Eurotherm3235Trial PROTOCOLO VERSÃO 7

Estudo da European Society of Intensive Care
Medicine sobre hipotermia terapêutica (32-35°C)
para redução da PIC após traumatismo
crânioencefálico
Eurotherm3235Trial
PROTOCOLO
VERSÃO 7 - 11 de janeiro de 2011
Pesquisador-chefe:
Professor Peter Andrews
Financiado por: The European Society of Intensive Care Medicine
Patrocinado por:
The University of Edinburgh e NHS Lothian
Eurotherm3235trial – Protocolo – Versão 7 – 11 de janeiro de 2011
ISRCTN 34555414
Índice do protocolo
Título
Número da
página
1
1-5
6-7
1.0
1.1
1.2
Introdução
Histórico
Justificativa para o estudo
2.0
2.1
2.2
2.3
2.3.1
2.3.2
OBJETIVOS DO ESTUDO
Hipótese
Questões da pesquisa
Endpoints do estudo
Primário
Secundário
3.
3.1
3.2
FORMULAÇÃO DO ESTUDO
Formulação do estudo
Cronograma do projeto
9-10
11
4.
4.1
4.2
4.3
POPULAÇÃO DO ESTUDO
Tamanho da amostra
Critérios de inclusão
Critérios de exclusão
11
11-12
12
5.0
5.1
5.2
5.3
SELEÇÃO E REGISTRO DOS PARTICIPANTES
Identificando os participantes
Participantes anuentes
Triagem de elegibilidade
12
12
13
5.4
5.4.1
5.4.2
5.4.3
RANDOMIZAÇÃO
Randomização
Atribuição do tratamento
Desistência prematura
13
13
14
6.0
COLETA E VERIFICAÇÃO DE DADOS
14-16
7.0
7.1
7.2
7.3
7.4
ESTATÍSTICAS E ANÁLISES
Cálculo do tamanho da amostra
Análise primária proposta
Outras análises planejadas
Análise econômica
16
17
17-18
18
8.0
8.1
8.2
8.3
8.4
8.5
EVENTOS ADVERSOS
Definições
Detecção e registro dos EAGs
Avaliação dos EAGs
Relatório dos EAGs
Procedimentos de acompanhamento
18
19
19
19-20
20
9.0
Gerenciamento do estudo e acordos de supervisão
8
8
8
8
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ISRCTN 34555414
9.1
9.2
9.3
9.4
9.5
9.6
Grupo de gerenciamento do projeto
Gerenciamento do estudo
Comitê de orientação do estudo
Comitê de monitoramento de dados e segurança
Inspeção de registros
Monitoramento do estudo
20
20-21
21
22
22
23
10.
10.1
10.2
10.2.1
10.2.2
10.2.3
10.2.4
10.2.5
10.2.6
10.2.7
MÓDULO DE BOAS PRÁTICAS CLÍNICAS
Conduta ética do estudo
Responsabilidades do pesquisador
Consentimento informado
Equipe no local do estudo
Registro de dados
Documentação do pesquisador
Treinamento em BPC
Confidencialidade
Proteção dos dados
23
24
24
24
24
24
25
25
25
11.
11.1
11.2
11.3
11.4
RESPONSABILIDADES DA CONDUÇÃO DO ESTUDO
Alterações no protocolo
Violações e desvios no protocolo
Retenção dos registros do estudo
Encerramento do estudo
25
26
26
26
12.
12.1
12.2
RELATÓRIOS, PUBLICAÇÃO E NOTIFICAÇÃO DE RESULTADOS
Política de direitos autorais
27
Publicação
27
13.
REFERÊNCIAS
27-31
ÍNDICE DO ANEXO
Anexo 1
Anexo 2
Anexo 3
Anexo 4
Anexo 5
Anexo 6
Anexo 7
Anexo 8
Anexo 9
Anexo 10
Anexo 11
Anexo 12
Anexo 13
Anexo 14
Anexo 15
Anexo 16
Indução e manutenção da diretriz de hipotermia
Diretriz de detecção de tremores
Questionário da Escala de Resultados de Glasgow
Ampliada (ERGa)
Carta ao paciente para ser enviada em conjunto com a
ERGa
Procedimento de consentimento
Livretos informativos
Formulários de consentimento
Formulário de triagem
Formulário de randomização
Formulário de desistência do paciente
Formulários de relatório do caso
Escala Adaptada de Oxford
Carta do clínico geral
Carta para o melhor contato
Questionário da Escala de Resultados de Glasgow
Abreviada (ERG)
Lembrete a ser enviado em conjunto com a ERG abreviada
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Anexo 17
Anexo 18
Anexo 19
Anexo 20
Escala de Lund-Browder
Formulário de evento adverso grave
Formação do grupo de orientação do estudo
Comitê de monitoramento de dados e segurança
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1.0
1.1
Introdução
Histórico
O traumatismo cranioencefálico (TCE) é uma das principais causas de morte e de
incapacidade grave em todo o mundo. O TCE é responsável por 1.000.000 de internações
ao ano, em toda a União Europeia (UE). É o responsável pela maioria dos 50.000 óbitos
em acidentes rodoviários e deixa 10 mil pacientes com deficiência grave: três quartos do
total de vítimas são jovens [1]. Nos Estados Unidos, anualmente, o TCE causa 290.000
internações, 51.000 mortes e deixa 80.000 pacientes com incapacidades neurológicas
permanentes [2]. A consequência disto é um devastador impacto físico e emocional e um
enorme encargo financeiro [3].
A hipotermia terapêutica tem se mostrado eficaz na melhora dos resultados após uma
parada cardíaca [3]; consequentemente, diretrizes do European Resuscitation Council e da
American Heart Association [4;5] recomendam o uso de hipotermia nestes pacientes.
Também se considera que a hipotermia melhora a evolução neurológica após um quadro
de asfixia neonatal [6]. As populações de pacientes com parada cardíaca e asfixia
neonatal encontradas nos serviços de saúde não apresentam dificuldades para a realização
de um rápido diagnóstico; sendo assim, a hipotermia terapêutica pode ser implementada
de forma relativamente rápida. Como resultado, a hipotermia para estas duas populações é
semelhante aos modelos laboratoriais onde a hipotermia terapêutica sistêmica é iniciada
logo após a ocorrência da lesão, e tem demonstrado grandes possibilidades [7].
A necessidade de reanimação e de imagens por tomografia computadorizada (TC) para
confirmar o diagnóstico em pacientes com TCE, são fatores que atrasam a intervenção
com estratégias de redução da temperatura. Tratamentos de TCE focalizam-se
tradicionalmente na restauração e na manutenção da perfusão cerebral adequada,
evacuando grandes hematomas cirurgicamente, quando necessário, e na prevenção ou
tratamento de edemas o mais rapidamente possível [3]. O inchamento do cérebro pode ser
monitorado através da medição da pressão intracraniana (PIC), e na maioria dos centros a
PIC é usada para orientar tratamentos e monitorar o seu sucesso. O uso de hipotermia no
TCE deve ser considerado nesse contexto.
Fisiopatologia
A isquemia tem um papel fundamental em todas as formas de lesão cerebral e a
prevenção contra uma lesão isquêmica (ou secundária) é o cerne de todas as estratégias
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neuroprotetoras [3]. Uma cascata complexa de processos decorre a nível celular, após um
período de isquemia iniciando em minutos a horas após a lesão e continuando por até 72
horas ou mais. Sendo assim, pode haver uma janela de oportunidade de várias horas ou
mesmo dias, durante os quais os danos podem ser atenuados por tratamentos como a
hipotermia [3].
Análise de evidências clínicas
No total, 29 estudos clínicos foram realizados para avaliar os efeitos da hipotermia no
TCE. Vinte e sete destes estudos clínicos foram realizados em pacientes adultos, 18 dos
quais incluíram grupos de controle. Dados de um estudo piloto foram incluídos
posteriormente em um estudo maior, deixando, portanto, 17 estudos. Como descrito
acima, os protocolos de estudo diferiram consideravelmente, e nem todos os estudos eram
randomizados (adequadamente) [3]. Um total de 131 pacientes foi incluído em dois
estudos realizados em pacientes com PIC normal. Apenas um destes estudos registrou
dados sobre os resultados (de 3 meses) e os resultados não mostraram diferença
significativa entre os grupos (bom resultado em 21/45 pacientes (hipotermia) versus 27/46
pacientes (controles), p = 0,251) [8].
Dezoito estudos, com dados sobre os resultados disponíveis para 2096 pacientes, usaram
hipotermia em pacientes com PIC elevada, refratária aos tratamentos "convencionais"
(geralmente, sedação/analgesia, paralisia, terapia osmótica e, por vezes barbitúricos)
[9-26]. Os resultados estão resumidos na Figura 1, a seguir. Todos observaram redução na
PIC durante o resfriamento. Treze destes estudos relataram uma melhora significativa no
resultado, uma melhora associada à hipotermia [10;12-14;16;17;19-25]. Todos estes
estudos foram realizados em centros especializados em neurotrauma, com experiência na
aplicação da hipotermia e na administração dos seus efeitos colaterais. Dez estudos foram
estudos em um único centro [10;12;14;16;17;20;22-25], três estudos (todos realizados na
China) [14,20,22], foram multicêntricos. Quatro estudos adicionais [11;15;18;21]
observaram uma tendência de melhoria no resultado, mas essas diferenças não foram
estatisticamente significativas.
A interpretação destes resultados é complicada pelo fato de que estes estudos contaram
com categorias diferentes de pacientes, com tipos de lesões diferentes, e foram utilizados
protocolos de tratamento amplamente divergentes [27]. A maioria adotou uma PIC
elevada como critério de inclusão, embora alguns estudos usaram critérios com base em
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tomografia computadorizada. O tempo de resfriamento variou de 24 horas a mais de cinco
dias e as taxas de reaquecimento também variaram. Alguns estudos usaram o ICP para
guiar a profundidade e a duração do tratamento, embora as respostas do rebote da
hipertensão intracraniana foram divergentes [3]. Uso de co-intervenções, como a terapia
osmótica, sedação, analgesia, paralisia, as metas para a pressão arterial média (PAM) e a
pressão de perfusão cerebral (PPC) também variaram consideravelmente [3]. Todos estes
fatores podem afetar o resultado após o TCE, em geral, e a eficácia potencial de
resfriamento, em particular. Assim, interpretar, comparar e agregar os resultados desses
estudos apresenta uma série de desafios complexos.
Em contraste, um dos dois maiores estudos multicêntricos controlados randomizados
(ECR) não conseguiram demonstrar que a hipotermia terapêutica melhorou os resultados
em 6 meses após o TCE (RR de um mau resultado 1; IC 95% 0,8-1,2; p=0,99) [9]. Entre
os pacientes internados com hipotermia, um número significativamente maior foi
randomizado para normotermia e, consequentemente, re-aquecidos, apresentaram um
resultado fraco (78% n = 31). Comparado aos pacientes internados com hipotermia e
tratados com hipotermia (61% n = 38) (p = 0,09).
Em uma análise posterior, ficou claro que embora este estudo tenha sido
metodologicamente bem concebido, houve uma acentuada variação intercentro no efeito
do tratamento de hipotermia, na idade dos participantes, na gravidade da doença de entre
os grupos, na administração da hipertensão intracraniana, da hemodinâmica e de fluido
[28]. A hipotermia terapêutica no grupo hipotermia começou relativamente tarde, com
uma velocidade lenta de resfriamento (tempo médio para atingir a temperatura alvo > 8
horas), em todos os centros.
Hipotensão (duração >2 horas) e hipovolemia ocorreram com frequência três vezes maior
no grupo hipotermia. Bradicardia associada à hipotensão também ocorreu com frequência
quatro vezes maior neste grupo, distúrbios eletrolíticos e hiperglicemia também foram
registrados com maior frequência no grupo hipotermia [9]. Todas estas complicações são
efeitos colaterais conhecidos da hipotermia. A maioria destes são facilmente evitáveis
com bons cuidados intensivos e não devem ser considerados como consequências
inevitáveis do tratamento com hipotermia. Uma vez que mesmo episódios breves de
hipotensão ou hipovolemia podem afetar adversamente o resultado no TCE, estes e outros
problemas podem afetar significativamente os resultados deste estudo [29-31]. Um
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possível problema foi que alguns dos centros participantes tinham pouca ou nenhuma
experiência anterior no uso de hipotermia. Grandes centros, familiarizados com a
refrigeração, apresentaram resultados neurológicos aparentemente favoráveis, enquanto
que os centros menores obtiveram resultados fracos.
A indução de hipotermia
O uso mais amplamente aceito é o de hipotermia após uma parada cardíaca. Dois ECRs
neste grupo de pacientes apresentaram melhoras neurológicas significativas em pacientes
tratados com hipotermia muitas horas após a lesão, cujo ritmo cardíaco inicial foi
fibrilação ventricular ou taquicardia ventricular [32;33]. Dados posteriores de um grande
estudo de pacientes após um infarto do miocárdio sugerem que o tamanho do infarto foi
reduzido em pacientes que foram resfriados a <35°C antes da intervenção coronária [34].
Isto sugere que as taxas de resfriamento mais rápidas podem ser benéficas para a
evolução do quadro do paciente.
Os métodos de resfriamento podem ser divididos em técnicas de resfriamento de
superfície e do núcleo [35]. O estudo supracitado usou somente dispositivos de
refrigeração de superfície e descobriu que um grande número de pacientes não atingia a
temperatura alvo suficientemente rápido antes do início da intervenção coronária [34].
Apesar do avanço da tecnologia nos dispositivos de refrigeração de superfície e da
introdução de cateteres endovasculares para o resfriamento do núcleo, períodos médios de
2-3 horas ainda são necessários para se atingir temperaturas de 32-34°C [35]. Os
dispositivos de refrigeração de superfície disponíveis atualmente também são
relativamente grandes e pesados. Isto, combinado com a necessidade de uma equipe com
conhecimentos específicos sobre a gestão de hipotermia terapêutica, podem impedir a sua
utilização fora da Unidade de Terapia Intensiva [35].
Um estudo recente examinou a viabilidade, velocidade e as taxas de complicação da
infusão de líquidos de refrigeração por via intravenosa para a indução rápida da
hipotermia em pacientes com diversas lesões neurológicas [35]. Os resultados mostraram
que uma infusão de 1500 ml de soro fisiológico 0,9%, administrada durante 30 minutos
em pacientes sem choque cardíaco, reduziu a temperatura corporal de 36,9 ± 1,9°C para
34,6 ± 1,5ºC em 30 minutos e para 32,9 ± 0,9°C em 60 minutos. O monitoramento
contínuo de pressão arterial, ritmo cardíaco, pressão venosa central, gases do sangue
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arterial e níveis séricos de eletrólitos, plaquetas e glóbulos brancos do sangue, não
mostrou eventos adversos significativos [35].
Quando a hipotermia se desenvolve, o organismo começa imediatamente a tentar
compensar a queda de temperatura para manter a homeostase [36]. Um dos principais
mecanismos de produção de calor são os tremores que podem levar a um aumento no
consumo de oxigênio de 40% - 100% que pode ser prejudicial nesta população de
pacientes. Sabe-se que os sedativos aumentam o fluxo de sangue periférico que, por sua
vez, aumentará a transferência de calor do núcleo para as periferias, reduzindo assim a
temperatura do núcleo [36]. Portanto, os tremores podem ser neutralizados com a
administração de sedativos, anestésicos, opiáceos e/ou agentes paralisantes [36].
Note-se contudo, que a capacidade e a eficácia dos mecanismos de controle da
temperatura corporal diminuem com a idade. Os pacientes mais jovens, portanto, reagem
mais cedo e com maior intensidade do que pacientes mais idosos. Por esta razão, a
indução de hipotermia em pacientes mais jovens geralmente requer doses mais elevadas
de sedativos para neutralizar os mecanismos contraregulatórios [36].
Meta-Análises
Seis meta-análises foram publicadas entre os anos de 2000 e 2008 [37-42]. Estes incluem
vários estudos, com variação de qualidade nos procedimentos de randomização e
mascaramento. Todos encontraram uma tendência de efeitos positivos da hipotermia
sobre a evolução neurológica, embora a significância estatística tenha sido alcançada em
apenas duas análises: RR da evolução neurológica melhorou de 0,78 (IC 95% 0,63-0,98)
[37] e RR 0,68 (IC 95% 0,52-0,89) [38].
A mais recente meta-análise [42], incluiu oito estudos que analisaram grupos de pacientes
comparáveis no basal. A hipotermia mostrou reduzir a mortalidade em 20%, embora isso
não tenha sido estatisticamente significativo (RR 0,80; IC 95% 0,59-1,09). A análise de
subgrupo mostrou que este efeito foi significativamente maior quando a hipotermia foi
mantida por mais de 48 horas (RR 0,51; IC 95% 0,33-0,79). A hipotermia também foi
associada com um aumento não significativo de 25% no resultado neurológico, quando
medido pela Escala de Resultados de Glasgow em 6 meses (RR 1,25; IC 95% 0,96-1,62).
Apesar de não alcançar significância estatística, os resultados mostraram uma maior
probabilidade de evolução neurológica melhorada quando o resfriamento foi mantido por
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mais de 48 horas (RR 1,91; IC 95% 1,28-2,85). Outra descoberta importante desta metaanálise foi que a hipotermia era apenas um benefício significativo para os pacientes que
não tinham recebido tratamento com barbitúricos (RR 0,58; IC 95% 0,40-0,85).
Uma crítica dessas análises foi que a maioria não levou em conta as diferenças
importantes nos grupos de pacientes (tais como aqueles com ou sem hipertensão
intracraniana) e as diferenças nos protocolos de tratamento, exceto o uso de hipotermia.
Apenas uma análise fez uma diferenciação entre os estudos que envolveram pacientes
com PIC normal, e aqueles que incluíram pacientes com hipertensão intracraniana e não
encontraram melhora neurológica associada à hipotermia [41]. Dois análises avaliaram os
efeitos da duração do tratamento e da velocidade de reaquecimento [37;38], concluindo
que o resfriamento por mais de 48 horas e taxas de re-aquecimento de 24 horas, ou 1°C/4
horas, foram os dois fatores-chave na redução da mortalidade (RR 0,70; IC 95% 0,560,87) e na melhora do prognóstico neurológico (RR 0,79; IC 95% 0,63-0,98),
respectivamente.
1.2
Justificativa para o estudo
As evidências de pesquisas anteriores mostram que o tratamento com hipotermia
terapêutica para reduzir a hipertensão intracraniana pode melhorar a evolução do paciente
após o TCE. Uma recente meta-análise demonstrou a existência de relações fundamentais
entre a duração do tratamento de hipotermia e velocidade de reaquecimento, com a
evolução do paciente. A melhora da evolução do paciente foi registrada quando a
hipotermia foi mantida por entre 48 horas e 5 dias e os pacientes foram re-aquecidos
lentamente (1°C/4 horas). Experiência com refrigeração também parece ser importante
caso se deseje evitar as complicações que podem superar os benefícios da hipotermia.
O estudo Eurotherm3235trial vai analisar a relação entre a hipotermia terapêutica para
redução da PIC após TCE e a evolução do paciente. O teste irá matricular pacientes com
TCE que possuem PIC >20 mmHg que é resistente a fase 1 da terapêutica (ver Figura 1).
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Eurotherm3235trial – Protocolo – Versão 7 – 11 de janeiro de 2011
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Figura 1: Etapas da conduta terapêutica após traumatismo crânioencefálico [37;43]
FASE 1
FASE 2
Internação na Unidade de
Terapia Intensiva (UTI)
Ventilação PaO2 ≥11kpa
PaCO2 4,5-5,0kpa
Sedação
Analgesia ±paralisia
Elevação da cabeceira a 30º
Fluidos intravenosos ±
inotrópicos para manter a
pressão arterial média
(PAM) ≥80mmHg
Manitol (manter a
osmolaridade sérica <315m
osmoles)
Ventrículostomia ±
drenagem de LCR
Remoção cirúrgica das
lesões que ocupam espaço
± anticonvulsivantes
profiláticos
Solução Salina Hipertônica
(evitar em pacientes
hiponatrêmicos, cautela em
pacientes com problemas
cardíacos ou pulmonares)
Inotrópicos para manter
pressão de perfusão
cerebral (PPC) ≥60mmHg
FASE 3
Terapia com barbitúricos
Craniotomia
descompressiva
Monitorar os níveis de
magnésio no sangue e
realizar reposição conforme
necessário
Não permitido o uso de
barbitúricos
± hipotermia terapêutica
O limiar de tratamento recomendado pela Brain Trauma Foundation no tratamento da PIC
é 20 mmHg [37]. Apesar do resfriamento logo após a lesão ser considerado benéfico, isto
é contrabalançado pela falha em demonstrar o benefício da hipotermia na ausência de PCI
elevada. A inserção no estudo será, portanto, permitida em até 72 horas após a lesão. Este
atraso potencial no resfriamento será compensado, em certa medida, através da indução
de hipotermia com 20-30 ml/kg de soro fisiológico a 0,9% refrigerado por via intravenosa
durante 20-30 minutos. Nenhuma duração máxima de resfriamento é especificada e a
hipotermia deverá continuar até que a PIC não seja mais dependente da redução da
temperatura para permanecer abaixo de 20 mmHg. Os pacientes serão então lentamente
re-aquecidos a uma taxa de 0,25°C por hora (1°C/4 horas).
A Escala de Resultados de Glasgow Ampliada será utilizada para avaliar o resultado do
paciente em seis meses. Muitos pacientes com TCE grave devem apresentar resultados
fracos. Este questionário de resultados será, portanto, usado por ser o mais sensível na
diferenciação entre as categorias de pior prognóstico após o TCE.
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2
Objetivos do estudo
2.1
Hipótese
Os pacientes tratados com hipotermia terapêutica (32-35°C) terão morbidade e
mortalidade reduzidas em relação aos que receberam somente os cuidados padrão após o
TCE.
2.2
Questões da pesquisa
A hipotermia terapêutica (32-35°C) reduz as taxas de morbidade e mortalidade em 6
meses após o TCE, avaliadas pelo resultado do questionário da Escala de Resultados de
Glasgow Ampliada?
A hipotermia terapêutica (32-35°C) reduz a hipertensão intracraniana?
É a hipotermia terapêutica um tratamento de custo eficaz para melhorar os resultados após
o TCE?
2.3
Endpoints do estudo
2.3.1
Primário
•
Resultados de 6 meses usando o questionário da Escala de Resultados de Glasgow
Ampliada (ERGa)
2.3.2
Secundário
•
Taxa de mortalidade em 6 meses
•
Controle da pressão intracraniana (PIC)
•
Incidência de pneumonia em ambos os grupos
•
Tempo de permanência na Unidade de Terapia Intensiva (UTI) e Hospital
•
Pontuação na Escala Adaptada de Oxford em um mês, a alta hospitalar ou óbito, o
que ocorrer primeiro
•
Correlação entre o resultado previsto utilizando a Escala Adaptada de Oxford na
alta hospitalar e a pontuação ERGa, 6 meses após a lesão
•
Economia da saúde (dependente de financiamento externo adicional)
8
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3.
Formulação do estudo
3.1
Formulação do estudo
Este é um estudo pragmático, controlado, multicêntrico, randomizado, para avaliar os
efeitos da hipotermia (32-35ºC) sobre o resultado após um traumatismo crânioencefálico.
O estudo irá recrutar participantes durante 41 meses. Os participantes serão randomizados
para os grupos de controle ou intervenção (Figura 3). Os participantes alocados ao grupo
de controle receberão o tratamento padrão sem hipotermia terapêutica. Os participantes
randomizados para o grupo de intervenção irão receber o tratamento padrão com
hipotermia terapêutica. A hipotermia será iniciada com 20-30 ml por quilograma (kg) de
solução salina 0,9% refrigerada por via intravenosa e mantida com a técnica de
resfriamento disponível naquele centro. Um fluxograma foi concebido para a indução e
manutenção da hipotermia terapêutica no grupo de intervenção (Anexo 1). A
profundidade de hipotermia (intervalo: 32-35°C) será guiada pela PIC com um maior
nível de pressão, garantindo uma temperatura alvo mais fria. Foi desenvolvida uma
diretriz para a detecção e tratamento de tremores no grupo de intervenção (Anexo 2). Ela
foi desenvolvida especificamente para este estudo com base no;
•
protocolo hospitalar do Mission Hospital, Orange County California (permissão
concedida por Mary Kay Bader, Neuro CNS, Mission Hospital, Orange County
Ca)
•
O protocolo do hospital do University Medical Center, Utrecht, Holanda
(permissão dada pelo Dr. Kees Polderman, UMC, Utrecht, Holanda)
•
A escala de graduação dos tremores (Bedside Shivering Assessment Scale) [44]
A hipotermia terapêutica de 32-35°C será mantida por pelo menos 48 horas no grupo de
tratamento. Estudos anteriores demonstraram que a hipotermia terapêutica, com duração
de pelo menos 48 horas, mostra uma tendência de redução da mortalidade e melhora das
funções neurológicas após o TCE [42]. A hipotermia será continuada pelo tempo que for
necessário para reduzir e manter a PIC < 20 mmHg. A hipertensão intracraniana é
definida como uma PIC > 20 mmHg segundo as orientações da Brain Trauma Foundation
Guidelines de 2007 [37]. Juntamente com a hipotermia terapêutica, todos os pacientes no
grupo de intervenção continuarão a ser tratados com as terapias fase 1 e 2 conforme
necessário para reduzir a hipertensão intracraniana [37;38]. Se uma PIC elevada torna-se
resistente a essas terapias, e apesar de aumentar a profundidade de hipotermia, o
tratamento pode ser ampliado para incluir intervenções de fase 3. Se isto for necessário, o
tratamento da hipotermia terapêutica deve ser encerrado em pacientes alocados no grupo
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Eurotherm3235trial – Protocolo – Versão 7 – 11 de janeiro de 2011
ISRCTN 34555414
de tratamento e o paciente reaquecido segundo as diretrizes de reaquecimento. A razão
para a ampliação do tratamento deve ser documentada no formulário diário de coleta de
dados.
O endpoint primário do Eurotherm3235trial é o resultado obtido, 6 meses após um
traumatismo crânioencefálico, utilizando o questionário ERGa (Anexo 3). Os
participantes receberão o questionário ERGa acompanhado de uma carta (Anexo 4) por
via postal, seis meses após a randomização pelo centro de coordenação.
Figura 3: Fluxograma do estudo
Administração do traumatismo crânioencefálico
Internação na Unidade de Terapia Intensiva (UTI)
Fase 1 da terapia
PIC > 20 mmHg dentro de 72 horas da lesão – Verificar a
elegibilidade, obter o consentimento e depois RANDOMISAR o
paciente
Grupo de tratamento
Grupo de
controle
Cuidados padrão
(Fase 1+2)
sem hipotermia
terapêutica
Não permitido o uso
de barbitúricos
Cuidados padrão
(Fase 1+2)
HIPOTERMIA 32-35ºC
durante ≥ 48 horas
Infusão 20-30 ml/kg de
solução salina 0,9%
refrigerada e depois usar a
técnica de resfriamento
disponível no centro
Não permitido o uso de
barbitúricos
Opções da Fase 3 (se necessárias)
Assistência médica continuada
Terapia com barbitúricos com monitoramento de
EEG processado
Craniotomia descompressiva
Intervenções cirúrgicas adicionais, se necessário
28º dia, alta hospitalar ou
óbito
Escala Adaptada de Oxford
Tempo de permanência na UTI ou
no hospital
Acompanhamento após
6 meses
Questionário da Escala de
Resultados de Glasgow
Ampliada
10
Eurotherm3235trial – Protocolo – Versão 7 – 11 de janeiro de 2011
ISRCTN 34555414
3.2
Cronograma do projeto
Data
Meses
jan 2009 – fev 2012
1-38
Número total de
meses
38
jun 2009 – dez 2012
6-48
43
set 2009 – jun 2013
9-54
45
mar 2010 – dez
2013
jan 2014 – jun 2014
15-60
45
61-66
6
4.
População do estudo
4.1
Tamanho da amostra
Ação
Obter aprovações
éticas e de P&D
Início dos centros
de triagem e equipe
Recrutamento de
pacientes
Acompanhamento
de pacientes
Análise e relatório
Um total de 1.800 pacientes (900 por grupo de tratamento) serão registrados. Irão
participar pelo menos 70 hospitais em todo o mundo, especializados no tratamento de
pacientes com TCE, incluindo centros na Bélgica, Alemanha, Itália, Holanda, Espanha,
Suécia e Reino Unido.
4.2
Critérios de inclusão
1) O paciente deve ter a idade legal para dar seu consentimento para participar do
estudo
2) Traumatismo crânioencefálico primário fechado
3) PIC elevada, > 20 mmHg durante ≥ 5 minutos após os tratamentos de primeira
linha com nenhuma causa óbvia reversível; por exemplo, posição do paciente,
tosse, sedação inadequada
11
Eurotherm3235trial – Protocolo – Versão 7 – 11 de janeiro de 2011
ISRCTN 34555414
4) ≤ 10 dias a partir da lesão cerebral inicial
5) Dispositivo ou técnica de resfriamento disponível durante > 48 horas
6) Temperatura no núcleo ≥ 36°C (no momento da randomização)
7) Uma tomografia computadorizada anormal do cérebro. Isto é definido como
sendo aquela que mostra um hematoma, contusão, edema, hérnia ou compressão
nas cisternas basais.
4.3
Critérios de exclusão
1) O paciente já está recebendo um tratamento por hipotermia terapêutica
2) Administração de infusão de barbitúricos antes da randomização
3) Dificilmente sobreviverá durante as próximas 24 horas, na opinião do chefe da
UTI ou neurocirurgião responsável pelo tratamento do paciente
4) Temperatura ≤ 34°C no momento da internação
5) Gravidez
* Todas as pacientes do sexo feminino em idade fértil que se enquadram nos critérios de inclusão serão sujeitas a um teste de
urina para detectar gravidez. Isto deverá ser realizado como parte do processo de triagem para confirmar elegibilidade pelo
pesquisador ou enfermeira pesquisadora, na UTI.
5.0
Seleção e registro dos participantes
5.1
Identificando os participantes
Os participantes elegíveis serão identificados pela equipe médica ou de enfermagem na
UTI.
5.2
Participantes anuentes
Os pacientes elegíveis para este estudo devem apresentar PIC elevada apesar de terem
recebido as opções de tratamento da fase 1 de lesões na cabeça. As opções de tratamento
da fase 1 incluem sedação e ventilação; por conseguinte, os participantes não serão
capazes de darem seu consentimento informado por si próprios.
Ver o Anexo 5 sobre o procedimento de consentimento, o Anexo 6 para as fichas de
informações e o Anexo 7 para os formulários de consentimento. As fichas de informações
para pacientes e parentes foram concebidos em consulta com os pacientes que sofreram
um TCE e seus familiares. As consultas tiveram lugar no centro de acolhimento do
Edinburgh Headway Group, uma instituição de caridade para pacientes que sofreram
lesões cerebrais. Detalhes da entidade podem ser encontrados em
http://www.edinburghheadway.org.uk
12
Eurotherm3235trial – Protocolo – Versão 7 – 11 de janeiro de 2011
ISRCTN 34555414
5.3
Triagem de elegibilidade
Um registro da triagem deve ser completado para todos os pacientes elegíveis (Anexo 8).
Serão recolhidos neste formulário dados, incluindo critérios de inclusão atendidos,
critérios de exclusão não atendidos e data de obtenção do consentimento. Este registro
deve ser mantido em um armário trancado no centro de estudos. Estes dados também
serão inseridos no banco de dados do estudo através do formulário de relatório do caso
eletrônico para que o escritório do estudo monitore o recrutamento e/ou as taxas de
rejeição em cada local.
5.4
Randomização
5.4.1
Randomização
Os pacientes devem ser randomizados assim que possível após a verificação de
adequação aos critérios de inclusão. A randomização dos participantes para o recebimento
de cuidados de hipotermia ou cuidados padrão será feita usando um serviço de
randomização central com base na Internet ou um serviço de randomização por telefone,
dependendo da tecnologia disponível em cada local (Anexo 9).
A atribuição do tratamento será minimizada de acordo com as seguintes covariáveis base:
1. Centro do estudo
2. Idade < ou ≥ 45 anos
3. Pontuação do elemento motor pós-ressucitação na Escala de Coma de Glasgow,
1-2 ou 3-6
4. Tempo a partir da lesão inicial < ou ≥ 12 horas
5. Pupilas: ambas reagem, ou uma reage, ou nenhuma reage
5.4.2
Atribuição do tratamento
Não é possível que os pesquisadores locais trabalhem sob condições de mascaramento
para a atribuição,,uma vez que será clinicamente óbvio quais os pacientes que estão
recebendo a hipotermia, por exemplo: equipamentos necessários, a temperatura do
paciente, resultado do exame de sangue, os requisitos de fluido. Contudo, o
mascaramento da avaliação dos dados do resultado será garantido uma vez que o
questionário ERGa será enviado aos participantes pelo centro de coordenação.
13
Eurotherm3235trial – Protocolo – Versão 7 – 11 de janeiro de 2011
ISRCTN 34555414
5.4.3
Desistência prematura
A participação em qualquer estudo de pesquisa é voluntária e, portanto, o participante ou
seu representante legal podem decidir sair do estudo a qualquer momento. Se este for o
caso, deve-se registrar o fato claramente em um formulário de desistência prematura
(Anexo 10) se todos os dados já recolhidos ainda poderão ser utilizados para a análise, e
em que parte do estudo o paciente está saindo;
1. Desistência absoluta - a intervenção de hipotermia será encerrada com segurança,
sem a coleta de quaisquer outros dados, e os dados recolhidos anteriormente não
serão utilizados na análise.
2. Desistência completa - sem a coleta de quaisquer outros dados, a intervenção será
encerrado com segurança, mas os dados já recolhidos poderão ser utilizados na
análise.
3. Desistência da intervenção, mas está disposto a um acompanhamento
4. Desistência somente do acompanhamento
Se o paciente desejar sair do estudo ou seu representante legal desejar a saída, eles são
livres para fazê-lo sem oferecer um motivo e sem que os cuidados médicos ao paciente ou
seus direitos legais sejam afetados [45]. Se, contudo, o paciente é retirado do estudo pelo
médico responsável pelo tratamento, por razões médicas, a razão para esta desistência
deve ser documentada claramente no formulário de coleta de dados e um formulário de
evento adverso grave (EAG) deve ser preenchido, se necessário.
6.0
Coleta e verificação de dados
A coleta de dados diária terá início no dia da randomização (basal) para todos os
pacientes, e continuará até que a monitorização da PIC seja removida. Os dados serão
coletados usando um formulário de relatório do caso eletrônico (eCRF) (Anexo 11). Isto
incluirá a Escala Adaptada de Oxford (Anexo 12), que será preenchida no momento da
alta hospitalar. Cópias de todos os CRFs estarão disponíveis para os centros com pouco
ou nenhum acesso à Internet. Todos os CRFs devem ser preenchidos em inglês e serão
gerenciados pela Lincoln, em Paris. Dados cegos e de identificação do paciente serão
armazenados separadamente em bases de dados seguras. Todos os dados identificáveis do
paciente serão armazenados pelo centro de coordenação.
Todos os formulários, nos centros usando CRFs em papel, devem ser preenchidos em
inglês, utilizando caneta esferográfica preta. A correção dos dados só pode ser feita
14
Eurotherm3235trial – Protocolo – Versão 7 – 11 de janeiro de 2011
ISRCTN 34555414
traçando uma linha cortando os dados incorretos e escrevendo os dados corretos ao lado
aos dados que estavam errados. Não é permitida a utilização de fluidos corretivos. Todas
as alterações aos dados devem ser datadas e rubricadas pelo pesquisador ou um seu
representante. Os CRFs em papel devem ser enviados por fax para o centro de
coordenação, onde os dados serão inseridos no banco de dados seguro.
Acompanhamento de dados
O clínico geral do paciente receberá uma carta pelo correio para informá-lo da
participação do paciente no Eurotherm3235Trial (Anexo 13).
A evolução dos pacientes será avaliada seis meses após a lesão, por meio do questionário
ERGa (Anexo 3). Como este é o endpoint primário do estudo, é vital que essa informação
seja obtida. Se o paciente ainda estiver internado seis meses após a lesão, a enfermeira
pesquisadora ou o pesquisador podem visitar o paciente na enfermaria e preencher o
questionário com ele, se isso for apropriado. Se, contudo, o paciente recebeu alta
hospitalar, o questionário será enviado para seu endereço residencial. Um membro da
equipe do estudo irá telefonar ao clínico geral para saber qual o estado vital do paciente
antes que quaisquer questionários sejam enviados.
É provável que o paciente não seja capaz de preencher o questionário por si próprio,
devido à natureza de suas lesões. Portanto, uma carta será também enviada para a pessoa
responsável pela autorização da participação do paciente, convidando-os para ajudar o
paciente a preencher o formulário e lembrá-los do estudo (Anexo 14). Isto será enviado ao
mesmo tempo em que o questionário ERGa é enviado para o paciente. Se não recebermos
uma resposta do paciente dentro de 3 semanas, será enviada a versão reduzida do
questionário ERG (Anexo 15) com uma carta (Anexo 16).
Se ainda não houver resposta, e o paciente teve alta do hospital, vamos tentar um contato
direto por telefone. Se o paciente estava incapaz na alta hospitalar e não podemos contatálo diretamente, por telefone, iremos telefonar à pessoa responsável pelo consentimento da
participação no estudo e preencheremos a versão reduzida do questionário ERG por
telefone.
Se, contudo, o paciente recuperou a capacidade antes da alta hospitalar e deu o seu
consentimento para continuar seu envolvimento na fase de acompanhamento do estudo,
15
Eurotherm3235trial – Protocolo – Versão 7 – 11 de janeiro de 2011
ISRCTN 34555414
mas mesmo assim não conseguimos contatá-lo diretamente, por telefone, nenhum outro
contato será feito. Este processo será discutido durante o processo de consentimento.
A equipe em Edimburgo irá trabalhar em estreita colaboração com os pesquisadores
locais para obter dados os mais completos e exatos possíveis. Os dados essenciais, tais
como medidas dos resultados, serão inseridos 100% duplamente no banco de dados do
estudo. Um intervalo abrangente e verificações de consistência irão reforçar ainda mais a
qualidade dos dados.
7.0
Análise estatísticas e de dados
7.1
Cálculo do tamanho da amostra
O endpoint primário deste estudo é o resultado de seis meses, medido pelo questionário
ERGa. A evidência principal tem sido recolhida por seis meta-análises publicadas entre os
anos de 2000 e 2008. Estas incluíram um número variável de ensaios clínicos e
analisaram cada estudo com base em uma avaliação da qualidade dos procedimentos de
randomização e mascaramento. Todas as meta-análises encontraram uma tendência de
efeitos positivos da hipotermia sobre a evolução neurológica, mas a significância
estatística foi alcançada em apenas dois [37;38].
Uma das principais razões para o fracasso de estudos anteriores de Fase III sobre TCE foi
a de que eles foram tipicamente construídos para detectar uma diminuição absoluta no
resultado fraco de cerca de 10%. Esta é uma meta irreal, tendo em conta a enorme
heterogeneidade da população TCE. Uma redução mais modesta, 7% absoluto, continua
clinicamente relevante e é mais realista como um efeito hipotético do tratamento
(correspondente a um índice de probabilidade de 0,75). Dois grupos de 815 dão poder de
80% no nível de significância de 5% (2 lados) para detectar uma diminuição no resultado
fraco de 60% a 53% e dois grupos de 900 dariam poder de 83% para detectar a mesma
diferença, no mesmo nível de significância. Nosso objetivo é inscrever 1.800 pacientes no
estudo principal para permitir alguma perda no acompanhamento. E o mais importante,
adotamos uma posição conservadora no cálculo do poder para reduzir a chance de realizar
outro estudo inconsistente neste campo.
16
Eurotherm3235trial – Protocolo – Versão 7 – 11 de janeiro de 2011
ISRCTN 34555414
7.2
Análise primária proposta
Um plano de análise estatística (PEA) detalhado, indicando os detalhes das análises
propostas, será concluído antes que o banco de dados do estudo fique bloqueado para
análise. A análise primária seguirá os seguintes princípios:
•
A análise será realizada sobre o princípio da "intenção de tratamento".
•
O efeito estimado do tratamento será apresentado juntamente com o seu intervalo
de confiança de 95%.
•
A análise da mensuração do resultado primário, a ERGa de 6 meses, irá explorar a
natureza ordinal da escala de resultados. É atualmente uma questão ativa em
pesquisa, tanto na metodologia do estudo de TCE e derrames, qual abordagem
adotar para analisar tais escalas de resultados ordinais, as duas opções principais
são "análise de mudança" e "sliding dichotomy" (o resultado final em função da
gravidade inicial do quadro do paciente). A abordagem preferida será declarada
no PEA, tendo em conta os resultados da metodologia da pesquisa em curso
atualmente.
•
A análise primária será ajustada segundo as covariáveis fundamentais da área
basal, a serem especificados no PEA. A análise não ajustada será também
apresentada como uma análise de sensibilidade.
•
Todas as análises de eficácia interinas revisadas pelo comitê de monitoramento
de dados e segurança independente serão interpretadas de acordo com a estrita
diretriz de Peto-Haybittle, para que não seja necessário nenhum ajuste para o
valor-p final para permitir o teste múltiplo.
7.3
Outras análises planejadas
Uma análise a priori de subgrupos será apresentada testando a relação entre os fatores de
minimização, incluindo: idade <45 anos, elemento motor pós-ressucitação na Escala de
Coma de Glasgow <2 na internação, o tempo a partir da lesão inicial <12 horas e o
resultado. A análise vai testar os efeitos de interação, e níveis mais rigorosos de
significância estatística (p <0,01) serão procurados, refletindo o caráter exploratório
dessas análises de subgrupos. Somente a mensuração do resultado primário será utilizada
nessas análises.
Outros estudos observacionais e exploratórios serão conduzidos por alguns centros. Estes
subestudos serão executados por pesquisadores locais e necessitam de aprovação pelos
responsáveis pelo gerenciamento do estudo e dos comitês de ética em conjunto com
17
Eurotherm3235trial – Protocolo – Versão 7 – 11 de janeiro de 2011
ISRCTN 34555414
aprovação ética posterior. Todos os subestudos também devem ter assegurado o
financiamento externo.
7.4
Análise econômica
A tarefa de coleta e análise de dados econômicos depende da obtenção de financiamento
externo. Os detalhes desta análise serão adicionados quando for obtido financiamento
externo.
8.0
Eventos adversos
O pesquisador local é responsável pela detecção e documentação de eventos que
satisfaçam os critérios e definições detalhadas a seguir.
8.1
Definições
Um evento adverso (EA) é qualquer ocorrência médica adversa em um participante em
um ensaio clínico. Muitos eventos adversos são esperados em pacientes internados na
Unidade de Terapia Intensiva devido à gravidade de sua doença e/ou lesões.
O tratamento de qualquer ocorrência médica adversa é parte do tratamento padrão
para os pacientes internados em Unidade de Terapia Intensiva. Portanto, nenhum
evento adverso será registrado neste estudo.
Um evento adverso grave (EAG) é definido pelo National Research Ethics Service no
Reino Unido [46], como sendo qualquer evento adverso que:
•
Resulta em óbito
•
É uma ameaça à vida
•
Requer hospitalização ou prolongamento da hospitalização
•
Resulta em incapacidade persistente ou significativa, ou incapacidade
•
É uma anomalia congênita ou defeito ao nascimento
Um óbito é um resultado esperado em aproximadamente 25% de todos os pacientes
criticamente doentes com TCE grave e não será registrado como um EAG neste estudo.
18
Eurotherm3235trial – Protocolo – Versão 7 – 11 de janeiro de 2011
ISRCTN 34555414
Os EAGs específicos a serem registrados são:
•
Hemorragia - definido como uma nova hemorragia exigindo ≥ 2 unidades de
concentrado de hemácias
•
Instabilidade cardiovascular - definido como uma pressão arterial sistólica
<90 mmHg em ≥30 minutos [37;37]. Hipotensão terminal não será registrada.
•
Queimaduras >5% da superfície corporal utilizando a escala de Lund-Browder
(Anexo 17)
•
Pressão de perfusão cerebral (PPC) <50 mmHg para ≥ 15 minutos
Eventos inesperados considerados EAGs e que não estão descritos acima, também podem
ser registrados usando a opção "Outro" no formulário EAG. O registro de eventos usando
esta opção fica a critério do investigador principal e devem ser descritos com clareza na
seção "Circunstâncias do evento" do formulário.
8.2
Detecção e registro dos EAGs
Todos os EAGs devem ser registrados a partir do tempo em que um paciente é
randomizado, até 24 horas após a remoção do monitor de PIC.
Quando ocorre um EAG, é responsabilidade do pesquisador local analisar toda a
documentação (por exemplo: observações hospitalares) relacionada a este evento. O
pesquisador deve, em seguida, registrar todas as informações relevantes no CRF. Todos
os EAGs também devem ser documentados em um formulário EAG (Anexo 18).
8.3
Avaliação dos EAGs
O pesquisador deve fazer uma avaliação se existe probabilidade do EAG estar
relacionado ao tratamento segundo as seguintes definições:
Não relacionado
onde um evento não é considerado como sendo relacionado ao
tratamento
Possível
embora a relação com o tratamento não possa ser descartada, a
natureza do evento e/ou doença subjacente torna possível outras
definições
Provavel
o relacionamento e a falta de uma explicação mais provável
sugerem que o evento poderá estar relacionado com a intervenção
Definitiva
os efeitos conhecidos da hipotermia terapêutica sugerem que esta
seja a causa mais provável do evento
19
Eurotherm3235trial – Protocolo – Versão 7 – 11 de janeiro de 2011
ISRCTN 34555414
8.4
Relatório dos EAGs
Assim que o pesquisador tenha conhecimento da ocorrência de um EAG em um
participante do estudo, deve comunicar estas informações ao Academic and Clinical
Central Office for Research & Development (ACCORD) em Edimburgo em 24 horas. O
formulário EAG deve ser preenchido tão exaustivamente quanto possível com todos os
detalhes disponíveis sobre o evento e deverá ser assinado pelo pesquisador. Se o
pesquisador não tem todas as informações sobre um EAG, não deverá esperar o
recebimento destas informações adicionais antes de notificar o escritório ACCORD. O
formulário pode ser atualizado quando as informações complementares forem recebidas.
O relatório EAG deve conter detalhes da causalidade e previsibilidade no momento do
relatório inicial para o escritório ACCORD.
O formulário EAG deverá ser transmitido para o escritório central ACCORD pelo fax 00
44 131 242 9447.
8.5
Procedimentos de acompanhamento
Após o registro e relatório inicial de um EAG, o pesquisador é obrigado a acompanhar
cada participante até à resolução dos sintomas. As informações de acompanhamento de
um EAG deverão ser comunicadas ao escritório ACCORD após a resolução.
9.0
Gerenciamento do estudo e acordos de supervisão
9.1
Grupo de gerenciamento do projeto
O estudo será coordenado por um grupo de gerenciamento do projeto, formado pelo
bolsista e o pesquisador-chefe, em Edimburgo, gerentes e assessores do estudo.
9.2
Gerenciamento do estudo
O escritório do estudo está associado à Edinburgh Clinical Trials Unit (ECTU) na
University of Edinburgh e dá apoio quotidiano dos centros clínicos. Os funcionários do
escritório do estudo são responsáveis por todos os aspectos do gerenciamento do estudo.
Estas responsabilidades incluem o fornecimento de aconselhamento em pesquisa e apoio
a todos os centros, garantindo a conclusão em tempo hábil dos CRFs em colaboração com
todos os centros, a verificação e análise dos dados. Os funcionários do escritório do
estudo também serão responsáveis pela produção de relatórios de progresso para o comitê
de monitoramento de dados e segurança (DSMC), o comitê de orientação do estudo, os
20
Eurotherm3235trial – Protocolo – Versão 7 – 11 de janeiro de 2011
ISRCTN 34555414
comitês de ética e a European Society of Intensive Care Medicine, que estão financiando
o estudo. A publicação e divulgação dos resultados do estudo serão coordenados pela
ECTU em colaboração com o pesquisador-chefe e os pesquisadores principais.
Um gerente sênior do estudo irá supervisionar o estudo e será o responsável perante o
pesquisador-chefe. Dois gerentes do estudo irão supervisionar a realização diária do
processo, incluindo: início dos centros de estudos, garantir que os registros de
treinamento sejam mantidos e atualizados, supervisão e apoio a todos os funcionários do
estudo, visitas a todos os centros participantes, manter contato regularmente com todos os
pesquisadores do estudo, monitoramento dos centros e fechamento de locais. O
secretário/analista de dados será o encarregado de todas as responsabilidades
administrativas do estudo, incluindo: introdução manual de dados dos CRFs em papel, o
monitoramento da resposta aos questionários de acompanhamento, acompanhamento de
consultas sobre dados em falta e a ausência de respostas aos questionários com os
pesquisadores locais.
A integridade científica e estatística de um ensaio clínico de grande porte é reforçada pela
incorporação de três papéis estatísticos distintos: o estatístico do estudo que irá realizar
todas as tarefas estatísticas, incluindo a análise formal e relatório de dados, o comitê de
monitoramento de dados e segurança (DSMC) e um estatístico independente. Este
estatístico será verdadeiramente independente, sem participação no estudo salvo pela
produção de relatórios interinos não cegos para o DSMC em períodos de tempo
especificados.
Sujeito a um financiamento adicional a ser obtido, um economista de saúde será
responsável pelo desenvolvimento dos formulários da coleta de dados necessários para a
avaliação econômica, a análise de dados econômicos e a preparação do componente de
avaliação econômica do relatório final.
Um programador em TI irá estabelecer um sistema de gerenciamento de banco de dados
para a realização eficiente do estudo, incluindo a randomização, o envio em tempo hábil
de questionários, o monitoramento automático de formulários, a validação e limpeza de
dados.
9.3
Comitê de orientação do estudo
21
Eurotherm3235trial – Protocolo – Versão 7 – 11 de janeiro de 2011
ISRCTN 34555414
Um comitê de orientação do estudo (TSC) irá estabelecer e supervisionar a realização e o
progresso do estudo. Outros membros do grupo de gerenciamento do estudo podem
participar como observadores a convite do presidente do comitê de orientação. Os nomes
dos membros do TSC e suas funções estão descritos no Anexo 19.
9.4
Comitê de monitoramento de dados e segurança
Um comitê de monitoramento de dados e segurança (DSMC) independente será criado
para supervisionar a segurança dos participantes do estudo. Durante o período de
recrutamento para o estudo, as análises interinas serão fornecidas na mais estrita
confiança ao DSMC juntamente com as outras análises que o comitê pode solicitar.
À luz dessas análises, o DSMC informará o TSC se, na opinião do comitê, a comparação
randomizada do estudo apresentou qualquer
a) prova além de dúvida razoável,1 que para todos ou alguns tipos de pacientes, a
intervenção é claramente indicada (ou contraindicada) em termos de uma redução
líquida na morbidade e mortalidade entre os grupos.
b) evidências com expectativa razoável de influenciar significativamente os cuidados
de pessoas que requerem um monitoramento da PIC na UTI por médicos que
conhecem os resultados deste estudo e de estudos comparáveis.
c) Futilidade da inscrição
O TSC irá então decidir se deseja ou não modificar o recrutamento para o estudo. A
menos que isso aconteça, os resultados interinos do estudo permanecerão mascarados
para o TSC, o grupo de gerenciamento do projeto, os colaboradores clínicos e os
funcionários do escritório do estudo. A conduta do DSMC será de acordo com os
princípios DAMOCLES [47]. Os nomes e contatos dos membros do DSMC estão
detalhados no Anexo 20.
9.5
Inspeção de registros
Os pesquisadores principais e as instituições envolvidas no estudo permitirão
monitoramentos, auditorias e inspeções regulamentares e de revisão pelo comitê regional
1
Os critérios para prova além de dúvida razoável não podem ser especificados precisamente. Uma diferença de pelo menos três
desvios padrão na análise interina de um endpoint importante pode ser necessária para justificar a interrupção ou modificação
prematuras de um estudo deste tipo. Se este critério for adotado, ofereceria a vantagem prática de que o número exato de análises
interinas seriam de pouca importância, e portanto nenhuma programação fixa é proposta (Peto R et al Br J Cancer 1976; 34:
584-612).
22
Eurotherm3235trial – Protocolo – Versão 7 – 11 de janeiro de 2011
ISRCTN 34555414
de ética (REC) relacionados ao estudo. No caso de uma auditoria, o pesquisador concorda
em permitir que o patrocinador, os representantes do patrocinador ou de autoridades
regulamentares tenham acesso direto a todos os registros do estudo e a documentação de
origem.
9.6
Monitoramento do estudo
O estudo será monitorado em nome dos co-patrocinadores pelos gerentes do estudo. A
equipe do local deverá estar disponível para facilitar as visitas de monitoramento e deve
assegurar que toda a documentação necessária está disponível para revisão.
Visitas no início do estudo serão realizadas em todos os locais antes do início do
recrutamento naquele local. O monitoramento do local será feito em locais que recrutam
mais de 10 pacientes durante toda a duração do estudo. Durante estas visitas de
monitoramento, o(s) gerente(s) do estudo irão realizar a verificação dos dados originais
(SDV) dos dados do estudo, verificar os formulários de consentimento informado e
garantir a integridade do arquivo do pesquisador do local (ISF). O monitoramento do
local não será realizado rotineiramente para locais de recrutamento de um pequeno
número de pacientes. Verificações do controle de qualidade central (CQ) dos dados do
estudo serão efetuadas conforme descrito na seção 6.0. Será realizada uma visita de
monitoramento ao local onde o controle de qualidade central de dados identificar um
problema com a coleta de dados em qualquer local, ou se o pesquisador-chefe e/ou copatrocinadores tiverem preocupações com relação a qualidade e validade dos dados do
estudo em qualquer local.
Sérias brechas no protocolo do estudo e/ou das BPC identificadas através da
monitorização do estudo serão imediatamente notificadas aos co-patrocinadores e ações
corretivas apropriadas serão adotadas e documentadas.
10.
MÓDULO DE BOAS PRÁTICAS CLÍNICAS
10.1
Conduta ética do estudo
Este não é um estudo clínico de um medicamento experimental, portanto o estudo será
conduzido em conformidade com os princípios das BPC.
23
Eurotherm3235trial – Protocolo – Versão 7 – 11 de janeiro de 2011
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Um parecer favorável ético será obtido junto aos comitês de ética em pesquisa
pertinentes (RECs) e a aprovação de pesquisa e desenvolvimento local (P&D) será
obtida antes do início do estudo.
10.2
Responsabilidades do pesquisador
Cada pesquisador local é responsável pela condução global do estudo em seu local e em
conformidade com o protocolo e quaisquer emendas ao protocolo. De acordo com os
princípios das BPC, os direitos enunciados na presente seção são também da
responsabilidade dos pesquisadores. As responsabilidades podem ser delegadas a um
membro adequado da equipe no local do estudo. As tarefas delegadas devem ser
documentadas em um registro de delegações e assinado por todas as pessoas mencionadas
na lista.
10.2.1 Consentimento informado
O pesquisador local é o responsável por garantir a obtenção de um consentimento
informado antes da realização de qualquer procedimento específico do protocolo.
Ver o Anexo 4 sobre o procedimento de consentimento, o Anexo 5 para as fichas de
informações e o Anexo 6 para os formulários de consentimento.
10.2.2 Equipe no local do estudo
O pesquisador deve estar familiarizado com o protocolo e as exigências do estudo.
Também é de responsabilidade do pesquisador assegurar que todo o pessoal auxiliar do
estudo esteja adequadamente informado sobre o protocolo e os seus deveres relacionados
ao estudo.
10.2.3 Registro de dados
O pesquisador é responsável pela qualidade dos dados registrados no CRF.
10.2.4 Documentação do pesquisador
Antes do início do estudo, cada pesquisador terá que apresentar documentos particulares
essenciais ao escritório do estudo em Edimburgo, incluindo mas não se limitando a:
•
Uma declaração de pesquisador original assinada
24
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•
Curriculum Vitae (CV), datado e assinado pelo pesquisador, indicando que as
informações nele contidas são precisas e atuais
O escritório do estudo irá garantir que todos os outros documentos exigidos pelos
princípios das BPC serão mantidos em um arquivo mestre do estudo e que informações
apropriadas estejam à disposição no arquivo do local do estudo.
10.2.5 Treinamento em BPC
Todos os funcionários do estudo devem apresentar provas que completaram um
treinamento adequado em BPC ou que estão realizando este treinamento. Este
treinamento deve ser atualizado a cada dois anos durante o estudo.
10.2.6 Confidencialidade
Todos os formulários de avaliação, relatórios e outros registros devem ser identificados de
maneira destinada a manter a confidencialidade dos participantes. Todos os registros
devem ser guardados em uma área de armazenamento seguro com acesso limitado. As
informações clínicas não serão liberadas sem autorização escrita da pessoa que dá
consentimento para que o paciente participe do estudo, exceto quando necessário para o
monitoramento e auditoria pelo patrocinador, o seu representante, ou o REC. O
pesquisador e equipe no local do estudo envolvidos neste estudo não podem divulgar ou
usar para qualquer fim que não o desempenho do estudo, quaisquer dados, registros ou
informações confidenciais inéditas divulgadas aos indivíduos para efeitos de estudo. Um
acordo prévio por escrito deve ser obtido dos patrocinadores ou seus representantes para a
divulgação de quaisquer informações confidenciais a outras partes.
10.2.7 Proteção dos dados
Todos os pesquisadores e equipe do local do estudo envolvidos no estudo, devem cumprir
os requisitos das leis locais sobre a proteção de dados no que diz respeito à coleta,
processamento, armazenamento e divulgação de informações pessoais. O acesso aos
dados coletados dos pacientes será limitado aos médicos que tratam dos pacientes.
O acesso aos computadores usados para agrupar os dados será limitado através de nomes
de usuário e senhas.
Os resultados publicados não irão conter quaisquer dados pessoais que possam permitir a
identificação de pacientes individuais. +
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11.
RESPONSABILIDADES DA CONDUÇÃO DO ESTUDO
11.1
Alterações no protocolo
Qualquer mudança na atividade de pesquisa, exceto aquelas necessárias para remover um
perigo aparente, imediato ao paciente, deve ser revisto pelo pesquisador-chefe. As
alterações ao protocolo deverão, em seguida, ser enviadas ao REC adequado e ao
departamento de P&D local para aprovação pelo pesquisador-chefe antes que os pacientes
sejam registrados em um protocolo alterado.
11.2
Violações e desvios no protocolo
O pesquisador não deve implementar nenhum desvio do protocolo, sem permissão do
pesquisador-chefe, e a aprovação do REC e do departamento de P&D adequado, exceto
quando necessário para eliminar um risco imediato para os pacientes do estudo.
No caso em que um pesquisador deva desviar-se do protocolo, a natureza e a razão para o
desvio devem ser registradas no CRF. Se isto exigir uma alteração posterior no protocolo,
este deverá ser enviado pelo pesquisador-chefe, ao REC e ao departamento de P&D local
para análise e aprovação se necessário.
11.3
Retenção dos registros do estudo
Toda a documentação do estudo será mantida por cinco anos a partir do final do estudo.
11.4
Encerramento do estudo
O encerramento do estudo é definido com a recepção do questionário ERGa, após 6
meses, pelo último participante.
Os pesquisadores, o comitê de gerenciamento do estudo ou o comitê de orientação do
estudo têm o direito, a qualquer momento, de encerrar o estudo seja por razões clínicas ou
administrativas.
O encerramento do estudo será informado aos RECs pertinentes no prazo de 90 dias, ou
15 dias, se o estudo for encerrado prematuramente.
Os pesquisadores irão informar os participantes e garantir a organização de
acompanhamento adequado para todos os pacientes incluídos no estudo.
Um relatório síntese do estudo será fornecido aos RECs apropriados dentro de 1 ano, a
partir do fim do estudo.
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12.
RELATÓRIOS, PUBLICAÇÃO E NOTIFICAÇÃO DE RESULTADOS
12.1
Política de direitos autorais
A propriedade dos dados resultantes deste estudo é da equipe de estudo. Na conclusão do
estudo, os dados serão analisados e tabulados, e um relatório de estudo clínico será
elaborado em conformidade com a declaração CONSORT [48].
12.2
Publicação
O relatório do estudo clínico será usado para publicação e apresentação em reuniões
científicas. A equipe do estudo tem o direito de divulgar oralmente ou por escrito os
resultados do estudo.
Resumos dos resultados também serão disponibilizados aos pesquisadores para a
divulgação em seus países.
13.
REFERÊNCIAS
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