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Mieloma Múltiplo
Câncer da Medula Óssea
International Myeloma Foundation Latin America
Publicado pela International Myeloma Foundation Latin America
© 2009 International Myeloma Foundation
Preparado Por Brian G.M Durie, MD
Ed 2009
ÍNDICE
Introdução
4
O Que é Mieloma?
4
Produção de Proteína Monoclonal pelas Células do Mieloma
5
Histórico
7
Epidemiologia
10
Fisiopatologia
10
Doença Óssea
11
Anemia
11
Disfunção Renal
11
Disfunção de Outros Órgãos
12
Tipos de Mieloma
13
Sintomas Clínicos
14
Estadiamento e Fatores Prognósticos
14
Definição de Resposta Clínica
15
Tratamento
17
Tratamento Sistêmico
18
Terapia Com Altas Doses e Transplante
25
Radioterapia
28
Terapia de Manutenção
29
Terapia de Suporte
29
Controle da Doença Refratária ou Recidivada
31
Tratamentos Novos e em estudo
33
Referências
34
Sobre a IMF
39
03
INTRODUÇÃO
Esta Revisão Concisa do Mieloma e das Opções de Tratamento, preparada pela IMF, traz um
resumo da história do mieloma e uma discussão da fisiopatologia, das características clínicas e
das opções de tratamento. Foi escrito principalmente para profissionais de saúde que tratam de
pacientes com mieloma, mas talvez não de forma rotineira. O enfoque é prático, fundamentado
nos avanços de pesquisas mais recentes nessa área. Esperamos que as informações sejam úteis
para médicos e pacientes.
O QUE É MIELOMA?
O mieloma múltiplo é uma doença maligna dos plasmócitos da medula óssea. É, portanto, uma
neoplasia maligna hematológica muito parecida com a leucemia. Os plasmócitos malignos
(vide Figura 1), também conhecidos como células do mieloma, acumulam-se na medula óssea e
apenas raramente entram na corrente sangüínea como ocorre em uma leucemia verdadeira. As
principais características do mieloma resultam desse acúmulo progressivo de células do
mieloma na medula, que provoca:
PRODUÇÃO DE PROTEÍNA MONOCLONAL PELAS
CÉLULAS DO MIELOMA
A propriedade característica das células do mieloma é produzir e liberar (ou secretar) proteína
monoclonal no sangue e/ou na urina. A quantidade de proteína monoclonal produzida pelas
células do mieloma varia consideravelmente de paciente para paciente. Quando se trata de
mieloma é muito importante saber se as células do mieloma de um paciente secretam altas ou
baixas quantidades de proteína, ou mesmo se são não-secretoras (sem proteína liberada no
sangue ou na urina). Assim que a relação entre o nível de proteínas e a quantidade de mieloma
na medula óssea é conhecida, é possível interpretar e entender a relação entre um nível de
proteína específico e a quantidade de células do mieloma. A proteína monoclonal também é
chamada de proteína-M, proteína do mieloma, paraproteína ou pico monoclonal. A
denominação “pico” para a proteína monoclonal é devido à forma como aparece na
eletroforese protéica, uma técnica laboratorial usada para separar e identificar proteínas (vide
Figura 2).
Figura 2: “pico” monoclonal
?
Comprometimento da função da medula óssea normal, que costuma ser refletido pela
presença de anemia.
?
Dano aos ossos adjacentes.
?
Liberação da proteína monoclonal (Proteína M) pelo mieloma na corrente sangüínea e/ou
na urina.
?
Supressão da função imunológica normal, refletida por níveis mais baixos de
imunoglobulinas normais e maior susceptibilidade a infecções.
As células do mieloma também podem crescer na forma de tumores localizados ou
plasmocitomas. Esses plasmocitomas podem ser únicos ou múltiplos e podem ficar restritos à
medula óssea e ao osso (medular) ou se desenvolver fora do osso em tecidos moles. Os
plasmocitomas fora do osso são denominados extramedulares. Quando existem vários
plasmocitomas dentro e fora do osso, a condição também é conhecida como mieloma múltiplo.
Figura 1: Plasmócitos (células do mieloma)
A proteína monoclonal é uma imunoglobulina ou um componente/fragmento de uma
imunoglobulina. A Figura 3 ilustra a estrutura de uma molécula de imunoglobulina normal. Nas
células do mieloma, houve uma ou mais mutações nos genes responsáveis pela produção de
imunoglobulinas. Portanto, a seqüência de aminoácidos e a estrutura das proteínas do mieloma
são anormais. Caracteristicamente, ocorre perda da função normal da imunoglobulina como
anticorpo e a estrutura tridimensional da molécula pode ser anormal.
Essa alteração de função e estrutura tem várias conseqüências:
?
O excesso de proteína-M aumenta na corrente sangüínea e/ou excretado na urina como
um pico monoclonal.
?
As moléculas monoclonais anormais podem se aderir umas às outras e/ou aos tecidos,
tais como células sangüíneas, parede dos vasos sangüíneos e outros componentes do
sangue. Com isso, a circulação e o fluxo do sangue diminuem, causando a síndrome da
hiperviscosidade, que será discutida a seguir.
?
Aproximadamente 30% do tempo, a produção de cadeias leves é maior do que a
necessária para combinação com as cadeias pesadas e formação de uma molécula inteira
de imunoglobulina. Essas cadeias leves em excesso são as proteínas de Bence Jones (vide
Histórico). As proteínas de Bence Jones livres têm peso molecular de 22.000 Daltons e são
pequenas o suficiente para passarem livremente para a urina, resultando em um nível
elevado de proteínas urinárias em 24 horas que gera o pico monoclonal de Bence Jones.
04
05
?
As proteínas monoclonais anormais também podem apresentar muitas outras
HISTÓRICO
propriedades, entre elas:
?
Ligação a fatores de coagulação sangüíneos normais, acarretando aumento da
tendência a sangramento ou da coagulação sangüínea ou flebite.
?
Ligação a substâncias químicas ou hormônios circulantes, resultando em uma
variedade de disfunções endócrinas ou metabólicas.
Figura 3: Estrutura da molécula de imunoglobulina
Figura 4: Fases da Doença
?
As proteínas de Bence Jones livres também podem se aderir umas às outras e/ou a outros
tecidos (da mesma forma que a imunoglobulina inteira). Nesse caso, o resultado final é:
1.
2.
Amiloidose - Doença em que ocorre ligação cruzada das cadeias leves de Bence Jones
de forma ß-pregueada altamente simétrica e deposição dessas cadeias no tecido
adjacente ao osso, como, por exemplo, no rim, nos nervos e no tecido cardíaco.
Doença da Deposição de Cadeias Leves - As cadeias leves depositam-se de forma mais
desordenada, mas mais especificamente nos vasos sangüíneos de pequeno calibre dos
olhos e dos rins.
É importante ressaltar que os resultados dos exames de sangue de rotina podem estar muito
alterados em decorrência da hiperviscosidade das amostras de sangue com mieloma nos
equipamentos de análise bioquímica automatizados e/ou da interferência em reações
químicas necessárias para os exames de rotina.
06
Como o Dr. Henry Bence Jones foi o primeiro a descobrir a proteína estranha (que hoje recebe o
seu nome) na urina de um paciente com uma condição que se comprovou ser mieloma, é
conveniente começar a revisão do histórico da doença a partir de suas observações. O que
chamou a atenção do Dr. Bence Jones foi a presença de um sedimento na urina que se dissolvia
ao ser aquecido, mas precipitava novamente ao ser resfriado. A seguir, um breve resumo
comentado dos avanços na pesquisa e no tratamento de mieloma múltiplo e doenças
relacionadas.
1844-1850
Primeiras descrições de casos de mieloma denominado "mollities e fragilitas ossium" (ossos moles e
frágeis). O primeiro paciente, Thomas Alexander McBean, foi diagnosticado em 1845 pelo Dr.
William Macintyre, um especialista da Harley Street em Londres. O problema urinário incomum por
ele descoberto foi minuciosamente investigado pelo Dr. Henry Bence Jones, que publicou suas
observações em 1848. Em 1846, o cirurgião John Dalrymple relatou que havia observado que os
ossos que apresentavam a doença continham células que, posteriormente, foram identificadas
como sendo plasmócitos. O Dr. Macintyre publicou um relato detalhado desse caso de mieloma de
Bence Jones em 1850. Há relato de que o Dr. Samuel Solly publicou um caso de mieloma (Sarah
Newbury) em 1844.
1873
Rustizky introduziu o termo "mieloma múltiplo" para designar a presença de múltiplas lesões com
plasmócitos no osso.
1889
Otto Kahler publicou uma descrição clínica detalhada de mieloma múltiplo, "doença de Kahler".
1890
Primeira descrição microscópica precisa das células plasmáticas por Ramon y Cajal.
1900
Wright descobriu que as células do mieloma múltiplo são plasmócitos.
1903
Weber observou que a doença óssea do mieloma (lesões líticas) aparece na radiografia.
1909
Weber sugeriu que os plasmócitos da medula óssea, de fato, causavam a destruição óssea
secundária ao mieloma.
Década
de 30
O diagnóstico de rotina do mieloma era difícil até os anos 30, quando aspirados de medula óssea
foram Usados pela primeira vez em escala maior. O desenvolvimento da ultracentrifugação e da
eletroforese de proteína sérica/urinária melhorou a investigação e o diagnóstico.
1953
Introdução da imunoeletroforese, o que permitiu a identificação precisa das proteínas monoclonais
do mieloma. (A imunofixação foi introduzida como um método mais sensível.)
1956
Korngold e Lipari observaram que as proteínas de Bence Jones (BJ) estão relacionadas a
gamaglobulina sérica normal e proteínas séricas anormais. Em homenagem a eles, as proteínas de
Bence Jones são denominadas Kappa (κ
) e Lambda (λ
).
1958
Descoberta da sarcolisina na União Soviética. A partir dela, o melfalano (Alkeran) foi obtido. Pela
primeira vez, foi possível tratar a doença.
1961
Waldenstrom enfatizou a importância da diferenciação entre gamopatias monoclonais e
policlonais. Associou as proteínas monoclonais IgM à macroglobulinemia, como uma entidade
diferente do mieloma.
1962
Primeiro relato de sucesso no tratamento do mieloma com melfalano (Alkeran®) por Bergsagel.
1964
Primeiro relato de sucesso no tratamento do mieloma com ciclofosfamida (Cytoxan®) por Korst.
Comprovou-se que os resultados com a ciclofosfamida eram semelhantes aos obtidos com o
melfalano.
1969
O melfalano combinado à prednisona, de acordo com Alexanian, proporciona melhores resultados
do que o melfalano sozinho.
1975
Introdução do sistema de estadiamento de Durie/Salmon para mieloma. Os pacientes são
classificados para avaliar os benefícios da quimioterapia em diferentes estádios da doença (I, II, III,
A ou B).
1976-1992
Várias combinações de agentes quimioterápicos foram tentadas, inclusive os esquemas M2
(VBMCP), VMCP-VBAP e ABCM, com alguns indícios de superioridade em relação ao MP. Entretanto,
em 1992, a metanálise comparativa (Gregory) apresentou resultados equivalentes para todas as
combinações.
07
1979-1980
Introdução do índice de marcação (análise da fração de crescimento) como teste para mieloma e
doenças relacionadas. Identificação da fase de platô ou remissão estável do mieloma. Trata-se do
período em que a fração de crescimento (LI%) dos plasmócitos residuais na medula óssea é igual a
zero %.
1982
Transplantes entre gêmeos realizados por Fefer e Osserman como tratamento para mieloma.
1983
ß-2 microglobulina sérica usada pela primeira vez como teste prognóstico (Bataille e Durie).
1984
Barlogie e Alexanian introduziram a quimioterapia VAD.
1984-1986
Primeiros relatos de transplantes alogênicos em mieloma múltiplo por vários investigadores.
1986-1996
Grande número de estudos que avaliaram a terapia com altas doses e resgate com células-tronco
ou medula óssea autóloga por vários investigadores. Introdução dos procedimentos de transplante
único (McElwain) e duplo (Barlogie).
1996
Primeiro, e até aquela época o único, estudo randomizado que indicava possível benefício da
terapia com altas doses e suporte com transplante de medula óssea versus quimioterapia padrão
(Attal). Não foi realizada nenhuma metanálise nem outros estudos comparativos de porte maior.
?
Evidências de eficácia dos agentes novos em estudos clínicos, incluindo VELCADE® (Fase III,
Millennium) e o Revlimid (Fase III, Celgene).
2002
especialmente para pacientes com B2M alto (> 7,5 mg/dL).
?
Aprovação do VELCADE® (bortezomibe; anteriormente PS-341) pelo F.D.A. como tratamento
para pacientes que já foram submetidos a pelo menos duas terapias.
?
Resultados do transplante autólogo do MRC fornece o segundo conjunto de dados
randomizados indicando os benefícios do transplante autólogo vs quimioterapia padrão.
2003
Evidências de que os vírus poderiam estar envolvidos no desencadeamento do mieloma. Mieloma é
mais comum em pacientes com HIV e Hepatite C. O vírus do herpes (HHV-8) foi encontrado nas
células dendríticas da medula óssea. Foi encontrado RNA no sangue que apresentava
especificidade pelo vírus SV40 que causa câncer em macacos.
?
Resultados do estudo randomizado do ECOG comparando a talidomida associada à
Pesquisa continuada sobre o papel da quimioterapia com altas doses e transplante autólogo e
alogênico. Ainda permanece incerta a magnitude do benefício e a(s) população(ões) de pacientes
que provavelmente serão beneficiados. Demonstrou-se que o transplante realizado como parte da
terapia inicial (indução) produz resultados semelhantes aos do transplante realizado na primeira
recidiva.
?
Resultados
dexametasona vs dexametasona para mieloma não tratado previamente foram apresentados
indicando uma taxa de resposta de 59% com a combinação vs 41% com dexametasona sozinha
(Critério ECOG).
2004
resultados excelentes: 83% de resposta para VELCADE® /dexametasona e 94% com
VELCADE®/ adriamicina/dexametasona e a possibilidade de coleta de células precursoras
hematopoéticas com sucesso no transplante. Acompanhamento posterior é necessário.
?
Deleções do cromossomo 13 foram consideradas um fator prognóstico inadequado para
?
Introdução do novo sistema de estadiamento, I. S. S. (International Staging System).
prolonga o tempo de remissão. Também se demonstrou mais uma vez que o interferon alfa
apresenta certo benefício no prolongamento da remissão.
?
Introdução do transplante "mini-alogênico" como método menos tóxico para obtenção do efeito
"enxerto vs. mieloma".
?
Dois grandes estudos Fase III demonstram que Revlimid® (lenalidomida) mais dexametasona é
superior à somente dexametasona em mieloma recidivado (tempo de progressão > 15 meses
versus 5 meses). Em 2006 a aprovação pelo FDA é antecipada.
?
Velcade® recebe completa aprovação do FDA para tratamento de pacientes com mieloma após
?
Estudo francês randomizado não mostra maior do transplante autólogo duplo em comparação
uma terapia prévia.
ao único.
?
O seguimento por tempo mais prolongado mostra que o tratamento com Aredia® por 2 anos é
2005
útil.
?
Introdução de hólmio como forma de "radiação óssea direcionada", numa tentativa de melhorar
2001
séricos de â2-microglobulina e albumina.
International Myeloma Foundation (IMF) é publicado. Novos critérios de resposta para acessar
benefícios de respostas também são desenvolvidos e publicados no início de 2006.
entram em estudos clínicos fase I e II.
?
A adição de Talidomida ao regime padrão Melfalano/Prednisona demonstra benefícios
adicionais significativos. Há vários estudos em andamento.
?
Revlimid® recebe aprovação do FDA para tratamento de mieloma em combinação com
2006
dexametasona em pacientes que receberam pelo menos uma terapia anterior.
?
Vários novos agentes continuam em desenvolvimento.
?
FDA aceita pedido para uso do Velcade® com Doxil® para o tratamento de mieloma refratário
?
Proposta de novos sistemas de estadiamento ou fator prognóstico:
?
SWOG (South Western Oncology Group) usa a separação em 3 grupos com base nos níveis
?
International Staging System (ISS), desenvolvido pelo International Myeloma Working Group da
?
Vários novos agentes estão no início de desenvolvimento. Inibidores Heat Shock Protein-90
as remissões completas com o transplante autólogo.
Pela primeira vez, existem várias abordagens novas promissoras para o tratamento do mieloma.
Novas terapias começam a ser testadas em estudos clínicos, incluindo análogos da talidomida (p.
ex., IMiD 501), análogos da adriamicina de longa duração (p. ex., Doxil), trióxido de arsênico
(ATO), agentes antiangiogênicos (p. ex., um inibidor da tirosino-quinase, VEGF), agentes
bloqueadores da adesão celular, betatina e inibidores do proteassoma (p. ex., PS-341).
Proposta de novo sistema de classificação para mieloma e doenças relacionadas (vide Tabela 1).
do estudo randomizado multi-institucional comparando VELCADE® com
dexametasona foram apresentados mostrando a superioridade do VELCADE® (detalhes
discutidos no texto).
?
Primeiros resultados do VELCADE® como primeira linha foram apresentados mostrando
transplante e outras terapias.
2000
transplante duplo demonstrando benefícios globais com o transplante duplo. No entanto
nenhum benefício adicional aparente para pacientes que atingiram remissão completa com o
primeiro transplante. Outras questões sobre o papel geral sobre o transplante duplo persistem.
associada com a produção de uma proteína específica chamada DKK-1.
?
Novo estudo confirma novamente que a prednisona é uma terapia de manutenção útil que
1999
?
Publicação dos resultados do estudo do grupo francês (IFM) comparando transplante simples vs
?
O grupo de Little Rock (Barlogie/Shaugnessy) demonstra que a doença óssea no mieloma é
("eventos relacionados ao esqueleto").
1998
taxa de resposta de aproximadamente 70%.
?
MRC no Reino Unido apresenta no ASH resultados do auto-transplante, benefícios observados
?
O estudo randomizado de Aredia® versus placebo indica redução dos problemas ósseos
1997
?
Talidomida combinada à dexametasona como terapia de primeira linha para mieloma com
ou recidivado em pacientes que tenham recebido pelos menos uma terapia anterior.
2007
?
Novos agentes em desenvolvimento incluem: Inibidores de Heat Shock Protein-90, novos
inibidores de proteassoma e novas formulações com arsênico. Surgem evidências de que
algumas novas terapias podem superar alguns fatores de alto risco.
?
IFM (Grupo de Estudo Francês) usa a separação em 3 grupos com base no nível sérico de ß2-
microglobulina e na presença/ausência de anormalidades no cromossomo 13 por análise
de FISH.
?
Talidomida aprovada pelo EMEA na Europa como parte do regime "MPT" (Melfalano,
prednisona, talidomida para terapia de 1º linha.
2008
?
Velcade® aprovado pelo FDA nos Estados Unidos como parte do regime "VMP" (Velcade®,
melfalano e prednisona) para terapia de 1º linha.
?
Vários novas drogas em desenvolvimento e estudos clínicos em andamento.
08
09
EPIDEMIOLOGIA
DOENÇA ÓSSEA
A incidência de mieloma nos EUA é de 3-4/100.000, o que representa aproximadamente 1% de
todos os tipos de câncer. A American Cancer Society estima que este ano serão cerca de 20.000
novos casos de mieloma. O mieloma é mais comum em negros do que em brancos (p. ex., em
Los Angeles, a incidência entre homens é de 9,8/100.000 negros versus 4,3/100.000 brancos).
A incidência varia de país para país, sendo < 1/100.000 na China e cerca de 4/100.000 na
maioria dos países industrializados ocidentais. A proporção entre homens e mulheres é de 3:2. A
incidência aumenta com a idade. As melhores técnicas de diagnóstico e a idade média mais
avançada da população em geral podem explicar em parte a incidência crescente nas últimas
décadas. A tendência ao aumento da freqüência de mieloma em pacientes com menos de 55
anos está relacionada a importantes fatores causadores ambientais nos últimos 60 anos. Vários
estudos recentes tem avaliado a causa ou pré-disposição ao Mieloma, GMSI e outras doenças
relacionadas. Bombeiros e indivíduos em várias outras ocupações com exposição a agentes
tóxicos bem como indivíduos com obesidade tem risco aumentado de desenvolver mieloma. A
ingestão de frutos do mar e peixes contaminados com metais pesados e/ou produtos químicos
pode ser um fator de risco para mieloma. Outras condições médicas incluindo doenças do
sistema imunológico e infecções podem ser fatores desencadeantes. Vários estudos estão
focando os fatores de risco genético para o mieloma.
Desde o reconhecimento do mieloma pela primeira vez em 1844, a presença da proteína
anormal foi relacionada à destruição óssea. Apenas muito recentemente, os mecanismos
envolvidos foram determinados. A primeira pista foi a presença de células do mieloma e de um
número elevado de osteoclastos nos sítios de destruição óssea. A compreensão dos mecanismos
evoluiu da observação de que as células do mieloma produzem fatores de ativação de
osteoclastos (FAOs) para a caracterização das citoquinas locais, como IL-1â, IL-6 e TNF-á e â, das
quimioquinas como a MIP-á e dos processos de adesão entre células que envolvem a áv â3integrina, todos importantes para o aumento da produção e da atividade dos osteoclastos. Mais
recentemente, uma substância denominada ligante RANK (RANK L) foi identificada como um
mediador fundamental para a ativação dos osteoclastos. Estão sendo realizados estudos para
avaliar a eficácia clínica dos inibidores específicos do RANK L (RANK. Fc e osteoprotegerina
[OPG]), que demonstraram ser promissores em exames laboratoriais e testes clínicos
preliminares. Uma descoberta completamente nova é a observação feita pelo grupo de Little
Rock de que as lesões líticas ósseas estão associadas com uma produção local de uma proteína
chamada DKK-1. Este poderá ser um novo alvo para novas estratégias terapêuticas.
FISIOPATOLOGIA
O crescimento descontrolado das células do mieloma tem muitas conseqüências, entre elas,
destruição óssea, insuficiência da medula óssea, aumento do volume plasmático e da
viscosidade, supressão da produção normal de imunoglobulina e insuficiência renal. No
entanto, a doença pode permanecer assintomática por muitos anos, conforme mencionado na
discussão sobre GMSI. Na fase sintomática, a queixa mais comum é dor óssea.
O nível de proteína M sérica e/ou urinária está elevado e, caracteristicamente, em elevação ao
diagnóstico. (Deve-se observar que a letra M é usada para Monoclonal, Mieloma,
Imunoglobulina Monoclonal e Componente M, apesar de não serem totalmente idênticos, são
usados de certa forma como sinônimos). É importante notar que podem ocorrer vários períodos
de remissão e recidiva. O curso geral da doença está ilustrado na Figura 4. A Tabela 2 resume a
fisiopatologia do mieloma de forma esquemática.
Tabela 1: Definições de mieloma e gamopatias monoclonais relacionadas
Definição
Nomenclatura Padrão Novo Nome Proposto
GMSI (sem mudança do ?
Proteína monoclonal presente
GMSI (Gamopatia
Monoclonal de Significado nome)
?
Nenhuma doença de base
Indeterminado)
?
Nível da doença mais alto que o
Mieloma Indolente
Mieloma assintomático
GMSI, mas, ainda sem sintomas ou
danos aos órgãos.
?
Proteína monoclonal presente e;
Mieloma
Mieloma sintomático
?
Presença de um ou mais fatores do
"CRAB"*
*Os danos dos órgãos classificados como "CRAB":
C - Elevação do Cálcio (> 10 mg/dL)
R - Disfunção Renal (creatinina > 2 mg/dL)
A - Anemia (hemoglobina < 10g/dL)
B - Doença Óssea (lesões líticas ou osteoporose)
10
Além da ativação dos osteoclastos, a outra característica importante da doença óssea do
mieloma é a inibição dos osteoblastos. O “acoplamento” normal entre a função de osteoclastos
e osteoblastos é responsável pelo reparo e remodelamento ósseos normais. Os mecanismos
responsáveis pelo “desacoplamento” no mieloma estão sendo investigados. Uma nova
observação importante é que as estatinas (isto é, Lipitor, Mevacor, etc.), que são agentes
hipocolesterolêmicos, podem intensificar a atividade dos osteoblastos e promover a cicatrização
do osso. Além disso, VELCADE® demonstrou promover regeneração óssea além de ser um
importante agente anti-mieloma Já estão em andamento estudos para investigar os benefícios
desses medicamentos sobre o mieloma.
ANEMIA
A anemia é uma característica típica do mieloma. Apesar de o simples deslocamento físico dos
precursores de eritrócitos da medula ser indubitavelmente uma causa, a inibição específica da
eritropoese pela citoquina do microambiente e os efeitos de adesão molecular são uma
explicação mais funcional. O TNF-a foi identificado como um inibidor importante da eritropoese;
no entanto, o mieloma ativo resulta em uma interação complexa de fatores que podem causar
não só anemia, mas também neutropenia, e freqüentemente, contagens plaquetárias elevadas
relacionadas a níveis elevados de IL-6 na medula. Também pode ocorrer aumento de basófilos,
eosinófilos e monócitos. A melhora da anemia ocorre com o sucesso do tratamento do mieloma e
isso pode ser intensificado pelo uso da eritropoetina recombinante (Epogen® ou Procrit®).
DISFUNÇÃO RENAL
O comprometimento da função renal é uma complicação comum observada em pacientes com
mieloma. Isso não quer dizer que todo paciente terá este problema. Em alguns pacientes as
proteínas de mieloma, especialmente as cadeias leves de Bence Jones, provocam dano renal por
meio de uma série de mecanismos que vão do dano tubular por grande acumulo de proteínas e
cadeias leves precipitadas até os efeitos das proteínas do mieloma depositadas como amilóide, ou
dano tubular seletivo que resultando nos efeitos metabólicos na Síndrome de Fanconi. A Síndrome
de Fanconi é um defeito tubular renal seletivo com extravasamento de aminoácidos e fosfatos na
11
Tabela 2: Esquema da fisiopatologia (continuação)
urina que pode causar doença óssea metabólica.
Outros fatores importantes relacionados a disfunção renal em pacientes com mieloma múltiplo são
níveis elevados de cálcio e/ou ácido úrico, infecção e efeitos tóxicos dos medicamentos, como
antibióticos nefrotóxicos, antiinflamatórios não-esteróides (NSAIDS) ou contrastes usados nos
exames diagnósticos, podem comprometer ainda mais a função renal. Uma nova e importante
observação é o efeito tóxico em potencial do agente de contraste Gadolinium usado em exames de
ressonância magnética. A ingestão contínua de líquidos é particularmente importante para pacientes
com mieloma, pois ajuda a prevenir os possíveis efeitos prejudiciais desses fatores diversos.
?
Anemia.
?
Coagulação anormal.
?
Leucopenia.
SANGUE PERIFÉRICO
?
Leucemia de plasmócitos.
?
Linfócitos B monoclonais circulantes (precursores das células do
mieloma).
?
Hiperproteinemia (proteína elevada).
DISFUNÇÃO DE OUTROS ÓRGÃOS
As células do mieloma podem acumular-se na medula óssea e/ou em vários tecidos, causando uma
grande diversidade de complicações possíveis.
?
Efeitos Neurológicos -
em pacientes com mieloma, o tecido nervoso costuma ser
comprometido tanto pelos efeitos diretos exercidos pelas proteínas do mieloma como anticorpos
contra os nervos (p. ex., bainhas de mielina) como pela deposição de fibrilas amilóides nos
nervos, prejudicando dessa forma a função. Esses efeitos resultam em neuropatias periféricas
que devem ser diferenciadas de outras causas de neuropatia, como, por exemplo, o diabetes
mellitus. Devido à susceptibilidade a infecções, é bastante comum ocorrerem infecções virais no
tecido nervoso, mais particularmente varicela zoster (cobreiro) e paralisia de Bell.
?
Plasmocitomas - podem causar compressão ou deslocamento dos nervos, da medula espinhal
ou até mesmo do tecido cerebral tanto nos ossos como nos tecidos moles. Esses efeitos de
compressão normalmente representam uma emergência médica e requerem tratamento
imediato com doses elevadas de corticosteróides, radioterapia ou neurocirurgia.
?
Infecções - a predisposição a infecções talvez seja a característica mais comum nos pacientes
com mieloma, além da predominância de doença óssea. Os mecanismos ainda não são
totalmente compreendidos. A presença de mieloma ativo na medula óssea resulta em inibição
das funções imunológicas normais, inclusive da produção normal de anticorpos (manifestada
pela hipogamaglobulinemia), comprometimento da função dos linfócitos T e função de
monócitos/macrófagos ativada, porém anômala. Alguns estudos indicam que um fator
proveniente dos macrófagos ativados intensifica a atividade do mieloma, mas em contrapartida
inibe a função dos linfócitos T e a produção de imunoglobulinas normais.
Tabela 2: Esquema da fisiopatologia
ALTERAÇÕES ÓSSEAS
?
Lesões osteolíticas solitárias ou múltiplas.
EFEITOS ASSOCIADOS
A DESTRUIÇÃO ÓSSEA
?
Hipervolemia (expansão do volume).
?
Imunoglobulinas monoclonais (IgG, IgD, IgA, IgM, IgE, cadeias
ALTERAÇÕES DE
PROTEÍNAS
PLASMÁTICAS
?
Hipercalciúria (aumento do cálcio na urina).
?
Proteinúria, cilindros sem leucócitos ou eritrócitos.
ANORMALIDADES
RENAIS
?
Uremia (insuficiência renal).
Os pacientes com mieloma são particularmente susceptíveis a infecções virais e infecções por
bactérias “encapsuladas” como os pneumococos. Contudo, devido à neutropenia e aos efeitos da
quimioterapia com altas doses, além dos efeitos locais dos cateteres implantáveis (p. ex., cateter de
Hickman), os pacientes com mieloma submetidos a terapia podem apresentar uma ampla
variedade de infecções bacterianas, fúngicas e oportunistas.
TIPOS DE MIELOMA
O tipo de proteína monoclonal produzida varia de paciente para paciente. A mais comum é a
IgG e a mais rara é a IgE. A Tabela 3 mostra a porcentagem dos diferentes tipos de mieloma.
Cada tipo está associado a padrões de doença ligeiramente diferentes. Por exemplo, o mieloma
IgA costuma estar mais associado a doença fora do osso (doença extra-medular), e o mieloma
IgD à leucemia de plasmócitos e ao dano renal.
Tabela 3: Tipos de proteína monoclonal (%)
1
?
Envolvimento de tecido mole, mais freqüentemente na região da
2
3
12
?
Disfunção tubular com acidose.
?
Amiloidose (disfunção renal).
?
Fraturas ósseas.
cabeça/pescoço (p. ex., nasofaringe); também no fígado, nos
rins em outros locais em tecidos moles.
?
ß2-microglobulina sérica elevada.
?
Nível sérico elevado de IL-6 e Proteína C- Reativa.
?
Diminuição da estatura (colapso vertebral).
MIELOMA EXTRAMEDULAR
leves).
?
Diminuição do gap aniônico (nível baixo de sódio sérico).
?
Albumina sérica baixa.
?
Osteoporose difusa (osteopenia).
?
Cálcio sérico elevado.
?
Trombocitopenia.
Soro
IgG
IgA
IgD
IgE
%
52
21
2
<0,01
Urina (apenas cadeias de Bence Jones ou leves) tipos κ
eλ
Duas ou mais paraproteínas monoclonais
<1
Apenas cadeias pesadas (G ou A)
<1
Ausência de paraproteína monoclonal
1
Totais
75%
11%
2%
13
Tabela 3: Tipos de proteína monoclonal (% - Continuação)
4
IgM (raramente mieloma, caracteristicamente associada à
Macroglobulinemia de Waldenstrom)
Totais
12%
100%
Fonte: Dados de 1.827 pacientes com MM coletados e analisados por Pruzanski e Ogryzlo, 1970.
SINTOMAS CLÍNICOS
Cerca de 70% dos pacientes com mieloma apresentam dor de intensidade variada,
freqüentemente na região lombar ou nos arcos costais. A dor intensa repentina pode ser um
sinal de fratura ou colapso de um corpo vertebral. Mal-estar geral e queixas indefinidas são
freqüentes. Perda de peso significativa é rara.
Tanto a neutropenia como a hipogamaglobulinemia aumentam a probabilidade de infecções.
Embora a pneumonia pneumocócica seja a infecção clássica associada ao mieloma no
diagnóstico, outras bactérias, como os estreptococos e os estafilococos, são freqüentemente
isoladas hoje em dia. Também ocorrem herpes zóster e infecções por Haemophilus.
A hipercalcemia, presente em 30% dos pacientes no diagnóstico, causa cansaço, sede e náusea. A
precipitação dos sais de cálcio pode levar a uma piora da função renal. É importante destacar que
nos últimos anos nos EUA a incidência de hipercalcemia em pacientes recém diagnosticados caiu
para 10-15% provavelmente devido a diagnóstico precoce. A hiperviscosidade, devido aos níveis
elevados de proteína do mieloma, pode provocar problemas como hematoma, sangramento
nasal, visão turva, cefaléia, sangramento gastrintestinal, sonolência e uma variedade de sintomas
neurológicos isquêmicos causados pela redução do suprimento de sangue e oxigênio ao tecido
nervoso. Ocorre hiperviscosidade em < 10% dos pacientes com mieloma. A hiperviscosidade está
presente em cerca de 50% dos pacientes com Macroglobulinemia de Waldenstrom (paraproteína
IgM ou componente M). O aumento do sangramento é normalmente acentuado pela
Trombocitopenia, além da ligação das proteínas monoclonais a fatores de coagulação e/ou
plaquetas.
O envolvimento neurológico pode resultar em problemas específicos, dependendo da
localização. Compressão da medula espinal, meningite e síndrome do túnel do carpo são
problemas particularmente comuns. Embora os dois primeiros eventos sejam decorrentes da
não-filtração ou da formação de tumor de plasmócitos, a síndrome do túnel do carpo
normalmente é causada pela deposição de substância amilóide.
ESTADIAMENTO E FATORES PROGNÓSTICOS
O prognóstico do mieloma é determinado pelo número e pelas propriedades específicas das células
do mieloma em um determinado paciente. Essas propriedades específicas incluem taxa de
crescimento (fração), taxa de produção de proteínas monoclonais e produção ou não-produção de
várias citoquinas e substâncias químicas que danificam ou comprometem significativamente outros
tecidos, órgãos ou funções orgânicas. Em 1975, o sistema de estadiamento de Durie/Salmon foi
desenvolvido (vide Tabela 4). Esse sistema reúne os principais parâmetros clínicos correlacionados à
massa celular de mieloma medida (número total de células do mieloma no organismo).
14
O sistema de estadiamento de Durie/Salmon continua a ser usado no mundo todo. Entretanto, vários
grupos propuseram novos sistemas para estadiar e/ou classificar de modo mais preciso e simples os
pacientes com mieloma em categorias prognosticas.
Em 2005 um novo sistema de estadiamento foi desenvolvido pelo International Myeloma Working
Group, patrocinado pela IMF. Dados clínicos e laboratoriais foram coletados de 10.750 pacientes
com mieloma sintomático ao diagnóstico, de 17 instituições localizadas na América do Norte, Europa
e Ásia. Fatores prognósticos potenciais foram avaliados usando várias técnicas estatísticas. â2microglobulina sérica (Sâ2M), albumina sérica, número de plaquetas, creatinina sérica e idade
surgiram como fatores prognósticos importantes e foram analisados detalhadamente.
Com a combinação de â2-microglobulina sérica (Sâ2M) e albumina sérica foi possível desenvolver
um sistema de estadiamento simples e confiável, possibilitando uma estratificação em três estádios.
Este novo Sistema de Estadiamento, International Staging System (ISS) foi validado e é demonstrado
na tabela 5. O ISS demonstrou a sua eficiência em pacientes na América do Norte, Europa e Ásia,
com mais e menos de 65 anos de idade; com terapia padrão ou transplante autólogo em
comparação com Sistema Durie/Salmon o novo International Staging System (ISS) é simples, baseado
em variáveis fáceis de serem usadas (â2-microglobulina sérica e albumina sérica) agora esta sendo
considerada para uso mais abrangente.
O mieloma pode ainda ser classificado em categoria de alto risco genético e risco padrão usando-se
a técnica de hidridização in situ fluorescência (FISH) e citogênetica combinada com o nível de beta2microglobulina (2M) desidrogenase láctea (DHL) - e albumina. Tal classificação pode ter implicação
importante para o tratamento. A doença de alto risco genético é definida a partir de qualquer uma
das seguintes: t(4;14), t(14;16), t(14:20), deleção do 17p por FISH, ou deleção do cromossomo 13 ou
hipodiploide por citogenetica convencional. Um alto nível de DHL (2 vezes o limite superior) ou â2M
(5.5 mg/L) também pode ser considerado um fator de alto risco. Essa classificação identifica 25% dos
pacientes com mieloma múltiplo que tem alto risco genético para progressão mais rápida após
terapias convencionais. Devido ao fato dos pacientes com alto risco freqüentemente recidivarem mais
cedo após terapia convencional, mas poderão responder favoravelmente a bortezomibe e/ou
lenalidomida pode ser desenvolvido um algoritmo de tomada de decisões, baseado nos resultados
dos testes de diagnostico molecular.
DEFINIÇÃO DE RESPOSTA CLÍNICA
Os novos conceitos de resposta uniforme do International Myeloma Working Group (IMWG) são
recomendados para classificar resposta (veja tabela 7). As melhores nos componentes devem ser
associados as evidências, as melhoras clinicas (diminuição da dor óssea, melhora da anemia
etc.). É importante ter em mente que uma regressão percentual maior não significa uma
sobrevida melhor quando há doença residual, as características das células do mieloma
resistentes ao medicamento irão determinar a evolução. A fração de células do mieloma
resistentes depende principalmente do estadio ou da carga do tumor antes do tratamento. Os
pacientes que respondem ao tratamento vão do alto risco para um risco mais baixo até que
idealmente não apresentem mais nenhum sinal de MM ou atinjam fase de platô estável, mas
apresentem doença residual mensurável. O tempo necessário para atingir a fase de platô é
variável, podendo ser de 3-6 meses (resposta rápida) a 12-18 meses (resposta lenta).
Como os tratamentos melhoram, se tornou possível acessar a resposta ao tratamento da forma
mais precisa. Além da profundidade da resposta que é indicada pela RP (melhora de >50%) ou
RPMB (Resposta Parcial Muito Boa) (>90%) precisa-se considerar a duração da resposta.
15
Tabela 5: International Staging System
Dois importantes termos são:
?
TTP - Time to Progression - (Tempo para Progressão): é o tempo do início do tratamento até
recidiva.
I
?
PFS Progression Free Survival - (Sobrevida Livre da Progressão da Doença): a duração da
sobrevida na qual o paciente ainda está em remissão*.
* A remissão é geralmente considerada uma resposta ( ao mesmos remissão parcial) que dura no mínimo 6 meses.
Tabela 4: Sistema de Estadiamento de Durie e Salmon
Critérios
ESTADIO I (massa celular baixa)
Todos os itens seguintes:
Valor de hemoglobina > 10 g/dL
Valor de cálcio sérico normal ou < 10,5 mg/dL
?
Raio X ósseo, estrutura óssea normal (escala 0) ou apenas
plasmocitoma ósseo solitário
?
Taxa baixa de produção do componente M:
?
Valor de IgG < 5,0 g/dL
?
Valor de IgA < 3,0 g/dL
?
Componente M de cadeia leve na urina por eletroforese
< 4 g/24h
ESTADIO II (massa celular intermediária)
Não se enquadra nem no estádio I nem no III.
ESTADIO III (massa celular elevada)
Um ou mais dos seguintes itens:
?
Valor de hemoglobina < 8,5 g/dL
?
Valor de cálcio sérico > 12 mg/dL
?
Lesões ósseas líticas avançadas (escala 3)
?
Taxa elevada de produção do componente M:
?
Valor de IgG > 7,0 g/dL
?
Valor de IgA > 5,0 g/dL
?
Componente M de cadeia leve na urina por
eletroforese > 12 g/24h
SUBCLASSIFICAÇÃO (A ou B)
?
A: função renal relativamente normal
valor de creatinina sérica < 2,0 mg/dL
?
B: função renal anormal
valor de creatinina sérica > 2,0 mg/dL
Exemplos: Estadio IA (massa celular baixa com função renal
normal)
Estadio IIIB (massa celular elevada com função renal
anormal)
*células do mieloma no corpo todo
16
ESTADIO
Massa de células do
mieloma medida (células do
mieloma em bilhões/m²)*
600 bilhões*
600 a 1.200 bilhões*
> 1.200 bilhões*
II
III
CRITÉRIO
β
-2 microglobulina sérica < 3,5 mg/dL
Albumina sérica > 3,5 g/dL
Nem I ou III
β
-2 microglobulina sérica > 5,5 mg/dL
*Existem duas categorias para o estadio II
?
β
-2 microglobulina sérica < 3,5 mg/L, mas albumina sérica < 3,5 g/dL
ou
?
β
-2 microglobulina 3,5 - 5,5 mg/L independente da albumina sérica
TRATAMENTO
Consulte o item Histórico para um resumo da evolução dos tratamentos usados atualmente.
Desde a introdução do melfalano em 1962, vários esquemas quimioterápicos combinados tem
sido utilizados e diversas tentativas têm sido feitas para melhorar os resultados, usando
esquemas quimioterápicos com altas doses com transplante de medula óssea (TMO) ou
transplante de células-tronco periféricas (TCTP). No tipo padrão de TMO ou TCTP, o
“transplante” é um “resgate” com células-tronco de medula óssea normal após a destruição das
células-tronco do organismo pela quimioterapia com altas doses (geralmente melfalano). Até o
momento não há consenso sobre a melhor forma de tratar o mieloma. Contudo, algumas
orientações são apresentadas a seguir.
A primeira e mais importante decisão é certificar-se de que a terapia é necessária. Os pacientes
com GMSI e mieloma assintomático não devem ser tratados, devem ser atentamente
observados. Atualmente, não existem terapias capazes de intensificar a regulação imunológica
do mieloma inicial ou reduzir a probabilidade de ativação da doença. Entretanto, existem
opções disponíveis em fase de pesquisa (p. ex., vacinas antiidiotípicas). A terapia com
bisfosfonato pode ser usada para pacientes com a doença óssea no estagio inicial. Eritropoetina
pode ser considerada para tratamento da anemia isolada.
Tratamento anti mieloma específico é recomendado quando mieloma evolui para sintomático
sendo refletido por um aumento no componente M e/ou problemas clínicos iminentes ou
emergentes ou fatores CRAB (tabela 1). Os problemas que justificam o tratamento incluem
destruição óssea (lesões líticas e/ou osteoporose), insuficiência renal, contagens sangüíneas
reduzidas (p. ex., anemia, neutropenia), cálcio sangüíneo elevado, dano neural ou outro dano
significativo a tecido ou órgão causado pelo mieloma ou pela proteína do mieloma. Os objetivos
gerais do tratamento são resolver problemas específicos e controlar a doença de um modo
geral. O resumo dos tipos de tratamento pode ser encontrado na Tabela 6 e as drogas
quimioterápicas mais usadas aparecem na Tabela 8
Tabela 6: Opções de Tratamento para Mieloma
1. Quimioterapia
2. Terapia com altas doses e transplante.
3. Radiação
4. Terapia de manutenção (p. ex., interferon alfa, prednisona).
17
Tabela 6: Opções de Tratamento para Mieloma (continuação)
5. Terapia de suporte:
Eritropoetina
Analgésicos
Bisfosfonatos
Fatores de crescimento
Antibióticos
Ortose/colete
Exercícios
Tratamento de emergência (p. ex., diálise, plasmaferese, cirurgia).
6. Controle de doença refratária ou resistente a medicamento.
7. Tratamentos novos e emergentes:
?
Talidomida e Revlimid® (IMiDs).
?
Velcade® (inibidores de proteassoma) e a próxima geração de inibidores de
proteassoma em esteróides clínicos.
?
Doxil® (doxorubicina lipossomal peguilada) para substituir a adriamicina injetável.
?
Trisenox® (trioxido de arsênico) e ZI)-101 (arsênico orgânico) em estudos clínicos.
?
Mini-alo (não mieloablativo).
?
Inibidores de Heat Shock Protein-90 em estudos clínicos.
?
Agentes tendo como alvo a IL-6 e VEGF em estudos clínicos.
TRATAMENTO SISTÊMICO
Bortezomibe (Velcade®)/Melfalano/Prednisona (VMP) - um recente grande estudo randomizado
(Estudo VISTA) envolvendo 682 pacientes com idade média de 71 anos, demonstrou resultados
superiores com VMP versus MP. A duração da resposta da remissão e a sobrevida geral foram
superiores com VMP. É importante ressaltar que 13% dos pacientes que receberam VMP tiveram
neuropatia severa (grau 3 ou 4) com a combinação com (Velcade®). Embora a neuropatia foi
reversível na maioria dos pacientes essa é uma preocupação importante.
Talidomida/dexametasona (Tal/Dex) e lenalidomida (Revlimid®)/baixas doses de dexametasona
(RevloDex) Tal/Dex e RevloDex não foram testadas exclusivamente para pacientes que o
transplante não está planejado. Tal/Dex e RevloDex podem ser opções àqueles que não queiram
proceder ao transplante imediatamente bem para aqueles que são elegíveis ao transplante.
Tal/Dex é o regime mais comumente usado para mieloma recém diagnosticado nos Estados Unidos.
Ele substitui o regime VAD e MO (veja abaixo). Resultados comparando Tal/Dex com dexametasona
demonstram que Tal/Dex é claramente superior mas apresenta um risco mais alto de trombose
venosa profunda (TVP): 17% com Tal/Dex versus 3% com dexametasona como agente único.
Tabela 7 - Critérios de Resposta Uniforme do International
Myeloma Working Group: RC e Outras Categorias de Resposta
Subcategoria de resposta
RS (Resposta
Completa Estrita)
?
Melfalano pode danificar as células precursoras hematopoéticas da medula óssea,
portanto, é evitada em pacientes que planejam coletar estas células.
RC (Resposta
Completa)
eletroforese, mais ainda encontradas na imunofixação;
?
Redução de 90% ou mais do nível de Proteína-M no soro
mais nível de Proteína M na urina < 100mg por 24h.
?
Redução de > 50% na proteína M no soro e redução da
RECOMENDAÇÕES ATUAIS PARA QUIMIOTERAPIA PADRÃO SE A COLETA DE CÉLULAS
TRONCO NÃO É UMA OPÇÃO PLANEJADA
18
B
?
Proteína M no soro e na urina não mais mensuráveis pela
RPMB (Resposta
Parcial Muito Boa)
opção do transplante autólogo deve ser considerada para cada paciente individualmente.
Melfalano/Prednisona/Talidomida (MPT) - três estudos randomizados comparam MP com MPT.
Os estudos demonstraram uma taxa de resposta mais alta, remissão mais longa e sobrevida
livre de progressão da doença.
urina, avalisado por imunofixação;
?
Medula óssea mostra evidência de mieloma residual 5% ;
?
Desaparecimento de plasmocitomas de partes moles.
?
Como idade avançada (> 70 anos) não é um empecilho absoluto para o transplante, a
A abordagem do tratamento mudou substancialmente com a introdução dos novos agentes
talidomida, bortezomibe (Velcade®), lenalidomida (Revlimid®). Embora melfalano/prednisona
(MP) ainda seja uma opção para pacientes mais idosos, duas novas combinações (tabela 9)
emergiram e são superiores a MP para pacientes que não são elegíveis para transplante:
melfalano/prednisona/talidomida (MPT) e bortezomibe (Velcade®)/melfalano/prednisona
(VMP). Além dessas, tanto talidomida com dexametasona (tal/dex), bem como lenalidomida
(Revlimid®) com baixas doses de dexametasona (RevloDex) podem ser usadas quando o
transplante não é uma opção planejada.
RC definida conforme os critérios abaixo, mais:
?
Free Light Chain Ratio normal
B
?
Ausência de células clonais na medula , C
avaliado por
imunohistoquímica ou imunoflorescência .
?
Proteína M* não é mais identificada no sangue ou na
Introdução
O primeiro tipo de tratamento para o mieloma surgiu quando o melfalano foi introduzido em
1962. Embora o uso da simples combinação oral do melfalano com prednisona ainda seja uma
abordagem válida, vários fatores agora influenciam a escolha deste tipo de terapia.
A
Critério de Resposta
RP (Resposta Parcial)
Proteína M na urina de 24h > 90% ou para < 200mg
por 24h;
?
Se a proteína M for imensurável no soro e na urina, uma
diminuição > 50% na diferença entre os níveis de Free
Light Chain envolvidos e não envolvidos é necessário no
lugar do critério de Proteína M.
?
Se a Proteína M foi imensurável no soro e na urina, e a
cadeia leve no soro também não é mensurável, uma
redução dos plasmócitos > 50% é requerida no lugar da
Proteína N, desde que o percentual de base de
plasmócitos na medula óssea fosse >30%.
Além dos critérios acima listados, se presente ao diagnostico,
uma redução > 50% no tamanho de plasmocitomas de partes
moles também é necessária.
19
Tabela 7 - Critérios de Resposta Uniforme do International
Myeloma Working Group: RC e Outras Categorias de Resposta (continuação)
DE (Doença Estável)
Não recomendada para uso como indicador de resposta, a
estabilidade da doença é melhor descrita por fornecer
estimativa para a progressão da doença. Não se adéqua
aos critérios de RC, RPMB, RP ou doença em progressão.
a - Todas as categorias de resposta requerem duas checagens consecutivas feitas em qualquer momento antes da
instituição de qualquer nova terapia; todas as categorias também necessitam da comprovação de não progressão ou
novas lesões ósseas caso tenham sido feitos estudos radiográficos. Estudos radiográficos não são necessários para
satisfazer estes critérios de resposta.
b - Confirmação com repetição de biópsia de medula não é necessária.
c - Presença/ausência de células clonais é baseado na Ratio ê/ë. Um ratio ê/ë anormal por imunohistoquímica e/ou
imunofluorescência requer um mínimo de 100 plasmócitos para análise. Um ratio normal refletindo a presença de um
clone anormal é um ratio ê/ë de >4:1 ou <1:2.
Com a aprovação da lenalidomida (Revlimid®)/dexametasona (Ver/Dex) na recidiva e com
estudos muito promissores em andamento no tratamento de 1º linha, a combinação
RevloDex tem se tornado outra opção de terapia de indução. Um importante estudo (ECOG)
demonstra resultados excelentes de Revlimid® com baixas doses (semanais) de
dexametasona versus Revlimid® com doses convencionais de dexametasona/pulso de 4
dias. Os primeiros efeitos colaterais que surgiram não foram significativos bem como a
chance de mortalidade precoce que também foi somente de 5% (nos quatro primeiros
meses). Portanto RevloDex se torna uma excelente opção alternativa para indução. Um
cuidado maior deve ser observado aqueles pacientes que desejam manter a opção de coleta
de células tronco. A equipe da Clinica Mayo percebeu um rendimento mais baixo na coleta de
células tronco pós indução Revl/Dex com pequeno percentual de pacientes não coletando
adequadamente células tronco.usando-se o fator de crescimento para coleta Neupogen®.
Tabela 8 - Medicamentos Quimioterápicos Mais Utilizados
Nome do
Medicamento
Comentários
Nome Comercial
(Substancia ativa)
Alkeran®**
Melhor agente para tratamento em Monoterapia
Melfalano
(VO ou IV)
Eficácia semelhante à do M, mas com (C ou
Cytoxan®
CY)** maior toxicidade GI e GU e menor dano
Ciclofosfamida
(VO ou IV)
a células-tronco da medula óssea.
Semelhante ao M e à C, porém menos (B)**
Bis-Chloroeficaz e mais tóxico, sobretudo à medula óssea
BCNU
Nitrosurea® (IV)
e ao pulmão.
Prednisolona®
Diretamente ativo, funciona bem com (P)** M,
(semelhante)
Prednisona
C e B. Não causa supressão da medula óssea.
(normalmente VO)
Decadron®
Semelhante à prednisona, porém mais (D)**
Dexametasona
(VO ou IV)
potente. Mais efeitos colaterais graves.
Oncovin®
Atividade moderada, costuma ser (V ou O)**
Vincristina
(apenas IV)
usada em esquemas combinados (p. ex., VAD).
Adriamicina® Atividade moderada, usada em (A)**
Doxorrubicina
combinações (p. ex., VAD, ABCM, (VMCP-VBAP).
(apenas IV)
20
Tabela 8 - Medicamentos Quimioterápicos Mais Utilizados (continuação)
Bussulfano
Myleran®
(VO ou IV)
VP-16
Etoposide®(IV)
Cisplatina
Novos Agentes
Doxorrubicina
Lipossomal
Peguilada
Bortezomibe
(B,V ou P)**
Platiran® (IV)
Atividade semelhante à do M e da C, (B ou
BU)** geralmente faz parte do tratamento com
altas doses e transplante (p. ex., esquema
BU/CY).
Atividade moderada, usado em (E)**
monoterapia ou terapia combinada.
Atividade mínima; uso ocasional. (CP)**
Doxil®
(IV)
Em combinações atividade promissora menos
toxicidade do que A.
Velcade®
(IV)
Talidomida (T)
Lenalidomida
(R ou L)
Revlimid®
(VO)
Ativo diretamente usado sozinho ou combinações.
(VO) - Ativo diretamente aprovado para uso em
combinação com dexametasona, utilizada em
outras combinações.
Ativo diretamente aprovado para uso em
combinação com dexametasona, utilizada em
outras combinações.
*Agentes Alquilantes **Abreviaturas comuns
Tabela 9 - Combinações Freqüentemente Utilizadas
MP
CP
VBMCP (M2)
VMCP/VBAP
ABCM
Combinação padrão para terapia inicial.
Alternativa a MP.
Combinação freqüentemente usada no leste dos EUA. Os defensores desse
esquema sugerem que a resposta e a sobrevida são melhores do que com
MP.
Combinação desenvolvida pelo SWOG e freqüentemente usada no
oeste dos EUA. Mais tóxica, benefícios adicionais mínimos como ocorre
com M2.
Combinação usada na Europa, particularmente no Reino Unido. Poucos
benefícios adicionais em comparação a MP.
Alternativa mais usada ao MP, sobretudo em:
?
Mieloma agressivo.
VAD
?
Insuficiência renal.
?
Intenção de uso de terapia com altas doses e transplante.
D sozinha ou combinada a M ou C pode ser usada como alternativa ao
D ou MD ou CD VAD. Torna desnecessária a infusão por 4 dias.
(Tal/Dexa) - combinação cada vez mais popular para terapia de
TD
primeira linha especialmente se o paciente é elegível ao transplante.
MPT
(MP + Tal) - aprovado para uso em primeira linha.
(Rev/Dexa) - combinação cada vez mais popular para terapia de
primeira linha, especialmente se o paciente é elegível ao transplante.
RD ou Rd
D = dose completa de Dexa.
d = baixas doses de Dexa, um dia por semana.
(MP + Rev) - para aumentar a eficácia de MP.
MPR
BD ou VD
(Velcade/Dexa) - aprovado para terapia de primeira linha.
21
RECOMENDAÇÕES PARA TERAPIA INICIAL PARA PACIENTES NÃO ELEGIVEIS AO
TRANSPLANTE
MPT e VMP são opções recomendadas e apoiadas por excelentes resultados de Estudo Fase III.
Um acompanhamento mais longo é necessário para avaliar os resultados a longo prazo com
MOT e VMP. Dados iniciais sugerem que VMP possa ultrapassar o impacto negativo dos fatores
de mal prognóstico de cromossomos. O risco de TVP é uma preocupação com MPT, mas não
com VMP. MPT é um esquema oral enquanto VMP incorpora Velcade® I.V.. A neuropatia
dolorosa com VMP possivelmente seja uma preocupação maior.
As opções alternadas de simplesmente MP ou Tal/Dex ou RevloDex podem ser consideradas
dependendo da situação clinica.
SE A COLETA DE CELULAS TRONCO É PLANEJADA
A abordagem para terapia inicial de indução evoluiu e mudou consideravelmente nas duas
últimas décadas.
Quimioterapia com VAD
O protocolo VAD, introduzido em 1984, tornou-se uma alternativa popular à indução com MP
ou CP. A principal razão é a capacidade de produzir uma resposta sem prejudicar as célulastronco normais da medula óssea. Entretanto surgiram desvantagens significativas, incluindo
possíveis problemas com infecções e coagulação do sangue. Além disso, a dexametasona em
alta dose, que é parte do VAD, pode ser muito útil em pacientes com doença agressiva inicial
e/ou insuficiência renal que precisam de um controle rápido da doença para melhorar os
problemas médicos urgentes. Uma alternativa simples é a dexametasona em monoterapia. Esse
tratamento pode melhorar drasticamente o quadro clínico sem diminuir o nível das contagens
sangüíneas e sem necessitar a implantação de um cateter intravenoso seguido de uma infusão
de 4 dias. Talidomida/dexametasona, Revlimid®/dexametasona e bortezomibe com ou sem
dexametasona produzem melhores resultados em comparação ao VAD. Claramente existem
alternativas ao VAD, mas ainda se precisa definir qual a melhor.
Talidomida/dexametasona (Tal/Dex)
Devido ao sucesso da Tal/Dex na recidiva vários grupos incluíram a talidomida na terapia de
primeira linha. Um estudo da Clinica Mayo combinando dexametasona em pulso com
talidomida produziu uma taxa de resposta de 64%. Um estudo randomizado fase III de
talidomida com dexametasona versus dexametasona sozinha do ECOG produziu uma taxa de
resposta de 68% para Tal/Dex versus 46% para dexametasona sozinha. Como o resultado de
68% é muito similar ao obtido com VAD, e devido as desvantagens do VAD mencionadas acima,
a combinação talidomida/dexametasona surgiu rapidamente como uma opção de terapia de
primeira linha aceitável. Vários estudos estão em andamento. No estudo MM003 com 470
pacientes recém diagnosticados recebendo Tal/Dex ou somente dexametasona, a combinação
resultou num tempo maior de progressão da doença e taxas de resposta mais altas. Taxa de TVP
foram de 17% com a combinação versus 3% com dexametasona sozinha. Vários aspectos ainda
não foram resolvidos, incluindo a dose da talidomida, dose e freqüência da dexametasona e
terapia de apoio concomitante, por exemplo, medicação anti-coagulante profilática.
Atualmente recomenda-se 200 mg de talidomida por dia, embora doses mais baixas de 50-100
mg podem ser igualmente eficientes e menos tóxicas. Portanto a talidomida/dexametasona
pode ser considerada uma opção de terapia de primeira linha. Os estudos da Clinica Mayo e do
ECOG com talidomida/dexametasona em primeira linha, incorporaram a coleta de células
tronco e subseqüente consolidação com altas doses de quimioterapia.
22
VELCADE®
Em junho de 2008 Velcade ® foi aprovado nos Estados Unidos para uso em terapia de primeira
linha. Embora seja um agente único eficaz, espera-se que ele seja usado principalmente em
terapias de combinações, acrescentando ao arsenal de opções disponíveis para pacientes recém
diagnosticado bem como para mieloma recidivado ou refratário. Várias combinações com
bortezomibe (Velcade®) estão disponíveis:
?
Bortezomibe/talidomida/dexametasona (VTD) - Cav et AL recentemente comparou
talidomida/dexametasona ao VTD em um estudo controlado randomizado envolvendo 256
pacientes. A resposta completa (RC) mais a resposta parcial muito boa (RPMB) depois de 3
ciclos de 21 dias foi significativamente mais alta para VTD (60%) comparado com
talidomida/dexametasona (27%).
?
Bortezomibe/dexametasona versus VAD - vários estudos demonstraram taxas de respostas
globais iniciais (ORR) de 70%-90% com bortezomibe/dexametasona (VEL/dex) como terapia
inicial. Em um estudo recentemente apresentado, Harousseau et AL comparou VAD com
VEL/dex como indução pré transplante. As taxas de RC + RPMB foram: Vel/dex 47% versus
VAD 19% pré transplante e VEL/dex 62% versus VAD 42% pos transplante autólogo - ambas
as diferenças significativas.
?
Outras combinações: Várias combinações com bortezomibe (Velcade®) estão sendo
avaliadas. Muitas têm apresentado resultados promissores em estudo Fase II-III, incluindo: VCD
(VELCADE®/Cytoxan®/Dex); VDoxil®±Dex; VRd (VELCADE®/RevloDex); VCRd
(VELCADE®/Cytoxan®/RevloDex) entre outros. Levará um tempo até que se verifique qual
combinação tem a melhor eficácia e tolerabilidade.
Além disso, bortezomibe é parte de várias combinações com novas drogas e se prevê sinergia
(vide a sessão Recidiva/Novas Drogas).
Combinações de Revlimid® no pré transplante - Os resultados com a lenalidomida
(Revlimid®)/ dexametasona já foram mencionados. Na essência Rev/Dex pode ser usado para
indução quando há intenção de se prosseguir para a coleta e transplante de células tronco,
embora não tenha sido a prioridade nos estudos conduzidos até agora. Os resultados da
indução são excelentes e comparáveis aos das combinações com bortezomibe. Para a coleta de
células tronco pode ser necessária a administração de fator de crescimento mais ciclofosfamida
ou Plerixafor ao invés do crescimento sozinho. (ex Neupogen®). Mais estudos são necessários
para explorar o uso de Revlimid® no pré transplante.
Recomendações de terapia de indução para candidatos ao transplante.
As opções apoiadas por estudos randomizados Fase III são:
?
Tal/dex (TD)
?
VELCADE®/Dex (VD)
?
VELCADE®/talidomida/Dex (VTD)
?
Revlimid®/baixas doses de Dex (RevloDex - Rd)
Todos os quatros regimes podem produzir respostas rápidas . TD e Rd são esquemas
exclusivamente orais; VTD e VD tem o componente Velcade® I.V.. TD e Rd apresentam risco
aumentado de TVP e requerem tratamento com acido acetil salicílico ou anticoagulante. A
neuropatia é uma das preocupações do regime com Velcade®.
23
Tabela 10 - Testes Necessários para Monitorar a Resposta à Terapia
TERAPIA COM ALTAS DOSES E TRANSPLANTE
EXAME DE SANGUE
?
Contagens sangüíneas de rotina.
?
Exames bioquímicos.
?
Provas da função hepática.
?
Determinação da proteína do mieloma (eletroforese de proteína sérica +
imunoglobulinas quantitativas).
?
β
2-microglobulina sérica.
?
Proteína C reativa.
?
Índice de marcação da proliferação de plamóscitos no sangue periférico.
?
Nível sérico de eritropoetina.
URINA
?
Exame de urina Tipo I.
?
Urina de 24 horas para determinação de proteínas totais, eletroforese e
imunoeletroforese.
?
Urina de 24 horas para clearance de creatinina se a creatinina sérica estiver elevada.
AVALIAÇÃO ÓSSEA
?
Mapeamento por raio X.
?
RNM/TC para problemas especiais.
?
FDG/PET de corpo inteiro, se o status da doença não estiver claro.
?
Determinação da densidade óssea (DEXA) como valor inicial e para avaliar o benefício
dos bisfosfonatos.
MEDULA ÓSSEA
?
Aspiração e biópsia para diagnóstico e monitoramento periódico.
?
Testes especiais para avaliar prognóstico buscando vários cariótipos potenciais e
anormalidade FISH (nº de cromossomos, translocações, deleções (ex: FISH 13q-,
t[4:14], 1q21, etc.)).
?
Exames especiais para avaliar o prognóstico (p. ex., pesquisa de anormalidades no
cromossomo 13, imunofenotipagem, LI%).
OUTROS EXAMES
?
Amiloidose (circunstâncias especiais).
?
Neuropatia.
?
Complicações renais ou infecciosas.
Um desafio é selecionar o melhor tratamento para cada paciente. É preciso considerar os
primeiros risco do tratamento, respostas e duração da remissão, riscos de TVP e neuropatia,
conveniência e custos. A presença de fatores de alto risco genético e/ou comprometimento renal
podem direcionar a escolha para as combinações com VELCADE®. É crucial que haja um
dialogo aberto para descobrir os pós e contras.
24
Terapia com altas doses com resgate com células precursoras hematopoéticas (transplante
autólogo)
?
O papel do transplante autólogo tem sido extensamente revisto.
?
Quimioterapia com altas doses tem demonstrado melhorar as taxas de resposta e sobrevida
em pacientes com mieloma. Entretanto esta abordagem não é curativa. Infelizmente acima de
90% dos pacientes recidivam.
?
Taxa de remissão completa com altas doses de quimioterapia como terapia de primeira linha
variam de 24-75%.
?
Taxas de remissão parcial com altas doses de quimioterapia como terapia de primeira linha
variam de 75-90%.
?
O tempo para progressão (primeira progressão ou recidiva) é de 18-24 meses.
?
A sobrevida global mediana com altas doses de quimioterapia é de 4-5 anos.
?
É estatisticamente superior no estudo randomizado Attal (1996) e no estudo MRC (2003) bem
como no histórico estudo Nordic Myeloma Study (2000).
?
Morbidade e mortalidade - Com os atuais fatores de crescimento, antibióticos e outras
terapias de suporte a mortalidade relacionada a altas doses de quimioterapia é muito baixa:
< 5%. A maioria dos centros usa altas doses de melfalano intravenoso na dosagem de 200
mg/m2 como indução. Como o uso da radiação no corpo inteiro (TBI) é muito tóxica, sem
benefícios a sobrevida, poucos centros recomendam TBI como parte do esquema de
condicionamento.
?
Análises de qualidade de vida e custo/benefício têm sido conduzidas comparando altas doses
de quimioterapia com quimioterapia padrão. O Nordic Myeloma Study demonstrou
melhorias na qualidade de vida e aumento de sobrevida (sobrevida mediana de 62 meses
versus 44).
Recomendações atuais
Altas doses de quimioterapia com transplante autólogo de células tronco deve ser fortemente
considerado como parte da terapia de primeira linha para pacientes recém diagnosticados com
mieloma sintomático.
a) O regime de condicionamento padrão é melfalano 200 mg/m2. Radiação no corpo inteiro
não é recomendada.
b) Purging de células tronco não é recomendado devido a custos adicionais sem aumento
benefícios clínicos.
c) Células tronco-periféricas são recomendadas ao invés da medula óssea tanto pela facilidade
de coleta como pela pega mais rápida.
d) Os regimes pré-transplantes incluindo VAD, dexametasona, talidomida/dexametasona e
Cytoxan são discutidos acima.
e) Várias combinações de novas drogas tem sido introduzidas como regime pré transplante.
25
Tabela 11 - Terapia com Altas Doses
Vantagens
Desvantagens
Tipo
?
50% de remissões excelentes.
?
Padrão de recidiva similar ao
da quimioterapia padrão.
?
Pelo menos tão boa quanto a terapia
padrão em relação à sobrevida global e
?
Mais tóxico e mais caro.
provavelmente melhor para pacientes com ?
Ainda não são claramente
â2M elevada.
identificados os pacientes
Transplante ?
que decisivamente se
Base para estratégias para obtenção de
Autólogo Único remissão verdadeira ou cura a longo prazo. beneficiam do transplante.
?
Terapia de manutenção
?
Novos esquemas de condicionamento
ainda necessária.
podem produzir remissão completa
verdadeira.
?
Risco de mortalidade inicial de
aproximadamente 17%.
?
Mesma do transplante único.
?
Até o momento não há
benefício claro em
?
Avaliação em 2002 dos dados franceses
comparação ao transplante
indicam benefícios de sobrevida para
Transplante
único.
subgrupo
de
pacientes.
Autólogo Duplo
?
Muito mais tóxico em
comparação ao transplante
único.
?
Sem risco de contaminação da
?
Mesmo para irmãos com
medula/células tronco com mieloma.
HLA idênticos, há risco
significativo de complicações
?
Possível efeito enxerto versus mieloma
iniciais e mesmo óbito (25prolonga a remissão.
30%).
Transplante
?
O risco de complicações é
Alogênico
imprevisível.
Tradicional
?
Restrito a pacientes com
idade 55 anos.
?
Mais tóxico e caro em
comparação ao autólogo.
?
Forma de Alo menos tóxica.
?
Nenhuma quimioterapia
anti-mieloma é
?
Quimioterapia preparatória geralmente
administrada.
bem tolerada.
?
Transplante ?
Resultados em enxerto imune anti-mieloma. Ainda produz doença
enxerto versus hospedeiro.
Mini-Alo
?
Os benefícios totais ainda
não são claros.
?
Transplante entre gêmeos.
?
Sem risco de contaminação de mieloma
Transplante nas células transplantadas.
entre gêmeos ?
Muito menos arriscado do que o
transplante alogênico.
?
Sem efeito enxerto versus
hospedeiro.
?
Necessidade de gêmeo
idêntico.
O papel do transplante autólogo na primeira recidiva
Parte do processo de decisão para o transplante autólogo envolve o conhecimento do impacto
da espera, com a perspectiva de transplantar na recidiva. Dados de dois estudos randomizados
franceses não indicaram redução na sobrevida global quando o transplante é realizado
aguardando-se a primeira recidiva. A qualidade de vida se torna um fator importante a ser
considerado. Por outro lado, se o transplante não for feito conforme inicialmente planejado, é
necessário terapia adicional incluindo manutenção, com a respectiva toxicidade e efeitos
colaterais. Em contrapartida, o maior impacto do transplante é adiado, que para alguns
pacientes é a melhor opção.
Coletando e armazenando células tronco para uso futuro
Em vários centros a coleta de células tronco tem sido feita para uso imediato, e há forte
relutância em coletá-las sem um plano definido para o transplante. Essa relutância surge devido
a prioridades do protocolo, limitações de custos/utilização de coleta e armazenamento, bem
como vários outros fatores.
No entanto vários pacientes solicitam e querem que suas células tronco sejam coletadas, mesmo
que eles não estejam pensando em terapia com altas doses imediatamente.
Recomendações Atuais:
a) Coleta com armazenagem para uso futuro é recomendada, analisando caso a caso;
b) Existe base médica e científica para armazenar células tronco para utilização posterior;
c) O transplante não imediato é uma opção de tratamento viável. Um segundo transplante
em um paciente é uma opção viável, especialmente se a primeira remissão tiver a duração
acima de dois anos. (veja discussão abaixo sobre o duplo transplante).
O papel do transplante duplo ou Tandem
?
Até o momento o benefício adicional do transplante duplo ou Tandem comparado ao
transplante autólogo único não é conhecido.
?
Os resultados com o duplo transplante planejado (total therapy I, II e III da Universidade de
Arkansas) tem sido bom. A sobrevida global mediana é de 68 meses com alguns grupos
tendo sobrevida ainda mais longa. Total Therapy III, que incorpora o uso de Velcade®,
parece oferecer taxas de resposta mais rápidas e maiores, embora pacientes com certos
fatores de risco,incluindo idade mais avançada, DHL elevada, citogenetica anormal ou
doença avançada tem probabilidade de não responder.
?
Todavia estudos comparativos recentes, incluindo os estudos randomizados franceses, tem
demonstrado benefícios predominantemente para um sub-grupo de pacientes (aqueles que
não atingiram RC no primeiro transplante). É possível que um acompanhamento mais longo
venha demonstrar benefícios adicionais.
Recomendações atuais:
a) No momento duplos transplantes planejados continuam a ser uma opção em estudos
clínicos é deve ser feito em centros especializados.
b) Um segundo transplante em um paciente que tenha respondido bem com o primeiro
transplante e recidivado após mais de dois anos, é uma opção útil e viável (Sirohi[2001]).
26
27
c) Coletar e armazenar células tronco para um segundo transplante é adequado, e
fortemente recomendado.
Papel do transplante alogênico
?
Detalhes de resultados com transplantes alogênicos têm sido extensivamente revistos.
?
Apesar dos avanços médicos nas duas ultimas décadas, o transplante alogênico, mesmo
com um doador da família totalmente compatível, é um procedimento de alto risco para
tratamento do mieloma múltiplo. As complicações relacionadas ao tratamento e a
mortalidade são altas. Mesmo em centros com grande experiência, a mortalidade é de pelo
menos de 15-20%. Em outros centros a mortalidade de 20-30%, ou mais, é freqüentemente
relatada. As complicações pulmonares são geralmente mais críticas para pacientes com
mieloma.
?
As vantagens em potencial do transplante alogênico são as células tronco livres de mieloma
e o efeito enxerto versus hospedeiro. Mas apesar destes fatores, a cura duradoura é rara. A
recidiva continua em uma taxa de aproximadamente 7% ao ano com acompanhamento a
longo prazo. A doença do enxerto versus hospedeiro também pode ser um problema
contínuo, requerendo terapia e reduzindo a qualidade de vida.
?
O efeito enxerto versus mieloma pode ser ampliado através da utilização de infusões de
linfócitos de doadores e tem sido beneficio clinicamente em algumas séries.
?
Há interesse recente em transplantes não mieloablativos ou “mini” alogênicos em mieloma.
A intenção é primeiramente atingir um efeito enxerto versus hospedeiro com menos
toxicidade do que com um transplante alogênico com doador o totalmente compatível.
Entretanto, embora os efeitos anti-mieloma sejam promissores, com uma taxa de resposta
de 84% nas primeiras séries de 32 pacientes, os riscos permanecem altos, com a doença do
enxerto versus hospedeiro aguda (45%) e crônica (55%) relatadas.
Recomendações Atuais:
a)O transplante alogêncio totalmente compatível é raramente recomendado como estratégia
primária, pois, os riscos são muito altos.
b)Transplante “mini” alogênico é uma nova abordagem promissora que requer avaliação
posterior como parte de estudos clínicos bem planejados.
c) Transplante entre gêmeos idênticos ou singênico é uma opção rara e é um procedimento
seguro com bons resultados. É recomendado quando da existência de um gêmeo idêntico.
RADIOTERAPIA
A radioterapia é uma modalidade importante para o tratamento do mieloma. Em pacientes com
problemas locais graves como destruição óssea, dor grave e/ou pressão sobre os nervos ou a
medula espinal, o uso de radiação local pode ser bastante eficaz. A principal desvantagem é que a
radioterapia danifica permanentemente as células-tronco da medula óssea normal na região
tratada. A radiação com campo amplo que abrange uma boa parte da medula óssea normal deve
ser evitada. Uma estratégia geral é contar com a quimioterapia sistêmica para controlar a doença
de um modo geral, limitando o uso da radioterapia local a áreas com problemas particulares.
Radiação no Corpo Inteiro (TBI) - A radiação no corpo inteiro ou seqüencial de metade do corpo
pode ser usada como parte de uma estratégia global de terapia com altas doses e transplante e/ou
28
no controle de doença refratária recidivante. Embora tenha sido usada no passado como um
esquema preparatório para o transplante, estudos recentes demonstraram que não há benefícios
adicionais e, infelizmente, a toxicidade é maior. Portanto, a TBI não é mais recomendada como
parte de esquemas preparatórios. Em pacientes com doença refratária, a radiação seqüencial em
metade do corpo pode ser usada para controlar temporariamente a doença. O sucesso desse
procedimento raramente dura muito tempo, particularmente em pacientes com mieloma ativo e
agressivo. Também há a desvantagem de a radiação com campo amplo destruir a medula óssea
normal e dificultar, quando não impossibilitar, o uso de outras opções de tratamento após o seu uso.
TERAPIA DE MANUTENÇÃO
Interferon Alfa - Nos últimos 15 anos, muitos investigadores avaliaram a eficácia do interferon,
um agente que mostrou prolongar a remissão obtida com terapia padrão ou altas doses. Os
resultados obtidos foram conflitantes, mas foi observado um pequeno benefício no prolongamento
da remissão. O benefício é de apenas 10%-15% em termos de prolongamento da remissão e da
sobrevida. Diferenças de 10%-15% (p. ex., 6-9 meses) são difíceis de serem comprovadas nos
estudos clínicos. Os estudos em andamento incluem a avaliação do interferon com quimioterapia
inicial e a combinação do interferon alfa com diversos agentes, como a dexametasona ou o IL-2,
para manutenção. O uso do interferon alfa deve ser individualizado, ponderando os possíveis
benefícios com os possíveis efeitos colaterais, o custo e os inconvenientes. A maioria dos
investigadores acredita que o papel do interferon alfa seja definitivo (embora pequeno) no
tratamento do mieloma.
Prednisona como Manutenção - Tem sido difícil encontrar uma terapia capaz de prolongar as
remissões e a sobrevida em mieloma sem comprometer a qualidade de vida, como é o caso do
interferon alfa. No entanto, novos estudos confirmaram as observações iniciais da década de 80 de
que a prednisona é um agente de manutenção eficaz e, provavelmente, melhor do que o interferon
alfa. A prednisona administrada 3 vezes por semana (p. ex., dose inicial de 50 mg) apresenta
toxicidade aceitável e pode prolongar tanto a remissão como a sobrevida. Uma vantagem
particular é que os pacientes podem tomar prednisona por muitos anos sem desenvolver
resistência. No entanto, é necessário ter cuidado devido aos efeitos colaterais que ocorrem após um
período de tratamento mais prolongado e costuma ser necessário reduzir a dose.
Drogas Imunomoduladoras (IMiDs) - Dados estão começando a ser compilados para definir o
papel completo da talidomida na manutenção. Os resultados iniciais são promissores. Parece que
a talidomida sozinha ou combinada com esteróides será útil. Neuropatia periférica é a maior
preocupação com o uso prolongado da talidomida. Revlimid® - estudos estão em andamento
para avaliar o papel do Revlimid® na manutenção após tratamento com R-MP.
TERAPIA DE SUPORTE
Eritropoetina - A eritropoetina (p. ex., Procrit®) é um hormônio natural obtido atualmente por
engenharia genética. A eritropoetina é administrada para melhorar o nível de hemoglobina em
pacientes com anemia persistente. As injeções de eritropoetina (p. ex., 40.000 unidades SC por
semana) podem ser muito importantes para o nível de hemoglobina e o performance status. Seu
uso deve ser levado em consideração para os pacientes com anemia persistente. No entanto de
acordo com as novas diretrizes a eritropoetina só deverá ser usada quando o paciente esteja
recebendo tratamento para o mieloma. A eritropoetina só deve ser mantida em pacientes que
demonstrarem um beneficio claro. Pode ser necessário suplementação com ferro para obter o
benefício máximo.
29
Figura 5: Mecanismo de Ação do Pamidronato
Bisfosfonatos - Os bisfosfonatos são uma classe de substâncias químicas que se ligam à
superfície dos ossos danificados em pacientes com mieloma. Essa ligação inibe a destruição óssea
em progressão e pode melhorar as chances de cicatrização óssea e recuperação da força e da
densidade óssea. Um estudo randomizado com o bisfosfonato pamidronato (Aredia) mostrou
benefício particular em pacientes que respondiam à quimioterapia administrada na ocasião. Hoje
se recomenda que a terapia com bisfosfonatos seja uma medida adjuvante em pacientes com
mieloma que apresentam problemas ósseos (vide Figura 5). Outros bisfosfonatos estão
disponíveis atualmente, entre eles, o clodronato, em formulação oral usado na Europa para o
tratamento de mieloma, e o ácido zoledrônico (Zometa), aprovado nos EUA e na Europa para
tratamento de hipercalcemia e doença óssea. Vários bisfosfonatos novos estão sendo testados em
estudos clínicos.
Duas novas preocupações surgiram em relação ao uso crônico do bisfosfonato. A primeira é o
dano renal e a segunda é uma condição chamada osteonecrose. Estes dois assuntos são
detalhados em outros materiais educacionais da IMF (Myeloma Minute e Mieloma Today).
Ambas as condições são felizmente incomuns, mas a conscientização destes problemas em
potencial é a chave para a prevenção. A função renal deve ser monitorada regularmente
(especialmente a creatinina sérica antes de cada dose do tratamento), particularmente com o
uso do Zometa. Se a creatinina sérica aumentar de 0,5 -1,0 mg/dL, a dose e/ou ajustes no
esquema de administração de Aredia ou Zometa podem ser necessários. Para o Zometa um
ajuste simples: pode se estender o tempo de infusão de 15 minutos para 30-45 minutos, o que
reduz o risco de insuficiência renal.
Uma publicação da American Academy of Oral Medicine sobre gerenciamento de Osteonecrose
relacionada ao uso de bisfosfonatos foi publicado no The Journal of the American Dental
Association em dezembro de 2005. Quanto à OSTEONECROSE, o primeiro passo é a realização
de check-ups odontológicos regulares. Se for encontrado algum problema, é recomendado o
encaminhamento para um especialista (ex: cirurgião dentista). Qualquer cirurgia importante da
mandíbula ou extração dentária deve ser evitada até que a consulta com um especialista seja feita.
Infecções podem requerer o uso de antibióticos. A Mayo Clinic publicou Mayo Consensus
Statement for the Use of Bisphosphonates in Multiple Myeloma em agosto de 2006 que incluía o
seguinte: “O pamidronato é preferível ao acido zoliedrônico até que mais dados estejam
disponíveis sobre o risco de complicações (osteonecrose na mandíbula)”. Algumas modificações a
estas diretrizes foram proposta pelo International Myeloma Working Group (IMWG) da IMF e
publicadas em março de 2007. O IMWG recomenda a descontinuidade do uso dos bisfosfonatos
após dois anos de terapia para paciente que tenha alcançado a remissão completa e/ou platô.
Para pacientes com a doença ativa, que não tenham alcançado uma resposta ou que tenham
doença óssea severa por mais de 2 anos a terapia pode ser diminuída para administração a cada
três meses.
30
Antibióticos - As infecções são um problema comum e recorrente em pacientes com mieloma.
É necessário manter uma conduta rigorosa no controle das infecções. A antibioticoterapia deve
ser imediatamente instituída se houver suspeita de infecção ativa. O uso de antibióticos
preventivos ou profiláticos com infecção recorrente é controverso. A manutenção do tratamento
profilático com antibióticos pode aumentar as chances de resistência a esses fármacos, mas
também pode diminuir o risco de complicações infecciosas recorrentes. Um estudo comparativo
recente mostrou benefícios com antibióticos profiláticos usados nos 2 primeiros meses de
quimioterapia de indução. O uso de gamaglobulina com altas doses, pode ser necessário em
pacientes com infecções recorrentes agudas e graves. O GM-CSF pode ser útil para melhorar os
níveis de leucócitos como tentativa para vencer as complicações infecciosas. O uso de G ou GMCSF é útil na fase de recuperação após o transplante de medula óssea ou células-tronco. G e
GM-CSF também são usados na coleta de células-tronco.
Antivirais - O aumento na incidência de Herpes Zoster tem sido observado em alguns grupos de
pacientes com mieloma múltiplo (mas não em outras patologias) que são tratadas com
Velcade®, portanto, terapia antiviral profilática deverá ser considerada na terapia com
Velcade®.
CONTROLE DA DOENÇA REFRATÁRIA OU RECIDIVADA
Conforme ilustrado no item de fisiopatologia, um problema freqüente em mieloma é a recidiva
que ocorre após uma remissão de 1 a 3 anos. Embora a manutenção com interferon alfa ou
prednisona ou Revlimid® ou talidomida, seja útil no prolongamento da remissão inicial, a
recidiva, que ocorre inevitavelmente, requer uma quimioterapia de reindução. A seguir,
apresentamos a estratégia geral para o controle da doença recidivante.
Se ocorrer recidiva após uma remissão de, no mínimo, 6 meses a 1 ano, a primeira estratégia é
reutilizar a terapia que produziu a remissão. Cerca de 50% dos pacientes apresentarão uma
segunda remissão com a mesma terapia que causou a primeira. Isso é particularmente
verdadeiro nos pacientes em remissão por mais de 1 ano após a tentativa inicial de indução. Por
exemplo, um paciente que recebeu MP e apresentou remissão por 2 anos pode novamente
receber indução com MP. Se a remissão durou menos de 6 meses, normalmente será necessário
usar uma terapia alternativa. Isso também ocorre se houver recidiva após o segundo ou o terceiro
uso da terapia de indução original. O uso de VAD é uma consideração importante nesse caso.
VELCADE® (Bortezomibe) para mieloma recidivado
A disponibilidade de VELCADE® para tratamento da recidiva é um importante avanço. O FDA
aprovou o VELCADE® para essa finalidade no início de 2003. Os resultados finais do estudo
clínico multicêntrico com 202 pacientes fase II “SUMMIT” em pacientes que receberam vários
tratamentos (mediana de 6 terapias prévias) com mieloma recidivado ou refratário foi
apresentado no ASH em 2002. As taxas de resposta de acordo com o critério definido por Bladé
e confirmado por um comitê de revisão independente estão resumidos abaixo:
Figura 6: Célula do Mieloma Resistente a Múliplos Fármacos
Glicoproteínas P
revestem a superfície
das células do mieloma.
Adriamicina pentra
na célula do meloma.
Glicoproteínas P bombeiam
adriamicina para fora
penetra na célula do
mieloma protegendo-as.
31
Resposta a somente VELCADE® no estudo SUMMIT
Resposta (critério Bladé)
Resposta completa (IFneg)
Resposta completa (IFpos) a*
Resposta parcial
Resposta mínima
Doença estável
Resposta Global
Porcentagem de pacientes
4
6
17
8
24
35%
*a - proteína M não mensurável, mas ainda detectável por imunofixação
A taxa de resposta global (RC+RP+RM) foi de 35%. A duração mediana da resposta naquela
ocasião foi de 12 meses e a sobrevida global mediana de 16 meses. Acompanhamento
subseqüente revelou a duração mediana de resposta em pacientes que responderam à terapia
de 12, 7 meses. Resultado favorável em relação aos resultados muito menores com pacientes
refratários relatados pela literatura. Resultados do estudo “CREST” com doença em estadio inicial
também foram apresentados no ASH. Estes pacientes tinham recebido em média 3 tratamentos
prévios, incluindo transplante de células tronco em 48%. No Estudo CREST, a resposta global (RC,
RP E RM) foi de 33% a 50% com doses de 1,0 e 1,3 mg/m2. Estes Estudos também foram avaliados
usando o critério de resposta de Bladé et al. No estudo SUMMIT fase II, as respostas foram
independentes do número ou tipo de terapias anteriores e foram associadas com melhora da
qualidade de vida. Com base nestes resultados promissores, VELCADE® foi aprovado pelo FDA
para o tratamento de pacientes com mieloma múltiplo que tenham pelo menos dois tratamentos
anteriores e tenham apresentado evolução da doença após a última terapia.
VELCADE® foi então avaliado no estudo randomizado multicêntrico, fase III “APEX”,
comparando VELCADE® a altas doses da Dexametasona, em 669 pacientes (80 centros) com
mieloma que haviam recidivado após uma a três linhas de tratamento anteriores. “APEX”
também avaliou o papel do VELCADE® como terapia de manutenção em pacientes que
responderam à terapia com VELCADE®.
No Congresso de ASCO em julho/2004 o Dr. Paul Richardson apresentou os resultados deste
estudo randomizado fase II para mieloma recidivado, que comparou Bortezomibe (VELCADE®)
com Dexametasona. Este estudo foi internacional e com maior recrutamento de pacientes já
realizado para mieloma múltiplo. Na análise interina, Bortezomibe (VELCADE®) foi
significativamente mais eficaz que Dexametasona. Houve uma melhora de 58% no tempo
mediano para progressão para os 327 pacientes recebendo Bortezomibe (VELCADE®) versus os
330 pacientes recebendo altas doses de Dexametasoma (p < .0001 ). No geral, houve um
aumento de aproximadamente 30% na sobrevida durante o primeiro ano com o Bortezomibe
(VELCADE®). Esta informação é muito útil para estabelecer o papel do VELCADE® e a futura
integração do VELCADE® a terapia padrão. Uma opção encorajadora para o mieloma
recidivado/refratário é só uso da combinação do Velcade® com Revlimid® em uma abordagem
“livre de esteróides” que resultou em uma taxa de resposta de 58% em 36 pacientes. Estudos
Fase II estão sendo conduzidos para terapia inicial e recidiva/refratário.
Outras opções
com comprometimento ósseo pode ser uma maneira satisfatória de tratar a recidiva. Se ocorrer
recidiva geral, dexametasona como único agente pode ser muito útil para se atingir o controle
geral da doença. O uso da dexametasona é atraente porque pode ser administrado por via oral
e não causa efeitos colaterais importantes como perda de cabelo ou redução nas contagens
sangüíneas.
Outro ponto importante e que a recidiva após terapia com altas doses com transplante, em
muitos casos, tem um padrão de recidiva similar à recidiva após abordagens comuns.
Segundas, e às vezes terceiras remissões podem ser alcançadas após recidiva de transplante de
medula óssea. Ainda não é claro se uma segunda terapia de alta dose seguida de transplante é
a estratégia mais apropriada em comparação à outras abordagens com doses mais baixas de
quimioterapia.
O grupo do Royal Marsden Hospital em Londres tem obtido resultados excelentes usando
segundos e terceiros ciclos de alta dose de melfalano para pacientes tratados do início a meados
da década de 80. É importante ressaltar que nesta mesma população de pacientes, o grupo do
Royal Marsden tem demonstrado que a manutenção com interferon alfa após terapia de alta
dose prolonga a duração da remissão.
Vários aspectos referentes a terapia de suporte são cruciais para o tratamento do mieloma
múltiplo. Quando diagnosticado, vários procedimentos emergenciais podem ser necessários,
incluindo diálise, plasmaferese, cirurgia e radiação para reduzir a pressão sobre um nervo,
coluna ou outro órgão importante. O gerenciamento da dor é essencial para o tratamento inicial
do paciente com mieloma múltiplo sinta dores com a ampla opção de novas drogas e
estratégias disponíveis. Pode haver relutância por parte do paciente e/ou do médico em
implementar procedimentos para o controle total da dor devido a preocupações com
dependência. O controle da dor deve ser sempre uma prioridade. Um colete pode ajudar a
estabilizar a coluna ou outra área, reduzindo movimentos e dores. Exercitar-se com moderação
também é importante para a recuperação da força dos ossos e mobilidade, e pode auxiliar na
redução da dor em geral.
TRATAMENTOS NOVOS E EM ESTUDO
A maioria dos tratamentos novos está disponível em estudos clínicos. Para maiores informações
solicite o The Myeloma Matrix, publicação da IMF disponível com atualizações regulares e listas
de todas as drogas atualmente em estudos clínicos.
Tabela 12: Fases dos Estudos Clínicos
II
Testes iniciais para avaliar a tolerabilidade e a toxicidade em pacientes.
Novos testes para avaliar a eficácia do tratamento na dose e no esquema
selecionados.
III
Comparação do novo tratamento com tratamento(s) anterior(es) para determinar
se o novo tratamento é melhor.
IV
Normalmente conduzido após a aprovação do FDA para avaliar a custo-eficácia,
o impacto sobre a qualidade de vida e outras questões comparativas.
I
É importante lembrar que várias opções de protocolos de quimioterapia simples e combinadas
estão disponíveis para o tratamento da doença recidiva e refratária. Dependendo do problema
exato, uma variedade de intervenções pode ser utilizada. Por exemplo, se a recidiva esta
associada com o desenvolvimento de uma ou duas lesões ósseas, a radiação no(s) local (ais)
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SOBRE A IMF
“Uma pessoa pode fazer a diferença.
Duas podem fazer um milagre.”
Brian D. Novis
Fundador da IMF
O mieloma é um câncer da medula óssea pouco conhecido, complexo, que freqüentemente é
sub-diagnosticado, que ataca e destrói o osso. O mieloma afeta aproximadamente 75.000 a
100.000 pessoas nos Estados Unidos, com mais de 15.000 casos novos diagnosticados a cada
ano. Enquanto não existe cura conhecida para o mieloma, médicos tem muitas formas de ajudar
os pacientes com mieloma a viver mais e melhor.
A International Myeloma Foundation -IMF foi fundada em 1990 por Brian e Susie Novis logo
após o diagnóstico do mieloma de Brian aos 33 anos de idade. O sonho de Brian era que no
futuro os pacientes pudessem ter acesso fácil à informação médica e suporte emocional na sua
batalha contra o mieloma. Quando ele fundou a IMF, três eram suas metas: tratamento,
educação e pesquisa. Ele buscou fornecer um amplo espectro de serviços para pacientes, suas
famílias, amigos e profissionais da saúde. Embora Brian tenha morrido 4 anos após seu
diagnóstico inicial, seu sonho não morreu. Hoje a IMF possui mais de 185.000 membros em
todo o mundo.
A IMF é a primeira organização dedicada unicamente ao mieloma, e ainda hoje permanece a
maior.
A IMF fornece programas e serviços para ajudar na pesquisa, diagnóstico, tratamento e
gerenciamento do mieloma. Com a IMF ninguém estará sozinho na luta contra o mieloma. Nós
damos apoio aos pacientes hoje, enquanto trabalhamos em busca da cura.
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A IMF LATIN AMERICA foi fundada em 2004 por Christine Jerez Telles Battistini, filha de uma
paciente que por oito anos travou dura luta contra a doença, e Dra. Vânia Tietsche de Moraes
Hungria, médica hematologista, Professora Adjunta da Disciplina de Hematologia e Oncologia
da Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de Misericórdia de São Paulo e membro do
Conselho Científico da International Myeloma Foundation desde 1998.
A IMF Latin América traz aos pacientes e a comunidade médica da America Latina os mesmos
serviços hoje disponíveis nos Estados Unidos, Europa e Japão.
Como a IMF pode ajudá-lo?
A IMF dedica-se a melhorar a qualidade de vida dos pacientes com mieloma enquanto trabalha
em direção à prevenção e à cura.
Kit Informativo sobre o Mieloma
O Kit Informativo IMF fornece informações amplas sobre opções de tratamento e gerenciamento
da doença.
Disponível gratuitamente, o Kit inclui o Manual do Paciente, Revisão Concisa da Doença e
Opções de Tratamento, informações sobre eventos futuros e outras publicações e serviços da
IMF.
Hot Line
Nosso Hot Line está em fase de implantação. Em breve estaremos disponibilizando uma linha
direta entre você e a IMF. Aguarde.
Acesso à Internet
Através de nosso site, www.myeloma.org.br, nosso compromisso é fornecer a você informações
sempre atualizadas sobre o mieloma múltiplo incluindo pesquisas e avanços no tratamento,
bem como informações sobre a IMF, eventos e nossos programas de educação, pesquisa, apoio
e direitos do paciente.
Seminários para Pacientes & Familiares
Desde 1993 a IMF vem conduzindo Seminários para Pacientes e Familiares em cidades por todo
o mundo. Estes encontros educacionais fortalecem pacientes e seus familiares à medida que são
informados sobre os últimos avanços no tratamento e gerenciamento do mieloma,
apresentados por um grupo multidisciplinar de especialistas.
Cobrindo uma grande variedade de tópicos que refletem as mais avançadas modalidades de
tratamento e avanço em pesquisa, estes seminários oferecem uma oportunidade única para
contato pessoal com experts em mieloma e a troca de experiências com outras pessoas que
enfrentam os mesmos problemas.
Serviços para Médicos
Em 1992 a IMF realizou a primeira Conferência Clínica para mieloma múltiplo. Desde então a
IMF vem conduzindo encontros médicos em todo o mundo.
A IMF LA realiza na América Latina conferências clinicas e científicas para médicos, incluindo
mesas redondas e think tanks.
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International Myeloma Foundation Latin America
Fale Conosco: 55 (11) 3726.5037
Rua José Jannarelli, 199 conj. 172/173
São Paulo / SP 05660-010 - Brasil
Fone:+ 55 11 3726.5037
e-mail: [email protected]
Revisão Concisa
da Doença e Opções
de Tratamento
Brasil
www.myeloma.org.br
América Latina
www.myelomala.org
www.mielomala.org
Portugal
www.mielomapt.org
Estados Unidos
www.myeloma.org
12650 Riverside Drive, Suíte 206
North Hollywood, CA 91607-3421
Fone: + 1 818 487.7455
e-mail: [email protected]
Japão
Higashicho 4-37-11
Koganei, Tokyo 184-0011
Fone: 81 (426) 24.9848
e-mail: [email protected]
Mieloma Múltiplo
Câncer da Medula Óssea
International Myeloma Foundation Latin America
Publicado pela International Myeloma Foundation Latin America
© 2009 International Myeloma Foundation
Preparado Por Brian G.M Durie, MD
Ed 2009