of spinal cord stimulation in patients with chronic reflex
SYMPATHETICDYSTROPHYTWOYEARSFOLLOWUPOFTHERANDOMIZEDCONTROLLED
trial. Ann Neurol. 2004 Jan;55(1):13-8.8
Kemler MA, de Vet HC, Barendse GA, van den Wildenberg FA, van Kleef M.
165
Effect of spinal cord stimulation for chronic complex regional pain syndrome
Type I: five-year final follow-up of patients in a randomized controlled trial. J
Neurosurg. 2008 Feb;108(2):292-8.9
s
%STEESTUDOAVALIAAElCÉCIADA%-%COMBINADACOM
fisioterapia comparando com fisioterapia apenas no
tratamento da SDCR- I aos 6, 24 e 60 meses.
s
$ESFECHOSCONSIDERADOSREDU ÎONAINTENSIDADEDA
dor (VAS- 0 a 10cm), escore funcional (função, força,
amplitude dos movimentos), mudança na qualidade de
vida em relação à saúde (HRQoL). Análise por Intenção de
Tratamento.
s
2EDU ÎODADOR
A EME mais fisioterapia reduziu mais a dor que a
fisioterapia isolada, em média, aos 6 meses (-2.4cm /
0.2cm, p < 0.001) e aos 2 anos (-2.1 / 0 cm, p = 0.001)
mas não reduziu aos 5 anos (-1.7cm / -1.0cm, p = 0.25).
s
!VALIA ÎOFUNCIONAL
Não houve diferença entre EME mais fisioterapia e
fisioterapia apenas com relação à função, força e
amplitude dos movimentos das mãos e pés (p > 0.05),
nas avaliações de 6, 24 e 60 meses.
s
1UALIDADEDEVIDARELACIONADAÌSAÞDE
Não houve diferença na avaliação da mudança na
qualidade de vida em relação à saúde (HRQoL) aos 6
meses (variação percentual na HRQoL: 6% na
intervenção [EME] e 3% no controle [fisioterapia], p =
0.58), como também aos 2 anos (7% na EME e 12% na
fisioterapia, p = 0.41).
Nota: Dos 36 pacientes selecionados para EME, 24
(67%) receberam o implante do dispositivo e os outros
12 (33%), que não responderam à estimulação
(parestesia cobrindo toda a área da dor, redução de 50%
na VAS durante um período de 4 dias) foram analisados
por ITT.
O cálculo amostral; considerando um poder de 90%
para detectar uma diferença de 2.3cm na VAS entre os
tratamentos, com um nível de significância de 5%;
indicava que seriam necessários 34 pacientes no grupo
para EME, conforme descrito no estudo.
166
.EUROESTIMULA ÎOMEDULARNADORPORISQUEMIA
1UESTÎOCLÓNICA
Qual a eficácia da EME percutânea no tratamento da angina péctoris
refratária?
%VIDÐNCIAS3ELECIONADASn%ME6ERSUS2EVASCULARIZA ÎO-IOCÉRDICA
Mannheimer C, Eliasson T, Augustinsson LE, Blomstrand C, Emanuelsson H,
Larsson S, Norrsell H, Hjalmarsson A. Electrical stimulation versus coronary
artery bypass surgery in severe angina pectoris: the ESBY study. Circulation.
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Ekre O, Eliasson T, Norrsell H, Währborg P, Mannheimer C; Electrical
Stimulation versus Coronary Artery Bypass Surgery in Severe Angina
Pectoris.
Long-term effects of spinal cord stimulation and coronary artery bypass
grafting on quality of life and survival in the ESBY study. Eur Heart J. 2002
Dec;23(24):1938-45.11
Neste estudo foram incluídos pacientes com angina refratária, risco cirúrgico
aumentado, sem bom prognóstico para cirurgia de revascularização
miocárdica e com contra-indicação para angioplastia percutânea (alteração
anatômica e outras)
EME versus Cirurgia de Revascularização Miocárdica
(CRM) Avaliação de 6 meses
s
!TAQUESANGINOSOS
Não houve diferença na redução, em média, do número
de ataques anginosos por semana entre EME e CRM,
(p = NS).
s
5SODEDROGAANTIANGINOSANITRATO
Não houve diferença no consumo de nitrato de ação
curta (dose/semana), em média, entre EME e CRM,
(p = NS).
A cirurgia de revascularização miocárdica reduziu,em
média, o consumo de nitrato de ação prolongada.
(p <0.0001)
s
#APACIDADEDEEXERCÓCIO
A cirurgia de revascularização miocárdica aumenta a
capacidade para exercício (p = 0.02).
s
1UALIDADEDEVIDARELACIONADAÉSAÞ[email protected]
(EALTH0ROlLE.(0E@1UALITYOF,IFE1UESTIONNAIRE
167
s
s
Angina Pectoris’ (QLQ-AP)
Não houve diferença na qualidade de vida entre EME e
CRM. (Error bars: ±1 SEM)
EME versus Cirurgia de Revascularização Miocárdica
(CRM) – Avaliação de 5 anos.
1UALIDADEDEVIDARELACIONADAÉSAÞ[email protected]
(EALTH0ROlLE.(0E@1UALITYOF,IFE1UESTIONNAIRE
Angina Pectoris’ (QLQ-AP).
Não houve diferença na qualidade de vida entre EME e
CRM. (Error bars: ±1 SEM)
3OBREVIDA
Não houve diferença na sobrevida (Kaplan-Meier) entre
EME e CRM
%VIDÐNCIA3ELECIONADAn%ME!TIVA6ERSUS%ME)NATIVA
Hautvast RW, DeJongste MJ, Staal MJ, van Gilst WH, Lie KI. Spinal cord
stimulation in chronic intractable angina pectoris: a randomized, controlled
efficacy study. Am Heart J. 1998 Dec;136(6):1114-20.12
s
&ORAMINCLUÓDOSPACIENTESCOMANGINAREFRATÉRIASEM
condições de angioplastia percutânea ou cirurgia de
revascularização miocárdica, analisados em 6 semanas.
s
Redução da dor
Não reduz a dor, em média, avaliada pela VAS (0-10cm)
[1,1cm X 0,2cm. p=0.29
s
&REQUÐNCIADEATAQUESANGINOSOSPORDIA
Reduz, em média, a freqüência de ataques anginosos
(2.3 X 3.2, p = 0.01)
s
Consumo de nitrato (%)
Reduz o consumo de nitrato (- 48% X 27%, p = 0.03)
s
#APACIDADEPARAEXERCÓCIODURA ÎOEMSEGUNDOS
Melhora, em média, a capacidade para exercício
(533 X 427, p = 0.03)
s
1UALIDADEDEVIDA,INEAR!NALOGUE3ELF
Assessment [LASA] scale)
Não houve diferença, em média, na qualidade de vida.
(p =0.10)
Nota: Amostra pequena (13 na EME e 12 no controle
[EME inativo]). Erro Tipo II considerável
168
%VIDÐNCIA3ELECIONADAn%ME6ERSUS3EM%ME
de Jongste MJ, Hautvast RW, Hillege HL, Lie KI. Efficacy of spinal cord
stimulation as adjuvant therapy for intractable angina pectoris: a prospective,
randomized clinical study. Working Group on Neurocardiology. J Am Coll
Cardiol.1994 Jun;23(7):1592-7.13
s
&ORAMINCLUÓDOSPACIENTESCOMANGINAREFRATÉRIAPARAOS
quais a cirurgia de revascularização miocárdica
foi considerada inadequada ou sem bom prognóstico,
AVALIADOSEMSEMANAS
s
&REQUÐNCIA$E!TAQUES!NGINOSOS0OR3EMANA
Reduz, em média, a freqüência de ataques anginosos
(9.0 x 13.6 , p<0.05) em até 8 semanas.
s
Consumo de nitrato (média semanal)
Reduz, em média, o consumo de nitrato (1.6 x 8.5,
p,0.05) em até 8 semanas.
s
#APACIDADEPARAEXERCÓCIODURA ÎOEMSEGUNDOS
Melhora, em média, a capacidade para exercício (Teste
Ergométrico) [duração de exercício em segundos : 827 x
694, p,0.002] até 8 semanas.
s
1UALIDADEDEVIDA(21O,nSCOREDAATIVIDADE
diária incluindo a social)
Melhora a qualidade de vida, p<0.05 até semanas.
Nota: O pequeno valor amostral deste estudo
(EME=8 e sem EME=9) acarreta um Erro Tipo II
considerável.
O tempo de seguimento é muito pequeno (8 semanas).
%VIDÐNCIA 3ELECIONADA n %ME 6ERSUS 2EVASCULARIZA ÎO -IOCÉRDICA
Percutanea A Laser
McNab D, Khan SN, Sharples LD, Ryan JY, Freeman C, Caine N, Tait S, Hardy
I,Schofield PM. An open label, single-centre, randomized trial of spinal cord
stimulation vs. percutaneous myocardial laser revascularization in patients
with refractory angina pectoris: the SPiRiT trial. Eur Heart J. 2006
May;27(9):1048-53. Epub 2006 Mar 22.14
s
0ACIENTESCOMANGINAREFRATÉRIAEISQUEMIAMIOCÉRDICA
reversível, porém inadequada para revascularização
convencional, analisados em 3 e 12 meses.
s
#APACIDADEPARAEXERCÓCIODURA ÎOEMMINUTOS
Não melhora, em média, a capacidade para exercício em
3 e 12 meses (p > 0.05 para as duas medidas)
169
s
1UALIDADEDEVIDAEMRELA ÎOÌSAÞDE(21O,
Não houve diferença, em média, na qualidade de vida.
(p>0.05)
1UESTÎOCLÓNICA
Qual a eficácia da EME percutânea no tratamento da Isquemia
Crítica de Membro (ICM)?
%VIDÐNCIA3ELECIONADAn%ME!NALGÏSICO/RAL6ERSUS!NALGÏSICO/RAL
Jivegård LE, Augustinsson LE, Holm J, Risberg B, Ortenwall P. Effects of
spinal cord stimulation (SCS) in patients with inoperable severe lower limb
ischaemia: a prospective randomised controlled study. Eur J Vasc Endovasc
Surg.1995 May;9(4):421-5.15
s
s
s
s
0ACIENTESDIABÏTICOSCOMISQUEMIACRÙNICAGRAVE aterosclerótica de membros inferiores, com duração
superior a 2 semanas; com dor de repouso e/ou
ulceração, nos quais houve impossibilidade ou falha da
revascularização por fluxo ruim.
Análise aos 18 meses.
$OR6!3
Não foi possível avaliar a dor aos 18 meses devido à
perda de 80% no grupo controle, para este desfecho.
Amputação
A EME não reduziu o número de amputações
até 18 meses (NNT = NS).
3ALVAMENTODEMEMBROS(revascularização da
extremidade isquêmica)
Não melhorou o salvamento de membro (NNT = NS)
até 18 meses
%VIDÐNCIA 3ELECIONADA n %ME 0ROSTAGLANDINA % 6ERSUS
Prostaglandina E1
Claeys LG, Horsch S. Transcutaneous oxygen pressure as predictive
parameter for ulcer healing in endstage vascular patients treated with
spinal cord stimulation. Int Angiol. 1996 Dec;15(4):344-9.16
Pacientes com doença arterial aterosclerótica periférica oclusiva em estágio
avançado (IV de Fontaine [úlcera ou gangrena]); nem todos diabéticos; com
170
impossibilidade de revascularização e dor de repouso severa apesar de
medicação analgésica. Análise em 12 meses.
s
Amputação (menores e maiores)
A EME com o uso associado de Prostaglandina
E1(endovenosa) comparado com prostaglandina
E1 apenas, não reduziu o número de amputações
(menores e maiores) até 12 meses. NNT = NS
%VIDÐNCIA 3ELECIONADA n %ME #UIDADOS -ÏDICOS 6ERSUS #UIDADOS
Médicos
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J Pain. 2000;4(2):173-84.18
s
#UIDADOSMÏDICOSINCLUEM analgésicos, drogas
antitrombóticas, drogas vasoativas, tratamento local da
úlcera e antibióticos, se necessário.
s
0ACIENTESCOMISQUEMIACRÙNICAGRAVEATEROSCLERØTICADE
membros inferiores, com dor de repouso e/ou ulceração,
nos quais houve impossibilidade de revascularização.
Análise de 2 anos.
s
Dor (VAS, McGill Pain Questionnaire, pain-rating index)
Não houve diferença na avaliação da dor (p>0.05)
s
Mortalidade
Não reduz a mortalidade até 2 anos. (NNT=NS)
s
Amputação (maior)
Não reduz o número de amputações até 2 anos. (NNT=NS)
s
3ALVAMENTODEMEMBRO
Não houve diferença no salvamento de membro até 2
anos. Kaplan-Maier; (HR = 1.09, IC95%: 0.59 – 2.03).
s
1UALIDADEDEVIDA.OTTINGHAM(EALTH0ROlLE;.(0=
and EuroQol)
Não houve diferença na qualidade de vida (p>0.05)
171
DISCUSSÃO
A neuroestimulação medular tem sido usada há aproximadamente 30 anos.
Com base em indicações para Neuro estimulação Medular bem estabelecidas,
que apontam melhor resultado terapêutico, esta Diretriz avaliou o seu uso
no tratamento da dor neuropática (Síndrome pós-laminectomia [SPL],
Síndrome Dolorosa Complexa Regional Tipo I [SCR-I]) e da dor por isquemia
(Isquemia Crítica de Membro [ICM], Angina Refratária [AR]20.
Foi realizada leitura crítica de cada um dos estudos para busca de vieses
que pudessem comprometer a validade interna dos estudos. Na ausência
de vieses graves que invalidassem os estudos, esses foram incluídos na
revisão e seus eventuais vieses e limitações descritos individualmente
(Nota em final de cada avaliação).
Vieses importantes encontrados durante análise crítica dos estudos incluídos
nesta Diretriz da neuroestimulação medular correspondem a:
Pequeno valor amostral na maioria dos trabalhos perfazendo erro tipo II
considerável;
Risco de viés na análise a longo prazo devido à migração que variou de 54%
a 73% aos 6 meses.
Foram incluídos somente estudos que avaliaram pelo menos um desfecho
clínico ou clinicamente relevante (por exemplo: dor, capacidade funcional,
qualidade de vida, amputação, salvamento de membro). Quando existia
mais de uma publicação do mesmo estudo foi avaliado apenas aquele cujo
desfecho clínico era considerado relevante.
Não houve análise de subgrupo, a qual aumenta a possibilidade de
associações ao acaso.
Como acontece com qualquer técnica de neuromodulação, resultados
terapêuticos da Neuroestimulação Medular podem variar ao longo do
tempo conforme a tecnologia é modificada.
172
A dor crônica pode afetar pessoas de todas as idades, embora, em geral,
sua prevalência aumenta com a idade. As estimativas da prevalência desta
condição depende da definição específica de dor crônica.
A estimulação da medula espinal deve ser uma opção de tratamento apenas
após uma avaliação por uma equipe multidisciplinar com experiência em
avaliação da dor crônica.
1.Neuroestimulação medular no tratamento da dor de origem
neuropática
Foram de incluídos pacientes que não apresentaram melhora da dor em pelo
menos 50% na VAS e que não responderam ao tratamento convencional
(medicamentoso ou não [fisioterapia,psicoterapia, acupuntura,..]) por um
período mínimo de 6 meses.
3ÓNDROMEPØSLAMINECTOMIA
Há evidência de benefício estimado do uso de EME em comparação com a
reoperação, através da redução da dor (pelo menos 50% na VAS), [NNT=3];
melhora na capacidade funcional e na qualidade de vida relacionada à
saúde (p<0.05) em até 6 meses. (Força 2B)
3ÓNDROME$OLOROSA#OMPLEXA2EGIONALTIPO)
Em pacientes com Síndrome Dolorosa Complexa Regional tipo I o uso da
EME mais fisioterapia comparada com apenas tratamento fisioterápico,
reduz a dor pelo score VAS (escala analógica visual), [p<0.001], porém não
melhora a avaliação funcional (função, força e amplitude dos movimentos)
e a qualidade de vida relacionada à saúde (p>0.05), até 2 anos.
Uso da Neuroestimulação Medular na Dor Neuropática
Em pacientes que não apresentam melhora da dor em pelo menos
50% no score VAS (escala analógica visual) e que não respondem ao
tratamento convencional (medicamentoso ou não [fisioterapia, psicoterapia,
acupuntura,..]), por um período mínimo de 6 meses, existe evidência que
suporta o uso da Neuroestimulação Medular na Síndrome pós-laminectomia
e na Síndrome Dolorosa Complexa Regional tipo I.
173
2.Neuroestimulação medular no tratamento da dor
PORISQUEMIA
2.1. Angina Refratária
Em pacientes com angina refratária em que a cirurgia de revascularização
miocárdica foi considerada inadequada a EME comparada com a EME
INATIVA OU SEM %-%, em até 8 semanas, houve redução no numero de
ataques anginosos e melhora na capacidade de exercícios. A avaliação da
qualidade de vida é inconclusiva pois um estudo mostra melhora e outro
não. Devido ao pequeno valor amostral o erro tipo II dos dois estudos é
considerável.
Em pacientes com angina refratária e isquemia miocárdica reversível, porém
inadequada para revascularização convencional, a EME comparada com a
REVASCULARIZA ÎO MIOCÉRDICA A LASER, em até 12 meses, a capacidade
para exercício e a qualidade de vida.
Em pacientes com angina refratária; com risco cirúrgico aumentado; sem
bom prognóstico para cirurgia de revascularização miocárdica e com contraindicação para angioplastia percutânea (alteração anatômica e outras),
a %-% COMPARADA COM A CIRURGIA DE REVASCULARIZA ÎO MIOCÉRDICA,
em até 6 meses, não reduziu ataques anginosos e o uso de nitratos; não
melhorou a capacidade de exercício e a qualidade de vida (p=NS para todos
os desfechos – resultados em média).
Na análise de 5 anos não houve melhora na qualidade de vida (p=NS) e
sobrevida (Kaplan-Meier).
)SQUEMIA#RÙNICA#RÓTICADE-EMBRO
Em pacientes diabéticos, com isquemia crônica grave aterosclerótica
de membros inferiores, com duração superior a 2 semanas; com dor de
repouso e/ou ulceração, nos quais houve impossibilidade ou falha da
revascularização por fluxo ruim, a EME mais analgésico oral comparado
com apenas analgésico oral não reduziu u número de amputações e não
melhorou o salvamento de membro (NNT=NS) em até 18 meses.
Em pacientes com doença arterial aterosclerótica periférica oclusiva
em estágio avançado (IV de Fontaine [úlcera ou gangrena]); nem todos
diabéticos; com impossibilidade de revascularização e dor de repouso
severa apesar de medicação analgésica, a EME mais prostaglandina
%COMPARADACOMAPENASPROSTAGLANDINAENDOVENOSA não reduziu o
174
número de amputações (menores e maiores) até 12 meses.
Em pacientes com isquemia crônica grave aterosclerótica de membros
inferiores, com dor de repouso e/ou ulceração, nos quais houve
impossibilidade de revascularização, a EME mais cuidados médicos
comparada apenas com cuidados médicos (analgésicos, drogas
antitrombóticas, drogas vasoativas, tratamento local da úlcera e antibióticos,
se necessário), não reduziu a dor (p>0.05); não reduziu a mortalidade e o
número de amputações (NNT=NS); não melhorou o salvamento de membro
(HR = 1.09, IC95%: 0.59 – 2.03) e não melhorou a qualidade de vida
(p>0.05) até 24 meses.
Uso da Neuroestimulação Medular na Dor Isquêmica
Não existe evidência que suporta o uso da Neuroestimulação Medular
em pacientes com dor crônica de origem isquêmica (angina refratária e
isquemia crônica grave de membros inferiores com impossibilidade de
revascularização).
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178
OXIGENIOTERAPIA HIPERBÁRICA
Diretrizes Clínicas na Saúde Suplementar
179
INTRODUÇÃO
)NDICA ÜES0ROPOSTAS
O uso de oxigênio puro sob pressão (OHB – oxigenoterapia hiperbárica) tem
sido indicado como tratamento adjuvante em pacientes que apresentam
infecções, inflamações e isquemias. Entre as principais indicações propostas
estão: embolia gasosa, intoxicação pelo monóxido de carbono, gangrena
gasosa, Infecções pelo Clostridium, doença descompressiva, lesão por
esmagamento, úlcera cutânea, lesões de parede, lesões musculares, lesões
ósseas, anemia, hemorragia, abcesso cerebral, infecções bacterianas,
osteomielite, lesões actínicas, transplante de pele, cirurgia de reconstrução
e queimaduras.
Mecanismo de Ação Estimado
Durante as sessões de OHB, o oxigênio dissolvido no plasma pode atingir
até 5 a 6 vol %, permitindo que todas as funções oxigenio-dependentes
se expressem. Tais funções são: fagocitose, proliferação de fibroblastos,
neovascularização, etc. Assim, muito simplificadamente, a OHB pode ser
entendida como um artifício para que os tecidos momentaneamente em
hipóxia possam ser oxigenados. Considera-se que muitos outros efeitos
como redução de edemas, bloqueio de mediadores pró-inflamatórios,
redução de radicais livres gerados pela isquemia/reperfusão, contribuem
significativamente para o resultado final obtido com o tratamento.
%FEITOS!DVERSOS
Os efeitos adversos da Oxigenioterapia Hiperbárica estão relacionados à
variação da pressão e/ou toxicidade do oxigênio. A toxicidade do oxigênio
está relacionada à dose oferecida e ao tempo de exposição ao tratamento
hiperbárico. Os principais eventos adversos são: tosse seca, dor retrosternal,
escarro hemoptoico, pneumotórax, edema pulmonar, parestesias,
excitabilidade, convulsão, barotrauma auditivo e alterações visuais.
Trajetória Histórica
Nas fases iniciais da OHB, eram empregadas câmaras hiperbáricas
destinadas ao treinamento de mergulhadores, com adaptações para
uso médico. Nos anos 80 foram desenvolvidas câmaras exclusivas para
uso médico, as chamadas “monoplace” ou monopaciente. São menores,
relativamente portáteis, e de operação muito menos complexa. Nelas pode180
se individualizar o tratamento quanto à pressão, tempo, ritmo de incremento
e outras variáveis. Tem adaptação para uso de assistência ventilatória com
respirador hiperbárico e permitem o emprego de medicações intravenosas
como sedativos e drogas vasoativas durante as sessões.
O desenvolvimento das câmaras monopacientes foi o motivo do grande
impulso da terapêutica com OHB no mundo todo a partir daquela época. Em
1992 foi instalada uma câmara monopaciente Sechrist 2500 no Hospital das
Clínicas da USP. O serviço ficou ligado à UTI do trauma do pronto socorro,
e operado pelos médicos intensivistas. Essa câmara foi a primeira câmara
“monoplace” da América Latina a ser instalada e funcionou durante dez
anos ininterruptos.
)NDICA ÜES#LÓNICASEM!VALIA ÎONESTA$IRETRIZ
Queimaduras
Avanços no tratamento das queimaduras, sobretudo no monitoramento de
pacientes críticos, na ressucitação e antibióticos, melhoraram a sobrevida
desses pacientes. Entretanto, persistem os desafios para a redução da
gravidade, aumento da preservação tecidual e da velocidade na recuperação.
A queimadura é uma injúria complexa e dinâmica caracterizada por uma
zona central de necrose de coagulação, cercada por uma zona de estase
e de hiperemia. Há formação de microtrombos e agregação plaquetária,
hemoconcentração, agregação de hemácias e adesão de leucócitos à
parede dos vasos, com subsequente liberação de substâncias vasoativas,
o que resulta em edema, perda de líquido intravascular, hipovolemia,
hipotensão e redução da perfusão tecidual, perpetuando e agravando a
necrose. A proposta da utilização da oxigenioterapia hiperbárica nesses
pacientes é de ação microscópica, preservando a microcirculação nos
tecidos parcialmente lesados, reduzindo a extensão da injúria e o edema,
acelerando o processo de cicatrização, reduzindo o tempo de hospitalização
e os custos 6 1.
)NJÞRIAPØS2ADIOTERAPIA
A Radioterapia é um tratamento não operatório, podendo ser adjuvante às
cirurgias, e comumente utilizado em diferentes neoplasias. Nas últimas
décadas seu desenvolvimento aumentou sua eficácia e segurança.
Entretanto, efeitos adversos continuam complicando seu uso, sendo que
estes podem ser agudos ou tardios. A toxicidade actínica pode ser auto
181
limitada respondendo apenas à interrupção da radioterapia, mas também
pode produzir eventos sérios que se mantém e progridem ao longo do tempo,
mesmo na ausência da radioterapia, acometendo até 15 % dos pacientes.
Essas injúrias costumam ser dose e fração dependentes, podendo estar
ainda relacionadas às condições do paciente, e costumam ser refratárias
a um grande número de opções terapêuticas (como debridamento e
antibioticoterapia), sendo causa de necrose tecidual, osteoradionecrose,
fraturas, dor intratável, fibrose com limitação funcional, infecção
secundária, redução na qualidade de vida e aumento na mortalidade. O
uso da Oxigenioterapia Hiperbárica tem sido proposto para a prevenção
dessas lesões (concomitante ou após a radioterapia) ou no tratamento
das necroses (sobretudo tardias) associadas. Apesar da Oxigenioterapia
Hiperbárica aumentar a tensão de oxigênio tecidual, o que potencialmente
trataria a necrose, existe a preocupação de que o oxigênio reative células
neoplásicas dormentes, levando a recorrência da neoplasia 32-54.
Úlcera de Membros Inferiores (MMII) em pacientes diabéticos
A Diabetes melitus é uma doença que cursa com neuropatia e doença
vascular periférica, as quais são a causa primária das úlceras de pé. A
úlcera de pé por sua vez é uma das principais causas de hospitalização
desses pacientes. Usualmente infectam, podendo evoluir para gangrena
(classificação de Wagner)25. O impacto dessa complicação no Sistema
de Saúde e nos pacientes individuais é imenso, e apesar do tratamento
convencional dispensado, ainda persiste uma alta incidência de amputações.
Atualmente o tratamento convencional consiste em debridamento, curativos
e antibióticos sistêmicos, o que na maioria dos casos leva à cicatrização da
úlcera em períodos variáveis de tempo. Outra opção de tratamento proposta
para os casos resistentes ao tratamento convencional das úlceras de
membro inferior em pacientes diabéticos é a Oxigenioterapia Hiperbárica76.
OBJETIVO
da Oxigenioterapia Hiperbárica, a fim de auxiliar na tomada de decisão
quanto à indicação em pacientes com quadro clínico das Queimaduras, da
Injúria pós Radioterapia e das Úlceras de MMII no Diabetes.
182
MATERIAL E MÉTODO
A obtenção da evidência a ser utilizada para sustentar o uso clínico da
Oxigenioterapia Hiperbárica seguiu os passos de: elaboração da questão
clínica, estruturação da pergunta, busca da evidência, avaliação crítica e
$ÞVIDA#LÓNICA
Os pacientes* submetidos à oxigenioterapia hiperbárica têm melhor evolução
clínica do que aqueles submetidos somente ao tratamento convencional?
s
)NJÞRIAPØSRADIOTERAPIA1UEIMADOSEÂLCERADE-EMBROS
Inferiores no Diabetes
s
s
do P.I.C.O.
O (“Outcome”)).
P aciente*
I Oxigenioterapia Hiperbárica associada ao tratamento convencional
C Tratamento convencional
O Evolução Clínica
s
s
PubMed-Medline
s
(YPERBARIC/XYGENATION!.$FOOTDISEASES/2FOOT
ulcers OR diabetes OR diabetes mellitus OR burn*
radiotherapy OR radiation injuries OR radiation sickness)
AND ((clinical[Title/Abstract] AND trial[Title/ Abstract])
OR clinical trials[MeSH Terms] OR clinical trial[Publication
Type] OR random*[Title/ Abstract] OR random
183
allocation[MeSH Terms] OR therapeutic use[MeSH
Subheading])
EMBASE
s
HYPERBARIC!.$@OXYGENATIONEXP!.$;RANDOMIZED
controlled trial]/lim AND [humans]/lim AND [embase]/lim
Scielo
s
(YPERBARIC/XYGENATION
Biblioteca Cochrane
s
(YPERBARIC/XYGENATION
Busca Manual
s
http://archive.rubicon-foundation.org/ . Acesso aos
arquivos: Journal of Hyperbaric Medicine, Diving and
Hyperbaric Medicine Journal, Undersea and Hyperbaric
Medicine Journal
.ÞMERODE4RABALHOS
Primária
PubMed-Medline
780
EMBASE
7
Scielo
164
Secundária
Biblioteca Cochrane
27
Busca Manual
Journal of Hyperbaric Medicine, Diving and
Hyperbaric Medicine Journal, Undersea and
Hyperbaric Medicine Journal
4646
s
s
184
s
igual a três (3);
Paciente
s
3ØFOICONSIDERADAAEVIDÐNCIANAQUALOPACIENTENAS
diversas situações clínicas testadas, é submetido ao
tratamento pressurizado de oxigenioterapia.
)NTERVEN ÎO
s
#ÊMARAShMONOPLACEvOUhMULTIPLEPLACEv
s
0RESSURIZA ÎOACIMADE!4!
s
/XIGÐNIOA
s
!SSOCIA ÎOAFORMASDETRATAMENTOCONTEMPORÊNEAS
Comparação
s
#ÊMARAShMONOPLACEvOUhMULTIPLEPLACEv
s
0RESSURIZA ÎOSEMELHANTEÌ)NTERVEN ÎOOU
inferior a 1,5 ATA
s
/XIGÐNIOSEMELHANTEÌ)NTERVEN ÎOOUMENOR
do que 10% ou AR ambiente;
s
&ORMASDETRATAMENTOCONTEMPORÊNEAS
s
$ESFECHOSCLÓNICOS
Segundo o idioma
s
s
s
s
foram selecionados: PubMed-Medline (71), EMBASE (02)
e Scielo (nenhum). A Tabela 2 expõe o número de
185
s
s
s
s
.ABASESECUNDÉRIAFORAMSELECIONADOSTRABALHOS
/SMOTIVOSDEINCLUSÎOEEXCLUSÎODOSTRABALHOSESTÎO
dispostos no relatório individual de cada indicação clínica
avaliada;
%STUDOSlSIOLØGICOSJÉFORAMEXCLUÓDOSNAPRIMEIRA
avaliação (23).
)NDICA ÎO#LÓNICA
.ÞMERO
de Trabalhos
Injúria pós radioterapia
49
Queimados
06
Úlcera de Membros Inferiores no Diabetes
21
Total
76
Tabela 2 – No de trabalhos selecionados para avaliação crítica segundo a indicação clínica
s
s
s
s
s
s
186
$ETRABALHOSCONSIDERADOSPARAAVALIA ÎO
crítica, nenhum foi excluído por indisponibilidade de texto
completo.
/SDEMAISMOTIVOSDEEXCLUSÎOESTÎOEXPLICITADOSEM
cada relatório da evidência disponível de acordo com a
situação clínica avaliada.
1966 e 2011.
como Ensaio Clínico Controlado Randomizado (ECR), esta
era submetida a um Check-list apropriado de avaliação
consistentes.
!NÉLISECRÓTICADA%VIDÐNCIASELECIONADA
Dados do estudo
Cálculo da amostra
Diferenças estimadas, poder, nível de
significância, total de pacientes
Pacientes
Recrutados, randomizados, diferenças
prognósticas
Randomização
Principal, secundário, instrumento de
medida do desfecho de interesse
Análise
Resultado
Benefício ou dano em dados absolutos
"ENEFÓCIOOU$ANO$ADOS!BSOLUTOS
Desfechos
NEI
NEC
RAI %
RAC %
RRA/ARA %
IC
NNT/NNH
NEI: número de eventos na intervenção; NEC: número de eventos no controle
RAI: risco absoluto na intervenção; RAC: risco absoluto no controle; ARA: aumento do risco absoluto; IC: intervalo de
confiança de 95%; NNH: número necessário para tratar para produzir um dano; NNT: número necessário para tratar
"ENEFÓCIOOU$ANO%M-ÏDIA
Desfecho
Hbo
Sham
Diferença
P
Em pacientes
A intervenção
Em comparação ao
Reduz ou aumenta o risco
Tabela 3 - Instrumento utilizado para avaliar criticamente os Ensaios Clínicos Randomizados.
187
s
s
s
s
s
s
consideradas (Injúria pós radioterapia, Queimados e
Úlcera de Membros Inferiores no Diabetes) serão
expostos individualmente, através dos seguintes itens:
questão clínica, número de trabalhos selecionados
bibliográficas;
0ARARESULTADOSCOMEVIDÐNCIADISPONÓVELSERÎO definidos de maneira específica, sempre que possível: a
população, a intervenção, os desfechos, a presença
ou ausência de benefício e/ou dano, e as controvérsias;
.AAUSÐNCIADE%NSAIOS#LÓNICOS2ANDOMIZADOS consistentes selecionados, a síntese será limitada à
impossibilidade de sustentar a indicação;
a custo;
segurança das intervenções.
RESULTADOS
As evidências recuperadas relacionadas ao tema (P.I.C.O.) estão dispostas
na Tabela 4. Foram submetidas então ao check list de avaliação crítica a
fim de evidenciarem ou não a utilidade da Oxigenioterapia Hiperbárica nas
situações clínicas alvo desta DUT, sendo seus resultados expostos, quando
consistentes, objetivamente a seguir. Os motivos de exclusão das evidências
não consideradas também serão explicitados. E, em cada tema a Síntese
da Evidência será a forma de expressão da aplicação clínica da tecnologia
Oxigenioterapia Hiperbárica.
188
3ÓNTESEDOSRESULTADOSDA!VALIA ÎO#RÓTICAE3ELE ÎODA
%VIDÐNCIA
.ÞMERO
)NDICA ÎO#LÓNICA
de Trabalhos
Injúria pós radioterapia
49
Queimados
06
Úlcera de Membros Inferiores no Diabetes
21
Total
Tabela 4 - Indicações clínicas com Evidência Científica selecionada na 1ª avaliação crítica
76
Em Queimaduras
1UESTÎOCLÓNICA
s
1UALASEGURAN AEElCÉCIADOUSODA#ÊMARA
Hiperbárica em pacientes com queimadura, quando
comparado ao tratamento convencional?
2ESULTADOSDA%VIDÐNCIASELECIONADAEM1UEIMADURAS
Nenhum dos estudos inicialmente selecionados pode ser incluído como
evidência para responder à questão, devido às limitações metodológicas
(Tabela 5).
%VIDÐNCIASELECIONADAEM1UEIMADURAS
Total
Incluídos Excluídos Motivo exclusão
03 10-12
Ensaio Clínico
Randomizado
Revisão Sistemática
05
01
0
0
JADAD < 3
01
8
Idioma
01
9
Modelo experimental
01 13
Critérios de seleção
distintos
Tabela 5 – Processo seletivo da Evidência em Queimaduras a ser utilizada na Síntese
3ÓNTESEDAEVIDÐNCIADETRATAMENTODAS1UEIMADURAS
Por ausência de evidência consistente disponível, não há como estimar se
em pacientes com queimadura, a intervenção de oxigenioterapia hiperbárica
em comparação ao tratamento convencional, produz benefício (eficácia) ou
dano (segurança).
189
Na Úlcera de Membros Inferiores em pacientes diabéticos
1UESTÎOCLÓNICA
s
s
1UALOBENEFÓCIOERISCODAASSOCIA ÎODA#ÊMARA Hiperbárica no tratamento de pacientes com Úlcera de
MMII, quando comparado ao tratamento convencional?
&ORAMAVALIADOSPUBLICA ÜESAPRINCÓPIOCONSIDERADAS
ECR ou Revisões Sistemáticas, e selecionadas para
sustentar a Síntese da Evidência 03 publicações. Os
motivos de exclusão estão dispostos na Tabela 6.
%VIDÐNCIASELECIONADAEMÂLCERADE--))NO$IABETES
Total
Incluídos
Excluídos
09
Ensaio Clínico
Randomizado
Revisão
17
04
0314-16
Motivo exclusão
19,21, 22,24,25,27,
29, 30, 32
JADAD < 3
02 17, 34
Protocolo
01
23
Idioma
02 26, 28
Componentes
distintos do
P.I.C.O.
03 20, 31, 33
Critérios de
seleção distintos
da DUT
01 18
Revisão Narrativa
Tabela 6 – Processo seletivo da Evidência em Úlcera de MMII no Diabetes a ser utilizada na Síntese.
2ESULTADOSDA%VIDÐNCIASELECIONADAEMÂLCERADE--))NO
Diabetes
Em pacientes diabéticos com úlceras isquêmicas de MMII, maiores do que
1cm e menores do que 10cm, há mais de 6 semanas, a aplicação de 30
sessões de câmara hiperbárica (100% oxigênio, 2,4 ata, 90min, 1x/dia) leva
a aumento na taxa de cicatrização, em 62,5 % (Número Necessário para
Tratar - NNT = 2)14.
Também, em pacientes diabéticos com ao menos uma úlcera profunda
abaixo do tornozelo, graus 2 a 4 de Wagner5, sem infecção aguda, há mais
de 3 meses, e tratados sem resposta por período superior a 2 meses, o uso
de câmara hiperbárica, 5 dias por semana, por 8 semanas (2,5 atmosferas
190
(ATA) por 85min), aumenta a taxa de cicatrização em 23% (NNT=4) em
seguimento de 1 ano15.
Além disso, há diferença na resposta pré e pós tratamento em escore de
saúde mental (medido pelo questionário de qualidade de vida SF 36) nos
pacientes submetidos ao tratamento com a câmara hiperbárica em 1 ano
de seguimento. A cicatrização da úlcera foi relatada com a melhora nos
domínios de aspecto funcional (físico, de vitalidade e social), sendo que
nos pacientes que experimentaram a cicatrização, a qualidade de vida
relacionada à saúde física e emocional é superior16.
3ÓNTESEDAEVIDÐNCIADE/XIGENIOTERAPIA(IPERBÉRICAEM
Úlcera de MMII
Em pacientes diabéticos com úlceras de MMII (graus 2 a 4 de Wagner) o
uso de Oxigenioterapia Hiperbárica (30 a 40 sessões, 100% oxigênio, 2,4
a 2,5 ATA, 85 a 90min, 1x/dia) aumenta cicatrização variando o benefício
entre 23% (NNT = 4) e 62,5% (NNT = 2), e melhora a qualidade de vida
relacionada à saúde física e emocional.
.A)NJÞRIAPØS2ADIOTERAPIA
Foram avaliados 49 publicações a princípio consideradas ECR ou Revisões
Sistemáticas, e selecionadas para sustentar a Síntese da Evidência 02
publicações. Os motivos de exclusão estão dispostos na Tabela 7.
%VIDÐNCIASELECIONADANA)NJÞRIAPØS2ADIOTERAPIA
Total Incluídos Excluídos
Motivo exclusão
16 36,40,41,50,53,
54,62,64,65,66,68,69,
JADAD < 3
73, 74, 80, 83
Ensaio Clínico
Randomizado
2 43, 47
11 44,49,51,52,61,
70,76,77,78,81,82
9 39,45,46,55,63,67,
71,72,75
1 60
Protocolo, Fase I
ou Fase II
Desenho distinto
de ECR
Idioma
191
3 35, 37, 38
Revisão
0
Critérios de
seleção distintos
da DUT
7 42,49,56,57,58,59,79 Revisão Narrativa
Tabela 7 – Processo seletivo da Evidência na Injúria pós Radioterapia a ser utilizada na
Síntese.
2ESULTADOSDA%VIDÐNCIASELECIONADANA)NJÞRIAPØS
Radioterapia
Pacientes com câncer de cabeça e pescoço submetidos a radioterapia e
com indicação de implante dentário, a aplicação de 20 seções de 100%
oxigênio, 2,5 ATA por 80min antes do implante e 10 seções após o implante,
associado a antibiótico profilaxia com cefradine 1,0g, 3x/dia, 2 semanas,
em comparação com antibiótico profilaxia com cefradine 1,0g, 3x/dia, 2
semanas, produz aumento no risco de dor e desconforto psicológico84.
Pacientes submetidos à radioterapia com osteoradionecrose mandibular,
sem melhora ao tratamento convencional, o uso de 30 seções de 100%
oxigênio, 2,4 ATA por 90min, 1x/dia (grupo a) e + 10 seções após a cirurgia
(grupo b), não aumenta a recuperação, e aumenta o risco de complicações
em 19,9% (Número Necessário para produzir Dano - NNH 5)85.
3ÓNTESEDAEVIDÐNCIADE)NJÞRIAPØS2ADIOTERAPIA
Em pacientes com Neoplasia de cabeça e pescoço e indicação de implante
dentário ou com osteoradionecrose mandibular o uso de Oxigenioterapia
Hiperbárica concomitante ou pós injúria (20 a 30 seções de 100% oxigênio,
2,4 a 2,5 ATA por 80 a 90min, 1x/dia, aumenta o desconforto psicológico e
a dor, bem como o número de complicações (NNH = 5).
DISCUSSÃO
Na década de 70 o uso clínico da Oxigenioterapia Hiperbárica já apresentava
sinais de resultado positivo em inúmeras séries de casos, como em pacientes
diabéticos, demonstrando redução nas amputações, em comparação com a
terapêutica tradicional. Por causa do aparente efeito na cicatrização seu uso
192
foi então preconizado e generalizado, em detrimento de uma sistemática e
apropriada comparação com as formas de tratamento convencional6.
No entanto, se considerarmos que desde a década de 80 já existem Ensaios
Clínicos Randomizados consistentes avaliando o uso da Oxigenioterapia
Hiperbárica em diversas situações clínicas; que tecnologias como a
Câmara Hiperbárica podem ser estudadas em associação ao tratamento
convencional; e, que o modelo de cegamento através do uso do grupo
“Sham” ou Placebo é facilmente aplicável, não há motivo para que as suas
indicações não sejam sustentadas por Ensaios Clínicos Randomizados
(ECR) consistentes.
O conceito de consistência dos ECR evidentemente influencia a seleção
da evidência a ser considerada, podendo ser baseado em extremos como
o erro tipo II (não considerado nesta DUT), ou em escores símplices como
o JADAD7, composto pelos elementos fundamentais que obrigatoriamente
devem estar presente nos Ensaios auto denominados de Randomizados.
O escore pode ser considerado como uma forma arbitrária ou até simples
demais de seleção da evidência a ser considerada, mas na verdade trata-se
de um mínimo de parâmetro para reduzir alguns vieses, que constantemente
assolam o valor dos estudos clínicos, induzindo ao uso indiscriminado de
procedimentos, que na verdade não se sabe se produzem benefício, dano
ou são inócuos.
O número de ECR estudando o uso da Oxigenioterapia Hiperbárica com
JADAD > 3 é muito pequeno, e considerando as indicações aqui estudadas,
até ausente, como no caso das Queimaduras. As Revisões Sistemáticas
chegam a descrevê-los como incluídos, mas desconsideram seus
resultados, e portanto perdem sua utilidade como informação científica
parametrizada. Quando excluimos grande quantidade de estudos de menor
força, produzimos um efeito restritivo grande, cujos resultados (estudos
selecionados) podem produzir limitações para sua aplicabilidade na prática
diária, mas ao mesmo tempo traduzem a fraqueza da evidência disponível
ao longo de décadas.
Mas existem ainda outras barreiras que limitam a sustentabilidade das
indicações pela evidência, como aquelas relacionadas à população,
intervenção e principalmente relativas ao desfecho. Por exemplo, os
pacientes com Úlcera de MMII que se beneficiam do uso da Oxigenioterapia
193
são excessivamente específicos, quando na verdade sabemos que a
condição clínica “pé diabético” envolve uma variedade de manifestações
que não estão restritas a uma úlcera de membro inferior. Em relação
também ao detalhamento da aplicação de Oxigênio, há pouca informação
sobre o tratamento convencional associado ou precedido. Mas, muito mais
importante é a escolha dos desfechos a serem estudados, que geralmente
se constituem em intermediários ou secundários, com mínima abordagem
dos desfechos primários ou clínicos, que importam.
Nesta Diretriz de Tecnologia estão presentes muitas dessas barreiras em
cada tema analisado, assim: nas Queimaduras e Injúrias pós-radioterapia
não há evidência consistente disponível, definindo segurança e eficácia da
OH com relação às formas de tratamento convencional. Mas, nos casos
de Úlcera de membro inferior no Diabetes, apesar da seleção de três ECR,
desfechos fundamentais como amputação sequer são considerados. Outro
aspecto importante é a ausência de relato de eventos adversos, que não
fazem parte dos desfechos considerados pelos estudos.
A síntese da evidência, partindo da existência de ECR com poder, não pode
ser ampliada, considerando todas as sub-populações, as opções de dose
e fracionamento terapêutico, todos os desfechos importantes, com tempo
de seguimento longo, uma vez que os estudos disponíveis tem visível
dificuldade na seleção homogênea, e ao mesmo tempo real, da população
a ser estudada.
Este estudo criterioso permite que seja gerada uma Síntese Global da
Evidência referente às indicações de Oxigenioterapia Hiperbárica no
tratamento das Queimaduras, das Injúrias pós Radioterapia e nas Úlceras
de MMII, mas de maneira alguma permite que tenhamos uma idéia, sequer
aproximada, do real papel dessa tecnologia na prática diária, devido à
insistente e visível abordagem científica superficial no estudo de sua
aplicação nas indicações estudadas nesta DUT.
194
SÍNTESE DA EVIDÊNCIA GLOBAL DE OXIGENIOTERAPIA
HIPERBÁRICA
1UEIMADURASÂLCERADE--))NO$IABETESE)NJÞRIA
pós Radioterapia
Como benefício, aumenta a cicatrização nas úlceras de MMII. Como dano,
aumenta a dor e o stress psicológico dos pacientes com determinadas
neoplasias. E não permite estimar o efeito no tratamento dos pacientes com
queimadura.
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67.
68.
69.
70.
71.
72.
73.
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Papel Diagnóstico e ou Prognóstico do Oncogene HER-2
PAPEL DIAGNÓSTICO E OU PROGNÓSTICO
DO ONCOGENE HER-2
203
INTRODUÇÃO
Os oncogenes são sequências de DNA que expressam proteínas
controladoras da proliferação, diferenciação e morte celular. Eles são
versões somaticamente mutadas de genes normais ou proto-oncogenes,
e codificam proteínas que governam passos cruciais no crescimento,
diferenciação e morte celular programada. As características neoplásicas
e metastáticas adquiridas pela célula tumoral associam-se à ocorrência
de alterações genéticas e epigenéticas que afetam genes envolvidos nos
processos de proliferação celular, apoptose, reparo de DNA, angiogênese e
adesão celular.
Os proto-oncogenes podem ser transformados em oncogenes por
diferentes mecanismos que incluem mutações de ponto, lesões em
porções cromossômicas, amplificações gênicas e rearranjos, sendo
que tais alterações levam a uma perda ou ganho de função da proteína
codificada pela sequência alterada e à consequente transformação maligna.
Desta maneira, os genes afetados, assim como as alterações genéticas e
epigenéticas relacionadas, podem ser utilizados na prática clínica como
marcadores moleculares da doença 1.
O proto-oncogene HER-2, também denominado HER-2/neu ou c-erbB-2
(Human epidermal growth factor receptor 2 – homólogo humano do oncogene
“neu”, obtido a partir de células de neuroblastoma de rato), está localizado
no lócus 21 do braço curto do cromossomo 17 (17q21) e codifica uma
glicoproteína transmembrana (receptor) de 185-KDa (proteína HER-2), que
compartilha significante homologia com o receptor do fator de crescimento
epidérmico (EGFR) 2,3. Assim como EGFR, o HER-2 pertence a uma família
de receptores de membrana com atividade tirosino-quinase intracelular em
sua porção carboxi-terminal (enzima que cataliza a fosforilação de resíduos
de tirosina em proteínas), sendo o segundo membro (por apresentar elevado
grau de similaridade) de quatro receptores de fator de crescimento: HER-1
(EGFR ou c-erbB-1); HER-2 (HER-2/neu ou c-erbB-2); HER-3 (c-erbB-3) e
HER-4 (c-erbB-4) 4.
Estes receptores, expressos normalmente em epitélios de vários órgãos,
encontram-se localizados na membrana celular e são constituídos por
um domínio extracelular de ligação a fatores de crescimento, um domínio
204
transmembranar lipofílico e um domínio intracelular, com atividade tirosinoquinase (com exceção do HER-3). Após a ligação do fator de crescimento
à porção externa do receptor, ocorre a dimerização do mesmo, ou seja,
acoplamento com outro receptor, igual ou diferente da mesma família, com
posterior ativação da porção intracelular, com atividade tirosino-quinase,
que confere o seu papel na regulação do crescimento e desenvolvimento
celulares, através de vias de sinalização, que podem resultar em apoptose,
proliferação ou diferenciação celular.
A amplificação do gene leva a expressão aumentada na membrana celular
da proteína HER-2, proporcionando à célula neoplásica um maior grau
de malignidade, com maior taxa de proliferação celular. Amplamente
estudado no carcinoma de mama, o oncogene HER-2 também se encontra
superexpresso em outros tumores como adenocarcinoma do trato
gastrointestinal, carcinoma de ovário, glioblastoma multiforme e carcinoma
de pulmão, tendo, portanto, impacto na definição do prognóstico bem como
elaboração do esquema terapêutico.
Há uma variedade de métodos disponíveis para a avaliação da expressão do
HER-2/neu, podendo ser divididos em métodos que pesquisam a amplificação
do gene e métodos que investigam a hiperexpressão da proteína. Dentre os
primeiro, temos a hibridização fluorescente in situ (FISH), a hibridização
cromogênica in situ (CISH), hibridização in situ pela prata (SISH) e a reação
em cadeia da polimerase (PCR). Já, dentre os métodos que investigam a
hiperexpressão da proteína HER-2/neu temos o Western blotting, enzima
imunoensaio (ELISA) e a imunoistoquímica (IHC). Existem ainda métodos
que investigam a hiperexpressão do HER-2 RNA como o Northern blotting e
a reação em cadeia da polimerase reversa (RT-PCR).
OBJETIVO
O objetivo desta avaliação é fornecer evidência do papel prognóstico do
oncogene HER-2, sobretudo nas neoplasias de mama, colon reto e câncer
gástrico.
205
MATERIAL E MÉTODO
A obtenção da evidência a ser utilizada para sustentar o uso clínico do
oncogene HER-2 seguiu os passos de: elaboração da questão clínica,
estruturação da pergunta, busca da evidência, avaliação crítica e seleção
da evidência.
$ÞVIDA#LÓNICA
s
/SPACIENTES
SUBMETIDOSAOESTUDODOONCOGENE(%2
têm melhor prognóstico?
s
#ÊNCERDEMAMACÊNCERCOLONRETALCÊNCERGÉSTRICO
s
s
do P.I.C.O.
O (“Outcome”)).
P Paciente*
I Identificação do oncogene HER-2
C Identificação do oncogene HER-2
O Prognóstico
s
0RIMÉRIAS0UB-ED-EDLINEE%-"!3%
Pubmed/Medline
s
0"REASTNEOPLASM/2#OLORECTAL.EOPLASMS/2 Colorectal Cancer OR Colorectal Tumor OR Colorectal
Cancers OR Stomach Neoplasms OR Gastric Neoplasm
OR Gastric Cancers OR Gastric Cancer OR Cancer of
Stomach)
s
!.$
I: (Genes, erbB-2 OR HER-2 Gene OR Receptor, erbB2 OR c-erbB-2 Proto-Oncogenes OR c-erbB-2 Protein OR
206
erbB-2 Receptor Protein-Tyrosine Kinase OR HER-2
Proto-Oncogene Protein OR Proto-Oncogene Protein,
erbB-2 OR Oncogene Protein HER-2 OR VEGFR-2 OR
Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2)
s
!.$
O: Prognosis/Narrow[filter]
EMBASE

0@BREASTCANCERMJ/2@COLORECTALCANCERDE /2@STOMACHCANCERDE
s
!.$
)@EPIDERMALGROWTHFACTORRECEPTORDE/2@EPIDERMAL
GROWTHFACTORRECEPTORMJ
Trabalhos recuperados (11/01/2012)
.ÞMERODE4RABALHOS
Primária
PubMed-Medline
2979
EMBASE
2744
Relatos de caso, revisões narrativas, trabalhos com apresentação de
resultados preliminares e estudos considerando o diagnóstico foram
excluídos da avaliação. Revisões sistemáticas e metaanálises foram
utilizadas com o princípio básico de recuperação de referências que
porventura haviam sido perdidas em primeiro momento a partir da estratégia
de busca inicial.
Foram incluídos os trabalhos com desenho de coorte ou ensaios clínicos
randomizados com análise de fatores prognósticos (sobrevida livre de
doença e /ou sobrevida global bem como recorrências). Dentre os ensaios
clínicos randomizados, só foram considerados os estudos que analisavam o
207
prognóstico dos pacientes tratados e que expressavam ou não o oncogene
HER-2. Não foram considerados estudos randomizados que incluíam apenas
pacientes que expressavam o HER-2 ou trabalhos cujo centro de avaliação
era o esquema terapêutico em vigência;
Foram definidos como estudo coorte aqueles com seguimento dos pacientes,
mesmo histórico, e análise de desfechos prognósticos.
Paciente
s
0ACIENTESADULTOSCOMCÊNCERDEMAMAINDEPENDENTE
do estádio clínico ou comprometimento linfonodal),
câncer de colon reto e câncer gástrico, tratados
cirurgicamente ou em tratamento com quimioterapia e/
ou radioterapia e/ou agentes biológicos.
)NTERVEN ÎO
s
)DENTIlCA ÎODOONCOGENE(%2
Comparação
s
0ROGNØSTICO
Segundo o idioma
s
3ØFORAMINCLUÓDOSESTUDOSDISPONÓVEISNALÓNGUA portuguesa, inglesa ou espanhola.
s
s
s
208
!PØSSUBMETERAESTRATÏGIADEBUSCAÌSBASESDEINFORMA ÎO
primária (PubMed-Medline e EMBASE), a avaliação dos títulos e
resumos possibilitou a seleção de 94 estudos.
Resultados
Os trabalhos considerados para sua leitura em texto completo foram
avaliados criticamente segundo os critérios de inclusão e exclusão, por
desenho de estudo, P.I.C.O., língua e disponibilidade do texto completo.
Os resultados referentes à situação clínica considerada (câncer colon retal,
câncer de mama e câncer gástrico) serão expostos individualmente, através
dos seguintes itens: questão clínica, número de trabalhos selecionados
(segundo os critérios de inclusão), descrição dos estudos e resultados e
síntese da evidência disponível;
As referências relacionadas aos trabalhos incluídos e excluídos estarão
dispostas na Tabela 3 e no item referências bibliográficas;
Sempre que possível, os resultados definirão de maneira específica: a
população, a intervenção e os desfechos;
Não será incluído nos resultados, questões relacionadas a custo.
resultados
Desenho do Estudo
Marcador Biológico e Material de Obtenção
Tempo Seguimento
Desfechos Considerados: Sobrevida, Sobrevida Livre de Doença,
Recorrência,
Expressão Dos Resultados: Porcentagem, Risco, Odds, Hazard Ratio
RESULTADOS
1UESTÎOCLÓNICA
s
/SPACIENTESPORTADORESDECÊNCERDEMAMACÊNCER
colon retal ou câncer gástrico submetidos ao estudo do
oncogene HER-2, podem se beneficiar em relação ao
prognóstico?
209
%VIDÐNCIASELECIONADAEM(%2NOCÊNCERDEMAMACOLON
retal e câncer gástrico.
Estudos coorte e/
ou ensaios clínicos
randomizados
Total
94
Incluídos
Excluídos
Câncer de mama 5-27
28-76
Câncer colon reto 77-81
82-85
Câncer gástrico 86-91
92-98
Tabela 3 – Processo seletivo da evidência em HER-2 no câncer a ser utilizada na síntese.
Os principais motivos de exclusão dos trabalhos foram: estudos
que incluíam análise única e exclusiva de pacientes HER-2 positivo;
consideração de outros desfechos que não sobrevida livre de doença ou
sobrevida global; avaliação quantitativa do HER-2 não correlacionando aos
fatores prognósticos considerados (sobrevida livre de doença e sobrevida
global); análise de desfechos considerados intermediários correlacionando
expressão/amplificação do oncogene HER-2 ao grau tumoral, metástase
linfonodal, metástase cerebral, positividade para receptores de estrogênio
e/ou progesterona e grau histopatológico do tumor.
2ESULTADOSDAEVIDÐNCIASELECIONADAEM(%2NOCÊNCERDE
mama.
Dos estudos inicialmente selecionados (72 trabalhos), 23 foram incluídos
para sustentar a síntese da evidência referente ao uso do oncogene HER-2
como fator prognóstico no câncer de mama 5-27. Os trabalhos incluídos e
excluídos estão relacionados na Tabela 3.
-OON97ETAL*#ANCER2ES#LIN/NCOLn5.
Desenho: coorte retrospectivo (1994 a 2004).
População: pacientes portadoras de carcinoma ductal ou lobular, receptor
de estrogênio positivo (RE+), submetidas a mastectomia parcial (n=223);
mastectomia total (n=11) e mastectomia radical modificada (n=585). Total
de pacientes 819. (informações disponíveis sobre status do HER-2)
Marcador: mutação no oncogene HER-2 em material histopatológico
identificado através da imunoistoquímica (IHC 3+). (20% HER-2 positivo).
Desfecho: avaliar a significância clínica do status HER-2 positivo para
câncer de mama (RE+) tratados cirurgicamente e submetidos ao tamoxifeno
adjuvante.
210
Tempo Seguimento Médio = 77,2 meses
Resultado
A superexpressão do oncogene HER-2 em pacientes que não expressam
receptor de progesterona negativo (RP-) apresentou-se como fator de pobre
prognóstico ao se analisar a sobrevida livre de recorrência nos cinco anos
após a cirurgia (HR=2,32 comparado com RP+/HER-2 negativo (p=0,005).
!MAR3ETAL4HE/NCOLOGISTn6.
População: câncer de mama (carcinoma ductal invasivo como subtipo
prevalente) d1,0 cm, linfonodo negativo (n=421).
Marcador: HER-2 positivo identificado através da imunoistoquímica (IHC
3+). (6,7% HER-2 positivo).
Desfecho: avaliar significância clínica (recorrência) do status HER-2 positivo
para câncer de mama (d1,0 cm).
Resultado
Durante o seguimento, houve recorrência do tumor em nove pacientes: quatro
recorrências nos pacientes HER-2 negativo (4/357); duas recorrências no
HER-2 positivo (2/28) e três recorrências nos tumores triplo negativos (RE,
RP e HER-2 negativos) (3/28) (1,1% (IC95%: 0,3% a 2,8%); 7,1% (IC95%:
0,9% a 23,5%) e 10,7% (IC95%: 2,3% a 28,2%) respectivamente).
0URDIE#!ETAL"RITISH*OURNALOF#ANCERn7.
Desenho: coorte retrospectivo (2000 a 2003)
População: câncer de mama invasivo tratados cirurgicamente (n=776).
Pacientes com RE + foram submetidos a endocrinoterapia com tamoxifeno.
2+ ou 3+) e FISH em material histopatológico. (13,3% HER-2 positivo)
Desfecho: avaliar significância clínica (sobrevida global) do status HER-2
positivo para câncer de mama (nos 776 pacientes submetidos a cirurgia).
Tempo Seguimento Médio = 6,02 anos
Resultado
O status HER-2 positivo esteve associado à piora na sobrevida global (cinco
anos): 78,8% versus 88,2% para HER-2 positivo e negativo respectivamente
com p=0,0046.
211
4. Wang SL, et al. Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., Vol. 80, No. 4,
PPn8.
População: mulheres portadoras de câncer de mama invasivo com linfonodo
positivo, submetidas à mastectomia e com informações disponíveis sobre status
do RE, RP e HER-2 (n=835; 91,5% submetidas à quimioterapia; 20,9% T1–2N1 e
80,5% T3–4 ou N2–3).
Marcador: HER-2 positivo identificado através da imunoistoquímica (IHC 3+).
(30,7% HER-2 positivo).
Desfecho: avaliar significância clínica do status HER-2, RE e RP na sobrevida
livre de recorrência locorregional (LRFS); sobrevida livre de metástase a distância
(DMFS); sobrevida livre de doença (DFS) e sobrevida global (OS).
Tempo Seguimento Médio = 47 meses
Resultado
Observa-se que pacientes portadores de tumor triplo negativo (RE, RP e HER-2
negativos) ou status HER-2 positivo (TN; RE-/HER-2+ ou RE+/HER-2+) apresentam
piora na sobrevida livre de recorrência locorregional em comparação aos tumores
HER-2 negativos/RE+ (86,5% versus 93,6%, p=0,002). Pacientes portadores de
tumor triplo negativo (TN) ou RE-/HER-2+ apresentam também piora na DMFS
(69,1% versus 78,5%, p=0,000); DFS (66,6% versus 75,6%, p=0,000) e OS (71,4%
versus 84,2%, p=0,000) em detrimento aos tumores RE+/HER-2+ ou RE+/HER-2
negativo.
5. Albert JM, et al. Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., Vol. 77, No. 5,
PPn9.
População: mulheres portadoras de câncer de mama (d1,0 cm) T1a,bN0
submetidas a tratamento definitivo (mastectomia ou cirurgia conservadora
da mama) com informações disponíveis sobre status do RE, RP e HER-2
(n=756).
3+). (10% HER-2 positivo).
Desfecho: avaliar significância clínica do status HER-2, RE e RP na
recorrência locorregional (mama, parede torácica ou linfonodos ipsilaterais).
Tempo Seguimento Médio = 6 anos
Resultado
A recorrência locorregional em oito anos, estimada por meio da curva de
Kaplan-Meier, demonstrou-se maior em pacientes portadores de tumor RE
negativo (10,6% versus 4,2%, p=0,016); RP negativo (9,0% versus 4,2%,
p=0,009) ou HER-2 positivo (17,5% versus 3,9%, p=0,009).
212
#HOI9(ETAL!NNALSOF/NCOLOGYn10.
População: mulheres portadoras de câncer de mama invasivo (331 casos
de carcinoma ductal invasivo) com linfonodo negativo submetidas a
tratamento cirúrgico (n=359).
3+). (23,1% HER-2 positivo).
Desfecho: avaliar significância clínica do status HER-2 na sobrevida livre
de doença (DFS) e sobrevida global (OS).
Resultado
A sobrevida livre de doença em 10 anos, estimada por meio da curva de
Kaplan-Meier, para pacientes HER-2 negativo foi de 81,2% em detrimento a
61,8% para pacientes HER-2 positivo
(p=0,000); a sobrevida global estimada em 10 anos foi de 85,7% e 63,9%,
respectivamente (p=0,000).
'IANNI,ETAL,ANCETn11.
Desenho: Ensaio clínico randomizado multicêntrico open-label mais coorte
observacional paralela (2002 a 2005).
População: pacientes portadoras de câncer de mama localmente avançado
(T3N1 ou T4, ou qualquer T mais N2 ou N3, ou qualquer T mais envolvimento
de linfonodos supraclaviculares ipsilateral), HER-2 positivo submetidas a
terapia com trastuzumab neoadjuvante associada a quimioterapia, seguida
por trastuzumab adjuvante ou submetidas a quimioterapia neoadjuvante
apenas. Coorte observacional paralela foi incluída, com mulheres HER-2
negativas recebendo o mesmo esquema quimioterápico daquelas pacientes
HER-2 positivas, mas sem o trastuzumab (n=334).
3+).
de doença (DFS) e sobrevida global (OS).
Resultado
Após período de seguimento de 3,2 anos, 87 eventos primários (recorrência
ou progressão locorregional, a distância ou contralateral), foram reportados
em pacientes HER-2 positivos, sendo 35 nos pacientes HER-2 negativos.
Sobrevida livre de eventos em três anos para pacientes tratadas e não
tratadas com trastuzumab foi 71% (IC95%: 61 a 78) e 56% (IC95%: 46 a 65)
213
respectivamente. Sobrevida livre de eventos em 3,2 anos para pacientes
HER-2 negativo foi de 67% (IC95%: 56 a 75) e sobrevida global 86% (IC95%:
77 a 92).
8. Dawood S, et al. J Clin Oncol 28:92-98. 2009 12.
População: mulheres portadoras de câncer de mama metastático com
status HER-2 conhecido (n=2091).
3+).
Desfecho: avaliar significância clínica do status HER-2 na sobrevida global
(OS)
Resultado
A estimativa de sobrevida global em um ano para pacientes com doença
HER-2 negativo; HER-2 positivo e tratadas com trastuzumab; e HER-2
positivo não tratadas com trastuzumab foi, respectivamente, 75,1% (IC95%:
72,9 a 77,2); 86,6% (IC95%: 80,8 a 90,8) e 70,2% (IC95%: 60,3 a 78,1),
sendo a diferença significativa entre os três grupos (p=0,028).
9. Curigliano G, et al. J Clin Oncol. 2009;27(34):5693-9 13.
População: mulheres portadoras de câncer de mama pT1a-b, pN0, M0,
submetidas a tratamento cirúrgico (n=2130). Paralelamente, coorte foi
selecionada utilizando como variáveis status dos receptores (RE e RP),
idade e tempo de cirurgia.
3+), RE e RP. (7% HER-2 positivo)
de doença (DFS) e sobrevida global (OS)
Resultado:
Nas pacientes com RE e RP positivos, a taxa de sobrevida livre de doença
(DFS) em cinco anos para aquelas HER-2 negativas foi de 99% (IC95%: 96 a
100) e 92% (IC95%: 86 a 99) para pacientes HER-2 positivas. Para pacientes
com RE e RP negativos, a DFS em cinco anos foi de 92% (IC95%: 84 a 100)
e 91% (IC95%: 84 a 99) para HER-2 negativo e positivo, respectivamente.
Utilizando-se da análise de dano proporcional de COX para pacientes RE
e RP positivos, observou-se pior prognóstico para pacientes com HER-2
positivo (HR=5,2 com IC95%: 1 a 25,9).
214
4OVEY3-ETAL"RITISH*OURNALOF#ANCERn14.
População: mulheres portadoras de câncer de mama com linfonodo
negativo e status HER-2 conhecido (n=1352).
3+). (61% HER-2 positivo).
Desfecho: avaliar significância clínica do status HER-2 na sobrevida global
(OS).
Resultado:
Pacientes HER-2 positivo apresentaram, ao se analisar taxas de sobrevida
em cinco anos, maior chance de recorrência sob terapia com tamoxifeno
comparado a pacientes HER-2 negativo (68% versus 96%, respectivamente
com p<0,001).
#HOI9(ETAL!NNALSOF/NCOLOGYn15.
População: pacientes portadoras de câncer de mama invasivo (carcinoma
ductal invasivo na sua maioria) com linfonodo negativo submetidas
a tratamento cirúrgico (mastectomia radical modificada ou cirurgia
conservadora da mama) (n=359). Após a cirurgia, 49% receberam algum
esquema quimioterápico adjuvante.
3+).
Desfecho: Avaliar parâmetros clinicopatológicos à superexpressão do HER2 e avaliar significância clínica do status HER-2 na sobrevida global (OS) e
na sobrevida livre de doença (DFS)
Resultado:
A relação entre expressão do HER-2 e status de receptor hormonal (RE
e RP) foi significativa, sendo que os tumores de mama HER-2 positivos
demonstraram maior negatividade para os receptores de estrogênio e
progesterona em comparação aos tumores HER-2 negativos (p=0,001). O
grau histológico demonstrou ser maior para os tumores HER-2 positivos
em detrimento aos HER-2 negativos (p=0,018). A estimativa em 10 anos
realizada por meio da curva de Kaplan-Meier para pacientes HER-2 positivo
e negativos para os receptores hormonais (RE e RP) demonstrou piora
significativa nos valores de sobrevida livre de doença (DFS) e sobrevida
global (OS) em detrimento aos pacientes HER-2 negativo (81,2% versus
61,8%, p=0,000 e 85,7% versus 63,9%, p=0,000, respectivamente).
215
12. Chia S, et al. J Clin Oncol 26:5697-5704, 2008 16.
População: pacientes portadoras de câncer de mama invasivo com
linfonodo negativo (n=2026). 70% das pacientes não receberam qualquer
tratamento adjuvante.
3+) ou que apresentaram amplificação através do FISH. (10,2% HER-2
positivo)
Desfecho: Avaliar significância clínica do status HER-2 na sobrevida livre
de recorrência (RFS) e sobrevida livre de recorrência a distância (DRFS).
Resultado:
A taxa de sobrevida livre de recorrência em 10 anos para tumores HER2 positivo e negativo foi, respectivamente, 65,9% e 75,5% (p=0,01). Da
mesma forma, a sobrevida livre de recorrência a distância foi 71,2% e
81,8%, respectivamente (p=0,004).
13. Beeghly-Fadiel A, et al. Oncology Reports 19: 1347-1354, 2008 17.
Desenho: coorte retrospectivo
População: pacientes portadoras de câncer de mama (n=1459), sendo que
destas apenas para 313 pacientes o status HER-2 era conhecido.
Marcador: HER-2 positivo identificado através da amplificação por FISH ou
CISH (hibridização cromogênica in situ). (26,8% HER-2 positivo pelo CISH e
41,7% pelo FISH)
Desfecho: Avaliar significância clínica do status HER-2 na sobrevida em
cinco anos.
Resultado:
A amplificação do HER-2 esteve associado a elevado risco de morte, sendo
a sobrevida em cinco anos, estimada por meio da curva de Kaplan-Meier,
de 86,6% versus 78% para HER-2 positivo e negativo, respectivamente
(HR=1,6 com IC95%: 1,0 a 2,6). Observa-se persistência deste elevado
risco de morte mesmo após ajuste para idade, estádio da doença, status
menopausal, quimioterapia, radioterapia e uso de tamoxifeno.
14. Dawood S, et al. Cancer. 2008;112(9):1905-11 18.
População: pacientes portadoras de câncer de mama inflamatório não
metastático, estádio clínico III (T4d, qualquer N, M0), cujo status HER-2 era
216
conhecido, tratadas com regime quimioterápico baseado em antraciclina,
submetidas a cirurgia e radioterapia adjuvante (n=179). Pacientes
submetidas ao tratamento com trastuzumab foram excluídas da avaliação
3+) ou que apresentaram amplificação através do FISH. (38% HER-2
positivo)
Desfecho: Avaliar significância clínica do status HER-2 na sobrevida livre
de recorrência (RFS) e sobrevida global (OS).
Resultado:
Não foi observada diferença significativa tanto para sobrevida livre de
recorrência quanto para sobrevida global, de acordo com o status HER2 (RFS em cinco anos para HER-2 positivo e negativo de 36,5% versus
38,8 (p=0,75) e sobrevida global de 57,8% versus 49,8% (p=0,24),
respectivamente).
15. Kyndi M, et al. J Clin Oncol 26:1419-1426, 2008 19.
Desenho: ensaio clínico randomizado
População: pacientes portadoras de câncer de mama de alto risco
(linfonodo positivo e/ou tamanho do tumor >5,0cm e/ou invasão para pele
ou fáscia peitoral), submetidas a mastectomia total e dissecção axilar
parcial (n=1078).
3+) ou que apresentaram amplificação através do FISH. (22% HER-2
positivo).
global (OS)
Resultado:
Tumores triplo negativos (RE, RP e HER-2 negativos) ou tumores RE e RP
negativos, HER-2 positivos estiveram significativamente associados a
impacto negativo na sobrevida global (p=0,02 e p<0,001, respectivamente).
16. Wulfing P, et al. Clin Cancer Res. 2006;12(6):1715-20 20.
População: pacientes portadoras de câncer de mama primário diagnosticado
entre 1995 e 1996, submetidas a mastectomia radical modificada ou
cirurgia conservadora da mama (n=42).
217
3+) ou que apresentaram amplificação através do FISH. (11,1% HER-2
positivo)
livre de doença (DFS) e sobrevida global (OS).
Resultado:
Tumores HER-2 positivo estiveram associados a redução significativa na
sobrevida livre de doença (p<0,005) e sobrevida global (p<0,05).
17. Bianchi S, et al. J Cell Physiol. 2006;206(3):702-8 21.
População: pacientes portadoras de câncer de mama invasivo sem evidência
de metástase a distância, (pT2 (47,6%), pN negativo (59,3%)),submetidas a
tratamento cirúrgico unilateral (n=145)
Marcador: receptor ErbB identificado através da imunoistoquímica. (44,8%
ErbB-2 positivo)
Desfecho: avaliar significância clínica do status ErbB na análise de
sobrevida global (OS).
Resultado:
A análise de sobrevida demonstrou que apenas a expressão do ErbB-2
esteve associada a redução na sobrevida global (p=0,05).
18. Tsutsui S, et al. J Surg Oncol 2002;79(4):216-23 22.
População: pacientes portadoras de câncer de mama invasivo sem evidência
de metástase a distância, submetidas a mastectomia ou tratamento
conservador da mama (n=698). Foram mantidas sob terapia hormonal
adjuvante (tamoxifeno, goserelina ou acetato de medroxiprogesterona) e/
ou quimioterapia.
Marcador: c-erbB-2 identificado através da imunoistoquímica. (17,2%
ErbB-2 positivo)
Desfecho: avaliar significância clínica do status c-erbB-2 na análise de
sobrevida livre de doença (DFS) e sobrevida global (OS).
Resultado:
Pacientes com expressão positiva para o c-erbB-2 apresentaram piora
significativa tanto na DFS (p<0,0001) quanto para a OS (p<0,0001), em
detrimento às pacientes c-erbB-2 negativas.
218
19. Jukkola A, et al. Eur J Cancer. 2001;37(3):347-54 23.
População: pacientes portadoras de câncer de mama submetidas a
tratamento cirúrgico (mastectomia ou tratamento cirúrgico conservador
da mama com dissecção de linfonodos axilares). Pacientes com linfonodos
comprometidos foram submetidas a radioterapia adjuvante bem como
aquelas submetidas ao tratamento cirúrgico conservador da mama (n=650).
Marcador: c-erbB-2 identificado através do PCR (amplificação gênica),
imunoistoquímica ou análise por Southern blot. (19% HER-2 positivo).
Resultado:
Pacientes com expressão positiva para o c-erbB-2 apresentaram redução
significativa tanto na DFS (p=0,003) quanto para a OS (p=0,02), em
detrimento às pacientes c-erbB-2 negativas. O tempo médio de sobrevida
para pacientes positivas para o c-erbB-2 foi de 112 meses versus 226
meses para aquelas com c-erbB-2 negativo.
20. Carr JA, et al. Arch Surg. 2000;135(12):1469-74 24.
População: pacientes portadoras de câncer de mama com status HER-2
conhecido (n=93). 85% foram submetidas a quimioterapia adjuvante.
Marcador: HER-2 identificado através da imunoistoquímica ou através do
FISH.
Desfecho: avaliar significância clínica do status HER-2 na análise de
intervalo livre de doença.
Resultado:
Pacientes com expressão positiva para o HER-2 apresentaram redução
significativa no intervalo livre de doença comparado àquelas HER-2 negativo
(22 meses versus 40 meses com p=0,003).
21. Agrup M, et al. Breast Cancer Res Treat. 2000;63(1):23-9 25.
População: pacientes jovens (média etária de 33 anos) portadoras de
câncer de mama com status c-erbB-2 conhecido (n=142).
Marcador: c-erbB-2 identificado através da imunoistoquímica. (27%
c-erbB-2 positivo).
219
sobrevida global (OS)
Resultado:
Na análise de sobrevida global, diferença significativa foi observada para
pacientes com expressão positiva para o c-erbB-2, indicando prognóstico
adverso em comparação àquelas c-erbB-2 negativo (19 mortes em 30
pacientes e 28 mortes em 80 pacientes para c-erbB-2 positivo e negativo,
respectivamente (p=0,002)).
22. Sjogren S, et al. J Clin Oncol. 1998;16(2):462-9 26.
População: pacientes portadoras de câncer de mama primário submetidas
a tratamento cirúrgico com status c-erbB-2 conhecido (n=315). 30%
apresentavam metástase para linfonodos axilares.
Marcador: c-erbB-2 identificado através da imunoistoquímica. (19%
c-erbB-2 positivo)
Tempo Seguimento = 10 anos
Resultado:
Na análise de sobrevida global em cinco anos, diferença significativa
foi observada para pacientes com expressão positiva para o c-erbB-2
em detrimento àquelas com c-erbB-2 negativo (58% versus 77%
respectivamente com p=0,004).
23. Sanpaolo P, et al. Med Oncol. 2011 27.
População: pacientes portadoras de câncer de mama (Ø d1,0cm)
submetidas a tratamento cirúrgico (lumpectomia) e linfonodo sentinela
negativo com status HER-2 conhecido (n=195).
Marcador: HER-2 identificado através da imunoistoquímica. (16,4% HER-2
positivo).
Resultado:
Na análise de sobrevida global, observou-se que esta foi melhor para
pacientes HER-2 negativo em detrimento aos pacientes HER-2 positivo
220
(111,8 meses (IC95%: 109,9 a 113,8) versus 65,3 meses (IC95%: 58,6 a
72,1), respectivamente com p=0,00001).
3ÓNTESEDA%VIDÐNCIADO(ER.O#ÊNCERDE-AMA
s
0ACIENTESPORTADORASDECÊNCERDEMAMAINVASIVO
linfonodo negativo ou câncer de mama localmente
avançado, submetidas a tratamento cirúrgico e/ou
quimioterapia neoadjuvante e/ou adjuvante e/ou
radioterapia adjuvante, a amplificação/
superexpressão do oncogene HER-2/c-erbB-2 está
relacionado a pior prognóstico (considerando-se
a redução na sobrevida livre de doença e sobrevida
global). Pode-se observar ainda, que a utilização de
anticorpo monoclonal de maneira neoadjuvante
ou adjuvante por mulheres que apresentam
tumores HER-2 positivo possibilitou melhora no
prognóstico 11,12.
s
!FREQUÐNCIADAEXPRESSÎODOONCOGENE(%2
no carcinoma primário de mama, a depender da técnica
utilizada (IHC, FISH ou CIHC) e população estudada,
varia de 6,7% a 61%.
2ESULTADOSDAEVIDÐNCIASELECIONADAEM(%2NOCÊNCER
colon retal.
para sustentar a síntese da evidência referente ao uso do oncogene HER-2
como fator prognóstico no câncer colon retal 77-81. Os trabalhos incluídos e
excluídos estão relacionados na Tabela 3.
24. Li Q, et al. BMC Cancer. 2011;11:277 77.
População: pacientes (média etária de 57,8 anos) tratados cirurgicamente
para câncer colon retal (n=317).
Marcador: HER-2 identificado através da imunoistoquímica em material
histopatológico. (15,5% HER-2 positivo)
221
Resultado:
A sobrevida em cinco anos para pacientes HER-2 positivo não apresentou
diferença significativa na comparação de indivíduos HER-2 negativo (63,3%
versus 66%, respectivamente com p=0,804).
+AVANAGH$/ETAL"-##ANCER78.
População: pacientes (média etária de 67 anos) submetidos a ressecção
colon retal (n=132). Nenhum paciente fora submetido a quimioterapia ou
radioterapia neoadjuvante.
histopatológico e FISH. (10% HER-2 positivo)
sobrevida em cinco anos.
Resultado:
Não houve correlação entre expressão HER-2 e piora na sobrevida em cinco
anos (p=0,8).
26. Park DI, et al. Int J Colorectal Dis. 2007 May;22(5):491-7 79.
para câncer colon retal (n=137). 12,4% encontravam-se no estádio I; 34,3%
no estádio II; 43,8% estádio III e 9,5% estádio IV.
histopatológico ou através do FISH. (47,4% HER-2 positivo).
sobrevida
Resultado:
A sobrevida em três e cinco anos para pacientes HER-2 positivo foi menor
na comparação com indivíduos HER-2 negativo, sendo esta diferença
significativa (70,8% versus 83,7% e 55,1% versus 78,3%, respectivamente
com p<0,05).
27. Schuell B, et al. BMC Cancer 2006, 6:123 80.
para câncer colon retal (n=77).
222
histopatológico. (3% HER-2 positivo)
sobrevida
Resultado:
Não houve correlação entre expressão HER-2 e piora na sobrevida. Diferença
foi observada entre pacientes HER-2 positivo em detrimento aos HER-2
negativos, entretanto não significativa (p=0,08).
28. Ochs AM, et al. Clin Colorectal Cancer. 2004;4(4):262-7 81.
População: pacientes portadores de câncer colon retal estádio II (98%
adenocarcinoma) nos quais status HER-2 e expressão do VEGF é conhecido
(n=109).
Marcador: HER-2 e VEGF identificados através da imunoistoquímica em
material histopatológico. (11% HER-2 positivo)
Desfecho: avaliar significância clínica do status HER-2 e VEGF na análise
de sobrevida global (OS)
Resultado:
A sobrevida global para pacientes HER-2 positivo não demonstrou diferença
significativa na comparação aos indivíduos HER-2 negativo (p=0,42),
todavia, dos 11% de pacientes que apresentavam expressão HER-2 positivo
à imunoistoquímica (n=12), seis casos demonstravam 1+ (fracamente
positivo) e seis 2+ (moderadamente positivo). Não foi demonstrada
diferença significativa na sobrevida global em pacientes com expressão ou
não do VEGF.
3ÓNTESEDA%VIDÐNCIADO(%2NO#ÊNCER#OLON2ETAL
s
s
/SRESULTADOSNALITERATURASÎOCONTROVERSOSARESPEITODA
associação entre amplificação/expressão do oncogene
HER-2 e piora do prognóstico no que diz
respeito à sobrevida global;
!FREQUÐNCIADAEXPRESSÎODOONCOGENE(%2NOCÊNCER
colon retal, a depender da técnica utilizada e população
estudada, varia de 3% a 47%.
223
2ESULTADOSDAEVIDÐNCIASELECIONADAEM(%2NOCÊNCER
gástrico.
s
$OSESTUDOSINICIALMENTESELECIONADOSTRABALHOS
6 foram incluídos para sustentar a síntese da evidência
referente ao uso do oncogene HER-2 como fator
prognóstico no câncer gástrico 87-92. Os trabalhos
incluídos e excluídos estão relacionados na Tabela 3.
29. Begnami MD, et al. J Clin Oncol 29:3030-3036. 2011 86.
População: pacientes portadores de câncer gástrico (média etária de 63
anos) submetidos a tratamento cirúrgico (gastrectomia total ou subtotal
associada a linfadenectomia). Terapia adjuvante não foi administrada
(n=221).
Marcador: HER-2 identificados através da imunoistoquímica em material
histopatológico e FISH. (12% HER-2 positivo IHC +2, +3)
Desfecho: avaliar significância clínica do status HER-2 e EGFR na análise
Resultado:
Pacientes com expressão positiva para o HER-2 apresentaram sobrevida
global significativamente reduzida em comparação aos pacientes HER-2
negativo (p=0,023). Com relação ao EGFR não foi observada associação
com impacto na sobrevida global.
30. Czyzewska J, et al. Folia Histochem Cytobiol. 2009;47(4):653-61 87.
População: pacientes (média etária de 60,4 anos) portadores de câncer
gástrico avançado (n=55).
histopatológico e FISH.
sobrevida global (OS)
Resultado:
A sobrevida dos pacientes com elevada expressão do HER-2 foi menor
em comparação aos indivíduos com baixa expressão (35 meses versus 84
meses, respectivamente).
224
31. Park DI, et al. Dig Dis Sci. 2006;51(8):1371-9 88.
gástrico submetidos a cirurgia curativa (n=182). Pacientes não foram
submetidos a quimioterapia ou radioterapia neoadjuvantes.
histopatológico, FISH e CISH. (15,9% HER-2 positivo pela imunoistoquímica)
Tempo Seguimento Médio = não foi especificado
Resultado:
Pacientes com tumores HER-2 positivo exibiram pobres taxas de sobrevida
(922 versus 3243 dias) bem como taxas de sobrevida em três e cinco anos
reduzidas (51,7% versus 65,8%; 34,5% versus 55,9%; p<0,05).
32. Kim JP, et al. J Korean Med Sci. 1994;9(3):248-53 89.
População: pacientes (média etária de 54 anos) portadores de câncer
gástrico submetidos a gastrectomia e dissecção linfonodal (n=152).
histopatológico e FISH. (9,2% HER-2 positivo).
Resultado:
A sobrevida em cinco anos dos pacientes com HER-2 positivo foi de 21%
em comparação a 28% para os HER-2 negativo (p=0,81).
33. Liu W, et al. J Clin Gastroenterol. 2011 90.
gástrico submetidos a tratamento cirúrgico curativo (n=775).
sobrevida
Resultado:
A sobrevida média dos pacientes HER-2 positivo foi de 35 meses em comparação
a 48 meses para os indivíduos HER-2 negativo. Pacientes com tumor gástrico HERDiretrizes Clínicas na Saúde Suplementar - 2012
225
2 positivo apresentaram tempo de sobrevida em três e cinco anos reduzido em
comparação aos pacientes HER-2 negativo (53% versus 65%; 25% versus 38%
com p=0,007).
!NANIEV*ETAL7IEN+LIN7OCHENSCHR2011;123(13-14):450-4 91.
gástrico submetidos a tratamento cirúrgico curativo (n=55).
sobrevida
Resultado:
A média de sobrevida global para pacientes HER-2 positivo foi de 4,87
meses, em detrimento a 8,94 meses para os pacientes HER-2 negativo
(p=0,001).
3ÓNTESEDA%VIDÐNCIADO(%2NO#ÊNCER'ÉSTRICO
s
s
$OCORPODEEVIDÐNCIASSELECIONADASCOMEXCE ÎODE
um estudo com período de seguimento médio de 32
meses (menor tempo de seguimento observado) 90, notase que a amplificação/superexpressão do oncogene HER2/c-erbB-2 está relacionado a piora no prognóstico (no
que diz respeito a redução na sobrevida livre de doença e
sobrevida global);
!FREQUÐNCIADAEXPRESSÎODOONCOGENE(%2NOCÊNCER
gástrico, a depender da técnica utilizada (IHC, FISH ou
CIHC) e população estudada, varia de 9% a 15,9%.
DISCUSSÃO
Fatores prognósticos são parâmetros possíveis de serem mensurados no
momento do diagnóstico ou do tratamento primário e que se correlacionam
com o intervalo livre de doença ou sobrevida global. Este conhecimento
é de fundamental importância na medida em que possibilita, de certa
forma o reconhecimento da história natural da doença e quando possível,
226
a determinação dos programas terapêuticos específicos, permitindo
a aplicação das diferentes modalidades de tratamento utilizadas na
abordagem do câncer com a intensidade e a efetividade adequadas.
O oncogene HER-2 tem sido intensamente estudado em carcinoma de
mama. No entanto, este oncogene também encontra-se superexpresso em
outros tumores como adenocarcinomas do trato gastrointestinal, carcinoma
de ovário, glioblastoma multiforme e carcinoma de pulmão.
Com relação ao câncer de mama, aos fatores prognósticos tradicionais
(como a idade, o tamanho e grau do tumor, o comprometimento dos
linfonodos, a invasão angiolinfática e os receptores hormonais), acrescentouse a superexpressão do HER-2 como indicador de mau prognóstico 100.
Superexpresso com uma frequência que pode variar desde 6,7% até 61%
(a depender da técnica utilizada para sua aferição e população estudada),
inúmeros estudos assinalam que a expressão aumentada do c-erbB-2/HER2 se configura como um indicador de mau prognóstico com os pacientes
apresentando redução significativa na sobrevida livre de doença e sobrevida
global.
Quanto ao câncer colon retal, o corpo de evidências disponíveis são
controversas em afirmar a existência de correlação entre superexpressão do
oncogene HER-2 com mau prognóstico, ao se analisar mais especificamente
as taxas de sobrevida.
No caso do câncer gástrico, e de maneira semelhante àquela observada
para o câncer de mama, estudos com período de seguimento superior
a 46 meses, correlaciona o aumento da expressão e superexpressão do
oncogene HER-2/c-erbB-2 a pior prognóstico.
SÍNTESE GLOBAL DA EVIDÊNCIA DO USO DO HER-2 NO
CÂNCER
s
(ÉASSOCIA ÎOENTREAPRESEN ADEMUTA ÎONOONCOGENE
HER-2 e aumento na mortalidade por câncer de mama e
câncer gástrico (especificado pela redução da sobrevida
global), não sendo possível a mesma afirmação para
pacientes portadores do câncer de colon reto.
227
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240
Papel Diagnóstico e ou Prognóstico do Oncogene KRAS
PAPEL DIAGNÓSTICO E OU
PROGNÓSTICO DO ONCOGENE KRAS
241
INTRODUÇÃO
A carcinogenese colon retal é caracterizada por inúmeras mudanças
genética, incluindo as mutações de oncogenes. O oncogene Kras está
envolvido na transição de adenomas intermediários a carcinomas colon
retais. A mutação Kras ocorre na transformação de um pequeno adenoma
e um adenoma intermediário. As mutações no gene ras está presente em
aproximadamente 30% dos cancers humanos. A mutação Kras ocorre
frequentemente nos cânceres de pulmão não pequenas células, colon retais
e pancreáticos1.
O cancer colon retal é geralmente diagnosticado em estadios avançados,
tendo prognóstico pobre, de 2 anos de sobrevida, independente do
tratamento instituído. Esforços recentes tem sido implementados associando
quimioterapia a agentes biológicos com alvo no câncer colon retal. O
receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) tem sido considerado
um desses alvos, pois o gene EGFR é frequentemente amplificado no câncer
colon retal e está super expresso no RNA e nas proteínas da maior parte
dos tumores. Os anticorpos monoclonais anti-EGFR tem sido combinados à
quimioterapia no tratamento do câncer colon retal na tentativa de aumentar
a sobrevida2.
Por causa da ausência de benefício a alguns pacientes tratados com antiEGFR, seus efeitos adversos e custo, tem se procurado quais os fatores
associados envolvidos na ausência de resposta, como processos de
mutação genética nesses pacientes. Entre eles, um dos oncogenes efetores
dos sinais aos receptores EGFR, o oncogene Kras, tem sido estudado. A
hipótese é que a presença de mutações Kras reduza a resposta tumoral aos
anti-EGFR,e que seu estudo permita prever quem será ou não beneficiado
do tratamento com esses anticorpos monoclonais2.
O câncer de pulmão não pequenas células, a exemplo do câncer colon retal,
tem sido diagnosticado em fases avançadas e, independente de todo arsenal
quimioterápico, também tem evoluído com prognóstico pobre, o que leva às
mesmas dúvidas: quais os fatores envolvidos no desenvolvimento? Quais
as alternativas terapêuticas? E quais os pacientes tem melhor prognóstico?
Da mesma forma, os receptores EGFR ou ErbB-1 (tirosino kinase) são super
expressos no câncer de pulmão não pequenas células (NSLC) e tem papel
242
na carcinogenese nesses pacientes. Os agentes anti-tirosino kinase tem
sido utilizados no tratamento, associados ou não à quimioterapia, a fim de
aumentar a sobrevida dos pacientes com NSLC. Alguns fatores tem sido
identificados como preditores de resposta a esses agentes: raça, gênero,
tipo histológico e tabagismo. As mutações no domínio dos receptores EGFR
tem sido propostas como critério de discriminação dos pacientes que
se beneficiam dos anticorpos monoclonais, e as mutações no oncogene
Kras como preditoras de resistência terapêutica3. As mutações Kras estão
presentes também em cerca de 30% dos cancers de pulmão não pequenas
células, pricipalmente no codon 12, e em alguns tumores foi identificada
no DNA livre sanguíneo antes do diagnóstico clínico. Nos casos de NSLC as
mutações tem sido associadas a tumores maiores, metástase linfonodais e
redução na sobrevida4.
Recentemente, ainda, tem sido investigado a presença de mutações Kras
em material obtido por punção de massas pancreáticas, como forma de
diferenciação entre tumores benignos e tumores malignos de pancreas. A
dificuldade, apesar dos métodos de imagem disponíveis, continua sendo,
a exemplo do câncer colon retal e de pulmão, fazer diagnóstico precoce,
identificar fatores prognósticos e instituir tratamentos efetivos, pois a
sobrevida de 5 anos estimada desses pacientes não passa de 4%5.
Massas identificadas em métodos de imagem, podem levar a procedimentos
desnecessários quando benignas, ou a retardo do tratamento cirúrgico
quando malignas. As mutações Kras também estão presentes nos pacientes
com câncer de pancreas (60% dos casos), e sua associação ao diagnóstico
citológico tem elevado o índice de certeza absoluta diagnóstica diferencial
entre câncer e lesões benignas, através de material obtido por punção
guiada por USG endoscópico5.
OBJETIVO
O objetivo desta avaliação é fornecer evidência do papel diagnóstico e
ou prognóstico do oncogene Kras, sobretudo nos cânceres de colon reto,
pulmonar não pequenas células e de pâncreas.
243
MATERIAL E MÉTODO
s
!OBTEN ÎODA%VIDÐNCIAASERUTILIZADAPARASUSTENTARO
uso clínico do oncogene Kras seguiu os passos
de: elaboração da questão clínica, estruturação
da pergunta, busca da evidência, avaliação crítica e
$ÞVIDA#LÓNICA
s
/SPACIENTES
SUBMETIDOSAOESTUDODOONCOGENE+RASE
de sua mutação permite o diagnóstico e/ou
melhor prognóstico?
s
#ÊNCERCOLONRETAL#ÊNCERDEPULMÎONÎOPEQUENAS
células e Câncer de pancreas.
s
s
do P.I.C.O.
O (“Outcome”)).
P Paciente*
I Identificação do oncogene Kras ou da mutação no oncogene Kras
C Identificação do oncogene Kras ou da mutação no oncogene Kras
O Diagnóstico e/ou Prognóstico
s
Pubmed/Medline e Embase
s
03EM2ESTRI ÎO
And
s
s
)%NDOTHELIAL'ROWTH&ACTOR2ECEPTOR/R%PIDERMAL'ROWTH
Receptor 2 Or Endothelial Growth Factor Receptor 2 Or Erbb2
Or Egf2 Or Vegfr2 Or Kras)
And
244
3PECIlCITY;4ITLE!BSTRACT=/R0ROGNOS
;4ITLE!BSTRACT= Diretrizes Clínicas na Saúde Suplementar - 2012
Or (First[Title/Abstract] And Episode[Title/Abstract]) Or
Cohort[Title/Abstract])
.ÞMERODE4RABALHOS
Primária
PubMed-Medline
7409
EMBASE
2433
Critérios De Inclusão Dos Trabalhos Recuperados
s
3ØFORAMINCLUÓDOSOSTRABALHOSCOMDESENHODE
Coorte ou Transversal;
s
&ORAMDElNIDOSCOMOESTUDOCOORTEAQUELES
com seguimento dos pacientes, mesmo
histórico, e análise de desfechos prognósticos
após a exposição (Kras);
s
&ORAMDElNIDOSCOMOESTUDOSTRANSVERSAIS
aqueles com definição da exposição (Kras)
no momento do desfecho (câncer), e com
análise de sensibilidade e especificidade;
s
.ÎOFORAMCONSIDERADOSTRABALHOSCUJOCENTRO
da avaliação era a terapêutica;
s
.ÎOFOIUTILIZADOOERROTIPO))ASELE ÎODOS
estudos, para não produzir uma limitação ainda
maior na seleção.
s
0ACIENTE
Pacientes adultos com cancer de colon reto, pulmão
não pequenas células ou pâncreas, tratados ou em
tratamento com quimioterapia e/ou radioterapia e/
ou agentes biológicos.
s
)NTERVEN ÎO
-Identificação do oncogene Kras e sua mutação em
material histopatológico ou sanguíneo.
245
s
s
#OMPARA ÎO
Identificação do oncogene Kras e sua mutação em
material histopatológico ou sanguíneo.
h/UTCOMEv$ESFECHO
-Diagnóstico e/ou Prognóstico.
Segundo o idioma
s
3ØFORAMINCLUÓDOSESTUDOSEM0ORTUGUÐS%SPANHOLOU
Inglês.
s
s
s
s
!PØSOBTEN ÎODOSTRABALHOSNASBASESDE informação primária (Tabela 1), foram selecionados:
-PubMed-Medline e EMBASE: 43 trabalhos;
Resultados
s
s
s
s
s
246
completo;
/SDEMAISMOTIVOSDEEXCLUSÎOESTÎOEXPLICITADOS
nos resultados;
&ORAMINCLUÓDOSNAAVALIA ÎOTRABALHOSDOPERÓODO
entre 1966 e 2011;
como Coorte ou Transversal, esta foi inserida em
planilha de descrição dos estudos e exposição
s
s
s
s
s
dos resultados (Tabela 2);
(Câncer colon retal, Câncer de pulmão e Câncer de
Pâncreas) serão expostos individualmente,através
dos seguintes itens: questão clínica, número de
trabalhos selecionados (segundo os critérios de inclusão),
motivos principais de exclusão, descrição dos estudos e
resultados e síntese da evidência disponível;
bibliográficas;
específica: a população, a intervenção, os desfechos, a
presença ou ausência de benefício e/ou dano, e
as controvérsias;
a custo;
segurança, ou acurácia diagnósticas da exposição.
Planilha para descrição dos estudos e exposição
dos resultados
Para Estudos Coorte
Evidência incluída
Desenho do estudo
População selecionada
Marcador biológico e material de obtenção
Tempo seguimento
Desfechos considerados: frequência, sobrevida, sobrevida livre de doença,
recorrência, índice de resposta
Expressão dos resultados: porcentagem, risco, odds, hazard ratio
Para Estudos Transversais
Evidência incluída
Desenho do estudo
População selecionada
247
Marcador biológico e material de obtenção
Desfecho considerado: diagnóstico
Expressão dos resultados: sensibilidade, especificidade, razão de
verossimilhança, probabilidade pré-teste e pós-teste
Síntese da Evidência
Em pacientes
A intervenção ou exposição
Em comparação ao
Reduz ou aumenta o risco ou faz diagnóstico
RESULTADOS
1UESTÎOCLÓNICA
s
/SPACIENTESDE#ÊNCER#OLON2ETALOU#ÊNCERDE0ULMÎO
não pequenas células submetidos ao estudo de oncogene
Kras, e de sua mutação, podem se beneficiar em relação
ao prognóstico, e os pacientes com Câncer de Pâncreas
em relação ao diagnóstico?
2ESULTADOSDA%VIDÐNCIASELECIONADAEM+RASNO#ÊNCER
para sustentar a Síntese da Evidência referente ao uso do oncogene
Kras no diagnóstico ou como fator prognóstico no Câncer. Os trabalhos
incluídos e excluídos estão relacionados na Tabela 3.
248
%VIDÐNCIASELECIONADAEM+RASNO#ÊNCER
Total )NCLUÓDOS
Estudos coorte e/ou
transversais
43
261-26
%XCLUÓDOS
-OTIVO
exclusão
28, 30, 31, 40-43
Desfecho
impróprio
32, 35, 37-39
Revisão sem
acréscimo
29, 33, 34, 36
População
distinta
Tabela 3 – Processo seletivo da Evidência em Kras no cancer a ser utilizada na Síntese
2ESULTADOSDA%VIDÐNCIASELECIONADAEM+RASNO#ÊNCER
Câncer Colon Retal
1. Abubaker J, et al. J Pathol 2009;219:435-45 1.
Desenho: coorte retrospectivo;
População: adenocarcinoma de colon (n=285) estadios I a IV;
Marcador: mutação no oncogene kras em material histopatológico;
Desfecho: frequência e sobrevida em 5 anos;
Tempo seguimento médio = 5 anos.
Resultado
&REQUÐNCIA28,1% (maioria no codon 12);
Mortalidade: kras mutante (52/80 = 78,5%) e kras selvagem
(161/205 = 65,0%) - ara = 13,5% (ic95% 1,67 - 25,4).
2. Dahabreh IJ,et al. Ann Intern Med 2011;154:37-492.
Desenho: revisão sistemática;
População: pacientes com câncer coloretal metastático submetidos a
tratamento com anti receptor de fator de crescimento epidérmico
(anti-egfr);
Marcador: mutação no oncogene kras e kras selvagem;
Método: base medline - ensaios clínicos randomizados com anti-egfr e
análise de kras como fator prognóstico;
Desfecho: sobrevida e sobrevida livre de doença em tratamento orientado
por kras selvagem; sobrevida livre de doença e sobrevida em pacientes
com kras selvagem.
Resultado
Tratamento dirigido: ausência de benefício (sobrevida livre de doença ou
249
sobrevida global) no tratamento com anti-egfr baseado nos pacientes kras
positivo;
Fator prognóstico: a comparação entre kras positivo e tipo selvagem
favorece o tipo selvagem na sobrevida: hr = 2,22 (ic95% 1,74 - 2,84);
A comparação entre kras selvagem e não selvagem em pacientes submetidos
a anti-egfr favorece o kras selvagem na sobrevida: hr= 1,79 (ic95% 1,48 2,17) e na sobrevida livre de doença: hr = 2,11(ic95% 1,75 - 2,55).
3. Bengala C, et al. Br J Cancer 2010;103:1019-24 6.
População: câncer retal (n=144) estadios II a IV submetidos a
quimioradioterapia prévia (5-fu+oxaliplatin);
Marcador: mutação no oncogene kras e tipo selvagem em material
histopatológico;
Tempo de seguimento médio = 4 anos;
Desfecho: frequência, sobrevida e sobrevida livre de doença.
Resultado
&REQUÐNCIA mutação = 19,2% e selvagem = 79,5%
3OBREVIDALIVREDEDOEN Amutação kras (17/28 = 61,3%) e kras selvagem
(75/116 = 64,7%) - ns;
3OBREVIDA mutação kras (20/28 = 72,3%) e kras selvagem (84/116 =
72,3%) - ns.
$AVIES*-ETAL2ADIAT/NCOL7.
População: cancer retal (n=70) estadios IV submetidos a quimioradioterapia;
Tempo de seguimento médio = 4 anos;
Desfecho: frequência, sobrevida.
Resultado
&REQUÐNCIAMutação = 36,0%;
3OBREVIDAMutação Kras (4,9 Meses) e Kras Selvagem (4,1 Meses) - Ns.
5. Deschoolmeester V, et al. Br J Cancer 2010;103:1627-36 8.
População: carcinoma de colon e reto (n=153) estadios I a IV;
Desfecho: frequência, sobrevida e sobrevida livre de doença.
Resultado
&REQUÐNCIA 34,1%;
250
3OBREVIDALIVREDEDOEN A kras mutante versus kras:hr = 2,03 (favorecendo
kras selvagem) - p = 0,04;
3OBREVIDA kras mutante: hr = 1,70(favorecendo kras selvagem) - p = 0,05.
6. Hutchins G, et al. J Clin Oncol 2011;29:1261-70 9.
População: adenocarcinoma de colon (n=1583) estadios II submetidos a
quimioterapia (fluoracil e ácido fólico);
Desfecho: frequência e recorrência;
Tempo seguimento médio = 5 anos.
Resultado
&REQUÐNCIA 34,0%;
2ECORRÐNCIA kras mutante (150/542 = 28,0%) e kras selvagem
(219/1041 = 21,0%) - ara = 7,0% (ic95% 2,2 - 11,2).
7. Ogino S, et al. Clin Cancer Res 2009;15:7322-9 10.
Desenho: ensaio clínico randomizado;
População: carcinoma de colon estágio III (n=508);
Desfecho: sobrevida e frequência;
Tempo seguimento médio = 6,2 anos.
Resultado
&REQUÐNCIA178/508 (35,0%);
3OBREVIDAkras mutante = 75% versus kras selvagem = 73% - ns
3OBREVIDALIVREDEDOEN A kras mutante =62%;
vs kras selvagem =63% - ns.
8. Roth AD, et al. J Clin Oncol 2010;28:466-74 11.
Desenho: coorte histórico;
População: cancer colon retal estadio II - III (n=1404) ;
Desfecho: sobrevida e frequência;
Tempo seguimento médio = 68 meses.
Resultado
&REQUÐNCIA37,0%;
3OBREVIDA kras mutante = 204/481(42,4%) vs kras; selvagem = 347/818
(42,4%) - ns;
3OBREVIDALIVREDEDOEN A kras mutante = 217/481 (45,1%) versus kras
selvagem = 371/818 (45,4%) - ns.
251
9. Tie J, et al. Clin Cancer Res 2011;17:1122-30 12.
Desenho: coorte histórico
População: mestastases de adenocarcinoma de colon reto (n=100)
Marcador: mutação no oncogene kras em material histopatológico
Desfecho: sobrevida e frequência
Resultado
&REQUÐNCIA 48,4%
Mortalidade: kras mutante = hr = 2.1; 95% Ci,1.2 To 3.5, P = 0.007
3ÓNTESEDA%VIDÐNCIADO+RASEM#ÊNCER#OLORETAL
s
s
Kras e aumento na mortalidade do Câncer de Cólon
estadio I a IV – Aumento do risco absoluto de morte
variando de 7% a 13,5% (NNH: 7 a 14);
!FREQUÐNCIADEONCOGENEMUTANTENO#ÊNCER#OLORETAL
varia de 19,2% a 37,0%
Câncer de Pulmão
1. Bonanno L, et al. Anticancer Res 2010;30:5121-8 3.
População: nslc de pulmão (n=67) estadios III-B a IV submetidos a quimio
e inibidor da tirosino kinase
Cegamento: do avaliador
Desfecho: frequência, sobrevida e sobrevida livre de doença
Resultado
&REQUÐNCIA mutação (12/62) = 19,4%
Sobrevida livre de doença: mutação kras = 11 semanas vs sem mutação =
28 semanas (p=0,001)
3OBREVIDA mutação kras = 44 semanas vs sem mutação = 125 semanas
(p=0,03)
2. Camps C, et al. Lung Cancer 2011;72:365-9 4.
População: nslc de pulmão (n=308) estadios III-B a IV submetidos a quimio
(cisplatin (75mg/m2) e docetaxel (75mg/m2))
Marcador: mutação no oncogene kras em plasma obtido em colheita
sanguínea
252
Tempo de seguimento médio = 9 meses
Resultado
&REQUÐNCIA mutação (27/308) = 8,8%
3OBREVIDALIVREDEDOEN Amutação kras = 5,57 meses vs sem mutação
= 5,43 meses (p=ns)
3OBREVIDA mutação kras = 9,07 meses vs sem mutação = 10,03 meses
(p=ns)
3. Galleges ruiz mi, et al. Br j cancer 2009;100:145-52 13.
População: nslc pulmão (n=178) estadios I a III
Desfecho: frequência e sobrevida
Resultado
&REQUÐNCIA 18,0%
3OBREVIDA kras mutante: hr = 0,39 (favorecendo kras selvagem) - p =
0,016
4. Gautschi o, et al. Cancer lett 2007;254:265-73 14.
População: nslc de pulmão (n=180) estadios I a IV submetidos a quimio
Marcador: mutação no oncogene kras em material de coleta sanguínea
(plasma)
Tempo de seguimento médio = 30 meses
Resultado
&REQUÐNCIAMUTA ÎO = 9,0%
Mortalidade: mutação kras = 15/16 (93,8%) vs sem mutação = 119/159
(74,8%) - ara = 19% (ic95% = 5,4 -32,6)
5. Kim hr, et al. Cancer 2011 15
População: nslc de pulmão, não fumantes (n=229) estadios I a IV
Desfecho: sobrevida
Tempo seguimento médio = não referido
Resultado
&REQUÐNCIA 3,5%
253
3OBREVIDAMÏDIAkras mutante: hr = 4.23 (95% Ci, 1.65-10.8; P = 0.003)
6. Kim yt, et al. Lung cancer 2008;59:111-8 16.
População: adenocarcinoma de pulmão (n=71) estadios I a IV
Desfecho: sobrevida e recorrência
Resultado
&REQUÐNCIA7,0%
Mortalidade: kras mutante: or = 3.339 (1.027—10.862); P = 0.045
2ECORRÐNCIAkras mutante: or = 2.799 (1.060—7.391); P = 0.038
7. Lim eh, et al. J thorac oncol 2009;4:12-21 17.
População: nslc de pulmão (n=88)
Desfecho: sobrevida
Resultado:
&REQUÐNCIA 5/88 (6,0%)
Mortalidade: kras mutante: hr = 5.05; P= 0.009
8. Liu hp, et al. J thorac oncol 2010;5:1175-84 18.
População: nslc de pulmão (n=164) - estadio I A IIIA
Desfecho: sobrevida
Resultado
&REQUÐNCIA 7/164 (4,3%)
3OBREVIDA MÏDIA kras mutante = 21 meses vs kras selvagem = 44,4
meses = ns
9. Marks JL, et al. J Thorac Oncol 2008;3:111-6 19.
População: adenocarcinoma de pulmão (n=296) - estadio I a III
Desfecho: sobrevida
Tempo seguimento médio = 3 anos
Resultado
&REQUÐNCIA50/296 (17,0%)
254
Sobrevida: kras mutante = 33/50 (66%) vs egfr mutante = 36/40 (90%) ara = 24% (ic95% 7,9 a 40,1)
10. O’byrne kj, et al. Lancet oncol 2011;12:795-805 20.
Desenho: ensaio clínico randomizado
População: nslc pulmão (n=395) - em tratamento com quimioterapia e
cetuximab
Tempo seguimento médio = 24 meses
Resultado
&REQUÐNCIA75/395 (19,0%)
3OBREVIDAkras mutante = 8,9 meses vs kras selvagem = 11,4 meses - ns
3OBREVIDA LIVRE DE DOEN A kras mutante = 5,5 meses versus kras
selvagem = 4,4 meses - ns
Resposta: kras mutante = 14/38 (36,8%) vs kras selvagem = 60/161
(37,3%) - ns
3IEGFRIEDJMETAL#ANCEREPIDEMIOLBIOMARKERSPREV21
Desenho: coorte histórico
População: adenocarcinoma de pulmão (n=181)
Resultado
&REQUÐNCIA 31,5%
3OBREVIDA kras mutante = 29 meses versus kras selvagem
= 27 meses - ns
3ÓNTESEDA%VIDÐNCIADO+RASEM#ÊNCERDE0ULMÎO.3,#
s
s
s
Kras e aumento na mortalidade do Câncer de Pulmão
estadio I a IV; Aumento no risco absoluto de morte entre
19% e 24% (NNH: 4 a 5);
.ÎOHÉBENEFÓCIOAUMENTONASOBREVIDADOTRATAMENTO
com anti-EGFR baseado nos pacientes Kras positivo;
!FREQUÐNCIADEONCOGENEMUTANTENO#ÊNCER#OLORETAL
varia de 3,0% a 31,5%
255
Câncer de Pâncreas
1. Bournet B, et al. Endoscopy 2009;41:552-7 5.
Desenho: transversal fase III
População: massa pancreática suspeita de adenocarcinoma de pâncreas
ou pancreatite crônica (n=178)
Marcador: mutação no oncogene kras em material histopatológico obtido
por punção pré-op com agulha fina
3ÏRIECONSECUTIVADECASOSComparação cega e independente com padrão
ouro histopatológico
Resultado
Sensibilidade = 67% especificidade = 100%
0ROBABILIDADEPØSTESTESERESULTADOPOSITIVO = 100%
2. Maluf-Filho F, et al. J Clin Gastroenterol 2007;41:906-10 22.
Desenho: transversal fase II
População: massa pancreática suspeita de ca de pancreas ou pancreatite
cronica (n=74)
Marcador: mutação no oncogene kras em material histopatológico obtido
por punção
Desfecho: diagnóstico de neoplasia de pancreas
Resultado
Sensibilidade: 67% especificidade: 91%
0ROBABILIDADEPØSTESTESERESULTADOPOSITIVO= 100%
3. Pellisé M, et al. Aliment Pharmacol Ther 2003;17: 1299-307 23.
Desenho: transversal
População: massa pancreática suspeita de câncer de pancreas (n=57)
Marcador: mutação no oncogene kras em material histopatológico,
Desfecho: diagnóstico
Resultado
Sensibilidade kras mutante: 73% especificidade kras mutante: 100%
Sensibilidade citologia: 97% especificidade citologia: 100%
0ROBABILIDADEPØSTESTESERESULTADOPOSITIVO = 100%
0ROBABILIDADEPØSTESTESERESULTADONEGATIVODACITOLOGIA= 3%
4. Wang X, et al. Am J Gastroenterol 2011 24.
Desenho: transversal
População: massa pancreática suspeita de câncer de pancreas (n=54)
256
Desfecho: diagnóstico
Resultado
Sensibilidade kras mutante: 76,2% especificidade kras mutante: 100%
0ROBABILIDADEPØSTESTESERESULTADOPOSITIVO= 100%
3ÓNTESEDA%VIDÐNCIADO+RASEM#ÊNCERDE0ÊNCREAS
s
s
!IDENTIlCA ÎODEMUTA ÎONOONCOGENE+RASEM material obtido em punção guiada por USG endoscópica
faz diagnóstico de Câncer de Pâncreas com 100% de
certeza, independente da prevalência;
!CITOLOGIAPODEAFASTARODIAGNØSTICODE#ÊNCERDE
Pâncreas quando seu resultado for negativo.
Metástases
1. Nash GM, et al. Ann Surg Oncol 2010;17:572-8 25.
População: metástases hepática de adenocarcinoma colon retal (n=188)
- estadio IV
Tempo seguimento médio = 3,5 anos
Resultado
&REQUÐNCIA54/188 (27,0%)
3OBREVIDA kras mutante = 40/50 (80%) versus kras selvagem = 68/138
(49,3%) - ara = 30,7% (ic95% 16,8 - 44,6)
3OBREVIDA APØS RESSEC ÎO HEPÉTICA kras mutante = 23/30 (76,7%)
versus kras selvagem = 44/96 (45,8%) - ara = 30,9% (ic95% 12,8 - 49,0)
2. Munfus-McCray D, et al. Hum Pathol 2011;42:1447-53 26.
População: metástases de adenocarcinoma de pulmão (n=60) - estadio I-IV
Desfecho: sobrevida livre de progressão e frequência
Resultado
&REQUÐNCIA17/60 (32,3%)
3OBREVIDA kras mutante = 13,3 meses vs egfr mutante = 18,8 meses vs
sem mutação = 12,1 meses = ns
257
3ÓNTESEDA%VIDÐNCIADO+RASEM-ETÉSTASESDE
Adenocarcinoma de Cólon ou Pulmão
s
s
Kras e aumento na mortalidade dos pacientes com
Metástases Hepática de Câncer de Cólon; Aumento no
risco absoluto de morte de 30,9% (NNH: 3);
.ÎOHÉAUMENTONAMORTALIDADEEMPACIENTESCOM
Metástases de Adenocarcinoma de Pulmão e presença da
mutação Kras.
DISCUSSÃO
A associação entre um determinado fator como determinante de melhor
ou pior prognóstico deveria idealmente ser avaliada através de estudos
longitudinais e prospectivos, com populações homogêneas, comparando a
presença com a ausência do fator em estudo, e medindo os desfechos de
interesse ao longo do tempo. Isto permitiria um controle apropriado dos
fatores de confusão, minimizando os vieses. No entanto, em pacientes com
Câncer, sobretudo avançado, nem sempre isso é possível, devido ao alto
índice de complicações e à reduzida sobrevida desses pacientes.
A presença de mutação do oncogene Kras foi estudada basicamente
através de estudos coorte históricos, os quais tem como principal vies, a
impossibilidade de controle das diversas variáveis que podem no passado
ter de alguma forma interferido no prognóstico desses pacientes. Os
estadios dos tumores, por exemplo, não foram estudados sempre como
sub-grupos, o que pode produzir distorsões nos resultados. O tamanho
das amostras utilizadas na maioria dos estudos coorte também foi uma
limitação importante, que determinou, em parte, a necessidade de se
agregar populações distintas na análise.
O conhecimento das mutações Kras permite identificar pacientes que tem
prognóstico pior que os demais (Kras selvagem), e apenas esse conhecimento
já deveria ser considerado benefício aos pacientes. O propósito de se
identificar fatores de pior prognóstico deve ser sempre seguido de propostas
terapêuticas derivadas desse conhecimento que possam evitar ou reduzir
o risco desses desfechos. No caso do Kras os tratamentos com anti-EGFR
258
baseado na presença das mutações não pode demonstrar a utilidade desse
fator. Entretanto, deve-se considerar que, com relação à mortalidade em
pacientes oncológicos, é de fundamental importância se conhecer todos
os aspectos que podem estimar a evolução dos mesmos, independente se
diretamente isto levará a medidas concretas terapêuticas.
O uso da mutação Kras também teve sua utilização e papel
definidos no diagnóstico do Câncer de Pâncreas, diferenciando de massas
benignas através de métodos pouco invasivos, abrindo perspectivas para
diagnósticos precoces que permitam tratamentos em fases com melhor
prognóstico da doença.
SÍNTESE GLOBAL DA EVIDÊNCIA DO USO DO KRAS
NO CÂNCER
s
s
s
Kras e aumento na mortalidade do Câncer de Cólon e
Pulmão não Pequenas Células
Kras e aumento na mortalidade dos pacientes com
Metástases Hepática de Câncer de Cólon;
!IDENTIlCA ÎODEMUTA ÎONOONCOGENE+RASEM material obtido em punção guiada por USG
endoscópica faz diagnóstico de Câncer de Pâncreas com
100% de certeza, independente da prevalência.
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and protein characterization of BRAF- and K-RAS-mutated colorectal cancer
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263
264
Papel Prognóstico do Receptor do Fator de Crescimento Epitelial - EGFR em Neoplasias
PAPEL PROGNÓSTICO DO RECEPTOR
DO FATOR DE CRESCIMENTO
EPITELIAL - EGFR EM NEOPLASIAS
265
INTRODUÇÃO
O EGFR (receptor do fator de crescimento epitelial) é uma glicoproteína
de membrana com 170-KDa, composta de um domínio extracelular,
um segmento lipofílico transmembrana e um domínio intracelular com
atividade tirosino-quinase. É codificada pelo oncogene EGFR, localizado no
cromossomo 7.
Assim como o HER-2, o EGFR pertence a uma família de fatores de
crescimento HER (Human Epidermal Growth Factor Receptor) que inclui
o HER-1 (EGFR ou c-erbB-1) propriamente dito; HER-2 (HER-2/neu ou
c-erbB-2); HER-3 (c-erbB-3) e HER-4 (c-erbB-4), importantes mediadores
do crescimento celular, diferenciação e sobrevivência.
O EGFR é expresso em tecidos normais e neoplásicos em todas as camadas
germinativas, particularmente nas de origem epitelial. A ativação do
EGFR ocorre quando um ligante, como o EGF (epidermal growth factor); o
TGF(transforming growth factor) ou a anfirregulina, se liga ao seu domínio
extracelular, levando o receptor a se dimerizar com outro monômero de EGFR
ou com outro membro da família c-erbB. Após a dimerização do receptor
ocorrem ativação da atividade intrínseca tirosino-quinase e autofosforilação
da tirosina. Estes eventos levam ao recrutamento e fosforilação de vários
substratos intracelulares, levando à sinalização mitogênica e outras
atividades celulares.
Nas células malignas, vários mecanismos incluindo a hiperexpressão do
receptor, o aumento da concentração dos ligantes e diminuição do turnover
do receptor e a presença de mutações podem contribuir para a sinalização
do EGFR.
Há uma variedade de métodos disponíveis para a avaliação da expressão
do EGFR, podendo ser divididos em métodos que pesquisam a amplificação
do gene e métodos que investigam a hiperexpressão da proteína. Dentre os
primeiros, temos a hibridização fluorescente in situ (FISH), a hibridização
cromogênica in situ (CISH), hibridização in situ pela prata (SISH) e a reação
em cadeia da polimerase (PCR). Já, dentre os métodos que investigam a
hiperexpressão da proteína temos o Western blotting, enzima imunoensaio
(ELISA) e a imunoistoquímica (IHC).
266
OBJETIVO
O objetivo desta avaliação é fornecer evidência do papel prognóstico da
expressão do EGFR, sobretudo nas neoplasias de mama, colon reto e câncer
gástrico.
MATERIAL E MÉTODO
A obtenção da evidência a ser utilizada para sustentar o uso clínico do
EGFR seguiu os passos de: elaboração da questão clínica, estruturação da
pergunta, busca da evidência, avaliação crítica e seleção da evidência.
$ÞVIDA#LÓNICA
s
/SPACIENTES
SUBMETIDOSAOESTUDODO%'&2TÐMMELHOR
prognóstico?
s
#ÊNCERDEMAMACÊNCERCOLONRETALCÊNCERGÉSTRICO
s
s
do P.I.C.O.
O (“Outcome”)).
P Paciente*
I Identificação do EGFR
C
O Prognóstico
s
Pubmed/Medline
s
0"REASTNEOPLASM/2#OLORECTAL.EOPLASMS/2 Colorectal Cancer OR Colorectal Tumor OR Colorectal
Cancers OR Stomach Neoplasms OR Gastric Neoplasm
267
OR Gastric Cancers OR Gastric Cancer OR Cancer of
Stomach)
AND
s
)2ECEPTOR%PIDERMAL'ROWTH&ACTOR
AND
s
/0ROGNOSIS.ARROW;lLTER=
EMBASE

3@BREASTCANCERMJ/2@COLORECTALCANCERDE/2
@STOMACHCANCERDE
AND
s
)@EPIDERMALGROWTHFACTORRECEPTORDE/2@EPIDERMAL
GROWTHFACTORRECEPTORMJ
Trabalhos recuperados (11/01/2012)
.ÞMERODE4RABALHOS
Primária
PubMed-Medline
2452
EMBASE
1133
o
Tabela 1 – N de trabalhos recuperados com as estratégias de busca utilizadas para cada base de informação científica.
Relatos de caso, revisões narrativas, trabalhos com apresentação de
resultados preliminares e estudos considerando o diagnóstico foram
excluídos da avaliação. Foram incluídos os trabalhos com desenho de
coorte ou ensaios clínicos randomizados, sendo que dentre estes últimos só
foram considerados os estudos que analisavam o prognóstico dos pacientes
tratados e que expressavam ou não o EGFR. Não foram considerados estudos
randomizados que incluíam apenas pacientes que expressavam o EGFR ou
trabalhos cujo centro de avaliação era o esquema terapêutico em vigência;
Foram definidos como estudo coorte aqueles com seguimento dos pacientes,
mesmo histórico, e análise de desfechos prognósticos.
268
Paciente
s
0ACIENTESADULTOSCOMCÊNCERDEMAMAINDEPENDENTE
estádio clínico ou comprometimento linfonodal),
câncer de colon reto e câncer, tratados cirurgicamente
ou em tratamento com quimioterapia e/ou radioterapia e/
ou agentes biológicos.
)NTERVEN ÎO
s
)DENTIlCA ÎODO%'&2
Comparação
s
0ROGNØSTICO
Segundo o idioma
s
3ØFORAMINCLUÓDOSESTUDOSDISPONÓVEISNALÓNGUA portuguesa, inglesa ou espanhola.
s
s
s
!PØSSUBMETERAESTRATÏGIADEBUSCAÌSBASESDE informação primária (PubMed-Medline e EMBASE), a
avaliação dos títulos e resumos possibilitou a seleção de
37 estudos.
Resultados
s
s
P.I.C.O., língua e disponibilidade do texto completo.
(câncer colon retal, câncer de mama e câncer gástrico)
serão expostos individualmente, através dos seguintes
269
s
s
s
(segundo os critérios de inclusão), descrição dos estudos
e resultados, e síntese da evidência disponível;
excluídos estarão dispostas na Tabela 3 e no item
referências bibliográficas;
específica: a população, a intervenção e os desfechos;
.ÎOSERÉINCLUÓDONOSRESULTADOSQUESTÜESRELACIONADASA
custo.
resultados
Desenho Do Estudo
Marcador Biológico E Material De Obtenção
Tempo Seguimento
Desfechos Considerados: Sobrevida, Sobrevida Livre De Doença, Recorrência,
Expressão Dos Resultados: Porcentagem, Risco, Odds, Hazard Ratio
RESULTADOS
1UESTÎO#LÓNICA
s
/SPACIENTESPORTADORESDECÊNCERDEMAMACÊNCERCOLONRETAL
ou câncer gástrico submetidos ao estudo do EGFR, podem se
beneficiar em relação ao prognóstico?
%VIDÐNCIASELECIONADAEM%'&2NOCÊNCERDEMAMACOLON
retal e câncer gástrico.
Estudos coorte e/
ou ensaios clínicos
randomizados
Total
Incluídos
Câncer de mama
37
Excluídos
1-5
6-16
Câncer colon reto 17-19
20-29
Câncer gástrico 30-34
35-37
Tabela 3 – Processo seletivo da evidência em EGFR no câncer a ser utilizada na síntese.
270
Os principais motivos de exclusão dos trabalhos foram: estudos que
consideravam outros desfechos que não sobrevida livre de doença ou
sobrevida global; análise de desfechos considerados intermediários
correlacionando expressão/amplificação do EGFR a fatores clínico
patológicos.
2ESULTADOSDAEVIDÐNCIASELECIONADAEM%'&2NOCÊNCERDE
mama.
para sustentar a síntese da evidência referente ao uso do EGFR como fator
prognóstico no câncer de mama 1-5. Os trabalhos incluídos e excluídos estão
relacionados na Tabela 3.
1. Liu Y, et al. J Exp Clin Cancer Res. 2010;29:16 1.
População: pacientes portadoras de câncer de mama invasivo, não
submetidas a quimioterapia ou radioterapia neoadjuvantes, mas submetidas
a quimioterapia adjuvante (n=200).
Marcador: EGFR identificado através da imunoistoquímica.
Desfecho: avaliar significância da expressão do EGFR na análise de
Tempo Seguimento Médio: 88 meses
Resultado:
Na análise de sobrevida global, observou-se que pacientes que apresentavam
elevada expressão do EGFR demonstravam pobre prognóstico em detrimento
aos pacientes com baixa expressão do EGFR (p=0,007).
2. Magkou C, et al. Breast Cancer Res. 2008;10(3):R49 2.
População: pacientes (média etária de 57 anos) portadoras de câncer de
mama invasivo, tratadas cirurgicamente e não submetidas a quimioterapia
ou radioterapia neoadjuvantes (n=154).
Marcador: EGFR identificado através da imunoistoquímica (11,3% EGFR
positivo).
sobrevida
Tempo Seguimento Médio: 94,8 meses
Resultado:
A expressão positiva do EGFR esteve associado a taxa de sobrevida
desfavorável (p=0,046).
271
3. Nogi H, et al. Oncol Rep. 2009;21(2):413-7 3.
População: pacientes (média etária de 48 anos) portadoras de câncer de
mama (estádio II e III) submetidas a quimioterapia neoadjuvante (n=117).
Marcador: EGFR identificado através da imunoistoquímica
sobrevida
Resultado:
A expressão positiva do EGFR esteve associado a taxa de sobrevida
desfavorável (p=0,17) entre pacientes portadores de câncer de mama TN
(triplo negativo). O tempo médio de vida apos a recorrência do tumor (nos
casos de câncer TN) em pacientes com expressão positiva para o EGFR foi
de 10,8 meses, em detrimento a 28,7 meses para pacientes sem expressão
para o EGFR.
4. Buchholz TA, et al. Cancer. 2005;104(4):676-81 4.
População: pacientes portadoras de câncer de mama submetidas a
quimioterapia neoadjuvante (n=372).
Marcador: EGFR identificado através da imunoistoquímica (17% EGFR
positivo).
Resultado:
A sobrevida livre de doença em cinco anos para pacientes com expressão
positiva para o EGFR foi pior em detrimento aos indivíduos com expressão
negativa (46% versus 76% respectivamente com p=0,026). Da mesma
maneira, indivíduos com expressão positiva para o EGFR apresentaram
piora na sobrevida global (46% versus 76% com p=0,037).
5. Nicholson S, et al. Br J Cancer. 1991;63(1):146-50 5.
População: pacientes portadoras de câncer de mama sem evidência
bioquímica ou radiológica de metástases a distância, tratadas cirurgicamente
(mastectomia simples) (n=181), ou ampla excisão local com posterior
radioterapia (n=50). Não foram submetidas a quimioterapia adjuvante.
Marcador: EGFR identificado através da imunoistoquímica
272
sobrevida
Tempo Seguimento Médio: 45 meses
Resultado:
41 pacientes de 82 com expressão positiva para o EGFR morreram em
detrimento a 39/149 com expressão negativa para o EGFR, com aumento do
risco de 23,8% (NNH: 4).
3ÓNTESEDA%VIDÐNCIADO%'&2NO#ÊNCERDE-AMA
s
0ARAPACIENTESPORTADORASDECÊNCERDEMAMA invasivo linfonodo negativo ou câncer de mama
localmente avançado, submetidas a tratamento
cirúrgico e/ou quimioterapia neoadjuvante e/ou adjuvante
e/ou radioterapia adjuvante, a amplificação do EGFR
está relacionado a pior prognóstico (no que concerne a
redução na sobrevida livre de doença e sobrevida global).
2ESULTADOSDAEVIDÐNCIASELECIONADAEM%'&2NOCÊNCER
cólon retal.
prognóstico no câncer colon retal 17-19. Os trabalhos incluídos e excluídos
estão relacionados na Tabela 3.
6. Galizia G, et al. Ann Surg Oncol. 2006;13(6)823-35 17.
População: pacientes (média etária de 64 anos) com diagnóstico de câncer
de colon. 126 pacientes submetidos a tratamento cirúrgico potencialmente
curativo. Em 28 indivíduos, a cirurgia não foi considerada curativa (n=154).
Pacientes com classificação C e D de DUKE foram submetidos a quimioterapia
adjuvante.
Marcador: EGFR identificado através da imunoistoquímica em material
histopatológico. (identificado em 35,6% dos pacientes)
Desfecho: avaliar significância clínica do status EGFR na análise de
sobrevida específica da doença e sobrevida livre de doença (apenas nos
126 pacientes submetidos a tratamento cirúrgico potencialmente curativo).
Resultado:
Pacientes com expressão positiva para o EGFR apresentaram piora na
273
sobrevida em comparação aos pacientes EGFR negativo (37% versus 93%,
respectivamente). Com relação a sobrevida livre de doença em cinco anos,
observou-se que pacientes EGFR positivo apresentaram piora significativa
em detrimento aos indivíduos EGFR negativo (41,8% versus 82,5%
respectivamente).
7. Kim JY, et al. APMIS. 2011 Jul;119(7):449-59 18.
População: pacientes (média etária de 61 anos) com diagnóstico de
câncer de colon (n=292). pT3 (243 pacientes). Nenhum paciente havia sido
submetido a quimioterapia ou radioterapia neoadjuvante.
histopatológico. (identificado em 5,1% dos pacientes 15/292).
Resultado:
A expressão do EGFR não se correlacionou à sobrevida (p>0,05).
8. Spano JP, et al. Ann Oncol. 2005 Jan;16(1):102-8 19.
População: pacientes tratados para câncer colon retal (n=132).
histopatológico.
Resultado:
Com relação a sobrevida não houve diferença estatística ao se analisar a
expressão do EGFR (p=0,78).
3ÓNTESEDA%VIDÐNCIADO%'&2NO#ÊNCER#ØLON2ETAL
s
274
/SRESULTADOSNALITERATURASÎOCONTROVERSOSARESPEITODA
associação entre amplificação/expressão do EGFR e piora
do prognóstico no que diz respeito à sobrevida global nos
pacientes com câncer colon retal.
2ESULTADOSDAEVIDÐNCIASELECIONADAEM%'&2NOCÊNCER
gástrico.
prognóstico no câncer gástrico 30-34. Os trabalhos incluídos e excluídos estão
relacionados na Tabela 3.
9. Begnami MD, et al. J Clin Oncol 29:3030-3036. 2011 30.
População: pacientes portadores de câncer gástrico (média etária de 63
anos) submetidos a tratamento cirúrgico (gastrectomia total ou subtotal
associada a linfadenectomia). Terapia adjuvante não foi administrada
(n=221).
histopatológico e FISH. (12% HER-2 positivo IHC +2, +3)
Resultado:
Pacientes com expressão positiva para o HER-2 apresentaram sobrevida
global significativamente reduzida em comparação aos pacientes HER-2
negativo (p=0,023). Com relação ao EGFR não foi observada associação
com impacto na sobrevida global.
10. Czyzewska J, et al. Folia Histochem Cytobiol. 2009;47(4):653-61 31.
gástrico avançado (n=55).
Marcador: HER-2 e EGFR identificados através da imunoistoquímica em
material histopatológico e FISH.
Resultado:
A sobrevida dos pacientes com elevada expressão do HER-2 foi menor
em comparação aos indivíduos com baixa expressão (35 meses versus 84
meses respectivamente). Associação significativa entre expressão do EGFR
e sobrevida também foi encontrada (p=0,003).
275
+IM-!ETAL(ISTOPATHOLOGYn32.
População: pacientes (média etária de 55,4 anos) submetidos a gastrectomia
por câncer gástrico. 93,7% com ressecção curativa. (n=511).
Marcador: EGFR identificados através da imunoistoquímica em material
histopatológico e FISH (27,4% dos pacientes apresentaram expressão
positiva para o EGFR à imunoistoquímica).
sobrevida global (curvas de sobrevida pelo método de Kaplan-Meier foram
utilizadas).
Resultado:
Pacientes com expressão positiva para o EGFR apresentaram sobrevida
global significativamente reduzida em comparação aos pacientes EGFR
negativo (p=0,0001).
12. Galizia G, et al. World J Surg. 2007;31(7):1458-68 33.
População: 66 pacientes com diagnóstico histopatológico de adenocarcinoma
gástrico foram submetidos a cirurgia potencialmente curativa (ressecção
RO) e 16 pacientes submetidos a cirurgia não curativa (tumor primário não
foi completamente removido ou pela presença de metástases peritoneais
ou hepáticas). Pacientes com câncer gástrico avançado (T3-T4) foram
submetidos a quimioterapia adjuvante. (n=82).
histopatológico (44% apresentaram expressão para o EGFR).
sobrevida livre de doença (DFS) nos 66 pacientes submetidos a cirurgia
curativa.
Resultado:
sobrevida livre de doença em cinco anos em comparação aos pacientes
EGFR negativo (37,1% versus 66,2%, respectivamente, com p=0,013).
13. Gamboa-Dominguez A, et al. Mod Pathol. 2004;17(5):579-87 34.
População: pacientes com diagnóstico histopatológico de adenocarcinoma
gástrico foram submetidos a gastrectomia total (n=89).
276
histopatológico
sobrevida
Resultado:
sobrevida em comparação aos pacientes EGFR negativo (p=0,0015).
3ÓNTESEDA%VIDÐNCIADO%'&2NO#ÊNCER'ÉSTRICO
s
!AMPLIlCA ÎOSUPEREXPRESSÎODO%'&2ESTÉ
relacionados a pior prognóstico (no que diz respeito a
redução na sobrevida livre de doença e sobrevida global).
DISCUSSÃO
O EGFR parece estar superexpresso em uma variedade de tumores sólidos,
incluindo de pulmão não pequenas células, epidermóides de cabeça e
pescoço, ovário, próstata, pâncreas, mama e colon retais. A sinalização do
EGFR age sobre vários aspectos da biologia tumoral, sendo que sua ativação
tem demonstrado aumentar processos responsáveis pelo crescimento e
progressão do tumor, incluindo promoção da proliferação, angiogênese,
invasão, metastatização e inibição da apoptose.
No que diz respeito ao câncer de mama, a identificação da amplificação do
EGFR encontra-se relacionado a piora no prognóstico, referente a redução
na sobrevida livre de doença e sobrevida global.
Quanto ao câncer colon retal, o corpo de evidências disponíveis são
controversas em afirmar a existência de correlação entre amplificação do
EGFR com mau prognóstico, ao se analisar mais especificamente as taxas
de sobrevida.
No caso do câncer gástrico, e de maneira semelhante àquela observada
para o câncer de mama, a maioria dos estudos correlaciona o aumento da
expressão do EGFR a pior prognóstico.
277
SÍNTESE GLOBAL DA EVIDÊNCIA DO USO DO EGFR NO
CÂNCER
s
(ÉASSOCIA ÎOENTREAAMPLIlCA ÎODO%'&2EAUMENTO
na mortalidade por câncer de mama e câncer gástrico
(especificado pela redução da sobrevida global), não
sendo possível a mesma afirmação para pacientes
portadores do câncer de colon reto.
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282
Sling e Esfíncter Urinário Artificial na Incontinência Urinária Pós Prostatectomia
SLING E ESFÍNCTER URINÁRIO ARTIFICIAL
NA INCONTINÊNCIA URINÁRIA
PÓS PROSTATECTOMIA
283
TRATAMENTO CIRÚRGICO DA INCONTINÊNCIA
URINÁRIA PÓS-PROSTATECTOMIA
COM ESFÍNCTER ARTIFICIAL OU SLING URETRAL
INTRODUÇÃO (DESCRIÇÃO DO PROCEDIMENTO)
)NCONTINÐNCIAPØSPROSTATECTOMIA1,2
O câncer de próstata é a segunda principal causa de morte por câncer em
homens. O número de novos diagnósticos tem aumentado dramaticamente
nos últimos 15 anos, provavelmente devido ao rastreio de massa utilizando
PSA. Portanto, a demanda por um tratamento curativo com foco na
maximização da sobrevida em longo prazo se faz necessário.
No entanto, todas as terapias potenciais não são isentas de complicações.
As complicações, bem como os benefícios de diferentes modalidades de
tratamento podem influenciar a tomada de decisões sobre a terapia e,
portanto, deve ser discutido com o paciente.
Incontinência urinária é um efeito colateral comum que tem impacto
substancial na qualidade de vida. Diversos métodos de avaliação da qualidade
de vida têm sido utilizados na avaliação de incontinência após o tratamento
do câncer de próstata. Incontinência urinária pós-prostatectomia ocorre em
5-25% dos casos. Além disso, a taxa de perda de urina tende a diminuir
com o tempo durante o primeiro ano pós-tratamento. A taxa de vazamento
também diminui como resultado do tratamento clínico e fisioterápico.
Dados sobre prevalência e incidência de incontinência após prostatectomia
radical variam amplamente na literatura devido a diferenças nas definições de
incontinência urinária, métodos de coleta de dados, tempo de seguimento, e
as técnicas utilizadas na cirurgia. Após prostatectomia radical, a prevalência
de incontinência no primeiro mês após a cirurgia é alta, variando de 4% para
87%. No entanto, a IU tende a diminuir ao longo do tempo, e a recuperação
é observada na maioria dos casos em 1-6 meses seguintes.
Os fatores de risco de incontinência após prostatectomia radical são: idade
do paciente no momento da cirurgia, estágio da doença, técnica cirúrgica,
experiência do cirurgião, o diagnóstico de hiperatividade do detrusor no préoperatório e radioterapia prévias.
284
A apresentação clínica mais comum é a incontinência aos esforços, isto é,
associada com tosse ou a outros esforços físicos que aumentam a pressão
abdominal. Incontinência de estresse resulta da incompetência do esfíncter
externo associado à redução do comprimento uretral funcional e supressão
do colo da bexiga e pressão intra-uretral. Incontinência de urgência se
apresenta como perda de urina após uma necessidade urgente de urinar,
é muitas vezes causada por hiperatividade detrusora com contrações
desinibidas do músculo detrusor. Incontinência mista é definida como a
combinação da incontinência de estresse e de urgência. A deficiência do
esfíncter externo ou anormalidades do detrusor podem ser determinadas
pelo estudo urodinâmico. Este exame não é necessário no pós-operatório,
mas quando a incontinência persistir, ele permite um tratamento abrangente.
!VALIA ÎODAINCONTINÐNCIAURINÉRIA1,2
Ao tratar um paciente que sofre de incontinência, uma história clínica
completa é o primeiro grande passo no processo de avaliação. A anamnese
fornece informações sobre perda urinaria no pré-operatório, história
médica e cirúrgica, medicamentos atuais, e uma descrição detalhada dos
sintomas urinários e associados. O paciente é questionado sobre o início da
incontinência e do número de episódios durante o dia e noite, bem como
incontinências de esforço, de urgência ou mista, o volume da perda, o tipo
e o número de fraldas/absorventes, tratamentos prévios e suas eficácias, e
sintomas associados, tais como polúria, disúria e sensação de esvaziamento
incompleto. Recomenda-se que se estabeleça um diário miccional, um
questionário de qualidade de vida e, se possível, um teste do absorvente
de 24 horas (pad test). O exame físico se concentra em função neurológica,
abdominal, genital e retal. Devem ser avaliados: sensibilidade perineal, tônus
do esfíncter anal e reflexo bulbo-cavernoso. Exames laboratoriais incluem
um exame de urina e urocultura para triagem de infecção do trato urinário
e um teste do antígeno prostático específico em intervalos apropriados em
pacientes com diagnóstico de neoplasia prostática. Um volume residual
pós-micção pode ser estimado pela cateterização ou, mais frequentemente,
por ultra-sonografia. Se esvaziamento incompleto é revelado, a cistoscopia
está indicada para excluir uma estenose do colo vesical.
Quando o paciente não obtém sucesso com terapia clínica, ou na presença
de doenças neurogênicas associadas, um estudo urodinâmico é necessário.
O estudo urodinâmico demonstra deficiência esfincteriana como a causa da
incontinência urinária em cerca de dois terços dos pacientes. Hiperatividade
285
vesical isolada ocorre em apenas 6%, mas a hiperatividade está associada
à deficiência do esfíncter em um terço dos pacientes (Tabela 1).
4ABELA!VALIA ÎODOPACIENTEANTESDOTRATAMENTOCIRÞRGICO
s
s
s
s
s
s
s
s
s
s
!NAMNESE
%XAMEFÓSICO
%XAMEQUALITATIVODEURINA
5ROCULTURA
!VALIA ÎONÎOINVASIVADORESÓDUOURINÉRIOPØSMICCIONAL
(ecografia)
$IÉRIOMICCIONALDIAS
0OLIÞRIASEMDIURÏTICOSSOLICITARCREATININAURÏIAE
glicemia de jejum
0AD4ESTTESTEDOABSORVENTE
5RETROCISTOGRAlA
%STUDO5RODINÊMICOCOMPLETO
Tratamento1-4
A terapia conservadora com medicamentos3, fisioterapia5, intervenções
comportamentais6, ou estimulação elétrica6, é a forma de tratamento
de primeira linha e muitas vezes estas são usadas de forma conjunta.
Tratamentos cirúrgicos são normalmente reservados para pacientes que
têm incontinência urinária persistente que não respondem ao tratamento
conservador. Terapias para a deficiência do esfíncter têm como objetivo
aumentar a resistência da bexiga. As principais alternativas são a injeção
endouretral de agentes de volume (“bulking agents”), implantação do
esfíncter artificial urinário e sling bulbouretral (compressivos e nãocompressivos).
4RATAMENTOCIRÞRGICO1-3
A injeção endouretral de agentes de volume é uma modalidade de
tratamento cirúrgico. Agentes de volume são injetados em um procedimento
ambulatorial endoscópico. O material é injetado na submucosa ao nível do
esfíncter externo e induz estreitamento luminal e coaptação da parede
uretral no local das injeções. Vários diferentes agentes foram usados como
“bulking” uretral em pacientes masculinos, incluindo colágeno bovino e
macropartículas de silicone.
286
O esfíncter urinário artificial (AUS) foi introduzido em 1973 para a interface
incontinência urinaria e tem sido usado por mais de 15 anos na sua forma
atual. Um manguito periuretral (“cuff”), inserido ao redor da uretra bulbar,
mantém uma pressão constante pré-determinada durante o período de
continência. Quando o paciente deseja urinar, ele pressiona uma bomba
colocada na região escrotal para deslocar o fluido para fora do manguito em
direção a um reservatório de balão. O manguito permanece aberto por 2-3
minutos para permitir a micção, e, em seguida, o fluido entra novamente,
fechando o manguito. Os componentes e tubos de ligação são inseridos
através de incisões perineal e inguinal (Figura 1). Após a radioterapia para
a próstata, a colocação do manguito ao redor da uretra bulbar ainda é
possível, porque esta área não é irradiada. Existem sistemas disponíveis
introduzidos em 2001, que consistem em tratamento reajustável com dois
balões colocados bilateralmente no colo vesical, onde a continência é obtida
através da compressão uretral (Figura 2).
Figura 1
287
Figura 2
Esquema ilustrativo do esfincter urinário artificial e do sistema de balões (adaptado
de Bauer RM, et al3)
O sling masculino bulbouretral foi originalmente proposto por Clemens e
colaboradores. Através de uma incisão perineal, três tubos sintéticos são passados
para uma incisão suprapúbica e amarrados em toda a fáscia do músculo reto. A tensão
do sling é controlada pela medição da pressão uretral e pressão de perda. Existema
três sistemas principais de sling: ancorado no osso (Figura 3), transobturador
retrouretral (Figura 4) e retropúbico. Quanto ao mecanismo de funcionamento,
podemos classificar os slings em “compressivos” e “não-compressivos”.
Figura 3
288
Figura 4
Esquema ilustrativo do sling ancorado no osso e transobturador retrouretral
(adaptado de Bauer RM, et al3)
OBJETIVO
O objetivo desta avaliação é elucidar se o manejo cirúrgico dos pacientes com
incontinência urinária pós-prostatectomia, com esfincter artificial ou sling é superior
(mais eficaz) do que o tratamento clínico.
METODOLOGIA
Foi realizada a busca da evidência, para suportar a avaliação, em bases
primárias de informação científica (Pubmed, Embase e Lilacs). Seguindo
os critérios de inclusão e exclusão os trabalhos recuperados foram
selecionados. Da informação selecionada criticamente foram extraídos os
resultados principais, dando suporte às conclusões dessa avaliação de
tecnologia.
%STRATÏGIASDEBUSCADAEVIDÐNCIAEMBASESPRIMÉRIAS
PubMed-Medline
s
PROSTATECTOMY!.$URINARYINCONTINENCE!.$
289
(prostheses and implants OR artificial urinary sphincter
OR artificial organs) AND ((clinical[Title/Abstract] AND
trial[Title/Abstract]) OR clinical trials[MeSH Terms] OR
clinical trial[Publication Type] OR random*[Title/Abstract]
OR random allocation[MeSH Terms] OR therapeutic
use[MeSH Subheading])
s
PROSTATECTOMY!.$URINARYINCONTINENCE!.$ (suburethral slings OR sling*) AND ((clinical[Title/Abstract]
AND trial[Title/Abstract]) OR clinical trials[MeSH Terms]
OR clinical trial[Publication Type] OR random*[Title/
Abstract] OR random allocation[MeSH Terms] OR
therapeutic use[MeSH Subheading])
EMBASE
s
PROSTATECTOMYEXP!.$URINARY!.$INCONTINENCEEXP
AND ((((((((prostheses AND implants) OR artificial) AND
urinary AND sphincter/exp) OR artificial) AND
organs) OR suburethral) AND slings) OR sling*) AND
[controlled clinical trial]/lim AND [embase]/lim
LILACS- Scielo
s
PROSTATECTOMY!.$URINARYINCONTINENCE!.$ (prostheses and implants OR artificial urinary sphincter
OR artificial organs) AND clinical trial
Trabalhos recuperados
Base de
Informação
Tecnologia
.ÞMERODE
Trabalhos
Primária
PubMed-Medline
EMBASE
Lilacs-Scielo
Esfíncter Urinário Artificial
290
Sling
126
Esfíncter Urinário Artificial e Sling
8
0
Critérios de inclusão aplicados nos trabalhos recuperados
s
0ACIENTES)NCONTINÐNCIAURINÉRIAPØSPROSTATECTOMIA
s
)NTERVEN ÎO0ACIENTESSUBMETIDOSATRATAMENTOCIRÞRGICO
290
s
s
s
para correção da incontinência urinária, com esfíncter
urinário artificial ou com sling uretral;
#OMPARA ÎO4RATAMENTOCLÓNICO
$ESFECHOPRIMÉRIO#URAElCÉCIA
$ESFECHOSECUNDÉRIO#OMPLICA ÜESINFEC ÎOEEROSÎO
da prótese).
s
%NSAIOSCLÓNICOSCOMPARANDOTRATAMENTOCOM3LING
ou Esfincter artificial e tratamento clínico (desenho de
estudo primário);
s
3ÏRIESDECASOSOUCOORTECOMAMOSTRASUPERIORA
pacientes (desenho de estudo secundário).
Segundo o idioma
s
&ORAMINCLUÓDOSAPENASTRABALHOSDISPONÓVEISNALÓNGUA
portuguesa, inglesa ou espanhola.
s
RESULTADOS
Não há Ensaios Clínicos comparando tratamento cirúrgico e clínico em
pacientes com Incontinência urinária após prostatectomia. Do total de
trabalhos recuperados (424) foram selecionados 27 trabalhos segundo os
critérios de inclusão (desenho de estudo secundário)7-33.
3LINGNA)NCONTINÐNCIA5RINÉRIAPØSPROSTATECTOMIA
Os resultados referentes ao Sling estão sumarizados na Tabela 1:
291
Tabela 1. Resultados dos estudos primários
Autor
N
Tempo de
seguimento
Cura
Melhora
dos
sintomas
Ineficácia
Complicações
maiores
Comentário
Migliari R, 20067
49
32 meses
30%
63%
7%
6% infecção
Fehri-Fassi H, 20078
50
6 meses
50%
26%
24%
6% infecção
Sousa-Escadon, 20079
51
32 meses
65%
20%
15%
4% infecção
2% erosão
Gilberti C, 200810
42
36 meses
62%
8%
30%
5% infecção
Sling sintético
apresentou melhores
resultados
Pacientes com
sintomas leve/
moderado,
sem distúrbio
urodinâmico e
sem historia de
radioterapia são os
candidatos ideais.
Collado A, 200911
27
18 meses
74%
19%
7%
Não houve
Romano SV, 200912
47
45 meses
66%
13%
21%
6% infecção
13% erosão
Bauer RM, 200913
124
12 meses
51%
26%
23%
1% infecção
Cornu J, 200914
102
12 meses
63%
18%
20%
Não houve
Gilberti C, 200915
40
36 meses
54%
34%
11%
15% infecção
Casos mais
complicados
estavam
relacionados
com pacientes
que realizaram
radioterapia prévia
A eficácia e
segurança
não estavam
relacionados com
radioterapia prévia
Carmel M, 201016
45
36 meses
36%
40%
24%
2% infecção
Rehder P, 201017
118
12 meses
74%
17%
9%
Não houve
292
Autor
N
Soljanik I, 201018
Cornel EB, 2010
19
Soljanik I, 201120
Bauer RM, 201121
35
35
55
25
Tempo de
seguimento
16 meses
12 meses
20 meses
18 meses
Cura
35%
9%
47%
25%
Melhora
dos
sintomas
55%
46%
26%
25%
Ineficácia
10%
45%
27%
50%
Complicações
maiores
Comentário
Não houve
Pacientes
submetidos
a tratamento
secundário após
falha terapêutica
com sling. Os
pacientes que não
obtiveram sucesso
foram tratados com
AUS.
3% infecção
O procedimento
não está indicado e
necessita de estudos
maiores para melhor
avaliação da técnica.
Não houve
A avaliação
urodinâmica
pré-operatória
não tem valor
preditivo e deve ser
reservada apenas
para pacientes
selecionados com
sintomas de bexiga
hiperativa ou excluir
bexiga neurogênica
Não houve
A taxa de sucesso é
inferior em pacientes
submetidos à
radioterapia,
porem, esta não
aumenta o risco de
complicações
Tabela 1 – Evidência selecionada e resultados referente ao uso do Sling
3ÓNTESEDAEVIDÐNCIADOTRATAMENTOCIRÞRGICOCOM3LING
Em pacientes com Incontinência Urinária pós prostatectomia, o tratamento
cirúrgico através do Sling, apesar de opção terapêutica (Evidência Grau C),
não foi avaliado de forma consistente em relação ao tratamento conservador
(clínico). É importante lembrar que os diferentes slings disponíveis têm
mecanismos de funcionamento, resultados e complicações distintas.
%SFÓNCTERURINÉRIOARTIFICIALNA)NCONTINÐNCIA5RINÉRIAPØS
prostatectomia
Os resultados referente ao Esfíncter urinário estão sumarizados abaixo:
293
Thiel DD, 200722
Este estudo incluiu 86 pacientes que foram submetidos à implantação de
esfíncter urinário artificial e tiveram seus dados clínicos e urodinâmicos
revisados. Conclui-se que não há fatores preditores de insucesso do esfíncter
urinário artificial no paciente com incontinência urinaria pós-prostatectomia.
Tuygun C, 200923
Este estudo avaliou 16 pacientes com incontinência urinaria pósprostatectomia submetidos a tratamento com esfíncter urinário artificial e
que não obtiveram sucesso devido erosão da prótese. Foram divididos em
dois grupos: 8 pacientes foram submetidos novamente a implantação de
esfíncter artificial enquanto os outros 8, a sling bulbouretral. A implantação
de esfíncter artificial urinário apresentou melhores resultados (75% de cura)
do que o sling bulbouretral (25% de cura) como terapia secundaria após
falha de tratamento com esfíncter artificial.
Murphy S, 200324
A implantação de um esfíncter artificial (AMS 800) continua a ser um meio
de recuperar a continência urinária. Pacientes que são incontinentes como
resultado de um déficit neurológico subjacente devem ser alertados pois
apresentam risco maior de falha do dispositivo, de reoperação e seus
índices gerais de continência em longo prazo podem ser pobres.
O’Connor RC, 200825
Este trabalho estudou 47 pacientes com implantação de esfíncter artificial,
sendo 25 com cuff único e 22 com cuff duplo. Não houve diferença
significativa na taxa de cura e na qualidade de vida em pacientes com
próteses com manguito único ou duplo. Além disso, pacientes com cuff
duplo estão sob maior risco de complicações, necessitando de cirurgia
adicional (55%).
+UZNETSOV$$26
Este estudo comparou o esfíncter artificial à injeção de colágeno em pacientes
com incontinência urinaria. Em um seguimento médio de 19 meses, 8 (20%)
dos 41 pacientes tratados com injeções de colágeno estavam socialmente
continentes, exigindo um absorvente diário. Em comparação, 27 (75%)
dos 36 pacientes tratados com esfíncter artificial estavam socialmente
continentes. Além disso, a qualidade de vida dos homens tratados com
esfíncter artificial foi melhor em comparação com a dos homens tratados
294
com injeção de colágeno.
Lai HH, 201127
A presença de bexiga hiperativa no pré-operatório não afeta negativamente
os resultados de continência total do esfíncter urinário artificial. Pacientes
com incontinência urinária de esforço com sintomas de bexiga hiperativa
devem ser tratados da mesma forma, a menos que os sintomas da bexiga
hiperativa sejam intratáveis. Aconselhamento pré-operatório completo é
imperativo para alinhar as expectativas do paciente.
Gnessin E, 200428
Este estudo analisou 34 pacientes com incontinência urinaria em um
seguimento médio de 49 meses. As taxas de cura, melhora dos sintomas
e ineficácia foram, respectivamente, 35%, 53% e 12%. Houve uma taxa
elevada de infecção da prótese (12%).
Hubner WA, 200529
Este trabalho estudou 117 pacientes submetidos a implantação de esfíncter
artificial (ProACT) com seguimento médio de 13 meses. A taxa de cura foi
de 67% enquanto a de melhora dos sintomas e de ineficácia foram 25% e
8%, respectivamente. As complicações referente a técnica cirúrgica foram
de fácil controle.
Gregori A, 201030
Este estudo avaliou 79 pacientes com incontinência urinaria submetidos a
implantação de um esfíncter artificial (ProACT). O seguimento médio dos
pacientes foi de 24 meses. A taxa de cura, de melhora dos sintomas e de
ineficácia foram, respectivamente, 66%, 26% e 8%. Houveram dois casos
de erosão e três casos de migração de prótese. Os autores concluem que a
radioterapia prévia e a incontinência grave são possíveis contra-indicações
da técnica.
Gundian JC, 199331
Este estudo refere-se a experiência da Mayo Clinic com a implantação de
esfíncter artificial em 64 pacientes. Nessa casuística, 90% dos pacientes
obtiveram melhora dos sintomas de incontinência. Revisão cirúrgica ocorreu
em 22%. A taxa de erosão foi de aproximadamente 5%.
295
O’Connor RC, 200732
Este estudo analisou a eficácia do esfíncter urinário artificial em 33 pacientes
com mais de 75 anos. A taxa de sucesso (cura ou melhora dos sintomas) foi
de 72%. O autor conclui que apesar de a idade ser um fator de risco para
insucesso, a indicação da técnica não deve se basear apenas por este fator.
Trigo-Rocha F, 200633
Este estudo analisou 25 pacientes com incontinência urinaria e submetidos a
implantação de esfíncter artificial. O seguimento médio dos pacientes foi de
22 meses. A taxa de sucesso foi de 65%. 17% dos pacientes necessitaram
de revisão cirúrgica.
3ÓNTESEDAEVIDÐNCIADOTRATAMENTOCIRÞRGICOCOM%SFINCTER
Urinário Artificial
Em pacientes com Incontinência Urinária pós prostatectomia, o tratamento
cirúrgico através do Esfincter Urinário Artificial, apesar de opção terapêutica
(Evidência Grau C), não foi avaliado de forma consistente em relação ao
tratamento conservador (clínico).
DISCUSSÃO
As modalidades terapêuticas conservadoras (clínicas) da Incontinência
Urinária pós Prostatectomia (exercícios com a musculatura pélvica, com
ou sem “feedback”, estimulação elátrica, dispositivos de compressão,
mudanças de estilo de vida, ou a combinação de métodos) tem sido
adequadamente (de maneira consistente) testadas, através de inúmeros
Ensaios Clínicos34.
Entretanto, as modalidades de tratamento cirúrgico foram estudadas, até o
momento, apenas através de um Ensaio Clínico comparando dois tipos de
tratamento cirúrgico (Esfíncter urinário artificial versus Injeção Macroplástica
Endouretral)35, inúmeras Séries de casos, e nenhum estudo comparativo
com o tratamento conservador (clínico).
Além disso, as séries de casos estão limitadas a informação descritiva,
sem análise, como também a pequenas amostras, com pouco tempo de
seguimento.
296
Apesar de dois sistemas principais de tratamento cirúrgico com Sling,
existem diferentes mecanismos de funcionamento, além do esfincter
urinário artificial, o que, associado à fraqueza da evidência disponível, e
à inexistência de estudos comparativos entre os métodos de tratamento
cirúrgico, define uma tecnologia de inconsistente avaliação dos reias
benefícios e danos de seu uso na prática clínica.
SÍNTESE DA EVIDÊNCIA
O tratamento cirúrgico da Incontinência urinária pós Prostatectomia,
seja com Sling ou com Esfincter urinário artificial, não deve substituir o
tratamento conservador, devendo ser reservado, como opção terapêutica,
aos casos não responsivos às formas apropriadas de tratamento clínico.
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300
Tomografia de Coerência Óptica no Diagnóstico do Glaucoma
TOMOGRAFIA DE COERÊNCIA ÓPTICA
NO DIAGNÓSTICO DO GLAUCOMA
301
INTRODUÇÃO
A doença Glaucoma
Uma recente estimativa do número de pessoas afetadas pelo glaucoma
no mundo sugere que em 2020 haverá aproximadamente 80 milhões de
pessoas com a doença1. Um estudo populacional realizado no sul do Brasil
encontrou uma prevalência geral de glaucoma de 3,4%, com faixa etária
acima de 40 anos. O glaucoma de ângulo aberto é o mais comum, com
prevalência estimada de 2,4%, a qual se eleva para 4% em pacientes com
mais de 60 anos2,3.
O glaucoma é uma neuropatia ótica progressiva associada a mudanças
estruturais do disco óptico e correspondente perda de campo visual. É
uma das principais causas de cegueira no Brasil, sendo considerado um
problema de saúde pública. O diagnóstico tardio é potencial fator de risco
para a cegueira3,4.
A investigação desses pacientes geralmente inclui a história, o exame
oftalmológico, incluindo de acuidade visual, a biomicroscopia dos
segmentos anterior e posterior, fundoscopia, tonometria e gonioscopia. A
avaliação funcional através da perimetria é realizada quando há suspeita
de glaucoma. É definido pela presença de anomalias típicas da camada de
fibras nervosas da retina, do nervo óptico e do campo visual 4.
'LAUCOMAn(IPERTENSOS/CULARES3USPEITOSE0ORTADORES
A Tomografia de Coerência Óptica (OCT) representa um dos mais importantes
avanços no diagnóstico e tratamento dos Glaucomas nos últimos anos. Está
indicada em Hipertensos Oculares, Suspeitos e Portadores de Glaucoma. 5,6
São considerados Hipertensos Oculares pacientes com Pressão Intraocular
(PIO) acima de 21 mmHg e córnea sem patologias e espessura normal
(555mμ avaliada pela paquimetria ultra-sônica) ou que apresentam
aumento da sua PIO em relação à sua PIO basal sem danos da Cabeça do
Nervo Óptico e do Campo Visual.7,8
Vários estudos clínicos demonstram o desenvolvimento de glaucoma em
portadores de Hipertensão Intraocular. 8,9,10
São considerados Suspeitos de Glaucoma pacientes com um ou mais dos
sinais abaixo:
302
s
s
s
s
s
s
s
0)/ACIMADEMM(GOUCOMmUTUA ÎODA0)/AO
longo do dia em pacientes com córneas sem patologias e
de espessura “normal” (555mμ avaliada pela paquimetria
ultra-sônica). Portadores de córneas menos espessas
podem apresentar valores de PIO mais baixos e serem
considerados suspeitos.5,8
obs.: Não há um valor de referência que possa ser
adotado para afirmar que determinada pressão
está “normal” ou acima do” normal”. Tal fato se
deve pela PIO por diversos fatores, desde a própria
avalição decorrente do ritmo circadiano até a influência
sofrida pela espessura e histerese da córnea. 6,8
!PARÐNCIADA#AMADADE&IBRAS.ERVOSASDA2ETINAOU
da Cabeça no Nervo Óptico sugestivas de Glaucoma. 5,8
!lNAMENTODIFUSOOUFOCALDARIMANEURAL5,8
!NORMALIDADESLOCALIZADASOUDIFUSASDACAMADADE
fibras nervosas da retina, especialmente nos polos
superior e inferior. 5,8
(EMORRAGIANACABE ADO.ERVO¼PTICO5,8
!SSIMETRIANAAPARÐNCIADA#ABE ADO.ERVO¼PTICO
(Escavação/Rima Neural) entre os dois olhos acima de
0,2, sugerindo perda da rima neural. 5,8
#AMPOSVISUAISSUSPEITOSNA#AMPIMETRIA"RANCO Branco, Azul/Amarelo ou na Perimetria de Dupla
Frequência. 5,8,11
Também são considerados fatores que aumentam o risco para suspeitos de
glaucoma os portadores de:
s
s
s
s
s
)DADEAVAN ADA6,9
!NTECEDENTEFAMILIARPOSITIVOPARAGLAUCOMA6,9
0ACIENTESDARA ANEGRA6,9
0ORTADORESDEALTAMIOPIA6,9
5SUÉRIOSCRÙNICOSDECORTICOIDES6,9
São considerados Portadores de Glaucoma pacientes portadores de
neuropatia óptica associada a mudanças estruturais da cabeça do nervo
óptico e correspondente perda de campo visual, tanto pela Campimetria
Branco/Branco, como pela Campimetira Azul/Amarelo ou pela Perimetria de
Dupla Frequência.5,8
303
Em portadores de Glaucoma o OCT está indicado tanto para o seu diagnóstico,
como também para o acompanhamento do tratamento.6,7
!4OMOGRAFIADE#OERÐNCIA¼PTICA
A imagem do olho adquiriu muita importância nos últimos anos no
diagnóstico das doenças oculares, entre elas o glaucoma. A Tomografia de
Coerência Óptica emergiu como uma dessas tecnologias devido à variedade
de informações que pode fornecer. O primeiro protótipo foi desenvolvido
há 20 anos (1989) no MIT, sendo no início lançado comercalmente com os
modelos OCT 1000 (1996) e OCT 2000 (2000), seguido do Stratus OCT ou
TD-OCT (2002), e no ano de 2006, o primeiro modelo de alta velocidade:
Fourier domain OCT, SD-OCT, ou hsHR-OCT12.
Pode-se comparar o método da OCT ao USG, que ao invés de utilizar o
retorno do som, utiliza-se do retorno da luz, sendo que ambos criam as
imagens baseando-se na intensidade e velocidade do retorno do som,
ou no caso da OCT, da luz. No princípio básico do método original da TDOCT (Time domain) é detectado o tempo e a intensidade de retorno da luz
entre o tecido e o aparelho, com movimentos para frente e para trás, o que
limita a velocidade de geração das imagens (scan). Já na SD-OCT (Spectral
domain) o espelho do aparelho permanece fixo, pois o tempo de reflexão
é substituido por uma detecção simultânea de mudanças na frequência
da luz. Em outras palavras, ao invés de um espelho que se movimenta,
a SD-OCT tem a capacidade, pelo espelho fixo, de dividir em graus e
detectar simultaneamente todos os componentes de frequência relativos
ao padrão de interferência. Isso permite à SD-OCT definir e quantificar em
profundidade a retina, com uma resolução (3 e 6 μm) duas a três vezes mais
rápida do que a TD-OCT (10 μm) (Figura 1)12,13.
Figura 1: Ilustração do mecanismo de funcionamento da TD-OCT e SD-OCT. Adaptado de: Spectral Domain Optical
Coherence Tomography for glaucoma (an aos thesis). Schuman JS. Trans Am Ophthalmol Soc 2008;106:426-58.
304
O Diagnóstico do Glaucoma
Atualmente, a diferenciação entre pacientes com glaucoma e pacientes
normais é geralmente baseada nos resultados da análise da pressão
intraocular, da avaliação estrutural e funcional. Existem vários métodos
para avaliação funcional, mas o mais utilizado é a perimetria padrão
automática (SAP), onde a sensibilidade é de 68% e a especificidade de
97% no diagnóstico do glaucoma. É baseado na identificação de defeitos
no campo visual14.
Outras alterações presentes no glaucoma, como aquelas relacionadas
ao nervo óptico e camadas de fibras nervosas tem sido identificadas
qualitativamente através da fundoscopia, da biomicroscopia do segmento
posterior, e da estereo-fotografia (filme ou digital), sendo esta última com
sensibilidade de 68% e especificidade de 90% no diagnóstico de alterações
associadas ao glaucoma15.
A Tomografia de Coerência Óptica tem como princípio diagnóstico avaliar
de maneira quantitativa, objetiva e em alta resolução as alterações que
ocorrem nas camadas de fibras nervosas da retina, principalmente porque
as manifestações clínicas de perda visual (identificadas pela perimetria)
são precedidas de lesões no nervo óptico12,13. Entre as principais alterações
avaliadas estão: estreitamento local ou difuso das margens do nervo óptico,
anormalidades das camadas de fibras do nervo retiniano (RNFL)16, presença
de hemorragia do nervo óptico e afilamento da mácula17,18.
A associação entre avaliações estruturais e funcionais tem sido proposta19.
Progressão da Lesão Glaucomatosa
Para avaliar a progressão da lesão glaucomatosa deve-se atentar para a
identificação de mudanças no aspecto do disco óptico e camada de fibras
nervosas e para a presença de sinais característicos da doença que não
haviam sido previamente observados. Exames de imagem computadorizados
como o OCT, HRT e GDx servem como uma opção complementar, não
havendo evidência de superioridade de um dos métodos.
A avaliação propedêutica da cabeça do nervo óptico é uma das principais
ferramentas para o diagnóstico do glaucoma. Atrofia de zona beta está mais
associada ao glaucoma. Hemorragias na cabeça do nervo óptico são mais
prevalentes em glaucomas de pressão normal sendo um importante fator
305
de risco para progressão. A documentação fotográfica seriada deve também
ser utilizada para seguimento dos casos suspeitos ou com glaucoma.
A identificação da progressão dos defeitos perimétricos pode ser feita pela
observação de um dos seguintes eventos: surgimento de um defeito em
uma área anteriormente normal; aumento em extensão de área já alterada;
aprofundamento de um defeito já estabelecido 20.
Para avaliar progressão é fundamental escolher dois ou mais exames
estáveis e confiáveis que serão considerados para compor um exame
(basal). Neste exame basal, deve-se evitar a inclusão do primeiro exame
devido à inconsistência de seus resultados 21.
A periodicidade para a realização dos exames perimétricos deve ser
modulada, baseandose primordialmente na expectativa da progressão da
doença. Esta expectativa depende, por sua vez: da idade do paciente; do
estadiamento do glaucoma; dos valores da PIO; da fidelidade ao tratamento;
de outros fatores de risco.
Existem circunstâncias em que a frequência dos exames deve ser
aumentada, devido ao maior risco de perda funcional, como por exemplo:
suspeita de alteração de disco óptico; pressão intraocular não-controlada;
glaucoma avançado; olho funcional único; deterioração rápida de campo
visual já documentada em momentos anteriores; outros fatores de risco.
O conhecimento da progressão de campo visual no glaucoma advém
quase exclusivamente de estudos que envolvem a perimetria acromática
convencional (OHTS, AGIS, NTGS, CIGTS, EMGT)22,23,24. A progressão de
campo visual deve ser avaliada com base em estratégias limiares, como
as estratégias Full Threshold e SITA Standard (nunca com estratégias
supralimiares ou testes que utilizam estímulos diferentes, como a perimetria
azul-amarelo ou FDT) 25.
É imprescindível que se confirmem as alterações evidenciadas através de
exames subsequentes, para que se possa afirmar que houve realmente uma
mudança de sensibilidade no ponto testado e não efeito flutuação de longo
prazo26. Não há consenso em relação ao programa ideal para se avaliar
progressão. Recomenda- se considerar a evolução do mean deviation ou
mean deffect (MD)27,28, do Visual Field Index(VFI)29 e dos programas que
306
quantificam mudanças de sensibilidade ponto a ponto em relação ao exame
basal, como o Glaucoma Change Probability (GCP) e o Glaucoma Progressor
Analysis (GPA). O GCP e o GPA têm a vantagem de fornecer a localização das
áreas que apresentaram mudança21.
Os sistemas baseados na verificação de mudanças de escores são
extremamente trabalhosos e demorados para serem utilizados na
prática diária, mas têm sido adotados em importantes estudos clínicos
multicêntricos, como o AGIS10 e o CIGTS25.
Vários critérios já foram propostos para serem aplicados na clínica ou em
estudos que visam avaliar a progressão de defeitos. Estudos que comparam
diferentes critérios adotados em diversos estudos demonstram uma grande
diferença de capacidade diagnóstica quando aplicados num mesmo grupo
de pacientes30,31. Esses trabalhos sugerem que não há, até o momento,
um critério ideal para avaliar progressão de defeito de campo visual em
indivíduos glaucomatosos. Do ponto de vista prático, é fundamental que
as alterações encontradas sejam reproduzidas em exames subsequentes e
que sejam correlacionadas com os dados clínicos do paciente, incluindo PIO
e alterações estruturais de disco óptico ou de camada de fibras nervosas
da retina.
OBJETIVO
O objetivo desta Diretriz é avaliar o papel da Tomografia de Coerência Óptica
no diagnóstico do Glaucoma.
MATERIAL E MÉTODO
A obtenção da Evidência a ser utilizada para sustentar o uso clínico da
Tomografia de Coerência Óptica (OCT) seguiu os passos de: elaboração da
questão clínica, estruturação da pergunta, busca da evidência, avaliação
crítica e seleção da evidência.
307
$ÞVIDA#LÓNICA
s
!4OMOGRAlADE#OERÐNCIA¼PTICACONTRIBUICOMO manejo dos pacientes com Glaucoma?
s
'LAUCOMA
s
s
do P.I.C.O.
00ACIENTE))NTERVEN ÎO##OMPARA ÎO
O (“Outcome”)).
P aciente*
I Tomografia de Coerência Óptica
C Métodos convencionais
O Diagnóstico
s
0RIMárias: PubMed-Medline e EMBASE
Pubmed/Medline e EMBASE
s
0'LAUCOMA
AND
s
)4OMOGRAPHY/PTICAL#OHERENCE/2/#44OMOGRAPHY
AND
s
SPECIlCITY;4ITLE!BSTRACT=
.ÞMERODE4RABALHOS
Base De Informação
Primária
PubMed-Medline, EMBASE
108
Tabela 1 – No de trabalhos recuperados com a estratégia de busca utilizada para as bases de informação científica
308
s
3ØFORAMINCLUÓDOSOSTRABALHOSCOMDESENHODEESTUDO
transversal, fase II ou fase III;
s
&ORAMDElNIDOSCOMOESTUDOSTRANSVERSAISFASE)) aqueles que compararam o uso de OCT em pacientes
sabidamente com Glaucoma e em pacientes sadios;
s
&ORAMDElNIDOSCOMOESTUDOSTRANSVERSAISFASE)))
aqueles que compararam o uso de OCT em pacientes
com suspeita diagnóstica de Glaucoma e compararam
com teste padrão ouro (perimetria ou fotografia);
s
3ØFORAMINCLUÓDOSESTUDOSCOMCÉLCULOESPECIlCIDADE
s
Paciente
s
0ACIENTESCOMDIAGNØSTICOOUSUSPEITADIAGNØSTICADE
Glaucoma.
)NTERVEN ÎO
s
4OMOGRAlADE#OERÐNCIA¼PTICA4IMEDOMAINOU Spectral domain)
Comparação
s
0ERIMETRIAOU3TEREOFOTOGRAlAOU0OPULA ÎOSADIA
s
$IAGNØSTICO
Segundo o idioma
s
3ØFORAMINCLUÓDOSESTUDOSEM0ORTUGUÐS%SPANHOL
ou Inglês
s
309
s
s
s
s
4ODOSOSTRABALHOSRECUPERADOSNASBASESDE informação primária foram avaliados;
!PØSAPRIMEIRAAVALIA ÎOCRÓTICAFORAMSELECIONADOS
- PubMed-Medline e EMBASE: 72 trabalhos5,6,11,12,13,32-98
s
s
s
s
s
completo.
/SDEMAISMOTIVOSDEEXCLUSÎOESTÎOEXPLICITADOSNOS
resultados.
1966 e 2011.
como Estudo Transversal, esta foi submetida a um
Check-list apropriado de avaliação crítica (Tabela 2).
2OTEIRODE!VALIA ÎO#RÓTICADE%STUDOS$IAGNØSTICOS
(Check-list)
População Incluída:
Padrão Comparado
Comparação Cega e Independente
Série Consecutiva de Casos
População Suspeita
Cálculo da Amostra
Analisados
Perdas, Migrações
310
Resultados
Doença Sadio
Sensib/Especif
P. Pré T.
LR+/LR
P. Pós T.
OCT +
V+
F+
Sensib
LR +
Positiva
OCT -
F-
V-
Especif
LR -
Negativa
EEG C: Eletroencefalograma convencional (número de pacientes com teste positivo e negativo); EEG Q: :
Eletroencefalograma quantitativo (número de pacientes com teste positivo e negativo); Sensib: sensibilidade do EEG
Q; Especif: Especificidade do EEG Q; P.Pré T.: Probabilidade Pré Teste; LR+: Likelihood Ratio +; LR-: Likelihood Ratio - ;
P. Pós T.: Probabilidade Pós Teste
Em Pacientes
A Intervenção
Em Comparação
Desfecho
Tabela 2 - Instrumento utilizado para avaliar criticamente os Estudos Diagnósticos
s
s
s
s
s
s
(Glaucoma) serão expostos individualmente, através dos
seguintes itens: questão clínica, número de trabalhos
principais de exclusão;
/SRESULTADOSESTARÎOEXPOSTOSPARACADADESFECHO
analisado pela OCT: Fibras nervosas da retina (RNFL),
Nervo óptico (ONH), Espessura macular e Complexo
Celular Ganglionar (GCC), e pelo tipo de OCT: T-OCT e SDOCT;
!SREFERÐNCIASRELACIONADASAOSTRABALHOSINCLUÓDOS
estarão dispostas no item referências bibliográficas;
!SREFERÐNCIASRELACIONADASAOSTRABALHOSEXCLUÓDOS
estarão explícitas pelo PMID dos trabalhos;
.ÎOSERÉPOSSÓVELQUEOSRESULTADOSSEJAMEXPOSTOSDE
maneira específica com relação ao grau de glaucoma,
ou à localização ou quadrante do disco óptico;
!SMEDIDASUTILIZADASSERÎOPREVALÐNCIADO
glaucoma (populacional e individual); sensibilidade e
especificidade; razões de verossimilhança positiva e
negativa; e probabilidade pós-teste (Anexo 1);
311
s
s
s
s
/SRESULTADOSSERÎOILUSTRADOSATRAVÏSDEhFORESTPLOTSv
e curvas ROC produzidas pela Meta-análise com o
Software Review Manager 5.1.2.;
.ÎOSERÎOEXPRESSOSOSVALORESDAÉREAABAIXODACURVA
por não haver aplicabilidade clínica dessa medida;
a custo;
!3ÓNTESEDA%VIDÐNCIASERÉEXPOSTAPARACADADESFECHO
e OCT, mas também será proposto uma associação
possível de desfechos positivos para aumentar a certeza
diagnóstica na discussão.
RESULTADOS
1UESTÎOCLÓNICA
s
!4OMOGRAlADE#OERÐNCIA¼PTICACONTRIBUICOMO manejo dos pacientes com Glaucoma?
2ESULTADOSDA%VIDÐNCIASELECIONADAEM/#4NO'LAUCOMA
para sustentar a Síntese da Evidência referente ao uso da Tomografia de
Coerência Óptica (Anexo 1). Os trabalhos excluídos estão relacionados pelo
PMIDs (Tabela 3).
312
%VIDÐNCIASELECIONADAEM/#4NO'LAUCOMA
Tipo de
Publicação
Estudos
Transversais
Fase II e III
Total
108
Incluídos
725,6,11,12,13,32-98
Excluídos Pmids
Motivo
Exclusão
21522023; 21093920;
16809380
Avaliação
De Fator
Prognóstico
20445112
Sem Controle
20811060;19855287;
17873716;16949444;
16865011;16840878;
16249492;15291934
Metodologia
De Oct
21336254; 20401564;
18988162
Pacientes
Sadios
19524027; 15460882
Série De Casos
19827259; 19184305;
18849629; 16303099;
15710813
Outro Método
Diagnóstico
21051691; 18713546;
17070597; 16476885
Outros
Desfechos
18301286; 17450265;
11224715
Revisão
Tabela 3 – Processo seletivo da Evidência em OCT no Glaucoma a ser utilizada na Síntese
Os resultados serão expostos segundo os componentes: tipo de OCT, medida
diagnóstica, probabilidade pré-teste, sensibilidade, especificidade, razão de
verossimilhança positiva e negativa, probabilidade pós-teste, e síntese da
evidência. A meta-análise e as curvas ROC estão dispostos no Anexo 2.
2ESULTADOSDA%VIDÐNCIASELECIONADAEM/#4NO'LAUCOMA
Estudos de SD-OCT Ou Spectral Domain Ou Fourier-Domain
-EDIDADAS&IBRAS.ERVOSASDA2ETINA2.&,
A sensibilidade variou de 58% a 95%, e a especificidade de 53% a 98%.
A razão de verossimilhança positiva variou de 2 a 48, e a negativa de 0,05
a 0,42. Considerando as melhores razões de verossimilhança (positiva:
48 e negativa 0,05), a probabilidade pré-teste populacional de 4%, e a
probabilidade em pacientes suspeitos de 50%, teremos: probabilidade pósteste positiva (certeza diagnóstica se resultado positivo) populacional de
313
66% e de paciente suspeito de 98%, e a probabilidade pós-teste negativa
(certeza diagnóstica se resultado negativo) populacional de 100%, e
individual de 95%.
Medida do Complexo Celular Ganglionar (GCC)
(certeza diagnóstica se resultado negativo) populacional de 100% e de
INDIVIDUAL de 90%.
Medida da Espessura Macular
paciente suspeito de 90%.
-EDIDADO.ERVO¼PTICO
314
Em pacientes com risco populacional de glaucoma (4%)
A intervenção tomografia de coerência óptica (sd-oct)
Em comparação à perimetria e/ou stereo-fotografia
Não contribui isoladamente com o diagnóstico de glaucoma pois eleva a
probabilidade pós-teste para no máximo 66% (medida rnfl)
Em pacientes com risco individual (suspeito) de glaucoma (50%)
Contribui isoladamente com o diagnóstico de glaucoma pois eleva a probabilidade
pós-teste para 98% (medida rnfl) e também nas outras medidas: 90% (gcc), 90%
(macular) e 84% (nervo óptico)
Estudos de T-OCT ou Time Domain ou Stratus Domain
-EDIDADAS&IBRAS.ERVOSASDA2ETINA2.&,
(certeza diagnóstica se resultado negativo) populacional de 100%, e
individual de 95%.
Medida da Espessura Macular
315
-EDIDADO.ERVO¼PTICO
Em pacientes com risco populacional de glaucoma (4%)
A intervenção tomografia de coerência óptica (t-oct)
Não contribui isoladamente com o diagnóstico de glaucoma pois eleva a
probabilidade pós-teste para no máximo 66% (medida rnfl)
Em pacientes com risco individual (suspeito) de glaucoma (50%)
Contribui isoladamente com o diagnóstico de glaucoma pois eleva a
probabilidade pós-teste para 98% (medida rnfl) e também nas outras
medidas: 81% (macular) e 83% (nervo óptico)
316
DISCUSSÃO
Os estudos transversais fase II comparam o uso do teste (OCT) em
pacientes sabidamente doentes com o uso em pacientes sabidamente
sadios. As limitações metodológicas desse tipo de estudo derivam do fato
da dificuldade de aplicar o teste em populações consecutivas, também
da impossibilidade de se realizar o estudo comparando com padrão ouro
apropriado, de maneira cega e independente.
A análise do desempenho da Tomografia de Coerência Óptica no Glaucoma
também tem algumas limitações relacionadas à população estudada, à
variação das medidas obtidas e à variação dos resultados, que provavelmente
sofrem a influência dessas duas primeiras limitações citadas.
Com relação à população estudada, deve ser considerado, pois influencia no
desempenho diagnóstico da OCT, que o grau do glaucoma dos pacientes nos
estudos, na maior parte das vezes não estava individualizado, e portanto,
também não foi individualizado em nossa análise; além disso, a maior parte
dos estudos trabalhou com prevalência de 50% de glaucoma, à medida que
estebeleceu grupo de pacientes com doença em comparação com grupo
sem doença, o que favorece o desempenho das tecnologias diagnósticas.
As medidas ou variáveis que são os parâmetros diagnósticos, apesar de
múltiplas (RNFL, GCC, Macula, Nervo Óptico, etc.), não se constituem na
principal limitação da intervenção, mas a questão está relacionada à variação
no local (quadrante) onde a medida é executada, que fortemente influencia
a sensibilidade do teste, e que neste estudo não pode ser individualizada.
Em decorrência da diversidade de pacientes e também de medidas tomadas
há uma amplitude também dos resultados expressos em sensibilidade e
especificidade, o que gera um alto nível de incerteza quanto à acurácia
diagnóstica da OCT. Particularmente neste estudo considerou-se o melhor
desempenho da OCT, ao utilizarmos a melhor medida obtida em cada
domínio analisado.
Outro elemento que pode ter influenciado na variação de resposta
diagnóstica é a ausência de um apropriado padrão ouro, principalmente
quando o paciente de glaucoma é definido pelo campo visual e/ou pela
fotografia, ambas formas subjetivas de firmar diagnóstico.
317
Este estudo confirma que o desempenho dos dois tipos de OCT (SD ou
TD) é o mesmo no manejo do Glaucoma12,13, sobretudo com relação aos
resultados positivos e na medida relacionada às fibras nervosas da retina.
Isto provavelmente se deve ao fato de que a presença de sintomatologia dos
pacientes selecionados, que deve ser precedida de alterações estruturais
do disco óptico, favoreceu o diagnóstico por ambas modalidades de OCT.
A meta-análise permitiu expressar os resultados através da “forest plot” e
também da curva ROC, e procuramos não utilizar medidas oriundas dessas
duas formas gráficas, uma vez que não poderiam ser utilizadas clinicamente
(Área sobre a curva). Apesar disso, utilizou-se a razão de verossimilhança
positiva e negativa calculada a partir da sensibilidade e especificidade de
cada domínio. A razão de verossimilhança positiva aumenta a probabilidade
de quando o teste positivo confirmar o diagnóstico e a negativa, quando
o teste negativo, de afastar o diagnóstico. Utilizou-se então, dois tipos de
prevalência ou probabilidade pré-teste para aplicar a OCT, a populacional
de 4%2,3, pensando na aplicabilidade de rastreamento, e a individual, ou do
paciente suspeito, de 50%, pensando em diagnóstico.
Verificou-se que a aplicação da OCT em população de baixa prevalência
(rastreamento) utilizando os domínios individualmente não confere, mesmo
utilizando-se do melhor desempenho, certeza diagnóstica. A associação dos
domínios positivos entretanto elevariam a certeza para 100%. Entretanto, o
uso da OCT (SD ou T), principalmente com a variável da camada das fibras
nervosas da retina (RNFL) isolada, em pacientes suspeitos, eleva a certeza
diagnóstica para próximo a 100%.
Alguns poucos estudos avaliaram a importância da OCT no acompanhamento
aos pacientes com Glaucoma, mas ainda de uma maneira muito incerta5,33,68.
Este amplo estudo garante informação para a Diretriz de acordo com a
seguinte Síntese da Evidência:
318
Em pacientes com risco individual (suspeito) de glaucoma
A intervenção tomografia de coerência óptica (sd-oct ou t-oct)
Contribui isoladamente com o diagnóstico de glaucoma pois eleva a probabilidade
pós-teste para 98% (medida rnfl).
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327
ANEXO 1
Estudos de OCT Spectral Domain ou Fourier-Domain no
$IAGNØSTICODO'LAUCOMAPELA-EDIDADAS&IBRAS.ERVOSASDA
Retina (RNFL)
N
Referência
(PMID)
População (N)
1
Kim NR 2011
(20805125)
Glaucoma (77)
2
Oddone F 2011
(21474186)
3
Teste
Comparação
Medida
Sens
Espec
RV+
RV-
Normal (73)
F D OCT
Perimetria
RNFL
76
75
3
0,32
Glaucoma (70)
Normal (50)
S D OCT
Perimetria
RNFL
86
90
8
0,15
Leite MT 2011
(21377735)
Glaucoma (126)
Normal (107)
S D OCT
Perimetria
RNFL
80
80
4
0,25
4
Wu XS 2011
(21654514)
Glaucoma (39)
Normal (48)
S D OCT
Perimetria
RNFL
92
96
23
0,08
5
Nukada M 2011
(21514958)
Glaucoma (44)
Normal (35)
S D OCT
Perimetria
RNFL
80
94
13
0,21
6
Nakatani Y 2011
(20520570)
Glaucoma (32)
Normal (32)
S D OCT
Perimetria
RNFL
90
53
2
0,18
7
Huang JY 2011
(20577117)
Glaucoma (146)
Normal (74)
F D OCT
Perimetria
RNFL
81
87
6
0,21
8
Rolle T 2011
(21792286)
Glaucoma (116)
Normal (52)
F D OCT
Perimetria
RNFL
59
82
3
0,5
9
Horn FK 2011
(21102494)
Glaucoma (237)
Normal (97)
SD OCT
Perimetria
RNFL
94
96
23
0,06
10
Garas A 2011
(20930859)
Glaucoma (189)
Normal (93)
F D OCT
Perimetria
RNFL
58
100
f
0,42
11
Leung CK 2010
(20678802)
Glaucoma (116)
Normal (113)
SD OCT
Perimetria
RNFL
91
97
30
0,09
12
Kim NR 2010
(20837794)
Glaucoma (66)
Normal (66)
SD OCT
Perimetria
RNFL
95
92
11
0,05
13
Leung CK 2010
(20663563)
Glaucoma (121)
Normal (102)
SD OCT
Perimetria
RNFL
86
90
8
0,15
14
Fang Y 2010
(20819540)
Glaucoma (34)
Normal (42)
FD OCT
Perimetria
RNFL
79
85
5
0,24
15
Jeoung JW 2010
(19797208)
Glaucoma (55)
Normal (55)
SD OCT
Perimetria
RNFL
87
61
2
0,21
16
Leung CK 2010
(19969364)
Glaucoma (79)
Normal (76)
SD OCT
Perimetria
RNFL
90
94
15
0,10
17
Moreno-Montañés
J 2010
Glaucoma (86)
Normal (130)
SD OCT
Perimetria
RNFL
80
79
4
0,25
18
Chang RT 2009
(19800694)
Glaucoma (54)
Normal (50)
SD OCT
Perimetria
RNFL
83
88
7
0,19
19
Sung KR 2009
(19427696)
Glaucoma (103)
Normal (60)
SD OCT
Perimetria
RNFL
63
100
f
0,37
328
Diagnóstico do Glaucoma pela Medida Complexo Celular
Ganglionar (GCC)
N
Referência
(PMID)
População/N
1
Kim NR 2011
(20805125)
Glaucoma (77)
2
Rolle T 2011
(21792286)
3
Garas A 2011
(20930859)
Teste
Comparação
Medida
Sens
Espec
RV+
RV-
Normal (73)
FD-OCT
Fotografia
GCC
90
58
2
0,17
Glaucoma (116)
Normal (52)
FD-OCT
Fotografia
GCC
55
93
8
0,48
Glaucoma (189)
Normal (93)
FD-OCT
Fotografia
GCC
48
99
48
0,52
Diagnóstico do Glaucoma pela Medida da Espessura Macular
N
Referência
(PMID)
População/N
1
Nakatani
Y 2011
(20520570)
Glaucoma (32)
2
Huang JY 2011
(20577117)
Glaucoma (146)
Teste
Comparação
Medida
Sens
Espec
RV+
RV-
Normal
(32)
SD-OCT
Fotografia
Espessura
macular
90
63
2
0,15
Normal
(74)
FD-OCT
Fotografia
Espessura
macular
74
90
7
0,28
$IAGNØSTICODO'LAUCOMAPELA-EDIDADO.ERVO¼PTICO/.(
N
Referência
(PMID)
População/N
1
Huang
JY 2011
(20577117)
Glaucoma (146)
2
Garas A 2011
(20930859)
Glaucoma (189)
Teste
Comparação
Medida
Sens
Espec
RV+
RV-
Normal
(74)
FD-OCT
Fotografia
ONH
74
86
5
0,30
Normal
(93)
FD-OCT
Fotografia
ONH
72
76
3
0,36
Estudos da utilização da T-OCT Ou Stratus Domain (Time
Domain) no Diagnóstico de Glaucoma pela Medida das Fibras
.ERVOSASDA2ETINA2.&,
N
Referência
(PMID)
População/N
1
Cho JW 2011
(20436370)
Glaucoma (49)
Normal
(43)
Teste
Comparação
Medida
Sens
Espec
RV+
RV-
Stratus
OCT
Perimetria
RNFL
53
100
f
0,47
329
N
Referência
(PMID)
População/N
2
Bengtsson
B 2010
(20946342)
Glaucoma
(394)
3
Yoo YC 2010
(19730122)
4
Teste
Comparação
Medida
Sens
Espec
RV+
RV-
Normal
(307)
Stratus
OCT
Perimetria
RNFL
100
68
3
0
Glaucoma (53)
Normal
(39)
Stratus
OCT
Perimetria
RNFL
78
94
13
0,23
Schrems
WA 2011
(19373100)
Glaucoma
(329)
Normal
(57)
Stratus
OCT
Perimetria
RNFL
77
83
4
0,27
6
MorenoMontañés J
2010
Glaucoma (86)
Normal
(130)
Stratus
OCT
Perimetria
RNFL
68
86
4
0,37
7
Zareii R 2009
(19229266)
Glaucoma (24)
Normal
(24)
Stratus
OCT
Perimetria
RNFL
90
41
1
0,24
8
MorenoMontañés
J 2009
(19745667)
Glaucoma
(171)
Normal
(69)
Stratus
OCT
Perimetria
RNFL
72
81
3
0,34
9
Sung KR 2009
(19427696)
Glaucoma
(103)
Normal
(60)
Stratus
OCT
Perimetria
RNFL
40
96
10
0,62
10
Chang RT 2009
(19800694)
Glaucoma (54)
Normal
(50)
Stratus
OCT
Perimetria
RNFL
80
94
14
0,21
11
Zhong Y 2009
Glaucoma (38)
Normal
(40)
Stratus
OCT
Perimetria
RNFL
70
73
2
0,41
12
Vessani
RM 2009
(19295383)
Glaucoma (61)
Normal
(57)
Stratus
OCT
Perimetria
RNFL
85
81
4
0,18
12
Polo V 2009
Glaucoma (98)
Normal
(66)
OCT
Stratus
Perimetria
RNFL
77
91
8
0,25
13
Lu AT 2008
(18514318)
Glaucoma (89)
Normal
(89)
OCT
Stratus
Perimetria
RNFL
40
100
f
0,6
14
Ferreras A 2008
(18413514)
Glaucoma (73)
Normal
(62)
Stratus
OCT
Perimetria
RNFL
74
95
18
0,27
15
Nouri-Mahdavi
K 2008
(18414102)
Glaucoma (60)
Normal
(33)
OCT
Stratus
Perimetria
RNFL
51
80
2
0,61
16
Parikh RS 2007
(17561260)
Glaucoma (72)
Normal
(96)
OCT
Stratus
Perimetria
RNFL
75
89
7
0,28
17
Hood DC 2007
(17301118)
Glaucoma (40)
Normal
(25)
Stratus
OCT
Perimetria
RNFL
95
98
47
0,05
18
Leung CK 2007
(17525195)
Glaucoma
(156)
Normal
(101)
OCT
Stratus
Fotografia e
Perimetria
RNFL
82
90
8
0,2
19
Hougaard
JL 2007
(17343690)
Glaucoma (62)
Normal
(90)
OCT
Stratus
Fotografia e
Perimetria
RNFL
87
93
12
0,13
20
Pueyo V 2007
(17473725)
Glaucoma (73)
Normal
(66)
OCT
Stratus
Fotografia e
Perimetria
RNFL
66
96
16
0,35
21
Brusini P 2006
(16965496)
Glaucoma (95)
Normal
(62)
OCT
Stratus
Perimetria
RNFL
65
90
6
0,38
22
Deleón-Ortega
JE 2006
(16877405)
Glaucoma (79)
Normal
(149)
OCT
Stratus
Perimetria
RNFL
70
80
3
0,37
330
N
Referência
(PMID)
População/N
23
Manassakorn
A 2006
(16386983)
Glaucoma (65)
24
Caprioli J 2006
(17471341)
25
Budenz
DL 2005
(15629813)
Teste
Comparação
Medida
Sens
Espec
RV+
RV-
Normal
(42)
OCT
Stratus
Perimetria
RNFL
76
90
7
0,26
Glaucoma (46)
Normal
(46)
OCT
Stratus
Perimetria
RNFL
61
95
12
0,41
Glaucoma (63)
Normal
(109)
OCT
Stratus
Perimetria
RNFL
84
98
41
0,16
Estudos da utilização da T-OCT ou Stratus OCT (Time Domain)
no Diagnóstico de Glaucoma pela Medida da Espessura
Macular
N
Referência
(PMID)
População/N
1
Parikh RS 2010
(19493860)
Glaucoma (56)
2
Vessani
RM 2009
(19295383)
Glaucoma (61)
Teste
Comparação
Medida
Sens
Espec
RV+
RV-
Normal
(75)
Stratus
OCT
Fotografia
Espessura
macular
56
79
2
0,2
Normal
(57)
Stratus
OCT
Fotografia
Espessura
macular
66
84
4
0,4
Estudos da utilização Da T-OCT OU Stratus OCT (Time Domain)
NO$IAGNØSTICODE'LAUCOMAPELA-EDIDADO.ERVO¼PTICO
(ONH)
N
Referência
(PMID)
População/N
1
Vessani RM 2009
(19295383)
Glaucoma (61)
2
Brusini P 2006
(16965496)
3
4
Teste
Comparação
Medida
Sens
Espec
RV+
RV-
Normal
(57)
Stratus
OCT
Fotografia
ONH
82
84
5
0,21
Glaucoma (95)
Normal
(62)
OCT
Stratus
Fotografia
ONH
67
90
6
0,36
Deleón-Ortega
JE 2006
(16877405)
Glaucoma (79)
Normal
(149)
OCT
Stratus
Fotografia
ONH
73
80
4
0,33
Manassakorn
A 2006
(16386983)
Glaucoma (65)
Normal
(42)
OCT
Stratus
Fotografia
ONH
75
90
7
0,27
331
Estudos da utilização da T-OCT ou Stratus OCT (Time Domain)
na Progressão do Glaucoma
N
Referência
(PMID)
População/N
1
Jeoung JW 2011
(21705684)
Glaucoma (102)
Normal
(102)
2
Medeiros
FA 2009
(19815731)
Progressão (31)
S/
Progressão
(222)
3
Lee EJ 2009
(18824734)
Progressão (27)
S/
Progressão
(115)
Teste
OCT
Stratus
Comparação
Fotografia e
Perimetria
Medida
RNFL
Sens
Espec
RV+
RV-
73
94,5
14
0,28
77
80
4
0,28
14
98
7
0,87
Estudo Isolado de Rastreamento
N
Referência
(PMID)
População/N
Teste
Comparação
Medida
Sens
Espec
RV+
RV-
1
Li G 2010
(20031231)
Suspeita de
Glaucoma
(333)
Stratus
OCT
Perimetria
RNFL
67
96
16
0,34
332
ANEXO 2
333
334
335
336
337
338
339
340
Organização: