Iniciação à insulina e intensificação no controle do

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Iniciação à insulina e intensificação no
controle do diabetes
Com apoio e com bolsa educacional independente da
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Iniciação à insulina e intensificação no controle do diabetes
Target Audience
Esta atividade educacional é destinada a um público internacional de profissionais de saúde não americanos, especificamente
médicos especialistas em diabetes, endocrinologistas, médicos especialistas em doenças internas, médicos de cuidados primários,
cardiologistas e outros profissionais de saúde envolvidos no tratamento de pacientes com diabetes.
Goal
O objetivo desta atividade é corrigir as lacunas de conhecimento e práticas identificadas e garantir uma disseminação oportuna
de estratégias de tratamento emergentes para melhorar os resultados de pacientes com diabetes.
Learning Objectives
Após a conclusão desta atividade, os participantes poderão:
• Analisar oportunamente os benefícios clínicos e aspectos práticos, a iniciação e a intensificação apropriada da
insulinoterapia em pacientes com DM2
• Avaliar as vantagens e limitações das insulinas disponíveis atualmente
Avaliar as evidências clínicas e perfis de análogos de insulina de última geração
Para perguntas sobre o conteúdo desta atividade, entre em contato com o prestador de serviço credenciado para este
CME/CE em [email protected].
Para obter assistência técnica, envie um e-mail para [email protected]
Informações do Autor/Corpo Docente e Divulgação de Demonstrações
Informações do Autor/Corpo Docente e Divulgação de Demonstrações
Robert J. Ligthelm, Doutor em Medicina
Robert J. Ligthelm, Doutor em Medicina, médico especialista em doenças internas, da Universidade de Roterdã; diretor médico,
Gestão em Saúde Executiva, Hoofddorp, Holanda
Robert J. Ligthelm, Doutor em Medicina, revelou as seguintes relações financeiras relevantes:
Atuou como conselheiro ou consultor para: Eli Lilly and Company; GlaxoSmithKline; Novo Nordisk; sanofi-aventis
Atuou como palestrante ou membro de um departamento de palestrantes para: GlaxoSmithKline, Novo Nordisk
O Dr. Ligthelm não pretende discutir o uso de medicamentos não indicados, dispositivos mecânicos, produtos biológicos ou
diagnósticos aprovados pela Agência Europeia de Medicamentos.
O Dr. Ligthelm não pretende discutir o uso de medicamentos experimentais, dispositivos mecânicos, produtos biológicos ou
diagnósticos não aprovados pela Agência Europeia de Medicamentos.
Pg.2
Informações do Editor e Demonstrações de Divulgação
Joachim Trier, MPharm, PhD, Diretor Científico, WebMD Global, LLC
Joachim Trier, MPharm, PhD, divulgou as seguintes relações financeiras relevantes:
Proprietário de ações, opções de ações ou títulos da: AstraZeneca Pharmaceuticals LP
REVISOR DE CONTEÚDO
Nafeez Zawahir, Doutor em Medicina
Diretor Clínico da CME
Informações do redator e divulgação de informações específicas
Gillian Griffith, Redator médico, WebMD Global, LLC
Gillian Griffith não declarou relações financeiras relevantes
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Caso 1
Histórico do paciente
Peter é um homem de 64 anos que se aposentou recentemente de sua carreira de contabilista. Ele foi diagnosticado com diabetes
tipo 2 (DM2) há 9 anos, que está atualmente sendo tratada com metformina (1000 mg duas vezes ao dia), glimepirida (4 mg uma
vez ao dia) e saxagliptina (5 mg uma vez ao dia). Peter está acima do peso, com um índice de massa corporal (IMC) de 29 kg/m2,
mas não tem nenhuma complicação diabética. Sua função renal é normal, sua taxa de filtragem glomerular estimada (EGFR) é de
95,0 mL/min/1,73 m2. É portador de hipertensão (pressão arterial de 125/80 mm Hg), que está sendo tratada com 10 mg de
lisinopril uma vez ao dia e de dislipidemia (colesterol da lipoproteína de baixa densidade [LDL] 2,0 mmol/L), que está sendo
tratada com 5 mg de rosuvastatina uma vez ao dia. Peter não tem histórico de doença cardiovascular ou hipoglicêmica.
Desde sua última visita de rotina à clínica há 3 meses, o nível de hemoglobina glicada de Peter (HbA1c) aumentou de 0,5%
para 7,8%. Entretanto, ele é um paciente motivado e complacente, ansioso para manter sua DM2 sob controle. Declara que faz
exercícios regularmente passeando com seu cão duas vezes por dia. Recentemente, por iniciativa própria, também mediu a
quantidade de níveis pré e pós-prandiais de glicose (Figura 1).
Figura 1. Glucosa en sangre autocontrolada: perfil de 7 puntos de Peter.
Justificativa e Benefícios do Controle Glicêmico Rígido
A hiperglicemia afeta negativamente a função das células beta e a sensibilidade à insulina e, dessa forma, contribui para a
progressão da DM2.[1] O controle glicêmico é fundamental para o tratamento da DM2 e tem como objetivo reduzir e estabilizar os
níveis de HbA1c sem induzir à hipoglicemia.[2,3]
O controle glicêmico rígido é eficaz na redução do risco de complicações microvasculares e macrovasculares associadas a DM2,
conforme demonstrado em diversos estudos clínicos importantes ao longo dos últimos 20 anos.[2,4-8] Os benefícios são mais
evidentes para complicações microvasculares (retinopatia, nefropatia, neuropatia), nas quais a redução do risco de 25% a 76%
foi observada.[9] Os benefícios macrovasculares também foram demonstrados. Por exemplo, meta-análises e análises recentes de
amplos estudos concluíram que o controle glicêmico intensivo levou a reduções significativas (de 14% a 15%) no risco de infarto
do miocárdio não fatal por até 5,4 anos.[9-11]Entretanto, é importante notar que o controle glicêmico intensivo não reduz a
mortalidade por causas diferentes.[12,13]
Os benefícios do controle glicêmico podem ser mantidos além do período de controle intensivo. Esse “efeito legado” do controle
glicêmico está implícito na importância do objetivo de alcançar o controle glicêmico o mais cedo possível em pacientes com DM2
(Figura 2).[14]
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Figura 2. Os benefícios do controle glicêmico precoce – o efeito legado. Adaptado de Holman RR, et al. N Engl J Med.
2008;359(15):1577-1589 e UKPDS Group. Lancet. 1998;352(9131):837-853.
Pregunta:
De acordo com as últimas recomendações da Associação Americana de Diabetes (ADA)/Associação Europeia para o Estudo da
Diabetes (EASD), qual é a meta de HbA1c mais apropriada para Peter?
Opções de resposta:
≤ 7,5%
≤ 7,0%
≤ 6,5%
≤ 6,0%
Explicação da resposta:
Embora Peter tivesse DM2 há 9 anos, seu nível de HbA1c não é particularmente elevado, e ele não tem doença cardiovascular
significativa ou histórico de hipoglicemia. Ele está motivado para controlar sua diabetes e fazendo exercícios regulares. A ADA/EASD
agora recomenda metas mais rígidas de HbA1c para pacientes como Peter do que em suas orientações anteriores (Por exemplo, de 6,0%
a 6,5%). Você deve definir uma meta de HbA1c ≤ 6,5%.
Metas glicêmicas individualizadas
Em uma declaração de posição de 2012, a ADA/EASD recomendou individualizar metas de HbA1c para atender às necessidades
de cada paciente, levando em conta sua idade e a duração da diabetes e abrangendo sua motivação e exigências de estilo de
vida. Metas mais rígidas de HbA1c (por exemplo, de 6,0% a 6,5%) podem ser definidas para pacientes com curta duração de DM2,
sem doença cardiovascular significativa e uma expectativa de vida longa, desde que esses objetivos possam ser alcançados sem
hipoglicemia significativa ou outros efeitos adversos.[15] Caso 1 (continuação)
Você diz a Peter que gostaria de intensificar seu tratamento anti-hiperglicêmico para que ele possa reduzir seu HbA1c para uma
meta de ≤ 6,5%. Peter não acredita que seu nível atual de HbA1c de 7,8% seja particularmente elevado; então, ele não vê a
necessidade de uma meta tão baixa.
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Pregunta:
Qual a resposta mais apropriada para Peter?
Salientar a necessidade de intensificar o esquema de tratamento anti-hiperglicêmico de Peter, mas concordar com uma meta de HbA1c de 7,0%, em vez de ≤ 6,5% ao longo dos próximos 3 meses
Concordar em se concentrar inicialmente na redução da pressão arterial de Peter e do peso corporal e adiar a
intensificação da terapia anti-hiperglicêmica por 3 meses
Dizer a Peter que sua HbA1c precisa ser reduzida para ≤ 6,5% o mais rapidamente possível a fim de minimizar o risco de complicações microvasculares e macrovasculares associadas a DM2
Concordar em manter o atual esquema de tratamento de Peter por ora e analisar sua HbA1c, pressão arterial e peso corporal em 3 meses.
A redução da HbA1c de Peter para a meta mais rígida recomendada pelas orientações da ADA/EASD ajudará a reduzir o risco de
complicações microvasculares associadas com a DM2. Peter já está recebendo a terapia de combinação tripla para sua DM2 –
metformina, uma sulfonilureia e um inibidor da dipeptidil peptidase 4. Entretanto, sua HbA1c permanece elevada, o que significa que
seu tratamento deve ser intensificado. As orientações da ADA/EASD recomendam a intensificação do tratamento se as metas glicêmicas
não forem alcançadas após 3 meses. Você deve discutir com ele por que sua meta foi definida para este nível.
Opções terapêuticas para atingir uma meta de HbA1c personalizada
Uma série de opções terapêuticas estão disponíveis para alcançar as metas de HbA1c, e os requisitos de perfil fisiológico, atitude e
estilo de vida do paciente com diabetes tipo 2 determinarão o esquema a ser selecionado.
As orientações da ADA/EASD recomendam uma abordagem passo a passo para o controle glicêmico, e a primeira linha de
tratamento após o diagnóstico da DM2 é a metformina e as alterações do estilo de vida. A metformina é eficaz na redução dos
níveis de HbA1c, é peso neutro e tolerada pela maioria dos pacientes.[15,16] Entretanto, sua capacidade de atingir o controle
glicêmico durável é limitada, principalmente entre pacientes com níveis de HbA1c ≥ 9,0%.[17] O Estudo Prospectivo sobre Diabetes
do Reino Unido (UKPDS) constatou que o controle glicêmico com a monoterapia com sulfonilureias ou insulina foi limitado e
tornou-se menos eficaz a cada ano. A Figura 3 exibe como os níveis de HbA1c aumentaram gradualmente após uma diminuição
inicial em todos os grupos terapêuticos. A ausência de metas de HbA1c e cronogramas de titulação, o pouco conhecimento sobre
a importância do controle da glicose pós-prandial e a ocorrência de reações no local da injeção pode explicar por que o controle
glicêmico também piorou ao longo do tempo no grupo da insulina no estudo da UKPDS.[4,5] A perda progressiva de função beta
contribui para diminuir a eficácia da monoterapia.[18]
Pg.6
Figura 3. O controle glicêmico com monoterapia piora com o tempo. Adaptado do UKPDS Group. Lancet. 1998;352(9131):854-865. Pacientes com
sobrepeso recém-diagnosticados com DM2. Os dados apresentados são medianos para coortes de pacientes acompanhados por até 10 anos.
O número de pacientes apresentado é no período de 10 anos. Terapia convencional = dieta isolada.
Se a meta não for alcançada após 3 meses, as orientações recomendam a progressão para uma associação terapêutica dupla
(Figura 4).[15] A terapia dupla consiste em metformina mais um segundo hipoglicemiante oral, um agonista receptor do glucagon
similar peptídio (GLP-1) ou uma insulina basal. Depois de mais de 3 meses, se os níveis de HbA1c ainda estiverem acima da meta, a
terapia pode ser intensificada ainda mais, por meio da progressão para a terapia de combinação de 3 medicamentos. Para regimes
que já incluem uma insulina basal, recomenda-se a adoção de uma estratégia de insulina mais complexa, incluindo a utilização de
um ou dois agentes não insulinos. Uma mensagem importante nas orientações é que o esquema de tratamento precisa ser
individualizado, levando em consideração as vantagens e desvantagens de cada um dos agentes para o paciente, incluindo a
tolerabilidade global, o risco de hipoglicemia e outros efeitos secundários, como, por exemplo, sintomas gastrointestinais.[15]
Figura 4. Avançando para a terapia de combinação dupla ou tripla em pacientes com DM2. Adaptado de Inzucchi SE, et al. Diabetes Care.
2012;35(6):1364-1379.
Pg.7
Alcançar o controle glicêmico de maneira precoce e intensiva tem o potencial de preservar a função das células beta no pâncreas.
Um estudo de 2012 descobriu que a terapia intensiva com insulina e metformina ou com hipoglicemiantes orais triplos, iniciada
precocemente e depois de um tratamento inicial de 3 meses à base de insulina, preservou a função das células beta por pelo
menos 3,5 anos.[1] As reduções na HbA1c com doses máximas de hipoglicemiantes orais e agonistas do receptor de GLP-1 são
limitadas, e a insulina demonstrou vantagens sobre elas na duração do controle glicêmico. Por exemplo, quando comparado com
uma sulfonilureia em um ensaio clínico aleatório, as reduções nos níveis de HbA1c em pacientes recentemente diagnosticados
com DM2 foram significativas e semelhantes em ambos os tratamentos, mas até o final do segundo ano os níveis de HbA1c
haviam se estabilizados nos pacientes tratados com insulina, ao passo que tinham começado a aumentar novamente nos
pacientes tratados com sulfonilureias (Figura 5).[19]
Figura 5. As reduções de HbA1c com hipoglicemiantes não insulinos são limitadas. Adaptado de Alvarsson M, et al. Diabetes Care.
2003;26(8):2231-2237.
Quando ficar claro que um paciente com DM2 não está alcançando ou mantendo suas metas de HbA1c com seu esquema atual,
o tratamento deve ser intensificado. A insulina é o agente de redução da glicose mais eficaz, e para muitos pacientes com progressão para a terapia de insulina, em combinação com metformina, representa a melhor opção.[15]
Caso 1 (continuação)
Você diz a Peter que a insulina é a melhor escolha de hipoglicemiante para alcançar sua meta glicêmica.
Pregunta:
¿Cuál es el régimen de insulina más adecuado para Peter en esta etapa?Qual o esquema de insulina mais apropriado para
Peter nesta fase?
Um esquema bolus basal
Um esquema de insulina previamente misturada uma vez ao dia
Um esquema de insulina previamente misturada duas vezes ao dia
Um esquema de insulina basal
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Os níveis de glicose plasmática em jejum de Peter, em vez de seus níveis de glicose pós-prandial, são altos e a curva de glicose é plana.
Os incrementos de glicose em torno das refeições são modestos (intervalo de 0,7 a 1,8 mmol/L). Juntamente com o fato de que seu nível
de HbA1c é de ≤ 8,5%, isso faz com que ele seja particularmente adequado para um esquema de insulina basal. Um esquema de
pré-mistura uma vez ao dia é uma alternativa possível, mas o histórico de Peter demonstrou que ele é mais adequado para um esquema
de insulina basal. Esquemas bolus basal e de pré-mistura duas vezes ao dia representam uma intensificação da insulinoterapia, que não
é apropriada neste estágio inicial. Você também deve considerar como gostaria de intensificar o tratamento de Peter, se necessário, no
futuro, antes de decidir sobre seu esquema atual. Você deve começar com uma insulina basal, se acreditar que o esquema bolus basal
pode ser o melhor tratamento seguinte para Peter no futuro. Mas se você acreditar que a insulina previamente misturada será a mais
apropriada para ele no futuro, você deve iniciá-lo em um esquema de pré-mistura uma vez ao dia.
Como iniciar a terapia com insulina
A insulinoterapia inicialmente pretende controlar oscilações noturnas de glicose hepática e isso pode ser alcançado por meio
de uma insulina basal ou de uma pré-mistura.[15,16,20-23] A escolha de uma insulina dependerá da duração da diabetes, dos níveis
glicose pós-prandial (PPG) e da atitude do paciente aos esquemas de complexidades diferentes.
Insulina basal. A insulina basal é normalmente utilizada como uma terapia inicial, uma vez que ela fornece níveis uniformes de
insulina durante o dia e à noite, suprimindo a produção de glicose hepática durante o sono e entre as refeições. Várias insulinas
basais estão disponíveis, incluindo a protamina neutra Hagedorn (NPH) e análogos de insulina detemir e glargina, sendo que
ambas têm um menor risco de hipoglicemia noturna. Um análogo de insulina de última geração, o degludec, também está
disponível.[24] Em uma meta-análise pré-planejada através de sete tratamentos para obter o resultado esperado em pacientes com
diabetes tipo 1 e T2D, degludec foi superior em termos de um número mais baixo de tratamentos de episódios hipoglicêmicos
confirmados emergentes do tratamento e episódios hipoglicêmicos noturnos confirmados comparada à glargina. A redução na
hipoglicemia foi obtida em um nível médio mais baixo de FPG com degludec do que com glargina.[64] O paciente ideal para um
esquema de insulina basal tem uma HbA1c ≤ 8,5%, com uma curva de glicose plana e glicose plasmática em jejum (FPG) elevada
ao contrário de sua glicose pós-prandial (PPG). A insulina basal fornece níveis relativamente uniformes de insulina durante o dia
e à noite. O esquema ideal envolve a adição de uma dose única de 10 unidades (de 0,1 a 0,2 unidades/kg) de um análogo de
insulina basal para 1 ou 2 agentes hipoglicemiantes não insulinos. [15] O tratamento deve começar antes de dormir, e a dosagem
deve ser titulada para níveis da glicose plasmática em jejum (FPG), que devem ser medidos duas vezes por semana (Figura 6).[25]
A dosagem deve ser elevada ou reduzida em 2 a 3 unidades a cada três dias, dependendo de os níveis de FPG estarem acima ou
abaixo da meta ou não. Um esquema análogo de insulina basal é simples para o paciente com DM2 utilizar.
Figura 6. Titulação com insulina detemir uma vez ao dia. Adaptado de Blonde L, et al. Diabetes Obes Metab. 2009;11(6):623-631.
Pg.9
Insulina pré-misturada. As insulinas previamente misturadas também conhecidas como insulinas bifásicas, consistem em uma
combinação fixa de uma insulina basal e prandial em uma única injeção e são administradas uma ou duas vezes ao dia antes das
refeições. Elas, portanto, oferecem uma abordagem simples para lidar com as necessidades de FPG e de PPG.[26] As insulinas
previamente misturadas são particularmente adequadas para pacientes com MD2 apresentando elevados níveis de PPG e níveis
de HbA1c ≥ 8,5%. Os pacientes também precisam estar dispostos a medir o açúcar no sangue com maior frequência e se
comprometer com um esquema mais rigoroso que exija uma compreensão mais profunda da terapia.
Em um esquema de uma vez ao dia, o tratamento deve começar com uma dose baixa de insulina (de 6 a 10 unidades de acordo
com os níveis de glicose) administrada antes do jantar. A dose deve ser titulada para níveis pré e pós-prandial de glicose no jantar
e para os níveis de FPG. Os níveis de glicose devem ser medidos duas vezes por semana e aumentados de 2 a 3 unidades até duas
vezes por semana.[20-23]
Comparado com as insulinas basais, as previamente misturadas são mais eficazes na redução dos níveis de HbA1c, mas elas têm
sido associadas com mais hipoglicemia e ganho de peso em ensaios clínicos aleatórios. Se ocorrer a hipoglicemia, a dose deve
ser reduzida. Um esquema de insulina previamente misturada é menos flexível, pois a insulina de ação mais lenta não pode ser
titulada separadamente da insulina de ação mais prolongada.[15,27]
Peter está inicialmente relutante em mudar para um esquema à base de insulina, mas concorda após você lhe explicar os benefícios da insulina e tranquilizá-lo de que isso não representa um fracasso pessoal.
Pregunta:
Qual das seguintes afirmações descreve com mais precisão a inércia clínica em relação à MD2?
Quando um profissional de saúde se esquece de monitorar as metas de tratamento de um paciente
Quando um paciente não consegue monitorar seus níveis de glicose plasmática em jejum e pós-prandial
Quando um profissional de saúde aconselha um paciente contra a intensificação do tratamento
Quando um profissional de saúde está ciente de que as metas de tratamento não estão sendo cumpridas, mas não toma nenhuma providência
A inércia clínica ocorre quando um profissional de saúde está ciente de que as metas de tratamento, como HbA1c, não estão sendo
cumpridas, mas não toma nenhuma providência para resolver o problema. Isso pode levar à hiperglicemia crônica, o que aumenta o
risco de complicações microvasculares e macrovasculares.
As barreiras do paciente e do médico para o início da insulinoterapia
Apesar dos benefícios bem estabelecidos, a insulina muitas vezes não é introduzida em esquemas de tratamento até que as
complicações relacionadas com a diabetes tipo 2 se desenvolvam. A barreira mais significativa para o início e intensificação
da insulinoterapia é o medo da hipoglicemia. Tanto médicos quanto pacientes têm preocupações com o aumento do risco de
hipoglicemia, em particular, hipoglicemia noturna associada com o uso de insulina.[28,29] O aumento do risco de ganho de peso
associado com a insulina também é uma barreira, principalmente porque a maioria dos pacientes com diabetes tipo 2 já está com
sobrepeso. A UKPDS constatou que os pacientes tratados com insulina, em comparação com outros tratamentos, ganharam mais
peso no período mais curto.[5] A inércia clínica, na qual um médico ou enfermeiro reconhece um problema mas não toma medidas também é uma barreira para
a insulinoterapia.[30] Isso pode ocorrer quando o médico vê e apresenta a insulina como um tratamento de último recurso.[31] Os
pacientes podem associar a insulina com um sentimento de fracasso se o médico tiver utilizado a possibilidade de insulina como
uma ameaça para incentivá-los a ter sucesso com sua medicação atual.[32] Os esquemas de insulina são frequentemente vistos
pelos pacientes e médicos como complexos, com um impacto negativo em potencial na vida diária do paciente.[33,34] Existem
também diversas crenças amplamente difundidas, embora falsas, que envolvem o tratamento com insulina.[35]
Pg.10
Estudos de atitudes em relação à terapia com insulina descobriram que especialistas, formadores de opinião e indivíduos que
tratam de uma maior proporção de pacientes com diabetes tipo 2 são menos propensos a adiar a terapia com insulina do que
os clínicos gerais e enfermeiros (Figura 7).[36-38] Estudos também descobriram que as crenças relativas à insulina (por exemplo,
que ela deve ser adiada até que seja absolutamente necessário) tendem a estar relacionadas com a cultura e com o sistema de
saúde desse país. A utilização de intervenções educativas é recomendada para facilitar a iniciação de insulina, e os prestadores de
serviços devem evitar a utilização de insulina como uma ameaça aos pacientes.[36,39] Foram desenvolvidas ferramentas para ajudar
a avaliar a percepção dos pacientes sobre o tratamento com insulina.[40] Os programas educacionais também precisam enfatizar os
benefícios do tratamento para metas terapêuticas.[30]
Figura 7. A adição de insulina é, muitas vezes, um último recurso para os médicos. Adaptado de Shah BR, et al. Diabetes Care. 2005;28(3):600-606.
Decisão terapêutica e acompanhamento
Você prescreve 10 unidades de detemir antes de dormir (ou de 0,1 a 0,2 unidades/kg).[41]Detemir é um análogo de insulina basal
de primeira geração com uma longa duração de ação, quase nenhum pico no perfil e um risco muito baixo de hipoglicemia.[42]
Ele pode ser utilizado com a metformina, assim, a dose de 1000 mg duas vezes ao dia deve ser continuada. A glimepirida e a
saxagliptina devem ser interrompidas em função do risco aumentado de hipoglicemia associada com seu uso em combinação
com insulina. Em alguns países, as sulfonilureias não são interrompidas até que a segunda dose da insulina seja adicionada; nesses
casos, é sempre prudente considerar a diminuição da dose de sulfonilureias.[23] A dose deve ser titulada para os níveis de FPG de
Peter, que ele deve medir duas vezes por semana. Sua dosagem pode ser elevada até 2 a 3 unidades de cada vez, porém não mais
do que duas vezes por semana. Nos meses seguintes, Peter faz diversas visitas à clínica para que seus níveis de HbA1c possam
ser medidos e ele se comunica com o educador enfermeiro por telefone a respeito de seus níveis de FPG. Após 6 meses, a HbA1c
diminuiu para 6,4%, e ele está muito satisfeito com o resultado.
Comentários e conclusão
Peter deu o primeiro passo em um esquema de tratamento à base de insulina, e o uso de uma insulina basal foi bem-sucedido até
o momento. Embora seu nível de HbA1c tenha diminuído significativamente ao longo de 6 meses, é possível que o nível atual do
controle glicêmico não possa se manter no futuro. Nesse ponto, talvez você precise considerar a intensificação de sua terapia.
Pg.11
Caso 2
Histórico do paciente
Julia é uma mulher de 74 anos diagnosticada com DM2 há 18 anos. Ela é balconista aposentada e cuida de seu marido
adoentado em casa. Sua DM2 está sendo tratada com 1000 mg de metformina duas vezes ao dia e insulina humana pré-misturada
(36 unidades de manhã e 32 unidades à noite). Seu nível de HbA1c é de 8,6%, e ela é obesa (IMC 31). Julia sobreviveu a um ataque
cardíaco há 2 anos e atualmente está sendo tratada com 150 mg de aspirina uma vez ao dia e 6 mg de varfarina uma vez ao dia.
Ela sofre de angina que está sendo tratada com 100 mg de atenolol por dia e um spray de nitrato conforme necessário. Julia
também tem pressão arterial elevada (145/85 mmHg), tratada com 4 mg de candesartana ao dia e hiperlipidemia (LDL 2,3
mmol/L), tratada com 20 mg de sinvastatina ao dia. Sua função renal está declinando gradualmente (EGFR 70 mL/min./1,73 m2)
e também tem sinais precoces de retinopatia diabética e doença vascular periférica.
Julia está lutando com sua vida familiar, com sua doença e com sua polifarmácia. Ela vê sua qualidade de vida como sofrível e
reclama da falta de vitalidade. Ela experimentou episódios ocasionais de hipoglicemia noturna, tonturas pela manhã e admite
que, ocasionalmente, se esquece ou decide não tomar a medicação.
Por iniciativa própria, Julia criou um perfil de glicose de 7 pontos. Ela estava relutante no começo, mas por fim concordou com ele
e foi bem-sucedida em tomar as medidas, que são mostradas na Figura 8.
Figura 8. Glicemia automonitorada – Perfil de 7 pontos de Julia.
Pregunta:
Qual das seguintes afirmações é correta?
O risco de eventos cardiovasculares entre os pacientes com diabetes tipo 2 é aproximadamente 10% maior que entre os indivíduos sem diabetes
O risco de eventos cardiovasculares entre os pacientes com diabetes tipo 2 é aproximadamente 50% maior que entre os indivíduos sem diabetes
O risco de eventos cardiovasculares entre os pacientes com diabetes tipo 2 é aproximadamente duas vezes superior entre os indivíduos sem diabetes
O risco de eventos cardiovasculares entre os pacientes com diabetes tipo 2 é aproximadamente 3 vezes maior que entre os indivíduos sem diabetes
Pg.12
As complicações cardiovasculares são a principal causa de morbidade e mortalidade relacionada com a MD2 e que o risco é duas vezes
superior entre os indivíduos sem diabetes. Assim como controlar a hiperglicemia, é muito importante controlar os fatores de risco para
a doença cardiovascular, como hipertensão arterial, obesidade e insuficiência renal. Julia já teve um ataque cardíaco, tem pressão alta,
insuficiência renal e é obesa. A intensificação de seu tratamento é necessária para que ela possa reduzir o risco de novos eventos
cardiovasculares.
A necessidade de controle glicêmico e gerenciamento de risco cardiovascular
A maioria dos pacientes com diabetes tipo 2 tem um alto risco de eventos cardiovasculares futuros e o risco é aproximadamente
duas vezes mais elevado em comparação com indivíduos sem diabetes.[43] As complicações cardiovasculares são uma das
principais causas de morbidade e mortalidade associadas à diabetes. Demonstraou-se que o controle da glicemia reduz o risco de
eventos cardiovasculares importantes, mas alguns hipoglicemiantes também aumentam o risco de hipoglicemia grave, que é, em
si, um fator contribuinte significativo para o risco de doença cardiovascular e microvascular.[10,11,44]
O controle glicêmico é fundamental para o tratamento da DM2, mas também é muito importante para controlar outros fatores de
risco para doenças cardiovasculares. A declaração de posição da ADA/EASD de 2012 destacou a importância de se levar em conta
o aumento do risco de morbidade e mortalidade cardiovascular em pacientes com diabetes tipo 2 ao individualizar metas
glicêmicas. O tratamento precoce e intensivo de fatores de risco cardiovascular (por exemplo, controle da pressão arterial,
tratamento com agentes hipolipemiantes, parar de fumar) tem probabilidade de conduzir a maiores benefícios para o paciente
de diabetes tipo 2 do que o controle glicêmico isoladamente.[3,15]
A maioria dos pacientes nos amplos ensaios de controle glicêmico recentes teve um risco cardiovascular elevado e foram
necessários diversos medicamentos para alcançar os níveis meta.[6-7,45] O ensaio Steno 2 demonstrou como o tratamento
multifatorial complexo é necessário para reduzir o risco de complicações microvasculares e macrovasculares. [46] Entretanto,
embora o controle da hiperglicemia e outros fatores de risco possam reduzir o risco cardiovascular associado com a DM2, a
complexidade dos esquemas de tratamento é um desafio tanto para o paciente quanto para o médico. A adesão à medicação é
crucial, a falta de adesão está associada com maiores níveis de HbA1c, maior pressão arterial sistólica e diastólica e colesterol LDL
superior.[38,47] Os benefícios da terapia intensiva precisam ser ponderados com a necessidade de o paciente manter sua qualidade
de vida e o risco de eventos adversos, como, por exemplo, hipoglicemia.[38]
Você discute o nível de HbA1c atual de Julia com ela, visando definir uma nova meta.
Pregunta:
De acordo com as últimas recomendações da Associação Americana de Diabetes (ADA)/Associação Europeia para o Estudo da
Diabetes (EASD), qual a meta de HbA1c mais apropriada para Julia?
8,0%
7,5%
7,0%
6,5%
Apesar de ter sido tratada com metformina e insulina, o nível de HbA1c de Julia é elevado (8,6%) e sua hiperglicemia é mal controlada.
Ela tem DM2 de longa data e condições comórbidas existentes e complicações. As orientações da ADA/EASD recomendam metas menos
rigorosas para pacientes como Julia, que podem estar menos motivados e têm baixa adesão à medicação atual. A meta de 7,5% é
apropriada para Julia e você deve discutir com ela as razões para defini-la nesse nível.
Pg.13
Metas glicêmicas individualizadas
O estudo Ação para Controlar Risco Cardiovascular na Diabetes (ACCORD) foi encerrado em função de preocupações com maiores
taxas de mortalidade associadas com o controle glicêmico intensivo comparado ao controle glicêmico padrão.[7]Entretanto, um
estudo de acompanhamento constatou que os fatores associados a níveis persistentes de HbA1c maiores, em vez dos baixos
níveis de HbA1c alcançados, eram suscetíveis de haver contribuído para o aumento do risco de mortalidade associado ao controle
glicêmico intensivo.[48]Uma meta-análise de 5 ensaios clínicos aleatórios envolvendo o controle glicêmico intensivo constatou que,
apesar de não reduzir a incidência de mortalidade por acidente vascular cerebral ou cardiovascular, ele foi associado a reduções
significativas na incidência de infarto do miocárdio e o adiamento do tratamento pode aumentar o risco cardiovascular
(Figura 9).[49]
Figura 9. O tratamento anti-hiperglicêmico com retardo pode aumentar o risco de mortalidade cardiovascular. Adaptado de
Mannucci E, et al. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2009;19(9):604-612. A metarregressão de dados da ACCORD, ADVANCE, PROactive, UKPDS e VADT.
ACCORD = Ação para Controlar o Risco Cardiovascular na Diabetes (ACCORD); ADVANCE = Ação em Diabetes e Doença Vascular – Avaliação
Controlada com Preterax e Diamicron com Liberação Modificada; MH = Mantel-Haenszel; PROActive = Estudo Clínico Prospectivo de Pioglitazona em
Eventos Macrovasculares; UKPDS = Estudo Prospectivo sobre Diabetes do Reino Unido; VADT = Veterans Affair Diabetes Trial
As evidências de ensaios cardiovasculares de DM2 sugerem que nem todos se beneficiam do controle glicêmico intensivo.[6,7,11]
A declaração de posição da ADA/EASD de 2012 salienta a importância de individualizar o tratamento de acordo com as necessidades de cada paciente. Recomendando metas de HbA1c menos rígidas (por exemplo: HbA1c de 7,5% a 8,0% ou até mesmo
levemente superior) para pacientes com expectativa de vida limitada, um histórico de hipoglicemia grave, condições comórbidas
extensivas e complicações avançadas (Figura 10). As metas são apropriadas para os pacientes que têm dificuldade comprovada
em alcançar metas glicêmicas, mesmo quando estão sendo tratados com diversos hipoglicemiantes e recebendo orientações e
apoio à autogestão de sua diabetes.[15]
Pg.14
Figura 10. Elementos decisórios para a definição de metas glicêmicas adequadas. Adaptado de Inzucchi SE, et al. Diabetes Care.
2012;35(6):1364-1379.
Intensificação da insulinoterapia para alcançar a meta de HbA1c
A maioria dos pacientes precisará que sua insulinoterapia seja intensificada à medida que a DM2 avança – por exemplo, se os
níveis de HbA1c permanecerem acima dos níveis meta.
Você discute com Julia a necessidade de intensificar o tratamento dela com insulina a fim de alcançar sua nova meta de HbA1c.
Pregunta:
Qual das seguintes estratégias é a melhor opção para a intensificação da insulinoterapia de Julia?
Mudar para uma insulina previamente misturada análoga e continuar com a metformina
Mudar para uma insulina previamente misturada análoga e descontinuar a metformina
Mudar para um esquema bolus basal análogo e continuar com a metformina
Mudar para um esquema bolus basal análogo e descontinuar a metformina
Os esquemas bolus basal e os esquemas previamente misturados de 2 a 3 vezes ao dia são comumente utilizados para intensificar a
insulinoterapia. Julia elevou os níveis de glicose pós-prandial, tem experimentado episódios de hipoglicemia e tem um nível de HbA1c
de 8,6%; portanto, um esquema previamente misturado é mais apropriado para ela do que um bolus basal. Ela já está em um esquema
humano previamente misturado de duas vezes ao dia; portanto, a intensificação envolverá a mudança para um esquema previamente
misturado análogo e o aumento da frequência para três vezes ao dia nos próximos meses. Tanto para os esquemas bolus basal como
para os previamente misturados, não é necessário o tratamento com metformina.
A opção comumente utilizada para a intensificação é a terapia bolus basal, pois fornece a cobertura prandial mais flexível e
precisa. A terapia bolus basal envolve a adição de uma insulina de ação rápida no horário da refeição à insulina basal. O
tratamento geralmente começa com uma refeição e pode ser aumentado a partir de uma injeção antes da refeição com uma
excursão de glicose maior às injeções antes das três refeições diárias (Figura 11).
Pg.15
A próxima geração de análogos de insulina basal oferece benefícios para os esquemas bolus basal. O degludec é uma insulina
basal com uma duração extra longa de ação e um perfil farmacocinético/farmacodinâmico plano e estável. O degludec pode ser
dosado em qualquer hora do dia, preferivelmente no mesmo horário todos os dias; entretanto, a longa duração da ação da ação
permite flexibilidade no intervalo de horários da administração quando necessário.[24] Quando utilizado em um esquema de bolus
basal com aspártica no horário das refeições em pacientes T2D, degludec demonstrou controle glicêmico similar ao análogo mais
antigo de glargina (observadas reduções médias em HbA1c de 1,17% ± 1,03% para degludec e 1,29% ± 0,98% para glargina)
porém taxas mais baixas de hipoglicemia geral e hipoglicemia noturna.[15,50] O paciente com DM2 deve cooperar totalmente com o
esquema, uma vez que ele exige um controle muito rígido, incluindo medir regularmente a curva de glicose completa. Ele precisa
entender o conceito do esquema e estar disposto a assumir o risco de um episódio de hipoglicemia.
Figura 11. Estratégias para a intensificação da insulinoterapia.
As insulinas previamente misturadas duas vezes ao dia também podem ser utilizadas para intensificar a insulinoterapia após um
esquema de insulina basal ou previamente misturado uma vez ao dia. Eles são mais adequados para os pacientes com diabetes
tipo 2 que tiveram níveis de PPG elevados e níveis de HbA1c ≥ 8,5%. As reduções dos níveis de PPG foram associadas com a
redução do risco de novos eventos cardiovasculares.[51] Com um esquema previamente misturado duas vezes ao dia, o tratamento
deve começar antes do almoço e do jantar, com uma dose baixa de 6 unidades cada. As doses do café da manhã devem ser
tituladas para os níveis pré e pós-prandial. Tal como acontece com o esquema uma vez ao dia, os níveis de glicose devem ser
medidos duas vezes por semana e aumentados de 2 a 3 unidades não superiores a duas vezes por semana. Quando a dosagem
do café da manhã é correta, a dosagem do jantar pode ser titulada utilizando níveis pré- e pós-prandial. Tal como acontece com os
previamente misturados uma vez ao dia, não é possível titular a insulina mais lenta da insulina de ação prolongada. Um esquema
de pré-mistura de 3 vezes ao dia é outra forma de tratamento da intensificação e permite menos injeções do que com um sistema
bolus basal, oferecendo níveis semelhantes de eficácia e segurança.[52-54] Além disso, a intensificação pode ser alcançada
progredindo da insulina de pré-mistura duas vezes ao dia para um esquema bolus basal com 2 ou mais injeções de insulina de
ação rápida no horário das refeições.[15]
Pg.16
Pregunta:
Qual é a consequência provável para Julia mudar da insulina humana previamente misturada para uma pré-mistura análoga
de insulina de ação rápida?
Um risco levemente maior de hipoglicemia, mas melhora do controle glicêmico
Um risco menor de hipoglicemia e melhora do controle glicêmico
Um risco menor para hipoglicemia e níveis similares de controle glicêmico
Um risco similar para hipoglicemia e melhora do controle glicêmico
Explicación de la respuesta:
Si Julia cambia de su actual insulina humana premezclada a un análogo de insulina de acción rápida, como la insulina aspart 30,
probablemente experimente mejorías en sus niveles de HbA1c, de glucosa posprandial y, posiblemente, de glucosa en plasma en ayunas.
Es probable que disminuya su riesgo de eventos hipoglucémicos graves y leves, incluida la hipoglucemia nocturna.
Análogos de insulina bifásica, como a insulina aspártica 30, têm sido associados à melhora do controle glicêmico em comparação
com a insulina humana bifásica 30, com uma menor incidência de hipoglicemia e/ou hipoglicemia noturna e melhoria da
qualidade de vida relatada pelo próprio paciente (Figura 12).[55-57] Um estudo de 2012 demonstrou melhorias nos níveis de HbA1c,
PPG e FPG, [26] embora outros estudos não demonstrassem as melhorias nos níveis de HbA1c e FPG em comparação com a insulina
humana bifásica. [58] Ganho de peso insignificante foi avaliado.[26] Um estudo relatou um aumento de hipoglicemia durante o dia
com a insulina aspártica, mas reduções significativas na hipoglicemia e mais grave.[58]
Figura 12. Melhora da glicose pós-prandial após a mudança de insulina humana bifásica para um análogo da insulina bifásica. Adaptado de
Shestakova M, et al. Curr Med Res Opin. 2007;23(12):3209-3214.
Com as insulinas bolus basal ou previamente misturadas, todas as terapias anti-hiperglicêmicas orais, exceto a metformina,
devem ser interrompidas. Embora menos flexíveis do que os esquemas bolus basal, os esquemas de duas ou três vezes ao dia
previamente misturados com análogos de insulina são muito eficazes para alcançar o controle glicêmico quando o tratamento
com hipoglicemiantes orais ou insulinoterapia basal falharam.[59,60] A maioria dos pacientes pode alcançar níveis de HbA1c ≤ 7,0%.[52,61]
Os médicos podem escolher os esquemas com base no que melhor se adequar à dieta do paciente, às necessidades de estilo de
vida, às suas atitudes e capacidade e levando em conta seu tratamento prévio, objetivos terapêuticos e estado da doença.[15,61]
Pg.17
As barreiras do paciente e do médico para aderir à intensificação da insulinoterapia
Muitas das barreiras para o início da insulinoterapia também são relevantes para a intensificação da insulinoterapia (por
exemplo, o medo da hipoglicemia).[28,29,36] Quando um esquema de insulina for iniciado, a adesão é crucial para garantir que o
controle glicêmico adequado seja alcançado. Uma ampla pesquisa internacional na Internet sobre médicos e pacientes
tratados com insulina constatou que o controle glicêmico inadequado é atribuível parcialmente à omissão ou à falta de adesão
ao esquema e à falta de ajuste da dose.[62] Três quartos dos médicos relataram que um paciente típico experimenta 4,3 dias por
mês de omissão/não adesão à insulina basal e 5,7 dias por mês de omissão/não adesão à insulina prandial. As razões mais comuns
eram de que os pacientes estavam muito ocupados, ignoraram refeições, estavam viajando, sofrendo de estresse/problemas
emocionais ou se sentiam constrangidos em público. Os médicos relataram que a principal razão para não tratar a hiperglicemia
mais intensamente é o medo da hipoglicemia. Entretanto, os pacientes acreditavam que o impacto geral da insulina sobre suas
vidas foi positivo. Outro estudo constatou que a percepção da insulinoterapia como incômoda aumentou drasticamente à medida
que a frequência das injeções aumentava.[34] Houve apelos para esquemas de insulina mais flexíveis e menos restritivos para os
pacientes, com um menor risco de hipoglicemia. [62]
A adesão deficiente do paciente pode ser associada com a inércia clínica. As razões para médicos não ajustarem o tratamento
incluem relutância em iniciar esquemas complexos, excesso de confiança no esquema atual, não acompanhamento dos
resultados terapêuticos e um período inadequado do tempo de consulta com o paciente.[38,63]
Decisão terapêutica e acompanhamento
A hiperglicemia de Julia não é controlada apropriadamente, apesar de ser tratada com insulina; portanto, ela precisa da
intensificação do tratamento com a finalidade de alcançar sua meta de HbA1c de 7,5%. Ela está sendo tratada com insulina
humana previamente misturada duas vezes ao dia, então você decide alterar para um análogo de insulina previamente
misturada de ação rápida, insulina aspártica 30 (BIAsp 30), duas vezes ao dia. Como está associada com uma menor incidência
de hipoglicemia que as pré-misturas humanas, ela provavelmente beneficiará Julia, que experimentou alguns episódios de
hipoglicemia. Entretanto, com a finalidade de minimizar o risco de hipoglicemia, você inicia a insulina aspártica 30 (BIAsp 30) a
80% da dose recomendada porque se Julia experimentar um evento de hipoglicemia no início de um novo esquema de
tratamento, isso poderia ter um efeito psicológico prejudicial. Você aumenta gradualmente a dosagem e a frequência para 3 vezes
ao dia após 3 meses. Após 6 meses, a HbA1c de Julia diminuiu para 7,4%, o que é ligeiramente menor que sua meta pessoal. Ela
lhe diz que sofreu menos episódios de hipoglicemia noturna e tonturas pela manhã apenas ocasionalmente. Ela também diz que
sua qualidade de vida melhorou um pouco.
Comentários e conclusão
A diabetes de Julia foi mal controlada apesar do tratamento com insulina e isso foi, pelo menos em parte, por causa de sua falta
de adesão a seu esquema de tratamento. Suas comorbidades e polifarmácia também contribuíram para seu fracasso em cumprir
as metas do tratamento. Mudar um análogo de insulina humana previamente misturada e intensificar gradualmente o tratamento
pelo aumento da frequência de administração para 3 vezes ao dia permitiu que Julia alcançasse um nível de HbA1c ligeiramente
inferior a sua meta de 7,5%. Você pode agora começar a discutir com ela estratégias de melhoria no controle glicêmico.
Pg.18
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